JP5121232B2 - インドールのｃ−３位を還元的アルキル化するための合成方法 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は、インドールのＣ−３位を還元的アルキル化するための合成法に関連付けられる。
（背景技術）
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９，Ｖ．４，Ｃｈａｐｔｅｒ １７，“Ｉｎｄｏｌｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ”に示されるように、一般に、インドールのＣ−３アルキル化は容易な過程である。このアルキル化は、塩基性または酸性反応条件下にて生じ得る。塩基性条件下におけるインドールの相間移動アルキル化のために、種々の金属カチオン、塩基濃度および触媒の効果が研究されている。酸性条件下におけるインドールのアルキル化は、多くの場合、触媒量の酸性触媒を用いて進行できる。文献の調査により、インドールのＣ−３アルキル化のために用いられている多数の酸性触媒が明らかになる。
Ｃ−３飽和置換基を有するインドールが所望される場合、アルキル化および還元変換の両方を同時に成し遂げることは都合がよい。トリエチルシランは、酸性反応条件下において都合のよい還元剤であり、ならびにトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランは試薬の組み合わせとして用いられ、インドールのＣ−３位においてアルキル化および還元を同時に成し遂げる；Ｓｔｅｅｌｅ，ら．Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ１９９３，ｐ１５２９。しかし残念なことに、トリフルオロ酢酸は幾つかの酸感受性官能基に適合せず、そして実際、トリフルオロ酢酸はベンズヒドリル保護基の切断用試薬としてよく知られている；Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９。
（発明の開示）
本発明は、インドール化合物のＣ−３位を還元的アルキル化するための方法であって、ルイス酸および水素化ケイ素・還元剤の存在下、アルデヒドを用いてインドールを処理することを含む方法を包含する。該方法は、Ｎ−１位に酸感受性置換基を含むインド−ルのＣ−３位をアルキル化するために特に有用である。
特定の実施態様において、インドールは式
［式中、変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、ｎ１およびｎ２は、本明細書中の記載と同意義である］
を有する。インドールのＮ−１位に存在していてもよい酸感受性基は、例えば、式
［式中、Ｘ３およびＸ４は本明細書中の記載と同意義である］
を有するものを含む。酸感受性基の特定例は、例えば、ベンズヒドリル、２，４−ジメトキシベンジル、２−ヒドロキシベンジル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチルなどを含む。
（詳細な記載）
インドール化合物のＣ−３位を還元的アルキル化するための本発明の方法は、ルイス酸および水素化ケイ素・還元剤の存在下、アルデヒドを用いてインドールを処理することを含む。該方法は、Ｎ−１位に酸感受性置換基を含むインドールのＣ−３位をアルキル化するために特に有用である。
適当な水素化ケイ素・還元剤は、例えば、フェニルメチルシラン、ジフェニルシラン、トリフェニルシランおよびトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シラン、例えば、トリメチルシランおよびトリエチルシランを含む。適当なルイス酸は、特にハロゲンまたはトリフレートアニオンと組み合わせた、ホウ素、アルミニウム、アンチモンおよび希土類金属、例えば、スカンジウムまたはランタンから選択されるカチオンを含む塩を包含する。他の適当なルイス酸は、ペンタフルオロフェニル金属酸を含み、ここで、金属はホウ素、アルミニウム、アンチモンまたは希土類金属である。好ましくは、ルイス酸は、ホウ素、アルミニウム、アンチモンまたは希土類金属のフッ化物、塩化物またはトリフレート塩を含み、および／またはペンタフルオロフェニルボロン酸を含む。適当なルイス酸の例は、例えば、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、トリス（トリフルオロメタンスルホン酸）ホウ素、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、三フッ化アルミニウム（ＡｌＦ３）、ペンタフルオロフェニルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸ランタンを含む。
幾つかの実施態様において、反応開始後（すなわち、インドール、アルデヒド、水素化ケイ素・還元剤およびルイス酸を混合した後）、適当な有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ＣＣｌＸＨ３−ＸＣＯ２Ｈ（ここで、Ｘは０−３である）またはアリ−ルスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）を反応混合物へ加えて、反応物が最終産物へ変換する速度を増大させてもよい。反応開始から特定時間後、例えば、反応開始から約３０−６０分後に有機酸を加えてもよい。好ましくは、反応は約−３０℃ないし＋２５℃の範囲の温度で行われる。
本発明の実施態様は、インドールが式
［式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）ｎ３−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ３−Ｓ−Ａおよび−（ＣＨ２）ｎ３−Ｏ−Ａからなる群より選択され、ここで、Ａは：
からなる群より選択され；ここで、
Ｅは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＦ３からなる群より選択され；ならびに
ＤおよびＧは独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリルからなる群より選択され、それぞれ所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２およびＯ、ＮもしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員の複素環もしくは芳香族複素環から独立して選択される１ないし３個、好ましくは、１ないし２個の置換基により置換されてもよく；
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−、
からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナプチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾ−ル、インドール、ベンゾオキサゾ−ル、ベンゾフラン、イミダゾリジン−２−チオン、７，７，ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾ−ル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペラジン−２−オンおよびピロリルからなる群より選択され、それぞれ所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯＯＨ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、−Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、フラン、チオフェン、イミダゾ−ル、テトラゾ−ル、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾ−ル、イミダゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、チアゾール、２−メチル−チアゾール、
からなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン フラン、チオフェン、イミダゾ−ル、テトラゾ−ル、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾ−ル、イミダゾ−ル、オキサゾ−ルおよびイソオキサゾ−ルからなる群より選択され、これらのＲ４基の各環はそれぞれ所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＯＣＦ３からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
或いは、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾ−ル、テトラゾ−ル、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾ−ル、イミダゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、チアゾール、２−メチル−チアゾールからなる群より選択され、それぞれ所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２およびＯＣＦ３からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
ｎ１は、１、２または３から選択される整数であり；
ｎ２は、０、１、２、３または４から選択される整数であり；
ｎ３は、０、１、２または３から選択される整数であり；ならびに
ｎ４は、１、２または３から選択される整数である］
を有するものを含む。
Ｒ１の定義におけるＣ１−Ｃ６フッ化アルキル基は、任意の数にてフッ素置換された１ないし６個の炭素原子からなる任意のアルキル基であってもよく、−ＣＦ３、トリフルオロメチル基で終わる１ないし６個の炭素原子からなるアルキル鎖、−ＣＦ２ＣＦ３などを含むが、これらに限定されないことが理解されよう。
Ｘ１の定義において、アルケニル架橋基−Ｃ＝Ｃ−は、示される化合物のシスまたはトランス配向のいずれかを示すことが理解される。
インドールのＮ−１位に存在していてもよい酸感受性基は、例えば、式
［式中、Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２からなる群より選択される］
を有するものを含む。酸感受性基の特定例は、ベンズヒドリル（すなわち、式中、Ｘ３はＨであり、かつＸ４はＨである）である。
酸感受性基の他の例は、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、２−ヒドロキシベンジル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチルなどを含み、それぞれ所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立して選択される１ないし３個、好ましくは、１ないし２個の置換基で置換されていてもよい。
特定の実施態様において、インドールは構造

［式中、
Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２からなる群より選択され；ならびに
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯＯＨ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、−Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾ−ル、テトラゾ−ル、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾ−ル、イミダゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、チアゾール、２−メチル−チアゾール、

からなる群より選択され；
これらのＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８基の各環は所望により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２およびＯＣＦ３からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい］
を有する。
これらの実施態様の例は、Ｘ３がＨであり、Ｘ４がＨであり、Ｘ５が−ＣＦ３であり、Ｘ６がＨであり、Ｘ７がＨであり、かつＸ８がＨである化合物を含む。他の例は、Ｘ３がＨであり、Ｘ４がＨであり、Ｘ５が−ＣＨ３であり、Ｘ６がＨであり、Ｘ７がＨであり、かつＸ８が−ＣＨ３であるものを含む。さらなる他の例において、Ｘ３はＨであり、Ｘ４はＨであり、Ｘ５はＨであり、Ｘ６はＣｌであり、Ｘ７はＣｌであり、かつＸ８はＨである。
幾つかの実施態様において、アルデヒドは式
［式中、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、

からなる群より選択され；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリルからなる群より選択される環部分であり、該環部分は、式−（ＣＨ２）ｎ６−ＣＯ２Ｒ８の基または医薬上許容されるバイオイソスターにより置換されてもよく、および所望により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ｎ５は、０、１、２または３から選択される整数であり；ならびに
ｎ６は、０、１または２から選択される整数である］
を有する。
Ｒ２に結合される、本発明の化合物において有用な医薬上許容されるカルボン酸のバイオイソスターは以下：

［式中、
Ｒａは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルから選択され、該フェニルまたはベンジル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよく；Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルまたはベンジルから選択され、該フェニルまたはベンジル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよく；ならびにＲｃは、−ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
を含むが、これらに限定されない。
本発明の特定の実施態様において、アルデヒドは式
［式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基を含む］
を有する。インドールおよびアルデヒドの間の反応が生じた後、所望によりＲ８基を除去し、カルボン酸を形成してもよい。
本発明の実施態様に従って、Ｎ−１窒素に結合された酸感受性基はベンズヒドリルを含み、ルイス酸はＢＦ３を含み、ならびに水素化ケイ素・還元剤はトリエチルシランを含む。反応は約−２０℃で行ってもよい。加えて、反応開始から約３０−６０分後にトリフルオロ酢酸を加えてもよい。
本発明の説明に役立つ実施態様をスキーム１に示す。ここで、初めの反応工程において、インドールのＣ−３位がアルキル化され、次いで、２番目の反応工程において、Ｃ−３置換基のエステル基が切断されて、カルボン酸を生じる。この反応スキームにおいて、酸感受性基はＮ−ベンズヒドリル基である。この実施例において、三フッ化ホウ素はルイス酸であり、そして、ジエチルエーテルとの複合体形態（すなわち、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物、ＢＦ３ＯＥｔ２）として加えられ、およびトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）は水素化ケイ素・還元剤である。アルデヒド、インドール、ＢＦ３ＯＥｔ２およびＥｔ３ＳｉＨが混合された、すなわち、反応が開始した３０−６０分後に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加える。
スキーム１
三フッ化ホウ素、ランタニドトリフレートまたはペンタフルオロフェニルボロン酸のごときルイス酸の不在下、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを用いて、インドール１を３のごときアルデヒドと反応させる試みは、Ｎ−１位にあるベンズヒドリル基の大規模な損失をもたらし、結果として、該基は分子からほぼ完全に除去されるか、またはインドール構造の他の領域に転位される。三フッ化ホウ素、ランタニドトリフレートまたはペンタフルオロフェニルボロン酸のごときルイス酸およびトリエチルシランの併用は、インドールのＣ−３位をアルキル化するための試薬の組み合わせとしてこれまでに報告されていない。
三フッ化ホウ素、ランタニドトリフレートまたはペンタフルオロフェニルボロン酸のごときルイス酸は、酸感受性官能基を含むインドールのＣ−３位の還元的アルキル化において、トリフルオロ酢酸の代わりとして有効である。例えば、スキーム１を再度参照すると、好ましい反応条件下において、三フッ化ホウ素およびトリエチルシランの存在下、アルデヒド３を用いてインドール１または２を処理することにより、８０−８５％の選択性を伴って、９５％より高い、化合物４または５への変換がそれぞれ生じる。有利には、これらの中間体をさらなる反応に付し、エステル官能基を加水分解して、式６または７の化合物をそれぞれ得る。
加えて、三フッ化ホウ素のごときルイス酸とトリフルオロ酢酸のごとき有機酸の組み合わせは、還元的アルキル化反応の速度に相乗効果を及ぼし得る。スキーム２を参照すると、トリエチルシランの不在下において行う反応により、９を完全にビス−アルキル化ダイマー１０へ変換させる。トリフルオロ酢酸を用いず、三フッ化ホウ素およびトリエチルシランを用いる反応を行う場合、１０への変換は迅速であり、続いて、１０を所望の生成物１１へ徐々に変換させる。
スキーム２
好ましい反応条件は、始めに、溶媒、塩化メチレン中のインドール８、アルデヒドおよびトリエチルシランの混合物へ三フッ化ホウ素を加え、続いて３０−６０分後にトリフルオロ酢酸を加えることである。これらの条件下では、転位副産物の形成を最小限に抑えたままで、アルキル化ダイマー１０は所望の生成物へより迅速に変換される。好ましくは、インドールおよびアルデヒドの反応は、−３０℃ないし＋２５℃の適当な範囲、最も好ましくは、約−２０℃の温度で行う。
本発明を任意の特定の機序に限定することを意図しないが、アルデヒドのカルボニル官能基の活性化、続くインドールのＣ−３位のアルキル化、恐らく１２などのカチオン性中間体または移行状態を経るダイマー１０の形成により、この作用は機構的に説明され得る。１０を活性化して、解離させ、１２および出発物質を形成する場合、トリフルオロ酢酸は三フッ化ホウ素よりも有効であり、反応混合物中の１２の濃度の増大、そしてそれ故にその還元速度の増大という正味の効果を伴う。
本発明に従って合成される特定化合物は、ｃＰＬＡ２活性を阻害する。該活性は、アラキドン酸基質をシクロオキシゲナーゼ−１または−２および５−リポオキシゲナーゼへ供給するために必要とされ、順次、プロスタグランジンおよびロイコトリエンそれぞれの産生を開始させる。加えて、ｃＰＬＡ２活性は、ＰＡＦの前駆体であるリゾリン脂質を産生するために必須である。故に、これらの化合物は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦが関与する疾患状態の処置および予防において有用であってもよい。さらに、１以上のこれらの剤が役割を果たす疾患において、ｃＰＬＡ２阻害剤は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦ受容体アンタゴニストよりも有効であることが期待され、さらに、シクロオキシゲナーゼまたは５−リポオキシゲナーゼ阻害剤よりも有効であることが期待され得る。
これらの化合物は、炎症状態、例えば、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎および／またはリウマチ性疾患の処置において特に有用であってもよい。本発明の化合物は、白内障手術または屈折矯正手術のごとき眼科手術の後を含む、術後炎症の処置において有用であってもよい。加えて、本発明の化合物は、喘息の処置において有用であってもよい。
以下の実施例は本発明の特定の実施態様を例示するために提供されるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸

Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（２０．０ｇ，３４．２５ｍｍｏｌ）、４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（１０．５ｇ，５０．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２．０ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．３０ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を合わせ、攪拌し、次いで−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（３．２６ｇ，２２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間にわたって反応混合物へ加えた。４０分後、トリフルオロ酢酸（１．９５ｇ，１７．１１）を反応混合物へ加えた。３時間後、反応混合物をセライトパッドから水性炭酸水素ナトリウム（９ｇ／１００ｍＬ）中へ冷却濾過した。有機相を６０ｇに濃縮し，次いで、メタノ−ル（１００ｍＬ）を加えた。溶液を８２ｇに濃縮した。メタノ−ル（４０ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（５０％溶液の８．２ｇ，１０２．５ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。混合物を攪拌し、次いで、６時間、６５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸（６．２ｇ，１０２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶媒（４０ｇ）を除去した。トルエン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を混合物へ加えた。有機相を分け、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで７８ｇに濃縮した。一晩放置した後、固形生成物を濾過により収集し、次いで、１０部のトルエンから再結晶させ、１３．２ｇ（５２％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３８（ｍ，９Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９＆１．５Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：７４４ＭＷ，９９．８％．
実施例２
４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２，６−ジメチル−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸

Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（３００ｇ，５５２ｍｍｏｌ）、４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（２５０ｇ，１．２１ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１９２ｇ，１．６６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．９Ｌ）を合わせ、攪拌し、次いで−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテル化合物（５５．０ｇ，３２２ｍｍｏｌ）の溶液を９分間にわたって反応混合物へ加えた。３５分後、トリフルオロ酢酸（６３ｇ，５５３ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加えた。４０分後、反応混合物をセライトパッドから水性炭酸水素ナトリウム（１３８ｇ／１．５Ｌ）中へ冷却濾過した。有機相を１．２Ｌに濃縮し、次いで、エタノ−ル（１．５Ｌ）を加えた。溶液を１．２Ｌに濃縮した。ＴＨＦ（４５０ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（２２１ｇ，２．７６ｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、反応混合物を３０分間加熱還流した。混合物を５０℃に冷却した。トルエン（１．５Ｌ）、水（３００ｍＬ）および酢酸（１６６ｇ，２．７６ｍｏｌ）を加えた。有機相および水相を分け、有機相を１．２Ｌに濃縮した。トルエン（６００ｍＬ）を加え、次いで、混合物を１．２Ｌに濃縮した。混合物を室温に冷却し、１６時間攪拌した。固体を濾過により収集し、冷トルエン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し、３１７ｇ（８１％）の標記化合物を得た。
本明細書中例示されていない本発明の多数のバリエ−ションが当業者に想到されるだろう。本発明は、本明細書中に例示かつ記載された実施態様に限定されないが、添付の特許請求の範囲内にその全ての対象物を包含する。

Claims (9)

  1. 式

    ［式中、
    Ｘ ３ がＨであり；Ｘ ４ がＨであり；Ｘ ５ 、Ｘ ６ 、Ｘ ７ およびＸ ８ は独立して、Ｈ、ハロゲン、およびＣ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群より独立して選択される］
    で表されるインドールのＣ−３位を還元的アルキル化するための方法であって、
    該方法はトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シラン、トリフェニルシラン、ジフェニルシランおよびフェニルメチルシランからなる群より選択される水素化ケイ素・還元剤、ならびにホウ素、アルミニウム、アンチモンもしくは希土類金属とハロゲンまたはトリフレートアニオンの塩およびペンタフルオロフェニル金属酸（金属はホウ素、アルミニウム、アンチモンもしくは希土類金属である）からなる群より選択されるルイス酸の存在下、
    下記式のアルデヒド
    ［式中、Ｒ ８ はＣ １ −Ｃ ６ アルキル基である］
    を用いて該インドールを処理すること、その後、反応開始後に反応混合物へ有機酸を加えることを含み、該有機酸がトリフルオロ酢酸、ＣＣｌＸＨ３−ＸＣＯ２Ｈ［Ｘは０−３である］、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群より選択される、方法。
  2. Ｘ５が−ＣＨ３であり；
    Ｘ６がＨであり；
    Ｘ７がＨであり；および
    Ｘ８が−ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘ５がＨであり；
    Ｘ６がＣｌであり；
    Ｘ７がＣｌであり；および
    Ｘ８がＨである、請求項１に記載の方法。
  4. ルイス酸が、ＢＦ３、トリス（トリフルオロメタンスルホン酸）ホウ素およびペンタフルオロフェニルボロン酸からなる群より選択される、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ルイス酸がＢＦ３を含む、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 水素化ケイ素・還元剤がトリエチルシランを含む、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１−６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 反応開始から３０−６０分後にトリフルオロ酢酸が加えられる、請求項７記載の方法。
  9. Ｒ８基を除去してカルボン酸を形成する工程をさらに含む、請求項１−８いずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
TW200510305A (en) * 2003-07-25 2005-03-16 Wyeth Corp Process for the preparation of CPLA2 inhibitors
US7582771B2 (en) * 2003-09-03 2009-09-01 Wyeth Process for the synthesis of cPLA2 inhibitors
US7342119B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-11 Wyeth Holdings Corporation Process for the synthesis of a CPLA2 inhibitor
AR053410A1 (es) * 2004-08-19 2007-05-09 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de indoles n-alquilados c-2, c-3 sustituidos. compuestos intermediarios
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
WO2008055136A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Wyeth Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors
BRPI0718042A2 (pt) * 2006-10-31 2013-11-12 Wyeth Corp Formulações semissólidas de inibidores de enzima fosfolipase
CN111087340B (zh) * 2019-11-29 2021-12-07 上海应用技术大学 一种维拉佐酮中间体的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6635771B2 (en) * 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6984735B2 (en) * 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7101875B2 (en) * 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6797708B2 (en) * 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
ES2401454T3 (es) * 2001-12-03 2013-04-19 Wyeth Llc Inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica
US7713964B2 (en) * 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US20040182785A1 (en) * 2002-10-23 2004-09-23 Rigel Technology Corporation Animal plasma process by precipitation
TW200510305A (en) 2003-07-25 2005-03-16 Wyeth Corp Process for the preparation of CPLA2 inhibitors
US7582771B2 (en) 2003-09-03 2009-09-01 Wyeth Process for the synthesis of cPLA2 inhibitors
US7342119B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-11 Wyeth Holdings Corporation Process for the synthesis of a CPLA2 inhibitor
AR053410A1 (es) 2004-08-19 2007-05-09 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de indoles n-alquilados c-2, c-3 sustituidos. compuestos intermediarios
TW200718687A (en) * 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2

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