CN1829684A - 3－芳基－2－氰基－3－羟基－丙烯酸衍生物 - Google Patents

3－芳基－2－氰基－3－羟基－丙烯酸衍生物 Download PDF

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Abstract

公开的是式(1a)、(1b)或(1c)的3－芳基－ 2－氰基－3－羟 基－丙烯酸衍生物，其中R1是氢、C1－C20烷基；C1－C20烷氧基；CF3；C6－C10芳基；或式(1a)的基团并且R2是氢；或C1－C20烷基。化合物被用作表面处理的抗微生物活性剂。

Description

3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物
本发明涉及选择的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物，这些化合物的制备以及这些化合物用于表面抗微生物处理的用途，作为抗菌活性物抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、酵母和真菌，并且也用于化妆品、日用品、纺织品和塑料的防腐并用作消毒剂。
本发明涉及下式的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物
Figure A20048002208000051
或
Figure A20048002208000052
其中
R1是氢，C1-C20烷基；C1-C20烷氧基；CF3；C6-C10芳基；或式(1a1)的基团
Figure A20048002208000053
和
R2是氢；或C1-C20烷基。
C1-C20烷基是直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或叔戊基、己基、2-乙基己基、庚基、辛基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基或(oder)二十烷基。
C1-C20烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或叔戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、异辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基或十八烷氧基。
C6-C10芳基例如是萘基并优选苯基。
根据本发明，优选式(1a)的化合物，其中R1是C6-C10芳基，并且最优选苯基。
优选式(1a)、(1b)或(1c)的化合物，其中R2是C1-C20-烷基。
尤其优选下式的化合物
或
其中在式(2)至(5)中R2是C1-C20烷基。
3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物的制备能根据已知的方法进行。
根据下列反应流程，通式(1a)、(1b)或(1c)的丙烯酸衍生物的制备是在-100℃至+100℃温度下，优选-80℃在适合的溶剂如乙醚或四氢呋喃中在有碱如金属醇化物、金属silacides或金属酰胺优选二异丙胺基锂的情况下将相应的式(1d)的氰基乙酸酯与式(1c)的甲酰氯(carbon acid chlorides)缩合。
R1和R2如式(1a)、(1b)或(1c)所定义。
用于制备3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物的方法是本发明的进一步的目的。
根据本发明，所使用的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物表现出显著的抗菌作用，特别是对抗病原性的革兰(氏)阳性(pathogenic-gram positive)和革兰(氏)阴性细菌和对抗皮肤菌群(skin flora)细菌以及对抗酵母和霉菌表现出显著的作用。因此，它们非常适合于皮肤和粘膜以及外皮附属物(integumentary appendage)(毛发)的消毒、除臭以及一般性和抗菌处理，特别适合于手和伤口的消毒。
因此，它们适于在个人护理制剂中用作抗菌活性成分的防腐剂，例如香波、洗浴添加剂、护发产品、液体和固体香皂(基于合成表面活性剂和饱和和/或不饱和脂肪酸盐)、洗液和面霜，除臭剂，其他水性或醇溶液，例如用于皮肤清洗溶液、清洁湿巾、油或粉末。
因此，本发明还涉及个人护理制剂，包含至少一种式(1a)、(1b)或(1c)的化合物以及美容上可接受的(cosmetically tolerable)载体或佐剂。
本发明的个人护理制剂包含0.01-15重量％，优选0.1-10重量％(基于组合物的总重)的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物以及美容上可接受的佐剂。
取决于个人护理制剂的形式，除了式(1a)、(1b)或(1c)的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物以外，其可以进一步包含其他成分，例如掩蔽剂(sequestering agent)、着色剂、香精油、增稠或固化剂(稠度调节剂)、润肤剂、紫外吸收剂、护肤剂(skin-protective agent)、抗氧化剂，改善机械性能的添加剂，例如二羧酸和/或C14-C22脂肪酸的Al、Zn、Ca和Mg盐，以及任选地防腐剂。
本发明的个人护理制剂可以被配制成油包水或水包油型乳液、醇或含醇制剂、阴离子或非离子两性油脂的泡沫分散液、凝胶、固体棒或者气溶胶制剂的形式。
作为油包水或水包油型乳液，美容上可接受的佐剂含有优选5-50％的油相、5-20％的乳化剂和30-90％的水。油相可以含有任何适用于美容制剂的油，例如一种或多种烃油、蜡、天然油、硅油、脂肪酸酯或脂肪醇。优选的单-或多元醇是乙醇、异丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和山梨醇。
本发明的美容制剂可以用在多个领域中，特别考虑以下制剂，例如：
-护肤制剂，例如，片剂形式或液体香皂、合成洗涤剂或洗涤膏形式的皮肤洗涤和清洗制剂；
-沐浴制剂，例如，液体(泡沫浴、乳、淋浴制剂)或固体沐浴制剂，例如，洗浴香精块和浴盐；
-护肤制剂，例如，皮肤乳液、多乳液或皮肤油；
-美容个人护理制剂，例如，日霜或粉末面霜形式的面部化妆品，扑面粉(松散的或压实的)、胭脂或膏霜化妆品、眼保健制剂，例如，眼影制剂、睫毛膏、眼线膏、眼霜或eye-fix creams；嘴唇护理制剂，例如，唇膏、润唇膏、唇线笔、护甲制剂，例如指甲油、指甲油去除剂、甲硬化剂或去角质剂；
-个人卫生制剂，例如，个人洗液或个人喷雾；
-脚部护理制剂，例如，足浴、足粉、足霜或足香液、特殊除臭剂和止汗药或胼胝去除制剂；
-防光线制剂，例如防晒乳、乳液、乳膏(cream)和油、防晒乳或tropicals或防晒黑制剂(pre-tanning preparation)或晒后制剂；
-皮肤变黑制剂，例如，自变黑(self-tanning)膏霜；
-褪色制剂，例如，用于漂白皮肤的制剂或使肤色变浅的制剂；
-驱虫剂，例如，驱虫油、乳液、喷雾或棒；
-除臭剂，例如除臭喷雾、抽吸作用喷雾、除臭凝胶、棒或滚抹式除臭剂；
-用于清洗和护理瑕疵皮肤的制剂，例如，合成洗涤剂(固体或液体)、剥落或擦洗制剂或剥落面膜(peeling mask)；
-化学形式的脱毛发制剂(脱毛)，例如，脱毛发粉末、液体脱毛发制剂、乳膏状或糊状的脱毛发制剂、凝胶形式或气溶胶形式的脱毛发制剂；
-剃须制剂，例如，剃须皂、发泡剃须膏霜、泡沫和凝胶、干法剃须的剃前制剂、须后水(after-shave)或剃须后洗剂；
-香料制剂，例如，香料(eau de Cologue、eau de toilette、eau de parfum、parfum de toilette、香水)、芳香油或乳状香水；
-牙齿护理、假牙护理和口腔护理制剂，例如，牙膏、凝胶型牙膏、牙粉、浓缩漱口水、防牙斑漱口水、假牙清洗剂或假牙固定剂；
-头发处理制剂，例如，香波和调理剂形式的洗牙制剂，护发制剂，例如，预处理制剂、毛发滋补剂、造型膏霜(styling cream)、造型凝胶、润发油、护发素、处理包(treatment packs)、加强型毛发处理剂、毛发构造制剂，例如，用于形成永久波浪的烫发制剂(热烫、温烫、冷烫)、毛发拉直制剂、液体头发定型制剂、摩丝(hair foam)、头发定型剂、漂白制剂，例如，过氧化氢溶液、发光香波(lighting shampoo)、漂白膏霜、漂白粉末、漂白浆料或油、临时或半永久或永久性染发剂、含自氧化染料的制剂，或天然染发剂，例如指甲花染料或甘菊。
抗菌皂例如具有以下组成：
0.01-5重量％的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物
0.3-1重量％的二氧化钛
1-10重量％的硬脂酸
以及加皂坯(soap base)至100％，例如，牛油脂肪酸和椰子油脂肪酸的钠盐或甘油。
香波例如具有以下组成：
0.01-5重量％的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物
12.0重量％的月桂醇聚醚2-磺酸酯(sodium laureth-2-sulfate)
4.0重量％椰油酰胺丙基甜菜碱
3.0重量％的NaCl以及
加水至100％。
除臭剂例如具有以下组成：
0.01-5重量％的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物
60重量％的乙醇
0.3重量％的芳香油，以及
加水至100％。
本发明还涉及口腔组合物，其包含0.01-15重量％(基于组合物的总重)的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物和口腔可接受的佐剂。
口腔组合物的实例：
10重量％的山梨醇
10重量％的甘油
15重量％的乙醇
15重量％的丙二醇
0.5重量％的月桂硫酸钠
0.25重量％的甲基椰油基牛磺酸钠
0.25重量％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物
0.10重量％的薄荷油调味剂
0.1-0.5重量％的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物，以及
48.6重量％的水。
本发明的口腔组合物可以为例如凝胶、浆料、膏霜或水性制剂(漱口水)的形式。
本发明的口腔组合物还可以包含释放氟化物离子的化合物，氟化物离子能够有效对抗龋齿的形成，例如无机氟化物盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵或氟化钙，或者有机氟化物盐，例如胺的氟化物，其以商品名Olafluor为公众所知。
本发明所使用的式(1a)、(1b)或(1c)的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物也可以合适地用于处理，特别是保存纺织纤维材料。合适的材料是例如丝、羊毛、聚酰胺或聚氨酯，特别是所有类型的纤维素纤维材料的未染色和染色或印刷的纤维材料。这些纤维材料例如是天然纤维素纤维，例如棉、亚麻、黄麻和大麻以及纤维素和再生纤维素。优选的合适纺织纤维材料由棉制成。
本发明所使用的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物也适用于处理塑料，特别是赋予抗菌性能或保存塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、胶乳等。其应用领域例如是地板覆盖材料(floor covering)、塑料涂层、塑料容器和包装材料；厨房和浴室器具(例如，刷子、淋浴布；海绵，浴室防滑垫)、胶乳、过滤材料(空气和水过滤器)、医学领域使用的塑料制品，例如绷扎材料(dressing material)、注射器、导管等、所谓的″医疗器械″、手套和床垫。
还可以使用本发明的式(1a)、(1b)或(1c)的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物，为纸(例如用于卫生目的的纸)提供抗菌性能。
根据本发明，还可以为无纺织物，例如尿布、卫生巾、裤衬里(panty liner)和用于卫生和家用目的的布提供抗菌性能。
式(1a)、(1b)或(1c)的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物还可以用在洗涤和清洗制剂例如液体和粉末洗涤剂或软化剂中。
特别地，式(1a)、(1b)或(1c)的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物还可以用在家用和通用清洗剂中，用于清洗和消毒硬表面。
清洗制剂例如具有以下组成：
0.01～5重量％式(1a)、(1b)或(1c)的化合物
3.0重量％的辛基醇4EO
1.3重量％的脂肪醇C8-C10聚糖苷
3.0重量％的异丙醇
加水至100重量％。
除了保存美容和家用产品，还可以保存技术产品，为技术产品提供抗菌性能并在技术工艺中用作生物杀灭剂，例如在纸张处理中，特别是在纸张处理液体中，在由淀粉或纤维素衍生物组成的印刷油墨增稠剂中，在表面涂布组合物中，以及在涂料中。
式(1a)、(1b)或(1c)的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物还适用于对木材进行抗菌处理，对皮革(leather)进行抗菌处理，对皮革进行抗菌保存并为皮革提供抗菌性能。
本发明的化合物还适用于保护美容产品和家用产品不受微生物破坏。
除了它们常见的抗菌作用，本发明的化合物还能够渗透有生命和无生命表面上的生物膜，防止细菌粘结至表面和生物膜进一步形成。它们能去除所述生物膜和/或抑制生物基体中生物膜形成的微生物的进一步生长，或者杀死所述微生物。
通常认为生物膜是活微生物和死微生物(特别是细菌)的聚集物，其与它们的细胞外聚合物物质(EPS基体)形式的它们的代谢物(例如多糖)一起粘附在有生命和无生命表面。通常相对于浮游生物细胞表现出明显的生长抑制或致死作用的抗菌物质的活性相对于生物膜内有机化的微生物显著降低，例如原因是活性物质未充分地渗透进入生物基体中。
在本发明中，这特别涉及人牙齿和口腔粘膜上的生物膜，其在口腔中的变性疾病(例如牙斑或牙周炎)的发展中具有重要作用，这是由于形成生物膜的微生物或它们的代谢物的结果。
下面的实例示例而不是限制本发明。
实施例1：芳基-单-(2-氰基-3-羟基-丙烯酸)-酯(101)的制备：
Figure A20048002208000121
R＝异丁基，正丁基，异丙基，正辛基，异辛基
在-10℃，将1.6M的1摩尔正-BuLi的己烷溶液加到1摩尔的二异丙胺的THFab溶液(6ml/ml二异丙胺)溶液中。将混合物搅拌15分钟并冷却到-78℃。
然后在该开始温度加入0.5摩尔的相应的氰基乙酸酯的THF溶液(1ml/g氰基乙酸酯)，另外搅拌15分钟并然后将0.5摩尔的甲酰氯的THF溶液(2ml/g甲酰氯)。
在-78℃搅拌45分钟后，在该温度用15％HCl终止反应混合物并升温至室温过夜。
用乙酸乙酯萃取得到的反应物料，将有机相用水洗涤几次，干燥并纯化和浓缩。
将产物经色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷10/1)上分离和纯化。
下列衍生物由该方法得到：
  Ar   R   产率[％]
  (101a)   4-联苯基   异丙基   37
  (101b)   4-联苯基   正丁基   25
  (101c)   4-联苯基   异丁基   18
  (101d)   4-联苯基   正辛基   23
  (101e)   4-联苯基   异辛基   22
  (101f)   2-萘基   正辛基   20
实施例2：芳基-二-(2-氰基-3-羟基-丙烯酸)-酯(102)的制备：
K＝正辛基，异辛基
在-10℃，将1摩尔的正-BuLi的1.6M己烷溶液加到1摩尔的二异丙胺的THFabs溶液(6ml/ml二异丙胺)中。将混合物搅拌15分钟并冷却到-78℃。
然后在该开始温度加入0.5摩尔的相应的氰基乙酸酯的THF溶液(1m1/g氰基乙酸酯)，另外搅拌15分钟并然后加入0.5摩尔的甲酰氯的THF溶液(2ml/g甲酰氯)。
在-78℃搅拌45分钟后，在该温度用15％HCl终止反应混合物并升温至室温过夜。
根据实施例1进行产品的回收、分离和纯化。
下列衍生物由该方法得到：
  化合物   R   产率[％]
  (102a)   正辛基   13
  (102b)   异辛基   21
  表1：化合物的1H NMR光谱数据
  化合物   化合物   1H NMR(CDCl3)
  (101b)   3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸丁酯   0.99(3H，t，J＝7.43Hz)，1.45-1.49(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，4.36(2H，t，J＝6.66Hz)，7.41(1H，t，J＝5.89Hz)，7.47(2H，t，J＝6.92Hz)，7.62(2H，d，J＝6.92Hz)，7.71(2H，d，J＝8.71Hz)，8.10(2H，d，J＝8.46Hz)，14.27(1H，s)
(101c) 3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸异丁酯   1.03(6H，d，J＝6.66Hz)，2.07-2.12(1H，m)，4.13(2H，d，J＝6.66Hz)，7.40(1H，t，J＝7.30Hz)，7.47(2H，t，J＝7.43Hz)，7.62(2H，d，J＝7.42Hz)，7.71(2H，d，J＝8.20Hz)，8.10(2H，d，J＝8.46Hz)，14.27(1H，s)
  (101d)   3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸辛酯   0.89(3H，t，J＝6.66Hz)，1.22-1.45(10H，m)，1.79(2H，m)，4.34(2H，t，J＝6.66Hz)，7.40(1H，t，J＝7.17Hz)，7.47(2H，t，J＝7.17Hz)，7.62(2H，d，J＝7.17Hz)，7.71(2H，d，J＝8.45Hz)，8.09(2H，d，J＝8.45Hz)，14.27(1H，s)
  (101e)   3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟
基-丙烯酸-2-乙基-己酯   0.85-0.97(6H，m)，1.25-1.45(8H，m)，1.72-1.78(1H，m)，4.24-4.28(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.17Hz)，7.46(2H，d，J＝7.30Hz)，7.62(2H，d，J＝7.17Hz)，7.71(2H，d，J＝8.712Hz)，8.09(2H，d，J＝8.45Hz)，14.27(1H，s)
  (102a)   2-氰基-3-[4’-(2-氰基-1-羟基-2-辛氧羰基-乙烯基)-联苯-4-基-3-羟基-丙烯酸辛酯 0.87-0.91(6H，t，J＝6.92Hz)，1.20-1.45(20H，m)，1.77-1.82(4H，m)，4.35(4H，t，J＝6.66Hz)，7.75(4H，d，J＝6.92Hz)，8.12(4H，d，J＝8.46Hz)，14.27(2H，s)
  (102b)   2-氰基-3-[4’-(2-氰基-2-(2-乙基-己氧羰基)-1-羟基-乙烯基)-联苯-4-基-3-羟基-丙烯酸-2-乙基己酯   0.9-0.97(12H，m)，1.30-1.50(16H，m)，1.71-1，78(2H，m)，4.20-4.30(4H，m)，7.75(4H，d，J＝8.46Hz)，8.13(4H，d，J＝8.46Hz)，14.27(2H，s)
(101f) 2-氰基-3-羟基-3-萘-2-基-丙烯酸辛酯   0.89(3H，t.J＝6.83Hz)，1.20-1.55(10H，m)，1.75-180(2H，m)，4.35(2H，t，J＝6.83Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.29Hz)，7.91-7.98(3H，m)，8.58(1H，s)，14.27(1H，s)
  表2：13C NMR光谱数据
  化合物   化合物   13C NMR(CDCl3)
(101b) 3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸丁酯   13.81，19.11，30.49，66.66，78.63，115.90，127.11，128.29，128.86，129.06，129.97，139.33，145.91，171.22.182.11.
(101c) 3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸异丁酯   19.06，27.80，72.53，78.62，115.83，127.12，128.30，128.87，129.06，129.99，139.34，145.91，171.18，182.10
(101d) 3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸辛酯   14.24，22.75，25.80，25.89，28.50，29.23，31.85，66.97，78.65，115.91，127.12，128.30，128.87，129.06129.98，139.33，145.91，171.24，182.11.
(101e) 3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸-2-乙基-己酯   11..09，14.16，14.25，22.79，23.00，23.69，28.94，29.45，29.78，30.23，31.99，38.69，69.00，78.63，115.71，127.06，128.25，128.81，129.03，129.94，139.27，145.83，171.26，181.95.
  (102a)   2-氰基-3-[4’-(2-氰基-1-羟基-2-辛氧羰基-乙烯基)-联苯-4-基-3-羟基-丙烯酸辛酯   14.25，22.75，25.80，28.49，29.23，31.85，67.08，79.11，115.71，127.33，129.24，131.09，144.05，171.10，181.76.
  (102b)   2-氰基-3[4’-(2-氰基-2-(2-乙基-己氧羰基)-1-羟基-乙烯基)-联苯-4-基-3-羟基-丙烯酸-2-乙基-己酯   11.09，14.16，22.99，23.68，28.93，30.21，38.68，69.11，79.10，115.52，127.28，129.20，131.06，143.97，171.12，181.61.
实施例3：β-芳基-α-氰基-β-酮酯的合成
向α-氰基酯(cyanoester)(1摩尔)的溶液中，加入保持在0℃的干燥CH3CN(5mL/g的芳酰氯)中的MgCl2(1摩尔)，加入NEt3(2摩尔)并且将混合物搅拌5分钟。
加入DMAP(0.5摩尔)并且将混合物再搅拌15分钟。
然后向该混合物中加入酰氯(1摩尔)，将反应物料在0℃搅拌45分钟并且在室温再搅拌1小时。
将反应混合物用15％HCl在0℃中止并且用乙酸乙酯萃取。
用水、盐水洗涤有机相，并且用Na2SO4干燥。
将其减压浓缩并且粗产物进行硅胶柱色谱。
再次过柱实现进一步的纯化。
多种β-芳基-α-氰基-β-酮酯的产率在表2中列出。这些的衍生物的1H-NMR和13C-NMR数据分别在表3和4分别列出。
  表2：β-芳基-α-氰基-β-酮酯的合成
  化合物   芳酰氯   氰基酯   产率％
  (101b)   联苯甲酰氯   正丁基   70.0
  (101d)   联苯甲酰氯   正辛基   70.0
  (101g)   联苯甲酰氯   正癸基   30.7
  (101h)   对苯氧基苯甲酰氯   正丁基   42.0
  (101i)   对苯氧基苯甲酰氯   正辛基   50.0
  (101k)   对苯氧基苯甲酰氯   异辛基   45.0
  (101l)   对苯氧基苯甲酰氯   正癸基   38.0
  (101m)   4-甲苯酰氯   正丁基   76.5
  (101n)   4-甲苯酰氯   正辛基   62.4
  (101o)   4-甲苯酰氯   正癸基   81.6
  表3：1H NMR光谱数据
  化合物   化合物   1H NMR数据
  (101b)   *3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸丁酯 0.99(3H，t，J＝7.43Hz)，1.45-1.49(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，4.36(2H，t，J＝6.66Hz)，7.41(1H，t，J＝5.89Hz)，7.47(2H，t，J＝6.92Hz)，7.62(2H，d，J＝6.92Hz)，7.71(2H，d，J＝8.71Hz)，8.10(2H，d，J＝8.46Hz).14.27(1H，s)
  (101d)   *3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸辛酯 0.89(3H，t，J＝6.66Hz)，1.22-1.45(10H，m)，1.79(2H，m)，4.34(2H，t，J＝6.66Hz)，7.40(1H，t，J＝7.17Hz)，7.47(2H，t，J＝7.17Hz)，7.62(2H，d，J＝7.17Hz)，7.71(2H，d，J＝8.45Hz)，8.09(2H.d，J＝8.45Hz)，14.27(1H，s)
  (101g)   3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸癸酯   0.89(3H，t，J＝5.61Hz)，1.28-1.55(14H，m)，1.79(2H，m)，4.36(2H，t，J＝6.83Hz)，7.42(1H，t，J＝6.80Hz)，7.48(2H，t，J＝6.80Hz)，7.63(2H，d，J＝7.80Hz)，7.73(2H，d，J＝7.80Hz)，8.12(2H，d，J＝8.29Hz)，14.27(1H，s)
  (101h)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸丁酯 0.98(3H，t，J＝7.31Hz)，1.44-1.48(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，4.34(2H，t，J＝6.83Hz)，7.04(2H，d，J＝8.29Hz)，7.09(2H，d，J＝8.29Hz)，7.22(1H，t，J＝7.31Hz)，7.41(2H，t，J＝7.56Hz)，8.04(2H，d，J＝8.78Hz)，14.27(1H，s)
  (101i)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸辛酯   0.88(3H，t，J＝6.83Hz)，1.29-1.54(10H，m)，1.75-1.79(2H，m)，4.33(2H，t，J＝6.83Hz)，7.04(2H，d，J＝9.26Hz)，7.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.56Hz)，7.41(2H，t，J＝8.04Hz)，8.04(2H，d，J＝8.78Hz)，14.27(1H，s)
  (101k)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸2-乙基-己酯 0.90-0.96(6H，m)，1.29-1.49(8H，m)，1.71-1.74(1H，m)，4.24-4.28(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.78Hz)，7.09(2H，d，J＝7.31Hz)，7.22(1H，t，J＝7.56Hz)，7.41(2H，t，J＝8.04Hz)，8.04(2H，d，J＝8.78Hz)，14.27(1H，s)
  (101l)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸癸酯 0.88(3H，t，J＝6.83Hz)，1.28-1.54(14H，m)，1.75-1.78(2H，m)4.33(2H，t，J＝6.83Hz)，7.04(2H，d，J＝8.78Hz)，7.09(2H，d，J＝7.31Hz)，7.22(1H，t，J＝7.51Hz)，7.41(2H，t，J＝7.80Hz)，8.04(2H，d，J＝8.78Hz)，14.27(1H，s)
  (101m)   2-氰基-3-羟基-3-对-甲苯基- 0.89(3H，t，J＝7.31Hz)，1.34-1.43(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，2.34(3H，s)，4.26(2H，t，J＝6.58Hz)，7.22(2H，d，J＝8.29Hz)，7.85(2H，d，J＝8.29Hz)，14.27(1H，s)
  丙烯酸丁酯
  (101n)   2-氰基-3-羟基-3-对-甲苯基-丙烯酸辛酯 0.89(3H，t，J＝6.83Hz)，1.28-1.42(10H，m)，1.73-1.78(2H，m)，2.42(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.83Hz)，7.30(2H，d，J＝7.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.29Hz)，14.27(1H，s)
  (101o)   2-氰基-3-羟基-3-对-甲苯基-丙烯酸癸酯 0.81(3H，t，J＝6.83Hz)，1.20-1.35(14H，m)，1.65-1.72(2H，m)，2.42(3H，s)，4.25(2H，t，J＝6.83Hz)，7.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.29Hz)，14.27(1H，s)
  表4：13CNMR光谱数据
  化合物   化合物   13C NMR数据
  (101b)   *3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸丁酯 13.81，19.11，30.49，66.66，78.63，115.90，127.11，128.29，128.86，129.06，129.97，139.33，145.91，171.22，182.11.
  (101d)   *3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸辛酯 14.24，22.75，25.80，25.89，28.50，29.23，31.85，66.97，78.65，115.91，127.12，128.30，128.87，129.06，129.98，139.33，145.91，171.24，182.11.
  (101g)   3-联苯-4-基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸癸酯 14.07，22.66，25.70，28.42，29.16，29.27，29.45，29.49，31.86，66.95，78.65，115.94，127.26，128.43，129.00，129.22，130.19，139.56，146.14，171.60，182.38.
  (101h)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸丁酯 13.61，18.97，30.44，66.54，78.65，116.04，117.27，120.43，124.93，125.40，130.13，130.94，155.44，162.60，171.70，181.9.4
  (101i)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸辛酯 14.03，22.59，25.68，28.41，29.09，31.73，66.85，77.79，116.18，117.27，120.41，124.93，125.40，130.12，130.93，155.08，162.33，171.66，181.89.
  (101k)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酸2-乙基-己酯 10.95，13.99，22.88，23.66，28.88，30.20，38.71，69.01，77.79，116.03，117.28，120.42，124.92，130.13，130.94，155.10，162.33，171.73，181.79.
  (101l)   2-氰基-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯
基)-丙烯酸癸酯   14.03，22.59，25.68，28.41，29.10，29.21，29.39，29.45，31.73，66.85，77.79，116.03，117.28，120.42，124.92，130.95，130.94，155.10，162.33，171.73，181.79.
  (101m)   2-氰基-3-羟基-3-对-甲苯基-丙烯酸丁酯 13.57，18.93，21.66，30.39，66.47，78.12，115.98，128.63，128.70，129.33，144.33，171.55，182.83.
  (101n)   2-氰基-3-羟基-3-对-甲苯基-丙烯酸辛酯 13.94，21.58，22.51，25.60，28.31，29.00，31.64，66.72，78.18，115.89，128.58，128.64，129.26，144.26，171，50，182.72.
  (101o)   2-氰基-3-羟基-3-对-甲苯基-丙烯酸癸酯 14.02，21.64，22.60，25.64，28.37，29.10，29.22，29.39，29.45，31.81，66.77，78.24，115.96，128.63，128.70，129.31，144.31，171.55，182.80.
实施例4：最小抑制浓度(MIC值)的测定
a)根据肉汤稀释法的自动的MIC-筛选：
培养基：酪蛋白/soymeal蛋白胨琼脂(Merck)
稀释剂：DMSO
使用的微生物：金黄色葡萄球菌ATCC 6538
大肠杆菌ATCC 10536
粘性放线菌ATCC 43146
干燥分枝杆菌ATCC 373或
极小棒杆菌ATCC 23348
培养：在37℃培养24至48小时
试验溶液：所有试验物质的0.3％储备液在适当溶剂中制备并在深孔板中用DSMO用连续稀释法从稀释至120μg/ml～3.75μg/ml的终浓度。
试验原理：
在微孔板中将各稀释步骤的8μl与192μl的营养培养基混合。将培养板在37℃培养24小时然后确定其生长刚刚不再可辨别的检测物质的最高稀释(最低的浓度)(相应于MIC)。
Figure A20048002208000191
b)用肉汤稀释法对不同的口腔微生物的MIC测定
培养基：具有氯高铁血红素和甲萘醌(Menadion)的硫代乙醇酸盐肉汤具有氯高铁血红素和甲萘醌fur P.gingivalis und P.nigrescens的Columbia肉汤
稀释：直接吸取(pippeted)相应量的物质
检测生物体的实例：
伴放线放线杆菌ATCC43718
格式链球菌ATCC10558
变异链球菌ATCC33402
粘性放线菌ATCC43146
具核梭杆菌多形亚种ATCC1095
牙龈卟啉单胞菌ATCC3277
变黑普雷沃氏菌ATCC33563
培养：在37℃缺氧状态下7-10天，对于链球菌和伴放线放线杆菌各自10％CO2需氧24小时
试验溶液：所有试验物质使用1500ppm(w/w)的在乙醇中的贮备溶液
试验原理：
用药棉拭子从血琼脂平板上取下细菌并在相应的培养基(McFarland 0，5)中调整到合适的O.D.。这种溶液用于未稀释的状态的具核梭杆菌和变黑普雷沃氏菌，其它的菌株用1∶20的稀释。向每2ml包含溶液的活性成分中加入0.1ml的细菌培养物并如上所述培养。
结果列于表5。
  表5：MHK/[ppm]
  (101b)   (101c)   (101d)   (101e)   (201a)   (201b)
  伴放线放线杆菌ATCC43718   15   15   ≥15   ＞15   ＞15   ＞15
  格式链球菌ATCC10558   3.75   3,75   ≤0.94   ＜0.94   15   15
  变异链球菌ATCC33402   5.63   5,63   ≤0.94   ＜0.94   ＞15   ＞15
  粘性放线菌ATCC43146   3.75   7.5   ≤0.94   ＜0.94   7.5   7.5
  具核梭杆菌多形亚种ATCC1095   ≤0.94   7.5   15   ＞15   ≥15   ＞15
  牙龈卟啉单胞菌ATCC3277   3.75   7.5   7.5   15   ＞15   ＞15
  变黑普雷沃氏菌ATCC33563   ＞15   ＞15   ＞15   ＞15   ＞15   ＞5
c)用琼脂掺入试验对于扩展的菌谱的MIC测定
培养基：酪蛋白/soymeal蛋白胨琼脂(Merck)
*Sabouraud 4％葡糖琼脂(Merck)
稀释剂：无菌的0.85％的NaCl溶液
使用的微生物(实例)：
金黄色葡萄球菌ATCC 6538
表皮葡萄球菌ATCC 12228
干燥棒状杆菌ATCC 373
疮疱棒杆ATCC 6919
大肠杆菌ATCC 10536
绿脓杆菌ATCC 15442
白色念珠菌ATCC 10231*
培养：在37℃24小时
*＝在28℃3天
试验溶液：所有试验物质的1％贮备溶液在合适的溶剂中制备并用连续稀释法从稀释至终浓度1000ppm～10ppm。
试验原理：
将0.3ml的各稀释步骤溶液与15ml的营养培养基混合，而后者还是液体。在营养培养基固化后，10ul的各下列该试验菌株的生物体稀释剂以0.85％NaCl溶液在琼脂培养基上点样。
将培养板在37℃培养24小时然后确定其生长刚刚不再可辨别的检测物质的最高的稀释(最低的浓度)(相应于MIC)。
  表6：MIC[ppm]   化合物
  (101b)   (101c)   (101d)   (101e)   (201a)
  金黄色葡萄球菌ATCC 6538   6.25   12.5   ＜1.56   1.9   100
  表皮葡萄球菌ATCC 12228   6.25   6.25   ＜1.56   1.9   25
  干燥棒状杆菌ATCC 373   3.13   3.13   ＜1.56   1.9   ＜1.56
  极小棒杆菌ATCC 23348   12.5   12.5   ＜1.56   50
  疮疱棒杆ATCC 6919   12.5   12.5   6.25   0.94   ＜1.56
  大肠杆菌ATCC 10536   ＞100   ＞50   ＞400   ＞500   ＞400
  普通变形菌ATCC 6896   ＞100   ＞50   ＞400   ＞400
  肺炎克雷伯氏菌ATCC 4352   ＞100   ＞50   ＞400   ＞400
  猪霍乱沙门氏菌ATCC 9184   ＞100   ＞50   ＞400   ＞400
  绿脓杆菌ATCC 15442   ＞100   ＞50   ＞400   ＞500   ＞400
  白色念珠菌ATCC 10231   ＞100   ＞50   ＞400   ＞500   ＞400
  Aspergillus niger ATCC 6275   ＞100   ＞50   ＞400   ＞400

Claims (19)

1.下式的3-芳基-2-氰基-3-羟基-丙烯酸衍生物
或
Figure A2004800220800002C2
其中
R1是氢，C1-C20烷基；C1-C20烷氧基；CF3；C6-C10芳基；或式Ia(la1)的基团
和
R2是氢；或C1-C20烷基。
2.根据权利要求1的式(1a)的化合物，其中R1是C6-C10芳基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R2是C1-C20烷基。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其相应于式
Figure A2004800220800002C4
其中
R2是C1-C20烷基。
6.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其相应于式
Figure A2004800220800003C1
其中
R2是C1-C20烷基。
7.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其相应于式
Figure A2004800220800003C2
或
Figure A2004800220800003C3
其中
R2是C1-C20烷基。
8.一种制备根据权利要求1的式(1a)的化合物的方法，其包括根据下列反应流程的式(1a)的氰基乙酸酯与式(1b)的甲酰氯缩合得到式(1a)的化合物：
其中
R1和R2如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1～7任一项的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物用于表面的抗微生物处理的用途。
10.根据权利要求9的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物在皮肤、粘膜和毛发的抗微生物处理、除臭和消毒中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中式(1a)、(1b)或(1c)的化合物用于预防表面上细菌的粘附和进一步地形成生物膜，并用于除去生物膜及/或用于抑制形成生物膜的微生物在生物基质中的生长或杀死它们。
12.式(1a)、(1b)或(1c)的化合物的用途，用于纺织纤维材料的处理。
13.根据权利要求9的用途，其中式(1a)、(1b)或(1c)的化合物用于防腐。
14.根据权利要求9的用途，其中式(1a)、(1b)或(1c)的化合物用于洗涤剂和清洁剂。
15.根据权利要求9的用途，其中式(1a)、(1b)或(1c)的化合物用于为塑料、纸、无纺布、木材或皮革赋予抗微生物特性并保存它们。
16.式(1a)、(1b)或(1c)的化合物的用途，用于赋予抗微生物特性至工业品并保存工业品。
17.式(1a)、(1b)或(1c)的化合物作为在工艺流程中杀生物剂的用途。
18.个人护理制品，包括基于组合物总重量的0.01～15％重量的式(1a)、(1b)或(1c)的化合物和化妆品可容许的辅料。
19.口腔组合物，包括基于组合物总重量的0.01～15％重量的式(1c)、(1b)或(1c)的化合物和口腔可容许的辅料。
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