BRPI0417769B1 - método sintético para a aquilação redutiva na posição c-3 de indóis - Google Patents

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S Michalak Ronald
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Abstract

"metodologia sintética para a aquilação redutiva na posição c-3 de indóis". a presente invenção refere-se a um processo para a alquilação redutiva na posição c-3 de um composto de indol em que o indol é tratado com um aldeído na presença de um ácido de lewis e um agente de redução de hidreto de silício. o processo é útil para a alquilação na posição c-3 dos indóis que contêm substituintes sensíveis a ácido na posição n-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO SINTÉTICO PARA A AQUILAÇÃO REDUTIVA NA POSIÇÃO C-3 DE INDÓIS.
Campo da Invenção [001] Esta invenção refere-se à metodologia sintética para a alquilação redutiva na posição C-3 de indóis.
Antecedentes [002] A alquilação C-3 de indóis em geral é um processo fácil, como mostrado na Comprehensive Organic Chemistry, 1979, V. 4, Chapter 17, “Indoles and Related Systems”. Esta alquilação pode ocorrer sob condições de reação básica ou ácida. O efeito de cátions de metal diferentes, concentração de base e catalisadores para a alquilação de transferência de fases de indóis sob condições básicas foi estudada. Alquilação de indóis sob condições de reação ácida podem freqüentemente prosseguir com quantidades catalíticas de catalisadores ácidos. Uma exame da literatura revela um grande número de catalisadores ácidos que foram usados para a alquilação de C-3 de indóis.
[003] É conveniente alcançar tanto transformações de alquilação quanto de redução simultaneamente quando indóis com substituintes saturados de C-3 são desejados. Trietilsilano é um agente de redução conveniente sob condições de reação ácida, e ácido trifluoroacético e trietilsilano foram usados como uma combinação de reagente para realizar alquilação e redução simultânea na posição C-3 de indóis; Steele, e outros Tet Lett 1993, p1529. Infelizmente, ácido trifluoroacético é, incompatível com alguns grupos funcionais sensíveis a ácido, e, de fato, ácido trifluoroacético é bem conhecido como um reagente para a clivagem de grupos de proteção de benzidrila; Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
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2/16
Sumário [004] A presente invenção compreende um processo para a alquilação redutiva na posição C-3 de um composto de indol, o processo compreendendo o tratamento do indol com um aldeído na presença de um ácido de Lewis e um agente de redução de hidreto de silício. O processo é particularmente útil para a alquilação da posição C-3 de indóis que contêm substituintes sensíveis a ácido na posição N-1.
[005] Em concretizações particulares, o indol tem a fórmula
R3
N (CH^-NH
R o^S-(CR5R6)n2—X1—R1 em que as variáveis R, R1, R3, R4, R5, R6, X1, m, e r>2 são definidas como descritas aqui. Grupos sensíveis a ácido que podem estar presentes na posição N-1 do indol incluem, por exemplo, aqueles tendo a fórmula em que X3 e X4 são definidas como descritas aqui. Exemplos particulares de grupos sensíveis a ácido incluem, por exemplo, benzidrila, 2,4-dimetoxibenzila, 2-hidroxibenzila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, e semelhantes.
Descrição Detalhada [006] Métodos da presente invenção para a alquilação redutiva na posição C-3 de um composto de indol compreendem o tratamento do indol com um aldeído na presença de uma ácido de Lewis e um agente de redução de hidreto de silício. Os métodos são particularmente úteis para a alquilação na C-3 position dos indóis que contêm substituintes sensíveis a ácido na posição N-1.
[007] Agentes de redução de hidreto de silício incluem, por
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3/16 exemplo, fenilmetilsilano, difenilsilano, trifenilsilano, e tri(Ci-C4 alquil)silanos, tais como trimetilsilano e trietilsilano. Ácidos de Lewis adequados incluem sais compreendendo um cátion selecionado de boro, alumínio, antimônio e metais de terras raras tal como escândio ou lantânio, particularmente em combinação com halogênio ou ânion de triflato. Outros Ácidos de Lewis adequados incluem ácidos pentafluorofenilmetálicos em que o metal é boro, alumínio, antimônio ou um metal de terras raras. De preferência, o ácido de Lewis compreende um fluoreto, cloreto ou sal de triflato de boro, alumínio, antimônio ou um metal de terras raras, e/ou compreende ácido pentafluorofenilboróico. Exemplos Ácidos de Lewis adequados incluem, por exemplo, trifluoreto de boro (BF3), boro tris(trifluorometanossulfonato), tricloreto de alumínio (AICI3), trifluoreto de alumínio (AIF3), ácido pentafluorofenilboróico, e trifluorometanossulfonato de lantânio.
[008] Em algumas concretizações, depois que a reação começou (isto é, depois da combinação do indol, aldeído, agente de redução de hidreto de silício, e 0 ácido de Lewis) um ácido orgânico adequado, por exemplo, ácido trifluoroacético, CCIxH3-xCO2H (onde X é 0-3), ou um ácido aril sulfônico (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico ou ácido benzenossulfônico) pode ser adicionado à mistura de reação para aumentar a taxa de conversão dos reagentes para dar 0 produto final. O ácido orgânico pode ser adicionado algumas vezes depois que a reação começou, por exemplo, cerca de 30-60 minutos depois que a reação começou. A reação é de preferência conduzida a uma temperatura na faixa de cerca de -30°C a +25°C.
[009] Concretizações da invenção incluem aqueles onde 0 indol tem a fórmula (CH^-NH ^-(CRSR6)^—X1—R1
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4/16 em que [0010] R é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)n3-A, (CH2)n3-S-A, e -(CH2)n3-O-A, em que A é selecionado do grupo que consiste em:
dh e e dh G em que [0011] E é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, -CF3, e -(CH2)n4-CF3) e [0012] D e G independentemente são selecionados do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3, de preferência de 1 a 2, substituintes selecionados independentemente e H, halogênio, -CN, CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 alquila, Ci-Ce alcóxi, -NH2 , -N(Ci-Ce alquila)2, -NH(Ci-Ce alquila), -NH-C(O)-(Ci-Ce alquila), -NO2, e um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S;
[0013] X1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-, H (ÇrC6 alkyl)
Legenda:
alkyl -alquila [0014] R1 é selecionado do grupo que consiste em Ci-Ce alquila, C1Cg alquila fluorada, C3-C6 cicloalquila, tetrahidropiranila, canforila, adamantila, CN, -N(Ci-Ce alquila)2, fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, naptila, morfolinila, triazolila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolila, piperizinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tetrazol, indol, benzoxazol, benzofurano, imidazolidina-2-tiona, 7,7,dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona, benzo[1,2,5]oxadiazol, 2-oxa-5-aza
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5/16 biciclo[2.2.1]heptano, piperazin-2-ona e pirrolila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, -(C1-C6 alquil)-R7, C1-C6 alcóxi, -(CiC6 alcóxi)-R7, -C(O)-(Ci-C6 alquila), -NH2, -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(CiC6 alquila), -(C1-C6 alquil)-NH2, -(C1-C6 alquil)-N(C1-C6 alquila)2, -(CiC6 alquil)-NH(C1-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, -SO2(CiC6 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, COOH, -C(O)O-(Ci-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)-COOH, 1-cloro-2-metilpropila, -C1-C6 tioalquila, -(C1-C6 alquil)C(O)CH3, -(C1-C6 alquil)OCH3, C(O)NH2, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol,
[0015] R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), e -NO2;
[0016] R4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila>2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, -NH-C(O)-NH(Ci-C6 alquila)2, -NH-C(O)-NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-O-(Ci-C6 alquila), -SO2-(Ci-C6 alquila), -S-(C3C6 cicloalquila), -S-CH2-(C3-C6 cicloalquila), -SO2-(C3-C6 cicloalquila), SO2-CH2-(C3-C6 cicloalquila), C3-C6 cicloalquila, -CH2-(C3-C6 cicloalquila), -O-(C3-C6 cicloalquila), -O-CH2-(C3-C6 cicloalquila), fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina furano,
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6/16 tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol e isoxazol, os anéis de cada um destes grupos R4 cada um estando opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, CiC6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), NH-C(O)-(C1-C6 alquila), -NO2, -SO2(C1-C6 alquila), -SO2NH(C1-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, e -OCF3;
[0017] R5 e R6 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila;
[0018] alternativamente, R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam C3-C6 cicloalquila;
[0019] R7 é selecionado do grupo que consiste em fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol, cada um estando opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(O)-(Ci-C6 alquila), -C(O)O-(Ci-C6 alquila), -NH2 , -N(CiC6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, SO2(Ci-C6 alquila), -SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, e OCF3;
[0020] n1 é um número inteiro selecionado de 1, 2,ou 3;
[0021] n2 é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, 3, ou4;
[0022] n3 é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, ou 3;e [0023] n4 é um número inteiro selecionado de 1, 2,ou 3.
[0024] Será entendido que os grupos C1-C6 alquila fluorados na definição de R1 podem ser qualquer grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono com uma quantidade de substituição de flúor incluindo, mas não limitada a, cadeia de -CF3, alquila de 1 a 6 átomos de carbono terminada por um grupo trifluorometila, -CF2CF3, etc.
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7/16 [0025] Na definição de Xi, o grupo de ligação por porte de alquenila -C=C- é entendido como indicando ou a orientação cis ou trans do(s) composto(s) indicado(s).
[0026] Grupos sensíveis a ácido que podem estar presentes na posição N-1 do indol incluem, por exemplo, aqueles tendo a fórmula
[0027] em que X3 e X4 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, Ci-Ce alcóxi, -NH2 , -N(Ci-Ce alquila)2, -NH(Ci-Ce alquila), -NH-C(O)-(Ci-Ce alquila), e -NO2. Um exemplo particular de um grupo sensível a ácido é benzidrila (isto é, em que X3 é H e X4 é H).
[0028] Outros exemplos de grupos sensíveis a ácido incluem, por exemplo, 2,4-dimetoxibenzila, 2-hidroxibenzila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, e semelhantes, cada uma opcionalmente substituída com 1 a 3, de preferência de 1 a 2, substituintes selecionados independentemente de H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, Ci-Ce alcóxi, -NH2 , -N(Ci-Ce alquila>2, -ΝΗ(Οι-Οδ alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), e -NO2.
[0029] Em concretizações particulares, 0 indol tem a estrutura
em que [0030] X3 e X4 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, -NH2, -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(CiCg alquila), e -NO2; e [0031] X5, X6, X7, e X8 independentemente são selecionados do
Petição 870190089434, de 10/09/2019, pág. 10/32
8/16 grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3,-OH, C1Cg alquila, -(Ci-Ce alquil)-R7, Ci-Ce alcóxi, -(Ci-Ce alcóxi)-R7, -C(O)-(CiCg alquila), -NH2, -N(Ci-Ce alquila)2, -NH(Ci-Ce alquila), -(Ci-Ce alquil)NH2,-(Ci-C6 alquil)-N(Ci-Ce alquila)2, -(Ci-Ce alquil)-NH(Ci-Ce alquila), NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, -SO2(Ci-C6 alquila), -SO2NH2, SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, -COOH, -C(O)O-(CiCe alquila), -(Ci-Ce alquil)-COOH, 1-cloro-2-metil-propila, -C1Ce tioalquila, -(Ci-Ce alquil)C(O)CH3, -(Ci-Ce alquiQOCHs, C(O)NH2, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol,
[0032] os anéis de cada um destes grupos X5, X6, X7, e X8 cada um estando opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -CHO, -CF3, OH, -C1-C6 alquila, Ci-Ce alcóxi, -C(O)-(Ci-Ce alquila), -NH2 , -N(CiCg alquila)2, -NH(Ci-Ce alquila), -NH-C(O)-(Ci-Ce alquila), -NO2, SO2(Ci-Ce alquila), -SO2NH(Ci-Ce alquila), -SO2N(Ci-Ce alquil)2, e OCF3.
[0033] Exemplos destas concretizações incluem compostos em que X3 é Η, X4 é Η, X5 é -CF3, X6 é Η, X7 é H, e X8 é H. Outros exemplos incluem aqueles em que X3 é Η, X4 é Η, X5 é -CH3, X6 é Η, X7 é H, e X8 é -CH3. Em ainda outros exemplos, X3 é Η, X4 é Η, X5 é Η, X6 é Cl, X7 é Cl, eX8é H.
[0034] Em algumas concretizações, 0 aldeído tem a fórmula hAjch^í-x2Petição 870190089434, de 10/09/2019, pág. 11/32
9/16 em que [0035] X2 é selecionado do grupo que consiste em -O-, -CH2-, -S-,
-SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-, -NHSO2-, i_i (C1-C6 alkyl) . H / N / (C1-C6 alkyl) (C1-C6alkyl) /N^ H 'N\ , o , O , /N^(Ci-C/ alkyl)—, ''(Ci-C/ alkyl)—, e (Ci-C/ alkyl)
O'O
Legenda:
alkyl - alquila [0036] R2 é uma porção de anel selecionada do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, a porção de anel estando substituída por um grupo da fórmula-(CH2)n6-CO2R8 ou um bioisostere farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente ulteriormente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2 , -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1C6 alquila), -NH-C(O)-(C1-C6 alquila), e -NO2;
[0037] R8 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila;
[0038] n5 é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, ou 3; e [0039] n6 é um número inteiro selecionado de 0, 1, ou 2.
[0040] Bioisiosteres de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitáveis úteis nos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados aos seguintes, que estão ligados a R2:
N=N hN^n
O:-S
OH
so2nh2
4/VWW ;
oVR' uxNH O=S .
Rb
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10/16
Ο
Legenda:
or = ou [0041] em que Ra é selecionado de -CF3, -CH3, fenila, ou benzila, com os grupos fenila ou benzila estando opcionalmente substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados de Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce tioalquila, -CF3, halogênio, -OH, ou -COOH; Rb é selecionado de -CF3, -CH3, -NH2, fenila, ou benzila, com os grupos fenila ou benzila estando opcionalmente substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados de Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce tioalquila, -CF3, halogênio, -OH, ou -COOH; e Rc é selecionado de -CF3 ou Ci-Ce alquila.
[0042] Em concretizações particulares da invenção, 0 aldeído tem a fórmula
O [0043] em que R8 compreende um grupo Ci-Ce alquila. Depois que a reação entre 0 indol e 0 aldeído ocorreu, 0 R8 grupo pode opcionalmente ser removido para formar um ácido carboxílico.
[0044] De acordo com uma concretização da invenção, 0 grupo
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11/16 sensível a ácido ligado ao nitrogênio de N-1 compreende benzidrila, o ácido de Lewis compreende BF3, e 0 agente de redução de hidreto de silício compreende trietilsilano. A reação pode ocorrer a cerca de -20°C. Além disso, ácido trifluoroacético pode ser adicionado aproximadamente de 30-60 minutos depois que a reação começa. [0045] Uma concretização ilustrativa da presente invenção é mostrada no esquema 1, em que um indol é alquilado na posição C-3 na primeira etapa de reação e uma segunda etapa de reação 0 grupo éster do substituinte de C-3 é clivado para produzir um ácido carboxílico. O grupo sensível a ácido neste esquema de reação é um grupo Nbenzidrila. Neste exemplo, trifluoreto de boro é 0 ácido de Lewis e é adicionado na forma de um complexo com éter de dietila (isto é, eterato de dietila de borotrifluoreto, BFsOEt2), e trietilsilano (EtsSiH) é 0 agente de redução de hidreto de silício. Ácido trifluoroacético (TFA) é adicionado 30-60 minutos depois do aldeído, indol, BFsOEt2 e EtsSiH são combinados e, portanto, depois que a reação começou.
Esquema 1
1. EtjSiH, BFjOEfe CH2CI2, -20 °C
2. TFA
5:>?= CHj. = Cl. XT = Cl. ??= CH3
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12/16
Legenda:
toluene = tolueno [0046] Tentativas de reagir indol 1 com aldeídos tal como 3 usandose ácido trifluoroacético e trietilsilano na ausência de um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, um triflato de Lantanídeo, ou ácido pentafluorofenilborônico resultam em perda extensiva do grupo benzidrila na posição N-1, que leva a quase remoção completa do grupo da molécula ou redisposição para outras áreas da estrutura de indol. O uso combinado de um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, um triflato de Lantanídeo ou ácido pentafluorofenilborônico e trietilsilano não foi anteriormente relatado como uma combinação de reagente a alquilato na posição C-3 de indóis.
[0047] Ácidos de Lewis tal como trifluoreto de boro, um triflato de
Lantanídeo, ou ácido pentafluorofenilborônico são substituições eficazes para ácido trifluoroacético em alquilação redutiva na posição C-3 de indóis contendo grupos funcionais sensíveis a ácido. Por exemplo, referindo-se novamente ao esquema 1, tratando indol 1 ou 2 com aldeído 3 na presença de trifluoreto de boro e trietilsilano resulta em mais do que 95% de conversão com 80-85% de seletividade em compostos 4 ou 5, respectivamente, sob condições de reação favoráveis. Estes intermediários podem convenientemente ser transportados para frente e uma outra reação para hidrolisar o grupo funcional de éster para dar compostos da fórmula 6 ou 7, respectivamente.
[0048] Além disso, a combinação de um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro com um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético pode exercer um efeito sinérgico na taxa da reação de alquilação redutiva. Referindo-se ao esquema 2, uma reação realizada na ausência de trietilsilano dá conversão completa de 9 em dímero bisalquilado 10. Quando a reação é realizada com trifluoreto de boro e
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13/16 trietilsilano mas sem ácido trifluoroacético, a conversão em 10 é rápida, seguido por uma conversão lenta de 10 no produto 11 desejado.
Esquema 2
HO
[0049] Condições de reação preferidas são uma adição inicial de trifluoreto de boro a uma mistura de indol 8, aldeído, e trietilsilano em cloreto de metileno como solvente, seguido por adição de ácido trifluoroacético depois de 30-60 minutos. Sob estas condições o dímero alquilado 10 é mais rapidamente convertido no produto desejado enquanto minimizando a formação de subprodutos redispostos. De preferência, a reação do indol e o aldeído ocorre a uma temperatura na faixa aproximada de desde -30°C a +25°C, mais de preferência a cerca de -20°C.
[0050] Sem pretender limitar a presente invenção a qualquer mecanismo particular, este comportamento pode ser mecanisticamente explicado pela ativação do grupo funcional de carbonila de aldeído em relação a alquilação da posição C-3 do indol para formar dímero 10, presumivelmente através de um intermediário catiônico ou estado de transição tal como 12. Ácido trifluoroacético é mais eficaz do que trifluoreto de boro na ativação 10 para dissociação para formar 12 e
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14/16 material de partida, com o efeito líquido de aumentar a concentração de 12, e assim a taxa de sua redução, na mistura de reação.
[0051] Compostos particulares sintetizados de acordo com a invenção inibiem atividade de cPLA2 que é necessária para fornecer substrato de ácido araquidônico a ciclooxigenase-1 ou -2 e 5lipoxigenase, que por sua vez iniciam a produção de prostaglandinas e leucotrienos respectivamente. Além disso, atividade de cPLA2 é essencial para a produção do liso-fosfolipídio que é o precursor para PAF. Assim esses compostos podem ser úteis no tratamento e prevenção de estados de doença em que leucotrienos, prostaglandinas ou PAF estão envolvidos. Além do mais, em doenças onde mais do que um destes agentes desempenham um papel, um inibidor de cPLA2 seria esperado ser mais eficaz do que antagonistas de receptor de PAF, leucotrieno, ou prostaglandina e também mais eficaz do que inibidores de 5-lipoxigenase ou ciclooxigenase.
[0052] Estes compostos podem ser especialmente úteis no tratamento de condições inflamatórias, tais como distúrbios artríticas e/ou reumáticas, incluindo mas não limitadas a artrite reumatóide, espondilo-artropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil. Os compostos desta invenção podem ser úteis no tratamento de inflamação pós-operatória incluindo aquela que se segue cirurgia oftálmica tal como cirurgia de catarata ou cirurgia refrativa. Além disso, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de asma [0053] Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar certas concretizações da presente invenção, mas não devem ser interpretados como limitante do escopo desta invenção.
Exemplo 1 [0054] ácido 4-(3-{1-benzidril-5-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenilmetanossulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzóico
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15/16 [0055] N-[2-(1-Benzidril-5-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4diclorofenil)-metanossulfonamida (20,0 g, 34,25 mmoles), éster de etila de 4-(3-oxo-propil)-benzóico (10,5 g, 50,97 mmoles), trietilsilano (12,0 g, 103,5 mmoles), sulfato de magnésio (0,30 g), e diclorometano (100 mL) foram combinados, foram agitados e foram resfriados até -20 oC. Uma solução de eterato de dietila de trifluoreto de boro (3,26 g, 22,96 mmoles) em diclorometano (10 mL) foi adicionada à mistura de reação durante 2 min. Depois de 40 min, ácido trifluoroacético (1,95 g, 17,11) foi adicionado à mistura de reação. Depois de três horas, a mistura de reação foi filtrada fria através de uma almofada de celite para dentro de bicarbonato de sódio aquoso (9 g/100 mL). A camada orgânica foi concentrada para 60 g, então metanol (100 mL) foi adicionado. A solução foi concentrada para 82 g. Metanol (40 mL) e hidróxido de sódio aquoso (8,2 g de uma solução de 50%, 102,5 mmoles) foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada e foi aquecida até 65oC por 6 h. Depois do resfriamento da mistura de reação para a temperatura ambiente, ácido acético (6,2 g, 102,5 mmoles) foi adicionado e o solvente (40 g) foi removido. Tolueno (200 mL) e água (50 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada e foi lavada com água (10 mL), então foi concentrada para 78 g. O produto sólido foi coletado por filtração depois do repouso de um dia para o outro, então foi recristalizado a partir de 10 partes de tolueno para dar 13,2 g (52%) do composto de título. 1H RMN (DMSO-d6): §12,80 (br.s, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 2Hz), 7,59 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,53 (d,1H, J = 6Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,38 (m, 9H), 7,20 (m, 5H), 6,77 (dd, 1H, J = 6,9 & 1,5Hz), 6,46 (d, 1H, J = 6,9Hz), 4,36 (s, 2H), 3,18 (m,2H), 2,96 (m,2H), 2,76 (m, 4H), 1,90(m, 2H). MS: 744 MW, 99.8%.
Exemplo 2 [0056] Ácido 4-(3-{1-benzidril-5-cloro-2-[2-(2,6-dimetil-fenilmetanossulfonilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-propil)-benzóico
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16/16 [0057] N-[2-(1-Benzidril-5-cloro-1H-indol-2-il)-etil]-C-(2,6-dimetilfenil)-metanossulfonamida (300 g, 552 mmoles), éster de etila de ácido 4-(3-oxo-propil)-benzóico (250 g, 1,21 mol), trietilsilano (192 g, 1,66 mol), e diclorometano (2,9 L) foram combinados, foram agitados e foram resfriados até -20 oC. Uma solução de boron eterato de trifluoreto (55,0 g, 322 mmoles) em diclorometano (10 mL) foi adicionada à mistura de reação durante 9 min. Depois de 35 min, ácido trifluoroacético (63 g, 553 mmoles) foi adicionado à mistura de reação. Depois de 40 min, a mistura de reação foi filtrada fria através de uma almofada de celite para dentro de bicarbonato de sódio aquoso (138 g/1,5 L). A camada orgânica foi concentrada para 1,2 L g, então etanol (1,5 L) foi adicionado. A solução foi concentrada para 1,2 L. THF (450 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso (221 g, 2,76 moles) foram adicionados. A mistura de reação foi então aquecida até o refluxo por 30 min. A mistura foi resfriada até 50oC. Tolueno (1,5 L), água (300 mL) e ácido acético (166 g, 2,76 moles) foram adicionados. As fases orgânicas e aquosas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada para 1,2 L. Tolueno (600 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada para 1,2 L. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. O sólido foi coletado por filtração, foi lavado com tolueno frio (3x300 mL), e foi seco 317 g (81 %) do composto de título.
[0058] Muitas variações da presente invenção não ilustradas aqui ocorrerão por aqueles versados na técnica. A presente invenção não é limitada às concretizações ilustradas e descritas aqui, mas inclui todas os materiais objetos dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para a alquilação redutiva na posição C-3 de um indol, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento do indol com um aldeído na presença de um agente de redução de hidreto de silício selecionado do grupo que consiste em tri(Ci-C4 alquil)silano, trifenilsilano, difenilsilano e fenilmetilsilano, e um ácido de Lewis selecionado do grupo que consiste em sais de boro, alumínio, antimônio ou um metal de terras raras e um halogênio ou ânion de triflato, e ácidos pentafluorofenilmetálicos em que o metal é boro, alumínio, antimônio ou um metal de terras raras, em que o referido método compreende ainda a adição subsequente de um ácido orgânico à mistura de reação por 30-60 minutos depois que a reação começou, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo que consiste em ácido trifluoroacético, CCIxH3-xCO2H onde X é 0-3, ácido ptoluenossulfônico, e ácido benzenossulfônico;
    em que o indol compreende um composto da fórmula
    na qual
    R é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)n3-A, (CH2)n3-S-A, e -(CH2)n3-O-A, em que A é selecionado do grupo que consiste em:
    em que
    E é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-Ce alquila,
    Ci-Ce alcóxi, -CF3, e -(CH2)n4-CF3j e
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  2. 2/8
    D e G independentemente são selecionados do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3, de preferência de 1 a 2, substituintes selecionados independentemente de H, halogênio, -CN, CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -NH2, -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), NO2, e um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S;
    X1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
    H (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) N„ /N\ , O , e O
    Legenda: alkyl = alquila
    R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, CiC6 alquila fluorada, C3-C6 cicloalquila, tetrahidropiranila, canforila, adamantila, CN, -N(Ci-C6 alquila)2, fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, naptila, morfolinila, triazolila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolila, piperizinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tetrazol, indol, benzoxazol, benzofurano, imidazolidina-2-tiona, 7,7,dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona, benzo[1,2,5]oxadiazol, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, piperazin-2-ona e pirrolila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, -(C1-C6 alquil)-R7, C1-C6 alcóxi, -(CiC6 alcóxi)-R7, -C(O)-(Ci-C6 alquila), -NH2, -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(CiC6 alquila), -(C1-C6 alquil)-NH2, -(C1-C6 alquil)-N(C1-C6 alquila)2, -(CiC6 alquil)-NH(C1-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, -SO2(CiC6 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, COOH, -C(O)O-(Ci-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)-COOH, 1-chloro-2-metil
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  3. 3/8 propila, -C1-C6 tioalquila, -(C1-C6 alquil)C(O)CH3, -(C1-C6 alquil)OCH3, C(O)NH2, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol,
    O ,—ç O .—. O .—._ ll/\ ll/ \ ll/\ /\ O — S-N O —S-N 2 _S“N S — N Y
    O X/ , O X' , O X/' o
    S
    N
    O;
    R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2, -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), e -NO2;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2, -N(C1-C6 alquil)2, -NH(C1-C6 alquila), -NHC(O)-(C1-C6 alquila), -NO2, -NH-C(O)-NH(C1-C6 alquila)2 , -NH-C(O)-NH(C1-C6 alquila), -NH-C(O)-O-(C1-C6 alquila), -SO2-(C1-C6 alquila), -S-(C3C6 cicloalquila), -S-CH2-(C3-C6 cicloalquila), -SO2-(C3-C6 cicloalquila), SO2-CH2-(C3-C6 cicloalquila), C3-C6 cicloalquila, -CH2-(C3-C6 cicloalquila), -O-(C3-C6 cicloalquila), -O-CH2-(C3-C6 cicloalquila), fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol e isoxazol, os anéis de cada um destes grupos R4 cada um estando opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, -SO2(Ci-C6 alquila), -SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, e -OCF3;
    R5 e R6 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila;
    Petição 870190089434, de 10/09/2019, pág. 22/32
  4. 4/8 alternativamente, R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam C3-C6 cicloalquila;
    R7 é selecionado do grupo que consiste em fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol, cada um estando opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -C(O)-(Ci-C6 alquila), -C(O)O-(Ci-C6 alquila), -NH2 , -N(CiC6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, SO2(Ci-C6 alquila), -SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, e OCF3;
    n1 é um número inteiro selecionado de 1, 2,ou 3;
    n2 é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, 3, ou4;
    n3 é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, ou 3;e n4 é um número inteiro selecionado de 1, 2,ou 3;
    em que o aldeído é um composto da fórmula
    O ^'íCH2)n.; X2 R2 na qual
    X2 é selecionado do grupo que consiste em -O-, -CH2-, -S-,
    -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-, -NHSO2-, H (C1-C6 alkyl) (C1-C6alkyl) zN^H zN\ , o , O , /N(Ci-C6 alkyl)—, (C1-C6 alkyl) <C1-Cealkyl>
    N' Ά / (C1-C6 alkyl)—, e O'O;
    Legenda:
    alkyl = alquila
    R2 é uma porção de anel selecionada do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, a porção de anel
    Petição 870190089434, de 10/09/2019, pág. 23/32
  5. 5/8 estando substituída por um grupo da fórmula -(CH2)n6-CO2R8 ou um bioisostere farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente ulteriormente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(CiC6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), e -NO2;
    R8 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila;
    n5 é um número inteiro selecionado de 0, 1,2, ou 3; e n6 é um número inteiro selecionado de 0, 1, ou 2.
    2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indol compreende um substituinte sensível a ácido ligado ao nitrogênio de N-1.
    3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um substituinte sensível a ácido é selecionado do grupo que consiste em benzidrila, 2,4-dimetoxibenzila, 2-hidroxibenzila, 5dibenzossuberila, e trifenilmetila, e é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), e -NO2.
    4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é selecionado do grupo que consiste em um fluoreto, cloreto, ou sal de triflato de boro, alumínio, antimônio ou um metal de terras raras, e ácido pentafluorofenilboróico.
    5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é selecionado do grupo que consiste em BF3, boro tris(trifluorometanossulfonato), e ácido pentafluorofenilboróico.
  6. 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre a uma temperatura
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    6/8 na faixa de desde -30°C a +25°C.
  7. 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 6, caracterizado pelo fato de que R tem a fórmula
    em que X3 e X4 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, Ci-Ce alcóxi, -NH2 , -N(Ci-Ce alquila)2, -ΝΗ(Οι-Οδ alquila), -NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), e -NO2.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que
    X3 é H; e
    X4 é H.
  9. 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que 0 indol compreende um composto da fórmula
    na qual
    X3 e X4 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, -NH2, -N(Ci-C6 alquila)2, -NH(Ci-C6 alquila), -NH-C(O)-(CiCg alquila), e -NO2; e
    X5, X6, X7, e X8 independentemente são selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3,-OH, C1Cg alquila, -(Ci-Ce alquil)-R7, Ci-Ce alcóxi, -(Ci-Ce alcóxi)-R7, -C(O)-(CiCg alquila), -NH2, -N(Ci-Ce alquila)2, -ΝΗ(0ι-0δ alquila), -(Ci-Ce alquil)NH2,-(Ci-C6 alquil)-N(Ci-C6 alquila)2, -(Ci-Ce alquil)-NH(Ci-C6 alquila), Petição 870190089434, de 10/09/2019, pág. 25/32
    7/8
    NH-C(O)-(Ci-C6 alquila), -NO2, -SO2(Ci-C6 alquila), -SO2NH2, SO2NH(Ci-C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, -COOH, -C(O)O-(CiC6 alquila), -(C1-C6 alquil)-COOH, 1-cloro-2-metil-propila, -CiC6 tioalquila, -(C1-C6 alquil)C(O)CH3, -(C1-C6 alquil)OCH3, C(O)NH2, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidina, piperizina, furano, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazina, pirazolona, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol,
    S
    os anéis de cada um destes grupos X5, X6, X7, e X8 cada um estando opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 alquila,
    C1-C6 alcóxi, -C(O)-(C1-C6 alquila), -NH2 , -N(C1-C6 alquila)2, -NH(C1C6 alquila), -NH-C(O)-(C1-C6 alquila), -NO2, -SO2(C1-C6 alquila), SO2NH(C1-C6 alquila), -SO2N(C1-C6 alquila)2, e OCF3.
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que
    X3 é H; e
    X4 é H.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que
    X5 é -CF3;
    X6 é H;
    X7 é H; e
    X8 é H.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que
    X5 é -CH3;
    Petição 870190089434, de 10/09/2019, pág. 26/32
    8/8
    X6 é H;
    X7 é H; e
    X8 é -CH3.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que
    X5 é H;
    X6 é Cl;
    X7 é Cl; e
    X8 é H.
  14. 14. Método de acordo com com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o aldeído é um composto da fórmula
    O
    OR8
    O na qual
    R8 compreende um grupo C1-C6 alquila.
  15. 15. Método de acordo com com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de remoção do grupo R8 para formar um ácido carboxílico.
  16. 16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que
    R é benzidrila; e o ácido de Lewis compreende BF3.
  17. 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 16, caracterizado pelo fato de que o agente de redução de hidreto de silício compreende trietilsilano.
  18. 18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 17, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é ácido trifluoroacético.
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