KR20070043036A - ｃＰＬＡ2 저해제로서 유용한 합성 Ｃ―２, Ｃ―３ 치환Ｎ-알킬화 인돌의 제조 방법 - Google Patents

ｃＰＬＡ2 저해제로서 유용한 합성 Ｃ―２, Ｃ―３ 치환Ｎ-알킬화 인돌의 제조 방법 Download PDF

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마흐무트 레벤트
제이. 비버버그 프레데릭
알. 보야지안 아라
파놀릴 라빈드라나쓰
미첼 캔틴
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모우스미 고쉬
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챨스 귀노소
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2와 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다(이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 설명된 바와 같이 정의됨). 그 후 하기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물로 전환시킨다. 본 발명은 하기 화학식 3과 4의 화합물과 하기 화학식 3과 4의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
화학식 1
Figure 112007019430277-PCT00035
화학식 2
Figure 112007019430277-PCT00036
화학식 3
Figure 112007019430277-PCT00037
화학식 4
Figure 112007019430277-PCT00038
알킬화, 인돌, 저해제, 치환, 중간체

Description

ｃＰＬＡ2 저해제로서 유용한 합성 Ｃ―２, Ｃ―３ 치환 Ｎ-알킬화 인돌의 제조 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS C-2, C-3 SUBSTITUTED N-ALKYLATED INDOLES USEFUL AS cPLA2 INHIBITORS}
본 발명은 cPLA2 저해제로서 유용한 치환 인돌의 제조 방법 및 이 과정에서의 중간체 화합물에 관한 것이다.
인돌의 C-3 위치의 알킬화 방법은 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 염기성 조건 하에서 인돌의 상전이 알킬화를 위한 다양한 금속 양이온, 염기 농도 및 촉매의 효과가 연구되어 왔다. 또한 인돌의 알킬화는 산의 촉매량으로도 진행될 수 있다. 인돌의 C-3 위치에서 알킬화와 환원화를 동시에 시키기 위해 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 병용하여 사용해 왔다. 그러나 트리플루오로아세트산은 벤즈히드릴기와 같은 일부 산 민감성 작용기와 공존할 수 없다.
N-알킬화 인돌의 공지된 제조 방법에는 일반적으로 고가의 물질 및 제조 방법이 필요하다. 따라서 N-알킬화 인돌의 효율적이고 경제적인 제조 방법이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 2와 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007019430277-PCT00001
Figure 112007019430277-PCT00002
Figure 112007019430277-PCT00003
Figure 112007019430277-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 본 명세서에서 설명된 바와 같이 정의된다. 이 반응은 염기, 팔라듐 촉매 및 구리 촉매 존재 하에 일어난다. 그 후 화학식 4의 화합물은 화학식 1의 화합물로 전환된다.
본 발명은 화학식 3과 4의 화합물 및 화학식 3과 4의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
N-치환 2-요오도, 4-클로로 아닐린과 상기 화학식 3의 화합물의 커플링 반응은 아닐린 아미노 치환체의 특성에 따라 다른 반응 조건을 요구한다. 아미노 치환체가 트리플루오로아세틸기인 경우 예를 들면, 이 반응은 적당한 온도(예를 들면, 50℃ 이하)에서 상대적으로 낮은 수준의 촉매(예를 들면, 약 1 몰%의 Pd 촉매 및 2 몰%의 CuI)로도 쉽게 일어난다. 그러나 아미노 치환체가 벤즈히드릴기인 경우, 더 많은 Pd 촉매(예를 들면, 약 5 몰% 이상)가 필요하며, 이는 합성 및 정제의 비용과 복잡성을 증가시킨다.
구리 촉매가 약 5 몰%이상 존재하고, 염기가 약 2 당량 이상(즉, 약 200 몰%) 사용된다는 전제하에, 팔라듐 촉매의 양을 감소시키면(예를 들면, 약 0.5∼약 1.5 몰%) 화학식 2와 3의 화합물의 커플링 반응이 효과적으로 진행되어 화학식 4의 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 팔라듐 촉매를 덜 사용하는 것은 본 발명의 방법을 더욱 효율적이고 경제적으로 만들어 준다.
본 발명은 하기 화학식 2와 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007019430277-PCT00005
화학식 2
Figure 112007019430277-PCT00006
화학식 3
Figure 112007019430277-PCT00007
화학식 4
Figure 112007019430277-PCT00008
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -C1 -6 알킬, -C1 -6 알콕시, -NH2, -NH(C1 -6　알킬), -N(C1 -6　알킬)2 및 -NHC(O)-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되며, R5는 H 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 이 반응은 염기, 팔라듐 촉매 및 구리 촉매의 존재 하에서 일어난다. 그 후 화학식 4의 화합물은 화학식 1의 화합물로 전환된다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CF3 및 -C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 특정 실시태양에서, R1은 H, R2는 Cl, R3는 Cl 및 R4는 H이다. 다른 실시태양에서, R1은 -CF3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 H이다.
약 2 당량 이상(예를 들면, 약 2∼4 당량 또는 약 3 당량)의 염기가 반응 혼합물 내에 존재할 수 있다. 적당한 염기는 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같이 알킬은 탄소 원자 1∼6개를 갖음), 알칼리토금속 탄산염(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리토금속 중탄산염(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소세슘), 알칼리토금속 탄산염(예를 들면, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 또는 탄산바륨) 및 알칼리토금속 중탄산염(예를 들면, 탄산수소마그네슘, 탄산수소칼슘 또는 탄산수소바륨)을 포함한다.
팔라듐 촉매는 약 0.5 몰%∼약 1.5 몰%로 존재할 수 있다. 소노가시라형(Sonogashira-type) 커플링 반응에서 유용한 임의의 팔라듐 촉매가 사용될 수 있으며 예를 들면, PPh3, P(시클로헥실)3 또는 P(t-부틸)2메틸과 같은 적당한 포스핀 리간드를 지닌 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(CN)2Cl2, Pd(OAc)2 및 PdCl2을 포함한다.
구리 촉매는 약 5 몰% 이상(예를 들면, 5 몰%∼약 15 몰% 또는 약 10 몰%) 존재할 수 있다. 소노가시라형 커플링 반응에서 유용한 임의의 구리 촉매가 사용될 수 있으며 예를 들면, 요오드화구리(CuI)를 포함한다.
유기 염기(예를 들면, 트리알킬아민)는 일반적으로 감압 하에서 생성 혼합물을 증류시켜 제거할 수 있다. 물과 같은 반용매를 첨가하여 화학식 4의 화합물을 침전시키는 동안 이소프로판올과 같은 알코올을 첨가하여 미량의 불순물을 용해시 킬 수 있으며, 따라서 수용성 무기 염기(예를 들면, 알칼리 및 알칼리토금속 탄산염 및 중탄산염)로부터 생성물을 분리할 필요가 없어진다. 본 발명의 방법을 이용하면 화학식 4의 화합물을 수율 약 90% 이상, 순도 약 95% 이상으로 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물을 요오드화구리와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112007019430277-PCT00009
화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112007019430277-PCT00010
Figure 112007019430277-PCT00011
화학식 7의 화합물을 염기와 반응시켜 에스테르 C1 -6 알킬기를 제거하고 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 7의 화합물을 염기와 반응시키기 전에 결정화로 분리시킬 수 있거나, 또는 그 대안으로 화학식 7의 화합물을 사전 정제하지 않고 염기와 반응시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물은 예를 들면, 에탄올과 같은 알코올로부터 재결정화시키는 것으로 정제될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 비양성자성 용매(예를 들면, 아세토니트릴, 톨루엔 등)에서 유기 설폰산(예를 들면, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과 같은 산 존재 하에서 2-요오도-4-클로로아닐린(예를 들면, p-클로로아닐린의 요오드화 또는 기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법으로 얻어짐)과 벤즈히드롤을 반응시켜 제조할 수 있다. 일부 실시태양에서는 이러한 반응은 천천히 진행되고 좋은 수율을 얻기 위해 2-요오도-4-클로로아닐린에 벤즈히드롤을 천천히 첨가하는 것을 요구한다. 예를 들면, 약 75℃ 이상 또는 약 80℃ 이상 또는 용매의 환류 온도로 반응을 가열하는 것으로 생성물의 수율 또는 순도를 감소시키지 않고 첨가 및 반응 시간을 감소시킬 수 있다. 따라서 얻어진 화학식 2의 화합물은 침전 및 여과, 이 후 용매(예를 들면, 메탄올)로 분쇄하여 불순물을 제거하는 것으로 정제될 수 있다. 이러한 방법으로 순도 약 90% 이상(예를 들면, 약 98∼99%)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 3의 화합물은 염기의 존재 하에 하기 화학식 8의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시키는 것으로 제조될 수 있다:
Figure 112007019430277-PCT00012
Figure 112007019430277-PCT00013
상기 식에서, R5는 -C(O)O-C1 -6 알킬(예를 들면, tert-부톡시카르보닐)이다.
또한 본 발명은 상기한 방법에 따른 하기 화학식 4의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 추가로 제공한다:
화학식 4
Figure 112007019430277-PCT00014
본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 추가로 제공한다:
화학식 3
Figure 112007019430277-PCT00015
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -C1 -6 알킬, -C1 -6 알콕시, -NH2, -NH(C1 -6　알킬), -N(C1 -6　알킬)2 및 -NHC(O)-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되며, R5는 H 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CF3 및 -C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 특정 실시태양에서, R1은 H, R2는 Cl, R3는 Cl 및 R4는 H이다. 다른 실시태양에서, R1은 -CF3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 H이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 CH3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 CH3이다. 화학식 3의 화합물의 예는 N-부트-3-이닐-C-(2,6-디메틸페닐)메탄설폰아미드, N-부트-3-이닐-C-(3,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드 및 N-부트-3-이닐-C-(2-[트리플루오로메틸]페닐)메탄설폰아미드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 몰%는 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물의 몰에 대한 반응물의 몰 비를 말하며, 이 몰 비는 어느 쪽이든 더 작은 쪽이다.
본 명세서에서 사용된 용어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 용어 알킬은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기, 예를 들면, 1∼6개 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다. 용어 알콕시는 -O-알킬을 말하며, 이 때, 알킬은 상기한 설명한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 실시태양을 하기 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112007019430277-PCT00016
화학식 2와 3의 화합물 사이의 반응에서 팔라듐 촉매의 약 절반을 제1 혼합물에서 화학식 3의 화합물과 조합할 수 있고 다른 절반은 제2 혼합물에서 화학식 2의 화합물, CuI 및 염기와 조합할 수 있다. 그 후 제1 혼합물은 천천히 제2 혼합물에 첨가될 수 있다.
화학식 4의 화합물은 침전되어 여과에 의해 고체로 회수될 수 있으며, 모용액 내에는 다량(bulk)의 팔라듐 촉매가 남는다. 만약 팔라듐 촉매된 커플링 반응과 인돌 고리화(cyclization) 반응이 연결되어 있다면, 팔라듐 촉매는 추출 워크업 동 안 제거될 수 있다. 예를 들면, 기술 분야에 공지된 과정인 유기 생성물 층을 N-아세틸시시스테인 수용액으로 세척하는 것으로 제거될 수 있다. 만약 추가로 팔라듐 추출이 필요하다면 고체 침전물 또한 세척할 수 있다.
팔라듐 촉매의 추출 후, 화학식 4의 화합물은 비양성자성 용매에서 요오드화구리와 반응하여 인돌 고리화를 유도한다. R5 기가 카르바메이트(예를 들면, tert-부톡시카르보닐)인 경우, 이 과정 동안 제거될 것이다. 이 반응이 고온에서 진행될 경우, 고리화 속도는 일반적으로 더욱 가속화되고 생성물 내에 더 적은 불순물이 발견된다. 적당한 용매로는 DMF, DMA 등을 포함한다. 이 반응은 일반적으로 약 100℃ 이상, 바람직하게는 약 145∼155℃의 온도에서 진행된다. 반응물을 모두 한번에 혼합할 수는 있지만, 특히 이 반응이 대규모로 수행될 경우, 화학식 4의 화합물을 뜨거운 요오드화구리 용액에 천천히 첨가하는 것이 바람직하다.
화학식 6의 화합물은 기술 분야에 공지된 임의의 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들면, DMF 중의 탄산수소나트륨, 테트라부틸-암모늄 브로마이드 및 아세트산팔라듐(II)의 교반 현탁액 중에서 상응하는 알킬 4-요오도벤조에이트와 알킬 알코올을 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 6의 화합물은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 예를 들면, 메타중아황산염 6a를 형성함으로서 정제될 수 있다.
예를 들면, 화학식 6의 화합물은 적당한 유기 용매(예를 들면, 톨루엔)에 용해될 수 있으며 메타중아황산 수용액을 첨가하여 메타중아황산염 6a로 전환될 수 있다. 반응식 2는 반응물로서 메타중아황산나트륨(Na2S2O5)을 포함하지만 다른 메타중아황산염(예를 들면, 메타중아황산칼륨, 메타중아황산칼슘)을 사용할 수도 있다. 유기 층의 분리로 유기 불순물을 제거한다. 그 후 수성 층에 용해되어 있는 메타중아황산염 6a는 물-에틸 아세테이트 혼합물에서 염기(예, 탄산칼륨)와 반응시키고 에틸아세테이트 층을 분리하여 화합물을 분리시키는 것으로 다시 화학식 6의 화합물로 전환될 수 있다. 이 방법을 이용하면 약 95% 보다 높은 순도로 화학식 6의 화합물을 분리시킬 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서 염화메틸렌 중의 트리에틸실란, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 트리플루오로아세트산과 화학식 5와 6의 화합물을 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 7의 화합물은 염기(예를 들면, 에탄올 중의 수성 NaOH 및 THF의 혼합물)로 처리한 후 예를 들면, 수성 아세트산과 같은 산을 이용하여 pH를 낮추는 것에 의해 화학식 I의 화합물로 전환되어 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이 생성물은 예를 들면, 용매 부피를 감소시키고 온도를 낮추는 것에 의해 침전될 수 있다.
바람직하게는 화학식 7의 화합물은 화학식 7의 화합물의 사전 분리 없이 화학식 1의 화합물로 전환된다. 대안으로 화학식 7의 화합물은 전환되기 전에 예를 들면, 용매를 증발시켜 시럽을 제조한 후 에테르 및 시드 결정과 함께 시럽을 교반하는 것으로 결정화될 수 있다. 또한 이 화합물은 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 또는 임의의 다른 적당한 용매로부터도 결정화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 다양한 용매 시스템, 예를 들면, 톨루엔, 톨루엔/헵탄 혼합물, 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물 등으로부터의 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 100% 에탄올로부터의 재결정화는 수율의 감소 없이 화합물을 효과적으로 정제하는 것으로 밝혀졌다.
반응식 3은 화학식 3의 화합물의 제조 경로를 나타낸다.
Figure 112007019430277-PCT00018
반응식 3에 나타난 바와 같이 화학식 8의 화합물은 예를 들면, 수성 또는 기체 암모니아와 설포닐 클로라이드 10을 반응시켜 설폰아미드 11을 형성하는 것으로 제조될 수 있으며, 그 후 설폰아미드 11은 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 무수물(BOC-무수물)과의 반응에 의해 카르바메이트로서 보호될 수 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 용매에서, 4-디메틸아미노피리듄(DMAP) 및 트리에틸아민(Et3N)의 존재 하에서 승온 조건(예, 약 45℃)에서 진행될 수 있다.
화학식 9의 화합물은 톨루엔 중의 트리에틸아민의 존재하에 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 3-부틴-1-올을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응에서 트리에틸아민 하이드로클로라이드염 부산물이 침전되고 여과에 의해 쉽게 분리되기 때문에 반 응 온도를 약 20℃ 이하로 유지하는 것이 편리하다. 이 생성물은 예를 들면, 용매 부피를 감소시키고 프로판올 및 찬물을 첨가하는 것으로 용액으로부터 침전될 수 있다.
본 발명에 따른 하나의 실시예에서, 화학식 8과 9의 화합물 사이의 반응은 DMF 중의 탄산칼륨 과립 또는 분말 존재 하에서 승온 조건(예를 들면, 50∼55℃)에서 일어난다. tert-부톡시카르보닐(BOC)기를 제거하는 반응식 2의 마지막 단계는 임의 단계인데, 그 이유는 반응식 1의 반응에서 어느 쪽의 화합물이라도 사용될 수 있기 때문이다.
화학식 8과 9의 화합물의 반응은 호모프로파길화(homopropargylation) 반응의 일례이다. 호모프로파길화는 일반적으로 할로겐 또는 토실레이트와 같은 이탈기를 포함하는 호모프로파길 전구체를 이용하는 SN2 반응을 포함한다. 그러나 기술 분야에 공지된 이 방법은 약한 친핵체, 특히 화합물이 염기 민감성 작용기를 포함하는 경우에는 적당하지 않을 수 있다. 트리플레이트기(CF3SO3-)는 좋은 이탈기로 알려져 있지만 상대적으로 고가이다. 호모프로파길기를 도입하는 기술 분야의 공지된 좀 더 괜찮은 방법은 3-부틴-1-올과 트리페닐포스핀의 미쯔노부형(Mitsunobu type) 반응을 포함한다. 그러나 이 반응은 원자 경제성이 불량하다.
본 발명의 방법을 이용하면 p-클로로페닐설포닐 이탈기를 이용하여 상대적으로 온화한 조건 하에서 SN2-형 호모프로파길화 반응을 성취할 수 있다. 호모프로파길화 반응을 하기 반응식 4에 나타내었으며 이 때 Nu는 친핵체를 나타낸다.
Figure 112007019430277-PCT00019
상대적으로 저비용과 온화한 조건이라는 이점 외에도 이 제조 방법은 화학식 9의 화합물이 고수율로 제조될 수 있고 실온에서 장기간 저장시에도 안정한 고체라는 이점 역시 갖는다. 화학식 9의 화합물을 사용한 호모프로파길화의 선택성은 단지 약간의 몰과량(<10%)의 화학식 9의 화합물을 사용하는 본 명세서에 설명된 실시예에서 호모프로파길화의 고수율(∼90%)로 설명된다.
본 발명의 방법을 이용하여 합성할 수 있는 화합물의 예는 기 R1 -4가 하기 표에 나타난 것들의 조합 중 하나를 갖는 것을 포함한다.
화합물 R1 R2 R3 R4
A CH3 H H H
B CH3 H H CH3
C CF3 H H H
D H CF3 H H
E H H CF3 H
F CF3 H H CF3
G H H Cl H
H Cl H H H
I Cl H Cl H
J H Cl Cl H
K H Cl H H
L OCF3 H H H
이하, 본 발명의 특정 실시태양을 설명하기 위해 실시예를 나타내지만 본 발 명의 범위를 하기 실시예들로만 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
벤즈히드릴 -(4- 클로로 -2- 요오도 - 페닐 )-아민
벤즈히드롤(13.5 g, 73.3 mmol)과 아세토니트릴(56 mL)의 용액을 2-클로로-4-요오도아닐린(16 g, 63.1 mmol), 벤젠설폰산(0.323 g, 2.0 mmol) 및 아세토니트릴(53 mL)의 가온(80℃)되고 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 추가로 2.5시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 교반된 혼합물에 물(31 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체 생성물을 수집하였다. 이 고체 혼합물을 메탄올(67 mL)과 합하여 환류될 때까지 30분 동안 가온하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 정제된 생성물을 수집하였고 메탄올(2 x 10 mL)로 세척하고 진공 건조시켜 순도 99%(HPLC로 측정됨)의 벤즈히드릴-(4-클로로-2-요오도-페닐)-아민 22.3 g을 얻었다. Mp 107∼110.
실시예 2
4- 클로로 - 벤젠설폰산 부트 -3- 이닐 에스테르
3-부틴-1-올(365 g, 5.21 mol), 트리에틸아민(526 g, 5.21 mol) 및 톨루엔(419 mL)의 용액을 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.0 kg, 4.74 mol)와 톨루엔(2.10 L)의 냉각(0∼5℃)되고 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 온도는 20℃ 이하로 유지시켰다. 반응하는 동안 트리에틸아민 히드로클로라이드염의 침전이 발생하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2∼4시간 동안 교반하였다. 여과하 여 트리에틸아민 히드로클로라이드 부산물을 분리하고 톨루엔(2 x 350 mL)으로 세척하였다. 45℃ 이상, 감압하에서 합해진 여과액을 농축시켜 톨루엔을 제거하였고 잔류물을 액체로서 유지시켰다. 2-프로판올(1.20 L)을 잔류물에 첨가하고, 이 교반된 용액을 20∼25℃로 냉각시켰다. 물(1.80 L)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 용매 및 생성물의 슬러리를 0∼5℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 흰색의 고체 생성물을 수집하고 33% 수성 2-프로판올(v/v)로 세척하여 진공 건조시켜 순도 99%(HPLC로 측정됨)의 4-클로로-벤젠설폰산 부트-3-이닐 에스테르를 얻었다.
실시예 3
(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 메탄설폰아미드
(3,4-디클로로-페닐)-메타설포닐 클로라이드(500 g, 1.93 mol)과 아세톤(470 mL)의 용액을 냉각(0∼5℃)되고 교반된 농축 수산화암모늄(28%, 900 mL, 227 g NH3, 13.3 mol)에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 이 반응 혼합물을 12℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(900 mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 흰색의 고체를 수집하고 차가운 물(2 x 500 mL)로 세척하여 진공 건조시켜 순도 99%(HPLC로 측정됨)의 (3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드 375 g(81%)을 얻었다.
실시예 4
카르밤산 , [(3,4- 디클로로페닐메틸 )- 설포닐 ]-1,1-디메틸에틸 에스테르
디-tert-부틸-디카르보네이트(390 g, 1.79 mol)와 톨루엔(740 mL)의 용액을 (3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드(370 g, 1.54 mol), 4-디메틸아미노피리딘(18.8 g, 0.154 mol), 트리에틸아민(234 g, 2.32 mol) 및 톨루엔(3.0 L)의 교반되고 가온(45℃)된 혼합물에 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0∼5℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 테트라히드로퓨란(185 ml)을 첨가하였다. 10% 인산 수용액을 이 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가하고 < 5℃의 내부 온도로 유지시켰다. 유기상을 수집하고 2.5% 수성 탄산수소나트륨(2.0 L)으로 세척하였다. 합하여진 수상을 테트라히드로퓨란(200 mL)으로 세척하였다. 합하여진 유기상을 감압하에서 부피 2.5 L로 농축시켰다. 이 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고 헵탄(3.7 L)을 15분에 걸쳐서 채워 생성물 침전을 완성하였다. 이 혼합물을 0∼5℃에서 1∼2시간 동안 교반하였다. 여과하여 생성물을 수집하고 헵탄(2 x 750 mL)으로 세척하여 < 35℃에서 진공 건조시켜 순도 98%(HPLC로 측정됨)의 카르밤산, [(3,4-디클로로페닐메틸)설포닐]-1,1-디메틸에틸 에스테르 463 g(88%)을 얻었다.
실시예 5
N- BOC -N- 부트 -3- 이닐 -(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 메탄설폰아미드
카르밤산, [(3,4-디클로로페닐메틸)설포닐]-1,1-디메틸에틸 에스테르(443 g, 1.13 mol), 4-클로로-벤젠설폰산 부트-3-이닐 에스테르(332.5 g, 1.36 mol), 과립 탄산칼륨(359 g, 2.60 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.38 L)의 혼합물을 합하여 교반하고 55℃로 가온하였다. 이 혼합물을 교반하고 50∼55℃에서 21시간 동안 유 지시켰다. 추가의 탄산칼륨 공급물(약 40 g)을 4시간 간격으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 여과하여 탄산칼륨을 제거하였다. 탄산칼륨 덩어리를 DMF(2250 mL)로 세척하였다. 교반된 여과액에 물(600 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 물 첨가가 끝난 후, 이 혼합물을 실온에서 1∼2시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고 50% v/v 수성 메탄올(2 x 350 mL)로 세척하였다. 이 생성물을 < 50℃에서 진공 건조시켜 순도 99%(HPLC로 측정됨)의 N-BOC-N-부트-3-이닐-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드 412 g(81%)을 얻었다.
실시예 6
N- t - 부톡시카르보닐 -N-{4-[2-( 벤즈히드릴 -아미노)-5- 클로로 - 페닐 ]- 부트 -3- 이닐 }-C-(3,4- 디클로로페닐 )- 메탄설폰아미드
N-BOC-N-부트-3-이닐-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드(347 g, 0.885 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(3.50 g, 4.99 mmol) 및 DMF(700 mL)의 가온(45℃)된 용액을 벤즈히드릴-(4-클로로-2-요오도-페닐)-아민(350 g, 0.833 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(3.5 g, 4.99 mmol), 요오드화구리(I) (20.0 g, 0.105 mol), 트리에틸아민(259 g, 2.56 mol) 및 DMF(250 mL)의 가온(55℃)되고 교반된 혼합물에 8시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 이 반응 혼합물을 교반하고 55℃에서 30분 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 40∼45℃ 온도의 가열 배스를 이용하여 감압 하에서 증류하여 트리에틸아민을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과시켰다. 이 패드를 DMF(40 mL)로 세척하였다. 2-프로판올(280 mL)을 여과액에 첨가하였다. 이 혼합 물을 55℃로 가온하였다. 교반된 혼합물에 물(280 mL)을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 물 첨가를 끝낸 후, 이 교반된 혼합물을 55℃에서 30분 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 여과하여 고체 생성물을 수집하고 1/1(v/v)의 차가운 IPA/물(2 x 300 mL)로 세척하였다. 이 고체를 < 50℃에서 진공 건조시켜 순도 98%(HPLC로 측정됨)의 N-t-부톡시카르보닐-N-{4-[2-(벤즈히드릴-아미노)-5-클로로-페닐]-부트-3-이닐}-C-(3,4-디클로로페닐)-메탄설폰아미드(534.5 g, 94%)를 얻었다.
실시예 7
N-[2-(1- 벤즈히드릴 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 메탄설폰아미드
N-t-부톡시카르보닐-N-{4-[2-(벤즈히드릴-아미노)-5-클로로-페닐]-부트-3-이닐-C-(3,4-디클로로페닐)-메탄설폰아미드(400 g, 0.585 mol)과 N,N-디메틸아세트아미드(800 mL)의 용액을 요오드화구리(I)(12.2 g, 0.064 mol)와 N,N-디메틸아세트아미드(740 mL)의 고온(150℃)의 교반된 혼합물에 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고 150℃에서 추가로 2시간 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 이 패드를 IPA(2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과액에 추가 IPA 공급물(1400 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 60℃로 가온하였다. 이 혼합물에 물(2.2 L)을 30분에 걸쳐 첨가하고 내부 온도를 55∼60℃로 유지시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 유지시킨 후 5℃로 냉각시켰다. 여과하여 고체 생성물을 수집하고 그 덩어리를 차 가운 IPA/물(3/2 v/v, 2 x 200 mL)로 세척하였다. 이 고체를 < 50℃에서 진공 건조시켜 순도 98%(HPLC로 측정됨)의 N-[2-(1-벤즈히드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드(338 g, 99%)을 얻었다.
실시예 8
4-{3-[1- 벤즈히드릴 -5- 클로로 -2-(2-{[(3,4- 디클로로벤질 )- 설포닐 ]아미노} 에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
보론 트리플루오라이드 에테레이트(50.7 g, 0.357 mol)와 메틸렌 클로라이드(83 mL)의 용액을 N-[2-(1-벤즈히드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드(275 g, 0.471 mol), 트리에틸실란(1.42 mol), 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르(213.6 g, 1.04 mol) 및 메틸렌 클로라이드(2.6 L)의 냉각(-20℃)되고 교반된 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 발열이 관찰되었고 이 반응 온도는 -13℃로 증가되었다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 -20℃에서 유지시켰다. 보론 트리플루오라이드의 첨가가 끝난 지 30분 후, 이 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(53.7 g, 0.471 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(127 g, 1.51 mol)과 물(1.37 L)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 이 패드를 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 세척하였다. 이 층을 분리하였다. 이 수성층을 메틸렌 클로라이드(200 mL)로 세척하였다. 합하여진 유기층을 상압 하에서 1.1 L로 농축시켰다. 이 혼합물에 에탄올(1.38 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상압 하에서 1.1 L로 농축시켰다. 이 교반된 혼합물을 50℃로 냉각시키고 테트라히 드로퓨란(275 mL)과 50% 수성 수산화나트륨(188 g, 2.35 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물이 환류될 때까지 30분 동안 가온하였다. 이 혼합물을 50℃로 냉각시키고 톨루엔(1.38 L), 물(225 mL) 및 아세트산(141 g, 2.35 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 층을 분리하고 수성층을 테트라히드로퓨란과 톨루엔(1/1 v/v, 100 mL)의 용액으로 세척하였다. 유기층을 3% 수성 탄산수소나트륨(100 ml), 포화 염화나트륨(100 ml) 및 물(2 x 125 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 상압 하에서 1.1 L로 농축시켰다. 톨루엔(550 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 상압 하에서 1.1 L로 농축시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 고체 생성물의 침전이 관찰된 후, 교반된 혼합물에 헵탄(110 mL)을 첨가하였다. 여과하여 고체 생성물을 수집하고 차가운 톨루엔(2 x 275 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 66℃에서 진공 건조시켜 순도 99 %(HPLC로 측정됨)의 4-{3-[1-벤즈히드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산(227 g, 65%)을 얻었다. 이 생성물은 에탄올로부터 91 %의 회수율로 재결정화될 수 있다. Mp 190℃.
실시예 9
4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르
에틸 4-요오도벤조에이트(200 g, 0.725 mol)와 아릴 알코올(63 g, 1.087 mol)을 DMF(600 mL) 중의 탄산수소나트륨(152 g, 1.812 mol), 테트라부틸-암모늄 브로마이드(117 g, 0.362 mol) 및 아세트산 팔라듐(II)(3.2 g, 0.014 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 75∼80℃로 3∼3.5시간 동안 가온하고 40℃∼50℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반하면서 이 반응 혼합물에 톨루엔(1 L)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 이 패드를 톨루엔(2 x 200 mL)으로 세척하였다. 여과물과 세척물을 합하여 물(3 x 1 L)로 세척하고 30℃∼40℃ 및 10 mmHg에서 일정 무게가 될 때까지 증발시켰다. 암갈색의 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르 오일147.5g(98.8%, HPLC 측정 결과 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ1.38(t, 3H), 2.81(t, 2H), 3.03(t, 2H), 4.39(q, 2H), 7.27(d, 2H), 7.98(d, 2H), 9.81(s, 1H).
실시예 10
4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르의 정제
미정제 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르(HPLC로 측정된 순도 52%)를 톨루엔(80 mL) 중에 용해시키고 물(100 mL)을 합하였다. 이 혼합물을 교반하였다. 메타중아황산나트륨(55.4 g)과 물(130 mL)의 용액을 교반된 용액에 45분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 32℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 층을 분리하고 수성층을 톨루엔(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 이 층을 분리하였다. 물(600 mL)과 에틸아세테이트(150 mL)를 수성층에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 2℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨(165 g)과 물(160 mL)의 용액을 1시간 걸쳐 교반된 반응 혼합물에 첨가하고 내부 온도를 0∼2℃로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 내에 20∼23℃로 가온한 후 2시간 동안 교반하였다. 이 층을 분리하고 수용성 층을 에틸아세테 이트(2 x 20 mL)로 세척하였다. 합하여진 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 에틸아세테이트를 < 24℃에서 감압 하에서 제거하여 정제된 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르(20.6 g, 회수율 41%)를 얻었다. 순도는 96%(HPLC로 측정됨)이었다. Mp 109℃.
실시예 11
(2,6- 디메틸페닐 )- 메탄설폰아미드
(2,6-디메틸페닐)-메타설포닐 클로라이드(452 g, 2.07 mol)와 아세톤(2.0 L)의 용액을 냉각(0∼5℃)되고 교반된 농축 수산화암모늄(28%, 900 mL, 227 g NH3, 13.3 mol)에 90분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 이 반응 혼합물을 < 10℃로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(2.0 L)을 첨가하고 0∼5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 흰색의 고체를 수집하고 차가운 물(2 x 1 L)로 세척하고 진공 건조시켜 순도 99%(HPLC로 측정됨)의 (2,6-디메틸페닐)-메탄설폰아미드 349 g(85%)을 얻었다.
실시예 12
카르밤산 , [(2,6- 디메틸페닐 ) 메틸 - 설포닐 ]-1,1-디메틸에틸 에스테르
디-tert-부틸-디카르보네이트(490 g, 2.25 mol)와 톨루엔(100 mL)의 용액을 (2,6-디메틸페닐)-메탄설폰아미드(325 g, 1.63 mol), 4-디메틸아미노피리딘(19.9 g, 0.163 mol), 트리에틸아민(248 g, 2.46 mol) 및 톨루엔(2.60 L)의 교반되고 가온(40℃)된 혼합물에 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0∼5℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 테트라히드로퓨란(650 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 10% 인산 수용액(2.6 L)을 1시간에 걸쳐 첨가하고 < 5℃의 내부 온도를 유지시켰다. 유기상을 수집하고 물(650 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고 5% 수성 탄산수소나트륨(650 mL)으로 세척하였다. 합하여진 유기상을 감압 하에서 1.7 L의 부피로 농축시켰다. 이 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고 헵탄(3.25 L)을 1시간에 걸쳐 채워 넣어 생성물의 침전을 완성하였다. 이 혼합물을 0∼5℃에서 1∼2시간 동안 교반하였다. 여과하여 생성물을 수집하고 헵탄(2 x 650mL)으로 세척하고 < 35℃에서 진공 건조시켜 순도 98%(HPLC로 측정됨)의 카르밤산, [(2,6-디메틸페닐)메틸설포닐]-1,1-디메틸에틸 에스테르 427 g(87%)을 얻었다.
실시예 13
N- BOC -N- 부트 -3- 이닐 -(2,6- 디메틸페닐 )- 메탄설폰아미드
카르밤산, [(2,6-디메틸페닐)메틸설포닐]-1,1-디메틸에틸 에스테르(415 g, 1.38 mol), 4-클로로-벤젠설폰산 부트-3-이닐 에스테르(349 g, 1.43 mol), 과립 탄산칼륨(382 g, 2.77 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.29 L)의 혼합물을 합하여 교반하고 50∼55℃로 가온하였다. 이 혼합물을 교반하고 50∼55℃에서 21시간 동안 유지시켰다. 추가의 탄산칼륨 공급물(약 40 g)을 4시간 간격으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 여과하여 탄산칼륨을 제거하였다. 탄산칼륨 덩어리를 DMF(2 x 230 mL)로 세척하였다. 교반된 여과액에 30분에 걸쳐 물(560 mL)을 첨가하였다. 물의 첨가가 끝난 후, 이 혼합물을 실온에서 1∼2시간 동안 교반하였다. 여 과하여 고체를 수집하고 50% v/v 수성 메탄올(2 x 330 mL)로 세척하였다. 이 생성물을 < 50℃에서 진공 건조시켜 순도 99%(HPLC로 측정됨)의 N-BOC-N-부트-3-이닐-(2,6-디메틸페닐)-메탄설폰아미드 436 g(90%)을 얻었다.
실시예 14
N-[2-(1- 벤즈히드릴 -5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(2,6- 디메틸페닐 )-메탄설폰아미드
N-Boc-N-부트-3-이닐-(2,6-디메틸페닐)-메탄설폰아미드(44.4 g, 0.106 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.50 g, 0.713 mmol) 및 DMF(125 mL)의 가온 (40∼45℃)된 용액을 벤즈히드릴-(4-클로로-2-요오드-페닐)-아민(50 g, 0.119 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.50 g, 0.713 mmol), 요오드화구리(I)(3.0 g, 15.7 mmol), 트리에틸아민,(42.2 g, 0.418 mol) 및 DMF(75 mL)의 가온(55℃)되고 교반된 혼합물에 7시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 톨루엔(250 ml)과 물(250 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 분리하고 톨루엔(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합하여진 유기상을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 8.3% N-아세틸시스테인 수용액(2 x 150 mL)으로 세척한 후, 다시 물(150 ml)로 세척하였다. 유기상을 5% 수성 탄산수소나트륨(150 mL)으로 세척한 후, 다시 물(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에서 중유가 될 때까지 농축시켰다. 이 오일을 N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 175 mL) 중에 용해시켰다. 이 DMA 용액을 150℃에서 요오드화구리(2.26 g, 11.8 mmol)와 DMA의 교반된 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 150℃에서 추가로 2.25시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합 물을 실온으로 냉각시키고 DMA(2 x 25 mL)로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 2-프로판올(400 mL)을 가온(45∼40℃)되고 교반된 여과액에 첨가하였다. 그 후 교반되고 가온(45∼50℃)된 혼합물에 1시간에 걸쳐 물(600 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 최소 12시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고 2-프로판올(2 x 50 mL)로 세척하였다. 이 고체를 50℃에서 진공 건조시켜 순도 98%(HPLC로 측정됨)의 N-[2-(1-벤즈히드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(2,6-디메틸페닐)-메탄설폰아미드(60.6 g, 94%)를 얻었다.
실시예 15
4-{3-[1- 벤즈히드릴 -5- 클로로 -2-(2-{[(2,6- 디메틸벤질 )- 설포닐 ]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
보론 트리플루오라이드 에테레이트(55 g, 0.387 mol)와 메틸렌 클로라이드(75 mL)의 용액을 N-[2-(1-벤즈히드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-C-(2,6-디메틸페닐)-메탄설폰아미드(300 g, 0.552 mol), 트리에틸실란(192 g, 1.66 mol), 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 에틸 에스테르(250 g, 1.21 mol) 및 메틸렌 클로라이드(2.8 L)의 교반되고 냉각(-20℃)된 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 발열이 관찰되었고 반응 온도는 -9℃로 증가되었다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 -20℃에서 유지시켰다. 보론 트리플루오라이드의 첨가가 끝난 지 30분 후, 이 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(63 g, 0.553 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(138 g, 1.64 mol)과 물(1.50 L)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과 시키고 이 패드를 메틸렌 클로라이드(150 mL)로 세척하였다. 이 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(300 mL)로 세척하였다. 합하여진 유기층을 상압 하에서 1.2 L로 농축시켰다. 에탄올(1.50 L)을 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 상압 하에서 1.2 L로 농축시켰다. 교반된 용액을 50℃로 냉각시키고 테트라히드로퓨란(450 mL)과 50% 수성 수산화나트륨(221 g, 2.76 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류될 때까지 30분 동안 가온하였다. 이 혼합물을 50℃로 냉각시키고 톨루엔(1.50 L), 물(300 mL) 및 아세트산(166 g, 2.76 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 층을 분리하고 수성층을 테트라히드로퓨란과 톨루엔(1/1 v/v, 100 mL)의 용액으로 세척하였다. 유기층을 3% 수성 탄산수소나트륨(100 ml), 포화 염화나트륨(100 mL) 및 물(2 x 125 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 상압 하에서 1.2 L로 농축시켰다. 톨루엔(600 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 상압 하에서 1.2 L로 농축시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 고체 생성물의 침전이 관찰된 후, 교반된 혼합물에 헵탄(100 mL)을 첨가하였다. 여과하여 고체 생성물을 수집하고 차가운 톨루엔(3 x 300 mL)로 세척하였다. 이 생성물을 66℃에서 진공 건조시켜 순도 96 %(HPLC로 측정됨)의 4-{3-[1-벤즈히드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]-아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산(317 g, 81%)을 얻었다. 이 생성물은 에탄올/물로부터 91%의 회수율로 재결정화될 수 있다. Mp 193℃.
실시예 16
에틸 4-{3-[5- 클로로 -2-(2-{[(2,6- 디메틸벤질 )- 설포닐 ]아미노}에틸)-1-(디 페 닐메틸 )-1H-인돌-3-일]프로필} 벤조에이트
-5℃로 냉각된 디클로로메탄(250mL) 중의 N-{2-[5-클로로-1-(디페닐메틸)-1H-인돌-2-일]에틸}-1-(2,6-디메틸페닐)메탄설폰이미드(35.00 g, 64.44 mmol)와 에틸 4-(3-옥소프로필)벤조에이트(29.24 g, 141.77 mmol)의 교반된 혼합물에 디클로로메탄(100 mL)로 세정하면서 트리에틸실란(31 mL, d=0.728, 194.08 mmol)을 첨가하였다. 냉각은 -20℃까지 계속되었다. 디클로로메탄(40 mL) 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트(5.50mL. d=1.12, 43.40 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적하하였다. 온도는 -15℃로 상승하였다. 온도가 다시 한번 -20℃로 떨어졌을 때, 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 잔여물은 반응 용기 내에서 디클로로메탄(30 mL)으로 세정되었다. 온도를 -15℃와 -20℃ 사이에서 40분 동안 유지시켰다. 트리플루오로아세트산(5.0 mL, d=1.48, 64.90 mmol)을 첨가하고 교반된 용액을 HPLC로 모니터하면서 -15℃와 -20℃ 사이에서 3시간 동안 유지시켰다[수율 85.89%(220 nm에서, 과량의 에틸 4-(3-옥소프로필)벤조에이트 제외)]. 이 혼합물을 교반된 탄산수소나트륨 수용액(200 mL 물 중 20 g)에 붓고 5시간 동안 교반하고 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 냉장시켰다. 이 혼합물을 여과하고 이 층을 분별 깔대기로 분리하였다(100 mL의 세정액으로 완전히 이동). 담청색의 수성상을 분리하고 유기상은 세척액이 pH 7(pH 시험지)이 될 때까지 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 디클로로메탄을 이용하여 부피를 650 mL으로 만들었다. 실온에서 200 mL 분을 제거하고 부피 160 mL로 증류시켰다. 증류 플라스크 중의 액체의 높이가 160 mL 표시선에 남아있게 되는 액체의 속도로 2B 에탄올(260 mL)을 적하하면서 교반된 용 액을 증류시켰다. 이 용액의 최종 끓는 점은 80∼80.5℃이었다. 이 용액을 냉각시켰다. 이 용액에 68℃에서 시드(seed)를 첨가하고 50℃로 냉각시키고 50℃의 물 배스에 두었다. 결정 슬러리를 26℃로 천천히 냉각시킨 후 얼음/물 배스를 이용하여 5∼10℃로 냉각시켰다. 건조 얼음/아세톤 배스를 이용하여 -10℃로 추가 냉각을 수행하였다. 교반된 슬러리를 -20℃에서 15분 동안 유지시킨 후 여과시켰다. 여과 덩어리를 차가운(-20℃) 2B 에탄올(3 x 20 mL)로 세척하였다. 모액과 세척액을 정치하면 더 많은 생성물이 침전되었다. 습식 덩어리의 중량은 17.68 g이었다. 54℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조 후 분쇄된 생성물(중량 9.52 g)을 다시 한번 하룻밤 동안 건조시켜 9.46 g(65%)을 얻었다. 이 물질의 HPLC 순도(면적 %)는 97.84%이었다. NMR 데이터는 생성물과 일치하였다.
본 명세서에서 설명되지 않은 본 발명의 변형은 기술 분야의 당업자들에 의해 일어날 것이다. 본 발명은 본 명세서에 설명하고 기술한 실시태양에 제한되는 것은 아니며 첨부된 청구범위의 범위 내의 모든 대상을 포함한다.

Claims (39)

  1. a) 하기 화학식 2와 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계[상기 반응은 염기, 팔라듐 촉매 및 구리 촉매의 존재하에 일어남]; 및
    b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112007019430277-PCT00020
    화학식 2
    Figure 112007019430277-PCT00021
    화학식 3
    Figure 112007019430277-PCT00022
    화학식 4
    Figure 112007019430277-PCT00023
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -C1 -6 알킬, -C1 -6 알콕시, -NH2, -NH(C1 -6　알킬), -N(C1 -6　알킬)2 및 -NHC(O)-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R5는 H 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CF3 및 -C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1은 H, R2는 Cl, R3는 Cl 및 R4는 H인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R1은 -CF3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 H인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 약 2 당량 이상 존재하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기는 약 2∼4 당량 존재하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 트리알킬아민, 알칼리토금속 탄산염, 알칼리토금속 중탄산염, 알칼리토금속 탄산염 및 알칼리토금속 중탄산염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 이들의 조합인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 약 0.5 몰%∼약 1.5 몰%로 존재하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 촉매는 약 5몰% 이상으로 존재하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 촉매는 약 5 몰%∼약 15 몰%로 존재하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)는 화학식 4의 화합물과 요오드화구리를 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    화학식 5
    Figure 112007019430277-PCT00024
  13. 제12항에 있어서, 단계 b)는 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법:
    화학식 6
    Figure 112007019430277-PCT00025
    화학식 7
    Figure 112007019430277-PCT00026
  14. 제13항에 있어서, 화학식 6의 화합물은,
    a) 화학식 6의 화합물을 메타중아황산 수용액으로 처리하여 하기 화학식 6a의 메타중아황산염을 형성하는 단계: 및
    b) 하기 화학식 6a의 메타중아황산염을 염기로 처리하여 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계
    로 정제되는 것인 방법:
    화학식 6a
    Figure 112007019430277-PCT00027
    상기 식에서, M은 Na 또는 K이다.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 b)는 화학식 7의 화합물을 염기와 반응시켜 에스테르 C1 -6 알킬기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 7의 화합물은 염기와 반응하기 전에 분리되지 않는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 7의 화합물은 염기와 반응하기 전에 결정화에 의해분리되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올을 포함하는 용매로부터 화학식 1의 화합물을 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 알코올은 에탄올인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 산 존재 하에서 2-요오도-4-클로로아닐린과 벤즈히드롤을 반응시켜 제조되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 화합물은 염기 존재하에서 하기 화학식 8의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 제조되는 것인 방법:
    화학식 8
    Figure 112007019430277-PCT00028
    화학식 9
    Figure 112007019430277-PCT00029
    상기 식에서, R5는 -C(O)O-C1 -6 알킬이다.
  22. 하기 화학식 3의 화합물:
    화학식 3
    Figure 112007019430277-PCT00030
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -C1 -6 알킬, -C1 -6 알콕시, -NH2, -NH(C1 -6　알킬), -N(C1 -6　알킬)2 및 -NHC(O)-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R5는 H 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CF3 및 -C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1은 H, R2는 Cl, R3는 Cl 및 R4는 H인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R1은 -CF3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 H인 화합물.
  26. 제22항에 있어서,
    N-부트-3-이닐-C-(2,6-디메틸페닐)메탄설폰아미드,
    N-부트-3-이닐-C-(3,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드 및
    N-부트-3-이닐-C-(2-[트리플루오로메틸]페닐)메탄설폰아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  27. 하기 화학식 2와 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 반응은 염기, 팔라듐 촉매 및 구리 촉매의 존재하에서 일어나는 하기 화학식 4의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112007019430277-PCT00031
    화학식 3
    Figure 112007019430277-PCT00032
    화학식 4
    Figure 112007019430277-PCT00033
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -C1 -6 알킬, -C1 -6 알콕시, -NH2, -NH(C1 -6　알킬), -N(C1 -6　알킬)2 및 -NHC(O)-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R5는 H 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  28. 제27항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, R1은 H, R2는 Cl, R3는 Cl 및 R4는 H인 방법.
  30. 제28항에 있어서, R1은 -CF3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 H인 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 약 2 당량 이상 존재하는 것인 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 트리알킬아민, 알칼리토금속 탄산염, 알칼리토금속 중탄산염, 알칼리토금속 탄산염 및 알칼리토금속 중탄산염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 이들의 조합인 방법.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 약 0.5 몰%∼약 1.5 몰%로 존재하는 것인 방법.
  35. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 촉매는 약 5 몰%∼약 15 몰%로 존재하는 것인 방법.
  36. 하기 화학식 4의 화합물:
    화학식 4
    Figure 112007019430277-PCT00034
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -C1 -6 알킬, -C1 -6 알콕시, -NH2, -NH(C1 -6　알킬), -N(C1 -6　알킬)2 및 -NHC(O)-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R5는 H 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  37. 제36항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CF3 및 -C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R1은 H, R2는 Cl, R3는 Cl 및 R4는 H인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, R1은 -CF3, R2는 H, R3는 H 및 R4는 H인 화합물.
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