KR101262396B1 - 질 감염증을 억제 및(또는) 치료하기 위한 당 및(또는) 당알콜 - Google Patents

질 감염증을 억제 및(또는) 치료하기 위한 당 및(또는) 당알콜 Download PDF

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Abstract

질 감염증을 억제 및(또는) 치료하는 치료제를 사용하는 질 치료조성물이 제공된다. 치료제는 가르드네렐라(예를 들면 가르드네렐라 바지날리스), 칸디다(예를 들면 칸디다 알비칸스) 및(또는) 트리코모나스(예를 들면 트리코모나스 바지날리스) 병원균을 억제하고/하거나 죽일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 항균 효과는 락토바실루스 아시도필루스의 성장을 크게 억제하지 않고서도 달성된다. 당 및(또는) 당 알콜이 본 발명에서 질 감염증을 억제 및(또는) 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 한 특정 실시양태에서, D-자일리톨이 치료제로서 사용된다.
질 감염증, 당, 당 알콜, 가르드네렐라 바지날리스, 칸디다 알비칸스, 트리코모나스 바지날리스, 락토바실루스 아시도필루스, D-자일리톨

Description

질 감염증을 억제 및(또는) 치료하기 위한 당 및(또는) 당 알콜{SUGARS AND/OR SUGAR ALCOHOLS FOR INHIBITING AND/OR TREATING VAGINAL INFECTION}
관련 출원
본 발명은 2004년 11월 12일자로 출원된 미국특허출원 제 10/987,463 호의 일부계속출원이다. 본 발명은 2005년 3월 28일자로 출원된 미국특허출원 제 11/091,206 호의 일부계속출원이다.
여성의 질에는 자연적으로 다양한 세균, 이스트 및 미생물이 서식한다. 예를 들면, 정상적인 질은 일반적으로 질액 1 ㎖ 당 약 104 개 초과의 락토바실루스(Lactobacilli)를 함유한다. 통상적인 조건에서, 질 세균총은 병원균 침범의 방지를 돕는 약산성 환경을 제공한다. 유감스럽게도, 이러한 질 균형은 궁극적으로는 질 감염증을 초래하는 다양한 외부 인자에 의해 쉽게 깨어질 수 있다. 질 감염증은 임상적 증후군이며, 3가지의 주요 형태, 즉 세균성 질증, 칸디다성 질염("이스트") 및 트리코모나스 질염("트리크")의 형태로서 존재한다.
세균성 질증은, 예를 들면, 혐기성 생물의 증가와 동시에 질 내 락토바실루스의 감소에 의해 초래된다고 생각되는 혼합감염성 질 감염증이다. 질 내 락토바 실루스의 감소는 영양분에 대한 경쟁력의 감소와 동시에 존재하는 락트산의 양의 감소(즉, pH의 증가)라는 이중 효과를 갖는다. 이로써, 통상적으로 질의 락토바실루스 및 산성 pH에 의해 성장이 억제되는 기회감염균이 질 내에서 증식할 수 있게 된다. 세균성 질증과 연관된 주요 병원균은 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)라고 생각된다. 세균성 질증의 증상은 일반적으로 악취, 약 5.0을 초과하는 상승된 질 내 pH, 묽고 균질한 분비물, 및 가르드네렐라 특이세포(clue cell)(작은 그람-가변성 막대균(Gram-variable rod)으로 코팅된 질 상피세포)의 존재를 포함한다. 질의 세균성 감염증에 대한 현재의 치료법은 다양한 항생제, 예를 들면 메트로니다졸의 사용을 포함한다. 그러나, 항생제는 이로운 락토바실루스를 포함하여 광범위한 질 내 정상적인 세균총을 죽일 수 있기 때문에 종종 바람직하지 못하다. 이로 인해 2차 합병증이 생길 수 있는데, 왜냐하면 락토바실루스는 질 내 다양한 기회감염균을 억제하기 때문이다. 따라서, 이러한 치료법은 추가의 치료법, 예를 들면 신체 내 락토바실루스를 대체하는 발효유제품의 섭취 뿐만 아니라 항진균제의 투여를 필요로 할 수 있다. 더욱이, 락토바실루스의 결핍으로 인해 혐기성 생물이 증가함으로써 추가로 감염증이 악화될 수 있다. 또한, 항생제는 흔히 질 내에서 사용될 때 질을 통해 신체에 흡수됨으로써 전신 독성을 초래할 수 있다.
또한, 트리코모나스 질염(또는 "트리크")은 가장 흔한 질 감염증의 하나이고, 성적으로 전염되는 질병으로 간주된다. 트리코모나스 질염의 증상은 외음부 소양증 및 악취가 나는 질 분비물을 포함한다. 트리코모나스 질염은 통상적으로 비뇨생식기의 세균총에서는 발견되지 않는 단세포 원생동물 기생충인 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas Vaginalis)에 의해 발병된다. 트리코모나스 바지날리스는백혈구 크기와 비슷한 크기를 갖는, 배 형상의 편모충계 원생동물이다. 이러한 운동성 세포는 4개의 편모 및 1개의 핵을 갖는다. 세균성 질증과 같이, 이 병은 일반적으로 메트로니다졸로써 치료된다.
또한, 이스트 칸디다 알비칸스(Candida albicans)는 칸디다증(또는 "아구창(thrush)") 뿐만 아니라 외음염(또는 "외음부" 감염증)으로서 알려진 질병을 발병시킨다. 칸디다 알비칸스는 대부분의 인간에서 무해한 공생 생물로서 존재한다. 그러나, 정상적인 세균총을 잃게 되면 문제점이 발생한다. 예를 들면 면역력이 심각하게 손상된 환자의 경우, 칸디다 알비칸스 감염증은 신체 전체에 걸쳐 퍼질 수 있고 전신 감염증을 초래할 수 있다. 칸디다증은 통상적으로 플루코나졸로써 치료되지만, 이것은 심각한 부작용을 가질 수 있고, 임신 중 사용은 권장되지 않는다.
따라서, 개선된 질 치료조성물에 대한 필요성이 현재 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 한 실시양태에 따라, 질 감염증의 억제 및(또는) 치료 방법이 개시된다. 이 방법은 질 치료조성물을 여성의 질에 국소 투여하는 것을 포함한다. 질 치료조성물은 당 및 당 알콜로 이루어진 군에서 선택된 효과량의 하나 이상의 치료제를 포함한다. 또한, 질 치료조성물은 ℓ당 약 270 내지 약 310 밀리오스몰(milliosmole)의 삼투몰농도(osmolarity)를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따라, 트리코모나스 질염의 억제 및(또는) 치료 방법이 개시된다. 이 방법은 질 치료조성물을 여성의 질에 국소 투여하는 것을 포함한다. 질 치료조성물은 펜토스 당 및 펜토스 알콜로 이루어진 군에서 선택된, 트리코모나스 바지날리스의 성장을 억제하는 효과량의 하나 이상의 치료제를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따라, 세균성 질증의 억제 및(또는) 치료 방법이 개시된다. 이 방법은 질 치료조성물을 여성의 질에 국소 투여하는 것을 포함한다. 질 치료조성물은 펜토스 당 및 펜토스 알콜로 이루어진 군에서 선택된, 가르드네렐라 바니잘리스의 성장을 억제하는 효과량의 하나 이상의 치료제를 포함한다.
본 발명의 기타 양태 및 특징은 아래에서 보다 상세하게 논의될 것이다.
해당 분야의 보통 숙련자에게 교시된 본 발명의 최상의 양태를 포함하는 본 발명의 완전한 합법적인 내용은 명세서의 나머지 부분에서 더욱 구체적으로 설명되는데, 명세서에서는 첨부된 도면이 참고된다.
도 1은 가르드네렐라 바지날리스(왼쪽) 및 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus)(오른쪽)의 성장에 대한, 실시예 1에서 수득된 억제 대역 시험 플레이트의 대표적인 사진이다.
도 2는 처리한 지 6 시간이 지난 후, 가르드네렐라 바지날리스의 성장에 대한, 실시예 3에서 수득된 시험 플레이트의 대표적인 사진이다(A - 음성 대조군; B - 1% 자일리톨; C - 5% 자일리톨).
도 3은 처리한 지 2, 4, 6 및 24 시간이 지난 후, 가르드네렐라 바지날리스에 대한 자일리톨의 효과를 보여주는, 실시예 2에서 λ = 600 ㎚에서 수득된 광학 밀도 데이타를 보여준다(n = 4, *는 P < 0.05임을 나타냄).
도 4는 처리한 지 2, 4, 6 및 24 시간이 지난 후, 락토바실루스 아시도필루스에 대한 자일리톨의 효과를 보여주는, 실시예 2에서 λ = 600 ㎚에서 수득된 광학밀도 데이타를 보여준다(n = 4).
도 5는 켈코겔(KELCOGEL, 등록상표)만을 함유하는 용액에 대해, 실시예 6에서 수득된 광산란분석 결과이다.
도 6은 아세트산을 함유하거나 함유하지 않는, 켈코겔 및 자일리톨을 함유하는 샘플에 대해, 실시예 4에서 수득된 미분 몰질량의 중첩(overlay) 곡선이다.
도 7은 아세트산을 함유하거나 함유하지 않는, 켈코겔을 함유하는 샘플에 대해, 실시예 4에서 수득된 미분 몰질량의 중첩 곡선이다.
도 8은 0.5%, 3.0% 및 5.0%의 농도에서 24 시간 후 트리코모나스 바지날리스에 대한 자일리톨의 효과를 보여주는, 실시예 10에서 수득된 미생물의 개수이다.
도 9는 0.5%, 3.0% 및 5.0%의 농도에서 48 시간 후 트리코모나스 바지날리스에 대한 자일리톨의 효과를 보여주는, 실시예 10에서 수득된 미생물의 개수이다.
도 10은 24 시간 후 칸디다 알비칸스에 대한 특정 당 및 당 유도체의 효과를 보여주는, 실시예 11에서 λ = 595 ㎚에서 수득된 광학밀도 판독값을 보여준다.
도 11은 24 시간 후 칸디다 알비칸스에 대한 자일리톨의 효과를 보여주는, 실시예 12에서 수득된 플레이트 계수 결과를 보여준다.
도 12는 24 시간 후 가르드네렐라 바지날리스에 대한 특정 당 및 당 유도체의 효과를 보여주는, 실시예 13에서 λ = 595 ㎚에서 수득된 광학밀도 판독값을 보 여준다.
대표적인 실시양태의 상세한 설명
정의
본원에서 사용된 "질"이라는 용어는 일반적으로 자궁경부로부터 질어귀까지 연장되는 여성 생식로의 내부 구조를 지칭한다. 이러한 용어는 외음부(예를 들면 대음순, 소음순 및 음핵)도 포함한다.
본원에서 사용된 "억제"란 일반적으로 측정가능한 양 만큼을 감소시키거나 완전히 방지함을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료"란 일반적으로 병리학적 상태에 의해 위협받거나 고통받는 동물에 있어서 병리학적 상태를 특징짓는 하나 이상의 증상을 차단함을 의미한다.
발명의 상세한 설명
이제부터 본 발명의 다양한 실시양태가 상세하게 언급될 것이며, 이러한 실시양태의 하나 이상의 예가 아래에서 설명된다. 각 예는 본 발명을 제한하기 위해서가 아니라 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 실제로 해당 분야의 숙련자라면 본 발명의 범주 또는 개념에서 벗어나지 않게 다양한 개조양태 및 변경양태를 본 발명에서 고안할 수 있다는 것을 분명히 알 것이다. 예를 들면, 한 실시양태의 일부로서 예시되거나 기술된 양태를 또다른 실시양태에서 사용하여 추가의 실시양태를 고안할 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 "청구의 범위" 및 이것의 동등물의 범위 내에 속하는 이러한 개조양태 및 변경양태를 망라한다.
본 발명의 질 치료조성물은 질 감염증을 억제 및(또는) 치료하는 치료제를 사용한다. 더욱 구체적으로는, 치료제는 가르드네렐라(예를 들면 가르드네렐라 바지날리스), 칸디다(예를 들면 칸디다 알비칸스) 및(또는) 트리코모나스(예를 들면 트리코모나스 바지날리스) 병원균을 억제하고/하거나 죽일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 항균 효과는 락토바실루스 아시도필루스의 성장을 크게 억제하지 않고서 달성된다. 이와 관련하여, 본 발명의 발명자들은 특정 당 알콜이 질 감염증을 원하는 대로 선택적으로 억제 및(또는) 치료한다는 것을 발견하였다. 폴리올 또는 다가 알콜로서도 알려진 당 알콜은 당류의 기본 구조를 보유하면서도 상이한 작용기를 갖는 화합물이 되도록 개질될 수 있는 당의 수소화된 형태이다. 적합한 당 알콜은 펜토스 알콜(예를 들면 D-자일리톨, D-아라비톨, 메조-리비톨(아도니톨) 및 이것의 이성질체) 및 헥소스 알콜(예를 들면 글리세롤, 메조-갈라시톨(둘시톨), 이노시톨, D-만니톨, D-소르비톨 및 이것의 이성질체)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 펜토스 알콜은 펜토스와 동일한 선형 구조를 갖지만 하나 이상의 알콜기를 갖도록 개질된다. 예를 들면, D-자일리톨, D-아라비톨 및 아도니톨의 피셔 개방 쇄(Fischer open chain) 구조가 아래에 나와 있다.
Figure 112007034967617-pct00001
한 특정 실시양태에서, 질 치료조성물은 치료제로서 D-자일리톨을 사용한다. 외생 자일리톨은 간에서 글루코스 및 글루코겐 또는 피루베이트 및 락테이트로 대사된다. 그럼에도 불구하고, 많은 세균은 에너지원으로서 자일리톨을 사용할 수 없고, 따라서 자일리톨의 존재는 글루코스와 같은 또다른 에너지원을 사용할 수 있음에도 몇몇 세균에게 해로울 수 있다. 예를 들면, 자일리톨은 스트렙토콕쿠스 무탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토콕쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토콕쿠스 상구이스(Streptococcus sanguis), 락토바실루스 카세이(Lactobacillus casei), 및 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 삭카로미세스 케레비사에(Saccharomyces cerevisae) 및 살모넬라 티피(Salmonella typhii)의 몇몇 균주의 성장을 감소시킬 수 있다고 알려져 있다. 자일리톨의 항균 메카니즘은 완전히 알려지지 않았지만, 본 발명의 발명자들은 자일리톨은 병원균 내로 들어가서 병원균의 대사 과정 및(또는) 유전자 발현 능력을 파괴한다고 생각한다. 예를 들면, 자일리톨은 세균의 많은 대사 과정 및 유전자 발현을 조절하는 구성성 프럭토스 인산전달효소 시스템을 통해 인산화될 수 있다. 또한, 세균은 탄수화물-결합 단백질을 통해 숙주세포에 부착하기 때문에, 세포외 자일리톨은 숙주세포에 대한 수용체 유사체로서 작용함으로써 결합 과정을 교란시켜 부착을 감소시킬 수도 있다.
당 알콜 외에도, 특정 당이 질 감염증을 원하는 대로 선택적으로 억제 및(또는) 치료하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 화학식 C5H10O5를 갖는 펜토스(예를 들면 5개의 탄소 원자를 갖는 당)이 본 발명의 몇몇 실시양태에서 사용될 수 있다. 예시적인 펜토스는 D-리보스, D-리불로스, D-아라비노스, D-자일로스, D-자일룰로스, D-릭소스 및 이것의 이성질체를 포함한다. 예를 들면, D-리보스, D-자일로스, D-릭소스 및 D-아라비노스의 피셔 개방 쇄 구조는 아래와 같다:
Figure 112007034967617-pct00002
물론, 헥소스(예를 들면 D-갈락토스, D-이노시토스, D-만노스 및 이것의 이성질체)와 같은 기타 당도 본 발명에서 사용될 수 있다.
치료제는 일반적으로 원하는 치료 효과를 달성하는 효과량으로 질과 접촉되도록 위치된다. 더욱 특히는, "효과량"은 질 감염증의 원인이 되는 병원균을 죽일 필요는 없고 불활성화하기에 충분한 양이다. 실제로, 꼭 그래야 하는 것은 아니지만, 억제적, 비-세포독성 또는 임상적 농도로 사용될 때, 통상적인 질 내 세균총의 성장에 큰 영향을 미치지 않거나 억제하지 않거나, 질 조직을 크게 자극하지 않는 농도를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 치료제는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.1 내지 약 10 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.2 내지 약 5 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 4.5 wt/vol%의 농도로 사용된다. 본원에서 사용된, "wt/vol%" 또는 "wt/vol"은 물질의 중량(g)을 용액의 부피(㎖)로 나눈 후, 이것에 100을 곱한 값을 지칭한다. 투여량은 연령, 상태 및 환자가 겪는 감염증의 유형에 따라 달라질 수 있고 해당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다는 것을 알아야 한다.
생리학적 부작용을 피하기 위해서, 질 치료조성물은 일반적으로 질 점막의 삼투몰농도(즉, 약 290 밀리오스몰/리터("mOsm/ℓ"))와 상당히 유사한 삼투몰농도를 갖는다는 점에서 "등장성"이다. 예를 들면, 등장성 질 치료조성물은 약 270 내지 약 310 mOsm/ℓ, 몇몇 실시양태에서는 약 280 내지 약 300 mOsm/ℓ, 한 실시양태에서는 약 290 mOsm/ℓ의 삼투몰농도를 가질 수 있다. 질 치료조성물의 삼투몰농도를 아래 식을 사용하여 추정할 수 있다:
O조성물 = ∑O화학종
(상기 식에서, O화학종은 조성물 내 화학종의 삼투몰농도이다.)
특정 화학종의 삼투몰농도도 마찬가지로 아래 식을 사용하여 결정한다:
O화학종 = [c/m] × n × φ × 1000
(상기 식에서, c는 화학종의 농도(g/ℓ)이고, m은 화학종의 평균 분자량이고, n은 분자로부터 분해되어 나온 입자의 개수이고, φ은 화학종의 삼투계수이다.)
본 발명의 특히 유리한 특징은 당 또는 당-기재의 치료제가 추가의 등장화제를 필요로 하지 않고서도 원하는 삼투몰농도를 제공할 수 있다는 점이다. 예를 들면, 자일리톨은 원하는 삼투몰농도 및 원하는 생물학적 활성 둘 다를 달성하는데에 특히 효과적일 수 있다. 이러한 이중 효과는, 존재한다면 제조 과정을 복잡하게 만들고 비용을 증가시킬 수 있는 불필요한 성분들을 제거함을 포함하는 다양한 이점들을 조성물에 제공한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 몇몇 실시양태에서는 원하는 삼투몰농도를 달성하는 것을 돕기 위해 등장화제를 사용할 수 있다. 적합한 등장화제는 이온성 염, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘; 비이온성 물질, 예를 들면 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 트레할로스 및 수크로스 등을 포함할 수 있다. 등장화제를 사용할 경우, 임의의 효과량의 등장화제를 원하는 삼투몰농도를 달성하도록 질 치료조성물에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 등장화제는 질 치료조성물의 약 0.01 내지 약 5 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.05 내지 약 2 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.1 내지 약 1 wt/vol%의 양으로 존재할 수 있다.
치료조성물의 pH는 보다 생체적합성인 것으로 간주되는 범위 내에 속하도록 조절될 수도 있다. 예를 들면, pH는 정상적인 질 상태에 상응하는 약산성 수준으로 유지될 것이 전형적으로 요구된다. 예를 들면, pH는 약 2.5 내지 약 5.5, 몇몇 실시양태에서는 약 2.5 내지 약 5.0, 몇몇 실시양태에서는 약 3.0 내지 약 4.5의 범위일 수 있다. 이러한 낮은 pH는 기타 이점을 제공할 수도 있다. 예를 들면, 후술되는 바와 같이, 조성물이 겔을 형성하도록 구성되는 경우, 낮은 pH 수준은 겔화 속도 및 겔 강도를 개선함으로써, 조성물이 질 내로 삽입된 즉시 누출 가능성을 감소시킬 수도 있다.
원한다면, 다양한 pH 조절제가 원하는 pH 수준을 달성하도록 질 치료조성물에 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 pH 조절제의 몇몇 예는, 무기산, 술폰산(예를 들면, 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산), 카르복실산 및 중합체성 산을 포함하지만 여기에만 국한되는 것은 아니다. 적합한 무기산의 구체적인 예는 염산, 질산, 인산 및 황산이다. 적합한 카르복실산의 구체적인 예는 락트산, 아세트산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, 갈산, 말산, 숙신산, 글루타르산, 벤조산, 말론산, 살리실산, 글루콘산 및 이것들의 혼합물이다. 적합한 중합체성 산의 구체적인 예는 직쇄형 폴리(아크릴)산 및 이것의 공중합체(예를 들면, 말레산-아크릴산, 술폰산-아크릴산 및 스티렌-아크릴산 공중합체), 약 250000 미만의 분자량을 갖는 가교된 폴리아크릴산, 폴리(메타크릴)산, 및 천연 중합체성 산, 예를 들면 카라긴산, 카르복시메틸 셀룰로스 및 알긴산을 포함한다. 염기성 pH 조절제가 본 발명의 몇몇 실시양태에서 보다 높은 pH 값을 제공하도록 사용될 수도 있다. 적합한 pH 조절제는 암모니아; 모노-, 디- 및 트리-알킬 아민; 모노-, 디- 및 트리-알칸올아민; 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물; 알칼리금속 및 알칼리토금속 규산염; 및 이것들의 혼합물을 포함할 수 있지만 여기에만 국한되는 것은 아니다. 염기성 pH 조절제의 구체적인 예는 암모니아; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 메타규산나트륨, 메타규산칼륨 및 메타규산리튬; 모노에탄올아민; 트리에틸아민; 이소프로판올아민; 디에탄올아민; 및 트리에탄올아민이다.
본 발명의 발명자들은, 특정 pH 조절제는, 단순히 원하는 pH 수준을 제공하는 외에도, 당 또는 당-기재의 치료제와 조합으로 사용되면 질 감염증의 억제 및(또는) 치료를 시너지적으로 개선할 수도 있다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 항균 효과와 원하는 pH 수준 둘 다를 질 치료조성물에 부여하는 페놀성 산이 사용될 수 있다. 예시적인 페놀성 산은, 예를 들면, p-히드로벤조산, 프로토카테큐산, 바닐산, 클로로겐산, 카페산, 페룰산, 갈산, 시나프산, 시린즈산, 쿠마르산, 신남산, 겐티스산, 살리클산, 베라트르산, 아니스산, 크로톤산, 히드록시 벤조산, 히드록시 페닐 아세트산, 및 이것의 유도체 및 이성질체를 포함할 수 있다. 한 특정 실시양태에서, 예를 들면 갈산(즉, 트리히드록시벤조산)은 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 억제하는 것을 돕고 약 3.0 내지 약 4.5의 pH 수준을 부여하는 것을 돕는다.
pH 조절제는 사용된다면 원하는 pH 수준을 달성하는데 필요한 임의의 효과량으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, pH 조절제는 질 치료조성물의 약 0.001 내지 약 5 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.005 내지 약 1 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.01 내지 약 0.25 wt/vol%의 양으로 존재한다.
질 치료조성물은 위에서 언급된 성분 외에도, 다양한 상이한 이점을 조성물에 부여하는 하나 이상의 추가의 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들면, 질 치료조성물은 오랜 기간 동안 미생물의 성장을 억제하는 보존제 또는 보존제 시스템을 함유할 수 있다. 본 발명에서 사용되기에 적합한 보존제는 예를 들면 알칸올, 디소디움 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세테이트), EDTA 염, EDTA 지방산 콘쥬게이트, 이소티아졸리논, 벤조산 에스테르(파라벤)(예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 이소프로필파라벤, 이소부틸파라벤, 벤질파라벤, 소디움 메틸파라벤 및 소디움 프로필파라벤), 벤조산, 프로필렌 글리콜, 소르베이트, 우레아 유도체(예를 들면, 디아졸린디닐 우레아) 등을 포함할 수 있다. 기타 적합한 보존제는 서튼 랩스(Sutton Labs)에서 판매되는 것들, 예를 들면 "게르말 115(Germall 115)"(아미다졸리디닐 우레아), "게르말 II"(디아졸리디닐 우레아) 및 "게르말 플러스(Germall Plus)"(디아졸리디닐 우레아 및 요오도프로피닐 부틸카르보네이트)를 포함한다. 또다른 적합한 보존제는 롬 앤드 하스(Rohm & Hass)에서 입수가능한 메틸클로로이소티아졸리논과 메틸이소티아졸리논의 혼합물인 카톤 CG(Kathon CG); 막스테트 H 66(Mackstat H 66)(미국 일리노이주 시카고 소재의 맥른타이어 그룹(Mclntyre Group)에서 입수가능함)이다. 또다른 적합한 보존제 시스템은 미국 뉴저지주 웨인 소재의 인터네셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)에서 게르마벤 II(GERMABEN II, 등록상표)라는 상표명으로서 입수가능한 56% 프로필렌 글리콜과 30% 디아졸리디닐 우레아와 11% 메틸파라벤과 3% 프로필파라벤의 조합이다. 본 발명의 한 특정 실시양태에서, 벤조산은 다양한 생물에 대해 광범위한 효능을 갖고, 악취가 없고, 질 치료조성물에 종종 사용되는 낮은 pH(예를 들면, 약 2.5 내지 약 5.5)에서 최적의 성능을 발휘하기 때문에 보존제로서 사용된다.
보존제 또는 보존제 시스템이 사용되는 경우, 질 치료조성물에서 사용되는 보존제 또는 보존제 시스템의 양은 일반적으로 조성물 내에 존재하는 기타 성분의 상대적 양에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 보존제는 조성물 내에 조성물의 약 0.001 내지 약 5 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.001 내지 약 1 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.1 내지 약 0.15 wt/vol%의 양으로 존재한다.
또한, 기타 치료제가 추가의 치료 효과를 제공하도록 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있다. 이러한 치료제의 예는, 예를 들면, 항균제, 구충제, 항생제, 항히스타민제, 충혈완화제, 항소양제, 항대사물질, 녹내장 치료제, 항암제, 항바이러스제, 항진균제, 항곰팡이제, 소염제, 당뇨병 치료제, 마취제, 항우울제, 진통제, 항응고제, 안약, 혈관생성인자, 면역억제제, 항알러지제, 살정제, 습윤제, 연화제, 호르몬 등을 포함한다. 이러한 수많은 화합물이 해당 분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 예를 들면 본원에서 모든 목적을 위해 전문이 참고로 인용된 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman, Limbird, Goodman & Gilman, McGraw-Hill, New York,(1996)], 미국 특허 제 6,419,913 호(Niemiec 등), 미국 특허 제 6,562,363 호(Mantelle 등), 미국 특허 제 6,593,292 호(Rothbard 등); 미국 특허 제 6,567,693 호(Allen, Jr.) 및 미국 특허 제 6,645,181 호(Lavi 등)에 기술되어 있다. 질 용도를 위한 치료제의 특히 유용한 군 중 하나는 통증, 부종, 강직, 염증 등을 경감시키는 소염제이다. 예를 들면 비스테로이드계 소염제(NSAID)가 사용될 수 있다. NSAID의 예는 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 페닐부타존, 브롬페낙, 술린닥, 나부메톤, 케토롤락, 메페남산 및 나프록센을 포함하지만 여기에만 국한되는 것은 아니다. 기타 적합한 소염제는 COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 멜록시캄, 로페콕시브 및 플로술리드이다. 이러한 약물은 이동성 세포 및 염증이 있는 조직에서의 염증후 자극에 의해 유도되는 COX-2(시클로옥시게나제-2) 효소의 생성을 억제한다.
질 치료조성물은 일반적으로 두슈(douche) 제제, 스프레이, 보습제, 로션, 크림, 젤리, 도찰제, 연고, 고약, 오일, 폼, 겔, 필름, 세정제, 좌제, 서방형 중합체, 코팅, 액체, 질 캡슐, 질 정제, 질 필름, 질 스폰지, 질 오뷸 등의 형태로 도포된다. 조성물은 질 삽입물, 탐폰, 와이프 또는 패드에 도포된 후에 질에 투여될 수도 있다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, 예를 들면, 질 치료조성물은 질에 도포시 신속하게 겔을 형성하도록 구성된다. "겔"은 분산상과 분산매가 조합하여 젤리와 유사하거나 고체이거나 반-고체인 물질을 형성하는 콜로이드이다. 겔은 약 1 시간 미만, 몇몇 실시양태에서는 약 1 분 미만, 몇몇 실시양태에서는 약 30 초 미만 이내에 형성될 수 있다. 특히, 이러한 신속한 겔화는 사용 도중의 누출 가능성을 감소시킨다. 또한, 겔은 질 내에서 형성될 수 있기 때문에 오랜 시간 동안 자신의 구조 및 형상을 보다 잘 보유하는 경향이 있다. 이렇게 하여, 겔은 질 감염증을 억제 및(또는) 치료하는 치료제를 오랫동안 방출할 수 있다. 예를 들면, 겔은 원하는 효과를 제공하기 위해 약 2 내지 약 48 시간 동안 질 내에 존재할 수 있다.
다양한 화합물이 사용될 수 있지만, 물이 통상적으로 생체적합성을 최적화하기 위한 겔을 위한 분산매로서 사용된다. 기타 가능한 분산매는 비-수성 용매, 예를 들면 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜 및 디프로필렌글리콜; 알콜, 예를 들면 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올; 트리글리세리드; 에틸 아세테이트; 아세톤; 트리아세틴; 및 이것들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 분산매(예를 들면 물)는 질 치료조성물의 약 75 wt/vol% 초과, 몇몇 실시양태에서는 약 90 wt/vol% 초과, 몇몇 실시양태에서는 약 95 내지 약 99 wt/vol%를 차지한다.
겔의 분산상은 온도 감응성("열겔화(thermogelling)") 화합물, 이온 감응성 화합물 등을 포함하는 임의의 다양한 상이한 겔화제로부터 형성될 수 있다. 열겔화 시스템은, 예를 들면, 액체로부터 겔로 변화함으로써 온도 변화(예를 들면 온도 상승)에 감응한다. 일반적으로 말하자면, 중요한 온도 범위는 약 25 내지 40 ℃, 몇몇 실시앙태에서는 약 35 내지 39 ℃, 한 특정 실시양태에서는 인간 체온(약 37 ℃)이다. 대략 이러한 온도에서 상태가 변화하는 조성물이 유용한데, 왜냐하면 이것은 예를 들면 전달된 후에 체강 내에 남아있을 것이기 때문이다. 질에 도포시 겔화할 수 있는 임의의 다양한 열겔화 화합물이 본 발명에서 사용될 수 있다. 몇몇 경우에서, 열겔화 블록 공중합체, 그라프트 공중합체 및(또는) 단독중합체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체가 본 발명의 몇몇 실시양태에서 열겔화 조성물을 형성하도록 사용될 수 있다. "폴리옥시알킬렌 블록 공중합체"라는 용어는, 충분한 농도로 물에 분산시 겔을 형성하는, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드와 같은 알킬렌 옥사이드의 공중합체를 지칭한다. 몇몇 적합한 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는, 본원에서 모든 목적을 위해 전문이 참고로 인용된 미국특허출원공개 제 2003/0204180 호(Huang 등)에 기술된 바와 같이, 폴리옥시부틸렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체("EO/PO" 블록 공중합체)를 포함한다. 예를 들면, 예시적인 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는 아래 화학식을 갖는 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(EO/PO 블록 공중합체)를 포함한다:
HO(CH2CH2O)x(CH(CH3)CH2O)y(CH2CH2O-)zH
(상기 식에서, x, y 및 z는 각각 약 10 내지 약 150의 정수이다.)
이러한 블록 공중합체의 폴리옥시에틸렌 쇄는 전형적으로 공중합체의 약 60 중량% 이상, 몇몇 실시양태에서는 공중합체의 약 70 중량% 이상을 차지한다. 또한, 공중합체는 전형적으로 약 5000 이상, 몇몇 실시양태에서는 약 10000 이상, 몇몇 실시양태에서는 약 15000 이상의 총평균분자량을 갖는다. 본 발명의 질 치료조성물에서 사용되기에 적합한 EO/PO 중합체는 미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 바스프 코포레이션(BASF Corporation)에서 플루로닉(PLURONIC, 등록상표)(예를 들면 F-127 L-122, L-92, L-81 및 L-61)이라는 상표명으로서 상업적으로 입수가능하다.
물론, 임의의 기타 열겔화 화합물도 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 기타 적합한 열겔화 중합체는 단독중합체, 예를 들면, 폴리(N-메틸-N-n-프로필아크릴아미드), 폴리(N-n-프로필아크릴아미드), 폴리(N-메틸-N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(N-n-프로필메타크릴아미드), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(N,n-디에틸아크릴아미드); 폴리(N-이소프로필메타크릴아미드), 폴리(N-시클로프로필아크릴아미드), 폴리(N-에틸메타크릴아미드), 폴리(N-메틸-N-에틸아크릴아미드), 폴리(N-시클로프로필메타크릴아미드) 및 폴리(N-에틸아크릴아미드)를 포함할 수 있다. 적합한 열겔화 중합체의 또다른 실시예는 셀룰로스 에테르 유도체, 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 세룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 에틸히드록시에틸 셀룰로스를 포함할 수 있다. 더욱이, 단량체들 사이에서(간에) 공중합체를 제조하거나, 이러한 단독중합체를 아크릴 단량체(예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드 및 이것의 유도체)와 같은 기타 수용성 중합체와 조합함으로써 열겔화 중합체를 제조할 수 있다.
언급한 바와 같이, 이온 감응성 화합물도 본 발명에서 사용되기에 적합하다. 이러한 화합물은 일반적으로 해당 분야에 잘 공지되어 있고, 특정 이온의 존재 하에서 또는 특정 pH에서 겔을 형성하는 경향이 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용될 수 있는 이온 감응성 화합물의 적합한 군 중 하나는 음이온성 다당류이다. 음이온성 다당류는 겔의 분산상으로서 작용하는 3차원 중합체 네트워크를 형성할 수 있다. 일반적으로 말하자면, 음이온성 다당류는 총체적으로 음이온성인 전하를 갖는 다당류 뿐만 아니라 음이온성 작용기를 함유하는 중성 다당류를 포함한다.
질 점막은 나트륨(Na+) 및 칼슘(Ca2+) 이온과 같은 특정 1가 및 다가 양이온을 함유한다는 것이 잘 알려져 있다. 예를 들면 문헌[Owen,D.H. 및 Katz, D.F., A Vaginal Fluid Simulant, Contraception, 59, 91-95(1999)]을 참고하도록 한다. 따라서, 이러한 양이온은 음이온성 다당류 분자를 가교시켜 3차원 네트워크, 즉 겔을 형성하는데 사용될 수 있다. 질 점막 내에 함유된 이온과의 반응을 바탕으로 겔을 형성하는 능력은 질 치료조성물에 다양한 이점을 제공한다. 예를 들면, 대부분의 음이온성 다당류는 높은 분자량을 갖기 때문에 신체에 의해 흡수되지 않아서, 이것의 겔-유사 성질이 질 내에 있는 동안 유지될 수 있다. 당류-기재의 겔이 갖는 또다른 이점은 이것이 일반적으로 생체적합성이고 생체분해성이라는 것이다. 추가로, 겔 형성이 온도에 의해 유도되는 조성물(즉, 열겔)과는 달리, 본 발명의 질 치료조성물은 다양한 상이한 온도에서 조기 겔화의 위험 없이 저장 및 운송될 수 있다. 그러나, 조성물은 본 발명의 기타 실시양태에서는 질에 도포되기 전에 부분적으로 또는 완전히 겔화할 수 있다는 것을 알아야 한다.
질 점막과 접촉시 겔을 형성할 수 있는 임의의 다양한 음이온성 다당류가 본 발명에서 사용될 수 있다. 이러한 겔-형성 음이온성 다당류는 전형적으로 질 내에서 발견되는 통상적인 산성 pH 범위(예를 들면, 약 2.5 내지 약 5.5)에 걸쳐 안정하다. 예를 들면, 겔-형성 음이온성 다당류의 몇몇 적합한 예는 천연 검, 예를 들면겔란 검 및 알긴산염 검(예를 들면, 알긴산의 암모늄 및 알칼리금속 염); 키토산; 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 카라기난, 잔탄 검, 및 이것의 유도체 또는 염을 포함한다. 선택된 음이온성 다당류의 특정한 유형은 부분적으로는 질 치료조성물의 본질 및 여기에서 사용된 기타 성분에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 카라기난은 특정 유형의 양이온에 민감한데, 예를 들면 이것은 전형적으로 칼륨의 존재하에서 겔화하지만 나트륨의 존재하에서는 겔화하지 않는다. 마찬가지로, 글리쿠로난은 2가 양이온(예를 들면 Ca2+)의 존재하에서 전형적으로 겔이지만 1가 양이온(예를 들면 Na+)의 존재하에서는 겔이 아니다. 잔탄 검은 2가 양이온의 존재하에서, 그러나 비교적 높은 pH에서만, 겔화할 수 있다.
위에서 기술된 임의의 음이온성 다당류가 본 발명에서 사용될 수 있지만, 겔란 검이 본 발명에서 단독으로 또는 기타 겔화제와의 조합으로서 사용되기에 특히 바람직한데, 왜냐하면 이것은 1가 양이온과 2가 양이온 둘 다를 포함하는 다양한 상이한 양이온의 존재하에서 겔을 형성할 수 있기 때문이다. 겔란 검은 스핑고모나스 엘로데아(Sphingomonas Elodea)라는 균주로부터 제조된다. 전형적으로, 상기 검은 적당한 탄소, 유기 및 무기 질소, 및 인산염 공급원을 함유하는 배지에서 미생물의 수성 배양을 통해 세포외 생성물로서 제조된다. 발효를 통기, 교반, 온도 및 pH의 엄격한 조절이 수반되는 멸균 조건에서 수행한다. 발효가 완료되면, 그 결과의 점성 브로쓰를 저온살균하여, 검의 회수 전 살아있는 세포를 죽인다. 검을 다양한 방법으로 회수할 수 있다. 예를 들면 브로쓰로부터 직접 회수하여 원형의(native) 또는 "고-아실" 형태의 검을 수득한다. 한편으로는, (예를 들면 염기로써 처리하여) 탈-아실화 후 회수하여 검을 "저-아실" 형태로서 수득한다. 온도(예를 들면 25 내지 85 ℃), 염기의 양(예를 들면 pH > 7.0), 반응시간 등을 조절함으로써, 탈-아실화도(즉, 아실기의 제거율)를 조절할 수 있다. 하여간, 겔란 검을 구성하는 당은 약 2:1:1의 몰비의 글루코스, 글루쿠론산 및 람노스이다. 이러한 당은 함께 연결되어 선형 사(4)당류 반복단위를 갖는 1차 구조를 제공한다.
언급한 바와 같이, 겔란 검은 고-아실 또는 저-아실 겔란일 수 있다. 고-아실(또는 "원형") 형태에서는, 2개의 아실 치환체인, 아세테이트 및 글리세레이트가 존재한다. 2개의 치환체가 동일한 글루코스 잔사 상에 위치하며, 평균적으로 1개의 반복단위당 1개의 글리세레이트 및 2개의 반복단위당 1개의 아세테이트가 존재한다. 저-아실 형태에서는, 아실기는 탈-아실화를 통해 완전히 또는 부분적으로 제거될 수 있다. 탈-아실화된 겔란 검의 탈-아실화도는 약 20 % 이상, 몇몇 실시양태에서는 약 50% 이상, 몇몇 실시양태에서는 약 75 % 이상일 수 있다. 또다르게는, 저-아실 겔란 검은 유전자 조작된 세균에 의해 아실기를 갖지 않고서 형성되도록 단순히 "비-아실화"될 수 있다. 저-아실 겔란 검은 형성된 방식과는 상관없이, 존재하는 양이온의 본질 및 농도에 따라 일반적으로 30 내지 50 ℃의 겔화 온도를 갖는다. 이와 대조적으로, 대부분의 고-아실 겔란 검은 50 ℃ 초과의 겔화 온도를 갖는다. 이러한 이유로, 저-아실 겔란 검은 약 37 ℃의 체온에서는 겔화되지만 약 25 ℃의 전형적인 저장 및 운송 온도에서는 안정할 것이 요구될 수 있다. 또한, 저-아실 겔란 검은 단단하면서도 탄력이 있어서, 질강에 전달된 후 자신의 형상을 보유할 수 있다.
물론, 기타 유형의 겔란 검도 본 발명에서 사용될 수 있다. 실제로, "겔란 검"이라는 용어는 원형 겔란, 등명화(clarified) 겔란, 탈-아실화 겔란, (예를 들면 유전자 조작된 세균으로부터 제조된) 비-아실화 겔란, 등명화 겔란(다당류가 세균 잔해로부터 완전히 또는 부분적으로 제거됨), 화학적으로 개질된 겔란 등을 포함하는 임의의 형태의 겔란을 포함한다. 다양한 유형의 겔란 검 및 이러한 검의 제조 방법이, 본원에서 모든 목적을 위해 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제 4,326,052 호; 제 4,326,053 호(Kang 등); 제 4,377,636 호; 제 4,385,123 호; 제 4,563,366 호(Baird 등); 제 5,190,927 호(Chang 등); 미국 특허출원 공개 제 2003/0100078 호(Harding 등)에 기술되어 있다. 겔란 검은 다양한 상이한 공급처로부터 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, 겔라이트(GELRITE, 등록상표) 겔란 검은 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치 케미칼 캄파니(Sigma-Aldrich Chemical Co.)에서 입수가능하고, 천연 다당류로부터 탈-아실화 및 등명화를 거쳐 제조된다. 탈-아실화 겔란은 미국 일리노이주 시카고 소재의 씨피 켈코 유에스 인코포레이티드(CP Kelco U.S., Inc.)에서 켈코겔(KELCOGEL, 등록상표)이라는 상표명으로서 입수가능하다.
선택된 유형과는 상관없이, 겔화제는 일반적으로 질에 도포시 자기-지지 겔을 형성하기에 충분한 양으로 질 치료조성물 내에 존재한다. 그 양은 다양한 인자들, 예를 들면 겔화제의 본질, 의도된 용도의 조건, 질 치료조성물 내의 기타 성분의 본질 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나 대부분의 실시양태에서, 겔화제는 질 치료조성물의 약 0.01 내지 약 10 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.05 내지 약 5 wt/vol%, 몇몇 실시양태에서는 약 0.1 내지 약 1 wt/vol%의 양으로 존재한다.
원한다면, 겔화 질 치료조성물은 임의의 원하는 형태(예를 들면 액체, 분말 등)로서 제공될 수 있다. 실제로, 조성물의 한 특정한 이점은, 이것을 액체로서 투여할 수 있기 때문에, 고체 또는 반-고체 겔의 경우보다 더 다양한 투여 기술을 선택할 수 있다는 것이다. 사용될 수 있는 기술 중 하나는 조성물을 액체 도포기, 예를 들면 주사기 또는 관을 통해 질강 내에 분배함을 포함한다. 조성물의 투여된 부피는 단일 투여량 또는 2회 이상의 투여량을 구성할 수 있다. 반드시 그래야 하는 것은 아니지만, 질 치료조성물을 투여전 멸균시킬 수도 있다. 해당 분야에 공지된 임의의 기술, 예를 들면 기체(예를 들면 에틸렌 옥사이드), 방사선(예를 들면 감마) 또는 열(오토클레이빙)을 사용함으로써, 멸균을 수행할 수 있다. 원한다면, 조성물을 멸균 전에 하나 이상의 여과 단계에 적용시킴으로써 오염물의 제거를 도울 수 있다.
본 발명을 아래 실시예를 참고로 보다 잘 이해할 수 있다.
미생물 및 배지
가르드네렐라 바지날리스는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수되었다(ATCC #14018). 배지는 5% 토끼 혈액을 포함하는 카스만(Casman)의 배지 기재(BD 229010)였다(ATCC 배지 70).
트리코모나스 바지날리스는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수되었다(ATCC #30001). 배지는 LYI-S-2 배지(ATCC 배지 2154)였다.
칸디다 알비칸스는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)으로부터 카탈로그 번호 96113으로서 입수되었다. 배지는 YM 배지(ATCC 배지 200)였다.
락토바실루스 아시도필루스는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수되었다(ATCC #4356). 배지는 락토바실루스 MRS 브로쓰(ATCC 배지 416)였다.
실시예 1
1 × 인산염-완충된 식염수(PBS) 용액(브이더블유알(VWR)로부터 입수된 10 × PBS 액체 농축물(카탈로그 번호 EM-6507)을 희석한 것) 중 105 cfu(콜로니 형성 단위)/㎖의 미생물 배양물을 사용하였다. 이 용액 1 ㎖를 피험 미생물에 따라 적당한 아가 플레이트 상에 도말하였다. 아가 플레이트를 35℃에서 4 시간 동안 배양하였다. 이어서 4㎜ 직경의 웰 3개를 각 아가 플레이트에 펀칭하였다. 멸균된 2-N-모르폴리노 에탄 술폰산 완충제(0.1 M 2-[모르폴리노]-에탄술폰산, 0.9 % NaCl, pH 4.7, 미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Pierce Biotechnology, Inc.)의 BupH(등록상표) MES 버퍼 살린 팩(MES Buffer Saline Pack)(카탈로그 번호 28390)으로부터 제조됨) 중 5% 자일리톨 100 ㎕의 시험 샘플을 각 플레이트의 1개의 웰에 첨가하였다. 다른 2개의 웰에는 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 MES 완충제 및 1% 벤질 쿠아츠(quats)(미국 뉴저지주 페어론 소재의 론자 인코포레이티드(Lonza Inc.)로부터 입수된 바르닥(BARDAC, 등록상표) 205M을 희석한 것)를 첨가하였다. 플레이트를 35 ℃에서 밤새 배양하였다.
다음 날, 각 샘플에 대한 "억제 대역"을 가르드네렐라 바지날리스 및 락토바실루스 아시도필루스 활성에 대해 측정하였다. "억제 대역"은 미생물의 성장이 억제된 아가 플레이트 주위에 형성된 원형 대역이다. 효과적인 항균제로 처리되지 않은 경우, 세균 세포는 통상적으로 불투명한 성장 대역(lawn)을 형성하였다. 그러나, 성장이 억제되면, 등명한 대역이 관찰된다. 따라서, 이러한 등명한 대역의 직경은 항균 효과의 지표로서 사용될 수 있다. 그 결과가 아래 표 1에 명시되어 있고 도 1에 도시되어 있다.
가르드네렐라 바지날리스 및 락토바실루스 아시도필루스에 대한 자일리톨의 효과, n = 2
샘플 가르드네렐라 바지날리스 락토바실루스 아시도필루스
5% 자일리톨 4 ㎜ 0 ㎜
1% 벤질 쿠아츠 5 ㎜ 15 ㎜
MES 완충제 0 ㎜ 0 ㎜
도시된 바와 같이, 자일리톨은 가르드네렐라 바지날리스를 억제하였지만, 락토바실루스 아시도필루스의 성장에 영향을 미치지 않았다. 양성 대조군인 1% 벤질 쿠아츠는 두 미생물을 모두 억제한 반면, MES 완충제 자체는 두 미생물 중 어느 것에도 영향을 미치지 않았다.
실시예 2
시험 화합물을 배지에 용해시켜 현탁액을 형성하였다. 대조군 또는 자일리톨 용액(0.9 ㎖)을 여과하고 배양관에 첨가하고, 여기에 약 106 cfu/㎖의 농도의 가르드네렐라 바지날리스 또는 락토바실루스 아시도필루스 현탁액 0.1 ㎖를 첨가하였다. 이어서 배양관을 37 ℃에서 밤새 배양한 후, 대조군 또는 샘플 용액 100 ㎕를 96-웰 마이크로플레이트에 피펫을 사용하여 첨가하고, 이어서 써모맥스 마이크로플레이트 리더(ThermoMax Microplate Reader)(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여, 2, 4, 6 및 24 시간에 590 또는 600 ㎚ 파장에서의 광학밀도 판독값을 수득하였다. 그 결과가 도 3 및 도 4에 도시되어 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 자일리톨은 처리한 지 2 시간 후 정도로 신속하게 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 크게 억제하였다. 억제 효과는 24-시간의 실험 기간 내내 뚜렷하였다. 이와 대조적으로, 도 4에 도시된 바와 같이, 자일리톨은 락토바실루스 아시도필루스의 성장에는 어떤 큰 억제 효과도 발휘하지 않았다.
실시예 3
시험 화합물을 배지에 용해시켜 현탁액을 형성하였다. 대조군 또는 자일리톨 용액(0.9 ㎖)을 여과하고 배양관에 첨가하였다. 이 용액에, 가르드네렐라 바지날리스 또는 락토바실루스 아시도필루스 현탁액 0.1 ㎖를 약 106 cfu/㎖의 농도로 첨가하였다. 이어서 배양관을 37 ℃에서 6 시간 동안 배양하였다. 이어서 배양관 내 샘플을 1, 10 및 100 배로 희석하고, 각 희석액 100 ㎕를 미국 돈 휘틀리 사이언티픽 리미티드(Don Whitely Scientific Limited)의 WASP(휘틀리 오토매틱 스피랄 플레이트(Whitely Automatic Spiral Plate)) 나선형 도말 장치를 사용하여 아가 플레이트 상에 도말하였다. 플레이트를 35℃에서 밤새 배양시키고, 각 플레이트 상의 콜로니의 개수를 미국 휘틀리 사이언티픽 리미티드, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 신바이오시스(Synbiosis)의 프로토콜(ProtoCol, 등록상표)을 사용하거나 손을 이용하여 계수하였다. 그 결과가 아래 표 2 및 3에 명시되어 있고 도 2에 도시되어 있다.
가르드네렐라 바지날리스에 대한 자일리톨의 효과, n = 4
대조군 1%
자일리톨		 2%
자일리톨		 3%
자일리톨		 4%
자일리톨		 5%
자일리톨
플레이트 계수 결과 2.32E+07 *1.24E+05 *1.64E+03 *4.63E+02 *1.03E+02 *1.98E+01
*는 대조군에 비해 p<0.05를 나타냄
락토바실루스 아시도필루스에 대한 자일리톨의 효과, n = 4
대조군 1% 자일리톨 5% 자일리톨
플레이트 계수 결과 3.85±0.44E+05 3.77±0.49E+05 3.97±0.36E+05
명시된 바와 같이, 5가지 농도는 모두 대조군에 비해 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 크게 억제하였다. 이와 대조적으로, 자일리톨은 락토바실루스 아시도필루스의 성장에 어떤 큰 억제 효과도 발휘하지 않았다.
실시예 4
소르비톨, 글루코스 및 자일리톨을 실시예 1에 기술된 바와 같이 시험하였다. 그 결과가 아래 표 4에 명시되어 있다.
가르드네렐라 바지날리스 및 락토바실루스 아시도필루스에 대한 효과
샘플 가르드네렐라 바지날리스 락토바실루스 아시도필루스
10% 자일리톨 4 ㎜ 0 ㎜
10% 소르비톨 0 ㎜ 0 ㎜
10% 글루코스 0 ㎜ 0 ㎜
1% 벤질 쿠아츠 5 ㎜ 15 ㎜
MES 완충제 0 ㎜ 0 ㎜
명시된 바와 같이, 자일리톨은 가르드네렐라 바지날리스의 성장에 억제 효과를 발휘하였지만, 락토바실루스 아시도필루스에 대해서는 그렇지 않았다.
실시예 5
미국 일리노이주 시카고 소재의 씨피 켈코 유에스 인코포레이티드로부터 켈코겔이라는 상표명으로 입수된 겔란 검 및 자일리톨로부터 용액을 제조하였다. 이 용액은 0.7 %(wt/vol)의 켈코겔 검 및 4.4%(wt/vol)의 자일리톨을 함유하였고, 70 내지 80 ℃의 온도에서 중합체 분말 0.07 g 및 자일리톨 0.44 g을 물 10 ㎖에 용해시킴으로써 제조되었다. 용액을 소용돌이시켜 고체가 용해되는 것을 도운 후, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 용액의 pH를 다양한 양의 아세트산 또는 락트산을 사용하여 조절하였다.
용액의 삼투몰농도를 아래 식을 사용하여 추정하였다:
O조성물 = ∑O화학종
(상기 식에서, O화학종은 조성물 내 화학종의 삼투몰농도이다.)
특정 화학종의 삼투몰농도도 마찬가지로 아래 식을 사용하여 결정한다:
O화학종 = [c/m] × n × φ × 1000
(상기 식에서, c는 화학종의 농도(g/ℓ)이고, m은 화학종의 평균 분자량이고, n은 분자로부터 분해되어 나온 입자의 개수이고, φ은 화학종의 삼투계수이다.)
더욱 구체적으로는, 켈코겔 겔란 검의 분자량은 약 500,000 g/mol이었다. 겔란 검은 일반적으로 분해되지 않기 때문에, 이것은 1인 n값을 갖는 것으로 간주되었다. 자일리톨은 154.12 g/mol의 분자량을 갖고, 분해되지 않으므로 1의 n 값을 갖는 것으로 간주되었다. 락트산 및 아세트산은 각각 90.08 및 122.12 g/mol의 분자량을 갖는다. 또한, 락트산 및 아세트산은 2개의 화학종으로 분해되므로(완결될 필요는 없지만) 2인 n 값을 갖는 것으로 간주되었다. 삼투계수 φ와 관련하여, 이 값은 특정 분자의 농도 및 화학적 성질에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 말하자면, 용액이 보다 묽어질 수록 용질에 대한 φ 값은 1에 근접해진다. 따라서, 질 치료조성물에 사용된 켈코겔 겔란 검, 자일리톨, 락트산 및 아세트산의 낮은 농도 때문에, φ 값은 각 화학종에 대해 1이라고 가정하였다. 이로부터, 용액은 등장성, 예를 들면 약 270 내지 약 310 mOsm/ℓ인 것으로 결정되었다. 용액의 성질은 하기 표 5 및 6에 명시되어 있다.
아세트산-조절된 조성물
샘플 검(wt/vol%) 자일리톨
(wt/vol%)		 아세트산
(㎕)		 pH 성질
1 0.7 - 10(순수함) 3.0 신속하게 겔화함
2 0.7 - 10(1:100 희석) 4.8 증점되지만 겔화하지는 않음
3 0.7 4.4 50(1:100 희석) 4.5 증점되지만 겔화하지는 않음
4 0.7 4.4 240(1:100 희석) 4.0 매우 느슨한 겔(24 시간 후)
5 0.7 4.4 1700(1:100 희석) 3.6 매우 느슨한 겔(24 시간 후)
6 0.7 4.4 4000(1:100 희석) 3.4 20분 후 자기-지지 겔
락트산-조절된 조성물
샘플 검(wt/vol%) 자일리톨
(wt/vol%)		 락트산
(㎕)		 pH 성질
7 0.7 - 50(순수함) 3.0 즉시 강한 겔을 형성
8 0.7 - 10(순수함) 3.7 겔화함
9 0.7 - 10(1:100 희석) 5.4 -
10 0.7 - 20(1:100 희석) 4.6 증점되지만 겔화하지는 않음
11 0.7 4.4 25(1:100 희석) 4.7 증점되지만 겔화하지는 않음
12 0.7 4.4 40(1:100 희석) 4.5 증점되지만 겔화하지는 않음(24 시간 후)
13 0.7 4.4 120(1:100 희석) 4.0 매우 느슨한 겔(24 시간 후)
14 0.7 4.4 540(1:100 희석)
및 12(순수함)		 3.5;
3.4		 자기-지지 겔(24 시간 후)
15 0.7 4.4 15(순수함) 3.3 신속하게 겔화함(수 분 이내에 자기- 지지 겔)
16 0.7 4.4 40(1:100 희석) 4.5 증점되지만 겔화하지는 않음
명시된 바와 같이, 자일리톨은 중합체의 겔화 능력에 부정적인 영향을 미치지 않고 겔화 시간에도 영향을 미치지 않는 것으로 보였다. 또한, 보다 낮은 pH의 용액은 전형적으로 자기-지지 겔을 약간 더 신속하게 형성하였지만, 모든 용액은 1분 이내에 바이알 내에서 자기-지지 겔을 형성하는 것으로 보였다. pH 조절제를 사용하는 초기 실험 동안에 관찰된 흥미로운 사실은, 매우 적은 양의, 고도로 농축되거나 순수한 산이 용액을 신속하고 완전하게 겔화시켰다는 것이었다. 따라서, 산 강도 및 농도를 조절함으로써 겔의 강도를 미세하게 조정할 수 있다.
실시예 6
질 치료조성물을 멸균시키는 능력을 입증하였다. 우선 9가지의 용액을 아래 표 7에 명시된 바와 같이 제조하였다.
용액의 조성
샘플 검
(wt/vol%)		 자일리톨
(wt/vol%)		 출발 pH 아세트산
(㎕, 1:100 희석)		 종말 pH
1 0.7 4.4 5.2 240 4.1
2 0.7 4.4 5.1 280 4.1
3 0.7 4.4 5.3 - 5.3
4 0.7 - 5.9 240 4.1
5 0.7 - 5.8 280 4.1
6 0.7 - 5.9 - 5.9
7 - 4.4 5.3 240 3.9
8 - 4.4 5.2 240 3.8
9 - 4.4 5.4 - 5.4
이어서 1개의 pH-조절된 샘플 및 1개의 pH-조절되지 않은 샘플을 액체 사이클에서 20분 동안 오토클레이빙하였다. 오토클레이빙 후, 용액은 점도가 감소하는 것 같았다. 이는 강한 열로 인한 것일 수도 있으므로, 오토클레이빙되지 않은 샘플과 비교하기 위해 용액을 냉각시키고 72 시간 후에 관찰하였다. 오토클레이빙되지 않은 샘플은 72 시간에 걸쳐 매우 느슨한 겔을 형성한 반면, 오토클레이빙된 용액은 겔화하지 않은 채로 있었다. 오토클레이브의 극한적인 열이 (예를 들면 아세트산의 휘발을 통해) 용액의 pH를 변화시키지 않았다는 것을 확신하기 위해, 각 용액의 pH를, (이엠디 케미칼즈 인코포레이티드(EMD Chemicals, Inc.)에서 입수가능한) 칼라피에이치아스트(colorpHast, 등록상표) pH 지시 스트립을 사용하는 층류 후드(laminar flow hood)에서 결정하였다. 모든 용액은 자신의 오토클레이빙전 pH 값을 유지하였다. pH가 오토클레이빙 과정에서 변경되지 않음을 확인한 후, 각 용액 500 ㎕를 SVF 150 ㎕와 혼합하고, 겔화 거동을 관찰하였다.
분석을 해 보니, pH-조절된 후 오토클레이빙된 용액만이 겔을 형성하지 않았음을 알게 되었다. 또한, pH-조절되지 않은 용액은 오토클레이빙되지 않고 pH-조절된 대조군과 동일한 거동을 나타낸다고 관찰되었다. 이는 겔화 거동이 변화한 원인이 중합체에 미치는 열과 산의 효과와 어떻게든 관련되어 있다는 것을 암시하였다. 이론에 얽매이려는 것은 절대로 아니지만, 하나의 가능성은 가열된 산이 중합체 쇄를 끊어서, 이온-유도된 겔화에 필요한 물리적 얽힘을 형성하기에는 너무 작은 쇄 길이를 초래하였다는 것이다. 이러한 이론을 시험하기 위해서, 샘플 1,3, 4, 6, 7 및 9를 광산란 분자량 분석하였다. 그 결과가 도 5 내지 7에 도시되어 있다. 특히, 도 5는 켈코겔에 대한 스펙트럼을 제공하는 반면, 도 6 및 7은 샘플 1과 샘플 4 사이의 분자량 차이(도 6) 및 샘플 2와 샘플 5 사이의 분자량 차이(도 7)를 도시한다. 이러한 분석은 산이 오토클레이빙 동안 존재하는 경우 켈코겔 중합체의 분자량이 감소한다는 것을 보여준다.
실시예 7
뜨거운 물(70 내지 80 ℃) 10 ㎖를, 켈코겔 0.07 g, 자일리톨 0.44 g 및 갈산 0.0075 g 분말에 넣고 이것을 소용돌이시켜 분말을 용해시킴으로써, 용액을 제조하였다. 냉각되었을 때, pH를 측정하였고, 그것은 약 4.0인 것으로 밝혀졌다. 이어서 이 용액 500 ㎕를 SVF 150 ㎕와 반응시키고 겔화 거동에 대해 모니터링하였다. 용액을 오토클레이빙하고 SVF를 사용하여 겔 시험을 반복하였다. 분석해 보니, 갈산-함유 용액은 유리 바이알 내에서 10 초의 겔화 속도 및 낮은 점도를 나타내는 것으로 관찰되었다. 그러나 오토클레이빙 후, 용액은 SVF에 의해서 겔화하지 않았다.
실시예 8
본 발명의 질 치료조성물의 질 감염증의 억제 및(또는) 치료 능력을 입증하였다. 우선 아래 표 8에 명시된 바와 같이 8가지의 용액을 형성하였다.
용액의 조성
샘플 켈코겔
(wt/vol%)		 자일리톨
(wt/vol%)		 갈산
(wt/vol%)		 pH
대조군 - - - 6
1 0.7 - - 6
2 0.7 4.4 - 6
3 0.7 4.4 0.075 4
4 0.7 - 0.075 4
5 - 4.4(수 중) - 6
6 - - 0.075 4
7 - 4.4(성장 배지 중) - 6
70 내지 80 ℃로 가열된 물 10 ㎖에 켈코겔(0.07 g) 및(또는) 자일리톨 (0.44 g)을 용해시킴으로써 샘플 1 및 2를 제조하였다. 우선 갈산 원액(갈산 0.75 g/물 20 ㎖)을 오토클레이빙시키고, 오토클레이빙시키고, 이어서 멸균 갈산(0.0075 g) 200 ㎕를 각 멸균 용액에 첨가함으로써, 샘플 3 및 4 및 6을 형성하였다. 자일리톨 0.44 g을 탈이온수에 용해시킨 후 오토클레이빙시킴으로써 샘플 5를 제조하였다. 가르드네렐라 바지날리스를 위한 멸균된 성장 배지에 자일리톨 0.44 g을 용해시킨 후 여과함으로써 샘플 7을 제조하였다. 자일리톨의 양을 등장성 용액을 형성하도록 선택하였다. 용액을 소용돌이시켜 고체가 용해되는 것을 도운 후, 이것을 실온으로 냉각시켰다.
제조시, 각 대조군 또는 샘플 용액 1 ㎖를 배양관에 첨가한 후, 가르드네렐라 바지날리스를 위한 성장 배지 0.8 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 가르드네렐라 바지날리스 현탁액 0.2 ㎖(농도 약 106 cfu/㎖; 108 cfu/㎖ 원액을 희석한 것)를 첨가하였다. 이것을 배양관에서 37℃에서 배양하였다. 24 및 48 시간 후, 450 및 595 ㎚에서의 파장에서 각 샘플에 대해 광학밀도를 측정하였다. 이어서 24 시간 용액 샘플을 0.001×및 0.0001×로 희석하였다. 이어서 성장 배지 3 ㎖를 24 시간 조성물 샘플에 첨가한 후, 30 ℃에서 1 시간 동안 진탕하였다. 이어서 잘 진탕된 시험관으로부터 용액을 채취하고 0.001× 및 0.0001×로 희석하였다. 돈 휘틀리 사이언티픽 리미티드의 "WASP"(휘틀리 오토매틱 스피랄 플레이트) 나선형 도말 장치를 사용하여 상기 용액 100 ㎕를 아가 플레이트 상에 도말하였다. 플레이트를 35℃에서 밤새 배양하였다. 각 플레이트 상의 콜로니의 개수를, 미국 매릴랜드주 프레데릭 소재의 신바이오시스의 프로토콜 소프트웨어를 사용하여 계수하였다. 모든 샘플을 3벌씩(in triplicate) 도말하였다. 그 결과가 아래 표 9에 명시되어 있다.
평균 플레이트 계수 결과
샘플 평균 플레이트 계수 결과 표준편차
성장 배지 대조군 1.81 × 108 6.36 × 106
켈코겔 1.37 × 108 3.82 × 107
켈코겔 + 자일리톨 5.91 × 105 4.95 × 104
켈코겔 + 자일리톨 + 갈산 2.01 × 105 2.12 × 104
켈코겔 + 갈산 4.14 × 107 4.03 × 106
자일리톨 1.56 × 104 5.66 × 102
갈산 3.43 × 104 2.12 × 103
성장 배지 내 자일리톨 2.40 × 104 2.83 × 103
명시된 바와 같이, 켈코겔의 존재는 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 크게 억제 또는 증가시키지 않았다. 한편으로는, 자일리톨은 용액(성장 배지 및 탈이온수) 및 켈코겔 조성물 둘 다에서 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 크게 억제하였다. 또한 자일리톨과 갈산 둘 다를 함유하는 용액은 자일리톨만을 함유하는 용액보다 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 보다 잘 억제하였다. 가르드네렐라 바지날리스의 성장의 억제 효과는 매우 효과적이긴 했지만 성장 배지 또는 물에서보다는 켈코겔-기재의 용액에서 보다 낮은 것으로 나타났다는 것을 주목해야 한다. 이것은 치료제가 세균과 접촉하기 전에 우선 겔로부터 확산될 필요가 있다는 사실 때문일 가능성이 가장 높다.
실시예 9
보존제를 사용한 질 치료조성물의 형성 능력을 입증하였다. 우선 적당한 분말 0.7 % 켈코겔, 4.4%(wt/vol) 자일리톨 및 0.1%(wt/vol) 벤조산을 계량하고 여기에 뜨거운 물(약 70 ℃)을 첨가함으로써, 상기 성분을 함유하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 1:50의 락트산 용액을 사용하여 pH를 약 4.0으로 조정하여, 용액 내 최종 농도가 0.1%(wt/vol)가 되게 하였다. 고전단 혼합기를 사용하여 뜨거운 물을 성분들에 첨가함으로써 보다 큰 배치(300 ㎖)를 만들었다. 다시 1:50 락트산을 첨가하여, 용액 내 최종 농도가 0.1%(wt/vol)가 되게 하였다. 용액을 SVF와 혼합하였다. 작은 배치-용액과 큰 배치-용액 둘 다는, SVF와 접촉한 지 1분 이내에, 자기-지지 겔을 형성하였음이 관찰되었다.
실시예 10
제조사의 설명서에 따라 멸균 LYI-S-2 배지를 제조하고, 이 배지의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 6.0으로 조정하였다. 이어서 자일리톨을 0.5%, 3.0% 및 5.0%(wt/vol)의 농도로 LYI-S-2 배지에 용해시켰다. 자일리톨 및 배지(대조군) 0.9 ㎖를 상이한 배양관에 첨가하였다. 이어서 트리코모나스 바지날리스 배지 현탁액(농도 1×106/㎖) 0.1 ㎖를 각 배양관에 첨가하고, 15도 경사진 수평면 상에서 35 ℃에서 배양하였다. 각 배양관 내 살아있는 트리코모나스 바지날리스 세포를 24 시간 및 48 시간 후 현미경으로 계수하였다. 이 과정을 각 농도의 자일리톨 및 대조군에 대해 4번씩 반복하였다. 그 결과가 도 8 및 도 9에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 자일리톨은 대조군에 비해 24 시간 후 트리코모나스 바지날리스 세포의 개수를 크게 감소시켰다(도 8). 48 시간 후, 자일리톨은 트리코모나스 바지날리스 세포의 개수에 훨씬 더 큰 억제 효과를 나타내었다(도 9). 3% 및 5 % 자일리톨 처리군에서는 어떠한 살아있는 트리코모나스 바지날리스 세포도 관찰되지 않은 반면, 대조군에서는 약 160만 개의 트리코모나스 바지날리스 세포가 계수되었다.
실시예 11
제조사의 설명서에 따라 YM 배지를 제조하였고, 이 배지의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 6.0으로 조정하였다. D-리보스(99%, 칼바이오켐(Calbiochem)), 아도니톨(99%, 알파 아에사르(Alfa Aesar)) 및 자일리톨(98%, 다니스코(Danisco))을 1.0 % 및 5.0 %(wt/vol)의 농도로 YM 배지에 용해시켰다. 배지 0.9 ㎖를 대조군으로서 상이한 배양관에 첨가하였다. 이어서, 칸디다 알비칸스 배지 현탁액 0.1 ㎖(농도 1×106/㎖)를 각 배양관에 첨가한 후 37℃에서 밤새 배양시켰다. 24 시간 후 각 배양관 내의 살아있는 칸디다 알비칸스 세포를 현미경으로써 계수하였다. 이 과정을 각 농도의 샘플 및 대조군에 대해 4번씩 반복하였다. 이어서 590 ㎚의 파장에서 각 샘플에 대해 광학밀도를 측정하였다. 이를 수행하기 위해, 대조군 또는 샘플 용액 100 ㎕를 96-웰 아가 플레이트에 피펫을 사용하여 첨가하고, 이어서 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스의 써모맥스 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 광학밀도 판독값을 수득하였다. 그 결과가 도 10에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 당 및 당-기재의 화합물은 대조군과 비교시 24 시간 후 칸디다 알비칸스 세포의 개수를 감소시켰다.
실시예 12
제조사의 설명서에 따라 YM 배지를 제조하였고, 이 배지의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 6.0으로 조정하였다. 이어서 자일리톨을 1 %, 2 %, 3 %, 4 % 및 5.0 %(wt/vol)의 농도로 YM 배지에 용해시켰다. 배지 0.9 ㎖를 대조군으로서 상이한 배양관에 첨가하였다. 이어서, 칸디다 알비칸스 배지 현탁액 0.1 ㎖(농도 1×106/㎖)를 각 배양관에 첨가한 후 37℃에서 배양시켰다. 24 시간 후 각 배양관 내 살아있는 칸디다 알비칸스 세포를 현미경으로써 계수하였다. 이 과정을 각 농도 및 대조군에 대해 4번씩 반복하였다. 그 결과가 도 11에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 자일리톨은 대조군과 비교시 24 시간 후 칸디다 알비칸스 세포의 개수를 크게 감소시켰다.
실시예 13
제조사의 설명서에 따라 가르드네렐라 바지날리스를 위한 성장 배지를 제조하였고, 이 배지의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 6.0으로 조정하였다. 이어서 D-리보스(99%, 칼바이오켐), D-아라비노스(98%, 알파 아에사르), D-자일로스(알드리치), D-릭소스(99%, 아보바도(Avovado)), D-아라비톨(97%, 알파 아에사르), 아도니톨(99%, 알파 아에사르), 자일리톨(99%, 알파 아에사르), 자일리톨(98%, 다니스코) 및 자일리톨(98%, 알드리치)을 1.0 %(wt/vol)의 농도로 성장 배지에 용해시켰다. 배지 0.9 ㎖를 대조군으로서 상이한 배양관에 첨가하였다. 이어서, 가르드네렐라 바지날리스 배지 현탁액 0.1 ㎖(농도 1×106/㎖)를 각 배양관에 첨가한 후, 37℃에서 밤새 배양시키고, 이어서 24 시간 후 595 ㎚의 파장에서 광학밀도를 측정하였다. 이를 수행하기 위해, 대조군 또는 샘플 용액 100 ㎕를 96-웰 마이크로플레이트에 피펫을 사용하여 첨가하고, 이어서 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스의 써모맥스 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 광학밀도 판독값을 수득하였다. 그 결과가 도 12에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 자일리톨 및 D-리보스는 대조군에 비해 24 시간 후 가르드네렐라 바지날리스 세포의 개수를 크게 감소시켰다. 이러한 실시예에서 나머지 화합물들은 가르드네렐라 바지날리스 세포의 개수에 큰 영향을 미치지 않았지만, 그럼에도 불구하고 이러한 화합물들은 보다 높은 농도와 같은 기타 조건에서는 효과적일 수 있다고 생각된다.
본 발명은 본 발명의 특정 실시양태에 대해 상세하게 기술되었지만, 해당 분야의 숙련자라면, 전술된 내용을 숙지하고서, 이러한 실시양태의 변형양태, 변경양태 또는 동등양태를 용이하게 고안할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 "청구의 범위" 및 이것의 임의의 동등물의 범위와 같은 것이라고 평가되어야 한다.

Claims (20)

  1. D-자일리톨 또는 이의 이성질체를 포함하는 0.01 내지 20 wt/vol%의 하나 이상의 치료제를 포함하고, ℓ당 270 내지 310 밀리오스몰의 삼투몰농도(osmolarity) 및 2.5 내지 5.5의 pH를 갖는, 질 감염증의 억제 또는 치료를 위한 질 치료조성물.
  2. 제1항에 있어서, 치료제가 트리코모나스 바지날리스, 칸디다 알비칸스, 가르드네렐라 바지날리스 또는 이들의 조합의 성장을 억제하는 것인 조성물.
  3. D-자일리톨 또는 이의 이성질체를 포함하고, 2.5 내지 5.5의 pH를 가지며, 트리코모나스 바지날리스의 성장을 억제하는 0.01 내지 20 wt/vol%의 하나 이상의 치료제를 포함하는, 트리코모나스 질염의 억제 또는 치료를 위한 질 치료조성물.
  4. D-자일리톨 또는 이의 이성질체를 포함하고, 2.5 내지 5.5의 pH를 가지며, 가르드네렐라 바지날리스의 성장을 억제하는 0.01 내지 20 wt/vol%의 하나 이상의 치료제를 포함하는, 세균성 질증의 억제 또는 치료를 위한 질 치료조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, ℓ당 270 내지 310 밀리오스몰의 삼투몰농도를 갖는 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 D-자일리톨 또는 이의 이성질체로 구성되는 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질 치료조성물이 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질 치료조성물이 pH 조절제를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, pH 조절제가 카르복실산인 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 질 치료조성물의 0.2 내지 5 wt/vol%를 차지하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, ℓ당 280 내지 300 밀리오스몰의 삼투몰농도를 갖는 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 등장화제를 포함하지 않는 조성물.
  13. 제8항에 있어서, pH 조절제가 락트산인 조성물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 락토바실루스 아시도필루스의 성장을 억제하지 않는 것인 조성물.
  15. 제8항에 있어서, pH 조절제가 갈산인 조성물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질 치료조성물을 질에 도포시 겔을 형성하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질 치료조성물이 하나 이상의 겔화제를 추가로 포함하고, 겔화제가 질 치료조성물의 0.05 내지 5 wt/vol%의 양으로 포함되는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 겔화제가 질 치료조성물의 0.1 내지 1 wt/vol%의 양으로 포함되는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 겔화제가 음이온성 다당류를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 음이온성 다당류가 저-아실 겔란 검을 포함하는 조성물.
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