KR101194592B1 - 인돌을 ｃ-3 위치에서 환원 알킬화시키기 위한 합성방법 - Google Patents

인돌을 ｃ-3 위치에서 환원 알킬화시키기 위한 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 루이스 산 및 수소화규소 환원제의 존재하에 인돌을 알데히드로 처리함을 포함하여, 인돌 화합물을 C-3 위치에서 환원 알킬화시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 N-1 위치에 산-민감성 치환체를 함유하는 인돌을 C-3 위치에서 알킬화시키는 데 유용하다.
환원 알킬화, 인돌, 알데히드, 루이스 산, 수소화규소 환원제

Description

인돌을 Ｃ-3 위치에서 환원 알킬화시키기 위한 합성방법{A synthetic methodology for the reductive alkylation at the C-3 position of indoles}
본 발명은 인돌을 C-3 위치에서 환원 알킬화시키기 위한 합성방법에 관한 것이다.
일반적으로 인돌의 C-3 알킬화는 문헌에 기재된 바와 같이 간편한 방법이다[참조: Comprehensive Organic Chemistry, 1979, V. 4, Chapter 17, "Indoles and Related Systems"]. 이러한 알킬화는 염기성 또는 산성 반응 조건하에 수행될 수 있다. 염기성 조건하의 인돌의 상 전달 알킬화를 위한 상이한 금속 양이온, 염기 농도 및 촉매의 효과가 연구되었다. 산성 반응 조건하의 인돌의 알킬화는 종종 촉매량의 산 촉매를 사용하여 진행된다. 당해 문헌 연구에 의하면, 인돌의 C-3 알킬화를 위해 다수의 산 촉매가 사용되었다.
C-3 포화된 치환체를 갖는 인돌이 요구되는 경우, 알킬화와 환원 전환을 동시에 달성하는 것이 편리하다. 트리에틸실란은 산성 반응 조건하에 편리한 환원제이고 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란은 인돌의 C-3 위치에서의 알킬화 및 환원을 동시에 달성하기 위한 시약 배합물로서 사용되었다[참조: Steele, et al. Tet Lett 1993, p1529]. 불행하게도, 트리플루오로아세트산은 몇몇 산 민감성 관능성 그룹과 비혼화성이고, 사실 트리플루오로아세트산은 벤질하이드릴 보호 그룹의 분해를 위한 시약으로서 익히 공지되어 있다[참조: Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999].
요약
본 발명은 인돌 화합물을 C-3 위치에서 환원 알킬화시키는 방법을 포함하며, 당해 방법은 루이스 산 및 수소화규소 환원제의 존재하에 인돌을 알데히드로 처리함을 포함한다. 당해 방법은 N-1 위치에서 산-민감성 치환체를 함유하는 인돌의 C-3 위치를 알킬화하는 데 특히 유용하다.
특정 양태에서, 인돌은 화학식
Figure 112009077519800-pct00001
의 화합물(여기서, 치환체 R, R1, R3, R4, R5, R6, X1, n1 및 n2는 본원에 정의된 바와 같다)이다. 인돌의 N-1 위치에 존재할 수 있는 산-민감성 그룹은, 예를 들면, 화학식
Figure 112009077519800-pct00002
의 그룹(여기서, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같다)을 포함한다. 산-민감성 그룹의 특정 예는, 예를 들면, 벤즈하이드릴, 2,4-디메톡시벤질, 2-하이드록시벤질, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸 등을 포함한다.
본 발명의 인돌 화합물의 C-3 위치에서의 환원 알킬화 방법은 루이스 산 및 수소화규소 환원제의 존재하에 인돌을 알데히드로 처리함을 포함한다. 당해 방법은 N-1 위치에 산-민감성 치환체를 함유하는 인돌의 C-3 위치를 알킬화하는 데 특히 유용하다.
적합한 수소화규소 환원제는, 예를 들면, 페닐메틸실란, 디페닐실란, 트리페닐실란 및 트리(C1-C4 알킬)실란, 예를 들면, 트리메틸실란 및 트리에틸실란을 포함한다. 적합한 루이스 산은, 특히 할로겐 음이온 또는 트리플레이트 음이온과 결합된, 붕소, 알루미늄, 안티몬 및 희토류 금속, 예를 들면, 스칸듐 또는 란탄으로부터 선택된 양이온을 포함하는 염을 포함한다. 다른 적합한 루이스 산은, 금속이 붕소, 알루미늄, 안티몬 또는 희토류 금속인 펜타플루오로페닐 금속 산을 포함한다. 바람직하게는, 루이스 산은 붕소, 알루미늄, 안티몬 또는 희토류 금속의 불화물, 염화물 또는 트리플레이트 염을 포함하고/하거나 펜타플루오로페닐보론산을 포함한다. 적합한 루이스 산의 예는, 예를 들면, 삼불화붕소(BF3), 붕소 트리스(트리플루오로메탄설포네이트), 삼염화알루미늄(AlCl3), 삼불화알루미늄(AlF3),펜타플루오로페닐보론산 및 란탄 트리플루오로메탄설포네이트를 포함한다.
몇몇 양태에서, 반응이 개시된 후(즉 인돌, 알데히드, 수소화규소 환원제 및 루이스 산의 배합 후), 반응 혼합물에 적합한 유기 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, CClXH3-XCO2H(여기서, X는 0 내지 3이다), 또는 아릴 설폰산(예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 벤젠설폰산)을 첨가하여 반응물의 최종 생성물로의 전환률을 증가시킬 수 있다. 유기 산은 반응이 개시된 지 얼마 후, 예를 들면, 반응이 개시된 지 약 30 내지 60분 후에 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 -30℃ 내지 약 +25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
본 발명의 양태는 인돌이 하기 화학식의 화합물인 양태를 포함한다.
Figure 112006050420214-pct00003
상기 식에서,
R은 -(CH2)n3-A, -(CH2)n3-S-A 및 -(CH2)n3-0-A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A는
Figure 112009077519800-pct00004
및
Figure 112009077519800-pct00005
(여기서, E는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CF3 및 -(CH2)n4-CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, D 및 G는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X1은 화학 결합, -S-, -O-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
Figure 112006050420214-pct00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)-R7, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알콕시)-R7, -C(O)-(C1-C6 알킬), -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-NH2, -(C1-C6 알킬)-N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)-NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-COOH, 1-클로로-2-메틸-프로필, -C1-C6 티오알킬, -(C1-C6 알킬)C(O)CH3, -(C1-C6 알킬)OCH3, C(O)NH2, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 2-메틸-티아졸,
Figure 112009077519800-pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 불화 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 캄포릴, 아다만틸, CN, -N(C1-C6 알킬)2, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 나프틸, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리지닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라졸, 인돌, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 이미다졸리딘-2-티온, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피페라진-2-온 및 피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -NH-C(O)-NH(C1-C6 알킬)2, -NH-C(O)-NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-O-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -S-(C3-C6 사이클로알킬), -S-CH2-(C3-C6 사이클로알킬), -SO2-(C3-C6 사이클로알킬), -SO2-CH2-(C3-C6 사이클로알킬), C3-C6 사이클로알킬, -CH2-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 및 이속사졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각의 R4 그룹의 환은 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R5 및 R6은 이들에 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고,
R7은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)O-(C1-C6 알킬), -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸,이속사졸, 티아졸 및 2-메틸-티아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n1은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,
n2는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고,
n3은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,
n4는 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
R1의 정의에서, C1-C6 불화 알킬 그룹은, -CF3, 트리플루오로메틸 그룹에 의해 말단화된 탄소수 1 내지 6의 알킬 쇄, -CF2CF3 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 임의의 불소 치환량을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹일 수 있다.
X1의 정의에서, 알케닐 브릿징 그룹 -C=C-는 나타낸 화합물(들)의 시스 또는 트랜스 배향을 나타내는 것으로 이해된다.
인돌의 N-1 위치에 존재할 수 있는 산-민감성 그룹은, 예를 들면, 화학식
Figure 112006050420214-pct00008
의 그룹을 포함하고, 여기서 X3 및 X4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 산-민감성 그룹의 특정 예는 벤즈하이드릴(즉 X3은 H이고, X4는 H인 경우)이다.
산-민감성 그룹의 다른 예는, 예를 들면, 2,4-디메톡시벤질, 2-하이드록시벤질, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸 등이고, 이들은 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
특정 양태에서, 인돌은 하기 화학식의 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112006050420214-pct00009
상기 식에서,
X3 및 X4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X5, X6, X7 및 X8은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)-R7, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알콕시)-R7, -C(O)-(C1-C6 알킬), -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-NH2, -(C1-C6 알킬)-N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)-NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -COOH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-COOH, 1-클로로-2-메틸-프로필, -C1-C6 티오알킬, -(C1-C6 알킬)C(O)CH3, -(C1-C6 알킬)OCH3, C(O)NH2, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 2-메틸-티아졸,
Figure 112009077519800-pct00010
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각의 X5, X6, X7 및 X8 그룹의 환은 각각 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
이들 양태의 예는 X3이 H이고 X4가 H이고 X5가 -CF3이고 X6이 H이고 X7이 H이고 X8이 H인 화합물을 포함한다. 다른 예는 X3이 H이고 X4가 H이고 X5가 -CH3이고 X6이 H이고 X7이 H이고 X8이 -CH3인 화합물을 포함한다. 또 다른 예는 X3이 H이고 X4가 H이고 X5가 H이고 X6이 Cl이고 X7이 Cl이고 X8이 H인 화합물을 포함한다.
몇몇 양태에서, 알데히드는 하기 화학식의 화합물이다.
[화학식 2]
Figure 112006050420214-pct00011
상기 식에서,
X2는 -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-, -NHSO2-,
Figure 112006050420214-pct00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 화학식 -(CH2)n6-CO2R8 의 그룹 또는 약제학적으로 허용되는 생동배체(bioisostere)(여기서, R8은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, n6은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다)에 의해 치환되고, 추가로 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고,
n5는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 화합물에 유용한 약제학적으로 허용되는 카복실산 생동배체는 R2에 결합되어 있는 다음의 그룹을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다:
Figure 112006050420214-pct00013
상기 식에서,
Ra는 -CF3, -CH3, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -CF3, 할로겐, -OH 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
Rb는 -CF3, -CH3, -NH2, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질 그룹은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -CF3, 할로겐, -OH 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
Rc는 -CF3 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, 알데히드는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006050420214-pct00014
상기 식에서,
R8은 C1-C6 알킬 그룹이다.
인돌과 알데히드 사이의 반응이 일어난 후, 임의로 R8 그룹을 제거하여 카복실산을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 양태에 따라, N-1 질소에 결합된 산-민감성 그룹은 벤즈하이드릴을 포함하고, 루이스 산은 BF3을 포함하고, 수소화규소 환원제는 트리에틸실란을 포함한다. 반응은 약 -20℃에서 수행될 수 있다. 또한, 반응이 개시된 지 약 30 내지 60분 후에 트리플루오로아세트산을 첨가할 수 있다.
본 발명의 예시적 양태가 반응식 1에 나타나 있고, 여기서 제1 반응 단계에서 인돌이 C-3 위치에서 알킬화되고 제2 반응 단계에서 C-3 치환체의 에스테르 그룹이 분해되어 카복실산을 생성한다. 반응식 1에서 산-민감성 그룹은 N-벤즈하이드릴 그룹이다. 당해 예에서, 삼불화붕소가 루이스 산이고, 디에틸 에테르와의 착물 형태로 첨가되고(즉 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, BF30Et2), 트리에틸실란(Et3SiH)이 수소화규소 환원제이다. 알데히드, 인돌, BF30Et2 및 Et3SiH를 배합한 지(따라서, 반응이 개시된 지) 30 내지 60분 후 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가한다.
Figure 112006050420214-pct00015
루이스 산, 예를 들면, 삼불화붕소, 란타나이드 트리플레이트 또는 펜타플루오로페닐보론산의 부재하에 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 사용하여 인돌 1을 알데히드, 예를 들면, 화합물 3과 반응시키려고 시도하는 경우에는 N-1 위치에서 벤즈하이드릴 그룹의 손실이 크고, 이는 이 그룹의 당해 분자로부터의 거의 완전한 제거 또는 인돌 구조의 다른 부위에 대한 재배열을 유도한다. 인돌의 C-3 위치를 알킬화하는 시약 배합물로서, 루이스 산, 예를 들면, 삼불화붕소, 란타나이드 트리플레이트 또는 펜타플루오로페닐보론산과 트리에틸실란의 배합물의 사용은 과거에 보고된 바 없다.
루이스 산, 예를 들면, 삼불화붕소, 란타나이드 트리플레이트 또는 펜타플루오로페닐보론산은, 산-민감성 관능성 그룹을 함유하는 인돌의 C-3 위치에서의 환원 알킬화에서 트리플루오로아세트산에 대한 효과적인 대체물이다. 예를 들면, 반응식 1을 다시 참조하여, 삼불화붕소 및 트리에틸실란의 존재하에 인돌 1 또는 2를 알데히드 3으로 처리하면, 유리한 반응 조건하에 전환률이 95%를 초과하고 화합물 4 또는 5에 대한 선택도가 각각 80 내지 85%이다. 유용하게는, 이들 중간체는 추가로 반응하여 에스테르 관능성 그룹을 가수분해시켜 각각 화학식 6 또는 7의 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 루이스 산, 예를 들면, 삼불화붕소와 유기 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산과의 조합은 환원 알킬화 반응 속도에 상승 효과를 발휘할 수 있다. 반응식 2를 참조하여, 트리에틸실란의 부재하에 수행된 반응은 화합물 9를 완전히 비스-알킬화 이량체 10으로 전환시킨다. 반응이 삼불화붕소 및 트리에틸실란을 사용하되, 트리플루오로아세트산은 사용하지 않고 수행되는 경우, 비스-알킬화 이량체 10으로의 전환이 신속하고 이어서 비스-알킬화 이량체 10이 목적하는 생성물 11로 서서히 전환된다.
Figure 112006050420214-pct00016
바람직한 반응 조건은 처음에 용매로서의 메틸렌 클로라이드 중의 인돌 8, 알데히드 및 트리에틸실란의 혼합물에 삼불화붕소를 가한 후, 30 내지 60분 후 트리플루오로아세트산을 첨가하는 것이다. 이러한 조건하에, 알킬화 이량체 10은 더욱 신속하게 목적하는 생성물로 전환되는 반면, 재배열된 부산물의 형성이 최소화된다. 바람직하게는, 인돌과 알데히드의 반응은 약 -30℃ 내지 약 +25℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 -20℃에서 수행된다.
본 발명을 특정 메카니즘으로 제한하려는 것은 아니지만, 이러한 행태는 메커니즘 면에서, 알데히드 카보닐 관능성 그룹을 인돌의 C-3 위치의 알킬화 쪽으로 활성화시켜 추측컨대 양이온성 중간체 또는 전이 상태, 예를 들면, 화합물 12를 통해 이량체 10을 형성하는 것으로 설명할 수 있다. 트리플루오로아세트산은, 화합물 10의 분해를 촉진함으로써 화합물 12 및 출발 물질을 형성하는 데에 있어서 삼불화붕소보다 더 효과적이며, 이 경우 반응 혼합물 중의 화합물 12의 농도를 증가시키고, 따라서 이의 환원 속도를 증가시키는 순 효과(net effect)가 나타난다.
본 발명에 따라 합성된 특정 화합물은, 각각 프로스타글란딘 및 루코트리엔의 생성을 개시하는 사이클로옥시게나제-1 또는 -2 및 5-리폭시게나제에 아라키돈산 기질을 공급하는 데 필요한 cPLA2 활성을 억제한다. 또한, cPLA2 활성은 PAF에 대한 전구체인 리소-인지질을 생성하는 데 필수적이다. 따라서, 이들 화합물은 루코트리엔, 프로스타글란딘 또는 PAF가 관여하는 질병 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이들 제제가 역할을 하는 질병에서, cPLA2 억제제는 루코트리엔, 프로스타글란딘 또는 PAF 수용체 길항제보다 더욱 효능적이고 또한 사이클로옥시게나제 및 5-리폭시게나제 억제제보다 더욱 효과적인 것으로 기대된다.
이들 화합물은, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 골관절염, 전신홍반 루프스 및 소아 관절염을 포함(이로 제한되는 것은 아니다)하는 관절염 및/또는 류마티스성 질환과 같은 염증성 상태의 치료에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 백내장 수술 또는 굴절교정 수술과 같은 안과 수술 후의 염증을 포함하는 수술후 염증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식의 치료에 유용할 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명의 특정 양태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(3,4-디클로로페닐)-메탄설폰아미드(20.0g, 34.25mmol), 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르(10.5g, 50.97mmol), 트리에틸실란(12.0g, 103.5mmol), 황산마그네슘(0.30g) 및 디클로로메탄(100mL)을 배합하고 교반한 후, -20℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(10mL) 중의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(3.26g, 22.96mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 40분 후, 트리플루오로아세트산(1.95g, 17.11)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 중탄산나트륨 수용액(9g/100mL) 속으로 냉각 여과하였다. 유기 층을 60g으로 농축시킨 다음, 메탄올(100mL)을 첨가하였다. 용액을 82g으로 농축시켰다. 메탄올(40mL) 및 수소화나트륨 수용액(50% 용액 8.2g, 102.5mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 6시간 동안 65℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산(6.2g, 102.5mmol)을 첨가하고 용매(40g)를 제거하였다. 톨루엔(200mL) 및 물(50mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물(10mL)로 세척한 후, 78g으로 농축시켰다. 밤새 정치시킨 후 여과하여 고체 생성물을 수집한 후, 톨루엔 10부로부터 재결정화하여 표제 화합물 13.2g(52%)을 수득하였다.
Figure 112006050420214-pct00017
실시예 2
4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,6-디메틸-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(2,6-디메틸-페닐)-메탄설폰아미드(300g, 552mmol), 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르(250g, 1.21mol), 트리에틸실란(192g, 1.66mol) 및 디클로로메탄(2.9L)을 배합하고 교반한 후, -20℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(10mL) 중의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(55.0g, 322mmol)의 용액을 9분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 35분 후, 트리플루오로아세트산(63g, 553mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 중탄산나트륨 수용액(138g/1.5L) 속으로 냉각 여과하였다. 유기 층을 1.2L로 농축시킨 다음, 에탄올(1.5L)을 첨가하였다. 용액을 1.2L로 농축시켰다. THF(450mL) 및 수소화나트륨 수용액(221g, 2.76mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 환류 승온시켰다. 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 톨루엔(1.5L), 물(300mL) 및 아세트산(166g, 2.76mol)을 첨가하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고 유기 상을 1.2L로 농축시켰다. 톨루엔 (600mL)을 첨가하고 혼합물을 1.2L로 농축시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 냉각 톨루엔(3x300mL)으로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 317g(81%)을 수득하였다.
본원에는 예시되어 있지 않지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 다수의 변경을 인지할 것이다. 본 발명은 본원에 예시 및 기재된 양태로 한정되는 것이 아니며, 첨부된 청구의 범위 내의 모든 논제를 포함한다.

Claims (23)

  1. 트리(C1-C4 알킬)실란, 트리페닐실란, 디페닐실란 및 페닐메틸실란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수소화규소 환원제; 및 붕소와 할로겐 음이온과의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 1의 인돌 화합물을 하기 화학식 2의 알데히드 화합물로 처리하고, 반응이 개시된 후, 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산, CClXH3-XCO2H(여기서, X는 0 내지 3이다), p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 산을 첨가하여 화학식 A의 화합물을 생성시킴을 포함하여, 상기 인돌 화합물을 C-3 위치에서 환원 알킬화시키는 방법.
    [화학식 1]
    Figure 712012002637450-pct00029
    [화학식 2]
    Figure 712012002637450-pct00030
    [화학식 A]
    Figure 712012002637450-pct00031
    상기 식에서,
    X3 및 X4는 H이고,
    X5, X6, X7 및 X8은 H, 할로겐, -CF3 및 -C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    X2는 -CH2- 및 -SO2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 페닐이고, 이는 화학식 -(CH2)n6-CO2R8 의 그룹(여기서, R8은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, n6은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다)에 의해 치환되고,
    n5는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 유기 산이 반응이 개시된 지 30 내지 60분 후에 첨가되는 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 수소화규소 환원제가 트리에틸실란을 포함하는 방법.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 반응이 -30℃ 내지 +25℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항 또는 제3항에 있어서, X5가 -CF3이고 X6이 H이고 X7이 H이고 X8이 H인 방법.
  16. 제1항 또는 제3항에 있어서, X5가 -CH3이고 X6이 H이고 X7이 H이고 X8이 -CH3인 방법.
  17. 제1항 또는 제3항에 있어서, X5가 H이고 X6이 Cl이고 X7이 Cl이고 X8이 H인 방법.
  18. 삭제
  19. 제1항에 있어서, 알데히드 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure 112011065698617-pct00028
    상기 식에서,
    R8은 C1-C6 알킬 그룹이다.
  20. 제1항 또는 제3항에 있어서, 인돌 화합물과 알데히드 화합물의 반응 후에 R8 그룹을 제거하여 카복실산을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제1항 또는 제3항에 있어서, 루이스 산이 BF3을 포함하는 방법.
  22. 삭제
  23. 제1항 또는 제3항에 있어서, 유기산이 트리플루오로아세트산인 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
TW200510305A (en) * 2003-07-25 2005-03-16 Wyeth Corp Process for the preparation of CPLA2 inhibitors
US7582771B2 (en) * 2003-09-03 2009-09-01 Wyeth Process for the synthesis of cPLA2 inhibitors
US7342119B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-11 Wyeth Holdings Corporation Process for the synthesis of a CPLA2 inhibitor
AR053410A1 (es) * 2004-08-19 2007-05-09 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de indoles n-alquilados c-2, c-3 sustituidos. compuestos intermediarios
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
US20100093725A1 (en) * 2006-10-31 2010-04-15 Wyeth Semi-solid formulations of phospholipase enzyme inhibitors
CL2007003143A1 (es) * 2006-10-31 2008-01-25 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de indol y un sistema portador que comprende 10-50% de un primer solubilizante, 5-50% de un segundo solubilizante, 10-30% de un primer diluyente y 1-15% de un segundo diluyente; proceso de prepracion; y forma de dosificacion.
CN111087340B (zh) * 2019-11-29 2021-12-07 上海应用技术大学 一种维拉佐酮中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006046A1 (en) 1993-08-26 1995-03-02 Pfizer Limited Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists
US6306852B1 (en) 1996-05-09 2001-10-23 Pfizer Inc. Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101875B2 (en) * 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6797708B2 (en) * 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6635771B2 (en) * 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7713964B2 (en) * 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
PL370445A1 (en) * 2001-12-03 2005-05-30 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase a2
US6984735B2 (en) * 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US20040182785A1 (en) * 2002-10-23 2004-09-23 Rigel Technology Corporation Animal plasma process by precipitation
TW200510305A (en) * 2003-07-25 2005-03-16 Wyeth Corp Process for the preparation of CPLA2 inhibitors
US7582771B2 (en) 2003-09-03 2009-09-01 Wyeth Process for the synthesis of cPLA2 inhibitors
US7342119B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-11 Wyeth Holdings Corporation Process for the synthesis of a CPLA2 inhibitor
AR053410A1 (es) 2004-08-19 2007-05-09 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de indoles n-alquilados c-2, c-3 sustituidos. compuestos intermediarios
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006046A1 (en) 1993-08-26 1995-03-02 Pfizer Limited Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists
US6306852B1 (en) 1996-05-09 2001-10-23 Pfizer Inc. Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron Letters, 34(9), pp. 1526-1532. (1993)

Also Published As

Publication number Publication date
US20080161581A1 (en) 2008-07-03
IL176147A (en) 2011-12-29
AU2004299462B2 (en) 2011-07-14
JP5121232B2 (ja) 2013-01-16
HN2004000536A (es) 2009-02-18
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IL176147A0 (en) 2006-10-05
ECSP066648A (es) 2006-10-25
JP2007514004A (ja) 2007-05-31
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ZA200604966B (en) 2010-11-24
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CA2549120C (en) 2012-06-26
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AU2004299462A1 (en) 2005-06-30
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