KR101249633B1 - 인식기능의 증진과 정신적 피로의 경감을 위한 징코 착체의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인식기능의 증진과 정신적 피로를 위한 약물 또는 식사 보충물의 제품을 위한 포스파티딜세린(phosphatidylserine)이 착체된 징코(Ginkgo)의 용도에 관한 것으로, 인식기능과 정신적 피로의 증진하는 활성 조성물의 용도를 제공하는 것으로 즉, 특히 건강한 어린이, 젊은 어른들, 중년 및/또는 나이들 사람들에서 기억력의 속도와 기억의 질을 개선하고, 보통, 건강한 주체에서 활동의 정밀도와 주의력을 증가시키고, 인식기능이 저하된 사람의 기억력의 속도와 질의 저하를 막고, 인식 피로와 기분의 영향을 갖는 것 역시 없애는 것처럼 그와 함께 관련된 요인들을 개선하기 위한 것이다.
추가하여, 본 발명은 치매(Dementia), 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 인식기능과 정신적 피로의 감퇴와 연관된 질병의 치료와 예방을 위한 징코 포스파티딜세린 착체(Ginkgo phosphatidylserine complex)의 용도를 제공하는 것이다.
징코(Ginkgo), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 치매(dementia), 알츠 하이머병(Alzheimer's disease), 징코 포스파티딜세린 착체(Ginkgo phosphatidylserine complex)
Description
본 발명은 인식기능의 증진과 정신적 피로 작용을 위한 징코(Ginkgo) 착체의 신규한 용도에 관한 것이다.
빌로바라이드(bilobalide)라고 불리우는 징코 빌로바(은행, Ginkgo biloba)의 잎에서 락톤(lactone) 화합물 C15H18O8의 분리는 1967년에 R.T. Major(Science 157 (1967), p.1270-1273)에 처음 언급되었다. 언급된 빌로바라이드(bilobalide)의 구조식은 1971(J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971), p.3544-3546)에 다음처럼 이미 제안되었다 :
징코(Ginkgo)의 활성 주요 성분들은 징콜(ginkgol)과 3-(8-펜타데세닐)(3-(8-pentadecenyl))과 같은 알킬화된 페놀류(alkylated phenoles), 그리고 2-하이드록시-6-(8-펜타데세닐)벤조산 (2-hydroxy-6-(8-pentadecenyl) benzoic acid), 징코라이드(ginkolide)와 빌로바라이드(bilobalide) 같은 페놀카복시산류(phenolic carboxylic acids) 이다.
빌로바라이드(bilobalide), 세스퀴테르펜(sesquiterpene) 그리고 징코라이드(ginkgolide), 헥사시클릭 디테르펜(hexacyclic diterpene)은 터트. 부틸 그룹(tert. butyl groups)을 갖는 화합물로 자연적으로 존재하는 것으로 알려져 있다. 언급된 물질은 은행나무(Ginkgo biloba tree)의 잎과 다른 기관들에서 분리해낼 수 있다. 빌로바라이드(bilobalide)는 징코 빌로바(Ginkgo biloba)의 잎에서 0.01% 이하 농도로 발견된다.
알려진 추출물들은 대뇌 장애와 말초동맥 혈액 흐름을 치료하는데 사용된다. 함유된 징코-플라본(ginkgo-flavone) 글리코사이드류(glycosides)와 테르페노이드류(terpenoids)는 혈관-조절 및 혈액 점성을 감소시키는 특성을 갖는 것으로 알려 져 있다. 프랑스와 독일과 같은 서양 국가에서 처방된 징코(Ginkgo)의 주된 적용은 대뇌 기능부전(cerebral insufficiency) 이다. 게다가 징코 빌로바(Ginkgo biloba)는 중국 의학에서 다양한 적용에 광범위하게 사용되고 있고, 전통 중국 약학에 설명되어 있다.
최근에 그것의 조제뿐만 아니라 천연 또는 합성 인지질(phospholipids)과 빌로바라이드(bilobalide) 사이의 착체가 연구되었다. 미국 특허 제 5,043,323호의 예를 들면 포스파티딜 세린(phosphatidyl serine)이 착체된 징코 빌로바(Ginkgo biloba)를 포함하는 인지질(phospholipids)의 바이오플라보노이드(bioflavonoids) 복합 화합물이 나타나있다.
더군다나, 미국 특허 제 5,202,313호는 항염증성 약물과 염증성 또는 외상성 신경 작용에 관련된 질환의 치료를 위한 약물로 그들의 치료용도를 제안하고 있다.
또한 징코(Ginkgo) 추출물은 인식 기능에 대한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 V.D. Petkov et al., Planta Med. 59 (1993), pp. 106-114 에 파낙스 진셍(Panax ginseng), 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 그리고 그들의 합제가 어리고 늙은 설치류의 학습 행동을 개선한다고 밝혔다.
WO 01/43753 A2 의 가르침에 따르면 파낙스 진셍(인삼, Panax ginseng) 뿌리와 징코 빌로바(은행, Ginkgo biloba) 잎의 추출물의 합제를 투약하는 인식 실험에서 보통의 건강한 실험자의 기억력의 속도와 질을 예로 들어, 인간에게 인식 기능에 확실히 효과가 있음이 발견됐다.
더군다나, 인식 실행에 관한 징코 빌로바(ginkgo biloba) 추출물의 작용의 다양한 연구가 있다. 몇몇 요구되는 인식 과업은 뇌에 대사물질의 전달의 단순 증대에 의해 촉진될지도 모른다(Moss and Scholey 1996, Scholey et al 1999, Kennedy and Scholey 2000)는 것을 시사했다.
예와 같이, 이 실험(Kennedy and Scholey 2000)에서 앞의 연구는 심박도수, 혈액 글루코스(glucose) 수치와 "요구되는(demanding)" 정신적 계산 과업(800에서 1000 사이의 수를 주고 연속적으로 7을 구두로 뺄셈), "적게 요구되는(less demanding)" 정신적 계산 과업(연속적으로 3을 뺄셈), 그리고 긴 기간 구두로 기억 과업상의 수행 사이의 유연관계를 조사했다. 양쪽의 연속적 뺄셈 과업은 신체적으로 아주 동일한 계산 과업에 의해 일어난 위 심박도수의 중요한 증가를 유발했고, 뿐만 아니라, 과업을 수행하는 동안 혈액 글루코스(glucose) 수치는 등급이 떨어지는데 양쪽 수행 역시 연관이 있다는 것을 밝혀냈다.
가장 요구되는 과업(연속으로 7)상의 수행은 글루코스(glucose) 음료에 의해 개선될 뿐만 아니라 심박도수 휴식과 연관이 있다.
그러나 발명의 착체의 용도에 따른 효과는 우수하고 새로운 유형이다.
[발명의 요약]
예기치 않은, 포스파티딜 세린(phosphatidyl serine)에 착체된 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 추출물은 착체된 형태의 징코(Ginkgo)를 함유하는 약제 및/또는 식이요법의 보충물의 투여를 포함하는 인식 기능과 정신적 피로에 의해 비-착체된 추출물에 의해 제공된 중대한 위 수준들을 향상시키는데 사용될 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 징코(Ginkgo) 착체는 건강한 사람들, 특히 어린이들 또는 젊은 어른들에서 인식 기능과 정신적 피로의 향상을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 감퇴된 인식 기능의 사람에 기억력의 속도 악화를 막고 인식 피로를 없애는 것이 가능하다.
본 발명의 또 다른 태양은 중년 및/또는 나이든 사람들, 특히 건강한 중년 및/또는 건강한 나이 든 사람들에서 건강한 인식 기능의 유지와 나이와 연관된 인식 감퇴의 지연이다.
그럼에도 본 발명의 다른 태양은 치매(Dementia), 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 인식 기능과 정신적 피로의 감퇴와 연관된 질병의 치료와 예방을 위한 약제 또는 식이요법의 보충물을 제공하는 것이 가능하다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 인식 기능과 정신적 피로의 증진하는 활성 조성물의 용도를 제공하는 것으로 즉, 특히 건강한 어린이, 젊은 어른들, 중년 및/또는 나이들 사람들에서 기억력의 속도와 기억의 질을 개선하고, 보통, 건강한 주체에서 활동의 정밀도와 주의력을 증가시키고, 인식 기능이 저하된 사람의 기억력의 속도와 질의 저하를 막고, 인식 피로와 기분의 영향을 갖는 것 역시 없애는 것처럼 그와 함께 관련된 요인들을 개선하기 위하여 제공된다.
본 발명의 그 이상의 목적은 성분들의 치료 질을 유지할 수 있는 조절된 과정에 따라 제조된 성분들로, 천연 성분으로 구성된 제제의 섭취에 의해 인식 기술들 및/또는 정신적 노력을 개선시키기 위한 활성 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
그럼에도 본 발명의 더 나아간 목적은 천연 기원이고 부작용들이 최소이거나 또는 없는, 그래서 체내 소모에 안전한 성분들을 포함하는 활성 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 더 나아간 목적은 치매(Dementia), 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 인식 기능과 정신적 피로의 감퇴와 연관된 질병의 치료와 예방을 위한 활성 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
더구나, 본 발명은 포스파티딜세린(phosphatidyl serine)에 착체된 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 추출물, 최소한 하나의 비타민(vitamin), 임의의 하나 또는 그 이상의 무기물(minerals), 미량원소(trace elements)와 약제학적 또는 식이요법으로 허용가능한 담체를 함유한 약제학적 또는 식이요법 조성물과 관련이 있다.
최종적으로, 본 발명은 다른 지방산들(fatty acids)의 규정된 비율로 일정한 포스파티딜 세린(phosphatidyl serine)에 착체된 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 추출물과 관련이 있다.
본 발명은 인식기능의 증진과 정신적 피로를 위한 약물 또는 식사 보충물의 제품을 위한 포스파티딜세린(phosphatidylserine)이 착체된 징코(Ginkgo)의 용도에 관한 것이다. 사용되는 징코(Ginkgo)는 식물 징코 빌로바(은행, Ginkgo biloba)에서 유도되고, 추출물 또는 그것의 추출 및/또는 그것의 중요한 활성 물질을 묘사한다.
아래의 징코(Ginkgo) 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 착체 또는 생략된 징코-PS(Ginkgo-PS)라는 용어는 10 ~ 50 %, 바람직하게는 20 ~ 40 %, 보다 바람직하게는 20 %의 포르파디틸세린(phosphatidylserine)을 함유하는 인지질(phospholipid)과 징코(Ginkgo)의 추출물의 활성 성분의 반응으로 얻을 수 있는 착체를 의미한다.
아래의 "추출물(extract)"이라는 용어는 식물 또는 식물 성분이 물, 에탄올(ethanol), 그들의 혼합물, 오일(oils) 같은 적합한 용매 또는 식물을 추출하는 현재의 발달 수준에서 잘 알려진 어떤 다른 적합한 용매로 추출되는 것을 의미한다.
이들 추출물은 약리학적으로 수용가능한 또는 용해를 일으키는 용매가 제거되면 사용될 수 있고, 잔사(residue)는 그 자체 또는 추가 작업 후, 예를 들어 약리학적으로 적합한 용매에서 용해(resolving) 또는 재현탁(re-suspending) 후, 사용된다.
아래 "주요한 활성 성분(principal active substances)"이라는 용어는 약리학적 효과에 주된 역할을 하는 활성 성분들을 의미한다. 되도록이면 제형은 최소한 75 %, 보다 되도록이면 최소한 90 %의 약리학적 효과의 역할을 하는 식물의 모든 성분들을 포함한다. 이들 활성 성분들은 식물들 또는 화학적으로 합성된 것에서 얻을 수 있을 것이다.
여기서 사용된 "약리학적으로 허용가능한(pharmacologically acceptable)" 성분은, 적당한 이익/위험 비율에 균형이 맞는, 유독성, 자극 또는 알러지 반응같은 과도한 해로운 부작용들 없이 인간에게 사용가능한 것이다.
천연 또는 합성 인지질(phospholipids)과 빌로바라이드(bilobalide) 사이의 착체들은 항염증 약품들과 염증 또는 외상성 신경염 진행과 관련된 질환의 치료를 위한 약품들로서의 치료적용과 그들의 제제가, 앞선 기술(예를 들어 미국특허 제 5,043,323호와 미국특허 제 5,202,313호)에 알려져 있다.
다른 생물학적이용가능성(bioavailability)을 보이는 새로운 착체 인지질(phospholipids)의 빌로바라이드(bilobalide) 형태는 자유 빌로바라이드(bilobalide)와 비교되고, 약제의 제형 안에서 합체되기에 적합하다.
징코 빌로바(Ginkgo biloba)의 플라보노이드류(flavonoids)와 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 사이의 착체는 미국특허 제 5,043,323호의 실시예 6에 설명된 것처럼 유사하게 제조된다.
징코
빌로바
(
Ginkgo
biloba
) 추출물 소이 포스파티딜세린(soy phosphatidylserine)
착체의
제조.
20 % 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 1.87 kg을 실온에서 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 17.5 L에 현탁시켰다. 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 무수 추출물(0.65 kg)을 첨가하고 휘저었다. 현탁액은 1시간 동안 환류시켜 휘저으며 방치하였다.
현탁액은 70 - 75 ℃ 에서 여과시키고, 모액(mother liquors)은 부드러운 잔존물이 획득될 때까지 순환 압축기에서 농축시켰다.
잔존물은 40 ℃ 에서 48 시간 동안 건조시켰다. 수율 : 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 추출물 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 착체 2.23 kg.
따라서, 징코 인지질 착체들(Ginkgo phospholipid complexes) 의 형성은 새로운 생물학적 활성 조성물의 제조를 가능케 했다. 실제로, 그들은 고유의 성분들의 그것들과 현저하게 다른 물리화학적 및 분광분석 특징을 가지고, 그러한 그들은 약제학적 제형 안의 활성 원소들처럼 혼합될 수 있다. 징코(Ginkgo)는 인지질(phospholipids)에 강한 친화력과 새로운 분자의 물리화학적 및 분광분석 특징을 현저하게 변형시키는 결합들의 생성 결과를 보인다.
착체의 형성은 반응하는 분자의 종과 반응이 수반된 분자 일부 사이의 상호작용을 확인할 수 있는, 예를 들면 핵자기공명분석(nuclear magnetic resonance analysis)에 의해 확인될 수 있다.
본질적으로 보아, 본 발명의 착체는, 예를 들면 징코(Ginkgo) 잎들에서 추출에 의해 유도된 예의 식물 성분들로 구성된다. 징코(Ginkgo) 추출물은 다른 물질들로 플라본 글리코사이드류(flavon glycosides)와 테르펜 락톤류(terpene lactones)를 포함한다. 다른 가능성은 건조된 징코(Ginkgo) 잎들 또는 다른 식물 성분들로 구성되며, 제형은 선택적으로 제분된다. 아래에 "식물(plant)"이라는 용어는 활성 성분을 포함하는 식물의 부분들과 마찬가지로 식물 그 자체로 이해된다. 위에 언급한 것처럼, 예로 잎들, 줄기들, 열매들 또는 뿌리 등이 포함된다. 되도록이면 식물 또는 식물 성분들은 건조된다. 선택적으로, 그들은 제분 될 수도 있다.
현재 징코(Ginkgo) 중의 모든 이들 물질들이 약리학적 활성도를 갖는 것이 잘 알려져 있는데 반해, 그들의 약리학적 작용의 범위는 현재까지 충분히 명료하지 못하나, 시험관 내 연구에서 그들의 몇몇은 산화방지제 특성을 갖으며, 혈소판 응집을 억제하는 작용을 갖는 반면, 다른 것들은 세포들에서 산소 흡수 작용을 발휘하고, 다른 그밖에 면역조절 작용을 나타내었다.
바람직한 태양으로, 사용된 징코(Ginkgo)은 다른 물질 가운데서 최소한 약 20 %, 되도록이면 약 21.0 ~ 약 30 %, 특히 약 22.0 ~ 약 27 %의 징코 플라본 글리코사이드류(ginkgo flavon glycosides)와 약 2 ~ 10 %, 되도록이면 약 4.0 ~ 8.0 %, 특히 약 5.0 ~ 약 7.0 %, 가장 바람직하게는 약 6 %의 테르펜 락톤류(terpene lactones)을 함유하는, 징코 플라본 글리코사이드류(ginkgo flavon glycosides)와 테르펜 락톤류(terpene lactones)를 함유한다. 되도록이면 약물 및/또는 식이요법 보충물은 최소한 약 24 % 징코 플라본 글리코사이드류(ginkgo flavon glycosides)와 약 6 % 테르펜 락톤류(terpene lactones)를 함유하는 징코(Ginkgo) 추출물을 함유한다. 특히 유럽특허 제 0360556호에 설명된 징코(Ginkgo) 추출물은 착체를 제조하는데 주성분으로 사용된다.
착체들의 제조에 사용된 인지질(phospholopids)은 천연뿐만 아니라 합성도 괜찮다. 천연 인지질(natural phospholopids)은 정상적으로 콩이나 동물기관에서 추출된 것인데 반하여, 합성 인지질(phospholopids)은 동종의 아실 고리들을 갖고, 앞선 기술분야에서 설명된 방법들에 따라 제조된다.
본 발명에 따르면, 착체의 제조를 위해 선택된 인지질(phospholopids)은 10 ~ 50 %의 포스파티딜세린(phosphatidyserine)을 포함하는 인지질(phospholopids) 이다. 되도록이면 인지질(phospholopids)은 포스파티딜세린(phosphatidyserine) 구조를 20 ~ 40 %, 특히 바람직하게는 약 20 %를 포함한다.
여기서,
R 과 R1 은 각각 독립적으로, 특히 전체 산성에 근거한, 15 ~ 25 %의 포화 지방산, 5 ~ 15 %의 단일-불포화 지방산, 그리고 60 ~ 80 %의 고도불포화 지방산을 평균적으로 포함하는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀렌오일(linolenoyl)로 구성되는 그룹에서 선택된 C6 -20 아실(acyl) 그룹, 되도록이면 아실(acyl) 모이어티 이고 ; 그리고
R2 는 세린 잔사이다.
적합한 조건 하 포스파티딜세린(phosphatidyserine)과 징코(Ginkgo)의 반응은 물리화학적 특징이 개개의 성분과는 완전히 상이한 제품으로 얻어질 수 있다.
얻어진 착체는 특징적으로 친유성이고, 비극성과 비양자성 용매들에 용해되며, 착체의 각기 다른 성분들은 보통 불용성이다.
얻어진 착체는 비교된 자유형 징코(Ginkgo)으로 탁월한 활성을 나타내며, 가장 일반적일 약제학적 제형 안에서 혼합하기에 적합하다.
본 발명에서 설명된 착체는 뜨거운 사이클릭 에테르(hot cyclic ether), 방향성 하이드로카본류(aromatic hydrocarbons), 할로겐 유도체(halogen dericatives) 또는 메탄올-메틸렌 클로라이드 혼합물(methanol-methylene chloride mixture)와 같은 적당한 용매들 중에서의 반응시켜 제조될 수 있다. 따라서, 착체 조제에 사용된 징코(Ginkgo)와 인지질(phospholipid) 사이의 비율은 약 0.5 ~ 1 : 2 ~ 5, 바람직하게는 1 : 3 W/w 이다. 최종 산물은 반응 용매의 증발 또는 적합한 용매들에서 착체를 침전시켜 분리한다. 착체는 다이옥산(dioxane) 중에서 성분들의 반응에서 획득된 산물을 냉동건조시켜 역시 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 착체의 생산은 징코(Ginkgo), 주요한 활성 물질들 또는 그들의 추출물의 투여에 유용한 방법을 제공한다. 징코(Ginkgo) 추출물의 새로운 구조를 생산하는 가능성은 변치 않는 기본 화합물의 구조를 보유하지만, 특유한 활동에서 보이는 여러-배의 증가를 보이며 미리 확실하게 예측되지 못한 신규한 용도의 중대한 이익을 나타낸다. 특유한 활성의 증대로 인하여, 알려진 이익을 갖는 투약을 축소하는 것이 가능하다.
본 발명에 따라 사용된 착체는 인식 기능과 정신적 피로에 대하여 직접적 영향을 갖는 것이 예기치않게 발견되었다. "인식의 실행(cognitive performance)"이란 표gus은 기억의 개선된 속도와 기억의 질, 개선된 반응 시간, 그리고 작업 기억력, 증가된 정밀도와 보통의 활동에서 주의력, 건강한 주체, 감소된 인식 기능의 사람들에서 기억력의 속도와 질의 저하를 막는데, 그리고 특히 건강한 아이들, 젊은 어른들, 중간 나이의 및/또는 늙은 사람들에서 기분과 육체적 안녕(well-being) 상에 영향력을 갖는 인식의 피로를 없애는 것과 같은 관계있는 그것으로써 요인들을 개선하는데 제한 없이 수반한다. 본 발명에 따라 사용된 징코(ginkgo) 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 착체는 인식 기능과 정신적 피로 그리고 기억의 질, 기억의 속도와 같은 관계된 인식 요인들, 주의와 정밀도에 관계하는 활동들의 대부분에 대하여 탁월한 작용과 유효성을 갖는 것으로 증명될 수 있다. 일반적 전후관계는 실험 부분에서 설명된 연구에 의해 분명해질 것이다.
착체는 약제 또는 식이요법의 보충물으로 단일 또는 분배된 매일 투약들로 일일 약 20 ~ 약 240 mg, 되도록이면 일일 약 60 ~ 약 120 mg, 특히 바람직하게는 일일 약 80 ~ 100 mg 투약 범위에서 사용될 수 있다.
약제 또는 식이요법의 보충물은 정제(tablets), 코팅된 정제(coated tablets), 과립(granules), 분말(powders), 캡슐 안의 분말, 시럽(syrups), 물, 에탄올(ethanol) 또는 그것들의 혼합물에 기초한 예로 용액 또는 현탁액, 당의정(dragees), 젤(gels), 주사액(injections) 또는 사람에게 소용되는 것으로 잘 알려진 어떤 다른 적합한 방법의 형태일 것이다.
이들 산물들은 예를 들어, 처리될 엄격한 병리학적 조건으로 원하는 적용 여하에 따라 다양한 투여용량으로 국부적인 제형으로 복용 될 수 있다. 되도록이면, 약제 및/또는 식이요법의 보충물은 과립(granules), 정제(tablets), 캡슐(capsules), 드롭스(drops), 시럽(syrups) 또는 다른 것들과 같은 구강 투여에 적합한 형태로 복용 된다.
위와 아래에서 사용된 "식이요법의 보충물(diefary supplement)"이란 용어는 제삼자, 예를 들어 내과의에 의한 처방전 없이 사용될 수도 있는 조성물을 포함한다. 성분들은 매일 기준 또는 단지 때때로, 식사들과 함께 또는 그것들과 따로 섭취할 수 있다.
식이요법의 보충물은 부적당한 다이어트(inadeguate diets)를 하는, 음식으로 근본적인 물질들을 활용 또는 흡수하는 감소된 능력의 사람들, 특히 중년을 지난 사람들을 위해 근본적으로 중요하다.
본 발명에 태양에 따르면, 징코(ginkgo) 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 착체는 적합한 또는 약리학적으로 허용가능한 양의 첨가제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 첨가제는 무기물(minerals), 비타민(vitamins), 감미료(sweeteners), 향료(flavors), 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조물(auxiliary) 그리고 접착제(binder agents), 부형제(excipients) 그리고 그것들의 혼합물에서 제한되지 않고 사용될 수 있다.
무기물(minerals)은 칼슘(calcium), 구리(copper), 마그네슘(magnesium), 철(iron), 아연(zinc), 요오드(iodine), 셀레늄(selenium), 망간(manganese), 플루오르(fluoride), 크롬(chromium), 몰리브덴(molybdenum), 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 염화물(chloride) 그리고 그것들의 혼합물들의 염에서 선택된 것을 예로 들 수 있다. 추가의 무기물은 비소(arsenic), 니켈(nickel), 실리콘(silicon), 보론(boron), 카드뮴(cadmium), 납(lead), 리튬(lithium), 주석(tin), 바나듐(vanadium) 그리고 코발트(cobalt) 염 그리고 그것들의 혼합물이 보다 적게 선택될 수 있다. 무기물 공급원은 영양학적으로 관련된 양으로 일반적으로 존재 된다. 무기 염들의 공급원은 탄산염(carbonate), 산화물(oxide), 수산화물(hydroxide), 염화물(chloride), 황산염(sulfate), 인산염(phosphate), 글루콘산염(gluconate), 젖산염(lactate), 아세트산염(acetate), 푸마레이트(fumarate), 구연산염(citrate), 말레이트(malate), 아미노산(amino acids)과 같은 양이온 무기물들(cationic minerals)과 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium)과 같은 음이온 무기물들(anionic minerals)처럼 잘 알려진 염들의 어떤것으로 든 사용될 것이다. 그 분야에서 숙련된 자라면 나이와 생리학상 상태에 따라 유아 또는 어른들을 위한 바람직한 범위에 익숙해져 있을 것이다. 무기물의 하루 섭취량은 사용자에 따라 다르므로, 그래서 정확한 투약량은 언급될 수 없다는 것이 분명하다.
본 발명에 따르면, 약제 또는 식이요법의 보충물 중에 다음 무기물인 칼슘(calcium), 플루오르(fluorine), 인(phosphorus), 구리(copper), 칼륨(potassium), 망간(manganese), 마그네슘(magnesium), 셀레늄(selenium), 아연(zinc) 그리고 철(iron)에서 선택되어 존재하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따라 임의로 사용되는 비타민들은 수용성 비타민들, 예를 들어 비타민 C(Vitamin C)으로 예를 들어 L-(+)-아스코르브산(ascorbic acid), 칼슘 아스코르브산염(calcium ascorbate), 칼슘 아스코르브산염(potassium ascorbate), 6-팔미토일-L-아스코르브산(6-palmitoyl-L-ascorbic acid) ; 비타민 B1(Vitamin B1)으로 예를 들어 티아민 하이드로클로라이드(thiamine hydrochloride), 티아민 모노니트레이트(thiamine mononitrate) ; 비타민 B2(Vitamin B2)으로 예를 들어 리보플라빈(riboflavin), 리보플라빈 5'-포스페이트 소디움(riboflavin 5'-phospate sodium) ; 비타민 B6(Vitamin B6)으로 예를 들어 피리독신 하이드로클로라이드(pyridoxine hydrochloride), 비타민 B12(Vitamin B12)으로 예를 들어 시아노코발라민(cyanocobalamine) ; 비타민 H(Vitamin H)으로 예를 들어 D - 비오틴(D-biotin) ; 폴산(Folic Acid) ; 비타민 PP(Vitamin PP)(니아신(Niacin))으로 예를 들어 니코틴아미드(nicotinamide), 니코틴산(nicotinic acid) ; 프로 비타민 B5(pro Vitamin B5)으로 예를 들어 판테놀(panthenol)(d 와 dl 형태), 에틸 판테놀(ethyl panthenol) 그리고 칼슘 D-판토테네이트(calcium D-pantothenate) ; 그리고 지용성 비타민들 예를 들어 비타민 A(Vitamin A)으로 예를 들어 비타민 A 팔미트산염(Vitamin A palmitate), 비타민 A 아세트산염(Vitamin A acetate), 비타민 A 프로피오네이트(Vitamin A propionate), 모든 트랜스 레티놀(trans retinol) ; 비타민 D(Vitamin D)으로 예를 들어 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 콜레칼시페롤(chelocalciferol), 콜레칼시페롤-콜레스테롤(chelocalciferol-cholesterol) ; 비타민 E(Vitamin E)으로 예를 들어 알파-토코페롤(alpha-tocopherol), 알파-토코페릴 아세트산염(alpha-tocopheryl acetate), 알파-토코페릴 에시드 숙시네이트(alpha-tocopheryl acid succinate)(d 와 dl 형태들) ; 비타민 K(Vitamin K)와 같은 비타민 K1(Vitamin K1)으로 예를 들어 피토메나디온(phytomenadione), 그리고 카로틴(Carotene)(프로비타민(provitamin)) 예를 들어 리코펜(lycopene), 직산틴(zeaxanthin), 루테인(lutein), 알파-카로틴(alpha-carotene), 베타-카로틴(beta-carotene), 아포카로티날(apocarotinal), 감마-카로틴(gamma-carotene) 그리고 베타-크립토산틴(beta-cryptoxanthin), 그들의 유도체와 혼합물은 제한되지 않고 가능하다.
더욱이, 능숙한 사람의 기본적 지식에 따라 임의적으로 제공되는 약제 또는 식이요법의 보충물에서 첨가제는 상세하게 검토되지 않았다.
본 발명에 따른 무기물들(minerals) 및/또는 비타민들(vitamins)은 첨가제로서 존재한다면 특히 바람직하다. 그러한 징코(Ginkgo) 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 착체와 선택된 복합비타민들(multivitamins) 및/또는 무기물들(minerals)의 조성물은 예를 들어 중년을 지난 사람들 또는 환자들에서, 인식 기능을 회복 및/또는 유지시키고, 육체적 안녕(well-being)을 개선하는데 특히 적합하다.
따라서, 복합비타민들(multivitamins)/무기물들(minerals) 제형과 함께 조합된 징코(Ginkgo) 착체는 인식 기능과 육체적 안녕(well-being)의 나이에 연관된 감퇴를 예방하거나 직면한 중년의 필요성에 맞추어 만들어졌다. 착체의 형태에서 징코(Ginkgo)와 포스파티딜세린(phosphatidylserine)의 의미심장한 조성물은 인식 기능에 관한 강한 유익한 효과들을 갖는 것이 실험적으로 증명되었다. 실행은 특히 중년을 지난 사람들에서, 인식 기능을 유지하고 복원하고, 육체적 안녕(well-being)을 개선하는데 그들의 잠재력에 따라 선택되고 투약되는 무기물들(minerals) 및/또는 비타민들(vitamins)과 같은 첨가제로 증가 될 수 있다. 본질적으로 다음으로 구성된 조성물이 가장 바람직하다 ;
(다 음)
· 징코(Ginkgo) 추출물과 포스파티딜세린(phosphatidylserine)의 착체
· 비타민 A(Vitamin A)
· 비타민 B1(Vitamin B1)
· 비타민 B2(Vitamin B2)
· 비타민 B6(Vitamin B6)
· 비타민 B12(Vitamin B12)
· 비타민 C(Vitamin C)
· 비타민 D2(Vitamin D2)
· 비타민 E(Vitamin E)
· 니코틴아미드(Nicotinamide)
· 칼슘 판토테네이트(Calcium Pantotenate)
· 루토사이드(Rutoside)
· 폴산(Folic Acid)
· 플루오린(Fluorine)
· 칼슘(Calcium)
· 포스포러스(Phosphorus)
· 구리(Copper)
· 칼륨(Potassium)
· 망간(Manganese)
· 마그네슘(Magnesium)
· 아연(Zinc)
· 철(Iron)
· 레시틴(Lecithin)
따라서, 본 발명에 따른 착체는 건강한 젊은 사람의 인식 기능의 개선과 건강한 중년 및/또는 나이 든 사람들에선 건강한 인식 기능의 유지와 나이와 연관된 인식 감퇴를 늦추는데 사용된다. 그러나, 더 나아가 태양에 따른 착체는 인식 기능과 정신적 피로의 환원과 연관된 질병들의 치료와 예방을 위한 약제 또는 식이요법의 보충물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
그럼에도 본 발명의 추가적인 관점에서 치매, 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료와 예방을 위한 약제 또는 식이요법의 보충물의 생산을 위해 포스파티딜세린(phosphatidylserine)에 착체된 징코(Ginkgo)의 용도가 지시된다.
약제 또는 식이요법의 보충물은 이미 설명된 것처럼 비타민들(vitamins), 무기물들(minerals), 감미료(sweeteners), 향료(flavors), 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조물(auxiliary)과 접착제(binder agents), 부형제(excipients) 그리고 그것들의 혼합물을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있는 최소한 하나의 첨가제의 약제학적으로 허용가능한 양을 부가적으로 함유하는 것이 바람직하다.
바람직한 태양에서 본 발명의 착체는 부가적으로 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있는데 즉, 징코(Ginkgo) 착체는 나이와 연관된 치매, 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 치매의 치료 조성물에서 역활을 수행할 수 있다. 이런 연장선상에서 활성 화합물은 예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료와 회복을 지지하는 화합물로, 치료할 질병의 치료와 예방에 사용된 약제학적 화합물 또는 다른 활성 물질일 수 있다.
본 발명에서 언급된 태양의 한 예로,
아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 억제제와 조합하여 치매, 특히 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료에서 보조적 요법으로 발명의 포스파티딜세린(phosphatidylserine)에 착체된 징코(Ginkgo)를 사용할 수도 있다.
치매의 치료에서 선도하는 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 억제제는 도네페질(Donepezil)(Pfizer에서 입수 가능한 Aricept?), 리바스티그민(Rivastigmine)(Novartis에서 입수 가능한 Exelon?) 그리고 갈란타민(Galantamine)(Johnson & Johnson에서 입수 가능한 Reminyl?) 이다. 문맥에서 아래에 "공통 투약(co-administration)"이란 용어는 각각의 두 성분(착체와 부가의 활성 화합물)이 동시에 또는 가까운 때에 유연관계 범위 안에서 따로따로 투약되는 것을 의미한다.
발명의 착체와 부가적인 활성 화합물로 조합된 요법을 위한 더 나은 태양은 본 발명의 착체의 공통-투약과 부가적인 활성 성분으로 착체된 포도씨 추출물에 의한 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 나이와 연관된 치매에서 조합 치료이다.
발명의 착체와 부가적인 활성 성분의 조합된 용도는 특별한 방법으로 그러한 질병의 예방 또는 치료와 증상의 경감을 지지하고, 질병의 진행을 경감시키는 우수한 결과를 이끄는 것으로 나타났다.
무작위, 이중맹검(double-blind), 균형잡힌 교환실험(balanced crossover study) 형태의 예비 연구에서 인식 기술에 관한 다양한 제제의 영향을 살펴보았다.
이 연구에서, 징코 포스파티딜콜린(Ginkgo phosphatidylcholine) 착체, 징코 포스파티딜세린(Ginkgo phosphatidylserine) 착체, 착체되지 않은 징코(Ginkgo) 그리고 비활성 위약(inert placebo)의 효과와 영향을 비교하고 평가하였다.
명료한 본질의 다양한 변화와 변경은 발명의 정신에서 벗어남 없이 이루어질 것이며, 명료한 본질의 모든 그러한 변화들과 변경들은 발명의 정신에서 벗어남 없이 이루어질 것이고, 모든 그러한 변화들과 변경들은 청구항들에 규정된 것처럼 발명의 범위 안에 드는 것으로 고려된다는 점은 그 분야에서 연구된 숙련자들에 이의없이 명백할 것이다.
본 발명의 착체의 용도는 바람직한 태양들에서 믿을 수 있는 것으로 정하여지는 반면에, 이탈사항은 다음의 청구항 범위 및 정신 이내에서 정하여지며, 따라서 균등이론(the doctrine of equivalents) 안에서 한정적으로 제외되는 까닭에, 제외가 한정될 수 없다는 것이 인정된다.
도 1은 주의력에 유의해 개개의 과업들의 효과들을 보여준다.
도 2는 기억력의 속도에 대한 효과들을 보여준다.
도 3은 일정시간의 기억 과업에 대한 효과들을 보여준다.
도 4는 기억력의 질에 대한 효과들을 보여준다.
도 5는 사진 인식의 정밀도에 대한 효과들을 보여준다.
도 6은 "고요함(calm)" 기분에 근거한 효과들을 보여준다.
실험방법(Method)
인지평가(Cognitive Assessment)
참가자(Participants)
19명의 여성과 9명의 남 성의 대학생지원자(평균나이 21.4세, 표준편차 4.1세)가 조인트 에식 컴미티 오브 뉴캐슐(Joint Ethics Committee of Newcastle) 및 노오스 타이네사이드 헬스 기구(North Tyneside Health Authority)에서 허가된 연구에 참석하였으며, 헬싱키 선서서(Declaration of Helsinki)에 따라 수행되었다. 시험참석전 각 지원자들은 의료건강 질문서의 정해진 양식에 의거하여 작성, 서명하였다.
모든 참가자들은 건강상태가 양호하였으며, 불법적인 사회적인 약물은 복용된 바 없었다. 부가적으로 그들은 과용량(over the counter) 또는 처방약을 투여된 것은 없었으며 단지 몇몇 여성지원자 중 피임약을 투여한 것을 제외하고는 전무하였다. 정규 흡연자는 연구 지원자에 포함시켰다. 모든 지원자는 아침에 첫째 시험기간전 최소 12시간 동안 음주는 삼가하였다.
평가 밧테리(assessment battery)로 전산화된 인지 약물조사(Cognitive Drug Research,
CDR
)
평가 밧테리로 전산화된 인지 약물조사방법이 유럽 및 북미약물실험의 대부분 기관에서 사용되었으며, 급성 인지개선(예를 들면, 모스(Moss) 등 1998; 솔레이 (Scholey) 등 1999)에 감수성이 있을 뿐만 아니라 기질의 폭넓은 다양성을 갖는 장애에 감수성을 보여주었다(예를 들면, 에버튼(Ebert) 등 1998; 오닐(O'Neill) 등 1995).
CDR 밧테리의 개량된 것을 사용하였다. 이것은 사전에 멜리사 오피시나리스(Melissa officinalis)(케네디(Kennedy) 등 2002b), 징코 빌로바(Ginkgo biloba (케네디(Kennedy) 등 2000; 2002a) 및 파낙스 진생(Panax ginseng)(케네디(Kennedy) 등 2001a; 2002a)의 급성섭취, 그리고 징코 빌로바/파낙스 진생 조합물의 급성 및 만성투여(케네디(Kennedy) 등 2001b; 2002a; 웨스네스(Wesnes) 등 1997; 웨스네스(Wesnes) 등 2000)의 결과로서 인식기능(cognitive function) 변형에 감수성이 있음이 발견되었다.
현행연구의 경우에 있어서, 부가적인 급속가시정보진행(rapid visual information processing, RVIP) 과업을 밧테리 중에 포함시켰다. 시스템으로부터 컴퓨터로 조절된 과업의 선택은 각 실험기간에 실시할 실험의 평행 형태를 무작위로 명령하여 수행하였다. 소개는 고해상도의 VGA 컬러모니터가 장착된 데스크탑 컴퓨터를 통하여 이루어졌으며, 지시어 리콜시험은 제외하였고, 모든 응답은 응답박 스의 두개의 버튼(YES/NO)을 통하여 기록하였다. 작업의 완전한 선택은 실행시까지 거의 20분이 걸린다.
실험은 다음 순서로 이루어졌다. ;
단어소개(Word Presentation) : 빈도와 구체성을 위해 매치된 15개의 단어를 무작위로 기억할 참가자를 위해 모니터에 나타내었다. 자극지연은 1초였고, 같은 자극간 간격을 두었다.
즉시 단어리콜(Immediate Word Recall) : 참가자들은 60초간 가능한 많은 단어를 받아쓰도록 하였다. 과업은 모은 단어의 수로 기재하였고 얻어진 스코어는 퍼센테이지로 변환시켰다.
화면소개(Picture Presentation) : 매일 물체 및 장면 20개의 사진영상물을 모니터에 매 3초당 1개의 비율로, 1초의 자극지연으로 기억할 참여자에 대하여 나타내었다.
단순반응시간(Simple Reaction Time) : 참여자는 매시간 가능한 빨리 "YES" 응답버튼을 누르도록 지시하였고 단어 "YES"가 모니터에 나타났다. 50번의 자극이 1과 3.5초 사이에 무작위로 다양해진 자극간 간격을 나타내었다.
숫자 각성 과업(Digit Vigilance Task) : 목적숫자를 무작위로 선택하였고, 모니터 스크린 오른쪽에 변함없이 나타내었다. 숫자의 시리지를 분당 80개의 비율로 스크린 중앙에 나타나도록 하였고, 참여자는 목적숫자를 매치시킨 시리즈 중 숫자를 매시간 가능한 한 빨리 "YES" 버튼을 누르도록 요구하였다. 과업은 1분간 지속되었고 15개의 자극-목적 매치가 있었다. 과업의 측정은 정확도(%), 반응시 간(msecs) 및 잘못된 경보의 수가 측정되었다.
선택적 반응시간(Choice Reaction Time) : 단어 "NO" 또는 단어 "YES" 중 어느 하나가 모니터에 나타나고, 참여자는 가능한 한 빨리 대응하는 버튼을 누르도록 요구되었다. 50개의 실험에서 자극단어가 같은 확률로 무작위로 선택될 수 있으며, 1과 3.5초 사이에 자극간 간격이 무작위로 선택된다. 반응시간(msec) 및 정확도(%)를 기록하였다.
공간작업기억(Spatial Working Memory) : 집(house) 그림묘사를 9개의 창 중 4개의 스크린에 하였다. 참여자는 조명된 창의 위치를 기억하도록 지시되었다. 집 36개의 묘사 중에서, 창 하나를 조명하였고, 참여자가 오리지널묘사 중에서 불이 밝혀진 하나와 매치되는지 아닌지를 결정하도록 하였다. 참여자는 가능한 한 빨리 "YES" 또는 "NO" 응답버튼을 눌러 그들의 응답을 만들었다. 평균반응시간을 msec로 측정하였고, 오리지널 및 신규(주의산만자, distractor) 자극 모두에 대한 응답의 정확도를 퍼센트로 기록하였는바, "기획실행보다 더 큰 %(% greater than chance performance)" 스코어를 유도하도록 사용되었다(오리지널 목적 퍼센트 + 정확히 확인된 신규 목적 퍼센트 - 100).
수의작업기억(Numeric Working Memory) : 5개의 숫자(digits)를 기억을 잡을 참여자를 위해 연속적으로 표시하였다. 다음은 30개의 소식자 숫자의 시리즈화를 하였는바, 참여자가 오리지널시리즈 중에서 있는지 아닌지를 결정하여야하고 가능한 한 빨리 적당히 "YES" 또는 "NO" 응답버튼을 눌렀다. 상이한 자극 및 소식자 숫자를 갖도록 2회 반복시켰다. 평균 반응시간을 msec로 측정하였고, 오리지널 및 신 규(주의산만자) 자극 모두에 대한 응답의 정확도를 퍼센트로 기록하였는바, 위에서와 같이 "기획실행보다 더 큰 %(% greater than chance performance)" 스코어를 유도하도록 사용되었다.
지연된 단어 리콜(Delayed Word Recall) : 참여자들을 가능한 한 많은 단어를 쓰도록 60초간을 주었다. 과업을 정확한 단어수로 스코어를 주고, 얻어진 스코어를 퍼센트로 전환시켰다.
지연된 단어 확인(Delayed Word Recognition) : 오리지널 단어에 15개의 주의산만단어를 무작위순서로 동시에 하나를 묘사하였다. 각 단어에 대하여 참여자는 가능한 빨리 그리고 적당히 "YES" 또는 "NO" 버튼을 눌러 단어의 오리지널 목록 중에 포함됐음을 인정하는지 아닌지를 나타내도록 하였다. 평균반응시간을 msec로 측정하였고, 오리지널 및 신규(주의산만자) 자극 모두에 대한 응답의 정확도를 퍼센트로 기록하였는바, 위에서와 같이 "기획실행보다 더 큰 %(% greater than chance performance)" 스코어를 유도하도록 사용되었다.
지연된 화면 확인(Delayed Picture Recognition) : 오리지널 화면에 20개의 주의산만 화면을 무작위순서로 동시에 하나를 묘사하였다. 각 화면에 대하여 참여자는 가능한 빨리 그리고 적당히 "YES" 또는 "NO" 버튼을 눌러 화면의 오리지널 시리즈 중에 있음을 인정하는지 아닌지를 나타내도록 하였다. 평균반응시간을 msec로 측정하였고, 오리지널 및 신규(주의산만자) 자극 모두에 대한 응답의 정확도를 퍼센트로 기록하였는바, 위에서와 같이 "기획실행보다 더 큰 %(% greater than chance performance)" 스코어를 유도하도록 사용되었다.
기초인지 결과측정(Primary cognitive outcome measures) : 상기와 같은 측정을 기억의 질(Quality of Memory)과 합체되었고, 5개의 인지결과 요인이 웨스네스(2000)에 의해 조절된 요인분석에 의하여 밧테리에서 유도되었다. 이들 측정은 연구대다수에서 유용되었고, 여기에는 식물치료(herbal remedies)의 인지효과 평가가 포함된다(케네디 등 2000; 2001a; 2001b; 2002a; 2002b; 웨스네스 등 1997; 2000). 밧테리에서 유도된 자료의 오리지널 요인분석은 웨스네스 등(2000)에 상세히 기재되어 있다.
주의력(Attention)
"주의속도(Speed of Attention)" 요인 : 3가지 주의과업 - 즉 단순반응시간, 선택반응시간 및 숫자각성(단위는 3가지 과업에 대한 밀리세컨드(milliseconds)로 합계되었다.)의 반응시간을 조합시켜 얻어진 것이다.
"주의정확도(Accuracy of Attention)" 요인 : 후자실험에서 오경보를 조절한 선택반응시간과 숫자각성 과업을 지나 조합된 정확도 퍼센트를 계산하여 얻어진 것이다. 두가지 과업을 지나 100 % 정확도는 100을 기준으로 최대스코어를 나타낸 것이다.
기억(Memory)
"기억 속도(Speed of Memory)" 요인 : 4개의 전산화된 기억과업(memory tasks) - 즉 수의작업기억(numeric working memory), 공간작업기억(spatial working memory), 지연된 단어확인(delayed word recognition), 및 지연된 화면확인(delayed word recognition)의 반응시간을 조합하여 얻어진 것이다(단위는 4가지 과업에 대한 밀리세컨드(milliseconds)로 합계되었다.).
"기억의 질(Quality of Memory)" 측정 : "2차 기억(secondary memory)"과 작업기억(working memory) 요인 스코어를 조합하여 얻어진 것이다(하기 참조).
"2차 기억(Secondary Memory)" 요인 : 모든 2차 기억실험항목 - 즉 지연된 단어확인, 지연된 화면확인, 즉시 단어리콜(immediate word recall), 및 지연된 단어리콜(후자 2가지 과업에 대한 오류와 침입에 대한 총 정정%로 조정된)로부터 정확스코어 퍼센트(적당히 신규 및 오리지널 자극을 백분율로 표시한 것이다.)를 조합하여 얻어진 것이다. 4가지 과업에 대한 100 % 정확도는 이 인덱스에 대하여 400을 기준으로 최대스코어를 나타낸 것이다.
"작업기억(Working Memory)" 요인 : 2개의 작업기억실험, 즉 공간작업기억, 및 수의 작업기억으로부터 정확스코어 퍼센트를 조합하여 얻어진 것이다. 2가지 과업에 대한 100 % 정확도는 이 인덱스에 대하여 200을 기준으로 최대스코어를 나타낸 것이다.
시리얼 3s와 7s 감산과업(Serial 3s and 7s Subtraction Tasks)
연속하여 7가지 실험을 할 수 있는 개량된 전산화 버전이 이용되었다. 오리지널 버발 시리얼 세븐 테스트(헤이만 등; Hayman etal, 1942)에는 많은 형태가 갖추어져 있으며, 미니-멘탈스테이트 실험장치(홀스테인 등; Folstein etal, 1975)가 부분적으로 포함된다. 이것은 저혈당(hypoglycaemia) 동안 인식장애를 평가하는데 사용되었으며(예를 들면, 하레 등; Hale etal 1982; 테일러 와 락흐만; Taylor and Rachman, 1988), 그리고 또한 증가된 당수치와 인식실행 사이에 관계를 조사하는데 이용되어 왔다(케네디와 쇼레이; Kennedy and Scholey, 2000; 쇼레이 등; Scholey etal, 2001; 솔레이; Scholey, 2001). 연구수행에 있어서, 연속감산 전산화 버전이 보충되었고(상세한 것은 쇼레이 등; scholey etal, 2001 참조), 여기서는 2분지연형이 실험에 사용되었다. 연속 7개의 과업을 위한 표준지시스크린이 참여자에게, 각 응답에 들어가기 위하여 숫자 키패드를 사용하여, 가능한 한 빠르고 정확하게, 주어진 번호로부터 7개에서 거꾸로 카운트하도록 정보를 준다.
참여자에게 또한 만약 그들이 잘못을 저질렀다면 그들이 새로운 부정확한 번호를 감산하도록 구두적으로 지시되었다. 800 내지 999 사이의 무작위 출발 번호가 컴퓨터 스크린상에 나타났으며, 첫번째 응답이 입력되므로써 맑아진다. 각 3가지 숫자응답은 별표로 스크린상에서 나타낼 각 숫자에 숫자키패드를 통하여 입력시켰다. 엔터키를 눌러 각 응답의 말미를 표시하였고 스크린상에 3개의 별이 선명하도록 하였다. 과업은 감산의 총수와 오류의 총수를 기록하였다. 부정확한 응답의 경우에서는, 만약 그들이 새로운 번호와 관련하여 정확한 것이라면 연속적인 응답은 긍정적으로 기록하였다. 연속 3개 과업은 연속 7개 과업과 동일하였으며, 단지 3가지의 연속감산을 포함하는 것을 제외한다.
주관적 기분 측정(Subjective mood measure)
본드-레이더 비쥬얼 아날로그 스케일(Bond-Lader Visual Analogue Scales, Bond and Lader, 1974)는 번의어로 고정된 16개의 100 mm 기지아날로그 스케일로 구성되며(예를 들면, 알러트-드로시; Alert-Drowsy, 레탈직-에너제틱 등; Lethargic-Energetic, etc), 3가지 기분요인인 경계심(alertness), 냉정함(calmness) 및 느긋함(Contentedness)을 형성하도록 저작물로 추천된 바와 같이 조합되어 있다.
처치(Treatments)
각 실험일에 참여자들은 각 기회에 동일한 외형의 2개의 캅셀을 받았다. 개개의 캅셀에는 불활성 위약(inert placebo), 징코 추출물(Ginkgo biloba extract) 60 mg, 포스파티딜콜린과 착체된 징코 추출물(Ginkgo biloba extract) 180 mg (Ginkgo biloba extract 60 mg과 동일, 이하 "PC"라 한다), 또는 포스파티딜세린과 착체된 징코 추출물(Ginkgo biloba extract) 240 mg(포스파티딜세린을 20 % 함유한 인지질이다. 이 착체는 Ginkgo biloba extract 60 mg과 동일하며, 이하 "PS"라 한다.)을 포함한다. 참여자에게 조건에 따라 특이한 날에 0 mg(위약), 징코 추출물 120 mg, 포스파티딜코린과의 착체된 징코 추출물 360 mg, 또는 포스파티딜세린 20 %를 함유한 인지질과 착체된 징코 추출물 480 mg을 용량에 따라 캅셀을 조합하여 배분하였다. 이중맹검을 유지하기 위하여, 암호된 처치가 동일한 중질젤라틴캅셀에 제조자에 의하여 제공되었다. 그 다음 이해 없는 제3자가 연구의 라틴 스궤어로서 처치를 하도록 하였다. 초기 통계적 분석이 이루어질 때까지 암호는 깨지지않 고 유지되었다. 모든 처치는 외관 및 후각이 동일하였다.
절차(Procedure)
각 참여자들은 총 5일간의 연구기간에 참석할 필요가 있으며, 조건간에 충분히 유실을 보장하기 위하여 달리 7일 정도로 조절될 수 있다. 참여자와 함께 실험실방에서 가시적으로 서로 분리된 채 매일 시험장소를 실험하고 동시에 개시하였다. 첫날에 그들의 전반기간에 도달할 때까지 참여자들은 라틴 스궤어 디자인을 사용한 처치요법을 무작위로 실시하였으며, 연구의 4일을 지나면서 처치순서로 균형을 맞추었다.
첫날은 다음 4가지가 동일하였으며, 단지 실험 밧테리와 절차와 익숙해지게하기 위하여 처치(활성 또는 위약)를 하지 않았다. 이 실험날의 4개 기간의 자료는 어떤 분석에도 포함되지 않았다. 매 활성적 연구일은 4개의 동일한 연구기간으로 구성되어있다.
처음에는 약물투여전 시험기간으로 그날은 바탕선 처리로 이루어지고, 2 내지 5일째는 그날의 처치가 바로 실시되었다. 추가적 시험기간으로 그날처치 소비후 1시간, 3시간, 및 6시간에 시작되었다. 각 시험기간은 본드-레이더 비쥬얼 아날로그 스케일(Bond-Lader Visual Analogue Scales) 완료 및 CDR 시험 밧테리로 구성되어 있다.
통계(Statistics)
개별과업 결과에 대한 스코어, 4가지 기초요인 및 2가지 기억보조요인을 미니탑(Minitab) 통계 팩키지를 사용하여 "바탕선에서의 변화(Change from baseline)"를 시켜 분석되었다.
계획된 비교를 실시하기전, 용량(dose), 비지트(visit), 용량과 비지트(dose × visit) 및 주체모델을 고정시킨 기호를 갖는 아노바(ANOVA, General Linear Model)(kirk 1968)를 각 측정치의 바탕선 자료로부터 변화에 대한 주요효과 및 상호작용효과를 확인하기 위하여 수행하였다. 각 측정치의 "바탕선에서의 변화" 자료의 기초통계분석이 계획된 비교물을 사용하여 수행되었으며, 이때 오류기호로서 옴니버스 아노바(Omnibus ANOVA)에서 "용량* 시간* 주체,(Dose*, Time*, Sujects)"에 대한 평균 스궤어를 갖는 t-tests를 이용한다(케펠, Keppel, 1991).
위악조건에서 매시간 포인트(투약후 1, 2.5, 4 및 6시간) 자료를 3개치료군(징코 추출물, 징코 추출물 + PC(포스파티딜코린), 징코 추출물 + PS(포스파티딜세린)) 각각의 데이타와 비교하였다. 전면적 타입Ⅰ 에러보호레블만을 보장하기 위하여, 이들 계획된 비교를 초기 ANOVA에 대한 특이한 주요효과 또는 상호작용효과를 감안한 측정치와 연관시켜 기록하였다. 나아가 모든 실험은 이원적이고, 비교는 엄격히 연구전 계획되었으며, 매 타임포인트에서 조건상 마이너스인 것은 제외되었고, 단지 사전계획된 비교와 연관이 있는 가망성이 있는 것은 계산에 넣었다.
결과(Results)
인지평가(Cognitive Assessment)
바탕선 스코어(Baseline Scores)
바탕선 자료의 변화를 분석하기전, 평균 약물 투여전 4가지 모든조건(위약, 징코, 징코 + PC, 은형앱 + PS)에 대한 매 결과(단일 과업 결과, 인지요인 스코어, 및 기분스케일 스코어)에 대하여 낮은 바탕선 스코어를 일방적으로 실시하였으며, 인식결과자료마다 계획된 비교에 의하여 특이한 결과를 일으키는 측정값을 위하여 ANOVA로 반복 측정하였다. 몇몇 단일 과업 결과가 계획된 비교와 차이가 있는 특이한 약물 투여전 바탕선으로 나타내었다.
치료일 섭취전 참여자를 징코 + PS 조건으로 실행하였는바, 유의할만하게 정확도가 떨어졌으며 [t(81) = 2.32, p + 0.022], 숫자 각성과업에 대한 위약보다 더욱 천천히 실행되었다[t(81) = 2.75, p = 0.007]. 동일조건이 단어인식과업에 대해서는 유의할만하게 더 천천히 실행되었다[t(81) = 2.11, p = 0.036]. 다른 계획된 비교로 다른 측정에 대한 유의성은 입증된 바 없다.
개개과업 결과측정(Individual Task Outcome Measures)
:
CDR 밧테리에서 개별과업 결과측정에 대한 효과 및 실행데이타를 도 1, 3 및 5에 나타내었다. 최초 ANOVA(통계는 보고되지 않음)에 대한 유의할만한 결과를 나타낸 개별과업 결과의 계획된 비교결과를 하기 영양을 준 총체적 요인과 관계하 기재하였다. 평균 바탕선 및 바탕선 스코어의 변화(표준오차)를 나타내었다. 과업은 완전한 순서를 나타내었고 초기 ANOVA 및 후속 계획된 비교에 대한 유의할만한 차 이를 보이는 측정치를 도표로 재현하였다. (*, p = 0.05; **, p = 0.01; ***, p = 0.005; *****, p = 0.0005 위약과 비교함)
인식요인 결과측정(Cognitive Factor Outcome Measures)
:
CDR 밧테리 결과에서 유래된 최초결과 인식요인에 관한 치료효과를 도 2와 4에 보여주었다. 평균바탕선과 바탕선 스코어 유래변화(표준오차)를 나타내었고, 초기 ANOVA 및 후속계획된 비교에 대한 유의할만한 차이를 보이는 요인을 도표로 재현하였다. (*, p = 0.05; **, p = 0.01; ***, p = 0.005; ****, p = 0.0001 위약과 비교함)
주의요인의 속도(Speed of Attention Factor)(도 1)
최초결과 요인에 대한 유의할만한 차이는 없는 반면, 단일성분 과업결과(숫자 주의 반응시간)는 초기 ANOVA 및 후속계획된 비교에 대한 유의할만한 차이를 보였다. 두개군 징코 [t(243) = 2.45, p = 0.015] 및 징코 + PS [t(243) = 2.25, p = 0.026]은 약물투여후 2.5시간에 위약보다 유의할만하게 빠르게 실행되었으며, 후자조건은 또한 6시간에 더욱 빨리 실행되었다[t(243) = 2.5, p = 0.013].
주의요인의 정확도(Accuracy of Attention Factor)(도 1)
최초결과 요인에 대한 유의할만한 차이는 없는 반면, 2개의 단일성분 과업결과(숫자 각성반응시간)는 초기 ANOVA 및 계획된 비교에 대한 유의할만한 차이를 보 였다. 숫자 각성 과업의 수행정확도는 약물투여후 징코 + PS 조건에서 1시간 [t(243) = 2.58, p = 0.011] 및 4시간 [t(243) = 2.14, p = 0.034]으로 유의할만한 개선효과를 보였다. 대조적으로 3가지 용량 모두에서 선택반응시간 과업을 수행시에는 정확도가 감소되었는바, 징코 약물투여후 2.5시간 [t(243) = 2.46, p = 0.015], 4시간 [t(243) = 2.66, p = 0.009] 및 6시간 [t(243) = 2.56, p = 0.011]로 효과를 보였고, 징코 + PC 투여후 4시간에 [t(243) = 2.86, p = 0.005]로 효과를 보였으며, 징코 + PS 투여후 4시간에 [t(243) = 3.45, p = 0.001] 및 6시간에 [t(243) = 2.46, p = 0.015]로 효과를 보였다.
기억요인의 속도(Speed of Memory Factor)(도 2와 3)
최초 ANOVA는 기억요인의 속도에 관한 치료의 유의할만한 주요효과가 있음을 보여주었다[F(3,405) = 15.76, p < 0.001]. 계획된 비교는 실행이 모든 시간에서 강력하였음을 보여주고 있는바, 징코 + PS 투여후 1시간[t(243) = 2.58, p = 0.011], 2.5시간[t(243)= 3.19, p = 0.002], 4시간[t(243) = 3, p = 0.003] 및 6시간[t(243) = 4, p < 0.001]을 나타내었다. 이와는 대조적으로 실행은 징코 + PC 조건의 투여후 4시간에서 유의할만한 낮은 수치를 보여주고 있다[t(243) = 3, p < 0.003]. 이 인자에 영향을 주는 단일결과에 대한 ANOVAS에 참조는 실행이 4개 모두의 과업에 관하여 유의할만하게 변형되었다. 계획된 비교는 징코 + PS 효과가 빠르다는 것을 보여주었는바, 공간기억과업은 6시간에 [t(243) = 2.23, p < 0.027]을 보였고, 2.5시간에 동일한 경향을 띄웠으며 [t(243) = 1.8, p = 0.071], 그리고 4 시간에는 [t(243) = 1.92, p = 0.056] 효과를 보였고; 수의 작업기억과업은 4시간에 [t(243) = 3.29, p = 0.001] 및 6시간에 [t(243) = 2.944, p = 0.004]의 효과를 보였으며; 단어인식과업은 1시간에 [t(243) = 2.2, p = 0.028], 2.5시간에 [t(243) = 2.75, p = 0.006] 및 4시간에 [t(243) = 2.77, p = 0.006]을 보였고 투여후 6시간에 [t(243) = 1.91, p = 0.057]와 동일한 경향을 띄웠으며; 화면인식과업은 6시간에 [t(243) = 3.12, p = 0.002]이고 1시간에 [t(243) = 1.75, p = 0.082] 및 2.5시간에 [t(243) = 1.82, p = 0.071] 동일한 효과를 띄웠다.
이런 현저한 개선과는 대조적으로 다른 조건에서는 둘다 임의 감소와 연관이 있으며, 징코는 공간기억과업에 관한 실행에서 6시간에 [t(243) = 2.56, p = 0.011] 및 화면인식과업에서는 4시간에 [t(243) = 2.25, p = 0.026]로 늦었음이 입증되었고, 징코 + PC은 수의작업기억과업에 관한 실행에서 4시간에 [t(243) = 2.15, p = 0.033] 및 화면인식과업에서는 투여후 4시간에 [t(243) = 3.8, p < 0.001]로 늦었음이 입증되었다.
기억의 질 측정(Quality of Memory Measure)(도 4와 5)
최초 ANOVA는 총체적 기억의 질 측정에 관한 처치의 유의할만한 주요효과가 있음을 보여주었다[F(3,405) = 3.33, p = 0.02]. 계획된 비교는 징코 + PS는 2.5시간에 [t(243) = 2.35, p = 0.02] 및 4시간에 [t(243) = 2.46, p = 0.015]로 바탕선 실행에서 개선된 변화를 보여주었으며 투여후 1시간에 [t(243) = 1.78, p = 0.077]로 동일한 경향을 띄웠다. 실행은 역시 징코 + PC에서 2.5시간에 [t(243) = 2.67, p = 0.008]로 향상되었다.
단일과업결과에 기여함을 참고할 때 실행은 단지 하나의 개개의 과업결과에 대한 유의적으로 개선을 보였는바, 징코 + PS가 위약보다 성능이 우수하였고, 화면인식과업에 관하여 1시간에 [t(243) = 2.39, p = 0.018], 2.5시간에 [t(243) = 2.24, p = 0.027] 및 4시간에 [t(243) = 2.43, p = 0.016]로 우수하였다.
2차 기억요인(Secondary Memory Factor)
최초 ANOVA는 이 요인이 치료에 의하여 유의할만한 영향이 없었음이 제시되었다.
작업기억요인(Working Memory Factor)
최초 ANOVA는 이 요인이 치료에 의하여 유의할만한 영향이 없었음이 제시되었다.
시리얼 7s 및 시리얼 3s 감속과업 (Serial 7s and Serial 3s
Substraction
Tasks)
최초 ANOVA는 이 요인이 치료에 의하여 유의할만한 영향이 없었음이 제시되었다.
기분평가(Mood Assessment)
3개의 기분요인(경계(alert); 만족(content); 고요(calm))에 대한 바탕선 스 코어로부터의 변화를 평가하였다. 도 5에는 본드-레이더 무드 스케일(Bond-Lader mood scales)에서 유래된 기분요인 "고요(calm)"에 관한 처치의 효과를 예시하였다. 평균 바탕선 및 바탕선 스코어 유래 변화(표준오차)를 나타내었으며 최초 ANOVA와 후속계획된 비교에 과한 유의할만한 차이를 보이는 요인을 도면에 재현하였다(*, p = 0.05; **, p = 0.01; ***, p = 0.005; ****, p = 0.001; *****, p = 0.0005 위약과 비교함).
본드-레이더 기분 스케일(Bond-
Lader
Mood Scales)(cf. 도 5)
최초 ANOVA는 비쥬얼 아날로그 스케일(visual analogue scales)에서 유래된 "고요(calm)"요인에 관한 처치 주요효과만이었음을 제시하였다[F(3,405) = 2.95, p < 0.032]. 계획된 비교는 모든 3개 처치는 위약과 비교시 증강된 "고요(calm ness)"를 나타냈음을 보였다. 이 효과는 징코는 1시간에 [t(243) = 3.05, p = 0.003] 및 4시간에 [t(243) = 3.02, p = 0.003], 징코 + PC는 1시간에 [t(243) = 2.87, p = 0.005], 징코 + PS는 투여후 1시간에 [t(243) = 2.1, p = 0.036] 및 6시간에 [t(243) = 1.99, p = 0.048] 임이 입증되었다.
효과요약(Summary of the Effects)
본 발명에 따라 사용된 징코 포스파티딜세린 착체(Gingko Phosphatidylserine Complex)는 다른 실험된 종류들, 즉 징코 착체가 아닌 것 또는 징코 포스파티딜콜린 착체와 비교시 기억의 질(Quality of Memory), 화면인식정확 도(Picture Recognition Accuracy), 기억 속도(Speed of Memory), 정해진 시간의 기억과업(Timed Memory Tasks) 및 주의에 관한 과업의 대다수에 관하여 높은 효과를 갖는다는 것이 확인되었다.
본 발명에 따르면 징코 포스파티딜세린 착체를 함유한 인식기능 및 정신적 피로의 증강을 위한 약제 또는 식이요법 보충제를 얻을 수 있다는 특장점이 있다.
Claims (22)
- 유효성분으로 포스파티딜세린 10 내지 50 w/w%를 함유한 인지질과 징코 엑스(Ginkgo extract)를 착체시켜 얻은 징코 착체(Ginkgo complex)를 함유한, 치매(dementia) 또는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 치료 또는 예방용 약제.
- 청구항 1에 있어서, 인지질은 20 내지 40 w/w%의 포스파티딜세린을 함유한 약제.
- 청구항 1 - 2 중 어느 한 항에 있어서, 인지질은 20 w/w%의 포스파티딜세린을 함유한 약제.
- 청구항 1에 있어서, 징코 엑스(Ginkgo extract)는 은행나무(Ginkgo biloba) 식물에서 유도된 것으로, 그들의 추출물, 또는 하나 또는 그 이상의 그들의 유효활성물질인 약제.
- 청구항 4에 있어서, 유효활성물질 중 하나가 빌로바라이드(bilobalide)인 약제.
- 청구항 4에 있어서, 징코 추출물(Ginkgo extract)이 적어도 20 w/w%의 징코 플라본 배당체(ginkgo flavone glycosides) 및 2 내지 10 w/w% 텔펜락톤(terpene lactones)을 포함하는 것을 사용하는데 특징이 있는 약제.
- 청구항 1에 있어서, 착체를 제조하는데 사용된 징코엑스와 포스파티딜세린 사이에 중량 비율이 0.3 : 1.5인 약제.
- 청구항 1에 있어서, 인지질과 착체된 징코 착체(Ginkgo complex)는 특징상 친유성(lipophylic)이고, 무극성 및 비극성 용매중에 용해되며, 착체의 개개성분은 불용성인 약제.
- 하기의 단계로 구성된 제조방법에 따라 얻을 수 있는, 포스파티딜세린 10 내지 50 w/w%를 함유하는 인지질과 징코 엑스(Ginkgo extract)를 착체시켜 얻은 징코 착체(Ginkgo complex)의 제조방법.( 하 기 )(a) 징코 추출물과 포스파티딜세린 10 내지 50 w/w%를 함유하는 인지질을 뜨거운 환상 에텔, 임의 할로겐화된 방향족 하이드로카본류, 메탄올-메틸렌클로라이드의 혼합물 또는 지방족 에스텔류로 구성된 그룹 중에서 선택된 적당한 용매 중에서, 상승된 온도인, 30 내지 100 ℃에서 반응시키고, 그리고(b) 용매를 증발시킨 다음, 그리고(c) 단계 (b)에서 얻어진 부드러운 잔사를 30 내지 50 ℃ 온도범위에서 24 시간 내지 48 시간 동안 건조시키는 단계로 구성되어 있다.
- 청구항 1에 있어서, 약제는 정제, 과립제, 분말제, 캅셀제, 시럽제, 용액, 현탁제, 당의정, 겔제, 주사제 또는 드롭져 제형인 약제.
- 청구항 10에 있어서, 약제가 경구투여형으로 제제화된 약제.
- 청구항 1에 있어서, 약제 중에 포함된 징코 착체가 하루에 20 내지 240 mg의 량으로 투여되는 약제.
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- 하기 구조식의 포스파티딜세린(phosphatidylserine)과 징코 추출물(extract of Ginkgo)의 징코 착체(Ginkgo complex).
상기식에서,R과 R1은 각각 독립적으로, 팔미틴산, 올레인산, 리놀레인산, 스테아린산으로 구성된 지방산 중에서 선택된 아실 모이어티이고,R2는 세린잔사이다. - 청구항 21에 있어서, 총 산을 기준으로(based on the total acids), 15 내지 25 w/w%의 포화된 지방산, 5 내지 15 w/w%의 단일-비치환 지방산(mono-unsaturated fatty acids) 및 60 내지 80 w/w%의 폴리비치환 지방산으로 구성된 착체.
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