RU2403037C2

RU2403037C2 - Композиции, включающие в себя небиволол

Info

Publication number: RU2403037C2
Application number: RU2006147220/15A
Authority: RU
Inventors: Эрик ДЭВИС (US); Эрик Дэвис; Джон О'ДОННЕЛЛ (US); Джон О'ДОННЕЛЛ; Питер Брюс БОТТИНИ (US); Питер Брюс БОТТИНИ
Original assignee: Милан Лэборетериз, Инк.
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2010-11-10
Also published as: US7803838B2; AP2815A; US20090215844A1; KR101236166B1; CN102188708A; WO2005117858A2; RU2006147220A; KR20070044833A; AU2005249514B2; SG152255A1; US20050272810A1; EP1753418A2; AP2007003870A0; CA2569881A1; ATE509627T1; AU2005249514A1; IL179999A; EP1753418B1; WO2005117858A3; US20090227646A1

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции для лечения и профилактики гипертензии, включающей небиволол или его фармацевтически приемлемую соль и антагонист рецептора ангиотензина II (ARB). Композиция по изобретению обеспечивают синергетический эффект при лечении гипертензии. 7 з.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Данная заявка основана и утверждает приоритет Предварительной Заявки на Патент США сер. № 60/577423 (Eric Davis, John O'Donnell, Peter Bottini), заявленной 4 июня 2004 года.

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к композициям, включающим небиволол и одно или несколько дополнительных активных лекарственных средств. В частности, данная заявка относится к композициям, включающим небиволол и одно или несколько дополнительных сердечно-сосудистых средств для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень техники

Гипертензия представляет собой основную причину нарушения здоровья населения США. Примерно у 50 миллионов американцев наблюдается повышенное кровяное давление, определяемое систолическим кровяным давлением (SBP) ≥140 мм Hg или диастолическим кровяным давлением (DBP) ≥90 мм Hg. Кроме того, пациенты с кровяным давлением 120/80 мм Hg или выше составляют группу повышенного риска развития гипертензии и рассматриваются как пациенты с состоянием «предгипертензии». Тяжесть гипертензии в настоящее время определяется в соответствии со стадией, причем гипертензия 1 стадии включает кровяное давление в интервале от 140/90 до 159/99 мм Hg, гипертензия 2 стадии включает кровяное давление ≥160/100 мм Hg.

Гипертензия (только диастолическая или в сочетании с систолической) обычно появляется в возрасте от 25 до 55 лет. С возрастом риск развития гипертензии значительно возрастает. В соответствии с данными Центра по контролю заболеваемости (США) в США 68,3% мужчин в возрасте от 65 до 74 лет и 70,7% мужчин в возрасше свыше 75 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics). Кроме того, в США 73,4% женщин в возрасте от 65 до 74 лет и 84,9% женщин в возрасте свыше 75 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics).

Таким образом, существует потребность в фармацевтических препаратах, которые стимулируют, способствуют повышению или потенцируют повышение уровней содержания оксида азота в эндотелии у чернокожих американцев.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую небиволол и, по меньшей мере, одно дополнительное активное лекарственное средство. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения, по меньшей мере, одно из активных лекарственных средств представляет собой сердечно-сосудистое средство. В еще одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое средство выбрано из группы, включающей ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента), ARB (антагонисты рецептора ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, лекарственные средства для феохромоцитомы, антиаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, гантигипертензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин) и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения дополнительное сердечно-сосудистое лекарственное средство представляет собой ингибитор АСЕ или ARB. В еще одном варианте осуществления изобретения дополнительное сердечно-сосудистое лекарственное средство включает ингибитор АСЕ и ARB. В еще одном варианте осуществления изобретения ингибитор АСЕ выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, силазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл. В еще одном варианте осуществления изобретения ингибитор АСЕ представляет собой эналаприл, рамиприл или рамиприлат. В еще одном варианте осуществления изобретения дополнительное сердечно-сосудистое средство представляет собой АRB, выбранный из группы, включающей кандесартан, эпросартан, ирбесартан, ласартан, валсартан.

В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает небиволол в количестве в интервале от примерно 0,125 мг до примерно 40 мг. В еще одном варианте осуществления изобретения количество ингибитора АСЕ может находиться в интервале от примерно 0,5 мг до примерно 80 мг и/или количество ARB может находиться в интервале от примерно 1 мг до примерно 1200 мг.

В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает небиволол и единственное дополнительное активное лекарственное средство. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает небиволол и единственное сердечно-сосудистое средство. В еще одном варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое средство выбрано из группы, включающей ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II конвертирующего фермента), ARB (антагонисты рецепторов ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, средства для феохромоцитомы, противостенокардические средства, противоаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин). В еще одном варианте осуществления активное лекарственное средство представляет собой ингибитор АСЕ или ARB.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, страдающего сердечно-сосудистым расстройством, способ включает введение субъекту эффективного количества небиволола в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным сердечно-сосудистым средством. В еще одном варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, включающей атеросклероз, гипертензию, сахарный диабет, гипергомоцистеинемию, сердечную недостаточность и почечную недостаточность.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение субъекту эффективного количества небиволола в сочетании с эффективным количеством, по меньшей мере, одного дополнительного сердечно-сосудистого средства. В еще одном варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, включающей застойную сердечную недостаточность, гипертензию, легочную гипертензию, инфаркт миокарда и ишемический инсульт, атеросклероз, атерогенез, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, постангиопластический рестеноз, заболевания коронарной артерии, почечную недостаточность, стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, сердечный отек, почечную недостаточность, нефротическую эдему, гепатическую эдему, инсульт, преходящие ишемические атаки, сердечно-сосудистые осложнения, рестеноз, контролируемое кровяное давление при гипертензии, адгезию тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию клеток гладких мышц, отек легких и сосудистые осложнения, связанные с применением медицинской аппаратуры.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет набор, включающий в себя эффективное количество небиволола в сочетании с эффективным количеством другого сердечно-сосудистого лекарственного средства.

Несмотря на то, что небиволол обладает β-блокирующими свойствами, он отличается от других классических β-блокаторов тем, что является высокоселективным в отношении β1 адренергических рецепторов и обладает сосудорасширяющим действием, связанным с его воздействием на эндотелиальный оксид азота. Считается, что небиволол повышает уровни содержания оксида азота внутри сосудистого эндотелия посредством метаболической последовательности L-аргинин-оксид азота и, как было показано, улучшает эндотелиальную дисфункцию и адаптационную способность кровеносных сосудов. Было также показано, что небиволол обладает характеристическими свойствами антиоксиданта, благоприятными для нормального функционирования сосудистого эндотелия. Эти характеристики делают небиволол эффективным антигипертензивным средством, обладающим благоприятными эффектами на сосудистый эндотелий и сердечно-сосудистую систему. Было показано, что небиволол может применяться при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериальная регидность и эндотелиальная дисфункция. В частности, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую небиволол и другое сердечно-сосудистое средство, которое, как полагают, работает посредством иного механизма действия.

Эти варианты осуществления настоящего изобретения и их отличительные признаки и характеристики станут очевидными из описания, чертежей и формулы изобретения, которые представлены далее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ.

На Фиг.1 показано сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки рамиприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На Фиг.2 показано сравнение повышения высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки рамиприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На Фиг.3 показано сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На Фиг.4 показано сравнение повышения высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ). Подробное описание изобретения

Определения

В данном разделе для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения следует читать в свете остального описания и понимать в смысле, общепринятом для квалифицированных специалистов данной области техники. За исключением особо оговоренных случаев, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют значение, обычно понятное специалисту среднего уровня компетентности данной области техники.

Определения терминов, признаков и объектов в единственном числе, используемые в описании, относятся как к одному, так и к нескольким (то есть, по меньшей мере, к одному) объектам. Например, термин «элемент» означает один элемент или несколько элементов.

Фраза «ингибитор ангиотензин превращающего фермента» или «ингибитор АСЕ» в данном описании относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из ферментов, превращающих ангиотензин в любую другую форму.

Фраза «антагонист рецепторов ангиотензина II» или «ARB» в данном описании относится к соединению, которое связывается с рецепторным сайтом на ангиотензине II, но не вызывает каких бы то ни было физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «антагонист» является общепризнанным в данной области техники и относится к соединению, которое связывается с рецепторным сайтом, но не вызывает физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «биологически доступная» является общепризнанным в данной области техники и относится к форме предмета изобретения, которая позволяет ему или части введенного количества абсорбироваться субъектом или пациентом, вводиться в него или иным образом быть физиологически доступной для субъекта или пациента, которому она вводится.

Термин «сердечно-сосудистое средство» или «сердечно-сосудистое лекарственное средство» относится к терапевтически активному соединению, которое может применяться для лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистых лекарственных средств включают ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента), ARB (антагонисты рецепторов ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, лекарственные средства для феохромоцитомы, противостенокардические средства, противоаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, гипотензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные лекарственные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин) и их сочетания.

Термин «сердечно-сосудистое заболевание или расстройство» относится к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известному в данной области техники, включая, но без ограничения, сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из группы, включающей застойную сердечную недостаточность, гипертензию, легочную гипертензию, инфаркт миокарда и ишемический инсульт, атеросклероз, атерогенез, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, постангиопластический рестеноз, заболевания коронарной артерии, почечную недостаточность, стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, сердечный отек, почечную недостаточность, нефротическую эдему, гепатическую эдему, инсульт, преходящие ишемические атаки, сердечно-сосудистые осложнения, рестеноз, контролируемое кровяное давление при гипертензии, адгезию тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию клеток гладких мышц, отек легких и сосудистые осложнения, связанные с применением медицинской аппаратуры.

Термин «комбинирование» относится к двум или нескольким различным активным лекарственным средствам, которые вводятся ориентировочно примерно в одно и то же время (например, когда активные лекарственные средства находятся в одном фармацевтическом препарате) или в разное время (например, одно лекарственное средство вводится субъекту перед введением другого лекарственного средства).

Термины «лекарственное средство», «фармацевтически активное средство», «биологически активное средство», «терапевтическое лекарственное средство» и «активное лекарственное средство» могут использоваться взаимозаменяемым образом и относятся к веществу, такому как химическое соединение или комплекс, которое(ый) обладает поддающемся измерению благоприятным физиологическим действием на организм, таким как терапевтическое действие при лечении заболевания или расстройство, при введении в эффективном количестве. Кроме того, при применении данных терминов или при идентификации конкретного активного лекарственного средства названием или категорией, следует представлять, что такое упоминание, как подразумевается, включает само по себе активное лекарственное средство, а также его фармацевтически приемлемые фармацевтически активные производные или соединения, в значительной степени сходные с ним, включая, но без ограничения, соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоизотопы и т.п.

Термин «эффективное количество» относится к такому количеству вещества, которое обеспечивает некоторое желательное местное или системное действие при разумном соотношении «польза/риск», применимому для любого способа лечения. Эффективное количество такого вещества будет изменяться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., которые могут без труда определяться специалистом среднего уровня компетентности данной области техники.

Термин «эндотелиальная дисфункция» относится к нарушенной способности осуществления эндотелием любых физиологических процессов, в частности, продуцирования оксида азота, независимо от причины такого нарушения. Она может быть оценена, например, инвазивными методами, такими как, например, реактивность коронарной артерии в отношении ацетилхолина или метахолина и т.п., или неинвазивными методами, такими как, например, измерение кровотока, дилатация потока плечевой артерии с использованием окклюзии манжетой для изменения кровяного давления выше или ниже локтевого сустава, ультрасонография плечевой артерии, методы визуализации, количественное определение биомаркеров, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и т.п. Для последнего измерения эндотелиал-зависимая проводимая потоком дилатация будет ниже у пациентов с диагностированной эндотелиальной дисфункцией.

Термин «эндотелиальная синтаза оксида азота» или “eNOS” относится к ферментам, которые продуцируют оксид азота.

Термин «композиция небиволола» относится к композиции, включающей небиволол. Небиволол представляет собой смесь d- и l-изомеров α,α'-[иминобисметилен]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол]. Композиция может включать, по меньшей мере, одно дополнительное сердечно-сосудистое средство или, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или оба указанных компонента. «Пациент», «субъект» или «хозяин» может являться человеком или животным.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» является общепризнанным в данной области техники и относится к относительно нетоксичным кислотно-аддитивным солям соединений с неорганическими и органическими кислотами, включая, например, соли, содержащиеся в композициях согласно настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является общепризнанным в данной области техники и относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или разбавителю, такому как жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или материал для инкапсулирования, введенный в носитель или вещество, транспортирующее любую указанную композицию или ее компонент из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с указанной композицией и ее компонентами и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) такие наполнители, как масло какао и воски для свечей; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, манит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) не содержащую пироген воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) IV жидкости, включая, но без ограничения, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы в воде и полунормальный физиологический раствор (раствор, с содержанием 0,5 моль растворенного вещества); (19) этиловый спирт; (20) фосфатно-буферные растворы; (21) другие нетоксичные совместимые соединения, применяемые в фармацевтических препаратах.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является общепризнанным в данной области техники и относится к введению в организм-хозяин одной или нескольких рассматриваемых композиций. Если введение предшествует клиническому выявлению нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния организма-хозяина животного), то лечение является профилактическим, т.е. оно защищает организм-хозяин животного от развития нежелательного состояния, в то время при введении после выявления нежелательного состояния лечение является терапевтическим, т.е. оно предназначено для уменьшения, облегчения или прекращения развития имеющего место нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин «связь структура-активность» или “SAR” является общепризнанным в данной области техники и относится к способу, при котором изменение молекулярной структуры лекарственного средства или другого соединения приводит к изменению его взаимодействия с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другим целевым сайтом и т.п.

Следует представлять, что термин «замещение» или «замещенный» включает подразумеваемое условие, что такое замещение согласуется с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к получению стабильного соединения, например к соединению, которое не подвергается самопроизвольной трансформации, такой как реакция перераспределения, циклизация, отщепления и т.п.

Подразумевается также, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком смысле допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Типичные примеры заместителей включают, например, заместители, описанные выше. В качестве допустимых заместителей могут использоваться один или несколько одинаковых и отличных друг от друга заместителей для подходящих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, приведенные в описании, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Подразумевается, что данное изобретение никоим образом не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений. Термин «синтетический» является общепризнанным в данной области техники и относится к получению in vitro химическим или ферментативным синтезом.

Термин «терапевтическое действие» является общепризнанным в данной области техники и относится к местному или системному воздействию на животных, в частности млекопитающих, точнее людей, обусловленному фармакологически активным веществом. Таким образом, термин означает любое вещество, предназначенное для применения в диагностике, уходе, смягчении, лечении или профилактике заболевания или для повышения желательного физического или умственного развития и/или состояний животного или человека. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество определенного вещества, которое обеспечивает некоторый желательный местный или системный эффект при разумном соотношении «польза/риск» и может применяться для любого способа лечения. Терапевтически эффективное количество указанного вещества будет изменяться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п. и может легко определяться специалистом среднего уровня компетентности в данной области техники.

Термин «лечение» является общепризнанным в данной области техники и относится к уходу, а также облегчению, по меньшей мере, одного симптома любого состояния или заболевания.

Небиволол

Небиволол является лекарственным средством, блокирующим β-рецептор, и представляет собой смесь d- и l-энантиомеров, из которых d-небиволол является высокоселективным антагонистом β₁-рецепторов.

Было показано, что помимо свойств блокирования β-рецептора небиволол вызывает эндотелий-зависимую вазодилатацию как у пациентов с нормальным давлением, так и у пациентов с повышенным давлением (Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., Chen C.P., Dupont A.G., Nueten L.V., Wooding S.J., Ritter J.M., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995; 274:1067-1071; Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M., Circulation, 2001; 104:511-514; Broeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers В.С., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Breda E., Reneman R.S., van Der Zee R., Circulation. 2000; 102:677-684). При испытании на экспериментальных моделях было показано, что небиволол стимулирует высвобождение NO через продуцирование NO, опосредуемое β₂-адренергическим рецептором, и/или отток ATP с последующим стимулированием высвобождения NO, опосредуемого P₂Y-пуринорецептором (Brоeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers В.С., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Breda E., Reneman R.S., van Der Zee R., Circulation, 2000; 102:677-684; Kalinowski L., Dobracki L.W., Szczepanska-Konkel M., Jankowski M., Martyniec L., Angielski S., Malinski Т., Circulation, 2003; 107:2747-2752). Сообщалось, что небиволол ингибирует разобщение синтазы NO и обеспечивает системные антиоксидантные эффекты (Mollnau H., Schulz E., Daiber A., Baldus S., Oelze M., August M., Wendt M., Walter U., Geiger C., Adrawal R., Kleschyov A.L., Meinertz Т., Thomas Munzel T., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2003; 23:615-621; Troost R., Schwedhelm E., Rojczyk S, Tsikas D., Frolich J.C., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000; 50: 377-379).

Композиции, включающие в себя небиволол

В известной степени настоящее изобретение характеристически описывает композиции, включающие небиволол и, по меньшей мере, одно дополнительное активное лекарственное средство, где, по меньшей мере, одно дополнительное активное лекарственное средство представляет собой сердечно-сосудистое лекарственное средство. Количество каждого сердечно-сосудистого средства, присутствующего в композициях, может изменяться в зависимости от ряда изменяемых показателей, таких как возраст, масса тела, пол и проблемы, вызванные нарушением здоровья. Обычно дозировка сердечно-сосудистых средств будет, как правило, находиться в интервале от примерно 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, в частности в интервале от примерно 1 нг до примерно 0,1 г на кг, точнее в интервале от примерно 100 нг до примерно 10 мг на кг массы тела. В одном примере осуществления изобретения количество небиволола в композициях согласно настоящему изобретению может находиться в интервале от примерно 0,125 мг до примерно 40 мг. В другом примере, когда дополнительное сердечно-сосудистое лекарственное средство представляет собой ингибитор АСЕ, количество ингибитора АСЕ может находиться в интервале от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда дополнительное сердечно-сосудистое средство представляет собой ARB, количество ARB может находиться в интервале от примерно 1 мг до примерно 1200 мг. Количество дополнительного сердечно-сосудистого средства будет в некоторой степени зависеть от конкретного используемого сердечно-сосудистого лекарственного средства.

Помимо ингибиторов АСЕ и ARB дополнительные сердечно-сосудистые средства включают, но без ограничения, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, лекарственные средства для феохромоцитомы, противостенокардические средства, противоаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин). Типичные примеры сердечно-сосудистых лекарственных средств, относящихся к этим общим категориям, приведены далее.

«Ангиотензин I превращающие ферменты (ACE) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB)»

«Антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB)» представляют собой соединения, которые влияют на активность ангиотензина II, связываясь с рецепторами ангиотензина II и снижая его активность. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются путем ферментного синтеза «ренин-ангиотензин». Процесс синтеза инициируется при воздействии ферментного ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин, в плазме крови, для получения декапептидного ангиотензина I. Ангиотензин I подвергается превращению с помощью ангиотензин-превращающего фермента (ACE) в ангиотензин II (ангиотензин-[1-8]окрапептид). Последний является активным предшественником соединения, которое вовлечено в качестве причинного фактора в некоторые формы гипертензии у различных видов млекопитающих, например у людей.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB) являются широко известными соединениями и включают пептидные соединения и непептидные соединения. Большинство антагонистов рецепторов ангиотензина II являются слабо модифицированными представителями группы соединений, в которых агонистическая активность аттенуируется замещением фенилаланина в положении 8 некоторой другой аминокислотой; стабильность может повышаться другими замещениями, которые медленно перерождаются in vivo.

Примеры антагонистов рецепторов ангиотензина II включают пептидные соединения (например, сараласин и близкие аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазолацетата, включая 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусную кислоту (см. Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 107 (1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновую кислоту и аналогичные прозводные (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол-бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенольные и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазоконденсированные гетероциклы с 7-членным кольцом (патент США № 5064825); пептиды (например, патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, патент США № 4302386); производные аралкилимидазола, такие как бифенилметил-замещенные имидазолы (например, ЕР253310, 20 января 1988 г.); ES8891 (N-морфолиноацетил-(1-нафтил)-L-аланил-(4-триазолил)-L-аланил(35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (Е-альфа-2-[2-бутил-1-(карбоксифенил)метил]-1H-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановую кислоту, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa.); Losartan (DUP753/ DuPont Merck Pharmaceutical Company); Remikirin (RO42-5992, F.Hoffman LaRoche A.G.); A₂-агонисты (Marion Merrill Dow) и некоторые непептидные гетероциклы (G.D. Searle and Company). Другие неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие ARВ могут быть идентифицированы с использованием стандартных методов анализа, известных специалистам среднего уровня компетентности в данной области техники.

«Ангиотензин-превращающий фермент» (АСЕ) представляет собой фермент, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АСЕ включают аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и трипептиды, и антитела к АСЕ, которые вмешиваются в систему «ренин-ангиотензин», ингибируя активность АСЕ, что приводит к снижению или устранению образования прессорного соединения - ангиотензина II. Ингибиторы АСЕ использовались в медицине для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и заболевания почек. Как известно, классы соединений, применимых в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл (патент США № 4105776) и зофеноприл (патент США № 4316906), карбоксиалкилдипептиды, такие как эналаприл (патент США № 4374829), лисиноприл (патент США № 4374829), квинаприл (патент США № 4344949), рамиприл (патент США № 4587258) и периндоприл (патент США № 4508729), карбоксиалкилдипептидные мимики, такие как цилазаприл (патент США № 4512924) и беназаприл (патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фосиноприл (патент США № 4337201) и трандолоприл. Другие неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают алацеприл, беназеприл, капроприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл.

Адренергические блокаторы

Неограничивающие примеры адренергических блокаторов, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, в том числе блокаторы бета-адренергических рецепторов, включают, но без ограничения, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол (celiprolol), гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, томалолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, иогимбин, 2-(3-(1,1-диметилэтил)амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил-HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-окси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропокси)фталид. Определенные выше соединения могут применяться в виде изомерных смесей или в их соответствующих лево- или

правовращающих формах.

Адренергические агонисты

Неограничивающие примеры адренергических агонистов, как α-, так и β-адренергических агонистов, которые могут применяться в композициях настоящего изобретения, включают адрафинил, адреналон, албутерол, амидефрин, апраклонидин, битолтерол, будралазин, карбутерол, кленбутерол, клонидин, клорпреналин, клонидин, циклопентамин, денопамин, детомидин, диметофрин, диоксэтедрин, дипивефрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, феноксазолин, формотерол, гуанабенз, гуанфацин, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изометепрен, изопротеренол, мабутерол, мефентермин, метапротеренол, метараминол, метазолин, метоксамин, метилгексанамин, метоксифенамин, мидодрин, модафинил, моксонидин, нафазолин, норепинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксифедрин, оксиметазолин, фенилефрин-гидрохлорид, фенилпропаноламин-гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пирбутерол, преналтерол, прокатерол, пропилгекседрин, протокилол, псевдоэфедрин, репротерол, рилменидин, римитерол, ритодрин, салметерол, солтеренол, синефрин, талипексол, тербуталин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, тредоквинол, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, тирамин, камотерол, ксилометазолин и их смеси.

Лекарственные средства для феохромоцитомы

Лекарственные средства для феохромоцитомы включают, но без ограничения, химиотерапевтические лекарственные средства.

Противостенокардические средства

Противостенокардические средства включают, но без ограничения, бесилат, амлодипин-малеат, бетаксолол-гидрохлорид, бевантолол-гидрохлорид, бутопрозин-гидрохлорид, карведилол, цинепазет-малеат, метопрол-сукцинат, молсидомин, монатепил-малеат, нитраты (включая, но без ограничения, глицерилтринитрат (GTN, нитроглицерин, NitrоBid), изосорбид-динитрат (ISDN Isordil), изосорбид-5-мононитрат (5-ISMN, Ismo), амилнитрит и никорандил (Icorel), примидолол, ранолазин-гидрохлорид, тосифен, верапамил-гидрохлорид).

Противоаритмические средства

Неограничивающие примеры противоаритмических лекарственных средств, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают ацебутолол, ацекаинид, аденосин, ажмалин, алпренолол, амиодарон, амопроксан, априндин, апротинолол, атенолол, азимилид, бевантолол, бидисомид, бретилий-тоpилат, букумолол, бутетолол, бутафтин, бунитролол, бупранолол, бутидрин-гидрохлорид, бутобендин, капобеновая кислота, каразолол, картеолол, цифенлин, клоранолол, дизопирамид, дофетилид, энкаинид, эсмолол, флекаинид, гидрохинидин, ибутилид, индекаинид, инденолол, ипратропий-бромид, лидокаин, лоражмин, лоркаинид, меобентин, мексилетин, морицизин, надоксолол, нифенаолол, окспренолол, пенбутолол, пентизомид, пилсикаинид, пиндолол, пирменол, практолол, пражмалин, прокаинамид-гидрохлорид, пронеталол, пропафенон, пропранолол, пиринолин, квинидин, сематилид, соталол, талинолол, тилисолол, тимолол, токаинид, верапамил, виквидил, ксибенолол и их смеси.

Антитромбоцитарные средства

Неограничивающие примеры антитромбоцитарных лекарственных средств, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают клопидоген, дипиридамол, абсиксамаб и тиклодипин.

Антикоагулянты

Антикоагулянты представляют собой средства, которые ингибируют процесс коагуляции, воздействуя негативно на продуцирование, отложение, расщепление и/или активацию факторов, жизненно необходимых для образования сгустка крови. Неограничивающие примеры антикоагулярнов (т.е. лекарственных средств для терапии, связанной с коагуляцией), которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают аггренокс, агрилин, амикар, антуран, арикстра, кумадин, фрагмин, гепарин-натрий, ловенокс, мефитон, мирадон, персантин, плавикс, плетал, тиклид, трентал, варфарин. Другие «антикоагулянты» и/или «фибринолитические» средства включают плазминоген (к плазмину посредством взаимодействия прекалликреина, кининогенов, факторов XII, XIIIa, плазминоген-проактиватора и активатора тканевого плазминогена [TPA]), стрептокиназу; урокиназу; анизоилированный активаторный комплекс плазминоген-стрептокиназа; про-урокиназу; (Pro-UK); rTA (алтеплаза или активаза; r означает «рекомбинантная»); r-Pro-UK; аббокиназу; эминазу; срептазу-анагрелид-гидрохлорид; бивалирудин; далтепарин-натрий; данапроид-натрий; дазоксибен-гидрохлорид; эфегатран-сульфат; эноксапарин-натрий; ифетробан; ифетробан-натрий; тинзапарин-натрий; ретаплазу; трифенагрел; варфарин; декстранс.

Еще одна группа антикоагулянтов включает анкрод; антикоагулянтный раствор цитратдекстрозы; антикоагулянтный раствор цитратфосфатдекстрозаденина; антикоагулянтный раствор цитратфосфатдекстрозы; антикоагулянтный раствор гепарина; антикоагулянтный раствор цитратфосфатдекстрозы; антикоагулянтный раствор цитрата натрия; ардепарин-натрий; бивалирудин; броминдион; далтепарин-натрий; десирудин; дикумарол; гепарин-кальций; гепарин-натрий; лиаполат-натрий; нафамостат-мезилат; фенпрокоумон; тинзапарин-натрий.

Ингибиторы функций тромбоцитов представляют собой лекарственные средства, которые ослабляют способность зрелых тромбоцитов выполнять их обычные функции (т.е. их нормальную функцию). Обычно тромбоциты вовлечены в ряд физиологических процессов, таких как адгезия, например, на клеточные и неклеточные объекты, агрегация, например, с целью образования сгустка крови, и высвобождение факторов, таких как факторы роста (например, тромбоцитарный производный фактор роста (PDGF)) и зернистые компоненты тромбоцитов. Одним из подклассов ингибиторов функций тромбоцитов являются ингибиторы агрегации тромбоцитов, представляющие собой соединения, которые снижают или приостанавливают способность тромбоцитов ассоциироваться друг с другом или с другими клеточными или неклеточными компонентами, устраняя, таким образом, способность тромбоцитов образовывать тромб.

Примеры применимых ингибиторов функций тромбоцитов включают, но без ограничения, акадезин, анагрелид (если принимается в дозах свыше 10 мг/день), анипамил, аргатробан, аспирин, клопидогрел, ингибиторы циклооксигеназы, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и синтетическое соединение FR-122047, данапароид-натрий, дазоксибен-гидрохлорид, аналоги диаденосин-5',5'''-P1,P4-тетрафосфата (Ар4А), дифибротид, дилазеп-дигидрохлрид, 1,2- и 1,3-глицерил-динитрат, дипиридамол, допамин и 3-метокситирамин, эфегатран-сульфат, эноксапарин-натрий, глюкагон, антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa, такие как Ro-438857 и L-700462, ифетробан, ифетробан-натрий, илопрост, сложный метиловый эфир изокарбациклина, изосорбид-5-мононитрат, итазигрел, кетансерин и ВМ-13177, ламифибан, лифаризин, молсидомин, нифедипин, оксагрелат, PGE, антагонисты плателет-активирующего фактора, такие как лексипафант, простациклин (PGI₂), пиразины, пиридинол-карбамат, ReoPro (т.е. абциксимаб), сульфинпиразон, синтетические соединения BN-50727, BN-52021, CV-4151, E-5510, FK-409, GU-7, KB-2796, KBT-3022, KC-404, KF-4939, OP-41483, TRK-100, TA-3090, TFC-612 и ZK-36374, 2,4,5,7-тетратиаоктан, 2,4,5,7-тетратиаоктан-2,2-диоксид, 2,4,5-тритиагексан, теофиллинпентоксифиллин, тромбоксан, и ингибиторы тромбоксансинтазы, такие как пикотамид и сулотробан, тиклопидин, тирофибан, трапидил и тиклопидин, трифенагрел, трилинолеин, 3-замещенные 5,6-бис(4-метоксифенил)-1,2,4-триазины, и антитела к гликопротеину IIb/IIIa, соединения, описанные в патенте США № 5440020, а также противосеротониновые лекарственные средства, клопридогрел; сульфинпиразон; аспирин; дипиридамол; клофибрат; пиридинол-карбамат; PGE; глюкагон; антисеротониновые лекарственные средства; кофеин; теофиллин-пентоксифиллин; тиклопидин.

Антигипертензивные средства

Неограничивающие примеры антигипертензивных лекарственных средств, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают амлодипин, бенидипин, бенезеприл, кандесартан, каптоприл, дародипин, дилитазем HСl, диазоксид, доксазосин HCl, эналаприл, эпосартан, ласартан-мезилат, фелодипин, фенолдопам, фосеноприл, гуанабенз-ацетат, ирбесартан, исрадипин, лисиноприл, мекамиламин, миноксидил, никардипин HCl, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, феноксибензамин HCl, празосин HCl, квинаприл, резерпин, теразосин HCl, телмисартан и валсартан.

Противолипемические средства

Неограничивающие примеры противолипемических лекарственных средств, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают аципимокс, никотинат алюминия, аторвастатин, хлорэстираминовую смолу, колестипол, полидексид, беклобрат-безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, липазу лизосомальной кислоты, икофибрат, ниацин, пирифибрат, правастатин-натрий, ронифибрат, симфибрат, теофибрат, симвастатин, ницеритрол, никоклонат, никомол, оксиниациновую кислоту, этироксат, тиопропионовую кислоту, тироксин, ацифран, азакостерол, бенфлуорекс, бета-бензалсутирамид, карнитин, хондроитин-сульфат-кломестрон, детакстран, декстран-сульфат-натрия, 5,8,11,14,17-эйкозапентановая кислота, эритаденин, фуразабол, меглутол, мелинамид, митатриендиол, орнитин, гамма-оризанол, пантетин, пентаэритритол-тетраацетат, альфа-фенилбутирамид, пирозадил, пробукол, бета-ситостерол, сультосолиновую кислоту (пиперазиновую соль), тиаденол, трипаранол, ксенбуцин и их смеси.

Противодиабетические средства

Неограничивающие примеры противодиабетических средств, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают бигуаниды, такие как буформин, метформин и фенформин; гормоны, такие как инсулин; производные сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глибурид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид; HDL агонисты; PPARγ агонисты, такие как тиазолидиндионы, например пиоглитазон, росиглитазон и троглитазон; и другие, в том числе акарбозу, кальций-мезоксалат, миглитол и репаглинид.

Противовоспалительные средства

Неограничивающие примеры противовоспалительных средств, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают алклофенак; алклометазон-дипропионат; алгестон-ацетонид; альфа-амилазу; амцинафал; амцинафид; амфенак-натрий; амиприлозу-гидрохлорид; анакинру; аниролак; анитразафен; апазон; балсалазид-динатрий; бендазак; беноксапрофен; бензидамин-гидрохлорид; бромелаин; броперамол; будесонид; капрофен; циклопрофен; цинтазон; клипрофен; клобетазол-пропионат; клобетазон-бутират; клопирак; клотиказон-пропионат; корметазон-ацетат; кортодоксон; дефлазакорт; десонид; дезоксиметазон; дексаметазон-дипропионат; диклофенак-калий; диклофенак-натрий; дифлоразон-диацетат; дифлумидон-натрий; дифлунизал; дифлупреднат; дифталон; диметилсульфоксид; дроцинонид; эндризон; энлимомаб; эноликам-натрий; эпиризол; этодолак; этофенамат; фелбинак; фенамол; фенбуфен; фенклофенак; фенклорак; фендозал; фенпипалон; фентиазак; флазалон; флуазакорт; флуфенаминовая кислота; флумизол; флунизолид-ацетат; флуниксин; флуниксин-меглумин; флуокортин-бутил; флуорметолон-ацетат; флуквиазон; флурбипрофен; флуретофен; флутиказон-пропионат; фурапрофен; фуробуфен; галцинонид; галобетазол-пропионат; галопредон-ацетат; ибуфенак; ибупрофен; ибупрофен-алюминий; ибупрофен-пиконол; илонидап; индометацин; индометацин-натрий; индопрофен; индоксол; интразол; изофлупредон-ацетат; изоксепак; исоксикам; кетопрофен; лофемизол-гидрохлорид; лорноксикам; лотепреднол-этабонат; меклофенамат-натрий; меклофенаминовая кислота; меклоризон-дибутират; мефенаминовая кислота; месаламин; месеклазон; метилпреднизолон-сулептанат; морнифлумат; набуметон; напроксен; напроксен-натрий; напроксол; нимазон; олсалазин-натрий; орготеин; орпаноксин; оксапрозин; оксифенбутазон; паранилин-гидрохлорид; пентозан-полисульфат-натрий; фенбутазон-натрий-глицерат; пирфенидон; пироксикам; пироксикам-циннамат; пироксикам-оламин; пирпрофен; предназат; прифелон; продолиновая кислота; проквиазон; проксазол; проксазол-цитрат; римексолон; ромазарит; салколекс; салнацедин; салсалат; салицилаты; сангуинарий-хлорид; секлазон; серметацин; судоксикам; сулиндак; супрофен; талметацин; талнифлумат; талосалат; тебуфелон; тенидап; тенидап-натрий; теноксикам; тезикам; тезимид; тетридамин; тиопинак; тиксокортол-пивалат; толметин; толметин-натрий; триклонид; трифлумидат; зидометацин; глюкокортикоиды; зомепирак-натрий. Предпочтительным противовоспалительным средством является аспирин.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов представляют собой класс соединений, различающихся по химической структуре и имеющих важное терапевтическое значение в контроле различных заболеваний, включая некоторые сердечно-сосудистые расстройства, такие как гипертензия, стенокардия и сердечная аритмия (Fleckenstein, Cir. Res. V. 52, (suppl. 1), p. 13-16 (1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York (1983); McCall, D., Curr. Praсt. Cardiol, v. 10, p. 1-11 (1985)). Блокаторы кальциевых каналов представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые предотвращают или замедляют поступление кальция в клетки посредством регулирования клеточных кальциевых каналов (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Ninrteenth Edition, Mark Publishing Company, Eaton, Pa., p. 963 (19995)). Большинство из доступных в настоящее время и применимых согласно настоящему изобретению блокаторов кальциевых каналов относятся к одной из трех основных химических групп лекарственных средств: дигидропиридинам, таким как нифедипин, фенилалкиламинам, таким как верапамил, и бензотиазепинам, таким как дилтиазем. Неограничивающие примеры блокаторов кальциевых каналов, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон, пергексилин и их смеси.

Ингибиторы СЕТР

Неограничивающий пример ингибиторов СЕТР, который может применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включает торцетрапиб.

Ингибиторы СОХ-2

Неограничивающие примеры ингибиторов СОХ-2, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают соединения, удовлетворяющие следующим условиям: все соединения и вещества, приведенные в WO99/20110, начиная со страницы 8, в качестве представителей трех различных структурных классов селективных ингибиторов СОХ-2, соединения и вещества, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2 и приведены в патенте США № 6136804 (Nichtberger) от 24 октября 2000 года, озаглавленном «Комбинированная терапия для лечения, профилактики и слижения рисков, связанных с острым коронарным ишемическим синдромом и связанных с ним состояний», а также соединения и вещества, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2, приведенные в Заявке на патент согласно РСТ WO/09641645, опубликованной 27 декабря 1996 года и заявленной как РСТ/US 9509905 12 июня 1995 года, под названием «Сочетание ингибитора циклооксигеназы-2 и антагониста лейкотриенового В4 рецептора для лечения воспалений». Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении будет включать соединения и вещества, упомянутые и введенные в публикацию WO99/20110 (Winokur) ссылкой на техническую область, к которой она относится, соединения и вещества, упомянутые и введенные в патент США № 6136804 (Nichtberger) от 24 октября 2000 года посредством ссылки на техническую область, к которой он относится, а также соединения и вещества, которые представляют собой ингибиторы СОХ-2, упомянутые и введенные в Заявку на патент РСТ WO/09641645, опубликованную 27 декабря 1996 года и заявленную как PCT/US 9509905 12 января 1995 под названием «Сочетания ингибиторора циклооксигеназы-2 и антагониста лейкотриенового В4 рецептора для лечения воспалений». Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретение включает также рофекоксиб и селекоксиб, поставляемые на рынок как VIOXX и CELEBREX компаниями Merck и Searle/Pfizer, соответственно. Рофекоксиб обсужден в публикации WO/20110 (Winokur) как соединение 3 на странице 9. Целекоксиб обсужден как соединение SC-58635 в той же ссылке и в публикации T. Penning, “Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl[bezensulfonamide (SC-5835, celecoxib)”, J. Med. Chem. Apr. 25, 1997: 40(9): 1347-56. Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретение включает также SC299, названный флуоресцентным диарилоксазолом (C. Lanzo et al., “Fluorescent quenching analysis of association and dissociation of diarylheterocycle to cyclooxygenasel-1 and cyclooxygenase-2: dynamic basis of cyclogenase-2 selectivity”, Biochemistry May 23, 2000, vol. 39(20):6228-34; J. Talley et al., “4,5-Diaryloxazole inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2)”, Med. Res. Rev. May 1999; 199-208). Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включает также валдекоксиб (см. "4-[5-Methyl- 3-phenylisoxazol-1-yl]benzenesulfonamide, Valdecoxib: A Potent and Selective Inhibitor of COX-2", J. Med. Chem. 2000, Vol. 43:775-777) и натриевую соль парекоксиба или парекоксиб-натрий (см. “N-[[(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl]sulfonyl]propanimide, Sodium Salt, Parecoxib Sodium: A Potent and Selective Inhibitor of COX-2 for Parenteral Administration", J. Med. Chem. 2000, Vol. 43:1661-1663). Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включает также замещение сульфонамидного фрагмента в качестве подходящего замещения для метилсульфонильного фрагмента (см. J. Carter et al., “Synthesis and activity of sulfonamide-substituted 4,5-diaryl thiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors". Bioorg. Med. Chem. Lett Apr. 19,1999: Vol. 9(8): 1171-74) и соединения, приведенные в публикации "Design and synthesis of sulfonyl-substituted 4,5-diarylthiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett Apr. 19, 1999: Vol. 9(8): 1167-70. Значение термина ингибитор СОХ-2 в данном изобретении включает NS398, на который приводятся ссылки в двух публикациях: Attiga et al., "Inhibitors of Prostaglandin Synthesis Inhibit Human Prostate Tumor Cell Invasiveness and Reduce the Release of Matrix Metalloproteinases", 60 Cancer Research 4629-4637, Aug. 15, 2000; и Hsu et al., "The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib induces apoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancer cells independently of Bcl-2", 275(15) J. Biol. Chem. 11397-11403 (2000). Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включает селективные 2-замещенные циклооксигеназы, приведенные в публикации Mitchell et al., "Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy", Brit. J. of Pharmacology (1999) vol.128:1121-1132 (см., в частности, стр. 1126). Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включает так называемые NO-NSAID или высвобождающие оксид азота нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, приведенные в публикации L. Jackson et al, "COX-2 Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Do They Really Offer Any Advantages?", Drugs, June, 2000 vol. 59(6): 1207-1216, и в ссылках под номерами 27 и 28 упомянутой статьи. Значение термина «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включает также любое соединение, которое селективно ингибирует СОХ-2 изофермент относительно СОХ-1 фермента в соотношении более чем 10 к 1, предпочтительно, по меньшей мере, 40 к 1, как указывается в WO 99/20110 (Winokur), с одним заместителем, содержащим атомы со свободными электронами в соответствии с известной теорией отталкивания валентных оболочек электронных пар и расположенным на циклическом кольце (как в сульфиламиновой части целекоксиба), и вторым заместителем, расположенным на другом кольце и достаточно удаленным от указанного первого заместителя во избежании значительного электронного взаимодействия с первым заместителем. Второй заместитель должен иметь электроотрицательность в таком заместителе более 0,5 или второй заместитель должен представлять собой атом, расположенный на периферии соединения и выбранный из группы, включающей F, Cl, Br или I, или VI группы элементов, S или О. Таким образом, для этого последнего значения термина «ингибитор СОХ-2» одна часть ингибитора СОХ-2 должна быть гидрофильной, а другая часть - липофильной. Значение термина «ингибитор СОХ-2» включает также соединения, приведенные на странице 553 публикации “Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach”, Depiro et al. (McGraw Hill 1999), в том числе набуметон и этодолак. Признавая взаимное перекрытие групп селективных ингибиторов СОХ-2, приведенных в данном разделе, предполагается, что термин «ингибитор СОХ-2» полностью включает все селективные ингибиторы СОХ-2, селективные в смысле ингибирования СОХ-2 относительно СОХ-1. Заявители настоящего изобретения добавляют к классу ингибиторов СОХ-2, применимых согласно настоящему изобретению, лекарственное средство под названием эторикоксиб, приведенное в публикации Wall Street Journal, Dec. 13, 2000 и производимое компанией Merck (см. также Chauret et al., "In vitro metabolism considerations, including activity testing of metabolites, in the discovery and selection of the COX-2 inhibitor etoricoxib (MK-0663)", Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(8): 1059-62 (Apr. 23, 2001)). Другим селективным ингибитором СОХ-2 является DFU [5,5-диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил-2(5Н)фуранон], описанный в публикации Yergey et al., Drug Metab. Dispos. 29(5):638-44 (May 2001). Заявители данного изобретения включают в значение термина «селективный ингибитор СОХ-2» флованоидный антиоксидант силимарин и активный ингредиент в силимарине - силибинин, который демонстрировал значительное ингибирование СОХ-2 относительно ингибирования СОХ-1. Силимарин также продемонстрировал защиту от снижения уровня глютатионпероксидазы (Zhao et al., "Significant Inhibition by the Flavonoid Antioxidant Silymarin against 12-O-tetracecanoylphorbol 13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes, and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention of stage I tumor promotion", Mol. Carcinog. December 1999, Vol 26(4):321-33 PMID 10569809). В Европе силимарин применялся для лечения заболеваний печени.

Некоторые из идентифицированных выше ингибиторов СОХ-2 являются пролекарственными средствами селективных ингибиторов СОХ-2 и осуществляют действие превращением in vivo в активные и селективные ингибиторы СОХ-2. Активные и селективные ингибиторы СОХ-2, образованные из идентифицированных выше СОХ-2 ингибиторных пролекарственных средств, подробно описаны в WO 95/00501, опубликованной 5 июня 1995 года, WO 95/18799, опубликованной 13 июля 1995 года и в патенте США № 5474995, заявленном 12 декабря 1995 года. Исходя из данных, приведенных в патенте США № 5543297, озаглавленном "Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity", специалист среднего уровня компетентности в данной области техники смог бы определить, является ли средство селективным ингибитором СОХ-2 или прекурсором ингибитора СОХ-2 и, следовательно, частью настоящего изобретения.

«Прямые ингибиторы тромбина»

Неограничивающие примеры прямых ингибиторов тромбина включают гирудин, гируген, гирулог, агатробан, РРАСK и аптамеры (aptamers) тромбина.

Диуретики

Неограничивающие примеры диуретиков, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают алтиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бутиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, эпитиазид, этиазид, фенквизон, индапамид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политиазид, квинетазон, теклотиазид, трихлорметиазид, хлормеродрин, мераллурид, меркамфамид, меркаптомерин-натрий, меркуматилин-натрий, капомель, мерсалил, ацефиллин, 7-морфолинометилтеофиллин, памабром, протеобромин, теобромин, канренон, олеандрин, спиронолактон, ацетазоламид, амбусид, азосемид, буметанид, бутазоламид, клопамид, клрексолон, дисульфамид, этоксзоламид, фуросемид, мефрусид, метазоламид, пиретанид, торсемид, трипамид, ксипамид, аминометрадин, амисометрадин, аманозин, амилорид, арбутин, хлоразанил, этакриновую кислоту, этозолин, гидракарбазин, изосорбид, маннит, метохалкон, музолимин, пергексилин, тикринафен, тиамтерен, мочевину и их смеси.

Антагонисты эндотелинового рецептора

Неограничивающим примером антагониста эндотелинового рецептора, который может применяться в композициях согласно настоящему изобретению, является бесантан.

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)

HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А) редуктаза представляет собой микросомальный фермент, который катализирует реакцию биосинтеза холестерина, протекающую с ограниченной скоростью (HMG-CoA6мевалонат). Ингибитор HMG-CoA редуктазы ингибирует HMG-CoA редуктазу и в результате ингибирует синтез холестерина. Ряд ингибиторов HMG-CoA редуктазы использовался для лечения пациентов с гиперхолестеринемией. Ранее было показано, что ингибиторы HMG-CoA редуктазы полезны для лечения инсульта (Endres M. Et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95:8880-5).

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, применимые для совместного введения с лекарственными средствами согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения, симвастатин (патент США № 4444784), ловастатин (патент США № 4231938), правастатин-натрий (патент США № 4346277), флувастатин (патент США № 4739073), аторвастатин (патент США № 5273995), церивастатин и ряд других лекарственных средств, описанных в патентах США №№ 5622985; 5135935; 5356896; 4920109; 5286895; 5262435; 5260332; 5317031; 5283256; 5256689; 5182298; 5369125; 5302604; 5166171; 5202327; 5276021; 5196440; 5091386; 5091378; 4904646; 5385932; 5250435; 5132312; 5130306; 5116870; 5112857; 5102911; 5098931; 5081136; 5025000; 5021453; 5017716; 5001144; 5001128; 4997837; 4996234; 4994494; 4992429; 4970231; 4968693; 4963538; 4957940; 4950657; 4946864; 4946860; 4940800; 4940727; 4939143; 4929620; 4923861; 4906657; 4906624 и 4897402, содержания которых введены в описание в виде ссылки.

Другие неограничивающие примеры ингибиторов HMG-CoA редуктазы, которые могут применяться в композициях согласно изобретению, включают мевастатин, питавастатин, росувастатин, гемкабен и пробукол.

Инотропные лекарственные средства

Неограничивающие примеры инотропных лекарственных средств, которые могут применяться в композиция согласно настоящему изобретению, включают ацефиллин, ацетилдигитоксины, 2-амино-4-пиколин, амринон, бенфуродил-гемисукцинат, букладезин, камфотамид, конваллатоксин, цимарин, денопамин, десланосид, дигиталин, дигиталис, дигитоксин, дигоксин, добутамин, докарпамин, допамин, допексамин, эноксимон, эритрофлеин, феналсомин, гиталин, гитоксин, гликоциамин, гептаминол, гидрастинин, ибопамин, ланатозиды, лопринин, милринон, нерифолин, олеандрин, оуабаин, оксифедрин, пимобендан, преналтерол, просцилларидин, ресибуфогенин, сцилларен, сцилларенин, строфантин, сулмазол, теобромин, веснаринон, ксамотерол и их смеси.

«Ингибиторы ренина»

Ингибиторы ренина представляют собой соединения, которые снижают активность ренина. Ингибиторы ренина включают аминокислоты и их производные, пептиды и их производные, а также антитела к ренину. Неограничивающие примеры ингибиторов ренина, которые являются предметом патентов США, являются следующие соединения: мочевин-замещенные пептиды (патент США № 5116835); аминокислоты, соединенные непептидными связями (патент США № 5114937); ди- и трипептидные производные (патент США № 5106835); аминокислоты и их производные (патенты США №№ 5104869 и 5095119); диолсульфонамиды и сульфинилы (патент США № 5098924); модифицированные пептиды (патент США № 5095006); пептидил-бета-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США № 5089471); пиролимидазолоны (патент США № 5075451); фтор- и хлорстатин- или статон-содержащие пептиды (патент США № 5066643); пептидиламинодиолы (патенты США №№ 5063208 и 4845079); N-морфолинопроизводные (патент США № 5055466); пепстатин-производные (патент США № 4980283); N-гетероциклические спирты (патент США № 4885292); моноклональные антитела к ренину (патент США № 4780401); и различные другие пептиды и их аналоги (патенты США №№ 5071837, 5064965, 5063207, 5036054, 5036053, 5034512 и 4894437).

Вазодилаторы

Неограничивающие примеры вазодилаторов, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают бенциклан, циннаризин, цитиколин, цикланделат, циклоникат, диизопропиламиндихлорацетат, эбурнамонин, фасудил, фенокседил, флунаризин, ибудиласт, ифенпродил, ломериксин, нафронил, никаметат, ницерголин, нимодипин, папаверин, пентифиллин, тинофедрин, ванкамин, винпоцетин, виквидил, амотрифен, бендазол, бенфуродил-гемисукцинат, бензиодарон, хлорацизин, хромонар, клобенфурол, клонитрат, клорикромен, дилазеп, дипиридамол, дропрениламин, эфлоксат, эритритил-тетранитрат, этафенон, фендилин, флоредил, ганглефенс, экстракт сердечной мышцы, гексэстрол-бис(β-диэтиламиноэтиловый эфир), гексобендин, итрамин-тозилат-кхеллин, лидофлазин, маннит-гексанитрат, медибазин, нитроглицерин, изосорбид-мононитрат, изосорбид-динитрат и другие нитраты, пентаэритрит-тетранитрат, пентринитрол, пергексилин, пимефиллин, прениламин, пропатил-нитрат, пиридофиллин, трапидил, трикромил, триметазидин, тролнитрат-фосфат, виснадин, никотинат алюминия, баметан, бенциклан, бетагистин, брадикинин, бровинкамин, буфениод, буфломедил, буталамин, цетиедил, циклоникат, цинепазид, циннаризин, цикланделат, диизопропиламиндихлорацетат, эледоисин, фенокседил, флуназин, гепроникат, ифенпродил, илопрост, инозит-ниацинат, изокссуприн, каллидин, калликреин, моксисилит, нафронил, никаметат-ницерголин, никофуранос, никотиниловый спирт, нилидрин, пентифиллин, пентоксифиллин, пирибедил, простагландин Е₁, сулоктидил, толазолин, ксантинол-ниацинат и их смеси.

Вазоконстрикторы

Неограничивающие примеры вазоконстрикторов, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают амезиний-метилсульфат, ангиотензинамид, диметофрин, допамин, этифелмин, этилефрин, гепефрин (gepefrine), метараминол, метоксамин, мидодрин, норепинефрин, фоледрин, синефрин и их смеси.

Прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования)

Неограничивающие примеры прерывателей сшивания AGE, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают алагебрий.

Ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования)

Неограничивающие примеры ингибиторов образования AGE, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, включают пимагедин.

Другие активные ингредиенты

Неограничивающие примеры других активных ингредиентов, которые могут объединяться в описанных композициях с небивололом, включают представленные далее типичные классы соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, сложные эфиры, простые эфиры и другие производные:

болеутоляющие и противовоспалительные средства, такие как алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, капсаицин, целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен-кальций, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лефлуномид, меклофенаминовая (meclofenaminc) кислота, мефенаминовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, рофекоксиб, сулиндак, тетрагидроканнабинол, трамадол и трометамин;

противоглистные лекарственные средства, такие как албендазол, бефений-гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамниквин, оксфендазол, оксантел-эмбонат, празиквантел, пирантел-эмбонат и тиабендазол;

противоастматические средства, такие как зилеутон, зафирлукаст, тербуталин-сульфат, монтелукаст и албутерол;

противобактериальные средства, такие как алатрофлоксацин, азитромицин, баклофен, бензатинпенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин демеклоциклин, диритромицин, доксициклин, эритромицин, этионамид, фуразолидон, грепафлоксацин, имипенем, левофлоксацин, лорефлоксацин, моксифлоксацин HCl, налидиксиновая (nalidixic) кислота, нитрофурантоин, норфлоксацин, офлоксацин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, спарфлоксацин, спирамицин, сулфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм, тровафлоксацин и ванкомицин;

противовирусные средства, такие как абакавир, ампренавир, делавирдин, эфавиренз, индинавир, ламивудин, нелфинавир, невирапин, ритонавир, саквинавир и ставудин;

антидепрессанты, такие как амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, флуоксетин HCl, мапротилин HCl, миансерин HCl, нортриптилин HCl, пароксетин HCl, сертралин HCl, тразодон HCl, тримипрамин-малеат и венлафаксин HCl;

противоэпилептические средства, такие как бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, фелбамат, фосфенилтоин-натрий, ламотригин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, султиам, тиагабин HСl, топирамат, валпроиновая (valproic) кислота и вигабатрин;

противогрибковые средства, такие как амфотерицин, бутенафин HCl, бутоконазол-нитрат, клотримазол, эконазол-нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофулвин, итаконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сулконазол-нитрат, оксиконазол, эрбинафин HCl, терконазол, тиоконазол и ундеценовая кислота;

противоподагрические средства, такие как аллопуринол, пробенецид и сулфинпиразон;

противомалярийные средства, такие как амодиаквин, хлорокин, хлорпрогуанил HCl, галофантрин HCl, мефлоквин HCl, прогуанил HCl, пириметамин и квинин-сульфат;

противомигреневые средства, такие как дигидроэрготамин-мезилат, эрготамин-тартрат, фроватриптан, метисергид-малеат, наратриптан HCl, пизотифен-малеат, ризатриптан-бензоат, суматриптан-сукцинат и золмитриптан;

противомускариновые средства, такие как атропин, бензгексол HCl, бипериден, этопропазин HCl, гиосциамин, мепензолат-бромид, оксифенциклимин HCl и тропикамид;

противонеопластические средства и иммунодепрессанты, такие как аминоглютетимид, амсакрин, азатиоприн, бикалутамид, бисантрен, буcульфан, кампротецин, капецитабин, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эллиптицин, эстрамустин, этопозид, иринотекан, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, мофетил-микофенолят, нилутамид, паклитаксел, прокарбазин HCl, сиролимус, такролимус, тамоксифен-цитрат, тенипосид, тестолактон, топотекан HCl и торемифен-цитрат;

противопротозойные средства, такие как атоваквион, бензнидазол, клиохинол, декохинат, дийодгидроксихинолин, дилоксанид-фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол и тинидазол;

антипсихотические средства, такие как арипипразол, клозапин, зипрасидон, галоперидол, молиндон, локсапин, тиоридазин, молиндон, тиотиксен, пимозид, флуфеназин, рисперидон-мезоридазин, кветиапин, трифторпиразин, хлорпротиксен, хлорпромазин, перфеназин, трифторпромазин, оланзапин;

антитиреоидные средства, такие как карбимазол, паракальцитол и пропилтиоурацил;

противокашлевые средства, такие как бензонатат;

анксиолитические средства, седативные средства, снотворные средства и нейролептические средства, такие как алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, хлорпротиксен, клоназепам, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, трифлупромазин, флупентиксол-деканоат, флуфентиксол-деканоат, флуразепам, габапентин, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, месоридазин, метаквалон, метилфенидат, мидазолам, молиндон, нитразепам, оланзапин, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин-пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрин, квиетиапин, рисперидон, сертиндол, сулпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, золпидем и зопиклон;

кортикостероиды, такие как беклометазон, бетаметазон, будезонид, кортизон-ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон-ацетат, флунизолид, флуокортолон, флутиказон-пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;

лекарственные средства против болезни Паркинсона, такие как апоморфин, бромкриптин-мезилат, лизурид-малеат, прамипексол, ропинирол HCl и толкапон;

желудочно-кишечные лекарственные средства, такие как бисакодил, циметидин, цисаприд, дифеноксилат HCl, домперидон, фамотидин, ланоспразол, лоперамид, месалазин, низатидин, омепразол, ондансетрон HCl, рабепразол-натрий, ранитидин HCl и сульфасалазин;

кератолитические средства, такие как ацетретин, кальципротриен, кальцифедиол, кальцитриол, холекальциферол, эргокальциферол, этретинат, ретиноиды, таргретин и тазаротен;

лекарственные средства, регулирующие содержание липидов, такие как аторвастатин, безафибрат, церивастатин, сипрофибрат, клофибрат, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, правастатин, пробукол и симвастатин;

мышечные релаксанты, такие как дантролен-натрий и тизанидин HCl;

питательные средства, такие как кальцитриол, каротины, дигидротахистерол, незаменимые жирные кислоты, заменимые жирные кислоты, фитонадиол, витамин А, витамин В₂, витамин D, витамин Е и витамин К;

опиоидные анальгетики, такие как кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин и пентазоцин;

половые гормоны, такие как кломифен-цитрат, кортизон-ацетат, диназол, дегидроэпиандростерон, этинилэстрадиол, финастерид, флудрокортизон, флуоксиместерон, медроксипрогестерон-ацетат, мегестрол-ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, сопряженные эстрогены, прогестерон, римексолон, странозолол, стилбестрол, тестостерон и тиболон,

стимулирующие лекарственные средства, такие как амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин и мазиндол;

лекарственные средства для лечения ревматодного артрита, такие как метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза и нитрийтиомалат золота;

лекарственные средства для лечения остеопороза, такие как алендронат и ралоксифен;

местные анестетики;

лекарственные средства против герпеса, такие как ацикловир, валацикловир и фамцикловир;

противорвотные лекарственные средства, такие как ондансетрон и гранисетрон.

Дополнительные примеры других активных лекарственных средств, которые могут подходить для данного изобретения, включают, но без ограничения, абекарнил, акампростат, акавир, ацебутолол, ацеклофенак, ацеметацин, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетогексамид, ацетофеназин-малеат, ацетофеназин, ацетоксолон, ацетоксипрегненолол, ацетретин, акрисорцин, акривастин, ацикловир, адиназолам, адифенин-гидрохлорид, адрафинил, адренолон, агатробан, ахнитрин, акатинол, алатрофлоксацин, албендазол, албутерол, алдиоксан, алендронат, алфентанил, алибендол, алитретиноин, аллопуринол, аллиламины, аллилстренол, алминопрофен, алмотриптан, алосетрон, алоксиприн, алпразолам, алпренолол, амантадин, амбуцетамид, амидефрин, амидиномицин, амилорид, производные аминоарилкарбоновой кислоты, аминоглютетимид, аминогликозиды, аминопентамид, аминопромазин, аминорекс, амиодарон, амифеназол, амиприлос, амисулприд, амитриптилин, амлексанокс, амлодипин, амодиаквин, амосулалол, амотрифен, амоксапин, амоксициллин, амфеклорал, амфетамин, амфомицин, амфотерицин, ампициллин, ампироксикам, ампренавир, амринон, амсакрин, амилнитрат, амилобарбитон, анагестон-ацетат, анастрозол, андиноциллин, андростендиол, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростенедион, андростерон-ацетат, андростерон-бензоат, андростерон-пропионат, андростерон, ангиотензин, анидулатунгин, анирацетам, апазон, апициклин, апоатропин, апоморфин, апраклонидин, апрепитант, апротинин, арбапростил, ардепарин, арипипразол, арникацин, аротинолол, арстиинол, производные арилуксусной кислоты, арилалкиламины, производные арилмасляной кислоты, арилкарбоновые кислоты, арилпиперазины, производные арилпропионовой кислоты, аспирин, астемизол, атенолол, атомоксетин, аторвастатин, атоваквион, атропин, ауранофин, азапропазон, азатиоприн, азеластин, азетазоламид, азитромицин, баклофен, бамбутерол, баметан, барбитон, барнидипин, басалазид, бекламид, беклобрат, бефимолол, бемегрид, беназеприл, бенциклан, бендазак, бендазол, бендрофлуметазид, бенетамин-пинициллин, бенексат-гидрохлорид, бенфуродил-гемисукцинат, бенидипин, бенорилат, бентазепам, бензгексол, бензиодарон, бензнидазол, бензоктамин, производные бензодиазепина, бензодиазепин, бензонатат, бензфетамин, бензилморфин, бепериден, бефений-гидроксинафтоат, бепридил, бетагистин, бетаметазон, бетаксолол, бевантолол, бевоний-метилсульфат, бексаротен, безадоксифин, безафибрат, биаламикол, биапенем, бикалутамид, биетамиверин, бифоназол, бинедалин, бинифибрат, бирикодар, бисакодил, бисантрен, бисопролол, битолтерол, бопиндолол, босвеллиновая кислота, брадикинин, бретилий, бромазепам, бромокриптин, бромперидол, бротизолам, бровинкамин, буциклат, буклоксиновая (bucloxic) кислота, букумолол, будралазин, буиениод, буфетолол, буфломедил, буфуралол, буметанид, бунитролол, бупранолол, бупренорфин, бупроприон, буспирон, бусульфан, буталамин, бутарфенол, бутаверин, бутенафин, бутенатм, бутидрин-гидрохлорид, бутобарбитон, бутоконазол-нитрат, бутоконазол, бутофилол, буторфенол, бутропий-бромид, каберголин, кальцифедиол, кальципотриен, кальцитриол, калдибин, камбендазол, камиоксирол, камостат, кампостерол, камптотецин, кандесартан, кандоксатрил, капецитабин, капрат, капсаицин, каптоприл, каразолол, карбацефемы, карбаматы, карбамезепин, карбапенемы, карбазон, карбатрол, карбеноксолон, карбимазол, карбромал, карбутерол, карисопродол, каротины, кароверин, картеолол, карведилол, цефаклор, цефазолин, цефбуперазон, цефепим, цефоселис, цефтибутен, целкоксиб, целекоксиб, целипролол, цефаелин, цефалоспорин С, цефалоспорины, цефамицины, церивастатин, цертопарин, цетамол, цетиедил, цетиризин, цетраксат, хлорацизин, хлорамбуцил, хлорбетамид, хлордантоин, хлордиазепоксид, хлормадинон-ацетат, хлорметиазол, хлороквин, хлоротиазид, хлорфенирамин, хлорфеноксамид, хлорфентермин, хлорпрогуанил, хлорпромазин, хлорпропамид, хлорпротиксен, хлортетрациклин, хлорталидон, холекалциферол, хромонар, циклезонид, циклоникат, цидофивир, циглитазон, цилансетрон, цилостазол, циметидин, циметропий-бромид, цинепазет-малеат, циннамедрин, циннаризин, цинолазепам, циноксацин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, циталопрам, цитиколин, кларитромицин, клебоприд, клемастин, клебутерол, клиданак, клинофибрат, клиоквинол, клобазам, клобенфурол, клобензорекс, клофазимин, клофибрат, клофибриновая кислота, клофорекс, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клонитрат, клопидогрел, клопирак-индометацин, клоранолол, клорикромен, клорпреналин, клортермин, клотиазепам, клотримазол, клоксациллин, клозапин, кмепазид, кодеин-метилбромид, кодеин-фосфат, кодеин-сульфат, кодеин, коллоидный субцитрат висмута, кромафибан, кромолин, кропропамид, кротетамид, куркумин, цикланделат, цикларбамат, циклазоцин, циклекседрин, циклизин, циклобензаприн, циклодрин, циклоний-йодид, циклопентамин, циклоспорин, ципионат, ципрогептадин, ципротерон-ацетат, цитарабин, дакарбазин, далфопристин, дантролен-натрий, дапипразол, дародипин, деканоат, децитабин, декоквинат, дегидроэметин, делавирдин, делавиридин,

демеклоциклин, денопамин, дерамциклон, десциталопрам, десипрамин, деслоратадин, 3-кетодезогескел, дезоморфин, дезоксиметазон, детомидин, дексамфетамин, дексанабинол, дексхорфенирамин, дексфенфлурамин, дексметилфенидат, дексразоксан, декстроамфетамин-сульфат, декстроамфетамин, декстропропоксифен, DHEA, диацетат, диаморфин, диаземин, диазепам, диазихинон, диазоксид, дибромпропамидин, дихлорофен, диклофенак, дикумарол, диданозин, дидеоксиаденозин, диэтилпропион, дифемерин, дифенамизол, дифлунизал, дигитоксин, дигоксин, дигидроэрготамин, дигидрокодеин, дигидрокодеиноненол-ацетат, дигидроэрготамин-мезилат, дигидроэрготамин, дигидрогестерон, дигидроморфин, производные дигидропиридина, дигидрострептомицин, дигидротахистерол, дигидроксиалюминий-ацетилсалицилат, дийодгидрохинолин, диизопромин, дилазеп, дилевалол, дилитазем, дилоксанид-фуроат, дилоксанид, дилтиазем, димефлин, дименгидринат, диметистерон, диметотрин, диморфоламин, динитолмид, диоксафетил-бутират, диоксэтедрин, дифеметоксидин, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифетарсон, дипивефрин, дипоний-бромид, дипиридамол, диритромицин, дизопирамид, дивалпроекс-натрий, дофетилид, домперидон, донезепил, допексамин, допрадил, досмалфат, доксапрам, доксазосин, доксефазепам, доксепин, доксициклин, дрофенин, дромостанолон-пропионат, дромостанолон, дронабинол, дроперидол, дропрениламин, d-трео-метилфенидат, дулоксетин, эбротидин, эбурнамонин, экабет, эценофлоксацин, эконазол-нитрат, эдварон, эдоксудин, эфавиренз, эффиваренз, эфлоксат, эледоизин, элетриптан, элдодипин, эллиптицин, эмепроний-бромид, эметин, эналаприл, энантат, энкаинид, энлопитат, эноксимон, энпростил, энтакапон, эпанолол, эфедрин, эпинастин, эфинефрин, эпирубицин, эплеронон, эпосартан, эргокалциферол, эрголоид-мезилаты, эрготамин, эртапен, эритромицин, эритлиритил-тетранитрат, эсапразол, эсциталопрам, эсмолол, эсомепразол, эсонаримод, эстазолам, эстрадиол-бензоат, эстрамустин, эскиол-сукцинат, эстрон-ацетат, эстрон-сульфат, этафедрин, этафенон, этакрининовая кислота, этамиван, этинамат, этинилэскадиол-3-ацетат, этинилэскадиол-3-бензоат, этинилэстрадиол, этионамид, этистерон (17а-этинилтестостерон), этопропазин, этотоин, этоксифенамин, этилстренол, этилморфин, этилнорепинефрин, этинодиол-диацетат, этодолак, этофибрат, этопозид, эторикоксиб, этретинат, эверолимус, эксаламид, эксаместан, эксаморелин, эземитиб, фалекальцитрол, фамцикловир, фамотидин, фантофарон, фарапенум, фарглитазар, фасудил, фелбамат, фелодипин, феналамид, фенбуфен, фенбутразат, фендилин, фенфлурамин, фенолдопам, фенопрофен, фенотерол, феноверин, феноксазолин, фенокседил, фенпипран, фенпропорекс, фенспирид, фентанил, фексофенадил, флавоксат, флекаинид, флопропион, флоредил, флоксуридин, флуконазол, флуцитозин, флударабин, флудиазопам, флудрокортизон, флуленаминовая кислота, флунанизон, флунаризин, флунизолид, флунитразепам, флуокортолон, флуоксетин, флупентиксол-деканоат, флуфеназин-деканоат, флуфеназин-энантат, флуфеназин, флупроквазон, флуразепам, флурбипрофен, флурогестон-ацетат, флутиказон-пропионат, флувастатин, флувоксамин, фоминобен, формотерол, фоскарнет, фоскарнет, фозиноприл, фосфенитоин, фроватирптан, фудостеин, фумагиллин, фуразолидон, фуразолидон, фурфурилметил-амфетамин, фуросемид, габапентин, габексат, габоксадол, галантамин, галлопамил, гаммапарин, ганцикловир, ганглефен, гефарнат, гемцитабин, гемфиброзил, гепирон, гестаден, грелин (ghrelin), глатирамер, глаукарубин, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, глибурид, глицерил-тринитрат, глимепирид, гранисетрон, грепафлоксацин, грисеофулвин, гуаиазулен, гуанабенз, гуанфацин, галофанкин, галоперидол-деканоат, галоперидол, галоксазолам, гепроникат, гептаноат, гексобендин, гексопреналин, гидрамитразин, гидразиды, гидрохлортиазид, гидрокодон, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксиамфетамин, гидроксиметилпрогестерон-ацетат, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон-ацетат, гидроксипрогестерон-капроат, гидроксипрогестерон, гимекромон, гиосциамин, ибопамин, ибудиласт, ибутенак, ибупрофен, ибутилид, идоксуридин, ифенпродил, игмезин, илопрост, иматиниб, имидаприл, имидазолы, имипенем, имипрамин, имоламин, инкадроновая кислота-перголид, инданазолин, инденолол, индинавир, индометацин, индорамин, инозинепранобекс, инозитол-ниацинат, йодохинол, ипидрацин, ипрониазид, ирбесартан, иринотекан, ирзогладин, изобутират, сложные изокапратовые эфиры, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, изосорбид-динитрат, изосорбид-мононитрат, изосорбид-динитрат, изокссуприн, исрадипин, итасетрон, итраконазол, итраминтосилат, ивермектин, каллидин, калликреин, канамицин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кетотифен, лабеталол, лафутидин, ламифибан, ламивудин, ламотригин, ланатозид с, лансопразол, лазофоксифен, лефлуномид, леминопразол, лерканадипин, лесопитрон, летрозол, леуковорин, левалбутерол, леваллорфан, леветирацетам, леветриацетам, левобунолол, леводопа, левофлоксацин, левофацетоперан, леворфанол, лидокаин, лидофлазин, лифиброл, лимапрост, линезолид, линтитрипт, лиранафлат, лизиноприл, лизурид, лобелин, лобукавир, лодоксамид, ломефлоксацин, ломеризин, ломустин, лоперамид, лопинавир, лопразолам, лоракарбеф, лоратадин, лоразепам, лорефлоксацин, лорметазепам, лосартан, ловасатаин, ловастатин, локсапин-сукцинат, локсапин, 1-треометилфенидат, лумиракоксиб, лизин-ацетилсалицилат, лисозим, лисурид, мабутерол, мафенид, ацетилсалицилат магния, малграмостин, манит-гексанитрат, мапротилин, мазиндол, мебендазол, меклизин, меклофенаминовая кислота, меклоксаминпентапиперид, медазепам, медибазин, медигоксин, медрогестон, медроксипропестерон-ацетат, мефенаминовая кислота, мефенорекс, мефлоквин, мефлоквин, мегестрол-ацетат, меленгестрол-ацетат, мелфалан, мематин, мепензолат-бромид, меперидин, мефеноксалон, мефентермин, мепиндолол, мепиксанокс, мепробамат, мептазинол, меркаптопурин, мерропенум, месаламин, месалазин, месоридазин-безилат, месоридазин, метаклазепам, метамфепрамон, метампициллин, метапротеренол, метараминол, метациклин, метадон-гидрохлорид, метадон, метамфетамин, метаквалон, метарнфетамин, метоин, метотрексат, метоксамин, метсуксимид, метилгексанамин, метилфенидат, d-треометилфенидат, метилфенидат, метилфенобарбитон, метилпреднизолон, метилсергид, метиазиновая кислота, метизолин, метоклопрамид, метолазон, метопролол, метоксалон, метрипранолол, метронидазол, мексилетин, мексилитен, метаксалон, миансерин, мибефрадил, миконазол, мидазолам, мидодрин, миглитол, милнаципран, милринон, миноксидил, миртазапин, мизопростол, митомицин, митотан, митоксантрон, мизоластин, модафинил, мофебутазон, мофетил, молиндол-гидрохлорид, молиндон, молсидомин, монатепил, монтелукаст, монтеплас, мопролол, морицизин, морфин-гидрохлорид, морфин-сульфат, морфин, морфолин-салицилат, мосапрамин, моксифлоксацин, моксисилвит, моксонидин, микофенолат, набуметон, надолол, надоксолол, надропарин, нафамостат, нафронил, нафтопидил, налбуфин, налидиксиновая кислота, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, нандролон-бензоат, нандролон-циклогексанкарбоксилат, нандролон-циклогексанпропионат, нандролон-деканоат, нандролон- фурилпропионат, нандролон-фенпропионат, нафазолин, напроксен, наратриптан, натамицин, натеглинид, небивалол, недокромил, нефазодон, нефопам, нелфинавир, немонаприд, неомицин-ундециленат, неомицин, неокофин, несиритид, н-этиламфетамин, невибулол, невирапин, нексопамил, никаметат, никардипин, ницерголин, никофибрат, никофураноз, никоморфин, никорандил, никотиниловый спирт, никумалон, нифедипин, нифеналол, никетамид, нилутамид, нилвадипин, нимодипин, ниморазол, нипрадилол, нисолдипин, нитисонон, нитразепам, нитрофурантоин, нитрофуразон, нитроглицерин, низатидин, норастемизол, норэпинефрин, норэтинодрел, норфенефрин, норфлоксацин, норгестимат, норгескел, норгестриенон, норметадон, норметистерон, норморфин, норпсевдоофедрин, нортриптилин, новатрон, нилидрин, нистатин, октамиламин, октодрин, октопамин, офлаксацин, оланзапин, оланзапин, олапатадин, олмесартан, олопатидин, олсалазин, омапатрилат, омепразол, ондасетрон, опиум, опревелкин, орлистат, орнидазол, орнопростил, оселтамивир, оксалиплатин, оксамниквин, оксандролон, оксантел-эмбонат, оксапрозин, оксатомид-пемироласт, оксатомид, оксазопам, окскарбазепин, оксфендазол, оксиконазол, оксирацетам, оксолиникацид, окпренол, оксикодон, оксифедрин, оксиметазолин, оксиморфон, оксифенбутазон, оксифенциклимин, оксипренолол, озагрел, паклитаксел, палоносетрон, пантопразол, папаверин, паракальцитол, параметадион, парекоксиб, парипразол, паромомицин, пароксетин, парсалмид, пазинаклон, пемолин, пенбутолол, пенцикловир, пенициллин-G-бензатин, пенициллин-G-прокаин, пенициллин V, пенициллины, пентаэритритол-тетранитрат, пентапиперид, пентазоцин, пентифиллин, пентигетид, пентаэритритол-тетранитрат, пентобарбитон, пенторекс, пентоксифиллин, пентринитрол, пербутерол, перензипин, перголид, пергексилин, периндоприл-эрбумин, пероспон, перфеназин-пимозид, перфеназин, фанквинон, фенацемид, фенацетин, феназопиридин, фенкарбамид, фендиметразин, фенелзин, фениндион, фенметразин, фенобарбитон, феноперидин, фенотиазины, феноксибензамин, фенсуксимид, фентермин, фентоламин, фенилсалицилат, фенилацетат, фенилбутазон, фенилэфрингидрохлорид, фенилпропаноламин-гидрохлорид, фенилпропаноламин-гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фенитоин, флороглюцинол, фоледрин, физостигьин-салицилат, фисостигмин, фитонадиол, фитостеролы, пиапен, пицилорекс, пикламиласт, пикротоксин, пикумаст, пифармин, пилзикаинид, пимагедин, пипеклон, пимекролим, пимефиллин, пимозид, пинаверий-бромид, пиндолол, пиоглитазон, пиперациллин, пиперазин-эстронсульфат, производные пиперазина, пиперилат, пирацетам, пирбутерол, пирензепин, пирибедил, пирифибрат, пироксикам, питавастатин, пизотилин, плаунотол, полапрезинк, полибензарсол, полистеролфорсат, практолол, пралнакасан, прамипексол, пранлукаст, правастатин, празепам, празиквантел, празосин, прегабалин, преналтерол, прениламин, придинол, прифин-бромид, примидон, примипрамин, пробенецид, пробукол, прокаинамид, прокарбазин, прокатерол, прохлорперазин, прогуанил, пронеталол, пропафенон, пропамидин, пропатил-нитрат, пропентоффилин, пропионат, пропирам, пропоксифен, пропанолол, пропилгекседрин, пропилтиоурацил, протокилол, протриптилин, проксазол, псевдоэфедрин, пурины, пирантел-эмбонат, пиразолы, пиразолоны, пиридофиллин, пириметамин, пиримидины, пирролидоны, кваиазепам, квитиапин, квитуапин, квинаголид, квинаприл, квинестрол, квинфамид, квинидин, квинин-сульфат, квинолоны, квинупритин, рабалзотан, рабепразол-натрий, рабепразол, рацефимин, рамагробан, рамиприл, ранитидин, ранолазин, рансопразол, расагилин, ребамипид, рефлудан, репаглинид, репинотан, репиринаст, репротерол, резерпин, ретиноиды, рибаврин, рифабутин, рифампицин, рифапентин, рилменидин, рилузол, римантадин, риметерол, риопростил, рисперидон, ритановир, ритапентин, ритипенем, ритодрин, ритонавир, ривастигрнин, ризатриптан, роциверин, рофекоксиб, рогипнол, ролипрам, ромоксиприд, ронифибрат, ропинирол, ропивакаин, росапростол, розиглитазон, розувастатин, ротинолол, ротраксат, ротаксатидин-ацетат, роксиндол, рубитекан, салацетамид, салицин, салициламид, производные салициловой кислоты, салметерол, саквинавир, саквинавир, скополамин, секнидазол, селегилин, семотиадил, сертиндол, сертралин, сибутрамин, силденафил, симбибрат, симвастатин, сирамезин, сиролим, ситакссентан, софалкон, сомотиадил, сорвудин, соталол, сотеренол, спарфлоксацин, спазмолитол, спектиномицин, спирамицин, спизофурон, ставудин, стрептомицин, сукцинилсульфатиазол, сукралфат, суфентанил, сулконазол-нитрат, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфалоксиновая (sulfaloxic) кислота, сулфарзид, сулфмалол, сулиндак, сулоктидил, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфафуразол, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфапиридин, сульфасалазин, сульфинпиразон, сульпирид, сультиам, сультоприд, сулбропон, суманирол, сумагриптан, сунепигон, супероксид-дисмутаса, суплатаст, сурамин-натрий, синефрин, такрин, такролим, такролим, тадалафил, талинолол, талипексол, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаноласт, тазаротен, тазобакт, текастимезол, теклозан, тедисамил, тегасерод, телензепин, телмисартан, темазепам, тенипозид, тепренон, теразосин, тербенафин, тербинафин, тербуталин-сульфат, тербуталин, терконазол, терфенадин, теродилин, терофенамат, тертатолол, тестолактон, 4-дигидротестостерон, тетрациклические соединения, тетрациклин, тетрагидроканнабинол, тетрагидрозолин, талидомид, теофибрат, тиабендазол, тиазинкарбоксамиды, тиокарбаматы, тиокарбамизин, тиокарбазон, тиоридазин, тиотиксен, тиагабин, тиаменидин, тианептин, тиапрофеновая кислота, тиарамид, тиклопидин, тиглоидин, тилизолол, тимолол, тинидазол, тинофедрин, тинзапарин, тиоконазол, типранавир, тирапазамин, тирофибан, тиропрамид, титаницен, тизанадин, тизанидин, тизинадин, токаинид, толазамид, толазолин, толбутамид, толкапон, толциклат, толфенаминовая кислота, толипролол, толтеридин, толтеродин, тонаберстат, топирамат, топотекан, торасемид, торемифен-цибрат, торемифен, тосуфоксацин, трамадол, трамазолин, трандолаприл, траниласт, транилципромин, трапидил, траксанокс, тразодон, третоквинол, триацетин, триамцинолон, триамптерин, триамтерен, триазолам, трифторперазин-гидрохлорид, трифторперазин, трифлупромазин, тригексифенидил, тримазосин, тримебутин, триметазидин, триметоприм, тримгестон, тримипрамин, тримопростил, тритиозин, троглитазон, тролнибрат-фосфат, трометамин, тропикамид, тровафлоксацин, троксипид, туаминогептан, булобутерол, тимазолин, тирамин, ундеканоат, ундекановая кислота, уринастатин, валацикловир, валдекоксиб, валерат, валганцикловир, валпроновая (valproic) кислота, валсартан, санкомицин, варденафил, венлафаксин, венорелбин, верапамил, верапимил, видарабин, вигабакин, винкамин, винпроцетин, виомицин, виквидил, виснадин, производные витамина А, витамин А, витамин В₂, витамин D, витамин Е, витамин K, воглибос, вориконазол, ксалипроден, ксамотерол, ксантинол-ниацинат, ксенотропий-бромид, ксибенолол, ксимелагатран, ксилометазолин, иогимбин, закоприд, зафирлукаст, залцитабин, залеплон, занамивир, затебрадин, зиконотид, зидовудин, зилеутон, зимелдин, пропионат цинка, зипрасидон, золимидин, золмитриптан, золпидем, зонисамид, зопиклон и их смеси.

Препарат

Композиции небиволола согласно настоящему изобретению могут вводиться различными способами в зависимости от предназначенного применения, как хорошо известно в данной области техники. Например, если композиции согласно настоящему изобретению должны применяться перорально, они могут вводиться в препарат в виде таблеток, капсул, гранул, порошков, суспензий или сиропов. Альтернативно, препараты согласно настоящему изобретению могут применяться парентерально в виде инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельной инфузии или в виде свечей. Для применения через слизистую оболочку глаза композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в препарат глазных капель или глазных мазей. Такие препараты могут быть получены стандартными способами и, если необходимо, композиции могут смешиваться с любой стандартной добавкой, такой как эксципиент, связующее, дезинтегрант, лубрикант, корригент, солюбилизатор, суспендирующее средство, эмульгатор или средство для покрытия.

В препаратах согласно настоящему изобретению в качестве добавок для получения препаратов могут присутствовать смачиватели, эмульгаторы и лубриканты, такие как натрийлаурилсульфат и стеарат магния, а также красители, вещества для высвобождения активного ингредиента, вещества для покрытия, подслащивающие вещества, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Композиции согласно настоящему изобретению могут подходить для перорального, назального, местного (включая трансбукальный и лингвальный), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального введения. Препараты могут традиционно представляться в единичной дозированной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармакологии. Количество композиции, которое может объединяться с веществом носителя для получения единичной дозы, изменяется в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного способа введения.

Способы получения таких препаратов включают стадию объединения композиций согласно настоящему изобретению с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Обычно препараты получают однородным и гомогенным смешением вместе со вспомогательными ингредиентами с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или носителями обоих видов и затем, если необходимо, формованием продукта.

Препараты, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием вкусовой основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул, в виде растворов или суспензий в водной или неводной жидкости или в виде эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле», эликсира или сиропа или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин или глицерин или сахароза и аравийская камедь), причем каждая форма в качестве активного ингредиента содержит предопределенное количество композиции согласно настоящему изобретению. Композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться в виде болюса, электуария или пасты.

В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) рассматриваемая композиция представлена в виде смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или гидрофосфат кальция, и/или любой из следующих добавок: (1) заполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) дезинтегранты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) вещества, ускоряющие абсорбцию, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачиватели, такие как, например, ацетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина; (9) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрийлаурилсульфат и их смеси; (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль композиции могут также включать в себя буферные вещества. Твердые композиция аналогичного типа могут также применяться в качестве наполнителей мягких желатиновых капсул и желатиновых капсул с твердыми наполнителями с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Таблетки могут быть получены прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), лубриканта, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегранта (например, натрийкрахмалгликолята или сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного вещества или диспергатора. Формованные таблетки могут быть получены формованием композиции согласно изобретению, увлажненной жидким инертным разбавителем, в подходящем устройстве. Таблетки и другие твердые дозированные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут необязательно иметь насечки или могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо самой композиции жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизирующие добавки и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло проростков пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные сорбитанэфиры жирных кислот, а также их смеси.

Суспензии могут содержать помимо композиции согласно изобретению суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные полиоксиэтиленсорбит- и соборбитанэфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.

Препараты для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде свечи, которая может быть получена смешением композиции согласно настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими, не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для свечей или салицилат, и которая является твердой при комнатной температуре, но жидкой при температуре тела и, следовательно, будет плавиться в полости организма и высвобождать активный ингредиент. Препараты, которые подходят для вагинального введения, включают также пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или аэрозольные препараты, содержащие подходящие носители, хорошо известные в данной области техники.

Дозированные формы, согласно изобретению, для чрескожного введения композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, наклейки и средства для ингаляции. Активный компонент может смешиваться в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами, которые могут быть необходимы.

Мази, пасты, кремы и гели помимо композиции согласно изобретению могут содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи помимо композиции согласно изобретению могут содержать наполнители, такие как лактоза, таль, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные препелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Альтернативно, композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться с помощью аэрозоля. Это достигается получением водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение(я). Может применяться неводная суспензия (например, фторуглеродного пропеллента). Могут применяться также ультразвуковые распылители, поскольку воздействие на активный ингредиент усилия сдвига они сводят на минимум, которое может приводить к разложению соединений, содержащихся в рассматриваемых композициях.

Обычно водный аэрозоль получают введением в препарат водного раствора или суспензии рассматриваемой композиции вместе с традиционными фармацевтически приемлимыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы изменяются в зависимости от необходимых условий конкретной рассматриваемой композиции, но обычно включают неионогенные поверхностно-активные вещества (Tweens, Pluronics или полиэтиленгликоль), безвредные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные сорбитанэфиры, олеиновая кислота, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферные вещества, соли, сахара или спирты, полученные из сахаров. Аэрозоли обычно получают из изотонических растворов.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению, подходящие для парентерального введения, включают рассматриваемую композицию в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильные порошки, которые могут восстанавливаться в стерильные растворы или дисперсии для инъекции непосредственно перед применением и которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворенные вещества, которые придают препарату изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие добавки или загустители.

Неограничивающие примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, сложные органические эфиры, предназначенные для инъекции, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, применением таких материалов покрытия, как лецитин, сохранением необходимого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.

Фармацевтические препараты могут также представлять собой препараты длительного или замедленного высвобождения действующего вещества, где активные ингредиенты высвобождаются в течение продолжительного периода времени.

Дозировки

Введение композиций согласно настоящему изобретению будет осуществляться в количестве, достаточном для достижения терапевтического действия, как известно специалистам среднего уровня компетентности в данной области техники.

Дозировка любых композиций согласно настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению и профилактике, способа введения и формы рассматриваемой композиции. Любой из рассматриваемых препаратов может вводиться в разовой дозе или разовая доза может делиться на несколько доз. Дозировки композиций согласно настоящему изобретения могут легко определяться методами, известными специалистам данной области техники, или описанными в данном изобретении.

В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировка рассматриваемых соединений будет обычно находиться в интервале от примерно 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, в частности в интервале от примерно 1 нг до примерно 0,1 г на кг, точнее в интервале от примерно 100 нг до примерно 10 мг на кг массы тела.

Для любой конкретной композиции согласно настоящему изобретению может потребоваться определение эффективной дозы или количества, а также любых возможных побочных эффектов при введении препарата. Такое определение может осуществляться проведением направленного эксперимента, как описано в данном изобретении, с использованием одной или нескольких групп животных (предпочтительно состоящих, по меньшей мере, из 5 животных в группе) или, если это приемлемо, испытанием на людях. Эффективность любой рассматриваемой композиции и способа лечения или профилактики может оцениваться введением композиции с последующей оценкой эффекта введения количественным определением одного или нескольких подходящих показателей и сравнением их значений, полученных после лечения, со значениями, полученными до лечения.

Точное время введения и количество любой конкретной рассматриваемой композиции, которое будет приводить к наиболее эффективному лечению данного пациента, будет зависеть от активности, фармакокинетических показателей и биологической доступности рассматриваемой композиции, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, тип заболевания и его стадию, общее физическое состояние, восприимчивость к заданной дозировке и типу лекарственной терапии), способа введения и т.п. Руководства, представленные в настоящем описании, могут использоваться для оптимизации лечения, например, определения оптимального времени введения и/или вводимого количества, для чего может потребоваться проведение обычного эксперимента, заключающегося в наблюдении за пациентом и регулировании дозировки и/или времени введения.

При лечении субъекта его здоровье может контролироваться измерением одного или нескольких важных показателей в предопределенное время в процессе лечения. Лечение, в том числе композиция, количество, время введения и тип препарата, может оптимизироваться в соответствии с результатами такого мониторинга. Пациент может периодически повторно обследоваться для определения степени улучшения с помощью количественного определния одних и тех же параметров. Регулирование вводимых(ого) количеств(а) рассматриваемой композиции и допустимой частоты введения может производиться на основании таких повторных обследований.

Лечение может начинаться с более низких дозировок, которые ниже оптимальной дозы композиции. После этого дозировка может повышаться небольшими приращениями до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Применение рассматриваемых композиций может снижать необходимую дозу любого отдельного ингредиента, содержащегося в композициях (например, стероидного противовоспалительного лекарственного средства), поскольку начало действия различных ингредиентов может ускоряться, а продолжительность действия - продливаться.

Токсичность и терапевтическая эффективность рассматриваемых композиций может определяться стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или на подопытных животных, например, для определения LD₅₀ и ED₅₀.

Данные, полученные в результате испытаний на клеточной культуре и подопытных животных, могут использоваться для определения интервала между введением доз для применения при лечении людей. Дозировка любой рассматриваемой композиции предпочтительно находится в интервале циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀ с небольшой токсичностью или без токсичности. Дозировка может изменяться в пределах данного интервала в зависимости от применяемой лекарственной формы и выбранного способа введения. Для композиций согласно настоящему изобретению терапевтически эффективная доза может определяться сначала в опытах на клеточной культуре.

Обычно дозировки активного ингредиента будут выбираться лечащим врачем на основании возраста, физического состояния, массы тела и других факторов, известных в области медицины.

Эффективность лечения

Эффективность лечения с помощью рассматриваемых композиций может определяться рядом способов, известных специалистам данной области техники.

Например, в соответствии с одним способом, скорость снижения воспаления при лечении рассматриваемой композиции может сравниваться с лечением другими способами с использованием конкретного сердечно-сосудистого лекарственного средства, включенного в композицию согласно изобретению, или с использованием других сердечно-сосудистых лекарственных средств. Снижение воспаления при лечении с помощью рассматриваемой композиции по сравнению с лечением другими способами может возрастать на 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400% или даже более. Период времени для наблюдения любого такого снижения может составлять примерно 1, 3, 5, 10, 15, 30, 60 или 90 часов или более. Сравнение может проводиться относительно лечения конкретным сердечно-сосудистым лекарственным средством, включенным в рассматриваемую композицию, или другими сердечно-сосудистыми лекарственными средствами либо относительно введения одинаковых или разных лекарственных средств различным способом, либо относительно введения в виде части устройства доставки лекарственного средства, отличного от рассматриваемой композиции. Сравнение может проводиться с одинаковой или разной эффективной дозой различных лекарственных средств.

Альтернативно, сравнение различных схем лечения, описанное выше, может основываться на эффективности лечения с использованием стандартных показателей, известных специалистам в данной области техники. Один способ лечения может быть на 10, 20, 30, 50, 75, 100, 150, 200, 300% более эффективным, чем другой.

Альтернативно, различные схемы лечения могут анализироваться сравнением терапевтического индекса для каждой из них при лечении рассмативаемой композицией сравнением другой схемы с терапевтическим индексом, большим в два, три, пять или семь раз или даже на порядок, два, три или более порядков, чем лечение другим способом с использованием одинаковых или разных сердечно-сосудистых лекарственных средств.

Наборы

Данное изобретение предоставляет также наборы для удобного и эффективного осуществления способов данного изобретения. Такие наборы включают в себя любую рассматриваемую композицию и соответсвующие вспомогательные средства для большего соответствия способам данного изобретения. Такие наборы предоставляют удобные и эффективные средства для гарантирования того, что субъект, подлежащий лечению, принимает подходящий активный ингредиент точной дозировки надлежащим образом. Такие соответствующие вспомогательные средства включают инструкции, упаковки и дозаторы, а также их сочетания. Компоненты набора могут расфасовываться либо вручную, либо частично или полностью автоматизированными вышеуказанными способами. В других вариантах осуществления изобретения, включающих наборы, изобретение охватывает набор, включающий в себя композиции согласно настоящему изобретению и, необязательно, инструкции для их применения.

Экспериментальная часть

Пример 1

Количественное определение высвобождения NO из эндотелия

человека

Все представленные измерения проводят in vitro с использованием для получения данных чувствительного порфиринового зонда, как описано ранее (Malinski T., Taha Z., Nature. 1992; 258:676-678; Malinski T., Czuchajowski L., Methods in Nitric Oxide Research, 1996:319-339). Высвобождение NO определяют непосредственно с использованием HUVEC. HUVEC клетки от доноров белой расы и чернокожих доноров выращивают в среде Хэма F12K с 2 мМ L-глютамина, в которой содержание гидрокарбоната натрия доведено до 1,5 г/л и которая дополнена 0,1 мг/мл гепарина и 0,03-0,05 мг/мл добавки для роста эндотелиальных клеток (ECGS) + 10% фетальной телячьей сыворотки. HUVEC клетки содержат в атмосфере с повышенной концентрацией СО₂ (5%). Небиволол получен из Mylan Laboratories (Morgantown, WV).

Все измерения высвобождения эндотелиального NO проводят в равновесном растворе Хэнка при 37°С. Клеточные лунки переносят в камеру Фарадея и порфириновый сенсор (диаметр 0,5 мм) устанавливают на расстоянии 5±2 мкм от поверхности эндотелиальных клеток с использованием инвертированного микроскопа (Leica Microsystems, Wetzlar, Германия) и микроманипулятора, соединенного с копьютером. Сенсор работает с трехэлектродной системой: наносенсор (рабочий электрод), насыщенный каломельный электрод (электрод сравнения) и платиновая проволока (противоэлектрод, диаметр 0,5 мм). Эти три электрода связаны со стабилизатором напряжения/гальваностатом PAR273. Исходное состояние стабилизируется спустя приблизительно 20 секунд. Испытываемые соединения впрыскивают наноинжектором на поверхность клеток после солюбилизации в буфере. Клетки инкубируют с испытываемыми соединениями в течение 24 часов. Затем соединения вымывают из системы, которую сразу повторно исследуют для оценки последствий постоянной обработки по высвобождению NO из клеток. Для дополнительных экспериментов клетки инкубируют с ингибитором АСЕ в течение 24 часов, систему промывают от ингибитора, добавляют небиволол и количественно определяют высвобождение NO. Ток, пропорциональный концентрации NO, изменяют сенсором, который работает в амперометрическом режиме при постоянном напряжении 0,63 В. Данные получают с использованием IBM компьютера с традиционным программным обеспечением, получая амперограммы (кривые изменения величины тока по времени) с помощью Guniry FASl Femtostat (Warminster, PA). Максимальное высвобождение NO получают при использовании кальциевого агониста (1 мкМ). Посредством повышения цитоплазмических уровней кальция ион может связываться с калмодулином. Комплекс Ca²⁺-калмодулин является кофактором для эндотелиальной синтазы оксида азота наряду с FAD, FMN, Heme и ВН4.

Наносенсоры получают из углеродных волокон. Размер заостренного конца углеродного волокна уменьшают с 6 мкм до менее чем 1 мкм обжигом при контролируемой температуре. Сенсоры сенсибилизируют по отношению к NO осаждением токопроводящего полимерного порфирина и покрывают тонким слоем из Nafion. Время ответа порфиринового микросенсора составляет 0,1 мс при микромолярной концентрации NO и 10 мс при пределе обнаружения 1 нМ.

Наносенсор для NO калибруют с использованием насыщенного раствора (концентрация 1,82 мМ, верифицированная кулонометрическим методом). Линейные калибровочные кривые строят для каждого чувствительного элемента в интервале концентраций от 5×x10^-9 до 3×10^-6 M NO перед и после измерений клеточной активности. Зависимые от концентраций влияния небиволола и некоторых АСЕ-ингибиторов на способность высвобождения NOP испытывают с использованием кальциевого ионофора (A23187), который стимулирует высвобождение NO, независимо от G-белок-связанных рецепторов. Данные представляют в виде среднего значения ± стандартная ошибка средней для каждого из трижды проведенных измерений. Данные (вычисление и графическое изображение) вводят в программное обеспечение Origin Software (OriginLab Corp., Northampton, MA).

Препарат HUVEC является стабильным в процессе проведения данных экспериментов с сохранением жизнеспособности клеток в культуре в течение >24 часов. В нестимулированном состоянии базальные уровни выбсобождения NO очень низки (<30 нМ). Измерение высвобождения NO как функции обработки проводят в индивидуальных эндотелиальных клетках. Множественные измерения высвобождения NO могут проводиться на единственных клетках после краткого рефракционного периода. Для тщательного статистического анализа, проводимого для каждой концентрации и каждого типа лекарственного средства, в этих анализах используют разделенные клетки.

На Фиг.1 показана величина высвобождения NO из клеток чернокожих доноров и доноров белой расы, определенная после длительной обработки ингибитором АСЕ - рамиприлатом - с последующей обработкой небивололом (1 мкМ). При концентрациях рамиприлата 1,5 и 10 мкМ имеют место умеренные, значимые эффекты в способности небиволола повышать высвобождение NO из индотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров. Величина повышения высвобождения является большей в эндотелиальных клетках чернокожих доноров.

На Фиг.3 показана величина высвобождения NO из клеток чернокожих доноров и доноров белой расы, определенная при использовании небиволола (1 мкМ) с последующей длительной обработкой ингибитором АСЕ - эналаприлом. По сравнению с результатами, полученными с использованием рамиприлата (выше), эналаприл значительно увеличивает способность небиволола повышать высвобождение NO в концентрациях 5 и 10 мкМ и 1,5 и 10 мкМ в клетках чернокожих доноров и доноров белой расы, соответственно. Величина повышения высвобождения в эндотелиальных клетках чернокожих доноров больше, чем повышение высвобождения в клетках доноров белой расы (Фиг.4).

Наблюдается значительная зависимость от концентрации влияний на способность небиволола повышать высвобождение NO из эндотелиальных клеток чернокожих доноров и доноров белой расы, которые длительно обрабатывались ингибиторами АСЕ. Кроме того, это свойство лекарственных средств, как оказалось, проявляется независимо от β-адренорецепторной блокады. Способствуя более нормальной сосудистой физиологии посредством NO-зависимого метаболизма, лечение небивололом может проявлять лучшую эффективность и меньшие побочные эффекты по сравнению с лекарственными средствами, которые лишь ингибируют симпатическую нервную систему. Эти данные подтверждают предположение о том, что небиволол может обладать определенными фармакологическими преимуществами посредством модуляции эндотелиальной функции и NO метаболизма.

Введение в виде ссылки

Все патенты и публикации, упомянутые в данной публикации, являются введенными в описание в виде ссылки.

Эквиваленты

Специалисты данной области техники будут понимать или будут способны определить с использованием обычного эксперимента множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления данного изобретения, приведенных в данном описании.

Claims

1. Композиция для лечения и профилактики гипертензии, включающая небиволол или его фармацевтически приемлемую соль и антагонист рецептора ангиотензина II (ARB).

2. Композиция по п.1, где ARB выбран из группы, состоящей из олмесартана, ирбесартана, лосартана, валсартана, эпросартана, кандесартана и их комбинаций.

3. Композиция по п.1, где ARB представляет собой олмесартан или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Композиция по п.1, где ARB представляет собой кандесартан или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Композиция по п.1, где ARB представляет собой ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Композиция по п.1, где ARB представляет собой лосартан или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Композиция по п.1, где ARB представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Композиция по п.1, где ARB представляет собой эпросартан или его фармацевтически приемлемую соль.