BRPI0718042A2

BRPI0718042A2 - Formulações semissólidas de inibidores de enzima fosfolipase

Info

Publication number: BRPI0718042A2
Application number: BRPI0718042-0A
Authority: BR
Inventors: Mannchin Sherry Ku; Frances Anne Donahue; Weiyi Li
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2013-11-12
Also published as: AU2007313718A1; AR063744A1; EP2068829A2; CL2007003146A1; TW200826932A; US20100093725A1; PE20081142A1; WO2008055148A3; JP2010508304A; WO2008055148A2

Description

"FORMULAÇÕES SEMISSÓLIDAS DE INIBIDORES DE ENZIMA FOSFOLIPASE"

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS CORRELATOS Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório N2 U.S. 60/855.571, depositado em 31 de outubro de 2006, ora incorporado ao presente, na integra, a titulo de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Os leucotrienos e prostaglandinas são mediadores de inflamação importantes, sendo que cada um deles contribui para o desenvolvimento de uma resposta inflamatória de um modo diferente. Os leucotrienos arregimentam células

inflamatórias tais como neutrófilos para um local inflamado, promovem o extravasamento dessas células e estimulam a liberação de superóxido e proteases, os quais danificam o tecido. Os leucotrienos também desempenham um papel

patofisiológico na hipersensibilidade experimentada pelos asmáticos (Ver, por exemplo, B. Samuelson et al., Science 237:1171-7 6 (1987)0. As prostaglandinas intensificam a inflamação aumentado o fluxo sanguineo e, portanto a infiltração de leucócitos aos locais inflamados. As

prostaglandinas também potencializam a resposta à dor induzida por estímulos.

As prostaglandinas e leucotrienos são instáveis e não são armazenados nas células, ao contrário, são sintetizados [W.L Smith Biochem. J, 259:315-324 (1989)] do ácido araquidônico em resposta a estímulos. As prostaglandinas são produzidas do ácido araquidônico pela ação das enzimas C0X-1 e COX-2. 0 ácido araquidônico é também o substrato para o passo enzimático distinto elevando à produção de leucotrienos.

0 ácido araquidônico, que é introduzido nesses dois passos inflamatórios distintos, é liberado da posição sn-2 dos fosfolipidios da membrana pelas enzimas fosfolipase A2 (a seguir PLA2) . A reação catalisada por PLA2 é tida por representar a etapa limitante de velocidade no processo da biossíntese mediada por lipidios e a produção de prostaglandinas e leucotrienos inflamatórios. Quando o substrato fosfolipídio de PLA2 pertence à classe de fosfatidil colina com uma ligação éter na posição snl, o lisofosfolipidio produzido é o precursor imediato do fator ativador de plaquetas (a seguir denominado PAF) um outro mediador de inflamação poderoso ([S.I. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58 (1988)].

A maioria da terapias anti-inflamatórias concentraram-se na prevenção da produção de, ou

prostaglandinas ou leucotrienos desses passos distintos, porém não em todos eles. Por exemplo, ibuprofeno, aspirina 20 e indometacina são todos NSAIDs, que inibem a produção de prostaglandinas por inibição de COX-l/COX-2, não tendo efeito, porém, na produção de leucotrienos inflamatórios do ácido araquidônico em outros passos. De modo inverso, zileuton inibe apenas o passa de conversão do ácido 25 araquidônico em leucotrieno, sem afetar a produção de prostaglandinas. Nenhum desses agentes anit-inflamatórios amplamente usados afeta a produção de PAF.

Conseqüentemente, a inibição direta da atividade de PLA2 foi sugerida como um mecanismo útil para um agente terapêutico, ou seja, para interferir com a resposta inflamatória. [Ver, por exemplo, J. Chang et al., Biochem. Pharmacol. 36: 2429-2436 (1987)].

Uma família de enzimas PLA2 caracterizada pela presença de um sinal de secreção seqüenciado e, por fim, secretado da célula foi seqüenciada e estruturalmente definida. Essas PLA2s secretadas têm um peso molecular de aproximadamente 14kD e contém várias pontes dissulfeto, que são necessárias para atividade. Essa PLA2s são encontradas em grandes quantidades no pâncreas de mamífero, veneno de abelha e vários venenos de cobra. [Ver, por exemplo, referencias 13-15 em Chang et Ia., mencionado acima; e E. A Dennis Drug Levei. Res . 10:205-220 (1987) .] Contudo, a enzima pancreática é tida por se prestar como uma função digestiva e, como tal, não deve ser importante na produção de mediadores inflamatórios, cuja produção deve ser rigorosamente regulada.

Determinou-se a estrutura primária da primeira PLA2 não pancreática humana. Esta PLA2 não pancreática 20 encontra-se nas plaquetas, fluido sinovial, e baço, sendo ainda uma enzima secretada. Esta enzima é um membro da família supracitada. [Ver J.J. Seilhamer et al., J. Biol. Chem., 264: 5335-5338 (1998); R. M. Kramer et al, J. Giol. Chem. 264: 5768-5775 (1989) e A. Kando et al Biochem.

Biophys. Res. Comm, 163: 42-48 (1989)] . Contudo, não se acredita que esta enzima seja importante na síntese de prostaglandinas, leucotrienos e PAF, visto PLA2 não pancreática ser uma proteína extracelular, que seria difícil de regular, e as enzimas seguinte no passo biossintético para esses compostos serem proteínas intracelulares. Além disso, há uma evidência de que PLA2 seja regulada por proteína quinase C e proteínas G [R. Burch e J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:6374-6378 (1989] que são proteínas citossólicas, que devem atuar nas proteínas intracelulares. Seria impossível para a PLA2 não

pancreática funcionar no citossol visto que, o potencial de alta redução reduziria as pontes dissulfeto e iriam inativar a enzima.

Uma PLA2 de murino foi identificada na linha de célula de macrófago, indicada como RAW 264.7. Uma atividade específica de 2 moles/minutos/mg, resistente à condições de redução, foi descrita como estando associada com a molécula de aproximadamente 60 kD. Contudo, esta proteína não foi purificada até a homogeneidade. [Ver, C.C. Leslie et al., Biochem. Biophys. acta. 963: 476-492 (1988) ] . As

referências citadas acima estão ora incorporadas por referência para informação pertinente à função das enzimas fosfolipases, particularmente PLA2-

Uma alfa- fosfolipase A2i citossólica ( a seguir "cPLA2a") também foi identificada e clonada. Ver as

Patentes n°s. U.S. 5.322.776 e 5.354.677, ora incorporadas integralmente. A enzima dessas patentes é uma enzima PLA2 intracelular, purificada de sua fonte natural ou, produzida diferentemente, na forma purificada, que funciona intracelularmente para produzir ácido araquidônico em resposta aos estímulos inflamatórios.

Além da identificação de varais enzimas fosfolipase, foram gastos esforços na identificação de inibidores químicos da ação de enzimas fosfolipase específicas, cujos inibidores pudessem ser usados no tratamento de condições inflamatórias, particularmente onde a inibição da produção de prostaglandinas, leucotrienos e 5 PAF sejam resultados desejados. Esses inibidores estão apresentados, por exemplo, nas Patentes n— U.S. 6.797.708 e Pedido de Patente n2 U.S. 11/442.199 (depositado em 26 de maio de 2006) cada um deles ora incorporado por referência em sua totalidade.

Dada a importância desses compostos como agentes

farmacêuticos, pode-se ver que, as formulações eficazes para liberação dos compostos incluindo aqueles com melhor biodisponibilidade, da maior importância, havendo uma necessidade crescente para essas novas formulações.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo:

a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo com a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R, Ri, R2/ R 3, Re» Xii X21 ηχ, , s Π3 são como aqui

descritos; e

b) um sistema veiculo ou excipiente compreendendo um construtor de viscosidade, um solubilizante, um diluente e um estabilizante.

Em algumas modalidades, a presente invenção propicia composições farmacêuticas cor:

a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacologicamente ativo com a Fórmula II:

e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R5, R6, R7, R8, X2, ni( n2, n3, e n5 são como aqui descritos; e

b) um sistema veiculo ou excipiente compreendendo um construtor de viscosidade, um solubilizante, um diluente, e um estabilizante.

São ainda obtidos processos para preparar as composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção, bem como produtos dos processos.

DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução de uma formulação de acordo com a invenção a diferentes pH.

A figura 2 é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução em meio de alimentação simulado e em jejum, de uma formulação de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção propicia uma composição farmacêutica compreendendo:

a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um

agente farmacológico ativo com a Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em

que :

R é selecionado das fórmulas -(CH2)n-A, -(CH2)n-S- A, e -(CH2)n-O-A, em que A é selecionado das frações: ou

em que:

D é D is Cx-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, -CF3, ou - (CH2) i_3-CF3;

BeC são independentemente selecionados de grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, cada qual opcionalmente substituído de 1 a 3, preferivelmente 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NH2 , -N(C1-C6 alquila)2, -NH(Ci- C6 alquila), -NH-C (0) - (Ci-C6 alquila), -NO2, ou por um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5- ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou n é um inteiro de 0 a 3, ηχ é um inteiro de 1 a 3,

n2 é um inteiro de 0 a 4,

n3 é um inteiro de 0 a 3, n4 é um inteiro de 0 a 2,

Xx é selecionado de uma ligação química, -S-, -0-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -C=C-,

H (C1 -C6alquíla) R1 é selecionado de grupos C1^6 alquila, Ci_5 alquila fluorada, C3^6 cicloalquila , tetraidropiranila, canforila, adamantila, -CN, -N (Cx_6 alquila)2/· fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, naftila, 5 morfolinila, triazolila, pirazolila, piperidinila,

pirrolidinila, imidazolila, piperizinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tetrazolila, indolila, benzoxazolila, benzofuranila, imidazolidina-2-tionila, 7,7-dimetil-

biciclo[2.2.1]heptan-2-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, 2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanila, piperazin-2-onila e

pirrolila, cada qual opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-Ce alquila, C1-C6 alcóxi, -NH2 , -N(C1-Ce alquila)2, -NH(C1-C6 15 alquila), -NH-C(0)- (C1-C6 alquila), -NO2, -SO2 (C1-C3 alquila), -SO2NH2, -SO2NH (C1-C3 alquila), -SO2N (C1-C3 alquila) 2, -C00H, - CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6 alquila) , -CH2-N(C1-C6 alquila) 2 , - CH2-NH2 , piridinila, 2-metil-tiazolila, morfolino, 1-cloro-

2-metil-propila, Ci-C6 tioalquila, fenila (adicionalmente, opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, ou 1-2) halogênios), dialquilamino, -CN ou -OCF3), benzilóxi, -(Ci-C3 alquila)C(0)CH3, -(Ci-C3 alquila)OCH3, C(O)NH2, ou V0 ΛΛ

-S-N ο

W

\/° /

ν_

/"Λ /

I S ---N

W V

0 X /9 %//

~..........-S--N S ---N

Q-

CT

=O

/ \

-N N-

Ν,

N-

N

-N

O'

X é selecionado dentre -Ο-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2- , -NH-, -C(O)-,

(C1-CoaItiujIa)

—N--

(C1-C;,alquila)

Ν,

O

H

(CrC3alquila)

.Ν.

H

(C1 -C3alquila)-

Ν-

(Ci-C3alctuila)“ Ν.

O O

(C1-CoaIquiIa)

I '

N-

O' '0

R2 é uma fração de anel selecionada dentre grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, e pirrolila, sendo a fração do anel substituída por um grupo de fórmula - (CH2) n4_C02H ou um mimético de ácido farmaceuticamente aceitável; sendo ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes adicionais 5 independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 tioalquila, -NH2 , -N(Ci-C6 alquila)2, -NHiCi-Cs alquila), NH-C(O) -(Ci-C6 alquila), e -NO2;

R3 é selecionado dentre H, halogênio, -CN, -CHO, - CF3, -OCF3, -0H, Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2 , -NiC1-C6 alquila)2, -NHiC1-C6 alquila), NH-C(0)-(C1-C6 alquila), e NO2;

R4 é selecionado de H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Cj-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 tioalquila,

NH2 , -N(C1-C6 aIquiIa) 2, -NHiC1-C6 alquila), -NH-C(0)-( C1-C6 alquila), -NO2, -NH-C(O)-NiC1-C3 alquila)2 , -NH-C(O)-NHiC1-C3 alquila), -NH-C(O)-0-(Ci-C3 alquila), -SO2-Ci-C6 alquila, -S- C3-C6 cicloalquila, -S-CH2-C3-C6 cicloalquiIa, -SO2-C3-C6 cicloalquila, -SO2-CH2-C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, 20 -CH2-C3-C6 cicloalquila, -O-C3-C6 cicloalquila, -O-CH2-C3-C6 cicloalquila, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidinila, piperizinila, furanila, tienila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirazolonila,

pirazolila, oxazolila, e isoxazolila, sendo os anéis de cada um desses grupos R4 opcionalmente substituídos com 1 to 3 substituintes selecionados do grupo de halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NH2 , -NiCi-C6 alquila)2, -NHtC1-C6 alquila), -NH-C(O)-( C1-C6 alquila), NO2, -SO2 (Ci-C3 alquila), -S02NH(Ci-C3 alquila), -S02N(Ci-C3 alquila) 2, e -OCF3;

cada R5 é independentemente H ou Ci-3 alquila; e Rê é H ou Ci-6 alquila; e b) um sistema veículo ou excipiente compreendendo:

i) cerca de 15 a cerca de 25% de um construtor de viscosidade em peso da composição;

ii) cerca de 5 a cerca de 15% de um solubilizante em peso da composição; e

iii) cerca de 10 a cerca de 50% de um diluente

em peso da composição, e

iv) cerca de 1 a cerca de 10% de um estabilizante me peso da composição.

Em alguns aspectos, a invenção propicia a composição farmacêutica, sendo que:

Ri é fenila opcionalmente substituído; e

20

Ré H , onde BeC são fenila.

Em um aspecto, esta invenção propicia composições farmacêuticas compreendendo:

a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo com a Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável o mesmo, em que :

r-, . A 1 /-*,·, o

ii'j_ j_ wu έ— f

n2 é 1 ou 2, n3 é 1 ou 2, n5 é O, 1 ou 2,

X2 é R5, -CH2- ou SO2,

cada R5 é independentemente, H ou Ci_3 alquila,

R6 é H ou Ci_6 alquila,

R7 é selecionado do grupo consistindo de -OH, benzilóxi, -CH3, -CF3, -OCF3, -Ci_3 alcóxi, halogênio, -CHO, - C0(Ci_3 alquila), -CO(OCi_3 alquila), quinolin-5-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, tiofeno-3-ila, piridin-4-ila,

piridino-3-ila, -CH2-Q, e fenila opcionalmente substituído com, de um a três grupos R3O independentemente

selecionados,

R8 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, Ci-3 alcóxi, halogênio, -CO (Ci_3 alquila), - CO(OCi-3 alquila), quinolino-5-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4- ila, tiofeno-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituído com, de um a três grupo R3Q independentemente selecionados , Λ~λ

-N O

\ /

Q is OH, dialquilamino, '--ou

■"—”N N—Fí?o

R2O is selecionado do grupo consistindo de H, Ci_3 alquila e -CO(Ci-3 alquila); e R30 é selecionado do grupo consistindo de

dialquilamino, -CN e -OCF3;

com a condição de que:

i) quando cada Rs é H, R^ é H, n5 é 0, e R8 é H, então R7 não pode ser cloro,

ii) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, X“ é O ou -

CH2-, e R8 é H, então R7 não pode ser CH3;

iii) quando cada R5 é H, e R6 é H, então R7 e R8 não podem ser ambos, flúor,

iv) quando cada R5 é H, R6 é H, e X2 é O, então R7 e R8 não podem ser ambos, cloro,

v) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é 0, e R8 é NO2, então R7 não pode ser flúor, e

vi) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é SO2, e R8 é H, então R7 não pode ser flúor ou cloro, e

b) um sistema veículo ou excipiente

compreendendo:

i) cerca de 15 a cerca de 25% de um construtor de viscosidade em peso da composição,

ii) cerca de 5 a cerca de 15% de um solubilizante em peso da composição, e

iii) cerca de 10 a cerca de 50% de um diluente em peso da composição, e iv) cerca de 1 cerca de 10% de um estabilizante em peso da composição.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou Fórmula II tem a Fórmula III:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em

que :

ni é 1 ou 2, n2 é 1 ou 2, ne é 1 ou 2,

R5 é H ou CH3,

R6 é H ou Ci_6 alquila, e

Rs é selecionado do grupo consistindo de H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetilamino, dietilamino, e -CN.

Em algumas modalidades adicionais, o composto de

Fórmula I ou Fórmula II é ácido 4-(3-{5-cloro-l- (difenilmetil)-2-[2-({[2-

(trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indo1-3- ilJpropil)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Será entendido que, os grupos Ci_6 alquila alquila fluorados na definição de Ri podem ser qualquer grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono com qualquer proporção de substituição flúor, incluindo, sem limitação, a -CF3, 5 cadeias alquila de 1 a 6 átomos de carbono terminando em um grupo trifluormetila, -CF2CF3, etc.

Conforme aqui empregado, os termos "heterociclico" ou "heterociclila" referem-se a um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado (não aromático) monocíclico, bicíclico, tricíclico ou outro sistema de anel policíclico com 1 a 4 heteroátomos no anel caso seja monocíclico, 1 a 8 heteroátomos no anel caso seja bicíclico ou 1 a 10 heteroátomos no anel caso seja tricíclico, cada um desses heteroátomos sendo independentemente selecionado de 0, N e S ( e mono e dióxidos do mesmo, por exemplo, N ) -, S(O), SO2- Um heteroátomo no anel ou um carbono no anel pode se prestar como o ponto de ligação do anel heterociclico a uma outra fração. Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes. Grupos heterociclila podem incluir, sem limitação, por exemplo,

tetraidropiranila, piperidila, (piperidino), piperazinila, morfolinila (morfolino), tiomorfolinila, pirrolinila e pirrolidinila.

0 termo "heteroaromático" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, monocíclico, bicíclico,

tricíclico, ou outro grupo hidrocarboneto policíclico dotado de 1 a 4 heteroátomo no anel, caso seja monocíclico, 1 a 8 heteroátomos no anel caso seja bicíclico, ou 1 a 10 heteroátomos no anel caso seja tricíclico, cada um desses heteroátomos sendo independentemente selecionados dentre 0, N e S ( e mono e dióxidos dos mesmos, por exemplo, N->0~, S(O), SO2. Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes. Anéis 5 heteroaromáticos podem incluir, sem limitação, por exemplo a piridinila, tiofenila (tienila), furila (furanila), imídazolila, indolila, isoquinolila, quinolila e pirrolila.

Compostos simulados ou miméticos farmaceuticamente aceitáveis úteis nos compostos desta invenção incluem aqueles em que R2 é selecionado do grupo: em que Ra é selecionado de ^CF3, -CH3, fenila e benzila, sendo os grupos com os grupos fenila ou benzila opcionalmente substituídos com de 1 a 3 grupos selecionados de Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -CF3, halogênio, -OH, e -COOH; Rb é selecionado de -CF3, -CH3, NH2, fenila e benzila com os grupos fenila ou benzila sendo opcionalmente substituídos com de 1 a 3 grupos selecionados de Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 tioalquila, -CF3, 5 halogênio, -OH, e -COOH; e Rc é selecionado de -CF3 e Ci-C6 alquila.

Os versados na técnica serão capazes de determinar prontamente as quantidades farmaceuticamente eficazes desses agentes farmacológicos ativos. Em geral, o agente

farmacológico ativo está presente na composição em uma proporção de cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso da composição.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona formas de dosagem única contendo as composições da invenção. 15 O termo "formas de dosagem única" referem-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do material ativo calculado para produzir o desejado efeito terapêutico, associado com 20 um excipiente farmacêutico adequado. Assim, as formulações de formas de dosagem unitária da presente invenção incluem quaisquer formas convencionalmente empregadas, incluindo cápsulas, geles, líquidos orais, e similar. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula.

Como será reconhecido, uma forma de dosagem

unitária tal como uma cápsula, comprimido ou outra forma de dosagem, conterá, em geral, uma quantidade farmaceuticamente eficaz do agente farmacológico . Como será reconhecido, o agente farmacológico pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de dosagem, sendo administrado, geralmente, em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido,

contudo, que a proporção do composto, de fato administrado, será prontamente determinada por um médico, de acordo com as 5 circunstancias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, da gravidade dos sintomas do paciente e similares.

Em geral, em uma base em peso, a quantidade

f armaceuticamente eficaz fica em cerca de 1 mg a cerca de 125 mg do agente farmacológico ativo. Assim, as formas de dosagem unitárias da invenção podem conter várias doses do agente farmacológico ativo, por exemplo, doses aproximadas 15 de 5, 10, 25, 50, 75 e 100 mg, bem como outras doses. Portanto, a invenção inclui formas de dosagem contendo composições farmacêuticas da invenção, que incluem de cerca de 3 mg a cerca de 7 mg do agente f armacológico ativo, de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg do agente f armacológico 20 ativo, de cerca de 13 mg a cerca de 19 mg do agente farmacológico, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg do agente farmacológico, de cerca de 31 mg a cerca de 60 mg do agente farmacológico, de cerca de 61 mg a cerca de 80 mg do agente f armacológico, e de cerca de 81 mg a cerca de 110 mg do 25 agente farmacológico, e de cerca de 81 mg a cerca de 110 mg do agente farmacológico. Uma modalidade preferida é uma cápsula de 500 mg contendo 100 mg do agente farmacológico ativo (ou seja, 500 mg de uma composição da invenção contendo 20% do agente farmacológico ativo em peso da composição farmacêutica).

Em geral, as composições da invenção incluem um ou mais construtores da viscosidade, ou seja, compostos que 5 aumentam a viscosidade da composição. Em geral, o

construtor de viscosidade está presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição. Qualquer construtor de viscosidade adequado conhecido na técnica pode ser empregado. Em algumas modalidades,o construtor de 10 viscosidade é selecionado dentre PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas dos citados. Em algumas modalidades, o construtor de viscosidade compreende ou consiste de PEG 1000.

Em geral, as composições da invenção incluem um ou mais solubilizantes. Em geral, o solubilizante está

presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição. Solubilizantes incluem, por exemplo, tensoativos. Qualquer solubilizante adequado conhecido na técnica pode ser usado. Em algumas modalidades, o 20 solubilizante é selecionado dentre polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35 e misturas destes. Em algumas modalidades, o solubilizante compreende ou consiste de polisorbato 80.

Em geral, as composições da invenção incluem um 25 diluente. Em geral, o diluente está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição. Qualquer diluente e/ou solvente adequado ou combinação destes, pode ser usado para o diluente. Em algumas modalidades, os diluentes são selecionados dentre PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina, e misturas destes. Em algumas modalidades, o diluente compreende ou consiste de PEG 400.

Em geral, as composições da invenção incluem um ou mais estabilizantes. Em geral, o estabilizante está

presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da composição. Qualquer estabilizante adequado

conhecido na técnica pode ser usado. Estabilizantes incluem, por exemplo, agentes dispersante. Em algumas modalidades,o estabilizante é selecionado de polivinilpirrolidonas (PVP) e misturas destes. Em algumas modalidades, o PVP é

selecionado de PVP-K17, PVP-K-12 e misturas destes. Em outras modalidades ainda, o estabilizante é PVPK-17.

Em algumas modalidades da invenção, a composição farmacêutica compreende o agente farmacologicamente ativo e o sistema veículo ou excipiente sendo que:

i) o construtor de viscosidade é selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes,

ii) o solubilizante é selecionado do grupo

consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, ou óleo de rícino polioxil 35, e misturas dos acima,

iii) o diluente é selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas deste, e

ν) o estabilizante é poliviniIpirrolidona. Em outras modalidades ainda, a composição farmacêutica compreende o agente farmacologicamente ativo e o sistema veiculo ou excipiente compreendendo:

i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição,

ii) polisorbato 80 em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição,

iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição, e

iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da composição.

Em uma modalidade particular, a invenção propicia uma composição farmacêutica compreendendo:

a) cerca de 20% em peso da composição do agente farmacológico ativo ácido 4 -(3-{5-cloro-l-(difenilmetil)-2- [2-({ [2 (tri fluormetil)benzi 1]sulfonillamino)etil]-IH-indo1- 3-il}propil)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e

b) um sistema veículo ou excipiente compreendendo:

i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 20% em peso da composição,

ii) polisorbato 80 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição,

iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 40% em peso da composição, e

iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona formas de dosagem unitária compreendendo uma composição farmacêutica como descrito acima, em que a composição contém cerca de 100 mg do agente farmacológico ativo. como acima, outras dosagens podem ser feita sem formas de dosagem unitária como é do conhecimento dos versados na técnica.

Devido à natureza semissólida da composição

farmacêutica resultante formas de dosagem unitárias tais como cápsulas, são perfeitamente adequadas para administração da composição farmacêutica ao paciente. A invenção também inclui métodos de preparar a composição 10 farmacêutica para administração, particularmente via uma forma de dosagem unitária em cápsula.

Em algumas modalidades, a invenção fornece um processo para preparar uma composição farmacêutica como descrito supra, compreendendo as etapas de:

(1) misturar um construtor de viscosidade, um

solubilizante e um diluente para produzir uma primeira solução homogênea,

(2) adicionar lentamente um estabilizante até dissolver para formar uma segunda solução homogênea,

(3) adicionar, lentamente o agente

farmacológico ativo para a segunda solução homogênea resfriada, e

(4) misturar com aguecimento suficiente até o agente farmacológico ativo ser dissolvido para produzir uma terceira solução homogênea.

A fim de facilitar a misturação e dissolução, o construtor de viscosidade, solubilizante e diluente podem ser aquecidos, por exemplo, a cerca de 90°C a cerca de 100°C por exemplo, a cerca de 95°C, enquanto se mistura. Em algumas modalidades, a temperatura e mantida a 95 +/- 5°C.

Quando a primeira solução homogênea resultante é aquecida, a segunda solução homogênea pode ser resfriada 5 (por exemplo, de cerca de 80°C para cerca de 90°C ou cerca de 85°C) antes da adição do agente farmaceuticamente ativo. Em algumas modalidades, a temperatura e mantida em 85 +/- 5 °C.

Como acima, o produto resultante é adequado párea 10 administração via uma cápsula. Portanto, o processo para preparar a composição farmacêutica pode incluir ainda, encapsular pelo menos uma parte da segunda solução homogênea em uma ou mais formas de cápsula de dosagem unitária. Os versados na técnica apreciarão que, qualquer técnica de 15 encapsulação adequada pode ser usada.

Em algumas modalidades, a terceira solução homogênea é resfriada, de preferência, a cerca de 40°C, antes da encapsulação para intensificar sua manipulação e evitar fusão ou dissolução do material de encapsulação.

Os versados na técnica reconhecerão de pronto,

que, a simples modificação das etapas acima esboçadas e as proporções relativas de cada um dos componente, resultará na formação de um produto final de tamanho, resistência e composição desejados. Portanto, o processo descrito supra 25 pode ser usado para produzir quaisquer composições farmacêuticas aqui descritas.

Em particular, o processo é útil na produção dessas composições farmacêuticas, onde a quantidade farmaceuticamente eficaz do agente farmacológico ativo é de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso da composição.

O processo também é útil na produção dessas composições farmacêuticas, em que o construtor de 5 viscosidade é selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes, por exemplo, quando do construtor de viscosidade é PEG 1000.

O processo é também útil na produção dessas composições farmacêuticas em que o solubilizante é 10 selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35 e misturas deste, por exemplo, onde o solubilizante é polisorbato 80.

O processo também é de utilidade na produção dessas composições farmacêuticas em que o diluente é selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e mistura destes, por exemplo, onde o diluente for PEG 400.

O processo também é útil na produção dessas composições farmacêuticas em que o estabilizante é uma polivinilpirrolidona, por exemplo, onde o estabilizante for selecionado dentre polivinilpirrolidona 12 (PVP-K-12), polivinilpirrolidona 17 (PVP-K-17) e misturas destes.

0 processo também é útil na produção dessas composições farmacêuticas em que a composição farmacêutica compreende um agente farmacológico ativo e um sistema veículo ou excipiente em que: i) o construtor de viscosidade é selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas dos acima,

ii) o solubilizante é selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40

hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35, e misturas destes,

iii) o diluente é selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas destes, e

iv) o estabilizante é uma polivinilpirrolidona.

Por exemplo, o processo é útil na produção dessas composições farmacêuticas compreendendo um agente farmacolgicamente ativo e um sistema veículo ou excipiente compreendendo:

i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 15% a

cerca de 25% em peso da composição,

Como descrito supra, o processo pode ser usado para produzir formas de dosagem unitária de variados tamanhos. Em geral, as formas de dosagem contém de cerca de

1 mg a cerca de 125 mg do agente farmacológico ativo. Formas de dosagem unitária típicas conterão aproximadamente

5, 10, 25, 50, 75 ou 100 mg do agente ativo. Portanto, a invenção inclui formas de dosagem compreendendo uma composição farmacêutica da invenção, sendo que a composição compreende de cerca de 3 mg a cerca de 7 mg do agente farmacológico ativo, de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg do agente farmacológico ativo, de cerca de 13 mg a cerca de 19 mg do agente farmacológico ativo, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg do agente farmacológico ativo, de cerca de 61 mg a cerca de 80 mg do agente farmacológico ativo, e de cerca de 81 mg a cerca de 110 mg do agente farmacológico. Uma modalidade trata-se de uma cápsula de 500 mg contendo 100 mg do agente farmacologicamente ativo ( ou seja, 20% em peso da composição farmacêutica) .

Em uma modalidade, a invenção obtém um processo para preparar uma composição farmacêutica preferida compreendendo:

a) cerca de 2 0% em peso da composição do agente farmacológico ativo ácido 4 -(3-{5-cloro-l-(difenilmetil)-2- [2-({[2(trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH-indo1-

3-i1}propil)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e

b) um sistema veiculo ou excipiente compreendendo:

i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 20% em peso da composição,

ii) polisorbato 80 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição,

iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 40% em peso da composição, e

iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição,

referido processo compreendendo: (1) misturar o PEG 1000, polisorbato 80 e PEG 400 para produzir uma primeira solução homogênea,

(2) adicionar lentamente o PVP K-17 até dissolver para formar uma segunda solução homogênea,

(3) adicionar, lentamente o agente

farmacologicamente ativo para a segunda solução homogênea,

(4) misturar com aquecimento suficiente até o agente farmacologicamente ativo ser dissolvido para produzir uma terceira solução homogênea.

De modo semelhante às outras modalidades aqui

descritas, o processo pode compreender adicionalmente, uma ou mais das seguinte etapas:

aquecer o PEG 1000, polisorbato 80 e PEG 400 a uma temperatura suficiente para produzir uma primeira solução 15 homogênea (por exemplo, de cerca de 90”C a cerca de 100°C), resfriar a segunda solução homogênea (por exemplo, de cerca de 80°C a cerca de 90°C) antes de adicionar lentamente o agente farmacologicamente ativo para a segunda solução homogênea,

encapsular pelo menos uma parte da terceira

solução homogênea para uma ou mais formas de cápsula de dosagem única, e

resfriar a terceira solução homogênea (por exemplo, cerca de 40°C) antes da encapsulação.

A invenção inclui ainda, qualquer produto

manufaturado por quaisquer processos aqui descritos.

Conforme aqui empregado, os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou quantidade terapeuticamente ativa" significa a proporção total de cada componente ativo da composição farmacêutica ou método suficiente para demonstrar um beneficio significativo ao paciente, ou seja, tratamento, cura, prevenção, inibição ou melhora de uma resposta ou condição fisiológica, tal como condição 5 ínflamatória ou dor, ou um aumento na velocidade do tratamento, cura, prevenção, inibição, ou melhora dessas condições. Quando aplicado a um ingrediente ativo

individual, administrado separadamente, o termo refere-se àquele ingrediente apenas. Quando aplicado a uma

combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos, que resultam no efeito terapêutico, sejam eles administrados em combinação, em serie, ou simultaneamente.

0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa um material não tóxico que não interfere na eficácia da atividade biológica dos ingredientes ativos.

0 termo "% em peso da composição" e percentagens em peso dadas para cada um dos componentes da composição aqui apresentada, refere-se às percentagens que cada 20 componente irá compreender em uma composição farmacêutica final, com base no peso da composição, excluindo qualquer revestimento superficial, como revestimento de comprimido ou material encapsulante, como uma cápsula.

GELUCIRE, conforme aqui empregado, refere-se a uma 25 família de veículos derivados de misturas de mono-, di-, e triglicérides com ésteres de polietileno glicol (PEG) de ácidos graxos. Como uma mistura de glicerol e ésteres de PEG 1500 de ácidos graxos de cadeia longa. Gelucires estão disponíveis com uma faixa de propriedades, dependendo de seu Equilíbrio Hidrofílico-LipofíIico (HLB 1-18) e sua faixa de ponto de fusão (33°C a 65°C). Os sufixos referem-se respectivamente, a seus pontos de fusão e seus HLB. Gelucire 44/14 e Gelucire 50/13 são exemplos desses 5 compostos disponíveis de Gattefosse.

Como será compreendido, alguns componentes das formulações da invenção podem se dotados de múltiplas funções.s Por exemplo, um dado componente pode atuar tanto como um diluente como um solubilizante. Em alguns desses 10 casos, a função de um dado componente pode ser considerada singular, mesmo se suas propriedades permitirem múltipla funcionalidade.

As formulações farmacêuticas e sistemas excipientes aqui também podem conter um antioxidante ou uma 15 mistura de antioxidantes, tais como ácido ascõrbico. Outros antioxidantes, empregados, incluem ascorbato de sódio e palmitato de ascorbila, opcionalmente em conjunto com uma quantidade de ácido ascórbico. Uma faixa exemplar para antioxidantes fica em até cerca de 15% em peso por exemplo, 20 de cerca de 0,05% a cerca de 15% em peso, de cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso, ou de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas não contêm substancialmente nenhum antioxidante.

Numerosos construtores de viscosidade adicionais, 25 solubilizantes, diluentes, estabilizantes, excipientes, formas de dosagem e similares, adequados par emprego em conexão com as composições farmacêuticas da invenção são do conhecimento da técnica estando descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Alfonoso R. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), estando ora incorporados, integralmente, ao presente, por referência.

Os materiais, métodos e exemplos aqui 5 apresentados, destinam-se à ilustração, não pretendendo limitar o escopo da invenção. Todas as publicações pedidos de patente, patentes e outras referências aqui mencionadas estão incorporadas ao presente, integralmente, por

referência.

EXEMPLOS

A._Preparação dos compostos de Fórmula I ou Fórmula II

Os compostos de Fórmula I e II podem ser convenientemente preparados de acordo com os procedimentos 15 esboçados nos esquemas abaixo, de materiais de partida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou intermediários prontamente preparados, mediante emprego de métodos e procedimentos sintéticos padrão, conhecidos dos versados na técnica. Métodos e

procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas e transformações do grupo funcional e manipulações podem ser obtidos de pronto, a partir de literatura científica relevante ou de compêndios padrão nesse campo. Será considerado que, onde condições de 25 processo típica ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, coeficientes molares de reagentes, solventes pressões, etc) sejam dados,outras condições de processo também podem ser empregadas, a menos que de outro modo indicado. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares empregados, porém o versado na técnica pode determinar quais as condições por procedimentos de otimização rotineira. Os versados na técnica, reconhecerão, que a natureza e ordem das etapas 5 sintéticas apresentadas pode variar de acordo com a finalidade de otimização da formação dos compostos da invenção.

A preparação dos compostos pode envolver a proteção e desproteção dos vários grupos quimicos. A

necessidade de proteção e desproteção, e a seleção dos apropriados grupos de proteção pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al . Protective Groups m Organic Synthesis, 4a. Ed. Wiley & 15 Sons, 2006 ora incorporado ao presente, integralmente por referência.

Exemplos dos compostos de Fórmula I ou Fórmula II e métodos para sintetização dos mesmos, pode ser encontrada nas Patentes n°s. U.S. 6,797,708; 6,891,065 e 6,984,735 e 20 Pedido de Patente N°. U.S 10/930,534 (depositado em 31 de agosto de 2004), 10/948,004 (depositado em 23 de setembro de 2004), 10/989,840 (depositado em 16 de novembro de 2004), 11/014,657 (depositado em 16 de dezembro de 2004), 11/064,241 (depositado em 23 de fevereiro de 2005), 25 11/088,568 (depositado em 24 de março de 2005), 11/140,390 (depositado em 27 de maio de 2005), 11/207,072 (depositado em 18 de agosto de 2005) e 11/442,199 (depositado em 26 de maio de 2006), cada um deles, estando ora incorporado por referência ao presente em sua integralidade. Os exemplos dos compostos de Fórmula I e Fórmula

II incluem, sem limitação aos seguintes:

ácido 4-(2-{5-cloro-l- HO (difenilmetil)-2-[2-({[2- /'p V* & (trifluormetil)benzil]sulfonil}ami / \ O no)etil]-lH-indol-3- \_A,° ^ il}etóxi)benzóico °"NA/fYcl ácido 4-( 3-{5-cloro-l- HO (difeniImetil)--- 2 ---[2 ---({ [2- F ° (tri fluormetil)benzi 1]sulfonil}ami p no)etilJ-lH-indol-3- \J~y> il}propil)benzóico ácido 4-{2-[2-[2-({[2- HO (benzilóxi)benzil]sulfonil}amino)e /=X ,,Wq til]-5-cloro-l-(difenilmetil)-IH- / o indol-3-il]etóxi}benzóico l/>° (4^Λγγα ácido 4-{2-[5-cloro-l- CTjl (difenilmetil)-2-(2-{[(2- '6 JL/Λ hidroxibenzil)sulfonil]amino}etil) OH -IH-indol-3-il]etóxi}benzóico ò /~0H ácido 4-{2-[5-cloro-2-(2-{ [ (2,6- CTsnIT dibromobenzil)sulfonil]amino}etil) B' 0O^Q -1-(difenilmetil)-lH-indol-3- Cl il]etóxi}benzóico HO ° ácido 4- (2-{l-benzidril-5-cloro-2- HO [2-metil-6-nitro- Ό /^° f eniImetanos sulfoni1amino]-et i1- (γ~λ O °v lH-indol-3-il}-etóxi)-benzóico ácido 4- (2-{5-cloro-1- CcV-SvP (difenilmetil)---2---[2---({[2-flúor-6- YM> Τ>Λ (trifluormetil)benzil]sulfonil}ami F F no) etil] -l/í-indol-3- ò Cl il}etóxi)benzóico d^0H ácido 4-{3-[5-cloro-2-(2-{[(2,6- S ^ci dibromobenzil)sulfonil]amino}etil) HO ° -1- (difenilmetil) -lfí-indol-3- il]propil}benzóico ácido 4-{3-[5-cloro-2-(2-{ [ (2,6- ^v-CI H ^yjO diclorobenzil)sulfonil]amino}etil) Cl \.....-J -1-(difenilmetil)-lfí-indol-3- V n\ il]propil}benzóico O HO^0 ácido 4- ( 3-{l-benzidril-5-cloro-2- HO [2-(2-metil-6-nitro- & fenilmetanosulfonilamino)-etil]- lH-indol-3-il}-propil)-benzóico ácido 4-(3-{5-cloro-l- ^ O (difenilmetil)-2-[2-(metil{[2- ^ Z (trifluormetil)benzil]sulfonil} ami I no)etil]-lH-indol-3- O iljpropil)benzóico O ácido 4 --- {3---[2---[2---({ [2, 6 --- HO bis(tri fiuormetil)benzil]sulfonil} fVf amino)etil]-5-cloro-l- f hn~\ (difenilmetil)-lfí-indol-3- il]propil}benzóico ácido 4-(3-{5-cloro-l- yO, ΎΪ \__ (difenilmetil)-2-[2-({ [2- J 'ο (metoxicarbonil)benzil]sulfonil}am V__ ri ino)etil]--- IH---indol-3 --- Y ilJpropil)benzóico 0^OH ácido 4 - ( 3-{5-cloro-l- „ °-*rO (di fenilmetil)--- 2 ---[2 ---({ [2-flúor-6- fj f (tri fluormeti1)benzil]sulfonil}ami τΜ) JlK no)etil]-lfí-indol-3- F--F \__/ il}propil)benzóico d^0H ácido 4-[ 3-( 5-cloro-1- F F fl Cl (difenilmetil)--- 2 --- {2 ---[({2 ---[2 --- d^0H (trifluormetil)fenil]etil}sulfonil )amino]etil}-lH-indol-3- il)propil]benzóico _ ácido 4-{3-[5-cloro-l- C1 (difenilmetil)--- 2 ---(2 --- { [(2- J O ^L/' \ formilbenzil)sulfonil]amino}etil)- d^OH lH-indol-3-il]propil}benzóico ácido 4-(3-{5-cloro-l- Ol (difenilmetil)-2-[2-({[2- í^n ^=< (morfolin-4- Cl ilmetil)benzil]sulfonil}amino)etil 0^0H j-iH-indoi-3-il}propii)benzóico ácido 4-{3-[5-c.loro-2-{2-[({2- n o-cVO [ (dietilamino)met il]benzil}sulfoni , y^s'b ΎΚ 1)amino]etil}-1-(difenilmetil)-IH- k Cl indol-3-il]propil}benzóico O HO ácido 4-(3-{5-cloro-l- HO (difenilmetil)-2-[2-( { [2- Cl (hidroximet il)benzil]sulfonil}amin 0^0H o)etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico ácido 4- ( 3-{5-cloro-1- πνΟ Cl (difenilmetil)--- 2 ---[2 ---( { [2- tí^0H (piperazin-1- ilmetil)benzil]sulfonil} amino)etil ]-lH-indol-3-il}propil)benzóico ácido 4 --- {3---[2 --- {2---[ ( { 2 - [ (4- P acetilpiperazin-1- (H~\ H<^ il)metil]benzil}sulfonil)amino]eti ---N l}-5-cloro-l-(difenilmetil)-IH- Λ P indol-3-il]propil}benzóico Ct-Vq C ácido 4 - [ 3-(5-cloro-1- \ (difenilmetil)--- 2 ---{2 ---[ ( {2 - [ (4- ,N---\ HO met ilpipera z in-1- 0^HN--- il)metil]benzil}sulfonil)amino]eti l}-lH-indol-3-il)propil]benzóico ácido 4-[ 3-(5-cloro-l- F·--F 1 /r^ \_/ (difenilmetil)---2---{2---[( { 1---[2 --- d^0H (trifluormetil)fenil]etil} sulfonil)amino]etil}-lH-indol-3- il)propil]benzóico ácido 4---{3---[2---(2---{[(2--- Q bromobenzil)sulfonil]amino}etil)- (T“ 5-cloro-l-(difenilmetil) -lH-indol- 3-il]propil}benzóico ácido 4 - ( 3-{5-cloro-1- HO (difenilmetil)-2-[2-({[2- FV (tri fluorme tóxi)benzil]sulfonil}am p O ino)etil]-IH- indo1-3- °^ν“Λ íl}propi1)benzoico x........K il J o ácido 4-{3-[5-cloro-2-(2-{ [ (3- cW yj cloro-6-flúor-2- f 0Vn-^ metilbenzil)sulfonil]aminojetil)- 1-(difenilmetil)-lH-indol-3- il]propil}benzóico ácido 4-( 3-(5-cloro-l- 0, O r%. (difenilmetil)---2---[2---({ [2-nitro-6- nv° η (trifluormetil)benzil]sulfonil}ami F Cl no)etil]-IH- indo1-3- O^0h il}propil)benzóico ácido 4-{3-[5-cloro-1- /-OH (difenilmetil)-2-(2-{[(2- flúorbenzil)sulfonil]aminojetil)- lH-indol-3-il]propil}benzóico ácido 4-{3-[2-(2-{[(bifenil-2- HO ilmetil)sulfonil]amino}etil)-5- O"" v° C cloro-1-(difenilmetil)-lH-indol-3- il]propil[benzóico ácido 4-{3-[5-cloro-1- HO (di fenilmetil)--- 2 ---(2 ---{ [ (2-piridin- /=N L.-, 4-ilbenzil)sulfonil]amino}etil)- /-P p ■ lH-indol-3-il]propil[benzóico m,° L 0"H'N”\JYYCI ácido 4-{3-[5-cloro-l- HO (difenilmetil)---2 ---(2 ---{ [ (2-piridin- CKo ( 3-ilbenzil)sulfonil]amino}etil)- 0^n_v3v5yci lH-indol-3-il]propil[benzóico ácido 4-(3-{5-cloro-l- (ΓΧ (difenilmetil)---2---[2---({ [2 --- ( 3 --- NS/\ Ti \,....... tienil)benzil]sulfonil}amino)etil] b JLJrA -lH-indol-3-il}propil)benzóico ^oh ácido 4-{3-[5-cloro-2-[2-({[2- 0 (3,5-dimetilisoxazol-4- 1°H il)benzil]sulfonil}amino)etil]-1- Vo V (difenilmetil)-lH-indol-3- 0 HN-^ .· i i_____j i i ____ λ Λ „ lijpiupll j UtiIl ZU-LUU ácido 4-{3-[5-cloro-l- ^=N (difenilmetil)--- 2 ---(2 ---{ [ (2-quinolin- 0HN-, 5-ilbenzil)sulfonil]amino}etil)- ^Ou lH-indol-3-il]propil}benzóico ácido 4-{3-[5-cloro-2-{2-[({ [41 - ciA//^nh0 i (dimetilamino)bifenil-2- hg^ ^ iI]met il}sulfonil)amino]etii}-1- 0 (difenilmetil) -lí/-indol-3- il]propil}benzóico ácido 4-[3-(5-cloro-l- fVf hoi (difenilmetil)--- 2 ---{2 ---[ ({ [2'- 0"h'naJyyci (trifluormetóxi)bifenil-2- il]metil}sulfonil)amino]etil}-IH- indol-3-il)propil]benzóico ácido 4-{3-[5-cloro-2-[2-({ [ (2 '- O cianobifenil-2- «o C il)metil]sulfonil}amino)etil]-1- Γ& \ \ (difenilmetil)-lff-indol-3- HN---\ il]propil}benzóico ácido 3-{4-[ (2-{5-cloro-l- cw0H (difenilmetil)--- 2 ---[2 --- O ( { [2 (trifluormetil)benzil ] fro ^ JLJ sulfonil}amino)etil]- lH-indol-3- il}etil)sulfonil]fenil}propanóico B. Preparação da cápsula de 100 mg

Uma cápsula de dosagem unitária de 500 mg de acordo com a invenção, contendo uma dose de 100 mg de ácido

4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-(([2- (tri fluormeti1)benzil]sulfonil}amino)etil]-lH-indol-3-

il}propil)benzóico foi preparada conforme descrito na Tabela

1 .

Tabela 1

Componen Composto % em peso Peso te da (mg) composição Agente ácido 4-(3-{5-cloro-l- 20 100 farmaco¬ (difenilmetil)-2-[2-({ [2- lógico (trifluormetil)benzil]sulfo nil}amino)etil ] -lH-indol-3- il}propil)benzóico Modifica PEG 1000 20 100 dor da viscosid ade Solubili polisorbato 80 10 50 zante Diluente PEG 400 40 200 Estabili PVP-K-17 10 50 zante A composição farmacêutica supra descrita foi preparada para administração via cápsula como a seguir:

1. Adicionou-se PEG 1000 (7,5 g), PEG 400 (20 g), Polisorbato 80 95 g) para um vaso de misturação apropriado

equipado para controle de temperatura.

2. O vaso foi aquecido para 95 +/- 5°C com misturação até ser obtida uma solução homogênea.

3. Adicionou-se PVP K-17 (5 g) lentamente até se dissolvido.

4. Resfriou-se o vaso para 85 +/- 5°C.

5. Adicionou-se lentamente, ácido 4 -(3-{5-cloro-

1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-

(trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indo1-3- il}propil)benzóico (5g) para a solução da Etapa 4 com misturação a 85 + /- 5°C até o fármaco ser dissolvido, sendo obtida uma solução homogênea.

6. Resfriou-se a solução resultante para 40 +/- 5°C com misturação.

7. 0,500 g da solução acabada da Etapa 6 foi encapsulada em cápsulas de tamanho n° 0.

Pode-se empregar quaisquer técnicas de encapsulação adequadas. A cápsula resultante é aproximadamente uma cápsula de 500 mg, fornecendo, aproximadamente 100 mg do agente farmacológico. Outras doses adequadas e tamanhos de cápsula podem ser feitas de acordo com o presente. Em particular, os versados na técnica, reconhecerão, prontamente, que formas de 10, 25, 50 e 75 mg de dosagem unitária e outras, podem ser feitas por meio de métodos semelhantes.

C. Teste de Dissolução

Mediu-se a solubilidade do ácido 4 -(3-{5-cloro-l- (difenilmetil)-2-[2-({[2-

(trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-I H- indo1-3- il}propil)benzóico a temperatura ambiente em condições aquosas, de ácido e básicas. A solubilidade intrínseca do ácido livre ficou abaixo do limite de detecção por HPLC de 31 ng/mL, enquanto que, o ânion teve uma solubilidade de 110 ng/mL.

0 teste de dissolução foi realizado em cápsulas com capacidade para 100 mg produzidas de acordo com o procedimento descrito acima. As cápsulas foram colocadas em 900 mL de soluções aquosas com pH I (HCl a 0,1 N), pH 6,8 (tampão de fosfato de sódio a 50 mM) e pH 4,5 (tampão de acetato de sódio mM) . A absorção a UV de cada solução foi medida em várias ocasiões (extensão de 1 mm, 237 nm) e a dissolução percentual foi calculada comparado a uma resposta padrão naquele comprimento de onda. Como se vê na Figura 1 a pH 1 não havia praticamente nenhuma dissolução, enquanto a pH 4,5 e 6,8 a cápsula era ligeiramente mais solúvel.

O teste de dissolução foi então realizado em cápsulas com potência para 100 mg produzidas de acordo com o procedimento descrito supra em Fluido Intestina com Estado de Abstinência Simulado (Fasted State Simulated Intestinal Fluid) (FSSIF: 0,029 M KH2PO4, taurocolato de sódio a 5 mM, lecitina a 1,5 mM, KCl 0,22 M, sendo o pH ajustado para 6,8 5 com NaOH), e Fluido Intestinal em Estado Simulado de Alimentação (Fed State Simulated Intestinal Fluid (FeSSIF: ácido acético 0,144 M, taurocolato de sódio 15 mM, lecitina

4 mM, KCl 0,19 M, sendo o pH ajustado para 5,0 com NaOH) . para simular condições de alimentação e abstinência no 10 intestino. Como se vê na Figura 2, houve um aumento apreciável na velocidade de dissolução no meio com alimentação e em jejum, quando comparado com os resultados anteriores, com um aumento na dissolução no meio de alimentação simulada.

D. Análises de exposição a cães in vivo

Uma formulação contendo ácido 4 - (3-{5-cloro-l- (difenilmetil)-2-[2-({[2-

(trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indo1-3- il}propil)benzóico de acordo com a invenção foi analisada em 20 cães em um teste de alimentação/abstinência com alto teor de gordura a aproximadamente 12 mg/kg/ A fim de simular o estado alimentado, três cães da raça beagle fêmeas foram alimentadas com uma dieta com alto teor de gordura por gavagem oral 30 minutos antes da dosagem com cápsulas com 25 100 mg de dose conforme descrito na Tabela 1 supra. Amostras de sangue foram retiradas em 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6,

8, 12 e 24 horas. Os cães foram então alimentados com 2/3 da ração de alimento diário após 4 horas de coleta do sangue. As amostras de sangue foram armazenadas em gelo, centrifugadas a 5°C , coletando-se o plasma, armazenado a - 70°C. As amostras de plasma foram analisadas por LC/MS/MS a fim de determinar a quantidade de ácido 4-( 3-{5-cloro-l- (difenilmetil)-2-[2-({[2- 5 (trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-lH-indol-3- ilIpropil)benzóico na amostra.

A fim de simular o estado de abstinência, repetiu- se o procedimento acima com os mesmos três cães beagle fêmeas que abstiveram-se de alimento durante a noite antes 10 da dosagem, sendo a seguir alimentados após as 4 horas de coleta de sangue. Os resultados de ambos os testes, alimentado e abstinência estão resumidos na Tabela 2 (os resultados descritos são a média dos dados dos três animais de teste).

Tabela 2

Formu C AUCinf AUC/Do Cmax /Do Q_ Dose/A Dose/Cm lação ^max (ng se se O UC ax (ng/m hr/mL) Biodi Alimen Alimen L) sponi tado/J tado/J bilid e jum e jum ade em 1069 9988 957 100, 8 5, 04 1, 92 2, 95 Jej um Alime 20049 20049 1964 321, 5 10, 34 ntado 0 dados de um teste de edema na pata induzido por carragenina (CPE( indicaram que a exposição mínima eficaz do ácido 4- ( 3-{5-cloro-1-(difenilmeti1)-2-[2-({ [2- (tri fluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indo1-3- il}propil)benzóico foi de 1360 ng*hr/mL. Os dados da Tabela

2 mostram que, a formulação de acordo com a invenção resulta em uma exposição de cerca de 7 vezes a exposição eficaz no 5 estado de abstinência e cerca de 15 vezes a exposição eficaz no estado alimentado. Essas exposições traduzem-se em biodisponibilidades percentuais de 5,0 e 10,3, quando comparado a uma formulação i.v. (15% de ácido 4—(3—{5— cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2- 10 (trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indo1-3-

il}propil)benzóico, 10% de EtOH,, 75% de Solutol HS-15, diluído a 2 mg/'mL com água estéril para injeção) .

Todas as publicações aqui mencionadas incluindo, sem limitação aos pedidos de patente, patentes e outras referências, estão ora incorporados, por referência em sua totalidade.

Os materiais, métodos e exemplos aqui apresentados destinam-se a ilustrar a invenção e não a limitar seu escopo.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo com a Fórmula I: <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que : R é selecionado das fórmulas -(CH2)n-A, -(CH2)n-S- A, e -(CH2)n-O-A, sendo que A é selecionado das frações: <formula>formula see original document page 51</formula> em que: D é D is Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, -CF3, ou - (CH2) i_3-CF3; BeC são independentemente selecionados de grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, cada qual opcionalmente substituído de 1 a 3, preferivelmente 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -NH2 , -NiC1-C6 alquila) 2, -NHiC1- C6 alquila), -NH-C(0)-(C1-C6 alquila), -NO2, ou por um anel heterociclico ou heteroaromático de 5- ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S; ou n é um inteiro de 0 a 3, nx é um inteiro de 1 a 3, n2 é um inteiro de 0 a 4, n3 é um inteiro de 0 a 3, n4 é um inteiro de 0 a 2, X1 é selecionado de uma ligação química, -S-, -0-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C=C-, <formula>formula see original document page 52</formula> R1 é selecionado de grupos C1-6 alquila, C^6 alquila fluorada, C3_6 cicloalquila , tetraidropiranila, canforila, adamantila, -CN, -N(C;l-6 alquila)2, fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, naftila, morfolinila, triazolila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolila, piperizinila, tiazolidinila, tíomorfolinila, tetrazolila, indolila, benzoxazolila, benzofuranila, imidazolidina-2-tionila, 7,7-dimetil- biciclo [ 2.2.I]heptan-2-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, 2- pirrolila, cada qual opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3i -OH, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -NH2 , -N (C1-C6 alquila)2, -NHiC1-C6 alquila), -NH-C(0)-(C1-C6 alquila), -NO2, -SO2 (C1-C3 alquila), -SO2NH2, -SO2NH (Ci-C3 alquila), -SO2N (C1-C3 alquila) 2, -COOH, - CH2-COOH, -CH2-N (C1-C6 alquila) , -CH2-N (C1-C6 alquila) 2 , - CH2-NH2 , piridinila, 2-metil-tiazolila, morfolino, 1-cloro- 2-metil-propila, C1-C6 tioalquila, fenila (adicionalmente, opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, ou 1-2) halogênios), dialquilamino, -CN ou -OCF3), benzilóxi, -(C1-C3 alquila ) C (0) CH3, -(Cj-C3 alquila ) OCH3, C(O)NH2, ou <formula>formula see original document page 53</formula> X2 é selecionado dentre -0-, -CH2-, -S-, -S0-, SO2-, -NH-, -C(O)-, <formula>formula see original document page 54</formula> R2 é uma fração de anel selecionada dentre grupos fenila, piridinila, pirimidiniIa, furila, tienila, e pirrolila, sendo a fração do anel substituída por um grupo de fórmula -(CH2)n4-CO2H ou um mimético de ácido farmaceuticamente aceitável; sendo ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes adicionais independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 tioalquila, -NH2 , -N (C1-C6 alquila)2, -NH (Ci-C6 alquila), NH-C (0) - (C1-C6 alquila), e -NO2; R3 é selecionado dentre H, halogênio, -CN, -CHO, - CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, -NH2 , -NfC1-C6 alquila)2, -NH (C1-C6 alquila), - NH-C(O) -(C1-C6 alquila), e NO2; R4 é selecionado de H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, - NH2 , -N(C1-C6 alquiIa)2, -NH(C1-C6 alquila), -NH-C(0)-( C1-C6 alquila), -NO2, -NH-C (0)-N (Ci-C3 alquila)2 , -NH-C(0)-NH (C1-C3 alquila), -NH-C(0)-0- (C1-C3 alquila), -SO2-C1-C6 alquila, -S- C3-C6 cicloalquila, -S-CH2-C3-C6 cicloalquila, -SO2-C3-C6 cicloalquila, -SO2-CH2-C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, -C H2-C3-C6 cicloalquila, -O-C3-C6 cicloalquila, -O-CH2-C3-C6 cicloalquila, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidinila, piperizinila, furanila, tienila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirazolonila, pirazolila, oxazolila, e isoxazolila, sendo os anéis de cada um desses grupos R4 opcionalmente substituídos com 1 to 3 substituintes selecionados do grupo de halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -0H, C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -NH2 , -NiC1-C6 alquila)2, -NHiC1-C6 alquila), -NH-C(0)-( C1-C6 alquila), NO2, -SO2 (C1-C3 alquila), -SO2NHiC1-C3 alquila), -SO2NiC1-C3 alquila) 2, e -OCF3; cada R5 é independentemente H ou C]__3 alquila; e R6 é H ou C1^6 alquila; e b) um sistema veículo ou excipiente compreendendo: i) cerca de 15 a cerca de 25% de um construtor de viscosidade em peso da composição; ii) cerca de 5 a cerca de 15% de um solubilizante em peso da composição; e iii) cerca de 10 a cerca de 50% de um diluente em peso da composição, e iv) cerca de 1 a cerca de 10% de um estabilizante em peso da composição.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída; e Ré'<formula>formula see original document page 56</formula> em que BeC são fenila.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela quantidade farmaceuticamente eficaz do referido agente farmacológico ativo ser de cerca de 0,1 a cerca de 25% em peso da composição.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo construtor de viscosidade ser selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEC 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas dos mesmos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo construtor de viscosidade compreender PEG 1000.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido solubilizante ser selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de ricino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35 e misturas dos mesmos.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido solubilizante compreender polisorbato 80.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido diluente ser selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas destes.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido diluente compreender PEG 400.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido estabilizante ser um polivinilpirrolidona.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido estabilizante ser selecionado dentre polivinilpirrolidona 12, polivinilpirrolidona 17 e misturas destes.

12. Composição farmacêutica, de acordo com 1, caracterizada pelo referido sistema veiculo ou excipiente compreender: i) o referido construtor de viscosidade selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes, ii) o solubilizante é selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35, e misturas dos acima, iii) o diluente é selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas destes, e iv) o estabilizante é uma polivinilpirrolidona.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo sistema veículo ou excipiente compreender: i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição, ii) polisorbato 80 em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição, iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição, e iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da composição.

14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender: a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo com a Fórmula II: <formula>formula see original document page 58</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável o mesmo, em nx é 1 ou 2, n2 é 1 ou 2, n3 é 1 ou 2, n5 é 0, 1 ou 2, X2 é R5, -CH2- ou SO2, cada R5 é independentemente, R6 é H ou Ci-6 alquila, H ou Ci-3 alquila, R7 é selecionado do grupo consistindo de -OH, benzilóxi, -CH3, -CF3, -OCF3, -Ci_3 alcóxi, halogênio, -CHO, - C0(Ci_3 alquila), -C0(0Ci_3 alquila), quinolin-5-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, tiofeno-3-ila, piridin-4-ila, piridino-3-ila, -CH2-Q, e fenila opcionalmente substituído com um a três grupos R3O independentemente selecionados, Re é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, Ci_3 alcóxi, halogênio, -CO(Ci-3 alquila), - C0(0Ci-3 alquila), quinolino-5-ila, 3,5-dimeti1isoxazol-4- ila, tiof eno-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituído com, de um a três qrupo R30 independentemente selecionados , Q is 0H, dia Iquilamino, <formula>formula see original document page 59</formula> ou <formula>formula see original document page 59</formula> R20 is selecionado do grupo consistindo de H, Ci_3 alquila e -C0(Ci_3 alquila); e R30 é selecionado do grupo consistindo de dialquilamino, -CN e -OCF3; com a condição de que: i) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, e R8 é H, então R7 não pode ser cloro, ii) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, X2 é 0 ou - CH2-, e R8 é H, então R7 não pode ser CH3; iii) quando cada R5 é H, e R6 é H, então R7 e R8 não podem ser ambos, flúor, iv) quando cada R5 é H, R6 é H, e X2 é 0, então R7 e R8 não podem ser ambos, cloro, v) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é O, e Rg é NO2, então R7 não pode ser flúor, e vi) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é SO2, e R8 é H, então R7 não pode ser flúor ou cloro, e b) um sistema veículo ou excipiente compreendendo: i) cerca de 15 a cerca de 25% de um construtor de viscosidade em peso da composição, ii) cerca de 5 a cerca de 15% de um solubilizante em peso da composição, e iii) cerca de 10 a cerca de 50% de um diluente em peso da composição, e iv) cerca de 1 cerca de 10% de um estabilizante em peso da composição.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato do composto de Fórmula II ter a Fórmula III: <formula>formula see original document page 60</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que : n1 é 1 ou 2, Π2 é I ou 2, η6 é I ou 2, R5 é H ou CH3, R6 é H ou Ci-g alquila, e R8 ê selecionado do grupo consistindo de H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetilamino, dietilamino, e -CN.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo composto de Fórmula II ser ácido 4-( 3-{5-cloro-l-(difenilmetil)-2-[2-({ [2- (trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela quantidade farmaceuticamente eficaz do agente farmacológico ativo ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25% em peso da compos ição.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo construtor de viscosidade ser selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo construtor de viscosidade compreender PEG 1000.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido solubilizante ser selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35 e misturas dos mesmos.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido solubilizante compreender polisorbato 80.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido diluente ser selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas destes.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido diluente compreender PEG 4 00.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido estabilizante ser um polivinilpirrolidona.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido estabilizante ser selecionado dentre polivinilpirrolidona 12, polivinilpirrolidona 17 e misturas destes.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo referido sistema veículo ou excipiente compreender: i) um construtor de viscosidade selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes, ii) um solubilizante selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35, e misturas destes, iii) um diluente selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas destes, e iv) um estabilizante compreendendo polivinilpirrolidona.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo sistema veículo ou excipiente compreender: i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição, ii) polisorbato 80 em uma proporção de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição, iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição, e iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da composição.

28. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, sendo que a composição contém de cerca de 1 mg a cerca de 125 mg do agente farmacológico ativo.

29. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 3 mg a cerca de 7 mg do agente farmacológico ativo.

30. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg do agente farmacológico ativo.

31. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 13 mg a cerca de 19 mg do agente farmacológico ativo.

32. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg do agente farmacológico ativo.

33. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 31 mg a cerca de 60 mg do agente farmacológico ativo.

34. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 61 mg a cerca de 80 mg do agente farmacológico ativo.

35. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que a composição contém de cerca de 81 mg a cerca de 110 mg do agente farmacológico ativo.

36. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: a) um agente farmacológico ativo compreendendo ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difeniImetil)-2-[2- ({[2(trifluormetil)benzil]sulfonilJamino)etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma proporção de cerca de 20% em peso da composição, e b) um sistema veículo ou excipiente compreendendo: i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 20% em peso da composição, ii) polisorbato 80 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição, iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 40% em peso da composição, e iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição.

37. Forma de dosagem, caracterizada por compreender uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, em gue a referida composição compreende cerca de 100 mg do agente farmacológico ativo.

38. Processo para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender: a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo com a Fórmula II: <formula>formula see original document page 65</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável o mesmo, em que : ni é 1 ou 2, n2 é 1 ou 2, n3 é I ou 2, η5 é 0, I ou 2, X2 é R5, -CH2- ou S02/ cada R5 é independentemente, H ou C1-3 alquila, R6 é H ou Ci_6 alquila, R7 é selecionado do grupo consistindo de -OH, benzilóxi, -CH3, -CF3, -OCF3, -Ci_3 alcóxi, halogênio, -CHO, - CO(Ci_3 alquila), -CO(OCi-3 alquila), quinolin-5-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, tiofeno-3-ila, piridin-4-ila, piridino-3-ila, -CH2-Q, e fenila opcionalmente substituído com um a três grupos R30 independentemente selecionados, Ra é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, Ci-3 alcóxi, halogênio, -C0(C]-3 alquila), - C0(0Ci-3 alquila), quinolino-5-ila, 3,5-dimeti1isoxazol-4- ila, tiofeno-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituído com, de um a três grupo R30 independentemente selecionados , Q is OH, dialquilamino, <formula>formula see original document page 66</formula> ou<formula>formula see original document page 66</formula> R2O is selecionado do grupo consistindo de H, Ci_3 alquila e -C0(Ci_3 alquila); e R30 é selecionado do grupo consistindo de dialquilamino, -CN e -OCF3; com a condição de que: i) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, e R8 é H, então R7 não pode ser cloro, ii) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, X2 é O ou -CH2-, e R8 é H, então R7 não pode ser CH3; iii) quando cada R5 é H, e R6 é H, então R7 e R8 não podem ser ambos, flúor, iv) quando cada R5 é H, R6 é H, e X2 é O, então R7 e R8 não podem ser ambos, cloro, v) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é O, e R8 é NO2, então R7 não pode ser flúor, e vi) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é SO2, e R8 é H, então R7 não pode ser flúor ou cloro, e b) um sistema veículo ou excipiente compreendendo: i) cerca de 15 a cerca de 25% de um construtor de viscosidade, em peso da composição, ii) cerca de 5 a cerca de 15% de um solubilizante, em peso da composição, e iii) cerca de 10 a cerca de 50% de um diluente, em peso da composição, e iv) cerca de 1 cerca de 10% de um estabilizante, em peso da composição; referido processo compreendendo: (1) misturar o construtor de viscosidade, o solubilizante e o diluente para produzir uma primeira solução homogênea, (2) adicionar lentamente, o agente de dispersão até dissolver para formar uma segunda solução homogênea, (3) adicionar lentamente, o agente farmacologicamente ativo par a segunda solução homogênea, e (4) misturar com aquecimento suficiente até o agente farmacologicamente ativo ser dissolvido para produzir uma terceira solução homogênea.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela etapa (1) compreender ainda aquecimento do construtor de viscosidade, solubilizante e diluente até uma temperatura suficiente para formar a primeira solução homogênea,

40. Processo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pela referida mistura do construtor de viscosidade, solubilizante e diluente ser realizada a uma temperatura de cerca de 90'C a cerca de 100‘C.

41. Processo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por compreender adicionalmente, a etapa de resfriar a segunda solução homogênea da etapa (2) antes de adicionar lentamente o agente farmacologicamente ativo para a segunda solução homogênea na etapa (3).

42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pela segunda solução homogênea ser resfriada para cerca de 80°C a cerca de 90°C.

43. Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela referida misturação do agente farmacologicamente ativo na etapa (4) ser realizada a uma temperatura de cerca de 80"C a cerca de 90°C.

44. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por compreender ainda a encapsulação de pelo menos uma parte da terceira solução homogênea em uma ou mais formas de cápsula de dosagem unitária.

45. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que antes da encapsulação, a referida terceira solução homogênea é resfriada.

46. Processo, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pela terceira solução homogênea ser resfriada para cerca de 40”C.

47. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela quantidade farmaceuticamente eficaz do referido agente farmacológico ativo ser cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso da concentração.

48. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato do construtor de viscosidade ser selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes.

49. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo construtor de viscosidade compreender PEG 1000 .

50. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo referido solubilizante ser selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino polioxil 35 e misturas destes.

51. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo solubilizante compreender polisorbato 80.

52. Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo referido diluente ser selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, Triacetina e misturas destes.

53. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo referido diluente compreender PEG 400.

54. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo referido estabilizante compreender um polivinilpirrolidona.

55. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo referido estabilizante ser selecionado dentre polivinilpirrolidona 12, polivinilpirrolidona 17 e misturas destes.

56. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo referido sistema veículo ou excipiente compreender: i) um construtor de viscosidade selecionado do grupo consistindo de PEG 1000, PEG 1500, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 e misturas destes, ii) um solubilizante selecionado do grupo consistindo de polisorbato 80, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 35, e misturas destes, iii) um diluente selecionado do grupo consistindo de PEG 400, propileno glicol, carbonato de propileno, triacetina e misturas destes, e iv) um estabilizante compreendendo polivinilpirrolidona.

57. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela referida composição farmacêutica compreender o referido sistema veículo ou excipiente compreendendo: (i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição, ii) polisorbato 80 em uma proporção de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição, iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição, e iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da composição.

58. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo agente farmacológico ativo de Fórmula II ter a Fórmula III: <formula>formula see original document page 71</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que : H1 é 1 ou 2, n2 é 1 ou 2, n6 é 1 ou 2, R5 é H ou CH3, R6 é H ou C:-6 alquila, e R8 é selecionado do grupo consistindo de H, -0H, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetilamino, dietilamino, e -CN.

59. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo agente farmacológico ativo compreender ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenilmetil)-2-[2-({ [2- (trifluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indo1-3- il}propil)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

60. Processo para preparar uma composição farmacêutica caracterizado por compreender: a) um agente farmacologicamente ativo compreendendo ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenilmetil)-2-[2- ({ [2(tri fluormetil)benzil]sulfonil}amino)etil]-lH-indol-3- i1}propi1)benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma proporção de cerca de 20% em peso da composição, e b) um sistema veiculo ou excipiente compreendendo: i) PEG 1000 em uma proporção de cerca de 20% em peso da composição, ii) polisorbato 80 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição, iii) PEG 400 em uma proporção de cerca de 40% em peso da composição, e iv) PVP K-17 em uma proporção de cerca de 10% em peso da composição; referido processo compreendendo: (1) misturar o PEG 1000, polisorbato 80 e PEG 400 para produzir uma primeira solução homogênea, (2) adicionar lentamente PVP K-17 até dissolver para formar uma segunda solução homogênea, (3) adicionar lentamente, o agente farmacologicamente ativo para a segunda solução homogênea, (4) misturar com aquecimento suficiente até o agente farmacologicamente ativo ser dissolvido para produzir uma terceira solução homogênea.

61. Processo, de acordo com a rei vindicação 60, caracterizado pela etapa (1) compreender ainda aquecimento do PEG 1000, polisorbato 80 e PEG 400 até uma temperatura suficiente para formar a primeira solução homogênea,

62. Processo, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pela referida mistura do PEG 1000, polisorbato 80 e PEG 400 ser realizada a uma temperatura de cerca de 90”C a cerca de 100°C.

63. Processo, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por compreender adicionalmente, a etapa de resfriar a segunda solução homogênea da etapa (2) antes de adicionar lentamente o agente farmacologicamente ativo para a segunda solução homogênea na etapa (3).

64. Processo, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pela segunda solução homogênea ser resfriada para cerca de 80°C a cerca de 90°C.

65. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pela referida misturação do agente farmacologicamente ativo na etapa (4) ser realizada a uma temperatura de cerca de 80"C a cerca de 90"C.

66. Processo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por compreender ainda a encapsulação de pelo menos uma parte da terceira solução homogênea em uma ou mais formas de cápsula de dosagem unitária.

67. Processo, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que antes da encapsulação, a terceira solução homogênea é resfriada.

68. Processo, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pela terceira solução homogênea ser resfriada para cerca de 40°C.

69. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pela terceira solução homogênea encapsulada compreender cerca de 100 mg do referido agente farmacológico ativo.

70. Produto caracterizado por ser obtido pelo processo de acordo com quaisquer reivindicações 38 a 69.