KR101236166B1 - 네비볼롤을 함유하는 조성물 - Google Patents

Abstract

네비볼롤은 심혈관 질환, 예컨대 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경직 및 내피 기능이상 등의 치료에 유익한 것으로 밝혀져 있다. 본 발명은 네비볼롤과 1종 이상의 다른 활성제를 함유하는 약학 조성물을 특징으로 하며, 여기서 1종 이상의 다른 활성제는 심혈관제이다.

네비볼롤, 심혈관 질환, 심혈관제, 고혈압, 내피기능이상

Description

네비볼롤을 함유하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING NEBIVOLOL}

본 출원은 2004년 6월 4일에 제출된 미국 특허 가출원 일련번호 60/577,423(Eric Davis, John O'Donnell, Peter Bottini)의 우선권을 주장하는 출원이다.

본 발명은 네비볼롤(nebivolol)과 1종 이상의 다른 활성제를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 심혈관제와 네비볼롤을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

고혈압은 미국에서 주된 건강 관심사이다. 약 5천만명의 미국인은 심장수축기 혈압(SBP) ≥140mmHg 또는 이완기 혈압(DBP) ≥90mmHg으로 정의되는 상승된 혈압을 갖고 있다. 또한, 혈압이 120/80mmHg 이상인 개체는 고혈압 발생 위험율이 높고, "고혈압 전단계" 상태에 있는 것으로 간주된다. 고혈압의 병도는 현재 혈압이 140/90 내지 159/99mmHg 범위인 제1기 고혈압과 혈압이 ≥160/100mmHg을 포함하는 제2기 고혈압으로 분류된다.

고혈압(이완기에만 또는 수축기에도 모두)의 개시는 25세에서 55세 사이에 일반적으로 일어난다. 고혈압의 발생 위험은 나이가 들수록 더 급격히 증가한다. CDC에 따르면 미국내 65-74세 남성의 68.3% 및 75세가 넘는 남성의 70.7%가 고혈압 을 갖고 있다(Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics). 또한, 미국내 65-74세 여성 중 73.4% 및 75세가 넘는 여성의 84.9%가 고혈압을 갖고 있다(Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics).

따라서, 내피 산화질소 생산을 자극하거나 작동작용하거나 또는 강화시키는 약학 제제, 특히 아프리카계 미국인에서 산화질소 농도의 증가를 나타내는 약제가 필요로 되고 있는 실정이다.

일 관점에서, 본 발명은 네비볼롤과 1종 이상의 다른 활성제를 함유하는 약학 조성물을 특징으로 한다. 구체적인 양태에서, 1종 이상의 활성제는 심혈관제이다. 또 다른 양태에서, 1종 이상의 심혈관제는 ACE 억제제(안지오텐신 II 변환 효소 억제제), ARB(안지오텐신 II 수용체 길항물질), 아드레날린 차단제, 아드레날린 작동물질(agonist), 크롬친화세포종 약제, 항부정맥제, 항혈소판제, 항응고제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항당뇨제, 소염제, 칼슘 통로 차단제, CETP 억제제, COX-2 억제제, 직접 트롬빈 억제제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항물질, HMG Co-A 환원효소 억제제, 수축촉진제, 레닌 억제제, 혈관확장제, 혈관수축제, AGE 가교 붕괴제(진행성 글리코실화 최종 산물 가교 붕괴제, 예컨대 알라게브리움(alagebrium), USP 6,458,819 참조) 및 AGE 형성 억제제(진행성 글리코실화 최종 산물 형성 억제제, 예컨대 피마게딘(pimagedine)) 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일 구체예에 따르면, 다른 심혈관제는 ACE 억제제 또는 ARB이다. 또 다른 구체예에 따르면, 다른 심혈관제는 ACE 억제제 및 ARB를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, ACE 억제제는 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 캡토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, ACE 억제제는 에날라프릴, 라미프릴 또는 라미프릴라트이다. 또 다른 구체예에 따르면, 다른 심혈관제는 칸데사탄(candesartan), 에프로사탄(eprosartan), 이르베사탄(irbesartan), 로사탄(losartan), 발사탄(valsartan)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 ARB이다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학 조성물은 약 0.125mg 내지 약 40mg 범위의 네비볼롤 함량을 함유한다. 또 다른 구체예에 따르면, ACE 억제제의 함량은 약 0.5mg 내지 약 80mg 범위일 수 있고(있거나) ARB 함량은 약 1mg 내지 약 1200mg 범위일 수 있다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학 조성물은 네비볼롤과 다른 활성제 1가지만을 함유한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학 조성물은 네비볼롤과 오로지 1가지 심혈관제를 함유한다. 또 다른 구체예에 따르면, 심혈관제는 ACE 억제제(안지오텐신 II 변환 효소 억제제), ARB(안지오텐신 II 수용체 길항물질), 아드레날린 차단제, 아드레날린 작동물질(agonist), 크롬친화세포종 약제, 항협심증제, 항부정맥제, 항혈소판제, 항응고제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항당뇨제, 소염제, 칼슘 통로 차단제, CETP 억제제, COX-2 억제제, 직접 트롬빈 억제제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항물질, HMG Co-A 환원효소 억제제, 수축촉진제, 레닌 억제제, 혈관확장제, 혈관수축제, AGE 가교 붕괴제(진행성 글리코실화 최종 산물 가교 붕괴제, 예컨대 알라게브리움(alagebrium), USP 6,458,819 참조) 및 AGE 형성 억제제(진행성 글리코실화 최종 산물 형성 억제제, 예컨대 피마게딘(pimagedine))로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 활성제는 ACE 억제제 또는 ARB이다.

또 다른 관점으로서, 본 발명은 1종 이상의 다른 심혈관제와 함께 네비볼롤의 유효량을 심혈관 장애를 앓고 있는 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 검체의 치료방법을 특징으로 한다. 이의 구체예에 따르면, 심혈관 장애는 죽상경화증, 고혈압, 진성당뇨병, 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia), 심부전 및 신부전으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

다른 관점으로서, 본 발명은 1종 이상의 다른 심혈관제의 유효량과 함께 네비볼롤의 유효량을 심혈관 장애를 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 장애 예방방법을 특징으로 한다. 이의 구체예에 따르면, 심혈관 장애는 울혈심부전증, 고혈압, 폐동맥고혈압, 심근 및 뇌경색, 죽상경화증, 죽종형성, 혈전증, 허혈성 심장병, 혈관성형후 재협착증, 관상 동맥 질환, 신부전, 안정형, 불안정형 및 이형(프린쯔메탈) 협심증, 심장부종, 신장 부족증, 신부종, 간부종, 발작, 일과성 허혈발작, 뇌혈관사고, 재협착증, 혈압 제어성 고혈압(controlling blood pressure in hypertension), 혈소판 부착, 혈소판 응집, 평활근 세포 증식, 폐 부종 및 의료 장치의 사용과 관련된 혈관 합병증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다.

다른 관점에서, 본 발명은 다른 심혈관제의 유효량과 함께 네비볼롤의 유효량을 함유하는 키트를 특징으로 한다.

네비볼롤은 β-차단성이 있지만, β1 아드레날린 수용체에 대한 선택성이 높고 내피 산화질소에 미치는 효과와 관련된 혈관확장 효과를 보유한다는 점에서 다른 고전적 β-차단제와 다르다. 네비볼롤은 혈관 내피에서 L-아르기닌-산화질소 경로를 통해 산화질소의 농도를 증가시키는 것으로 생각되며, 내피 기능이상 및 혈관 탄성을 개선시키는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 네비볼롤은 혈관 내피의 정상 기능성에 바람직한 항산화성이 있는 것으로 밝혀져 있다. 이러한 특성은 네비볼롤을 혈관 내피 및 심혈관계에 바람직한 효과가 있는 효과적인 항고혈압제로 만든다. 네비볼롤은 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경직 및 내피 기능이상과 같은 심혈관 질환의 치료에 유익한 것으로 밝혀져 있다. 부분적으로, 본 발명은 다른 기작을 통해 활동하는 것으로 생각되는 다른 심혈관제와 네비볼롤을 함유하는 조성물을 특징으로 한다.

이러한 본 발명의 구체예들, 다른 구체예들 및 이의 특징과 특성들은 이하 상세한 설명, 도면의 설명 및 청구의 범위를 통해 분명하게 알 수 있을 것이다.

도 1은 라미프릴라트로 장기간 치료한 후 네비볼롤(1μM)로 치료한 다음 흑 인 및 백인 제공자 내피 세포 유래의 NO 방출량을 비교한 그래프이다.

도 2는 라미프릴라트로 장기간 치료한 후 네비볼롤(1μM)로 치료한 다음 흑인 및 백인 제공자 내피 세포 유래의 NO 방출량의 증가를 비교한 그래프이다.

도 3은 에날라프릴로 장기간 치료한 후 네비볼롤(1μM)로 치료한 다음 흑인 및 백인 제공자 내피 세포 유래의 NO 방출량을 비교한 그래프이다.

도 4는 에날라프릴로 장기간 치료한 후 네비볼롤(1μM)로 치료한 다음 흑인 및 백인 제공자 내피 세포 유래의 NO 방출량의 증가를 비교한 그래프이다.

발명의 상세한 설명

정의

편의상 본 발명을 상세히 설명하기에 앞서 본 명세서, 실시예 및 후속 청구의 범위에 이용된 특정 용어들을 여기에 모아 설명한다. 이러한 정의들은 본 명세서의 다른 부분에 비추어 해석되어야 하고, 당해 기술분야의 숙련자(이하, 당업자라 한다)라면 이해할 수 있는 것이다. 다른 표지가 없는 한, 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자들이 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용된 단수 및 복수 표현의 물품은 그 물품의 문법적 대상이 하나 또는 그 이상(즉, 적어도 하나)인 것을 의미하는 것이다. 일 예로, "요소"는 하나의 요소 또는 하나보다 많은 요소를 의미한다.

본 명세서에 사용된 "안지오텐신 변환 효소 억제제" 또는 "ACE 억제제"란 표현은 안지오텐신을 임의의 다른 형태로 변환시키는 임의의 효소를 억제하는 화합물을 의미한다.

"안지오텐신 II 수용체 길항물질" 또는 "ARB"는 안지오텐신 II의 수용체 부위에 결합하지만, 다른 수용체 리간드가 존재하지 않는 한 임의의 생리적 변화를 일으키지 않는 화합물을 의미한다.

"길항물질"이란 용어는 당해 기술분야에서 공인된 것으로서, 수용체 부위에 결합하지만, 다른 수용체 리간드가 존재하지 않는다면 생리적 변화를 일으키지 않는 화합물을 의미한다.

"생체이용성"이란 용어는 당해 기술분야에서 공인된 것으로서, 투여된 양 또는 이의 일부가 투여된 검체 또는 환자에게 흡수되거나, 혼입되거나 또는 다른 방식으로 생리적으로 이용될 수 있게 하는 본 발명의 일 형태를 의미한다.

"심혈관제" 또는 "심혈관 약"이란 용어는 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용한 치료 화합물을 의미한다. 적당한 심혈관제의 비제한적 예에는 ACE 억제제(안지오텐신 II 변환 효소 억제제), ARB(안지오텐신 II 수용체 길항물질), 아드레날린 차단제, 아드레날린 작동물질, 크롬친화세포종 약제, 항협심증제, 항부정맥제, 항혈소판제, 항응고제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항당뇨제, 소염제, 칼슘 통로 차단제, CETP 억제제, COX-2 억제제, 직접 트롬빈 억제제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항물질, HMG Co-A 환원효소 억제제, 수축촉진제, 레닌 억제제, 혈관확장제, 혈관수축제, AGE 가교 붕괴제(진행성 글리코실화 최종 산물 가교 붕괴제, 예컨대 알라게브리움(alagebrium), USP 6,458,819 참조) 및 AGE 형성 억제제(진행성 글리코실화 최종 산물 형성 억제제, 예컨대 피마게딘(pimagedine)) 및 이의 조합물이 포함된다.

심혈관 질환 또는 장애는 당업계에 공지된 임의의 심혈관 질환 또는 장애를 의미하는 것으로서, 예컨대 울혈성 심부전증, 고혈압, 폐동맥고혈압, 심근 및 뇌경색, 죽상경화증, 죽종형성, 혈전증, 허혈성 심장병, 혈관성형후 재협착증, 관상 동맥 질환, 신부전, 안정형, 불안정형 및 이형(프린쯔메탈) 협심증, 심장부종, 신장 부족증, 신부종, 간부종, 발작, 일과성 허혈발작, 뇌혈관사고, 재협착증, 혈압 제어성 고혈압, 혈소판 부착, 혈소판 응집, 평활근 세포 증식, 폐 부종 및 의료 장치의 사용과 관련된 혈관 합병증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"조합물"이란 용어는 대략 거의 동시에(예컨대, 활성제가 단독 약학 제조물로 조제된 경우) 또는 다른 시기에(예컨대, 하나의 약제를 다른 약제보다 앞서서 검체에 투여하는 경우) 투여되는 2종 이상의 다른 활성제를 의미한다.

"약", "약학적 활성제", "생체활성제", "치료제" 및 "활성제"란 용어는 상호 대체 사용할 수 있는 것으로서, 신체에 대한 측정가능한 유익한 생리적 효과, 예컨대 유효량을 투여했을 때 질환이나 장애의 치료에 치료적 효과 등이 있는 화학적 화합물 또는 복합물(complex)과 같은 물질을 의미한다. 또한, 이러한 용어들이 사용될 때, 또는 특정 활성제가 명칭이나 카테고리로 구체적으로 언급되는 경우에, 그러한 언급은 활성제 자체 뿐만 아니라 이의 약학적 허용성, 약리학적 활성 유도체, 또는 유의적으로 관련 있는 화합물, 예컨대 염, 약학적 허용성 염, N-산화물, 프로드럭, 활성 대사산물, 이성질체, 단편, 유사체, 용매화 수화물, 방사성동위원소 등(이에 국한되지 않는다)을 포함하는 것으로 간주되어야 함은 자명한 것이다.

"유효량"이란 용어는 임의의 치료에 적용될 수 있는 적당한 유익/유해 비율의 일부 바람직한 국소 또는 전신 효과를 생산하는 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 유효량은 치료받는 검체 및 질환 상태, 검체의 체중 및 연령, 질환 상태의 병도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 당업자라면 쉽게 결정할 수 있는 것이다.

"내피 기능이상"이란 용어는 내피에 의해 수행되는 임의의 생리적 과정, 구체적으로 원인에 상관없는 산화질소의 생산 등의 능력 손상을 의미한다. 이것은 예를 들어 침습 기술, 예컨대 아세틸콜린 또는 메타콜린에 대한 관상동맥 반응성 등, 또는 비침습 기술, 예컨대 혈류 측정, 팔꿈치 위 또는 아래에서 팔의 커프스 폐색을 이용한 상완 동맥류 확장, 상완 동맥 초음파촬영술, 영상화 기술, 혈행 생체마커, 예컨대 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA)의 측정 등을 통해 평가될 수 있다. 비침습 측정에서, 내피 의존적 흐름 매개 확장은 내피 기능이상 진단을 받은 환자에서는 더 저하될 것이다.

"내피 산화질소 신타아제" 또는 "eNOS"는 산화질소를 생산하는 효소를 의미한다.

"네비볼롤 조성물"이란 표현은 네비볼롤을 함유하는 조성물을 의미한다. 네비볼롤은 α,α'-[이미노비스메틸렌]비스[6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올]의 d 및 l 이성질체의 혼합물이다. 상기 조성물은 1종 이상의 심혈관제 또는 1종 이상의 약학적 허용성 담체 또는 이 둘 모두를 포함할 수 있다. "환자", "검체" 또는 "숙주"란 표현은 사람 또는 사람을 제외한 동물일 수 있다.

"약학적 허용성 염"이란 표현은 당업계에 공인된 것으로서, 본 발명의 조성물에 함유되는 것과 같은 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 의미한다.

"약학적 허용성 담체"란 용어는 당업계에 공인된 것으로서, 한 기관이나 신체 일부에서부터 다른 기관이나 신체 일부로 임의의 당해 조성물 또는 이의 성분을 운반 또는 이송하는데 관여하는 약학적 허용성 물질, 조성물 또는 부형제, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 당해 조성물 및 이의 성분과 상용성이며 환자에게 유해하지 않다는 점에서 허용성이어야 한다. 약학적 허용성 첨가제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 첨가제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충화제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 제거수; (17) 등장성 식염수; (18) IV 수액, 예컨대 링거액, 5% 덱스트로스 수용액 및 1/2 생리식염수(이에 국한되지 않는다); (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학 제제에 이용되는 다른 비독성 상용성 물질이 포함 된다.

"예방적" 또는 "치료적" 치료란 용어는 당업계에 공인된 것으로서, 당해 조성물의 하나 이상을 숙주에게 투여하는 것을 의미한다. 바람직하지 않은 상태(예, 질환 또는 숙주 동물의 다른 바람직하지 않은 상태)의 임상 소견이 있기 전에 투여되면, 그 치료는 예방적이고, 즉 바람직하지 않은 상태의 발생에 대비하여 숙주를 예방하는 것인 반면, 바람직하지 않은 상태의 소견이 있은 후 투여되면, 그 치료는 치료적인 것이다(즉, 존재하는 바람직하지 않은 상태나 이로 인한 부작용을 감소, 개량 또는 유지하기 위한 것이다).

"구조 활성 관계" 또는 "(SAR)"이란 용어는 당업계에 공인된 것으로서, 약이나 다른 화합물의 분자 구조 변경이 수용체, 효소, 핵산 또는 다른 표적 등과의 상호작용을 변경시키는 방식을 의미한다.

"치환" 또는 "으로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 또는 치환체의 허용 원자가에 따라 이루어진다는 조건을 내재한 것으로서, 이러한 치환 결과 안정된 화합물, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응 등에 의한 변형을 자발적으로 일으키지 않는 화합물이 수득된 것으로 이해되어야 할 것이다.

또한, "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 허용되는 치환체를 모두 포함하는 것으로 생각되어야 한다. 광범위한 관점에서, 허용되는 치환체에는 유기 화합물의 비고리 및 고리식, 분지형 및 미분지형, 탄소환식 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 이러한 치환체의 예에는 앞서 설명한 것이 포함된다. 허용되는 치환체는 1종 이상일 수 있고, 적당한 유기 화합물에 따라 동일하거나 상 이한 것일 수 있다. 본 발명의 목적 상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체를 보유할 수 있다. 본 발명은 이러한 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 어떠한 방식으로든지 제한되는 것으로 간주되어서는 아니 된다.

"합성"이란 용어는 당업계에 공인된 것으로서, 시험관내 화학적 또는 효소적 합성에 의한 생산을 의미한다.

"치료 효과"는 당업계에 공인된 것으로서, 약리학적 활성 물질에 의해 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 사람에서 일어나는 국소 또는 전신 효과를 의미한다. 즉, 이 용어는 동물이나 사람에서 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방이나, 또는 바람직한 신체적 또는 정신적 발달 및/또는 상태의 증강에 사용하기 위한 임의의 물질을 의미한다. "치료적 유효량"이란 표현은 임의의 치료에 적용할 수 있는, 적당한 유익/유해 비율의 일부 바람직한 국소 또는 전신 효과를 생산하는 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료적 유효량은 치료받는 검체 및 질환 상태, 검체의 체중 및 연령, 질환 상태의 병도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 당업자라면 쉽게 측정할 수 있는 것이다.

"치료하는"이란 용어는 당업계에 공인된 것으로서, 임의의 상태 또는 질환의 적어도 하나의 증후군을 치유할 뿐만 아니라 개량시키는 것을 의미한다.

네비볼롤

네비볼롤은 d- 및 l-거울상이성질체의 혼합물인 β-수용체 차단 약물이며, 이 중 d-네비볼롤은 고도로 선택적인 β₁-수용체 길항물질이다.

d-네비볼롤

l-네비볼롤

이러한 β-수용체 차단 성질외에도, 네비볼롤은 정상압 및 고혈압 검체 모두에서 내피 의존적 혈관확장을 유발하는 것으로 밝혀져 있다[Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen CP, Dupont AG, Nueten LV, Wooding SJ, Ritter JM., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 274: 1067-1071; Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM., Circulation, 2001; 104: 511-514: Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, van Breda E, Reneman RS, van Der Zee R., Circulation. 2000; 102: 677-684]. 실험 모델에서 네비볼롤은 β₂-아드레날린 수용체 매개 NO 생산 및/또는 ATP 유출을 통한 NO 방출 자극과 함께 후속의 P2Y 퓨리노셉터(purinoceptor) 매개 NO 방출을 자극하는 것으로 증명되어 있다[Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, van Breda E, Reneman RS, van Der Zee R., Circulation, 2000: 102:677-684; Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M, Jankowski M, Martyniec L, Angielski S, Malinski T., Circulation, 2003: 107:2747-2752]. 또한, 네비볼롤은 NO 신타아제 언커플링(uncoupling)을 억제하고 전신 항산화제 효과를 제공하는 것으로 보고되어 있다[Mollnau H, Schulz E, Daiber A, Baldus S, Oelze M, August M, Wendt M, Walter U, Geiger C, Agrawal R, Kleschyov AL, Meinertz T, Thomas Munzel T., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23: 615-621; Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, Tsikas D, Frolich JC., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000; 50: 377-379].

네비볼롤을 함유하는 조성물

부분적으로, 본 발명은 네비볼롤과 1종 이상의 다른 활성제를 함유하되, 1종 이상의 다른 활성제가 심혈관제인 조성물을 특징으로 한다. 본 조성물에 존재하는 각 심혈관제의 양은 연령, 체중, 성별 및 건강 관련 문제와 같은 다양한 변수에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 심혈관제의 투약량은 일반적으로 약 0.01ng 내지 약 10g/kg(체중) 범위이고, 특히 약 1ng 내지 약 0.1g/kg 범위, 더 특히 약 100ng 내지 약 10mg/kg 범위이다. 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물에 존재하는 네비볼롤의 양은 약 0.125mg 내지 약 40mg 범위 중 임의의 함량일 수 있다. 일 예로서, 다른 심혈관제가 ACE 억제제라면, 이러한 ACE 억제제의 양은 0.5mg 내지 약 80mg 범위 중 임의의 함량일 수 있다. 다른 심혈관제가 ARB인 경우에는 이러한 ARB 의 양은 약 1mg 내지 약 1200mg 범위 중 임의의 함량일 수 있다, 다른 심혈관제의 양은 부분적으로 사용된 특정 심혈관제에 따라 달라진다.

ACE 억제제 및 ARB 외에, 또 다른 심혈관제에는 아드레날린 차단제, 아드레날린 작동물질, 크롬친화세포종 약제, 항협심증제, 항부정맥제, 항혈소판제, 항응고제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항당뇨제, 소염제, 칼슘 통로 차단제, CETP 억제제, COX-2 억제제, 직접 트롬빈 억제제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항물질, HMG Co-A 환원효소 억제제, 수축촉진제, 레닌 억제제, 혈관확장제, 혈관수축제, AGE 가교 붕괴제(진행성 글리코실화 최종 산물 가교 붕괴제, 예컨대 알라게브리움(alagebrium), USP 6,458,819 참조) 및 AGE 형성 억제제(진행성 글리코실화 최종 산물 형성 억제제, 예컨대 피마게딘(pimagedine))가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 일반적인 카테고리에 속하는 심혈관제는 다음 문헌["Angiotensin I Converting Enzymes(ACE's) and Angiotensin II Receptor Antagonists(ARB's)"]에 예시되어 있다.

"안지오텐신 II 수용체 길항물질"(ARB's)은 안지오텐신 II 수용체에 결합하고 그 활성을 방해하여 안지오텐신 II의 활성을 방해하는 화합물이다. 안지오텐신 I 및 안지오텐신 II는 효소적 레닌-안지오텐신 경로에 의해 합성된다. 합성 과정은 레닌 효소가 혈장의 유사글로불린인 안지오텐시노겐에 작용할 때 개시되어 데카펩타이드 안지오텐신 I을 생산한다. 안지오텐신 I은 안지오텐신 변환 효소(ACE)에 의해 안지오텐신 II(안지오텐신-[1-8]옥타펩타이드)로 변환된다. 이 안지오텐신 II는 다양한 포유동물 종, 예컨대 사람에서 여러 유형의 고혈압의 원인 인자로서 연루된 활성 승압제 물질이다.

안지오텐신 II 수용체 길항물질(ARB's)은 공지되어 있고, 그 예에는 펩타이드 화합물 및 비펩타이드 화합물이 있다. 대부분의 안지오텐신 II 수용체 길항물질은 위치 8의 페닐알라닌이 일부 다른 아미노산으로 교체되어 작동물질 활성이 약화된 약간 변형된 협동작용물이며; 생체내 변성을 지연시키는 다른 교체를 통해 안정성이 증강될 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항물질의 예에는 펩타이드 화합물(예, 사라라신 및 관련 유사체); N-치환된 이미다졸-2-온(미국 특허 5,087,634); 이미다졸 아세테이트 유도체, 예컨대 2-N-부틸-4-클로로-1-(2-클로로벤질)이미다졸-5-아세트산(Long et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 247(1), 1-7(1988)); 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-6-카르복시산 및 유사 유도체(미국 특허 4,816,463); N2-테트라졸 베타-글루쿠로나이드 유사체(미국 특허 5,085,992); 치환된 피롤, 피라졸 및 트리아졸(미국 특허 5,081,127); 페놀 및 헤테로시클릭 유도체, 예컨대 1,3-이미다졸(미국 특허 5,073,566); 이미다조 융합된 7원 고리 헤테로사이클(미국 특허 5,064,825); 펩타이드(미국 특허 4,772,684); 안지오텐신 II에 대한 항체(예, 미국 특허 4,302,386); 및 아르알킬 이미다졸 화합물, 예컨대 비페닐-메틸 치환된 이미다졸(예, EP 253,310, 1988.1.20.); ES8891(N-모르폴리노아세틸-(1-나프틸)-L-알라닐-(4, 티아졸릴)-L-알라닐 (35,45)-4-아미노-3-하이드록시-5-시클로-헥사펜타노일-N-헥실아미드, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566(E-알파-2-[2-부틸-1-(카르복시 페닐)메틸]1H-이미다졸-5-일[메틸란]-2-티오펜프로판산, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa.); 로사탄(DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceutical Company); 레미키린(RO42-5892, F. Hoffman LaRoche A G); A₂ 작동물질(Marion Merrill Dow) 및 특정 비펩타이드 헤테로사이클(G.D. Searle and Company)이 있다. ARB의 다른 비제한적 예에는 칸데사탄(candesartan), 에프로사탄(eprosartan), 이르베사탄(irbesartan), 로사탄(losartan) 및 발사탄(valsartan)이 있다. 다른 ARB는 당업자에게 공지된 표준 분석 기술을 사용하여 확인할 수 있다.

"안지오텐신 변환 효소"(ACE)는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 변환을 촉매하는 효소이다. ACE 억제제에는 아미노산 및 이의 유도체, 펩타이드, 예컨대 디펩타이드 및 트리펩타이드, 및 레닌-안지오텐신 시스템에 개입하여 ACE 활성을 억제함으로써 승압제 물질 안지오텐신 II의 형성을 감소시키거나 제거하는 ACE에 대한 항체가 있다. ACE 억제제는 의학적으로 고혈압, 울혈성 심부전, 심근경색 및 신장 질환을 치료하는데 사용되어 왔다. ACE 억제제로 유용한 것으로 알려진 화합물의 그룹에는 아실머캅토 및 머캅토알카노일 프롤린, 예컨대 캅토프릴(미국 특허 4,105,776) 및 조페노프릴(미국 특허 4,316,906); 카르복시알킬 디펩타이드, 예컨대 에날라프릴(미국 특허 4,374,829), 리시노프릴(미국 특허 4,374,829), 퀴나프릴(미국 특허 4,344,949), 라미프릴(미국 특허 4,587,258) 및 페린도프릴(미국 특허 4,508,729); 카르복시알킬 디펩타이드 모방체, 예컨대 실라자프릴(미국 특허 4,512,924) 및 베나자프릴(미국 특허 4,410,520), 포스피닐알카노일 프롤린, 예컨 대 포시노프릴(미국 특허 4,337,201) 및 트란돌로프릴이 있다. ACE 억제제의 다른 비제한적 예에는 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

아드레날린 차단제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 아드레날린 차단제, α- 및 β-아드레날린 차단제 모두의 비제한적 예에는 베타-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아테놀롤, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 부니트롤롤, 카르테올롤, 셀리프롤롤, 헤드록살롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀, 메틴돌, 메토프롤롤, 메트리조라놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 프락톨롤, 소탈롤나돌롤, 티프레놀롤, 토마롤롤, 티몰롤, 부프라놀롤, 펜부톨롤, 트리메프라놀, 요힘빈, 2-(3-(1,1-디메틸에틸)-아미노-2-하이드록시프로폭시)-3-피리덴카르보니트릴HCl, 1-부틸아미노-3-(2,5-디클로로페녹시)-2-프로판올, 1-이소프로필아미노-3-(4-(2-시클로프로필메톡시에틸)페녹시)-2-프로판올, 3-이소프로필아미노-1-(7-메틸인단-4-일옥시)-2-부탄올, 2-(3-t-부틸아미노-2-하이드록시-프로필티오)-4-(5-카르바모일-2-티에닐)티아졸, 7-(2-하이드록시-3-t-부틸아민프로폭시)프탈라이드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 화합물들은 이성질체 혼합물로서 또는 각각의 좌선성 또는 우선성 형태로 사용될 수 있다.

아드레날린 작동물질

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 아드레날린 작동물질, α- 및 β-아드레날린 작동물질 모두의 비제한적 예에는 아드라피닐, 아드레날론, 알부테롤, 아미데프린, 아프라클로니딘, 비톨테롤, 부드랄라진, 카부테롤, 클렌부테롤, 클로니딘, 클로르프레날린, 클로니딘, 시클로펜타민, 데노파민, 데토미딘, 디메토프린, 디옥세테드린, 디피베프린, 도펙사민, 에페드린, 에피네프린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 페녹사졸린, 포르모테롤, 구아나벤즈, 구안파신, 헥소프레날린, 하이드록시암페타민, 이보파민, 인다나졸린, 이소에타린, 이소메텝텐, 이소프로테레놀, 마부테롤, 메펜터민, 메타프로테레놀, 메타라미놀, 메타졸린, 메톡사민, 메틸헥산아민, 메톡시페나민, 미도드린, 모다피닐, 목소니딘, 나파졸린, 노르에피네프린, 노르페네프린, 옥토드린, 옥토파민, 옥시페드린, 옥시메타졸린, 페닐에프린 염산염, 페닐프로판올아민 염산염, 페닐프로필메틸아민, 폴레드린, 피르부테롤 프레날테롤, 프로카테롤, 프로필헥세드린, 프로토킬롤, 슈도에페드린, 레프로테롤, 릴메니딘, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 솔테레놀, 시네프린, 탈리펙솔, 터부탈린, 테트라하이드로졸린, 티아메니딘, 트라마졸린, 트레토퀴놀, 투아미노헵탄, 툴로부테롤, 티마졸린, 티라민, 자모테롤, 자일로메타졸린 및 이의 혼합물이 있다.

크롬친화세포종 약제

화학치료제 등이 포함된다.

항협심증제

암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말리에이트, 베탁솔롤 염산염, 베반톨롤 염 산염, 부토프로진 염산염, 카베딜롤, 시네파제트 말리에이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 몰시도민, 모나테필 말리에이트, 니트레이트(예컨대, 글리세릴 트리니트레이트(GTN, 니트로글리세린, 니트로-Bid), 이소소르비드 디니트레이트(ISDN, Isordil), 이소소르비드-5-모노니트레이트(5-ISMN, Ismo), 아밀 니트레이트 및 니코란딜(Icorel)이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다), 프리미돌롤, 라놀라진 염산염, 토시펜, 베라파밀 염산염이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.

항부정맥제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항부정맥제의 비제한적 예에는 아세부톨롤, 아세카이니드, 아데노신, 아즈말린, 알프레놀롤, 아미오다론, 아모프록산, 아프린딘, 아프로티놀롤, 아테놀롤, 아지밀리드, 베반톨롤, 비디소미드, 브레틸륨 토실레이트, 부쿠몰롤, 부테톨롤, 부나프틴, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부티드린 염산염, 부토벤딘, 카포벤산, 카라졸롤, 카테올로, 시펜린, 클로라놀롤, 디소피라미드, 도페틸리드, 엔카이니드, 에스몰롤, 플레카이니드, 하이드로퀴니딘, 이부틸리드, 인데카이니드, 인데놀롤, 이프라트로퓸 브로마이드, 리도카인, 로라즈민로르카이니드, 메오벤틴, 멕실레틴, 모리시진, 나독솔롤, 니페나올롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 펜티소미드, 필시카이니드, 핀돌롤, 피르메놀, 프랙톨롤, 프라즈말린(prajmaline), 프로카인아미드 염산염, 프로네탈롤, 프로파페논, 프로프라놀롤, 피리놀린, 퀴니딘, 세마틸리드, 소탈롤, 탈리놀롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 토카이니드, 베라파밀, 비퀴딜, 지베놀롤 및 이의 혼합물이 있다.

항혈소판제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항혈소판제의 비제한적 예에는 클로피도그렐, 디피리다몰, 아브식사마브 및 티클로디핀이 있다.

항응고제

항응고제는 응혈 형성에 필수적인 인자의 생산, 침전, 절단 및/또는 활성화에 반대 영향을 미쳐 응고 경로를 억제하는 약제이다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항응고제(즉, 응고 관련 치료)의 비제한적 예에는 아그레녹스, 아그릴린, 아미카, 안투란, 아릭스트라, 쿠마딘, 프라그민, 헤파린 소듐, 로베녹스, 메피톤, 미라돈, 퍼산틴, 플라빅스, 플레탈, 티클리드, 트렌탈, 와파린이 있다. 다른 "항응제" 및/또는 "섬유소용해" 약제에는 플라스미노겐(프리칼리크레인, 키니노겐스, XII 인자, XIIIa 인자, 플라스미노겐 전활성체 및 조직 플라스미노겐 활성체[TPA]의 상호작용을 통해 플라스민으로) 스트렙토키나제; 유로키나제; 아니소일레이티드 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성체 복합체; 프로유로키나제(Pro-UK); rTPA(알테플라제 또는 악티바제; r은 재조합체를 의미한다); rPro-UK; 압보키나제; 에미나제; 스렙타제 아나글레리드 염산염; 비발리루딘; 달테파린 나트륨; 다나파로이드 나트륨; 다족시벤 염산염; 에페가트란 황산염; 에녹사파린 나트륨; 이페트로반; 이페트로반 나트륨; 틴자파린 나트륨; 레타플라제; 트리페나그렐; 와파린; 덱스트란이 있다.

또 다른 항응고제에는 안크로드; 항응고제 구연산염 덱스트로스 용액; 항응고제 구연산염 인산염 덱스트로스 아데닌 용액; 항응고제 구연산염 인산염 덱스트 로스 용액; 항응고제 헤파린 용액; 항응고제 구연산나트륨 용액; 아르데파린 나트륨; 비발리루딘; 브로민디온; 달테파린 나트륨; 데시루딘; 디쿠마롤; 헤파린 칼슘; 헤파린 나트륨; 리아폴레이트 나트륨; 나파모스타트 메실레이트; 펜프로쿠몬; 틴자파린 나트륨이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

혈소판 기능의 억제제는 정상적인 생리학적 역할(즉, 정상 기능)을 수행하는 성숙 혈소판의 능력을 손상시키는 약제이다. 혈소판은 일반적으로 다수의 생리적 과정, 예컨대 세포 및 비세포 실체 등에 대한 부착, 응혈 형성 등을 위한 응집 및 성장 인자(예, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)) 및 혈소판 과립 성분과 같은 인자의 방출 등에 관여한다. 혈소판 기능 억제제의 한 서브카테고리는 스스로 물리적 결합을 하거나 다른 세포 및 비세포 성분과 물리적 결합을 하는 혈소판의 능력을 감소 또는 정지시켜 혈전을 형성하는 혈소판의 능력을 방해하는 화합물인 혈소판 응집 억제제이다.

유용한 혈소판 기능 억제제의 예에는 아카데신, 아나그렐리드(10mg/일 초과 용량으로 투여 시), 아니파밀, 아르가트로반, 아스피린, 클로피도그렐, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 비스테로이드성 소염제 및 합성 화합물 FR-122047, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 염산염, 디아데노신 5',5"'-P1,P4-테트라포스페이트(Ap4A) 유사체, 디피브로티드, 딜라젭 이염산염, 1,2- 및 1,3-글리세릴 디니트레이트, 디피리다몰, 도파민 및 3-메톡시티라민, 에페가트란 설페이트, 에녹사파린 나트륨, 글루카곤, 당단백질 IIb/IIIa 길항물질, 예컨대 Ro-43-8857 및 L-700,462, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 이로프로스트, 이소카르바시클린 메틸 에스테르, 이소소르비드-5-모노니트레이트, 이타지그렐, 케탄세린 및 BM-13.177, 라미피반, 리파리진, 몰시도민, 니페디핀, 옥사그렐레이트, PGE, 혈소판 활성화 인자 길항물질, 예컨대 렉시파판트, 프로스타시클린(PGI₂), 피라진, 피리디놀 카바메이트, 레오프로(즉, 아브식시마브), 설핀피라존, 합성 화합물 BN-50727, BN-52021, CV-4151, E-5510, FK-409, GU-7, KB-2796, KBT-3022, KC-404, KF-4939, OP-41483, TRK-100, TA-3090, TFC-612 및 ZK-36374, 2,4,5,7-테트라티아옥탄, 2,4,5,7-테트라티아옥탄 2,2-디옥사이드, 2,4,5-트리티아헥산, 테오필린 펜톡시필린, 트롬복산 및 트롬복산 합성효소 억제제, 예컨대 피코타미드 및 술로트로반, 티클로피딘, 티로피반, 트라피딜 및 티클로피딘, 트리페나그렐, 트릴리놀레인, 3-치환된 5,6-비스(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진 및 당단백질 IIb/IIIa에 대한 항체 및 미국 특허 5,440,020에 개시된 것, 및 항세로토닌 약물, 클로프리도그렐; 설핀피라존; 아스피린; 디피리다몰; 클로피브레이트; 피리디놀 카르바메이트; PGE; 글루카곤; 항세로토닌 약물; 카페인; 테오필린 펜톡시필린; 티클로피딘이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

항고혈압제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항고혈압제의 비제한적 예에는 암로디핀, 베니디핀, 베네제프릴, 칸데사탄, 캅토프릴, 다로디핀, 딜리타젬 HCl, 디아족사이드, 독사조신 HCl, 에날라프릴, 에포사탄, 로사탄 메실레이트, 펠로디핀, 페놀도팜, 포세노프릴, 구아나벤즈 아세테이트, 이르베사탄, 이스라디핀, 리시노프릴, 메카밀아민, 미녹시딜, 니카디핀 HCl, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 페녹시벤즈 아민 HCl, 프라조신 HCl, 퀴나프릴, 레서핀, 테라조신 HCl, 텔미사탄 및 발사탄이 있다.

항고지혈증제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항고지혈증제의 비제한적 예에는 아시피목스, 알루미늄 니코티네이트, 아토바스타틴, 콜레스티라민 수지, 콜레스티폴, 폴리덱사이드, 베클로브레이트 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브린산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 플루바스타틴, 젬피브로질, 로바스타틴, 리소좀 산 리파제, 이코피브레이트, 니아신, 피리피브레이트, 프라바스타틴 나트륨, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, 심바스타틴, 니세리트롤, 니코클로네이트, 니코몰, 옥시니아식산(oxiniacic acid), 에티록세이트, 티오프로픽산(thyopropic acid), 티록신, 아시프란, 아자코스테롤, 벤플루오렉스, 베타-벤즈알부티라미드, 카르니틴, 콘드로이틴 설페이트 클로메스트론, 데탁스트란, 덱스트란 설페이트 나트륨, 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산, 에리타데닌, 푸라자볼, 메글루톨, 멜린아미드, 미타트리엔디올, 오르니틴, 감마-오리자놀, 판테틴, 펜타에리트리톨 테트라아세테이트, 알파-페닐부티르아미드, 피로자딜, 프로부콜, 베타-시토스테롤, 술토실릭산(피페라진 염), 티아데놀, 트리파라놀, 젠부신 및 이의 혼합물이 있다.

항당뇨제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항당뇨제의 비제한적 예에는 비구아니드, 예컨대 부포민, 메트포민 및 펜포민; 인슐린과 같은 호르몬; 설포닐우레아 유 도체, 예컨대 아세토헥사미드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리보르누라이드, 글리클라지드, 글리메피라이드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드(glisoxepid), 글리부라이드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드; HDL 작동물질; PPARγ 작동물질, 예컨대 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존; 및 기타, 예컨대 아카르보스, 칼슘 메속살레이트, 미글리톨 및 레파글리니드.

소염제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 소염제의 비제한적 예에는 알클로페낙; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알제스톤 아세토니드; 알파 아밀라제; 암시나팔; 암시나파이드; 암페낙 나트륨; 아미프릴로스 염산염; 아나킨라; 아니롤락; 아니트라자펜; 아파존; 발살라지드 이나트륨; 벤다작; 베녹사프로펜; 벤지다민 염산염; 브로멜라인스; 브로페라몰; 부데소니드; 카프로펜; 시클로프로펜; 신타존; 클리프로펜; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손 부티레이트; 클로피락; 클로티카손 프로피오네이트; 코르메타손 아세테이트; 코르토독손; 데플라자코르트; 데소니드; 데속시메타손; 덱사메타손 디프로피오네이트; 디클로페낙 칼륨; 디클로페낙 나트륨; 디플로라손 디아세테이트; 디플루미돈 나트륨; 디플루니살; 디플루프레드네이트; 디프탈론; 디메틸 설폭사이드; 드로시노나이드; 엔드리손; 엔리모마브; 에놀리캄 나트륨; 에피리졸; 에토돌락; 에토페나메이트; 펠비낙; 페나몰; 펜부펜; 펜클로페낙; 펜클로락; 펜도살; 펜피팔론; 펜티아작; 플라잘론; 플루아자코르트; 플루페 남삼; 플루미졸; 플루니솔리드 아세테이트; 플루닉신; 플루닉신 메글루민; 플루오코르틴 부틸; 플루오메톨론 아세테이트; 플루쿠아존; 플루르비프로펜; 플루레토펜; 플루티카손 프로피오네이트; 푸라프로펜; 푸로부펜; 할시노나이드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로프레돈 아세테이트; 이부페낙; 이부프로펜; 이부프로펜 알루미늄; 이부프로펜 피코놀; 일로니답; 인도메타신; 인도메타신 나트륨; 인도프로펜; 인독솔; 인트라졸; 이소플루프레돈 아세테이트; 이속세팍; 이속시캄; 케토프로펜; 로페미졸 염산염; 로르녹시캄; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로페나메이트 나트륨; 메클로페남산; 메클로리손 디부티레이트; 메페남산; 메살라민; 메세클라존; 메틸프레드니솔론 술렙타네이트; 모르니플루메이트; 나부메톤; 나프록센; 나프록센 나트륨; 나플록솔; 니마존; 올사라진 소듐; 오르고테인; 오르파녹신; 옥사프로진; 옥시펜부타존; 파라닐린 염산염; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜부타존 나트륨 글리세레이트; 피르페니돈; 피록시캄; 피록시캄 신나메이트; 피록시캄 올라민; 피르프로펜; 프레드나제이트; 프리펠론; 프로돌산; 프로쿠아존; 프록사졸; 프록사졸 시트레이트; 리멕솔론; 로마자리트; 살콜렉스; 살나세딘; 살살레이트; 살리실레이트; 상귀나륨 클로라이드; 세클라존; 세르메타신; 수독시캄; 술린닥; 수프로펜; 탈메타신; 탈니플루메이트; 탈로살레이트; 테부펠론; 테니답; 테니답 나트륨; 테녹시캄; 테시캄; 테시미드; 테트리다민; 티오피낙; 틱소코르톨 피발레이트; 톨메틴; 톨메틴 나트륨; 트리클로나이드; 트리플루미데이트; 지도메타신; 글루코코르티코이드; 조메피락 나트륨이 있다. 바람직한 1가지 소염제는 아스피린이다.

칼슘 통로 차단제

칼륨 통로 차단제는 여러 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 협심증 및 심장 부정맥을 포함한 다양한 질환의 억제에 중요한 치료 가치가 있는 화학적으로 다양한 그룹의 화합물이다(Fleckenstein, Cir.Res. v. 52, (suppl.1), p.13-16(1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York(1983); McCall, D., Curr Pract Cardiol., v.10, p.1-11(1985)). 칼슘 통로 차단제는 세포 칼슘 통로를 조절하여 세포로 칼슘의 유입을 차단 또는 지연시키는 약물의 이종 그룹이다(Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, Pa., p.963(1995)). 본 발명에 있어서 유용하고, 현재 이용가능한 칼슘 통로 차단제의 대부분은 다음과 같은 3가지 주요 화학적 그룹의 약물, 즉 니페디핀과 같은 디하이드로피리딘류, 베라파밀과 같은 페닐 알킬 아민류, 및 딜티아젬과 같은 벤조티아제핀류 중 하나에 속한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 칼슘 통로 차단제의 비제한적 예에는 베프리딜, 클렌티아젬, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 세모티아딜, 테로딜린, 베라파밀, 암로디핀, 아라니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 클리니디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니드핀, 만니디핀, 니카디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 신나리진, 플루나리진, 리도플라진, 로메리진, 벤시클란, 에타페논, 판토파론, 퍼헥실린 및 이의 혼합물이 있다.

CETP 억제제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 CETP 억제제의 비제한적 예에는 토르세트라피브(torcetrapib)가 있다.

COX-2 억제제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 COX-2 억제제의 비제한적 예에는 다음과 같은 화합물이 있다: 선택적 COX-2 억제제 화합물의 3가지 다른 구조 그룹의 성분으로서 WO99/20110(Winokur)의 8쪽부터 기술되어 있는 모든 화합물 및 물질, 및 "Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions"라는 표제로 2000년 10월 24일에 특허허여된 미국 특허 6,136,804(Nichtberger)에 기술된 선택적 COX-2 억제제인 화합물과 물질, 및 "Combination of a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 Receptor Antagonist for the Treatment of Inflammations"라는 표제로 1995년 6월 12일에 PCT/US95/09905로 출원되고 1996년 12월 27일에 공개된 PCT 출원 WO/09641645(Isakson et al.)에 개시된 선택적 COX-2 억제제인 화합물과 물질. 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미는 당해 기술분야의 참고문헌으로서 인용된 Winokur WO99/20110에 언급되고 포함된 화합물 및 물질, 당해 기술분야의 참고문헌으로서 인용된 Nichtberger, 미국 특허 6,136,804(2000년 10월 24일)에 언급되고 포함된 화합물 및 물질, 및 "Combination of a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 Receptor Antagonist for the Treatment of Inflammations"라는 표제로 1995년 6월 12일에 PCT/US95/09905로서 출원되고 1996년 12월 27일에 공개된 PCT 출원 WO/09641645(Isakson et al)에 언급되고 포함된 COX-2 억제제인 화합물 및 물질을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미에는 머크와 설/파이저에서 각각 VIOXX 및 CELEBREX로 시판하는 로페콕시브 및 셀레콕시브가 포함된다. 로페콕시브는 WO99/20110(Winokur)의 9쪽에서 화합물 3으로서 논의되고 있다. 셀레콕시브는 동일 문헌 및 티.페닝의 문헌[T.Penning, Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrozol-1-yl]benzenesulfonami de(SC-58635, celecoxib)", J.Med.Chem.Apr. 25, 1997: 40(9): 1347-56]에서 SC-58635로 논의되고 있다. 본 발명에 사용되는 COX-2 억제제의 의미는 또한 형광성 디아릴옥사졸로 불린 SC299를 포함한다[C.Lanzo et al., "Fluorescence quenching analysis of the association and dissociation of a diarylheterocycle to cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2: dynamic basis of cycloxygenase-2 selectivity", Biochemistry May 23, 2000, vol. 39(20): 6228-34, 및 J.Talley et al., "4,5-Diaryloxazole inhibitors of cyclooxygenase-2(COX-2)", Med.Res.Rev.May 1999; 19(3): 199-208]. 또한 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미는 발데콕시브["4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-1-yl]benzenesulfonamide, Valdecoxib: A Potent and Selective Inhibitor of COX-2", J.Med.Chem. 2000, Vol. 43:775-777 참조], 및 파레콕시브, 나트륨 염 또는 파레콕시브 나트륨[N-[[(5-methyl-3-phenylixoxazol-4-yl)-phenyl]sulfonyl]propanimide, Sodium Salt, Parecoxib Sodium: A Potent and Selective Inhinitor of COX-2 for Parenteral Administration", J.Med.Chem. 2000, Vol. 43: 1661-1663 참조]를 포함한다. 또한, 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미는 메틸설포닐 잔기의 적당한 교체 방법으로서 설폰아미드 잔기의 치환[J.Carter et al., Synthesis and activity of sulfonamide-substituted 4,5-diaryl thiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors" Bioorg. Med. Chem. Lett Apr. 19, 1999: Vol. 9(8): 1171-74 참조] 및 문헌[Design and synthesis of sulfonyl-substituted 4,5-diarylthiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors", Bioorg.Med.Chem.Lett Apr. 19, 1999: Vol.9(8): 1167-70]에 언급된 화합물을 포함한다. 본 발명의 의미에는 COX-2 억제제인 다음과 같은 두 문헌에 게재된 NS398이 포함된다: Attiga et al., "Inhibitors of Prostaglandin Synthesis Inhibit Human Prostate Tumor Cell Invasiveness and Reduce the Release of Matrix Metalloproteinases", 60 Cancer Research 4629-4637, Aug.15, 2000, 및 "The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib induces apoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancer cells independently of Bcl-2" Hsu et al., 275(15) J.Biol.Chem. 11397-11403(2000)]. 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미는 문헌[Mitchell et al., "Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy", Brit.J.of Pharmacology(1999) vol.128: 1121-1132, 특히 p.1126 참조]에 언급된 시클로-옥시게나제-2 선택적 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미는 문헌[L.Jackson et al. "COX-2 Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Do They Really Offer Any Advantages?", Drugs, June, 2000 vol.59(6): 1207-1216 및 이의 각주 27, 28의 문헌]에 언급된 소위 NO-NSAID 또는 산화질소 방출성 NSAID를 포함한다. 또한, 본 발명에 사용된 COX-2 억제제의 의미에는 COX-1 동종효소보다 COX-2 동종효소를 10 대 1보다 큰 비율, 바람직하게는 적어도 40 대 1의 비율로 선택적으로 억제하고(Winokur WO 99/20110 참조), 통상의 원자가 껍질 전자쌍 반발력 이론에 따라 유리 전자가 고리식 환(셀레콕시브의 설필아민 부와 같이) 위에 위치한 두 원자를 보유하는 제1 치환체 및 이 제1 치환체와 어떠한 유의적인 전자 상호작용이 없도록 상기 제1 치환체로부터 충분히 떨어진 다른 환 상에 위치한 제2 치환체를 보유하는 임의의 물질이 포함된다. 상기 제2 치환체는 이 치환체의 전기음성도가 0.5보다 큰 것이어야 하거나, 또는 할로겐 F, Cl, Br 또는 I로 이루어진 그룹, 또는 VI족 원소, S 또는 O 중에서 선택되는 화합물 주위에 위치한 원자이어야 한다. 이러한 마지막에 포함된 COX-2 억제제의 의미의 논점 상, COX-2 억제제의 일부는 친수성이고, 다른 일부는 친지성이어야 한다. 또한, COX-2 억제제에는 나부메톤 및 에토돌락을 비롯하여 문헌[Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Depiro et al(McGraw Hill 1999)]의 553쪽에 열거된 화합물이 포함된다. 이 문단에 언급된 선택적 COX-2 억제제 중에는 중복되는 것이 있는데, 이는 COX-2 억제제라는 용어의 의미가 COX-1에 비해 COX-2를 억제한다는 의미에서 선택적인, 선택적 COX-2 억제제 전부를 포괄적으로 포함하는 것이기 때문이다. 본 발명은 또한 머크(Merck)에서 제조된 에토리콕시브(Wall Street Journal, 2000년 12월 13일자 게재)라는 명칭의 약물도 본 발명에 유용한 COX-2 억제제 그룹 에 포함한다[또한, Chauret et al., "In vitro metabolism considerations, including activity testing of metabolites, in the discovery and selection of the COX-2 inhibitor etoricoxib(MK-0663)", Bioorg.Med.Chem.Lett. 11(8): 1059-62(Apr. 23, 2001)도 참조]. 또 다른 선택적 COX-2 억제제에는 문헌[Yergey et al., Drug Metab. Dispos. 29(5): 638-44(May 2001)]에 언급된 DFU[5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐-2(5H)-푸라논]도 있다. 또한, 본 발명자들은 선택적 COX-2 억제제로서, COX-1 억제에 비해 유의적인 COX-2 억제가 입증된, 플라보노이드 항산화제 실리마린 및 실리마린 중의 활성 성분인 실리비닌도 포함한다. 또한, 실리마린은 글루타치온 퍼옥시다제의 고갈에 대한 차단 역할도 나타냈다[Zhao et al., "Significant Inhibition by the Flavonoid Antioxidant Silymarin against 12-O-tetracecanoylphorbol 13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes, and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention of stage I tumor promotion" Mol . Carcinog . December 1999, Vol 26(4): 321-33 PMID 10569809]. 실리마린은 유럽에서 간 질환의 치료에 사용되고 있다.

전술한 다수의 COX-2 억제제는 선택적 COX-2 억제제의 프로드럭이며, 생체내에서 활성의 선택적인 COX-2 억제제로 변환되어 작용한다. 앞에서 언급한 COX-2 억제제 프로드럭으로부터 형성된 활성의 선택적인 COX-2 억제제는 1995년 1월 5일에 공개된 WO 95/00501, 1995년 7월 13일에 공개된 WO 95/18799 및 1995년 12월 12일에 특허허여된 미국 특허 5,474,995에 상세히 설명되어 있다. 미국 특허 5,543,297["Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity"]의 교시에 따르면, 당업자는 약제가 선택적 COX-2 억제제인지 또는 COX-2 억제제의 전구체인지를 측정할 수 있을 것이며, 이 역시 본 발명의 일부이다.

"직접 트롬빈 억제제"

직접 트롬빈 억제제의 비제한적 예에는 히루딘, 히루겐, 히룰로그, 아가트로반, PPACK 및 트롬빈 압타머가 포함된다.

이뇨제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 이뇨제의 비제한적 예에는 알티아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 부티아지드, 클로르탈리돈, 시클로펜티아지드, 시클로티아지드, 에피티아지드, 에티아지드, 펜퀴존, 인다파미드, 하이드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 메티크랜, 메톨라존, 파라플루티지드, 폴리티아지드, 퀸에타존, 테클로티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로메로드린, 메랄루리드, 머캄파미드, 머캡토메린 나트륨, 머쿠마틸린 나트륨, 염화제1수은, 메르살릴, 아세필린, 7-모르폴리노메틸-테오필린, 파마브롬, 프로테오브로민, 테오브로민, 칸레논, 올레안드린, 스피로노락톤, 아세타졸아미드, 암부시드, 아조세미드, 부메타니드, 부타졸아미드, 클로파미드, 클렉솔론, 디수파미드, 에톡스졸라미드, 푸로세미드, 메프루시드, 메타졸아미드, 피레타니드, 토르세미드, 트리파미드, 지파미드, 아미노메트라딘, 아미소메트라딘, 아마노진, 아밀로라이드, 아르부틴, 클로라자닐, 에타크린산, 에토졸린, 하이드라카르바진, 이소소르비드, 만니톨, 메토챨콘, 무조 리민, 퍼헥실린, 티크리나펜, 트리암테렌, 우레아 및 이의 혼합물이 포함된다.

엔도텔린 수용체 길항물질

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 엔도텔린 수용체 길항물질의 비제한적 예에는 보센탄(bosentan)이 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)

HMG-CoA(3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A) 환원효소는 콜레스테롤 생합성(HMG-CoA6Mevalonate)에서 속도 제한 반응을 촉매하는 미세소체 효소이다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 HMG-CoA 환원효소를 억제하고, 결과적으로 콜레스테롤의 합성을 억제한다. 다수의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 고콜레스테롤혈증 환자의 치료에 사용되었다. 최근, HMG-CoA 환원효소 억제제는 발작 치료에 유익한 것으로 밝혀져 있다(Endres M, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95: 8880-5).

본 발명의 약제와 함께 투여하기에 유용한 HMG-CoA 환원효소 억제제에는, 심바스타틴(미국 특허 4,444,784), 로바스타틴(미국 특허 4,231,938), 프라바스타틴 나트륨(미국 특허 4,346,227), 플루바스타틴(미국 특허 4,739,073), 아토바스타틴(미국 특허 5,273,995), 세리바스타틴 및 기타 미국 특허 5,622,985; 5,135,935; 5,356,896; 4,920,109; 5,286,895; 5,262,435; 5,260,332; 5,317,031; 5,283,256; 5,256,689; 5,182,298; 5,369,125; 5,302,604; 5,166,171; 5,202,327; 5,276,021; 5,196,440; 5,091,386; 5,091,378; 4,904,646; 5,385,932; 5,250,435; 5,132,312; 5,130,306; 5,116,870; 5,112,857; 5,102,911; 5,098,931; 5,081,136; 5,025,000; 5,021,453; 5,017,716; 5,001,144; 5,001,128; 4,997,837; 4,996,234; 4,994,494; 4,992,429; 4,970,231; 4,968,693; 4,963,538; 4,957,940; 4,950,675; 4,946,864; 4,946,860; 4,940,800; 4,940,727; 4,939,143; 4,929,620; 4,923,861; 4,906,657; 4,906,624 및 4,897,402(이 특허 문헌들은 본원에 참고인용된 것이다)에 기술된 다양한 화합물이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 다른 비제한적 예에는 메바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 젬카벤 및 프로부콜이 있다.

수축촉진제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 수축촉진제의 비제한적 예에는 아세필린, 아세틸디기톡신, 2-아미노-4-피콜린, 암리논, 벤푸로딜 헤미숙시네이트, 부클라데신, 캄포타미드, 콘발라톡신, 시마린, 데노파민, 데스라노시드, 디기탈린, 디기탈리스, 디기톡신, 디곡신, 도부타민, 도카파민, 도파민, 도펙사민, 에녹시몬, 에리트로플레인, 페날소민, 기탈린, 기톡신, 글리코시아민, 헵타미놀, 하이드라스티닌, 이보파민, 라나토사이드, 로프리닌, 밀리논, 네리폴린, 올레안드린, 오우아바인, 옥시페드린, 피모벤단, 프레날테로, 프로실라리딘, 레시부포제닌, 실라렌, 실라레닌, 스트로판틴, 술마졸, 테오브로민, 베스나리논, 자모테롤 및 이의 혼합물이 포함된다.

"레닌 억제제"

레닌 억제제는 레닌의 활성을 방해하는 화합물이다. 레닌 억제제에는 아미노산 및 이의 유도체, 펩타이드 및 이의 유도체, 및 레닌에 대한 항체가 있다. 미국 특허 문헌에서 주제가 된 레닌 억제제의 예에는 다음과 같은 것이 있다: 펩타이드 의 우레아 유도체(미국 특허 5,116,835); 비펩타이드 결합에 의해 결합된 아미노산(미국 특허 5,114,937); 디펩타이드 및 트리펩타이드 유도체(미국 특허 5,106,835); 아미노산 및 이의 유도체(미국 특허 5,104,869 및 5,095,119); 디올 설폰아미드 및 설피닐(미국 특허 5,098,924); 변형된 펩타이드(미국 특허 5,095,006); 펩타이딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트(미국 특허 5,089,471); 피롤이미다졸론(미국 특허 5,075,451); 불소 및 염소 스타틴 또는 스타톤 함유 펩타이드(미국 특허 5,066,643); 펩타이딜 아미노 디올(미국 특허 5,063,208 및 4,845,079); N-모르폴리노 유도체(미국 특허 5,055,466); 펩스타틴 유도체(미국 특허 4,980,283); N-헤테로시클릭 알콜(미국 특허 4,885,292); 레닌에 대한 모노클론 항체(미국 특허 4,780,401); 및 다양한 다른 펩타이드 및 이의 유사체(미국 특허 5,071,837, 5,064,965, 5,063,207, 5,036,054, 5,036,053, 5,034,512 및 4,894,437).

혈관확장제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 혈관확장제의 비제한적 예에는 벤시클란, 신나리진, 시티콜린, 시클란델레이트, 시클로니케이트, 디이소프로필아민 디클로로아세테이트, 에부나모닌, 파수딜, 페녹세딜, 플루나리진, 이부딜라스트, 이펜프로딜, 로메릭신, 나프로닐, 니카메테이트, 니세르골린, 니모디핀, 파파베린, 펜티필린, 티노페드린, 반카민, 빈포세틴, 비퀴딜, 아모트리펜, 벤다졸, 벤푸로딜 헤미석시네이트, 벤지오다론, 클로라시진, 크로모나르, 클로벤푸롤, 클로니트레이트, 클로리크로멘, 딜라젭, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에플록세이트, 에리트리틸 테 트라니트레이트, 에타페논, 펜딜린, 플로레딜, 간글레펜스, 심근 추출물, 헥세스트롤 비스(β-디에틸아미노에틸 에테르), 헥소벤딘, 이트라민 토실레이트 켈린, 리도플라진, 만니톨 헥사니트레이트, 메디바진, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 다른 니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜트리니트롤, 퍼헥실린, 피메필린, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 피리도필린, 트라피딜, 트리크로밀, 트리메타지딘, 트롤니트레이트 포스페이트, 비스나딘, 알루미늄 니코티네이트, 바메탄, 벤시클란, 베타히스틴, 브래디키닌, 브로빈카민, 부페니오드, 부플로메딜, 부탈아민, 세티에딜, 시클로니케이트, 시네파지드, 신나리진, 시클란델레이트, 디이소프로필아민 디클로로아세테이트, 엘레도이신, 페녹세딜, 플루나진, 헤프로니케이트, 이펜프로딜, 일로프로스트, 이노시톨 니아시네이트, 이속수프린, 칼리딘, 칼리크레인, 목시실라이트, 나프로닐, 니카메테이트 니세르골린, 니코푸라노스, 니코티닐 알콜, 닐리드린, 펜티필린, 펜톡시필린, 피리베딜, 프로스타글란딘 E₁, 술록티딜, 톨라졸린, 잔티놀 니아시네이트 및 이의 혼합물이 포함된다.

혈관수축제

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 혈관수축제의 비제한적 예에는 아메지늄 메틸 설페이트, 안지오텐신 아미드, 디메토프린, 도파민, 에티펠민, 에틸레프린, 제페프린, 메타라미놀, 메톡사민, 미도드린, 노르에피네프린, 폴레드린, 시네프린 및 이의 혼합물이 포함된다.

AGE 가교 붕괴제(진행성 글리코실화 최종 산물 가교 붕괴제)

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 AGE 가교 붕괴제의 비제한적 예에는 알라제브리엄이 포함된다.

AGE 형성 억제제(진행성 글리코실화 최종 산물 형성 억제제)

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 AGE 형성 억제제의 비제한적 예에는 피마제딘이 포함된다.

다른 활성제:

본 발명의 네비볼롤 조성물과 혼합될 수 있는 다른 활성 성분의 비제한적 예에는 다음과 같은 대표적인 그룹의 화합물, 및 이의 약학적 허용성 염, 이성질체, 에스테르, 에테르 및 다른 유도체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다:

진통제 및 소염제, 예컨대 알록시프린, 아우라노핀, 아자프로파존, 베노릴레이트, 캅사이신, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 레플루노미드, 메클로페나민산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 로페콕시브, 술린닥, 테트라하이드로칸나비놀, 트라마돌 및 트로메타민;

구충제, 예컨대 알벤다졸, 베페늄 하이드록시나프토에이트, 캄벤다졸, 디클로로펜, 이버멕틴, 메벤다졸, 옥삼니퀸, 옥스펜다졸, 옥산텔 엠보네이트, 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트 및 티아벤다졸;

항천식제, 예컨대 질류톤, 자피르루카스트, 테르부탈린 설페이트, 몬텔루카 스트 및 알부테롤;

항균제, 예컨대 알라트로플록사신, 아지트로마이신, 바클로펜, 벤자틴 페니실린, 시녹사신, 시프로플록사신 HCl, 클라리트로마이신, 클로파지민, 클록사실린, 데메클로사이클린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에티온아미드, 푸라졸리돈, 그레파플록사신, 이미페넴, 레보플록사신, 로레플록사신, 목시플록사신 HCl, 날리딕산, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 스파플록사신, 스피라마이신, 설파벤즈아미드, 설파독신, 설파메라진, 울파세타미드, 설파디아진, 설파푸라졸, 설파메톡사졸, 설파피리딘, 테트라사이클린, 트리메토프림, 트로바플록사신 및 반코마이신;

항바이러스제, 예컨대 아바카비르, 암프레나비르, 델라비르딘, 에파비렌즈, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 네비라핀, 리토나비르, 사퀴나비르 및 스타부딘;

항우울제, 예컨대 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 플루옥세틴 HCl, 마프로틸린 HCl, 미안세린 HCl, 노르트립틸린 HCl, 파록세틴 HCl, 세르트랄린 HCl, 트라조돈 HCl, 트리미프라민 말리에이트 및 벤라팍신 HCl;

항간질제, 예컨대 베클라미드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 에쏘토인, 펠바메이트, 포스페니토인 나트륨, 라모트리진, 메토인, 메스숙시미드, 메틸페노바르비톨, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세이드, 페노바르비톤, 페니토인, 펜숙시미드, 프리미돈, 설티암, 티아가빈 HCl, 토피라메이트, 발프로산 및 비가바트린;

항진균제, 예컨대 암포테리신, 부테나핀 HCl, 부토코나졸 니트레이트, 클로 트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타마이신, 니스타틴, 설코나졸 니트레이트, 옥시코나졸, 에르비나핀 HCl, 테르코나졸, 티오코나졸 및 운데센산;

항통풍제, 예컨대 알로퓨리놀, 프로베네시드 및 설핀피라존;

항말라리아제, 예컨대 아모디아퀸, 클로로퀸, 클로르프로구아닐 HCl, 할로판트린 HCl, 메플로퀸 HCl, 프로구아닐 HCl, 피리메타민 및 퀴닌 설페이트;

항편두통제, 예컨대 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 프로바트립탄, 메티세르지드 말리에이트, 나라트립탄 HCl, 피조티펜 말리에이트, 리자트립탄 벤조에이트, 수마트립탄 석시네이트 및 졸미트립탄;

항무스카린제, 예컨대 아트로핀, 벤즈헥솔 HCl, 비페리덴, 에토프로파진 HCl, 히오스시아민, 메펜졸레이트 브로마이드, 옥시펜시클리민 HCl 및 트로피카미드;

항신생물제 및 면역억제제, 예컨대 아미노글루테티미드, 암사크린, 아자티오프린, 비칼루타미드, 비산트렌, 부설판, 캄토테신, 카페시타빈, 클로람부실, 시클로스포린, 다카바진, 엘립티신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜파란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 모페틸 미코페놀레이트, 닐루타미드, 파클리탁셀, 프로카바진 HCl, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타목시펜 시트레이트, 테니포사이드, 테스토락톤, 토포테칸 HCl 및 토레미펜 시트레이트;

항원충제, 예컨대 아토바퀀, 벤즈니다졸, 클리오퀴놀, 데코퀴네이트, 디요오 도하이드록시퀴놀린, 딜록사니드 푸로에이트, 디니톨미드, 푸라졸리돈, 메트로니다졸, 니모라졸, 니트로푸라존, 오르니다졸 및 티니다졸;

항정신병제, 예컨대 아리피프라졸, 클로자핀, 지프라시돈, 할로페리돌, 몰린돈, 록사핀, 티오리다진, 몰린돈, 티오틱센, 피모지드, 플루페나진, 리스페리돈 메소리다진, 퀘티아핀, 트리플루오페라진, 클로프로틱센, 클로프로마진, 퍼페나진, 트리플루오프로마진, 올란자핀;

항갑상선제, 예컨대 카르비마졸, 파라칼시톨 및 프로필티오우라실;

진해제, 예컨대 벤조나테이트;

항불안제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 예컨대 알프라졸람, 아밀로바르비톤, 바르비톤, 벤타제팜, 브로마제팜, 브롬페리돌, 브로티졸람, 부토바르비톤, 카르브로말, 클로르디아제폭사이드, 클로르메티아졸, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로나제팜, 클로바잠, 클로티아제팜, 클로자핀, 디아제팜, 드로페리돌, 에티나메이트, 플루나니손, 플루니트라제팜, 트리플루프로마진, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루라제팜, 가바펜틴, 할로페리돌, 로라제팜, 로르메타제팜, 메다제팜, 메프로바메이트, 메소리다진, 메타쿠알론, 메틸페니데이트, 미다졸람, 몰린돈, 니트라제팜, 올란자핀, 옥사제팜, 펜토바르비톤, 퍼페나진 피모자이드, 프로클로르페라진, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 설피라이드, 테마제팜, 티오리다진, 트리아졸람, 졸피뎀 및 조피클론;

코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 코르티손 아세테이트, 데속시메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루 니솔라이드, 플루오코르톨론, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론;

항파킨슨병제, 예컨대 아포몰핀, 브로모크립틴 메실레이트, 리수라이드 말리에이트, 프라미펙솔, 로피니롤 HCl 및 톨카폰;

위장약, 예컨대 비사코딜, 시메티딘, 시사프라이드, 디페녹실레이트 HCl, 돔페리돈, 파모티딘, 라노스프라졸, 로페라미드, 메살라진, 니자티딘, 오메프라졸, 온단세트론 HCl, 라베프라졸 나트륨, 라니티딘 HCl 및 설파살라진;

각질용해제, 예컨대 아세트레틴, 칼시프로트리엔, 칼시페디올, 칼시트리올, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 에트레티네이트, 레티노이드, 타르그레틴 및 타자로텐;

지질 조절제, 예컨대 아토바스타틴, 베자피브레이트, 세리바스타틴, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 플루바스타틴, 젬피브로질, 프라바스타틴, 프로부콜 및 심바스타틴;

근육 이완제, 예컨대 단트롤렌 나트륨 및 티자니딘 HCl;

영양제, 예컨대 칼시트리올, 카로텐, 디하이드로타키스테롤, 필수 지방산, 비필수 지방산, 피토나디올, 비타민 A, 비타민 B₂, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K;

아편유사진통제, 예컨대 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디아몰핀, 디하이드로코데인, 펜타닐, 멥타지놀, 메타돈, 몰핀, 날부핀 및 펜타조신;

성호르몬, 예컨대 클로미펜 시트레이트, 코르티손 아세테이트, 다나졸, 데하이드로에피안드로스테론, 에티닐 에스트라디올, 피나스테라이드, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 메제스트롤 아세테이트, 메스트라놀, 메틸테스토스테론, 노르에티스테론, 노르제스트렐, 에스트라디올, 공액 에스트로겐, 프로제스테론, 리멕솔론, 스타노졸롤, 스틸베스트롤, 테스토스테론 및 티볼론;

자극제, 예컨대 암페타민, 덱스암페타민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민 및 마진돌;

류마티스관절염 약, 예컨대 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스 및 골드 소듐 티오말레이트;

골다공증 약, 예컨대 알렌드로네이트 및 랄옥시펜;

국소 마취제;

항헤르페스약, 예컨대 아사이클로비르, 발라사이클로비르 및 팜사이클로비르;

항구토제, 예컨대 온단세트론 및 그라니세트론;

본 발명에 적합할 수 있는 다른 활성제의 추가 예에는 다음과 같은 것이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다: 아베카닐, 아캄프로스테이트, 아카비르, 아세부톨롤, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세타닐리드, 아세토헥사미드, 아세토페나진 말리에이트, 아세토페나진, 아세톡솔론, 아세톡시프레그네놀론, 아세트레틴, 아크리소르신, 아크리바스틴, 아사이클로비르, 아디나졸 람, 아디페닌 염산염, 아드라피닐, 아드레놀론, 아가트로반, 아니트린, 아카티놀, 알라트로플록사신, 알벤다졸, 알부테롤, 알디옥사, 알렌드로네이트, 알펜타닐, 알리벤돌, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알릴아민, 알릴에스트레놀, 알미노프로펜, 알모트립탄, 알로세트론, 알록시프린, 알프라졸람, 알프레놀롤, 아만타딘, 암부세타미드, 아미드프린, 아미디노마이신, 아밀로라이드, 아미노아릴카르복시산 유도체, 아미노글루테티미드, 아미노글리코사이드, 아미노펜타미드, 아미노프로마진, 아미노렉스, 아미오다론, 아미페나졸, 아미프릴로스, 아미설프라이드, 아미트립틸린, 암렉사녹스, 암로디핀, 아모디아퀸, 아모설랄롤, 아모트리펜, 아목사핀, 아목실린, 암페클로랄, 암페타민, 암포마이신, 암포테리신, 암피실린, 암피록시캄, 암프레나비르, 암리논, 암사크린, 아밀 니트레이트, 아밀로바르비톤, 아나제스톤 아세테이트, 아나스트로졸, 안디노실린, 안드로스텐디올, 안드로스텐디올-17-아세테이트, 안드로스텐디올-17-벤조에이트, 안드로스텐디올-3-아세테이트, 안드로스텐디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스텐디온, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론, 안지오텐신, 아니둘라텅긴, 아니라세탐, 아파존, 아피사이클린, 아포아트로핀, 아포몰핀, 아우라논(auranofn), 아자프로파존, 아자티오프린, 아젤라스틴, 아제타졸아미드, 아지트로마이신, 바클로펜, 밤부테롤, 바메탄, 바르비톤, 바르니디핀, 바살라지드, 베클라미드, 베클로브레이트, 베피몰롤, 베메그리드, 베나제프릴, 벤사이클란, 벤다작, 벤다졸, 벤드로플루메티아지드, 베네타민 페니실린, 베넥세이트 염산염, 벤푸로딜 헤미석시네이트, 베니디핀, 베노릴레이트, 벤타제팜, 벤젝솔, 벤지오다론, 벤 즈니다졸, 벤족타민, 벤조디아제핀 유도체, 벤조디아제핀, 벤조나테이트, 벤즈페타민, 벤질몰핀, 베페리덴, 베페늄 하이드록시나프토에이트, 베프리딜, 베타히스틴, 베타메타손, 베탁솔롤, 베반톨롤, 베보늄 메틸 설페이트, 벡사로텐, 베자독시핀, 베자피브레이트, 비알아미콜, 비아페넴, 비칼루타미드, 비에타미베린, 비포나졸, 비네달린, 비니피브레이트, 비리코다, 비사코딜, 비산트렌, 비소프롤롤, 비톨테롤, 보핀돌롤, 보스웰산, 브래디키닌, 브레틸륨, 브로마제팜, 브로모크립틴, 브롬페리돌, 브로티졸람, 브로빈카민, 부시클레이트, 부클록산, 부쿠몰롤, 부드랄라진, 부이에니오드, 뷔페톨롤, 부플로메딜, 부푸랄롤, 부메타니드, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부프레노르핀, 부프로프리온, 부스피론, 부설판, 부탈라민, 부타르페놀, 부타베린, 부테나핀, 부테나트미, 부티드린 염산염, 부토바르비톤, 부토코나졸 니트레이트, 부토코나졸, 부토필롤, 부토페놀, 부트로퓸 브로마이드, 카베르골린, 칼시페디올, 칼시포트리엔, 칼시트리올, 칼디빈, 캄벤다졸, 카미옥시롤, 카모스타트, 캄포스테롤, 캄토테신, 칸데사탄, 칸독사트릴, 카페시타빈, 카프레이트, 캅사이신, 캅토프릴, 카라졸롤, 카바세펨, 카르바메이트, 카르바메제핀, 카르바페넴, 카르바손, 카르바트롤, 카르베녹솔론, 카르비마졸, 카르브로말, 카르부테롤, 카리소프로돌, 카로텐스, 카로베린, 카르테올로, 카르베딜롤, 세파클로르, 세파졸린, 세프부페라존, 세페핌, 세포셀리스, 세프티부텐, 셀콕시브, 셀레콕시브, 셀리프롤롤, 세파엘린, 세팔로스포린 C, 세팔로스포린, 세파마이신, 세리바스타틴, 세르토파린, 세타몰롤, 세티에딜, 세티리진, 세트락세이트, 클로라시진, 클로람부실, 클로르베타미드, 클로르단토인, 클로르디아제폭사이드, 클로르마디논 아세테이트, 클로르메 티아졸, 클로로퀸, 클로로티아지드, 클로르페니라민, 클로르페녹사미드, 클로르펜터민, 클로르프로구아닐, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르프로틱센, 클로르테트라사이클린, 클로르탈리돈, 콜레칼시페롤, 크로모나르, 시클레소니드, 시클로니케이트, 시도피비르, 시글리타존, 실란세트론, 실로스타졸, 시메티딘, 시메트로퓸 브로마이드, 시네파제트 말리에이트, 신나메드린, 신나리진, 시놀라제팜, 시녹사신, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 시사프라이드, 시스플라틴, 시탈로프람, 시티콜린, 클라리트로마이신, 클레보프라이드, 클레마스틴, 클렌부테롤, 클리다낙, 클리노피브레이트, 클리오퀴놀, 클로바잠, 클로벤푸롤, 클로벤조렉스, 클로파지민, 클로피브레이트, 클로피브린산, 클로포렉스, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로니딘, 클로니트레이트, 클로피도그렐, 클로피락 인도메타신, 클로라놀롤, 클로리크로멘, 클로르프레날린, 클로르테르민, 클로티아제팜, 클로트리마졸, 클록사실린, 클로자핀, 세파지드(cmepazide), 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코데인, 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트, 크로마피반, 크로몰린, 크로프로파미드, 크로테타미드, 커큐민, 사이클란델레이트, 사이클라바메이트, 사이클라조신, 사이클렉세드린, 사이클리진, 사이클로벤자프린, 사이클로드린, 사이클로늄 요오다이드, 사이클로펜타민, 사이클로스포린, 사이피오네이트, 사이프로헵타딘, 사이프로테론 아세테이트, 사이타라빈, 다카르바진, 달포프리스틴, 단트롤렌 나트륨, 다피프라졸, 다로디핀, 데카노에이트, 데시타빈, 데코퀴네이트, 데하이드로에메틴, 델라비르딘, 델아비리딘, 데메클로사이클린, 데노파민, 데람시클론, 데스시탈로프람, 데시프라민, 데슬로라타딘, 3-케토데소제스켈, 데소몰핀, 데속시 메타손, 데토미딘, 덱삼페타민, 덱사나비놀, 덱스클로르페니라민, 덱스펜플루라민, 덱스메틸페니데이트, 덱스라족산, 덱스트로암페타민 설페이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로프로폭시펜, DHEA, 디아세테이트, 디아몰핀, 디아제민, 디아제팜, 디아지퀴논, 디아족사이드, 디브로모프로파미딘, 디클로로펜, 디클로페낙, 디쿠마롤, 디다노신, 디데옥시아데노신, 디에틸프로피온, 디페메린, 디페나미졸, 디플루니살, 디지톡신, 디곡신, 디히드로에르고타민, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 디하이드로에르고타민, 디하이드로제스테론, 디하이드로몰핀, 디하이드로피리딘 유도체, 디하이드로스트렙토마이신, 디하이드로타키스테롤, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디요오도하이드록시퀴놀린, 디이소프로민, 딜라젭, 딜레발롤, 딜리타젬, 딜록사니드 푸로에이트, 딜록사니드, 딜티아젬, 디메플린, 디멘하이드리네이트, 디메티스테론, 디메토트린, 디모르폴아민, 디니톨미드, 디옥사페틸 부티레이트, 디옥세테드린, 디페메톡시딘, 디펜하이드라민, 디페녹실레이트, 디페타르손, 디피베프린, 디포늄 브로마이드, 디피리다몰, 디리트로마이신, 디소피라미드, 디발프로엑스 나트륨, 도페틸리드, 돔페리돈, 도네제필, 도펙사민, 도프라딜, 도스말페이트, 독사프람, 독사조신, 독세파제팜, 독세핀, 독시사이클린, 드로페닌, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 드로모스타놀론, 드로나비놀, 드로페리돌, 드로프레닐아민, d-트레오메틸페니데이트, 둘록세틴, 에브로티딘, 에번나모닌, 에카베트, 에세노플록사신, 에코나졸 니트레이트, 에다바론, 에독수딘, 에파비렌즈, 에피바렌즈, 에플록세이트, 엘레도이신, 엘레트립탄, 엘고디핀, 엘립티신, 에메프로늄 브로마이드, 에메틴, 에날라프릴, 에난 테이트, 엔카이나이드, 엔로피타트, 에녹시몬, 엔프로스틸, 엔타카폰, 에파놀롤, 에페드린, 에피나스틴, 에피네프린, 에피루비신, 에플레로논, 에포사탄, 에르고칼시페롤, 에르골로이드 메실레이트, 에르고타민, 에르타페넘, 에리트로마이신, 에리트리틸 테트라니트레이트, 에사프라졸, 에시탈로프람, 에스몰롤, 에소메프라졸, 에소나리모드, 에스타졸람, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라무스틴, 에스키올 석시네이트, 에스트론 아세테이트, 에스트론 설페이트, 에타페드린, 에타페논, 에타크린산, 에타미반, 에티나메이트, 에티닐에스카디올 3-아세테이트, 에티닐에스카디올 3-벤조에이트, 에티닐에스트라디올, 이테온아미드, 에티스테론(17a-에티닐테스토스테론), 에토프로파진, 에토토인, 에톡시펜아민, 에틸에스트레놀, 에틸몰핀, 에틸노르에피네프린, 에티노디올 디아세테이트, 에토돌락, 에토피브레이트, 에토포사이드, 에토리콕시브, 에트레티네이트, 에베로리무스, 엑사라미드, 엑사메스탄, 엑사모렐린, 에제미티브, 팔레칼시트리올, 팜시클로비르, 파모티딘, 판토파론, 파라페넘, 파글리타자, 파수딜, 펠바메이트, 펠로디핀, 페날아미드, 펜부렌, 펜부트라제이트, 펜딜린, 펜플루라민, 페놀도팜, 페노프로펜, 페노테롤, 페노베린, 페녹사졸린, 페녹세딜, 펜피프란, 펜프로포렉스, 펜스피라이드, 펜타닐, 펙소페나딘, 플라복세이트, 프레카이나이드, 플로프로피온, 플로레딜, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루사이토신, 플루다라빈, 플루디아조팜, 플루드로코르티손, 플루레남산, 플루아니손, 플루나리진, 플루니솔리드, 플루니트라제팜, 플루오코르톨론, 플루옥세틴, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 플루페나진, 플루프로쿼존, 플루라제팜, 플루비프로펜, 플루로제스톤 아세테이트, 플루 티카손 프로피오네이트, 플루바스타틴, 플루복사민, 포미노벤, 포르모테롤, 포스카네트, 포시노프릴, 포스페니토인, 프로바티르프탄, 푸도스테인, 푸마질린, 푸라졸리돈, 푸르푸릴메틸 암페타민, 푸로세미드, 가바펜틴, 가벡세이트, 가복사돌, 갈란타민, 갈로파밀, 감마파린, 간사이클로비르, 간글레펜, 제파네이트, 젬시타빈, 젬피브로질, 제피론, 제스타덴, 그렐린, 글라티라머, 글라우카루빈, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글루콘산, 글루탐산, 글리부라이드, 글리세릴 트리니트레이트, 글리메피라이드, 그라니세트론, 그레파플록사신, 그리세오풀빈, 구아이아줄렌, 구아나벤즈, 구안파신, 할로판킨, 할로페리돌 데카노에이트, 할로페리돌, 할록사졸람, 헤프로니케이트, 헵타노에이트, 헥소벤딘, 헥소프레날린, 하이드라미트라진, 하이드라지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로코돈, 하이드로코르티손, 하이드로모르폰, 하이드록시암페타민, 하이드록시메틸프로제스테론 아세테이트, 하이드록시메틸프로제스테론, 하이드록시프로제스테론 아세테이트, 하이드록시프로제스테론 카프로에이트, 하이드록시프로제스테론, 히메크로몬, 히오시아민, 이보파민, 이부딜라스트, 이부테낙, 이부프로펜, 이부틸리드, 이독수리딘, 이펜프로딜, 이그메신, 일로프로스트, 이마티니브, 이미다프릴, 이미다졸, 이미페넴, 이미프라민, 이몰라민, 인카드론산 퍼골리드, 인다나졸린, 인데놀롤, 인디나비르, 인도메타신, 인도라민, 이노신프라노벡스, 이노시톨 니아시네이트, 요오도퀴놀, 이피드라신, 이프로니아지드, 이르베사탄, 이리노테칸, 이르소글란딘, 이소부티레이트, 이소카프레이트 에스테르, 이소에타린, 이소메텝텐, 이소프로테레놀, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니 트레이트, 이속수프린, 이스라디핀, 이타세트론, 이트라코나졸, 이트라민토실레이트, 이버멕틴, 칼리딘, 칼리크레인, 카나마이신, 케타민 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락, 케토티펜, 라베탈롤, 라푸티딘, 라미피반, 라미부딘, 라모트리긴, 라나토사이드 c, 란소프라졸, 라소폭시펜, 레플루노미드, 레미노프라졸, 레르카나디핀, 레소피트론, 레트로졸, 류코보린, 레발부테롤, 레발로판, 레베티라세탐, 레베트리아세탐, 레보부놀롤, 레보도파, 레보플록사신, 레보파세토페란, 레보파놀, 리도카인, 리도플라진, 리피브롤, 리마프로스트, 리네졸리드, 린티트립트, 리라나프테이트, 리시노프릴, 리수라이드, 로벨린, 로부카비르, 로독사미드, 로메플록사신, 로메리진, 로무스틴, 로페라미드, 로피나비르, 로프라졸람, 로라카르베프, 로라타딘, 로라제팜, 로레플록사신, 로르메타제팜, 로사탄, 로바사타인, 로바스타틴, 록사핀 석신네이트, 록사핀, 1-트레오메틸페니데이트, 루미라콕시브, 리신 아세틸살리실레이트, 리소자임, 리수라이드, 마부테롤, 마페니드, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 말그라모스틴, 만니톨 헥사니트레이트, 마프로틸린, 마진돌, 메벤다졸, 메클리진, 메클로페남산, 메클록사민펜타피페라이드, 메다제팜, 메디바진, 메디곡신, 메드로제스톤, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 메페남산, 메페노렉스, 메플로퀸, 메플로퀴네, 메제스트롤 아세테이트, 멜렌제스트롤 아세테이트, 멜파란, 메마틴, 메펜졸레이트 브로마이드, 메페리딘, 메페녹살론, 메펜터민, 메핀돌로, 메픽사녹스, 메프로바메이트, 멥타지놀, 머캅토퓨린, 메로페넘, 메살라민, 메살라진, 메소리다진 베실레이트, 메소리다진, 메타클라제팜, 메탐페프라몬, 메탐피실린, 메타프로테레놀, 메타라미놀, 메타사이클린, 메타돈 염산염, 메타돈, 메탐페타민, 메타쿠알론, 메타른페타민, 메토인, 메토트렉세이트, 메톡사민, 메트석시미드, 메틸헥산아민, 메틸페니데이트 d-트레오-메틸페니데이트, 메틸페니데이트, 메틸페노바르비톤, 메틸프레드니솔론, 메티세르지드, 메티아진산, 메티졸린, 메토클로프라미드, 메톨라존, 메토프롤롤, 메톡살론, 메트리프라놀롤, 메트로니다졸, 멕실레틴, 멕실리텐, 메탁살론, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미다졸람, 미도드린, 미글리톨, 밀나시프란, 밀리논, 미녹시딜, 미르타자핀, 미소프로스톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 미조라스틴, 모다피닐, 모페부타존, 모페틸, 몰린돈 염산염, 몰린돈, 몰시도민, 모나테필, 몬텔루카스트, 몬테플라제, 모프롤롤, 모리시진, 몰핀 염산염, 몰핀 황산염, 몰핀, 몰핀 살리실레이트, 모사프라민, 목시플록사신, 목시실바이트, 목소니딘, 마이코페놀레이트, 나부메톤, 나돌롤, 나독솔롤, 나드로파린, 나파모스타트, 나프로닐, 나프토피딜, 날부핀, 날리딕산, 날메펜, 날로핀, 날록손, 날트렉손, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 시클로헥산카르복실레이트, 난드롤론 시클로헥산 프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나파졸린, 나프록센, 나라트립탄, 나타마이신, 나테글리나이드, 네비발롤, 네도크로밀, 네파조돈, 네포팜, 넬피나비르, 네모나프라이드, 네오마이신 운데실레네이트, 네오마이신, 네오코핀, 네시리타이드, n-에틸암페타민, 네비부롤, 네비라핀, 넥소파밀, 니카메테이트, 니카디핀, 니세르골린, 니코피브레이트, 니코푸라노스, 니코몰핀, 니코란딜, 니코티닐 알콜, 니쿠말론, 니페디핀, 니페날롤, 니케타미드, 닐루타미드, 닐바디핀, 니모디핀, 니모라졸, 니프라딜롤, 니솔디핀, 니티소논, 니트라제팜, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 니트로글리세린, 니 자티딘, 노라스테미졸, 노르에피네프린, 노르에티노드렐, 노르페네프린, 노르플록사신, 노르제스티메이트, 노르제스켈, 노르제스트리에논, 노르메타돈, 노르메티스테론, 노르몰핀, 노르슈도오페드린, 노르트립틸린, 노반트론, 닐리드린, 니스타틴, 옥타밀아민, 옥토드린, 옥토파민, 오플록사신, 올란자핀, 올란자핀, 올라파타딘, 올메사탄, 올로파티딘, 올살라진, 오마파트릴라트, 오메프라졸, 온다세트론, 오피엄, 오프레벨킨, 오를리스타트, 오니다졸, 오노프로스틸, 오셀타미비르, 옥살리프라틴, 옥삼니퀸, 옥산드롤론, 옥산텔 엠보네이트, 옥사프로진, 옥사토미드 페미롤라스트, 옥사토미드, 옥사조팜, 옥스카바제핀, 옥스펜다졸, 옥시코나졸, 옥시라세탐, 옥소리니카시드, 옥스프레놀, 옥시코돈, 옥시페드린, 옥시메타졸린, 옥시몰폰, 옥시펜부타존, 옥시펜시클리민, 옥시프레놀롤, 오자그렐, 파클리탁셀, 팔로노세트론, 판토프라졸, 파파베린, 파라칼시톨, 파라메타디온, 파레콕시브, 파리프라졸, 파로모마이신, 파록세틴, 파르살미드, 파지나클론, 메폴린, 펜부톨롤, 펜시클로비르, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 V, 페니실린, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜타피페라이드, 펜타조신, 펜티필린, 펜티제타이드, 펜토바르비톤, 펜토렉스, 펜톡시필린, 펜트리니트롤, 퍼부테롤, 퍼렌제핀, 퍼골리드, 퍼헥실린, 페린도프릴 에르부민, 페로스폰, 퍼페나진 피모지드, 퍼페나진, 판퀴논, 페나세미드, 페나세틴, 페나조피리딘, 펜카르바미드, 펜디메트라진, 페넬진, 페닌디온, 펜메트라진, 페노바르비톤, 페노페리딘, 페노티아진, 페녹시벤즈아민, 펜석시미드, 펜터민, 펜톨아민, 페닐살리실레이트, 페닐아세테이트, 페닐부타존, 페닐에프린염산염, 페닐프로판올아민 염산염, 페닐프 로파놀아민 염산염, 페닐프로필-메틸아민, 페니토인, 플로로글루시놀, 폴레드린, 피소스티그윈 살리실레이트, 피소스티그민, 피토나디올, 피토스테롤, 피아페넘, 피실로렉스, 피클라밀라스트, 피크로톡신, 피쿠마스트, 피파닌, 필시카이니드, 피마제딘, 피메클론, 피메클로리무스, 피메필린, 피모지드, 피나베륨 브로마이드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라실린, 피페라진 에스트론 설페이트, 피페라진 유도체, 피페릴레이트, 피라세탐, 피르부테롤, 피렌제핀, 피리베딜, 피리피브레이트, 피록시캄, 피타바스타틴, 피조틸린, 플라우노톨, 폴라프레징크, 폴리벤자솔, 폴리에스트롤 포스페이트, 프랙톨롤, 프랄나카산, 프라미펙솔, 프란루카스트, 프라바스타틴, 프라제팜, 프라지퀀텔, 프라조신, 프레가발린, 프레날테롤, 프레닐아민, 피리디놀, 피리피늄 브로마이드, 프리미돈, 프리미프라민, 프로베네시드, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로카바진, 프로카테롤, 프로클로르페라진, 프로구아닐, 프로네탈롤, 프로파페논, 프로파미딘, 프로파틸 니트레이트, 프로펜토필린, 프로피오네이트, 프로피람, 프로폭시펜, 프로프라놀롤, 프로필헥세드린, 프로필티오우라실, 프로토킬롤, 프로트립틸린, 프록사졸, 슈도에페드린, 퓨린, 피란텔 엠보네이트, 피라졸, 피라졸론, 피리도필린, 피리메타민, 피리미딘, 피롤리돈, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 쿠에투아핀, 퀴나골리드, 퀴나프릴, 퀴네스트롤, 퀸파미드, 퀴니딘, 퀴닌 설페이트, 퀴놀론, 퀴누프리틴, 라발조탄, 라베프라졸 소듐, 라베프라졸, 라세피민, 라마흐로반, 라미프릴, 라니티딘, 라놀라진, 란소프라졸, 라사질린, 레바미피드, 레플루단, 레파글리니드, 레피노탄, 레피리나스트, 레프로테롤, 레세르핀, 레티노이드, 리바비린, 리파부틴, 리팜피신, 리파펜틴, 릴메니딘, 릴루졸, 리만타딘, 리미테롤, 리오 프로스틸, 리스페리돈, 리타노비르, 리타펜틴, 리티페넴, 리토드린, 리토나비르, 리바스티그르닌, 리자트립탄, 로시베린, 로페콕시브, 로히프놀, 롤리프람, 로목시프라이드, 로니피브레이트, 로피니롤, 로피바카인, 로사프로스톨, 로시글리타존, 로수바스타틴, 로티놀롤, 로트렉세이트, 록사티딘 아세테이트, 록신돌, 루비테칸, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실산 유도체, 살메테롤, 사퀴나비르, 사퀴나비르, 스코폴아민, 섹니다졸, 셀레질린, 세모티아딜, 세르틴돌, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 심비브레이트(simBibrate), 심바스타틴, 시라메신, 시롤리무스, 시탁센탄, 소팔콘, 소모티아딜, 소리부딘, 소탈롤, 소테레놀, 스파플록사신, 스파스몰리톨, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피조푸론, 스타부딘, 스트렙토마이신, 석시닐설파티아졸, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설코나졸 니트레이트, 설파세타미드, 설파디아진, 설팔옥시카시드, 설파시드, 설프말롤, 술린닥, 술록티딜, 설파벤즈아미드, 설파세트아미드, 설파디아진, 설파독신, 설파푸라졸, 설파메라진, 설파메톡사졸, 설파피리딘, 설파살라진, 설핀피라존, 설피라이드, 설티암, 설토프라이드, 설브로포늄, 수마니롤, 수마흐립탄, 수네피혼, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 수플라타스트, 수라민 나트륨, 시네프린, 태크린, 태크롤리무스, 타달라필, 탈리놀롤, 탈리펙솔, 타목시펜, 탐술로신, 타그레틴, 타자놀라스트, 타자로텐, 타조박텀, 테카스티메졸, 테클로잔, 테디사밀, 테가세로드, 텔렌제핀, 텔미사탄, 테마제팜, 테니포사이드, 테프레논, 테라조신, 테르베나핀, 테르비나핀, 테르부탈린 설페이트, 테르부탈린, 테르코나졸, 테르페나딘, 테로딜린, 테로페나메이트, 테르타톨롤, 테스토락톤, 4-디하이드로테스토스테론, 테트라시클릭, 테트라시클린, 테트라하이 드로칸나비놀, 테트라하이드로졸린, 탈리도미드, 테오피브레이트, 티아벤다졸, 티아진카르복사미드, 티오카르베이트, 티오카르바미진, 티오카르바손, 티오리다진, 티오틱센, 티아가빈, 티아메니딘, 티아넵틴, 티아프로펜산, 티아라미드, 티클로피딘, 티글로이딘, 틸리솔롤, 티몰롤, 티니다졸, 티노페드린, 틴자파린, 티오코나졸, 티프라나비르, 티라파자민, 티로피반, 티로프라미드, 티타니센, 티자나딘, 티자니딘, 티지나딘, 토카이니드, 톨라자미드, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨시클레이트, 톨페남산, 톨리프롤롤, 톨테리딘, 톨테로딘, 토나베르스타트, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 토레미펜 시브레이트, 토레미펜, 토서플록사신, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐라스트, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트락사녹스, 트라조돈, 트레토퀴놀, 트리아세틴, 트리암시놀론, 트리암프테린, 트리암테렌, 트리아졸람, 트리플루오페라진 염산염, 트리플루오페라진, 트리플루프로마진, 트리헥시페니딜, 트리마조신, 트리메부틴, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트림제스톤, 트리미프라민, 트리모프로스틸, 트리티오진, 트로글리타존, 트롤니브레이트 포스페이트, 트로메타민, 트로피카미드, 트로바플록사신, 트록시피드, 투아미노헵탄, 툴로부테롤, 티마졸린, 티라민, 운데카노에이트, 운데칸산, 우리나스타틴, 발라시클로비르, 발데콕시브, 발러레이트, 발간시클로비르, 발프로산, 발사탄, 반코마이신, 바르데나필, 벤라팍신, 베노렐빈, 베라파밀, 베라피밀, 비다라빈, 비가바킨, 빈카민, 빈포세틴, 비오마이신, 비퀴딜, 비스나딘, 비타민 a 유도체, 비타민 a, 비타민 b₂, 비타민 d, 비타민 e, 비타민 k, 보글리보스, 보리코나졸, 잘리프로덴, 잠모테 롤, 잔티놀 니아시네이트, 제니트로퓸 브로마이드, 지베놀롤, 지멜라가트란, 자일로메타졸린, 요힘빈, 자코프라이드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 잘레플론, 자나미비르, 자테브라딘, 지코노타이드, 지도부딘, 질류톤, 지멜딘, 프로피온산 아연, 지프라시돈, 졸리미딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조니사미드, 조피클론 및 이의 혼합물.

제제

본 발명의 네비볼롤 조성물은 당업계에 공지된 바와 같이 목적 용도에 따라서 다양한 방식을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물이 경구 투여되어야만 한다면, 정제, 캡슐, 과립, 산제, 현탁액 또는 시럽으로 조제될 수 있다. 또는, 본 발명의 제제(formulation)는 주사제(정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입제, 또는 좌약으로 비경구적으로 투여될 수도 있다. 안구 점막 경로에 의한 투여 시, 본 발명의 조성물은 점안제 또는 눈 연고로서 조제될 수 있다. 이러한 제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며, 필요한 경우에 조성물은 임의의 통상적인 첨가물, 예컨대 첨가제(excipient), 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 용해제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.

본 발명의 제제에 따르면, 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 등도 조제된 약제 중에 첨가될 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비측, 국소(협측 및 설하측 포함), 직장, 질내, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 제제는 단위 투약 형태로 제공되 는 것이 편리할 수 있으며, 이는 의약 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 1회 용량을 제공하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 조성물의 양은 치료받는 검체 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다.

이러한 제제를 제조하는 방법은 본 발명의 조성물을 담체 및 경우에 따라 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 약제를 액체 담체 또는 미분 고형 담체, 또는 이 둘의 혼합물과 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 그 산물을 성형하여 제조한다.

경구 투여에 적합한 제제는 활성 성분으로서 본 발명의 조성물의 소정량을 각각 함유하는 캡슐, 카셋, 환약, 정제, 로젠즈(풍미가 있는 기제, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용한 것), 산제, 과립 형태 또는 수성이나 비수성 액체 중의 용액이나 현탁액로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유제, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 파스틸(불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아를 사용한 것) 형태일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 볼러스, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.

경구 투여용 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환약, 당의정, 산제, 과립 등)에 있어서, 당해 조성물은 1종 이상의 약학적 허용성 담체, 예컨대 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 성분과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환약인 경우에, 조성물은 완충제를 추가로 함유할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 첨가제를 이용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전물로서 이용될 수 있다.

정제는 경우에 따라 1종 이상의 보조 성분을 이용하여 압축 또는 성형으로 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예컨대 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 당해 조성물의 혼합물을 적당한 기기에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제, 및 다른 고형 투약 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환약 및 과립은 경우에 따라 장용 코팅 및 의약 조제 기술분야에 공지된 다른 코팅제와 같은 코팅제 및 외피가 함께 제조되거나 새김 눈이 그어질 수 있다.

경구 투여용의 액체 투약 형태에는 약학적 허용성 유제, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 당해 조성물 외에도, 액체 투약 형태는 당업계에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

당해 조성물 외에도 현탁액은 현탁화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 제제는 당해 조성물을 1종 이상의 적당한 비자극성 첨가제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약용 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이며, 이에 따라 체강에서 용융하여 활성제를 방출하는 좌약으로서 제공될 수 있다. 질 투여에 적합한 제제에는 당업계에 적당한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제가 포함된다.

당해 조성물의 경피 투여용 투약 형태에는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 멸균 상태에서 약학적 허용성 담체, 및 필요한 경우 임의의 보존제, 완충제 또는 분사제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤은 당해 조성물 외에도, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

산제 및 스프레이는 당해 조성물 외에도 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말과 같은 첨가제, 또는 이 성분들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄과 프로판 등의 통상적인 분사제를 함유할 수 있다.

또는, 본 발명의 조성물은 에어로졸로서 투여될 수도 있다. 이 제형은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제형 또는 고체 입자를 제조하여 완성한다. 비수성(예컨대, 플루오로카본 분사제) 현탁액이 사용될 수 있다. 당해 조성물에 함유된 화합물을 분해시킬 수 있는 전단에 대한 약제의 노출을 최소화하는 이유로 인해 음파 분무기가 사용될 수도 있다.

통상적으로, 수성 에어로졸은 당해 조성물의 수용액 또는 수성 현탁액을 통상의 약학적 허용성 담체 및 안정화제와 함께 조제하여 제조한다. 여기서, 담체 및 안정화제는 특정 당해 조성물의 필요 사항에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로 비이온 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무독성 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충액, 염, 당 또는 당알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로 제조한다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제를 해당 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질 또는 현탁화제 또는 점증제를 함유할 수 있는, 1종 이상의 약학적 허용성 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 또는 사용 직전에 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 복원될 수 있는 멸균 분말과 함께 당해 조성물을 함유한다.

본 발명의 약학 조성물에 이용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사성 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 포함된다. 적당한 유동성은, 예컨대 레시틴과 같은 코팅재 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기 유지, 및 계면활성제 사용 등을 통해 유지시킬 수 있다.

또한, 약학 제제는 활성제가 장시간에 걸쳐 방출되는 장기 또는 지연 방출 제제일 수도 있다.

투약량

본 발명에 따른 조성물의 투여는 당업자에 의해 확인되는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양일 수 있다.

본 발명에 따른 임의의 조성물의 투약량은 증후군, 환자의 연령과 체중, 치료되거나 예방되는 장애의 특성과 병도, 투여 경로 및 당해 조성물의 형태에 따라 달라질 것이다. 당해 제제는 모두 단독 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 투약량은 당업자에게 공지되거나 본 명세서에 교시된 바 와 같은 기술을 통해 쉽게 측정될 수 있다.

특정 구체예에서, 당해 화합물의 투약량은 일반적으로 약 0.01ng 내지 약 10g/kg(체중) 범위, 특히 약 1ng 내지 약 0.1g/kg 범위, 더욱 특히 약 100ng 내지 약 10mg/kg 범위이다.

유효 용량 또는 유효량, 및 제제의 투여 시기에 대한 임의의 가능한 효과는 본 발명의 임의의 특정 조성물마다 확인될 필요가 있다. 이러한 확인은 1 이상의 동물 그룹(바람직하게는 그룹 당 적어도 5마리 동물) 또는 적당한 경우에 사람 실험을 통해 본 명세서에 기술된 통상의 실험으로 달성할 수 있다. 임의의 당해 조성물 및 치료 또는 예방 방법의 효과는, 조성물을 투여하고 1 이상의 적절한 지표를 측정하여 투여 효과를 평가한 다음, 이러한 지표들의 치료후 값과 치료전 동일 지표의 값을 비교하여 평가할 수 있다.

소정 환자에서 가장 효과적인 치료를 산출하는 임의의 특정 당해 조성물의 정확한 투여 시기와 양은 당해 조성물의 활성, 약물동역학 및 생체이용율, 환자의 생리적 상태(연령, 성별, 질환 유형 및 단계, 일반적인 신체 상태, 소정 투약량에 대한 반응도 및 약물치료 유형 등), 투여 경로 등에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에 제시된 지침은 검체 모니터링 및 투약량 및/또는 시기 조정으로 이루어진 통상의 실험만을 필요로 하는 치료 최적화, 예컨대 최적 시간 및/또는 투여 함량의 측정에 사용될 수 있다.

검체가 치료받는 동안 환자의 건강은 치료 기간 중의 소정 시간마다 하나 이상의 관련 지표를 측정하여 모니터할 수 있다. 이러한 모니터링의 결과에 따라 조 성물, 함량, 투여 시기 및 제제를 비롯한 치료가 최적화될 수 있다. 또한, 개량 정도를 측정하기 위하여 동일한 변수를 측정하여 환자를 주기적으로 재평가할 수 있다. 이러한 재평가에 기초하여 투여되는 당해 조성물의 함량 및 가능하다면 투여 시기에 대한 조정이 이루어질 수 있다.

치료는 화합물의 최적 용량 미만인 소량의 투약량으로 개시될 수 있다. 그 다음, 투약량은 최적 치료 효과가 수득될 때까지 소량 증분씩 증가시킬 수 있다.

당해 조성물의 사용은 여러 제제의 효과 개시 및 지속이 상보적일 수 있기 때문에 조성물에 함유된 임의의 각 약제(예컨대, 스테로이드성 및 염증성 약물)의 필요 투약량을 감소시킬 수 있다.

당해 조성물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에 사용되는 표준 약학 절차에 따라, 예컨대 LD₅₀ 및 ED₅₀을 측정하여 평가할 수 있다.

세포 배양물 분석 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 사람에게 유용한 투약량 범위를 조성하는데 사용될 수 있다. 임의의 당해 조성물의 투약량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 혈행 농도 범위인 것이 바람직하다. 이러한 투약량은 사용된 투약량 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 상기 범위 안에서 변동될 수 있다. 본 발명의 조성물에 대한 치료적 유효 용량은 먼저 세포 배양 분석을 통해 평가될 수 있다.

일반적으로, 활성제의 용량은 연령, 신체 상태, 체중 및 의약 기술 분야에 공지된 다른 요인에 따라 의사가 선택할 수 있다.

치료 효능

당해 조성물에 의한 치료 효능은 당업자에게 공지된 다양한 방식에 따라 결정될 수 있다.

그 방법의 일 예로서, 당해 조성물로의 치료 시 수득되는 염증 감소의 중간 속도는 당해 조성물에 함유된 특정 심혈관제 또는 다른 심혈관제로 치료되는 다른 형식과 비교할 수 있다. 다른 방법에 의한 치료와 비교했을 때 당해 조성물에 의한 치료 시 염증의 감소는 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400% 이상 또는 그 이상일 수 있다. 이러한 임의의 감소를 관찰하는 시간의 기간은 약 1, 3, 5, 10, 15, 30, 60 또는 90시간 이상일 수 있다. 비교는 당해 조성물에 함유된 특정 심혈관제, 또는 다른 심혈관제로의 치료에 대하여, 또는 동일하거나 다른 약제의 다른 방법에 의한 투여에 대하여, 또는 당해 조성물보다 다른 약물 전달 장치의 일부로서의 투여에 대하여 이루어질 수 있다. 또한, 이러한 비교는 다양한 약제의 동일하거나 다른 유효 투약량에 대하여 이루어질 수도 있다.

또는, 앞서 기술한 다른 치료 섭생의 비교는 당업자에게 공지된 표준 지표를 이용한 치료 효과에 기초할 수 있다. 하나의 치료 방법은 다른 치료 방법에 비해 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300% 이상 효과적일 수 있다.

또는, 여러 치료 섭생의 분석은, 당해 조성물에 의한 치료 시 각각의 치료 지수를, 동일하거나 다른 심혈관제를 이용한 다른 방법에 의한 치료보다 치료 지수가 2배, 3배, 5배 또는 7배인, 또는 1차원, 2차원, 3차원 또는 그 이상의 차원의 등급인 다른 섭생과 비교하여 실시할 수 있다.

키트

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 임의의 당해 조성물과 본 발명의 방법에 의한 순응을 촉진시키는 수단을 포함한다. 이러한 키트는 치료받는 검체가 정확한 방식으로 정확한 투약량에 따라 적당한 활성을 얻게 할 수 있는 편리하고 효과적인 수단을 제공한다. 이러한 키트의 순응 수단에는 본 발명의 방법에 따른 활성제 투약을 촉진하는 임의의 수단이 포함된다. 이러한 순응 수단에는 지침, 패키징 및 분산 수단, 및 이의 조합이 포함된다. 키트 성분은 전술한 방법의 수동 절차 또는 부분 또는 완전 자동 절차에 따라 포장될 수 있다. 키트를 수반하는 다른 구체예로서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물과, 경우에 따라 이의 사용에 관한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.

실시예 1

사람 내피 유래의 NO 방출 측정

제시된 모든 측정은 앞서 기술한 바와 같은 민감한 포피린계 프로브를 사용하여 시험관내 기록했다[Malinski T, Taha Z., Nature. 1992; 358-676-678; Malinski T, Czuchajowski L., Methods in Nitric Oxide Research. 1996: 319-339]. NO 방출은 HUVEC으로부터 직접 측정했다. 흑인 및 백인 제공자 유래의 HUVEC 세포를 중탄산나트륨 1.5g/L을 함유하도록 조정되고 0.1mg/ml 헤파린, 및 0.03 내지 0.05mg/ml 내피세포성장 보충제(ECGS) + 10% 태내 송아지 혈청이 보충된 2mM L- 글루타민 함유 햄(Ham) F12K 배지에서 성장시켰다. HUVEC 세포는 상승된 CO₂ 농도(5%)의 대기에서 유지시켰다. 네비볼롤은 밀란 래보러토리즈(Morgantown, WV)에서 입수했다.

내피 NO 방출의 측정은 모두 37℃의 행크스 평형 용액에서 수행했다. 세포 웰을 패러데이 케이지로 옮기고, 도립 현미경(Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) 및 컴퓨터 지원 미세조작기를 사용하여 내피세포의 표면으로부터 5±2㎛의 거리에 포피린계 센서(직경 0.5mm)를 위치시켰다. 이 센서를 3전극 시스템, 즉 나노센서(활동 전극), 포화 감홍 전극(대조 전극) 및 백금선(반대 전극, 0.5mm 직경)을 이용하여 작동시켰다. 3 전극은 정전압 분극 측정장치/갈바노스태트 PAR273에 연결시켰다. 기준선은 약 20초 후에 안정되었다. 검사 화합물을 완충액에 용해한 후 나노주입기를 이용하여 세포 표면 위에 주입했다. 세포를 검사 화합물과 24시간 동안 항온배양했다. 그 다음, 시스템에서 화합물을 세척해 낸 다음, 그 즉시 재주입하여 세포로부터 NO 방출에 미치는 만성 치료의 결과를 평가했다. 추가 실험으로서, 세포를 ACE 억제제와 24시간 동안 항온배양하고, 이 억제제를 시스템으로부터 세척해 낸 다음, 네비볼롤을 첨가하고 NO 방출을 측정했다. NO 농도에 비례하는 전류를, 0.63V의 정전위에서 전류측정 방식으로 작동하는 센서로 측정했다. 데이터는 통상의 소프트웨어가 설치된 IBM 컴퓨터를 사용하여 수득하고, 암페로그램(전류 대 시간 곡선)은 Guniry FAS1 Femtostat(Warminster, PA)로 기록했다. NO의 최대 방출은 칼슘 작동물질(1μM)에 의해 수득되었다. 칼슘의 세포질 농도를 증가 시키면 이온은 칼모둘린에 결합할 수 있다. Ca2+-칼모둘린 복합체는 FAD, FMN, 헴(Heme) 및 BH4와 함께 내피 NO 신타아제의 보조인자이다.

나노센서는 탄소 섬유로 제조했다. 탄소 섬유 말단의 크기는 온도 제어식 연소에 의해 6㎛에서 1㎛ 미만으로 감소했다. 센서는 전기전도성 중합체 포피린의 침착에 의해 NO에 민감해졌고, Nafion 박층으로 도포되었다. 포피린계 마이크로센서는 1μM NO 농도에 대해서는 반응 시간이 0.1ms였고, 1nM 검출 한계에 대해서는 10ms였다.

NO용 나노센서는 포화 용액(전기량분석법에 의해 농도 1.82mM로 확인한 것)으로 보정했다. 선형 보정 곡선은 세포 활성을 측정하기 전과 후에, 각 센서마다 5x10^-9 내지 3x10^-6M NO에 대해 작도했다. NO 방출능에 미치는 네비볼롤과 특정 ACE 억제제의 농도 의존적 효과는 G 단백질 커플링된 수용체에 무관하게 NO 방출을 자극하는 칼슘 이온운반체(A23187)를 사용하여 검사했다. 데이터는 각각 3반복 측정값의 평균±SEM으로 나타냈다. 데이터(보정 및 플롯팅)는 Microcal Origin Software(OriginLab Corp., Northampton, MA)로 이동시켰다.

HUVEC 제조물은 본 실험 과정 동안 세포가 >24시간 동안 배양물에서 생육성을 유지하는 안정성을 보였다. 비자극 조건 하에서, NO 방출은 기저 수준은 매우 낮았다(<30nM). 각 내피 세포에 대하여 치료 함수로서 NO 방출을 측정했다. NO 방출의 다회 측정은 순간 내성 기간 후 단세포에 대하여 수행했다. 확실한 통계적 분석을 얻기 위해, 본 분석에 사용된 약물의 각 농도 및 유형마다 여러 세포를 사용 했다.

도 1에는, ACE 억제제, 라미프릴라트로 장기 치료한 다음 네비볼롤(1μM)을 치료한 후 측정된 흑인 및 백인 제공자 유래의 NO 방출의 정도를 도시했다. 라미프릴라트 1μM, 5μM 및 10μM 농도는 흑인 및 백인 제공자 내피 세포로부터 NO 방출을 증가시키는 네비볼롤의 능력에 적당하지만 유의적인 효과를 나타냈다. 증가 등급은 흑인 제공자 유래의 내피 세포에서 더 높았다.

도 3에는 ACE 억제제인 에날라프릴로 장기 치료한 후 네비볼롤(1μM)을 처리한 경우에 측정되는 흑인 및 백인 제공자 유래의 NO 방출 정도를 도시했다. 라미프릴라트(상기)에서 관찰된 바와 같이, 에날라프릴은 흑인 및 백인 제공자 세포 각각에서 5 및 10μM과 1, 5 및 10μM 농도일 때 NO 방출을 증가시키는 네비볼롤의 능력을 크게 증강시켰다. 증가 등급은 백인보다 흑인 유래의 내피세포에서 더 높았다(도 4).

ACE 억제제에 의해 장기 치료된 흑인 및 백인 제공자 내피세포로부터 NO 방출을 증강시키는 네비볼롤의 능력은 농도 의존적 효과가 유의적이었다. 또한, 이러한 약물의 성질은 β1-아드레노셉터 봉쇄와 무관하게 진행되는 것으로 생각된다. NO 종속적 경로를 경유하는 더욱 일반적인 혈관 생리 상태를 촉진시키면 네비볼롤 치료는 교감 신경계만을 억제하는 약물에 비해 더욱 양호한 효능과 더 적은 부작용을 나타낼 것이다. 이러한 데이터들은 추가로 네비볼롤이 내피 기능의 조절과 NO 대사를 통해 특이한 약리학적 효과를 나타낼 수 있다는 가설을 지지한다.

참고 인용문

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공개 문헌들은 본원에 참고인용된 것이다.

등가물

당업자는 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 구체예들에 대한 다수의 등가물을 잘 알고 있거나 단지 통상의 실험만을 통해 확인할 수 있을 것이다.

Claims (36)

1. 네비볼롤 또는 이의 약학적 허용성 염; 및 올메사탄(olmesartan), 칸데사탄(candesartan), 이르베사탄(irbesartan), 로사탄(losartan), 발사탄(valsartan), 에프로사탄(eprosartan) 및 이의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 안지오텐신 II 수용체 길항물질 (ARB)을 함유하는 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, ARB가 올메사탄(olmesartan) 또는 이의 약학적 허용성 염인것이 특징인 조성물.
4. 제1항에 있어서, ARB가 칸데사탄(candesartan) 또는 이의 약학적 허용성 염인것이 특징인 조성물.
5. 제1항에 있어서, ARB가 이르베사탄(irbesartan) 또는 이의 약학적 허용성 염인것이 특징인 조성물.
6. 제1항에 있어서, ARB가 로사탄(losartan) 또는 이의 약학적 허용성 염인것이 특징인 조성물.
7. 제1항에 있어서, ARB가 발사탄(valsartan) 또는 이의 약학적 허용성 염인것이 특징인 조성물.
8. 제1항에 있어서, ARB가 에프로사탄(eprosartan) 또는 이의 약학적 허용성 염인것이 특징인 조성물.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
28. 삭제
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제
34. 삭제
35. 삭제
36. 삭제

Images