MX2007002042A

MX2007002042A - Proceso para la sintesis de indoles n-alquilatados c-2, c-3 sustituidos utiles como inhibidores cpla2.

Info

Publication number: MX2007002042A
Application number: MX2007002042A
Authority: MX
Inventors: Panolil Raveendranath; Mousumi Ghosh; Mahmut Levent; Ronald S Michalak; Frederick J Vyverberg; Ara R Boyajian; Michel Cantin; Alan Stockton; Michael W Winkley; Christoph Dehnhardt; Charles Guinosso
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-08-19
Filing date: 2005-08-18
Publication date: 2007-03-29
Also published as: RU2401829C2; NO20071253L; JP2008510707A; AR053410A1; CN101006048B; EP1778629A1; US7842837B2; CA2576008A1; CN101830837A; SV2006002200A; GT200500224A; ATE517084T1; CN101006048A; US8034960B2; ECSP077244A; RU2007105231A; UA85428C2; TW200609214A; US20110054189A1; CR8936A

Abstract

La presente invencion suministra un metodo para elaborar un compuesto de la formula 1: (Ver Formula 1) que comprende las etapas de hacer reaccionar los compuestos de las formulas 2 y 3: (Ver Formula 2) para producir un compuesto de formula 4: (Ver Formula 4) en donde R1, R2, R3, R4 Y R5 se definen como se describe aqui. El compuesto de formula 4 luego se convierte al compuesto de formula 1. La invencion comprende adicionalmente compuesto de las formulas 3 y 4 y metodos para elaborar compuestos de las formulas 3 y 4.

Description

PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE ÍNDOLES N-ALQUILATADOS C-2. C-3 SUSTITUIDOS ÚTILES COMO INHIBIDORES CPLA, CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un proceso para elaborar Índoles sustituidos útiles como inhibidores cPLA2 y compuestos intermedios en ese proceso.

ANTECEDENTE Procesos para alquilatar la posición C-3 de índoles son bien conocidos en la técnica. Se ha estudiado el efecto de cationes de metal diferentes, concentración base, y catalizadores para la fase de transferencia de alquilación de Índoles bajo condiciones básicas. La alquilación de los Índoles también puede proceder con cantidades catalíticas de ácido. El ácido trifluoroacético y el trietilsilano se han utilizado en combinación con alquilato simultáneamente y reducen en la posición C-3 de los índoles. Sin embargo, el ácido trifluoroacético es incompatible con algunos grupos funcionales sensibles al ácido, tal como los grupos benzhidrilo.

Métodos conocidos para producir Índoles N-alquilatados requieren generalmente materiales y procesamientos costosos. Es por lo tanto deseable un método eficiente y económico para producir Índoles N-alquilatados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un método para elaborar un compuesto de la fórmula 1 : 1 que comprende las etapas de hacer reaccionar los compuestos de las fórmulas 2 y 3: 2 3 para producir un compuesto intermedio de fórmula 4: 4 en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como se describe aquí. La reacción ocurre en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un catalizador de cobre. El compuesto de fórmula 4 luego se convierte al compuesto de fórmula 1.

La invención comprende adicionalmente compuesto de las fórmulas 3 y 4 y métodos para elaborar compuestos de las fórmulas 3 y 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La reacción de acoplamiento de un compuesto de la fórmula 3, anterior, con anilinas 4-cloro, 2-yodo N-sustituidas, requieren diferentes condiciones de reacción que dependen de la identidad del sustituyente amino anilina. Cuando el sustituyente amino es un grupo trifluoroacetilo, por ejemplo, la reacción es fácil con relativamente bajos niveles de catalizadores (por ejemplo, aproximadamente 1 mol % de catalizador Pd y 2 mol % Cul) a temperaturas moderadas (por ejemplo, menos de 50° C). Sin embargo, cuando el sustituyente amino es un grupo benzhidrilo, más catalizador Pd (por ejemplo, aproximadamente 5 mol % o más) es necesario, lo que incrementa el costo y complejidad de la síntesis y purificación.

Se ha descubierto que la reacción de acoplamiento de los compuestos de las fórmulas 2 y 3 procederá eficientemente para producir el compuesto de fórmula 4 en alto rendimiento cuando la cantidad de catalizador de paladio se reduce (por ejemplo, aproximadamente 0.5 mol % a aproximadamente 1.5 mol %), dado que el catalizador de cobre está presente en al menos 5 mol % y se utiliza al menos aproximadamente 2 equivalentes (es decir, aproximadamente 200 mol %) de una base. El uso de menos catalizador de paladio hace al método de la invención más eficiente y económica.

La presente invención suministra un método para elaborar un compuesto de la fórmula 1 : 1 que comprende las etapas de hacer reaccionar los compuestos de las fórmulas 2 y 2 para producir un compuesto intermedio de fórmula 4: en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, alquilo -d-ß, alcoxi -d-ß, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, y -NHC(O)-alquilo -C 6, y R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -C(O)O-alquilo-C 6. La reacción ocurre en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un catalizador de cobre. El compuesto de fórmula 4 se convierte luego al compuesto de fórmula 1.

En algunas modalidades, R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, y alquilo -C 6. En ciertas modalidades, R1 es H, R2 es Cl, R3 es Cl, y R4 es H. En otras modalidades, R1 es -CF3, R2 es H, R3 es H, y R4 es H.

Al menos aproximadamente 2 equivalentes (por ejemplo, aproximadamente 2-4 equivalentes, o aproximadamente 3 equivalentes) de base puede estar presente en la mezcla de reacción. Bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo, cuando el alquilo tiene 1-6 átomos de carbono tal como diisopropiletilamina o trietilamina), carbonatos de metales de tierra álcali (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio), bicarbonatos de metal de tierras álcali (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, o bicarbonato de cesio), carbonatos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, o carbonato de bario), y bicarbonatos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, o bicarbonato de bario).

El catalizador de paladio puede estar presente en aproximadamente 0.5 mol % a aproximadamente 1.5 mol %. Cualquier catalizador de paladio útil en reacciones de acoplamiento del tipo Sonogashira- se puede utilizar, que incluye, por ejemplo, PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(CN)2CI2, Pd(OAc)2, y PdCI2 con ligandos de fosfina apropiados tales como PPh3, P(ciclohexilo)3, o P(f-buti)2metilo.

El catalizador de cobre puede estar presente en al menos aproximadamente 5 mol % (por ejemplo, 5 mol % a aproximadamente 15 mol %, o aproximadamente 10 mol %). Cualquier catalizador de cobre útil en las reacciones de acoplamiento del tipo Sonogashira se pueden utilizar, que incluyen, por ejemplo, yoduro de cobre (Cul).

Bases orgánicas (por ejemplo, trialquilaminas) se pueden remover por destilación de la mezcla de producto, típicamente bajo presión reducida. Un alcohol, tal como isopropanol, se puede agregar para mantener menores impurezas disueltas mientras que el compuesto de fórmula 4 se precipita por adición de un anti-solvente, tal como agua, que obvia la necesidad de separa el producto de las base inorgánicas solubles en agua (por ejemplo, carbonatos de metales alcalinotérreos y bicarbonatos). Utilizando el proceso de esta invención, los compuestos de fórmula 4 se pueden obtener en productos de al menos aproximadamente 90%, y en purezas de al menos al menos aproximadamente 95%.

El compuesto de fórmula 4 se puede hacer reaccionar con yoduro de cobre para producir un compuesto de fórmula 5: El compuesto de fórmula 5 se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula para producir un compuesto de fórmula 7: El compuesto de fórmula 7 se puede hacer reaccionar con una base para remover el grupo éster alquilo C1-6 y producir el compuesto de fórmula 1. El compuesto de fórmula 7 se puede aislar mediante cristalización antes de hacer reaccionar con la base, o alternativamente, el compuesto de fórmula 7 se puede hacer reaccionar con la base sin purificación anterior.

El compuesto de fórmula 1 se puede purificar, por ejemplo, por recristalización de un alcohol, tal como etanol.

El compuesto de fórmula 2 se puede preparar al hacer reaccionar 2-yodo-4-cloroanilina (obtenida, por ejemplo, por yodinación de p-cloroanilina, o mediante cualquier otro método conocido en el arte) con benzhidrol en la presencia de un ácido tal como un ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o similares), en un solvente aprótico (por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, o similares). En algunas modalidades esta reacción procede lentamente y requiere adición lenta del benzhidrol al 2-yodo-4-cloroanilina para lograr un buen rendimiento. Los tiempos de adición y reacción se pueden reducir sin reducir el producto o pureza del producto al calentar la reacción, por ejemplo, a al menos aproximadamente 75°C, o al menos aproximadamente 80°C, o a la temperatura de reflujo del solvente. El compuesto de fórmula 2 así producido se puede purificar mediante precipitación y filtración, seguido por trituración con un solvente (por ejemplo, metanol) para remover impurezas. El compuesto se puede obtener en una pureza de al menos aproximadamente 90 % (por ejemplo, aproximadamente 98-99%) mediante este método.

El compuesto de fórmula 3 se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula 8 con un compuesto de fórmula 9: en la presencia de una base, en donde R5 es -C(O)O-alquilo-d-6 (tal como, por ejemplo, íerc-butoxicarbonilo).

La invención también suministra un método para elaborar un compuesto de la fórmula 4: de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. La invención suministra adicionalmente compuestos de fórmula 4.

La invención suministra adicionalmente compuestos de fórmula 3: en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, alquilo -C?-ß, alcoxi -d-6, -NH2, -NH(6alquilo CL), -N(alquilo C1-6)2, y -NHC(O)alquilo -C 6, y R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -C(O)O-alqu¡lo-d-6. En algunas modalidades, R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, y alquilo-C?-6. En ciertas modalidades, R1 es H, R2 es Cl, R3 es Cl, y R4 es H. En otras modalidades, R1 es -CF3, R2 es H, R3 es H, y R4 es H. En todavía otras modalidades, R1 es CH3, R2 es H, R3 es H, y R4 es CH3. Ejemplos de los compuesto de fórmula 3 incluyen N-but-3-inil-C-(2,6-dimetilfenil)metanosulfonamida, N-but-3-inil-C-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida, y N-but-3-inil-C-(2-[trifluorometil]fenil) metanosulfonamida.

El término mol % como se utiliza aquí se refiere a la proporción de moles de un reactivo con los moles del compuesto de fórmula 2 o de fórmula 3, cualquiera que sea menor.

Como se utiliza aquí, el término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término alquilo incluye grupos alquilo de cadena resta y ramificada, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono. El término alcoxi se refiere a -O-alquilo, en donde el alquilo se define como se describió anteriormente.

Una modalidad de la presente invención se muestra en el esquema 1.

Esquema 1 Cul 10% PdCtyPPhDk 0.ß% DMf, Et3N En la reacción entre los compuesto de las fórmulas 2 y 3, aproximadamente la mitad del catalizador de paladio se puede combinar con el compuesto de fórmula 3 en una primer mezcla, y la otra mitad se puede combinar con el compuesto de fórmula 2, el Cul, y la base en una segunda mezcla. La primera mezcla se puede luego agregar lentamente a la segunda.

El compuesto de fórmula 4 se puede precipitar y recuperar como un sólido mediante filtración, dejando la masa del catalizador de paladio en la solución de licor madre. Si la reacción de acoplamiento catalizada con paladio y la reacción de ciclización indol se concatenan, el catalizador de paladio se puede remover durante un trabajo de extracción, por ejemplo, al lavar la capa de producto orgánico con una solución acuosa de N-acetilcisteína, un procedimiento conocido en la técnica. El precipitado sólido también se puede lavar si se necesita extracción de paladio adicional.

Luego de extracción del catalizador de paladio, el compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar con yoduro de cobre en un solvente aprótico para inducir ciclización indol. Si el grupo R5 es un carbamato (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), este se removerá durante esta etapa. Cuando esta reacción se corre a altas temperaturas, el índice de ciclización generalmente es más rápido y se encuentran menos impurezas en el producto. Solventes adecuados incluyen DMF, DMA, o similares. La reacción generalmente se corre a una temperatura de al menos aproximadamente 100° C, preferiblemente cerca de 145-155° C. Aunque los reactivos se pueden mezclar todos de una vez, es preferible agregar lentamente el compuesto de fórmula 4 a una solución caliente del yoduro de cobre, especialmente cuando la reacción se lleva a cabo a gran escala.

El compuesto de fórmula 6 se puede obtener mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar el alquilo 4-yodobenzoato correspondiente con alcohol alilo en una suspensión agitada de bicarbonato de sodio, bromuro de tetrabutil-amonio y acetato de paladio (II) en DMF. El compuesto de fórmula 6 se puede purificar, por ejemplo, al formar la sal de metabisulfito 6a, como se muestra en el esquema 2 adelante.

Esquema 2 COÍ alquilo-C!-, co SOzNa H HO O 6a Por ejemplo, el compuesto de fórmula 6 se puede disolver en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, tolueno) y convertir a la sal metabisulfito 6a por la adición de una solución de metabisulfito acuoso. Aunque el esquema 2 incluye metabisulfito de sodio (Na2S2O5) como un reactivo, otras sales de metabisulfito (por ejemplo, metabisulfito de potasio, metabisulfito de calcio) se pueden utilizar. La separación de las capas orgánicas remueve las impurezas orgánicas. La sal de metabisulfito 6a, que permanece disuelta en la capa acuosa, entonces se puede convertir de nuevo al compuesto de fórmula 6 al hacer reaccionar esta con una base (por ejemplo, carbonato de potasio) en una mezcla de acetato de etilo-agua y separar la capa de acetato de etilo para aislar el compuesto. Utilizando este método, el compuesto de fórmula 6 se puede aislar teniendo una pureza mayor de aproximadamente 95%.

En una modalidad de la invención, los compuestos de las fórmulas 5 y 6 se hacen reaccionar con heterato de trifluoruro de boro, ácido trifluoroacético y trietilsilano en cloruro de metileno para producir el compuesto de fórmula 7.

El compuesto de fórmula 7 se puede convertir al compuesto de fórmula 1 mediante tratamiento con base (por ejemplo, una mezcla de NaOH acuoso y THF en etanol) seguido por reducción del pH (utilizando, por ejemplo, un ácido tal como ácido acético) para producir el compuesto de fórmula 1. El producto se puede precipitar, por ejemplo, al hacer reducir el volumen del solvente y reducir la temperatura.

Preferiblemente, el compuesto de fórmula 7 se convierte al compuesto de fórmula 1 sin aislamiento previo del compuesto de fórmula 7. Alternativamente, el compuesto de fórmula 7 se puede cristalizar antes de conversión, por ejemplo, mediante evaporación del solvente para producir un jarabe, y luego agitar el jarabe con éter y cristales. El compuesto también se puede cristalizar a partir de un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, y similares) o cualquier otro solvente adecuado.

El compuesto de fórmula 1 se puede purificar mediante recristalización a partir de una variedad e sistemas de solvente, por ejemplo, de mezclas de tolueno, tolueno/heptano, mezclas de etil acetato/heptano, y similares. La rescristalización de 100% etanol se ha mostrado por purificar efectivamente el compuesto sin reducir el producto.

El esquema 3 ilustra una ruta de elaboración de un compuesto de fórmula 3.

Esquema 3 Como se ilustra en el esquema 3, el compuesto de fórmula 8 se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un cloruro de sulfonilo 10 con amonio acuoso o gaseoso para formar una sulfonamida 11 , que luego se puede proteger como un carbamato, por ejemplo, al hacer reaccionar con anhídrido de terc-butoxicarbonilo (anhídrido BOC-). La reacción se puede correr a una temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 45 °C) en un solvente tal como tolueno y en la presencia de 4-dimetiloaminopiridina (DMAP) y trietilamina (Et3N).

El compuesto de fórmula 9 se puede preparar al hacer reaccionar 3-butin-1-ol con cloruro de 4-cloroclorobencenosulfonilo en la presencia de trietilamina en tolueno. En esta reacción, es conveniente mantener la temperatura de reacción por debajo de aproximadamente 20° C, cuando el subproducto de sal de clorhidrato de trietilamina se precipita y se separa fácilmente por filtración. El producto se puede precipitar de la solución, por ejemplo, al reducir el volumen del solvente y agregar propanol y agua fría.

En un ejemplo de acuerdo con la invención, la reacción entre los compuesto de fórmulas 8 y 9 ocurre en la presencia de granulos de carbonato de potasio o polvo en DMF a temperaturas elevadas (por ejemplo, 50-55° C). La última etapa del esquema 2, la remoción del grupo terc-butoxicarbonilo (BOC), es opcional, ya que cualquier compuesto se puede utilizar en la reacción en el esquema 1.

La reacción de los compuestos de las fórmulas 8 y 9 es un ejemplo de una reacción de homopropargilación. La Homopropargilación generalmente involucra una reacción SN2 utilizando un precursor de homopropargilo que contiene un grupo saliente, tal como a halógeno o tosilato. Los métodos no conocidos en la técnica pueden no ser adecuados para nucleófilos débiles, sin embargo, especialmente si el compuesto incluye grupos funcionales sensibles a las bases. El grupo triflato (CF3SO3-) se ha mostrado por ser un buen grupo saliente, pero es relativamente costoso. Un método más suave conocido en la técnica para introducir el grupo homopropargilo involucra una reacción de tipo Mitsunobu con 3-butin-1-ol y trifenilfosfina. Esta reacción, sin embargo, sufre de una pobre economía de átomo.

Utilizando los métodos de la presente invención, se pueden lograr reacciones de homopropargilación del tipo SN2 condiciones relativamente suaves al utilizar el grupo saliente p-clorofenilsulfonilo. La reacción de homopropargilación se muestra en el esquema 4 adelante, en el que Nu representa un nucleófilo.

Esquema 4 En adición a las ventajas de relativamente bajo costo y condiciones suaves, este proceso también tiene la ventaja que el compuesto de fórmula 9 es un sólido que se puede preparar en alto rendimiento y es estable para almacenamiento extendido a temperatura ambiente. La selectividad de la homopropargilación utilizando el compuesto de fórmula 9 se ilustra por el alto rendimiento (-90 %) de las homopropargilación en los ejemplos descritos aquí, utilizando solo un ligero exceso molar (<10%) del compuesto de fórmula 9.

Ejemplos de compuestos que se pueden sintetizar utilizando los métodos de esta invención incluyen aquellos en los que los grupos R1-4 tienen una de las combinaciones mostradas en la siguiente tabla: Los siguientes ejemplos se representan para ilustra ciertas modalidades de la presente invención, y no se deben constituir como limitantes del alcance de esta invención.

Ejemplo 1 : Benzhidril-(4-cloro-2-yodo-fenil)-amina Una solución de benzidrol (13.5 g, 73.3 mmol) y acetonitrilo (56 mL) se agrega durante 1h a una solución agitada caliente (80° C), de 2-cloro-4-yodoanilina (16 g, 63.1 mmol), ácido bencenosulfónico (0.323 g, 2.0 mmol) y acetonitrilo (53 mL). La solución se mantiene a 80 °C durante 2.5 h adicional. La mezcla se le permite enfriarse a temperatura ambiente. Se agrega agua (31 mL) durante 1h a la mezcla agitada. La mezcla se agita durante 2h a temperatura ambiente. El producto sólido se recolecta por filtración. El producto sólido se combina con metanol (67 mL) y se calienta hasta reflujo durante 30m. La mezcla se le permite enfriarse a temperatura ambiente. El producto purificado se recolecta por filtración, se lava con metanol (2x10 mL) y se seca al vacío para dar 22.3 g de Benzhidril-(4-cloro-2-yodo-fenil)-amina con pureza de 99% (como se determina por HPLC). Pf 107-110.

Ejemplo 2: éster de but-3-iniloo de ácido 4-cloro-bencenosulfónico Una solución de 3-butin-1-ol (365 g, 5.21 mol), trietilamina (526 g, 5.21 mol), y tolueno (419 mL) se agrega a una solución agitada enfriada (0-5 °C) de cloruro de 4-cloroclorobencenosulfonilo (1.0 kg, 4.74 mol) y tolueno (2.10 L). La temperatura de reacción se mantiene por debajo de 20 °C durante la adición. La precipitación de sal de clorhidrato de trietilamina ocurre durante la reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2-4h. El subproducto de clorhidrato de trietilamina se separa por filtración y se lava con tolueno (2x350 mL). Los filtrados combinados se concentran para remover tolueno bajo presión reducida sobre 45 °C para mantener el residuo como un líquido. Se agrega 2-Propanol (1.20 L) al residuo y la solución agitada se enfría a 20-25 °C. Se agrega agua (1.80 L) durante 15m. La suspensión de producto y el solvente se enfrían a 0-5 °C y se agitan durante 1 h. El producto de sólido blanco se recolecta por filtración, se lava con 33% de 2-propanol acuoso (v/v), y se seca al vacío para dar éster de but-3-inilo de ácido 4-cloro-bencenosulfónico con pureza 99% (como se determina por HPLC).

Ejemplo 3: (3,4-Dicloro-fenil)-metanosulfonamida Una solución de cloruro (3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonilo (500 g, 1.93 mol) y acetona (470 mL) se agrega sobre 2h a (0-5 °C), hidróxido de amonio concentrado agitado (28%, 900 mL, 227 g NH3, 13.3 mol). La mezcla de reacción se mantiene por debajo de 12 °C durante la adición. La mezcla de reacción se le permite calentarse a temperatura ambiente y se agita durante 1h. Se agrega agua (900 mL) a la mezcla de reacción y esta se agita durante 1 h. El sólido blanco se recolecta por filtración, se lava con agua fría (2x500 mL), y se seca al vacío para dar 375 g (81 %) de (3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida con pureza de 99% (como se determina por HPLC).

Ejemplo 4: Ácido carbámico, éster de [(3,4-diclorofenilmetil)-sulfonil]-1 ,1-dimetiletilo Una solución de di-íerc-butil-dicarbonato (390 g, 1.79 mol) y tolueno (740 mL) se agrega durante 1.5h a una mezcla caliente (45 °C), agitada de (3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida (370 g, 1.54 mol), 4-dimetiloaminopiridina (18.8 g, 0.154 mol), trietilamina (234 g, 2.32 mol), y tolueno (3.0 L). La mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 2h. La mezcla de reacción se enfría a 0-5 °C. Se agrega tetrahidrofurano (185 mL) a la mezcla de reacción. Una solución acuosa 10% de ácido fosfórico se agrega a la mezcla de reacción durante 1 h, se mantiene una temperatura interna de <5 C. La fase orgánica se recolecta y se lava con 2.5% de bicarbonato de sodio acuoso (2.0 L). Las fases de agua combinadas se lavan con tetrahidrofurano (200 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida a un volumen de 2.5 L. La mezcla se enfría en un baño de hielo, y se carga con heptano (3.7 L) durante 15 m para completar la precipitación del producto. La mezcla se agita 0-5 °C durante 1-2h. El producto se recolecta por filtración, se lava con heptano (2x750mL), y se seca al vacío a < 35 °C para dar 463 g (88%) de ácido carbámico, éster [(3,4-diclorofenilmetil)sulfonil]-, 1 ,1-dímetiletilo con 98% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 5: N-BOC-N-but-3-inil-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida Una mezcla de ácido carbámico, éster de [(3,4-diclorofenilmetil)sulfonil]-, 1 ,1-dimetiletilo (443 g, 1.13 mol), éster de but-3-inilo de ácido 4-cloro- éster (332.5 g, 1.36 mol), carbonato de potasio granular (359 g, 2.60 mol), y N.N-dimetiloformamida (1.38 L) se combina y agita, y se calienta a 55 °C. La mezcla se agita y se mantiene a 50-55 °C durante 21 h. Cargas adicionales de carbonato de potasio (aproximadamente 40 g) se agregan en intervalos de 4h. La mezcla se enfría a 30 °C. El carbonato de potasio se remueve por filtración. La torta de carbonato de potasio se lava con DMF (2250 mL). Se agrega agua (600 mL) a los filtrados agitados durante 30m. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1-2h después de completar la adición con agua. El sólido se recolecta por filtración y se lava con 50% de metanol acuoso v/v (2x350 mL). El producto se seca al vacío <50 °C para dar 412 g (81%) de N-BOC-N-but-3-inil-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida con pureza de 99% (como se determina por HPLC).

Ejemplo 6: N-í-butoxicarbonil-N-{4-[2-(Benzhidril-amino)-5-cloro-fenil]-but-3-inil}-C-(3,4-diclorofenil)-metanosulfonamida Una solución caliente (45 °C) N-BOC-N-but-3-inil-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida (347 g, 0.885 mol), diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (3.50 g, 4.99 mmol), y DMF (700 mL) se agrega lentamente durante 8h a una mezcla agitada caliente (55 °C), de Benzhidril-(4-cloro-2-yodo-fenil)-amina (350 g, 0.833 mol), de diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (3.5 g, 4.99 mmol), yoduro de cobre (I) (20.0 g, 0.105 mol), trietilamina, (259 g, 2.56 mol), y DMF (250 mL). La mezcla de reacción se agita y se mantiene 55 °C durante 30m después de completar la adición. La mezcla de reacción se destila a presión reducida utilizando una temperatura de baño de calor de 40-45 °C para remover trietilamina. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lava con DMF (40 mL). Se agrega 2-Propanol (280 mL) al filtrado. La mezcla se calienta a 55 °C. Se agrega lentamente agua (280 mL) durante 1 h a la mezcla agitada. La mezcla agitada se mantiene a 55 °C durante 30m después de completar la adición de agua. La mezcla se enfría a 10 °C. El producto sólido se recolecta por filtración y se lava con IPA/agua fría 1/1 (v/v) (2x300 mL). El sólido se seca al vacío <50 °C para dar N-f-butoxicarbonil-N-{4-[2-(Benzhidril-amino)-5-cloro-fenil]-but-3-inil}-C-(3,4-diclorofenil)-metanosulfonamida (534.5 g, 94%) con 98% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 7: N-[2-(1 -Benzhidril-5-cloro-1 H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida Una solución de N-f-butoxicarbonil-N-{4-[2-(Benzhidr¡l-am¡no)-5-cloro-fenil]-but-3-inil}-C-(3,4-diclorofenil)-metanosulfonamida (400 g, 0.585 mol) y N,N-dimetiloacetamida (800 mL) se agrega lentamente durante 1 h a una mezcla caliente (150 °C), agitada, de yoduro de cobre (I) (12.2 g, 0.064 mol) y N,N-dimetiloacetamida (740 mL). La mezcla de reacción se agita y se mantiene 150 °C durante 2h adicional. La mezcla de reacción se enfría a 40 °C. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lava con IPA (2x100 mL). Una carga adicional de IPA (1400 mL) se agrega al filtrado. La mezcla se agita y se calienta a 60 °C. Se agrega agua (2.2 L) a la mezcla durante 30m, se mantiene una temperatura interna 55-60 °C. La mezcla se mantiene a 60 °C durante 30m, luego esta se enfría a 5 °C. El producto sólido se recolecta por filtración y la torta se lava con IPA/agua fría (3/2 v/v, 2x200 mL). El sólido se seca al vacío <50 °C para dar N-[2-(1-Benzhidril-5-cloro-1 H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida (338 g, 99%) con 98% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 8: ácido de 4-{3-[1-Benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)-sulfonil]amino}etil)-1 H-indol-3-il]propil}benzoico Una solución de eterato de trifluoruro de boro (50.7 g, 0.357 mol) y cloruro de metileno (83 mL) se agrega durante 10 min a una mezcla agitada, enfriada (-20 °C) de N-[2-(1-Benzhidril-5-cloro-1 H-indol-2-il)-etil]-C-(3,4-dicloro-fenil)-metanosulfonamida (275 g, 0.471 mol), trietilsilano (1.42 mol), éster de etilo de ácido de 4-(3-oxo-propil)-benzoico (213.6 g, 1.04 mol), y cloruro de metileno (2.6 L). Se observa una exoterma y la temperatura de reacción se incrementa a -13 °C. La mezcla de reacción se enfría y se mantiene a -20 °C. Se agrega ácido trifluoroacético (53.7 g, 0.471 mol) a la mezcla de reacción 30 min después de completar la adición de trifluoruro de boro. La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 2h. La mezcla de reacción se agrega a una solución agitada de bicarbonato de sodio (127 g, 1.51 mol) y agua (1.37 L). La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lava con cloruro de metileno (50 mL). Las capas se separan. La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran a 1.1 L a presión ambiente. Se agrega etanol (1.38 L) a la mezcla. La mezcla se concentra a 1.1 L a presión ambiente. La mezcla agitada se enfría a 50 °C y se agrega tetrahidrofurano (275 mL) e hidróxido de sodio aucoso 50% (188 g, 2.35 mol). La mezcla se calienta hasta reflujo durante 30 min. La mezcla se enfría a 50 °C y se agrega tolueno (1.38 L), agua (225 mL), y ácido acético (141 g, 2.35 mol). La mezcla se agita durante 30 min. La mezcla se filtra a través de una almohadilla. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con una solución de tetrahidrofurano y tolueno (1/1 v/v, 100 mL).La capa orgánica se lava consecutivamente con 3% de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml), cloruro de sodio saturado (100 mL), y agua (2x125 mL). La capa orgánica se concentra a 1.1 L a presión ambiente. Se agrega tolueno (550 mL) y la mezcla se concentra a 1.1 L a presión ambiente. La mezcla se le permite enfriarse a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agrega heptano (110 mL) a la mezcla agitada después la precipitación del producto sólido. El producto sólido se recolecta por filtración y se lava con tolueno frío (2x275 mL). El producto se seca al vacío 66 °C para dar ácido 4-{3-[1-Benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1 H-indol-3-il]propil}benzoico (227 g, 65%) con una pureza de 99 % (como se determina por HPLC). El producto se puede recristalizar a partir de etanol en 91 % de recuperación. Pf 190 °C.

Ejemplo 9: éster de etilo de ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico 4-yodobenzoato de etilo (200 g, 0.725 mol) y alcohol alilo (63 g, 1.087 mol) se agregan a una suspensión agitada de bicarbonato de sodio (152 g, 1.812 mol), bromuro de tetrabutil-amonio (117 g, 0.362 mol) y acetato de paladio (II) (3.2 g, 0.014 mol) en DMF (600 mL). La mezcla de reacción se calienta a 75-80 °C durante 3-3.5 horas y se enfría a 40 °C -50 °C. Se agrega tolueno (1 L) a la mezcla de reacción con agitación vigorosa y la mezcla se agita durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lava con tolueno (2 x 200 mL). El filtrado se lava y se combina, se lava con agua (3 x 1 L), se evapora a peso constante a 30 °C -40 °C y 10 mmHg. El producto crudo 147.5g (98.8%, 84% by HPLC) de éster de etilo de ácido 4-(3-Oxo-propil)-benzoico como un aceite marrón oscuro se obtiene. 1H RMN (DMSO-d6): d1.38(t, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.03(t, 2H), 4.39(q, 2H), 7.27(d, 2H), 7.98(d, 2H), 9.81(s, 1 H).

Ejemplo 10: Purificación de éster de etilo de ácido 4-(3-Oxo-propil)-benzoico Se disuelve éster de etilo de ácido 4-(3-Oxo-propil)-benzoico crudo (52% de pureza como se determina por HPLC) en tolueno (80 mL) y se combina con agua (100 mL). La mezcla se agita. Se agrega una solución de metabisulfito de sodio (55.4 g) y agua (130 mL) durante 45 min a la solución agitada. La mezcla de reacción se calienta a 32 °C durante 1h. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con tolueno (2x25 mL). Las capas se separan. Se agrega agua (600 mL) y acetato de etilo (150 mL) a la capa acuosa. La mezcla se agita y se enfría a 2 °C. Se agrega una solución de carbonato de potasio (165 g) y agua (160 mL) durante 1 h a la mezcla de reacción agitada, manteniendo una temperatura interna 0-2 °C. La mezcla de reacción se calienta a 20-23 °C en 1h y luego se agita durante 2h. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2x20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x50 mL). El acetato de etilo se remueve bajo presión reducida a <24 °C para dar éster de etilo de ácido 4-(3-Oxo-propil)-benzoico (20.6 g, 41 % de recuperación). La pureza es de 96% (como se determina por HPLC). Pf 109 °C.

Ejemplo 11 : (2,6-Dimetilfenil)-metanosulfonamida Una solución de cloruro de (2,6-dimetilfenil)-metanosulfonilo (452 g, 2.07 mol) y acetona (2.0 L) se agrega sobre 90 m a hidróxido de amonio concentrado, agitado, enfriado (0-5 °C), (28%, 900 mL, 227 g NH3, 13.3 mol). La mezcla de reacción se mantiene <10 °C durante la adición. La mezcla de reacción se le permite calentarse a temperatura ambiente y se agita durante 1h. Se agrega agua (2.0 L) a la mezcla de reacción y esta se agita durante 1 h a 0-5 °C. El sólido blanco se recolecta por filtración, se lava con agua fría (2x1 L), y se seca al vacío para dar 349 g (85%) de (2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida con 99% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 12: Ácido carbámico, [(2,6-dimetilfenil)met¡lo-sulfonil]-1 ,1-dimetiletilo éster Una solución de di-terc-butil-dicarbonato (490 g, 2.25 mol) y tolueno (100 mL) se agrega durante 3h a una mezcla caliente (40 °C) agitada, de (2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida (325 g, 1.63 mol), 4-dimetiloaminopiridina (19.9 g, 0.163 mol), trietilamina (248 g, 2.46 mol), y tolueno (2.60 L). La mezcla de reacción se agita a 40 °C durante 2h. La mezcla de reacción se enfría a 0-5 °C. Se agrega tetrahidrofurano (650 mL) a la mezcla de reacción. Una solución 10% acuosa de de ácido fosfórico (2.6 L) se agrega a la mezcla de reacción durante 1 h, manteniendo una temperatura interna <5 C. La fase orgánica se recolecta y se lava con agua (650 mL). La fase orgánica se recolecta y se lava con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (650 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida a un volumen de 1.7 L. La mezcla se enfría en un baño de hielo, y se carga heptano (3.25 L) durante 1 hora para completar la precipitación del producto. La mezcla se agita a 0-5 °C durante 1-2h. El producto se recolecta por filtración, se lava con heptano (2x650mL), y se seca al vacío at <35 °C para dar 427 g (87%) de ácido carbámico, [(2,6-dimetilfenil)metilsulfonil]-, 1 ,1-dimetiletil éster con 98% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 13: N-BOC-N-but-3-inil-(2,6-Dimetilfenil)-metanosulfonamida Una mezcla de ácido carbámico, éster de [(2,6-dimetilfenil)metilsulfonil]-, 1 ,1-dimetiletilo (415 g, 1.38 mol), éster de but-3-inilo de ácido 4-cloro-bencenosulfónico (349 g, 1.43 mol), carbonato de potasio granular (382 g, 2.77 mol), y N,N-dimetiloformamida (1.29 L) se combina se agita, y se calienta a 50-55° C. La mezcla se agita y se mantiene 50-55 °C durante 21 h. Cargas adicionales de carbonato de potasio (aproximadamente 40 g) se agregan en intervalos de 4h. La mezcla se enfría a 30 °C. El carbonato de potasio se remueve por filtración. La torta de carbonato de potasio se lava con DMF (2x230 mL). Se agrega agua (560 mL) a los filtrados agitados durante 30m. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1-2h después de completar la adición de agua. El sólido se recolecta por filtración y se lava con 50% de metanol acuoso v/v (2x330 mL). El producto se seca al vacío <50 °C para dar 436 g (90%) de N-BOC-N-but-3-inil-(2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida con 99% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 14: N-[2-(1-Benzhidril-5-cloro-1 H-indol-2-il)-etil]-C-(2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida Una solución caliente (40-45 °C) de N-Boc-N-but-3-inil-(2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida (44.4 g, 0.106 mol), diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0.50 g, 0.713 mmol), y DMF (125 mL) se agrega lentamente durante 7h a una mezcla agitada, caliente (55 °C), de Benzhidril-(4-cloro-2-yodo-fenil)-amina (50 g, 0.119 mol), diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0.50 g, 0.713 mmol), yoduro de cobre (I) (3.0 g, 15.7 mmol), trietilamina, (42.2 g, 0.418 mol), y DMF (75 mL). Se agrega tolueno (250 mL) y agua (250 mL) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se separa y se lava con tolueno (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se filtran a través de una almohadilla de celita. The filtrado se lava con una solución acuosa 8.3% de N-acetilcisteina (2x150 mL), luego de nuevo con agua (150 mL). La fase orgánica se lava con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (150 mL), luego de nuevo con agua (150 mL). La fase orgánica se concentra para un aceite pesado bajo presión reducida. El aceite se disuelve en N,N-dimetilacetamida (DMA, 175 mL). Esta solución de DMA se agrega durante 1 hora a un mezcla agitada de yoduro de cobre (2.26 g, 11.8 mmol) y DMA a 150 °C. La mezcla de reacción se agita a 150 °C durante 2.25 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de celita con un lavado de DMA (2x25 mL). Se agrega 2-Propanol (400 mL) al filtrado agitado, caliente (45-40 °C). Luego se agrega agua (600 mL) a la mezcla caliente (45-50 °C), agitada, durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante un mínimo de 12 horas. El sólido se recolecta por filtración y se lava con 2-propanol (2x50 mL). El sólido se seca al vacío 50 °C para dar N-[2-(1-Benzhidril-5-cloro-1 H-indol-2-il)-etil]-C-(2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida (60.6 g, 94%) con 98% de pureza (como se determina por HPLC).

Ejemplo 15: Ácido 4-{3-[1-Benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilobenzil)-sulfonil]amino}etil)-1 H-indol-3-il]propil}benzoico Una solución de eterato de trifluoruro de boro (55 g, 0.387 mol) y cloruro de metileno (75 mL) se agrega durante 10 min a una mezcla enfriada (-20 °C), agitada, de N-[2-(1 -Benzhidril-5-cloro-1 H-indol-2-il)-etil]-C-(2,6-dimetilfenil)-metanosulfonamida (300 g, 0.552 mol), trietilsilano (192 g,1.66 mol), éster de etilo de ácido 4-(3-oxo-propil)-benzoico (250 g, 1.21 mol), y cloruro de metileno (2.8 L). Se observa una exoterma y la temperatura de reacción se incrementa a -9 °C. La mezcla de reacción se enfría a y se mantiene -20 °C. Se agrega ácido trifluoroacético (63 g, 0.553 mol) a la mezcla de reacción 30 min después de completar la adición de trifluoruro de boro. La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 2h. La mezcla de reacción se agrega a una solución agitada de bicarbonato de sodio (138 g, 1.64 mol) y agua (1.50 L). La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lava con cloruro de metileno (150 mL). Las capas se separan. La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran a 1.2 L a presión ambiente. Se agrega etanol (1.50 L) a la mezcla. La mezcla se concentra a 1.2 L a presión ambiente. La mezcla agitada se enfría a 50 °C y se agrega tetrahidrofurano (450 mL) y 50% de hidróxido de sodio acuoso (221 g, 2.76 mol). La mezcla se calienta hasta reflujo durante 30 min. La mezcla se enfría a 50 °C y se agrega tolueno (1.50 L), agua (300 mL), y ácido acético (166 g, 2.76 mol). La mezcla se agita durante 30 min. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con una solución de tetrahidrofurano y tolueno (1/1 v/v, 100 mL). La capa orgánica se lava consecutivamente con 3% de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml), cloruro de sodio saturado (100 mL), y agua (2x125 mL). La capa orgánica se concentra a 1.2 L a presión ambiente. Se agrega tolueno (600 mL) y la mezcla se concentra a 1.2 L a presión ambiente. La mezcla se le permite enfriarse a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agrega heptano (100 mL) a la mezcla agitada después la precipitación del producto sólido. El producto sólido se recolecta por filtración y se lava con tolueno frío (3x300 mL). El producto se seca al vacío 66 °C para dar ácido 4-{3-[1-Benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilobenzil)sulfonil]-amino}etil)-1 H-indol-3-il]propil}benzoico (317 g, 81%) con una pureza de 96 % (como se determina por HPLC). El producto se puede recristalizar a partir de etanol/agua en 91% de recuperación. Pf 193 °C.

Ejemplo 16: Etil 4-{3-[5-cloro-2-(2-{[(2,6-dimetilobenzil)-sulfonil]amino}etil)-1-(difenilmetilo)-1H-indol-3-il]propil}benzoato A una mezcla agitada de N-{2-[5-cloro-1-(difenilmetilo)-1 H-indol-2-il]etil}-1-(2,6-dimetilfenil)metanosulfonimida (35.00 g, 64.44 mmol) y etil 4-(3-oxopropil)benzoato (29.24 g, 141.77 mmol) en diclorometano (250mL) enfriado a -5 °C se agrega trietilsilano (31 mL, d=0.728, 194.08 mmol) con un enjuague de diclorometano (100mL). El enfriamiento se continúa a -20 °C. Una solución de eterato de trifluoruro de boro (5.50mL. d=1.12, 43.40 mmol) en diclorometano (40 mL) se agrega en forma de gotas durante 5 min. La temperatura alcanza los -15 °C.

Cuando la temperatura ha caído a -20 °C una vez más, los remanentes del eterato de trifluoruro se enjuagan en le recipiente de reacción con diclorometano (30 mL). La temperatura se mantiene entre -15°C y -20 °C durante 40 min. Se agrega ácido trifluoroacético (5.0 mL, d=1.48, 64.90 mmol) y la mezcla agitada se mantiene a -15°C y -20 °C durante 3 horas con monitoreo con HPLC [85.89% de rendimiento (a 220 nm y excluye exceso de etilo 4-(3-oxopropil)benzoato)]. La mezcla se vierte en una solución acuosa agitada de bicarbonato de sodio (20 g en 220 mL de agua) y agitada durante 5 horas, permitiendo que se caliente la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se refrigera durante la noche. La mezcla se filtra y las capas se les permite separarse en un túnel de separación (enjuague de 100 mL para completar transferencia). La fase acuosa azul clara se separa y la fase orgánica se lava con agua (3 x 100 mL) hasta que las lavadas fueron pH 7 (papel pH). El volumen se hizo hasta 650 mL con diclorometano. Una porción de 200 mL a temperatura ambiente se remueve y se destila para un volumen de 160 mL. La solución agitada luego se destila mientras se agrega etanol 2B en forma de gotas (260 mL) en tal una proporción que el nivel de líquido en el frasco de destilación permanece en la marca de 160 mL. El punto de ebullición final de la solución es 80-80.5 °C. La solución se le permite enfriarse. Esta se cultiva a 68°C, se le permite enfriarse a 50 °C y se coloca en un baño de agua 50 °C. La suspensión de cristales se les permite enfriarse lentamente a 26 °C, y luego a 5-10 °C con un baño de hielo/agua. El enfriamiento adicional -10 °C se logra utilizando un baño de hielo seco/acetona. La suspensión agitada se mantiene a -20 °C durante 15 min y luego se filtra. La torta de filtro se lava con etanol 2B frío (-20 °C) (3 x 20 mL). El licor madre y las lavadas se depositan más producto en reposo. La torta humedad pesa 17.68 g. Después de secado durante la noche en un horno al vació a 54 °C el producto triturado (que pesa 9.52 g) se seca una vez más durante la noche para suministrar 9.46 g (65%). La pureza HPLC (% de área) del material fue 97.84%. Los RMN fueron consistentes con el producto.

Variaciones de la presente invención no ilustradas aquí ocurrirán para aquellos expertos en la técnica. La presente invención no se limita a las modalidades ilustradas y descritas aquí, sino que abarca toda la materia objeto dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para hacer un compuesto de la fórmula 1 : dicho método comprende las etapas de: a) hacer reaccionar compuesto de las fórmulas 2 y 3: 2 3 para producir un compuesto de fórmula 4: en donde: R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, alquilo -C 6, -d-6 alcoxi, -NH2, -NH(C1-6 alquilo), -N(C1-6 alquilo)2, y -NHC(O)alquilo- C?-ß; y R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -C(O)O-alquilo-d-6, dicha reacción ocurre en la presencia de a base, un catalizador de paladio, y un catalizador de cobre; y b) convertir el compuesto de fórmula 4 al compuesto de fórmula 1.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, - CF3, y alquilo -C 6.

3. El método de la reivindicación 2, en donde R1 es H, R2 es Cl, R3 es Cl, y R4 es H.

4. El método de la reivindicación 2, en donde R1 es -CF3, R2 es H, R3 es H, y R4 es H.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos aproximadamente 2 equivalentes de la base están presentes.

6. El método de la reivindicación 5, en donde aproximadamente 2-4 equivalentes de la base están presentes.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de una trialquilamina, un carbonato de metal de tierra álcali, un bicarbonato de metal de tierra álcali, un carbonato de metal alcalinotérreo, y un bicarbonato de metal alcalinotérreo.

8. El método de la reivindicación 7, en donde la base es diisopropiletilamina, trietilamina, o una combinación de estos.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde aproximadamente 0.5 mol % a aproximadamente 1.5 mol % del catalizador de paladio esta presente.

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde al menos aproximadamente 5 mol % del catalizador de cobre esta presente.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde aproximadamente 5 mol % a aproximadamente 15 mol % del catalizador de cobre esta presente

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde la etapa b) comprende la etapa se hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con yoduro de cobre para producir un compuesto de fórmula 5:

13. El método de la reivindicación 12, en donde la etapa b) comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6: O C 1-6 alquilo O . para producir un compuesto de fórmula 7:

14. El método de la reivindicación 13, en donde el compuesto de fórmula 6 se purifica por: a) tratar el compuesto de fórmula 6 con solución de metabisulfito acuoso para formar una sal de metabisulfito de la fórmula 6a: alquilo 6a en donde M es Na o K, y b) tratar la sal de metabisulfito de la fórmula 6a con una base para formar el compuesto de fórmula 6.

15. El método de la reivindicación 13 o reivindicación 14, en donde la etapa b) comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con una base para remover el grupo alquilo C1-6 éster.

16. El método de la reivindicación 15, en donde el compuesto de fórmula 7 no se aisla antes de reaccionar con la base.

17. El método de la reivindicación 15, en donde el compuesto de fórmula 7 se aisla por cristalización antes de hacer reaccionar con la base.

18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende adicionalmente la etapa de recristalizar el compuesto de fórmula 1 a partir de un solvente que comprende un alcohol.

19. El método de la reivindicación 18, en donde el alcohol es etanol.

20. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el compuesto de fórmula 2 se prepara al hacer reaccionar 2-yodo-4- cloroanilina con benzhidrol en la presencia de un ácido.

21. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el compuesto de fórmula 3 se prepara al hacer reaccionar un compuesto de fórmula 8 con un compuesto de fórmula 9: 8 9 en la presencia de una base, en donde R5 es -C(O)O-alquilo-d

22. Un compuesto de fórmula 3: en donde: R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, alquilo -C 6, -d-e alcoxi, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C?.6)2, y -NHC(O)alquilo - C?-ß; y R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -C(O)O-alquilo -C 6.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, y alqu¡lo-d-6.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde R1 es H, R2 es Cl, R3 es Cl, y R4 es H.

25. El compuesto de la reivindicación 23, en donde R1 es -CF3, R2 es H, R3 es H, y R4 es H.

26. El compuesto de la reivindicación 22, se selecciona del grupo que consiste de: N-but-3-inil-C-(2,6-dimetilfenil)metanosulfonamida, N-but-3-inil-C-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida, y N-but-3-inil-C-(2-[trifluorometil]fenil)metanosulfonamida.

27. Un método para hacer un compuesto de la fórmula 4: Que comprende la etapa de hacer reaccionar los compuestos de las fórmulas 2 y 3: 2 3 en donde: Ri, R2, R3> y R cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, alquilo -Cr 6, alcoxi -ß, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, y -NHC(O)-alquilo - C 6; y R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -C(O)O-alquilo -d-6, dicha reacción ocurre en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un catalizador de cobre.

28. El método de la reivindicación 27 en donde Ri, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y halógeno.

29. El método de la reivindicación 28, en donde R1 es H, R2 es Cl, R3 es Cl, y R4 es H.

30. El método de la reivindicación 28, en donde R es -CF3, R2 es H, R3 es H, y R4 es H.

31. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en donde al menos aproximadamente 2 equivalentes de base están presentes.

32. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31 , en donde la base se selecciona del grupo que consiste de una trialquiloamina, un carbonato de metal de tierra álcali, un bicarbonato de metal de tierra álcali, un carbonato de metal alcalinotérreo, y un bicarbonato de metal alcalinotérreo.

33. El método de la reivindicación 32, en donde la base es diisopropiletilamina, trietilamina, o una combinación de estos.

34. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en donde aproximadamente 0.5 mol % a aproximadamente 1.5 mol % del catalizador de paladio esta presente.

35. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en donde aproximadamente 5 mol % a aproximadamente 15 mol % del catalizador de cobre esta presente

36. Un compuesto de fórmula 4: en donde: Ri. R2> R3. y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, alquilo -C 6, alcoxi Ci-ß, -NH2, -NH(alquilo Cu), -N(alquilo d.6)2, y -NHC(O)-alquilo - C 6; y R5 se selecciona del grupo que consiste de H y -C(O)O-alquilo -C 6.

37. El compuesto de la reivindicación 36, en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, y alquilo -d-e-

38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde R1 es H, R2 es Cl, R3 es Cl, y R4 es H.

39. El compuesto de la reivindicación 37, en donde R1 es -CF3, R2 es H, R3 es H, y R4 es H. RESUMEN La presente invención suministra un método para elaborar un compuesto de la fórmula 1: 1 que comprende las etapas de hacer reaccionar los compuestos de las fórmulas 2 Y 3: 3 para producir un compuesto de fórmula 4: en donde R1, R2, R3, R4 Y R5 se definen como se describe aquí. El compuesto de fórmula 4 luego se convierte al compuesto de fórmula 1. La invención comprende adicionalmente compuesto de las fórmulas 3 y 4 y métodos para elaborar compuestos de las fórmulas 3 y 4.