ES2344141T3 - Proceso para la preparacion de aminas primarias. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de aminas primarias de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la cual R3 representa - un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, grupos amino, grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos arilo que incluyen de 6 a 10 átomos de carbono, estando los grupos arilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos fenilo, - un grupo cicloalquilo que incluye de 5 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, - un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos fenilo, por reacción de una sal de triazolio de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la cual R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan - hidrógeno, - un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos -(OCH2CH2O)nR'''''' en los cuales n representa un número entero comprendido entre 1 y 4 y R'''''' es un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, grupos -O-arilo que incluyen de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o grupos -O-aralquilo que incluyen de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo; - un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo; - un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, R3 tiene el significado ya indicado, R4 representa - un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con un radical -COOH o un grupo -COOR'''''' en el cual R'''''' representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, - un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COOH o un grupo -COOR'''''' en el cual R'''''' representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, - un residuo de un polímero orgánico funcionalizado por un grupo alquilante, A representa - un halógeno, - un grupo alquilsulfonato que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, - un grupo arilsulfonato que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 4 átomos de carbono, - un grupo alquilsulfato que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, - un grupo hidrogenosulfato, - un grupo hemisulfato, - un grupo perclorato, - un grupo hidróxido, con un hidruro, para obtener la amina de fórmula (I), que se aísla, en caso deseado.
Description
Proceso para la preparación de aminas
primarias.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de aminas primarias, de aminas primarias
ópticamente activas y de nuevos compuestos intermedios útiles para
este propósito.
Las aminas primarias y más particularmente
aminas primarias ópticamente activas son compuestos que pueden
utilizarse en la preparación de medicamentos, de productos para
protección de las plantas y sus compuestos intermedios o como
agentes de resolución para aminas ópticamente activas
exclusivamente.
Si bien existen numerosos métodos para la
síntesis de aminas primarias, pocos métodos permiten acceder a
aminas primarias ópticamente activas.
Es sabido que estas aminas ópticamente activas
pueden prepararse enzimáticamente. Sin embargo, este método exhibe
diversas desventajas, tales como el uso de grandes cantidades de
enzima, tiempos de reacción muy largos, medios de reacción diluidos
y etapas de purificación complicadas.
Otro método es la resolución óptica de una
mezcla racémica utilizando, por ejemplo, un ácido ópticamente
activo. La principal desventaja de este proceso es la pérdida de
50% del producto.
Se han utilizado otros métodos, tales como la
hidrogenación asimétrica de iminas en presencia de un ligando
quiral o la reducción de iminas con un hidruro de metal alcalino
ópticamente activo. Finalmente, se han desarrollado métodos que
utilizan un inductor quiral para inducción asimétrica a fin de
acceder a estas aminas ópticamente activas, tales como, por
ejemplo, la metodología desarrollada por Enders (en Asymmetric
Synthesis, editado por Morrison J.D., Academic, Orlando (1984);
vol. 3B, p. 275) con los adyuvantes quirales SAMP,
(S)-1-amino-2-(metoximetil)pirrolidona,
y RAMP,
(R)-1-amino-2-(metoximetil)pirrolidina.
Sin embargo, estos diversos métodos utilizan
sustancias reaccionantes que son caras y difíciles de preparar.
Por consiguiente, sería deseable tener a
disposición un proceso para la preparación de aminas primarias
ópticamente activas que haga posible resolver los problemas
anteriores partiendo al propio tiempo de materiales comercialmente
disponibles y económicos.
Katritzky, A.R. et al. (Tetrahedron:
Asymmetry (1996), vol. 7, No. 6, 1621-1630) describe
el uso del sintón quiral
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-hidroxietil)-1,2,4-triazol,
preparado a partir de ácido (S)-láctico e hidrato
de hidrazina, en reacciones de alquilación diastereoselectivas sobre
los enlaces CN de las hidrazonas, pero no se describe la liberación
de las aminas quirales.
La Compañía Solicitante ha descubierto que la
reacción de una sal de triazolio, derivada de sintones de
4-amino-1,2,4-triazol,
con un hidruro da como resultado aminas primarias o aminas
primarias ópticamente activas sin epimerización del centro
estereogénico.
Es por esto que un objeto de la presente
solicitud es un proceso para la preparación de aminas primarias de
fórmula (I):
en la
cual
R3 representa
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, grupos amino, grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos arilo que incluyen de 6 a 10 átomos de carbono, estando los grupos arilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos fenilo,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 5 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
\newpage
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos fenilo,
por reacción de una sal de triazolio de fórmula
(II):
en la
cual
R1 y R2, que son idénticos o diferentes,
representan
- -
- hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos -(OCH_{2}CH_{2}O)_{n}R''' en los cuales n representa un número entero comprendido entre 1 y 4 y R''' es un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, grupos -O-arilo que incluyen de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o grupos -O-aralquilo que incluyen de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo;
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo;
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
R3 tiene el significado ya indicado,
R4 representa
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con un radical -COOH o un grupo -COOR''' en el cual R''' representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COOH o un grupo -COOR''' en el cual R''' representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un residuo de un polímero orgánico funcionalizado por un grupo alquilante,
A representa
- -
- un halógeno,
- -
- un grupo alquilsulfonato que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno,
- -
- un grupo arilsulfonato que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un grupo alquilsulfato que incluye de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo hidrogenosulfato,
- -
- un grupo hemisulfato,
- -
- un grupo perclorato,
- -
- un grupo hidróxido,
con un hidruro, para obtener la amina de fórmula
(I), que se aísla, en caso deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el grupo R3 comprende un
carbono asimétrico \alpha respecto a nitrógeno.
En la presente invención y subsiguientemente,
cuando R'', R'1, R'2, R1, R2, R4, R5, R6 o R7 representa un radical
alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono,
el mismo es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo,
isopropilo o butilo y preferiblemente un radical metilo, etilo,
propilo o isopropilo.
Cuando R3 representa un radical alquilo lineal o
ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, el mismo es, por
ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo o isohexilo, y
preferiblemente un radical etilo, propilo, isopropilo, butilo o
sec-butilo.
Cuando R3 representa un grupo cicloalquilo que
incluye 5 a 7 átomos de carbono, el mismo es, por ejemplo, un
radical ciclopentilo o ciclohexilo.
Cuando R5, R6 o R7 representa un grupo
cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono, el mismo es,
por ejemplo, un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, y preferiblemente un radical ciclopentilo o
ciclohexilo.
Cuando R'', R'1, R'2, R1, R2, R5, R6 o R7
representa un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono,
el mismo es, por ejemplo, un radical fenilo o naftilo y
preferiblemente un radical fenilo.
Cuando R'', R'1, R'2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 o
R7 representa un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de
carbono, el mismo es, por ejemplo, un radical bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, fenilbutilo, 1- o 2-naftilmetilo, 1-
o 2-naftiletilo, 1- o
2-naftilpropilo o 1- o
2-naftilbutilo, y preferiblemente un radical bencilo
o feniletilo.
Cuando R''' o R'''' representa un radical
alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
el mismo es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo o
butilo, y preferiblemente un radical metilo o etilo.
Cuando R4 representa un residuo de un polímero
orgánico funcionalizado por un grupo alquilante, el mismo es, por
ejemplo, un residuo poliestireno o
poli(estireno-co-divinilbenceno)
y preferiblemente un residuo poliestireno.
Cuando A representa un grupo alquilsulfonato que
incluye 1 a 6 átomos de carbono, el mismo es, por ejemplo, un
radical metilsulfonato, etilsulfonato o propilsulfonato, y
preferiblemente un radical metilsulfonato o etilsulfonato.
Cuando A representa un grupo arilsulfonato que
incluye de 6 a 10 átomos de carbono, el mismo es, por ejemplo, un
radical fenilsulfonato o naftilsulfonato, y preferiblemente un
radical fenilsulfonato.
Cuando A representa un grupo alquilsulfato que
incluye de 1 a 6 átomos de carbono, el mismo es, por ejemplo, un
radical metilsulfato, etilsulfato, propilsulfato o butilsulfato, y
preferiblemente un radical metilsulfato o etilsulfato.
Cuando A representa un halógeno, el mismo es,
por ejemplo, un radical Cl, Br, F o I, y preferiblemente un radical
Cl o Br.
En la presente invención y subsiguientemente, en
lo que respecta a los sustituyentes, el término "radical alquilo
lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono"
denota, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo o pentilo y preferiblemente un radical
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo o terc-butilo; el término
"radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos
de carbono" denota, por ejemplo, un radical metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, y
preferiblemente un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo; el
término "radical alcoxi que incluye de 1 a 6 átomos de carbono"
denota, por ejemplo, un radical metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, y
preferiblemente un radical metoxi o etoxi; el término
"-O-arilo que incluye de 6 a 10 átomos de
carbono" denota, por ejemplo, un radical fenoxi o naftoxi y
preferiblemente un radical fenoxi; el término
"-O-aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de
carbono" denota, por ejemplo, un radical benciloxi o
naftilmetoxi, y preferiblemente un radical benciloxi.
En condiciones de implementación preferidas del
proceso descrito anteriormente, la reacción de la sal de triazolio
de fórmula (II) con un hidruro se lleva a cabo generalmente en un
disolvente inerte, tal como THF, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 200ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y
el punto de ebullición del medio de reacción, en particular durante
un periodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 24 horas.
Puede hacerse mención, como ejemplos de
hidruros, de hidruro de diisobutiraluminio
(DIBAL-H), hidruro de aluminio y litio
(LiAlH_{4}), borohidruro de sodio (NaBH_{4}),
poli(metilhidrosiloxano) (PMHS), triacetoxiborohidruro de
sodio (NaBH(OAc)_{3}), trimetoxiborohidruro de sodio
(NaBH(OCH_{3})_{3}) o borohidruro de litio
(LiBH_{4}) y preferiblemente borohidruro de litio
(LiBH_{4}).
En condiciones de implementación preferidas del
proceso descrito anteriormente, la sal de triazolio de fórmula (II)
corresponde de a la fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1, R2, R4 y A tienen el significado ya indicado
y
R5 representa:
- -
- un hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo o grupos amino,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
R6 representa
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo o grupos amino,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
\newpage
- -
- un grupo aminotriazolio de fórmula
en la
cual
R1, R2, R4 y A tienen el significado ya
indicado,
R7 representa
- -
- un hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo o grupos amino,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o
R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de
carbono al cual están unidos, un anillo que comprende de 5 a 7
átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más
grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos
alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de
carbono,
entendiéndose que el carbono que lleva los
radicales R5, R6 y R7 tiene que ser asimétrico.
En otras condiciones preferidas adicionales para
implementación del proceso descrito anteriormente, el compuesto de
fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa) definida anteriormente
y, adicionalmente, dicho compuesto de fórmula (IIa) se prepara por
reacción de un compuesto de fórmula (III):
en la cual R1, R2, R5, R6 y R7
tienen el significado ya indicado
anteriormente,
con un agente para la cuaternización de un
nitrógeno, a fin de producir el compuesto de fórmula (IIa), que se
aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa
siguiente.
En otras condiciones preferidas adicionales para
la implementación del proceso descrito anteriormente, el compuesto
de fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa) definida
anteriormente y, adicionalmente, dicho compuesto de fórmula (IIa)
se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (IIIa):
en la
cual
R5, R6 y R7 tienen el significado ya
indicado,
R'1 y R'2 representan
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- y
R'' representa
- -
- hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo -(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R''' en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 4 y R''' es un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
con un agente para la cuaternización de un
nitrógeno, a fin de producir el compuesto de fórmula (IIa), que se
aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa
siguiente.
En condiciones preferidas para la implementación
del proceso descrito anteriormente, la reacción del compuesto de
fórmula (III) o de fórmula (IIIa) con un agente para la
cuaternización de un nitrógeno se lleva a cabo por aplicación o
adaptación de los métodos descritos en la bibliografía, tales como:
Pinner, A., Chem. Ber., (1894), 27, 1006; Glover, E.E. et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1974),
1792-1794; Becker, H.G.O. et al., J. Prakt.
Chem., (1988), 330, 325-337; Matsuda, Y. et
al., Heterocycles, (1995), 41, 2777-2784;
Alcade, E. et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1995),
1239-1240. Esta reacción se lleva a cabo
generalmente por adición, en atmósfera seca, de una cantidad
equimolar o un ligero exceso del agente para la cuaternización de
un nitrógeno, con agitación, al compuesto de fórmula (III) o de
fórmula (IIIa), con el uso opcional de un disolvente inerte,
preferiblemente THF, a la temperatura ambiente o con calentamiento,
durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 48
horas.
Los compuestos de fórmula (III) o de fórmula
(IIIa) pueden cuaternizarse con agentes para la cuaternización de
un nitrógeno conocidos por una persona experta en la técnica, con
inclusión, por ejemplo, de yoduro de metilo, cloruro de etilo,
bromuro de etilo, dimetilsulfato, dietilsulfato, bromuro de bencilo
o bromuro de \alpha-feniletilo.
Los iones designados A^{-} en los compuestos
de fórmula (II) o (IIa) se obtienen por la acción de agentes para
la cuaternización de un nitrógeno o pueden obtenerse por métodos
convencionales para intercambios de aniones.
En otras condiciones preferidas adicionales para
la implementación del proceso descrito anteriormente, el compuesto
de fórmula (IIIa) se prepara adicionalmente por reacción de un
compuesto organometálico de fórmula
R7-M
en la cual R7 tiene el significado
ya indicado anteriormente y M representa un grupo MgX o CeX_{2} en
donde X representa un átomo de halógeno y M representa un metal,
tal como Li, Cu o
(1/2)Zn,
con un compuesto de fórmula (IV)
en la cual R'1, R'2, R'', R5 y R6
tienen el significado ya indicado, entendiéndose que, cuando R'' es
un hidrógeno, al menos uno de R5 y R6 es un grupo arilo
opcionalmente sustituido, para producir el compuesto de fórmula
(IIIa), que se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente
en la etapa
siguiente.
En condiciones preferidas para la implementación
del proceso descrito anteriormente, la reacción del compuesto
organometálico de fórmula R7-M con un compuesto de
fórmula (IV) se lleva a cabo por aplicación o adaptación de los
métodos descritos en Advanced Organic Chemistry, Reactions,
Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons, 4th edition,
6-35, páginas 934-935, y las
referencias citadas. Esta reacción se lleva a cabo generalmente
utilizando entre 2 y 10 equivalentes del compuesto
R7-M con respecto al compuesto de fórmula (IV), en
atmósfera inerte, en un disolvente inerte (THF, éter, tolueno o
diclorometano, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre
-100ºC y la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 hora y 24 horas.
En otras condiciones preferidas adicionales para
la implementación del proceso descrito anteriormente, el compuesto
de fórmula (IV) se prepara por eterificación y reacción de un
compuesto de fórmula (V):
en la cual R'1 y R'2 tienen el
significado ya indicado anteriormente, con un compuesto de
fórmula
O=CR5R6
en la cual R5 y R6 tienen el
significado ya
indicado,
para producir el compuesto de fórmula (IV), que
se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa
siguiente.
En condiciones preferidas para la implementación
del proceso descrito anteriormente, la reacción de un compuesto de
fórmula (V) con un compuesto de fórmula O=CR5R6 se lleva a cabo
utilizando una cantidad equimolar o un ligero exceso de una de las
dos sustancias reaccionantes en un disolvente, en caso necesario
(tolueno, ciclohexano o 1,2-dicloroetano, por
ejemplo), utilizando opcionalmente un catalizador ácido, tal como
ácido para-toluenosulfónico o ácido
metanosulfónico, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y el punto de ebullición del medio de reacción, durante un
periodo de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas, opcionalmente con
eliminación azeotrópica del agua.
La eterificación se lleva a cabo por aplicación
o adaptación de los métodos descritos por: Katritzky, A.R. et
al., Tetrahedron: Asymmetry (1996), 7,
1621-1630.
La eterificación puede tener lugar antes de la
reacción del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula
O=CR5R6. La misma puede tener lugar también después de la reacción
del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula
O=CR5R6
entendiéndose que al menos uno de
R5 y R6 representa un grupo arilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos en
la bibliografía y pueden prepararse por aplicación o adaptación de
los métodos descritos por Martinez-Diaz, M.V. et
al., Tetrahedron: Asymmetry, (1994), 5,
1291-1296; Alonso, J.M. et al., J.
Heterocycles, (1987), 26, 989-1000.
En otras condiciones preferidas adicionales para
la implementación del proceso descrito anteriormente, el compuesto
de fórmula (IIIa) se prepara adicionalmente por la acción de un
hidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de litio o
borohidruro de sodio, sobre un compuesto de la fórmula (IV) definida
anteriormente o por hidrogenación de dicho compuesto de fórmula
(IV), entendiéndose que R5 no puede, en este caso, representar
hidrógeno.
En condiciones preferidas para la implementación
del proceso descrito anteriormente, la reducción de un compuesto de
fórmula (IV) por la acción de un hidruro de metal alcalino se lleva
a cabo por aplicación o adaptación de los métodos descritos en
Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, y Structure, John
Wiley & Sons, 4ª edición, 6-26, página 918, y
9-51, página 1219, y las referencias citadas. Esta
reducción se lleva a cabo generalmente por utilización de una
cantidad equimolar o un ligero exceso de hidruro de metal alcalino
en un disolvente (THF o MeOH, por ejemplo), a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición
del medio de reacción, durante un periodo de tiempo de entre 1 h y
24 h.
En condiciones preferidas para la implementación
del proceso descrito anteriormente, la reducción de un compuesto de
fórmula (IV) por hidrogenación se lleva a cabo con un catalizador
(níquel Raney, por ejemplo), en un disolvente, tal como metanol o
etanol, a una presión de hidrógeno de 10^{5} Pa (1 bar) hasta 50 x
10^{5} Pa (50 bar), a la temperatura ambiente o con
calentamiento, y durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 h
y 2 días.
La reacción de los compuestos de fórmula (II)
con un hidruro hace posible la síntesis de aminas primarias
ópticamente activas sin epimerización del centro estereogénico si
los compuestos de fórmula (II) son ópticamente puros.
Estas propiedades justifican el uso de los
compuestos de fórmula (IIIa) descrito anteriormente, que son
precursores de los compuestos de fórmula (II), en la implementación
de un proceso descrito anteriormente.
Otra materia que constituye objeto de la
presente solicitud son nuevos compuestos intermedios para
preparación de una amina de fórmula
H_{2}N-CHR6R7, a saber los compuestos siguientes
de fórmula (IIIa):
- -
- 4-[(S)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4- triazol
- -
- 4-[(R)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-[(S)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-[(R)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Fenil-2,2-dimetoxietilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Etil-2,2-dimetoxietilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-(2-metoxietil)etil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Etilbutilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxi-etil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Etilisobutilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxi-etil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Fenilpropilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxi-etil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Feniletilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxi-etil)-1,2,4-triazol
- -
- (Hexil-3,4-diamino)-4,4'-bis[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol].
\vskip1.000000\baselineskip
Otra materia que constituye objeto de la
presente solicitud son nuevos compuestos intermedios para
preparación de una amina de fórmula
H_{2}N-CR5R6R7, a saber los compuestos siguientes
de fórmulas (IV) y (IVa):
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]butilimina
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]isobutilimina
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-(etoxicarbonil)metilimina
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-feniletilimina
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-metil-2,2-dimetoxietilimina
- Bis[N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]metilimina]
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-(2-metoxietoxi)etil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras condiciones preferidas para la
implementación del proceso descrito anteriormente, los
estereoisómeros de fórmula (III) o (IIIa) se preparan por
cromatografía líquida de alta resolución, opcionalmente quiral.
En todavía otras condiciones adicionales
preferidas para la implementación del proceso descrito
anteriormente, los diastereoisómeros de fórmula (IIIa) se separan
por cristalización después de la cuaternización.
Por esta razón, otra materia que constituye
objeto de la presente solicitud es un diastereoisómero
enantioméricamente puro de un compuesto de fórmula (IIa) obtenido
de acuerdo con el proceso anterior.
Una materia adicional que constituye objeto de
la presente solicitud es bromuro de
1-bencil-4-[(R)-1-fenil-2,2-dimetoxietilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazolio
enantioméricamente puro.
Una última materia que constituye objeto de la
presente solicitud es el uso de los compuestos intermedios descrito
anteriormente en la fabricación de una amina primaria de fórmula
(I).
Las condiciones preferidas para la
implementación de los procesos descrito anteriormente son también
aplicables a las otras materias que constituyen objeto de la
invención propuestas anteriormente, en particular a los compuestos
intermedios.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente
solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
6 ml de tetrahidrofurano (THF) y 3,5 mmol de
bromuro de
1-bencil-4-(1-fenil-2,2-dimetoxietilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazolio
se introducen en un matraz de 100 ml con fondo redondo, equipado
con condensador de reflujo y agitador magnético y se añaden luego
1,75 ml de una solución de 2 mol/l de borohidruro de litio en THF a
la temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 2 h
aproximadamente. El medio de reacción se deja en agitación
subsiguientemente a la temperatura ambiente durante 3 h y se lleva
luego a reflujo durante 3 h. Después de volver a la temperatura
ambiente, se añaden 20 ml de una solución acuosa al 20% de hidróxido
de sodio y a continuación se extrae la fase acuosa con
diclorometano. La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentra luego. La amina se purifica por
destilación. Se obtienen 0,19 g del compuesto esperado.
NMR (CDCl_{3}): \delta 3,27 (s, 3H,
CH_{3}), 3,46 (s, 3H, CH_{3}), 4,04 (d, J = 6,2 Hz, 1H, CH),
4,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H, CH), 7,33-7,45 (m, 5H,
H_{aromático}) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 55,26
(CH_{3}), 55,62 (CH_{3}), 57,99 (CH), 108,79 (CH),
125,39-128,74 (CH_{aromático}), 141,28
(C_{aromático}) ppm.
T_{p.eb.} = 108ºC bajo 400 Pa (3 mmHg)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara como en el Ejemplo 1,
pero utilizando bromuro de
1-bencil-4-(1-etil-2,2-dimetoxietilami-
no)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-tri-azolio. La amina se purifica por destilación. Se obtienen 0,45 g del compuesto esperado.
no)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-tri-azolio. La amina se purifica por destilación. Se obtienen 0,45 g del compuesto esperado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, J =
7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,65 (m, 2H, CH2), 2,99 (m, 1H, CH), 3,40
(s, 3H, CH_{3}), 3,43 (s, 3H, CH_{3}), 4,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H,
CH), 6,2 (s, 2H, NH2) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 10,35 (CH3),
21,14 (CH2), 54,08 (CH), 54,68 (CH_{3}), 54,84 (CH3), 108,25 (CH)
ppm,
T_{p.eb.} = 62-63ºC bajo
2666,4 Pa (20 mmHg)
\vskip1.000000\baselineskip
1,5 g de
4-[(R)-1-fenil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
y 0,6 g de bromuro de bencilo se introducen en un matraz de fondo
redondo equipado con agitador magnético y tubo desecador de cloruro
de calcio. El medio de reacción se deja en agitación a la
temperatura ambiente durante aproximadamente 48 h. Se añaden
subsiguientemente 3 ml de THF y se filtra la mezcla. El sólido
obtenido se recristaliza en THF.
[\alpha]^{25}_{D} = -143,70º (c =
1,137, CHCl_{3}) P.f. = 170-172ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,44 (d, J =
6,8 Hz, 3H, CH_{3}), 1,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH_{3}), 3,23 (s,
3H, CH_{3}), 3,43 (s, 3H, CH_{3}), 3,59 (s, 3H, CH_{3}), 3,75
(s, 3H, CH3), 4,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 4,90 (m, 2H, CH), 5,50
(m, 3H, CH_{2}+CH), 7,13-7,41 (m, 1011,
H_{aromático}), 8,33 (s, 1H, NH) ppm.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,85
(CH_{3}), 18,57 (CH_{3}), 54,16 (CH_{3}), 55,03 (CH_{2}),
55,67 (CH3), 57,52 (CH_{3}), 59,98 (CH_{3}), 67,25 (CH), 68,39
(CH), 69,18 (CH), 104,98 (CH), 127,52-129,19
(CH_{aromático}), 132,27 (C_{aromático}), 136,65
(C_{aromático}), 156,03 (N-C=N), 158,08
(N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,86 g de cloruro de cerio bajo
nitrógeno en 30 ml de tetrahidrofurano en un matraz de 100 ml con 3
bocas equipado con agitador magnético y condensador de reflujo. Esta
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 min y luego
mediante ultrasonidos durante 30 min más. Después de detener el
tratamiento ultrasónico, el medio de reacción se lleva a una
temperatura de -78ºC (baño de etanol/nitrógeno líquido). Se añaden
a esta temperatura, 6,5 ml de una solución 1,6M de
metil-litio durante aproximadamente 15 min. El
medio se mantiene luego a una temperatura de -78ºC durante 1 h. La
temperatura del medio de reacción se lleva a continuación a una
temperatura de 0ºC durante aproximadamente 10 min. El medio de
reacción se lleva luego nuevamente a -78ºC. Se añade a esta
temperatura 1 g de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina,
en solución en 10 ml de tetrahidrofurano, durante 1 hora. Al final
de esta adición, la temperatura se mantiene a -78ºC durante 2 h y
se lleva luego nuevamente el medio de reacción a la temperatura
ambiente durante una noche. El medio de reacción se vierte sobre
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae la
fase acuosa varias veces con acetato de etilo y se combinan las
fases orgánicas; la fase orgánica resultante se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro antes de ser concentrada. Se obtienen 0,8 g del
compuesto esperado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): Presencia de los dos
diastereoisómeros, señales de división o solapamiento: \delta
0,85 (d, J, 3H, CH_{3}), 1,5 (d, J, 6H, CH_{3}),
3,1-3,3 (m, 12+1H, CH_{3}+CH), 4,1 (d, J, 1H, CH),
4,5-4,8 (q, J, 2H, CH), 5,3 (d, J, 1H, NH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta
13,27-13,62 (CH_{3}), 17,14-20,06
(CH_{3}), 54,17-57,3 (CH_{3}), 69,2169,77 (CH),
106,027-106,297 (CH), 154,78-155,10
(N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
y 1,3 g de bromuro de magnesio se introducen bajo nitrógeno en 60
ml de diclorometano en un matraz de 100 ml con 3 bocas equipado con
agitador magnético y condensador de reflujo. El medio de reacción
se agita a la temperatura ambiente durante 20 min y se enfría luego
a 0ºC. Se añaden subsiguientemente gota a gota 0,018 mol de bromuro
de etilmagnesio preparados de antemano en dietil-éter (15 ml)
durante aproximadamente 1 hora. Al final de esta adición, se
mantiene el medio de reacción en agitación a 0ºC durante 3 horas.
Se vierte el medio de reacción sobre una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa con 5 veces 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinan y la fase
orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro antes
de ser concentrada. Se obtienen 1,09 g de la mezcla de los
diastereoisómeros.
La mezcla de los diastereoisómeros se
cromatografía (m = 0,63 g) en una columna de 10 mm x 250 mm en la
cual la fase estacionaria es Chiralpack AD®
(amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato))
en las condiciones siguientes:
- -
- Temperatura ambiente
- -
- Caudal de 4 ml/min
- -
- Fase móvil hexano/isopropanol (60/40)
- -
- Separación medida por absorción a 210 nm
\vskip1.000000\baselineskip
4-[(S)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
[\alpha]^{25}_{D} = +25,42º (c =
0,676, CHCl_{3}) P.f. = 74ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, J =
7,4 Hz, 3H, CH_{3}), 1,43 (m, 2H, CH_{2}), 1,59 (d, J = 6,6 Hz,
6H, CH_{3}), 3,28 (s, 6H, CH_{3}), 3,293 (s, 6H, CH_{3}), 3,37
(m, 1H, CH), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H, CH), 4,75 (q, J = 6,6 Hz, 2H,
CH), 5,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H, NH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 10,55
(CH_{3}), 16,83 (CH_{3}), 21,78 (CH_{2}), 54,76 (CH_{3}),
54,95 (CH3), 56,02 (CH_{3}), 62,27 (CH), 69,41 (CH), 105,43 (CH),
154,77 (N-C=N) ppm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
4-[(R)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
[\alpha]^{25}_{D} = -13,57º (c =
1,024, CHCl_{3}) P.f. = 67-68ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,82 (t, J =
7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,4 (m, 2H, CH2), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H,
CH_{3}), 3,26 (s, 6H, CH_{3}), 3,35 y 3,37 (s, 6H, CH_{3}),
3,39 (m, 1H, CH), 4,3 (d, J = 5,2 Hz, 1H, CH), 4,75 (q, J = 6,8 Hz,
2H, CH), 5,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H, NH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 10,12 (CH3),
17,27 (CH_{3}), 21,50 (CH2), 54,87 (CH_{3}), 54,96 (CH3), 55,54
(CH_{3}), 62,44 (CH), 69,19 (CH), 104,84 (CH), 154,97
(N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 4,3 g de cloruro de cerio bajo
nitrógeno en 50 ml de THF en un matraz de 100 ml con tres bocas
equipado con agitador magnético y condensador de reflujo. Esta
mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 h y luego bajo
ultrasonidos durante una hora más. Después de detener el tratamiento
ultrasónico, el medio de reacción se lleva a una temperatura de
-78ºC (baño de etanol/nitrógeno líquido) y se añade luego una
solución de bromuro de fenilmagnesio (0,0175 mol) durante
aproximadamente 15 min. Se mantiene luego el medio a una
temperatura de -78ºC durante 2 h con agitación. La temperatura del
medio de reacción se lleva subsiguiente a una temperatura de
-100ºC. Se añade a esta temperatura 1 g (0,0035 mol) de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina,
en solución en 10 ml de THF, durante una hora. El medio de reacción
se mantiene luego en agitación a -100ºC durante 2 h y se lleva
después nuevamente a la temperatura ambiente durante una noche. Se
vierte el medio de reacción sobre una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml). Se extrae la fase acuosa varias veces con
acetato de etilo y se combinan luego las fases orgánicas. La fase
orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro antes
de ser concentrada. Se obtienen 1,60 g del compuesto esperado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): Mezcla de
diastereoisómeros 6 t33 o 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH_{3}), 3,21
(s, 6H, CH_{3}), 3,26 (s, 3H, CH_{3}), 3,46 (s, 3H, CH_{3}),
4,28 o 4,5 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH), 4,52 (m, 1H, CH), 4,71 (d, J =
6,2 Hz, 1H, CH), 5,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H, NH),
7,13-7,28 (m, 5H, H_{aromático}) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): Mezcla de
diastereoisómeros 6 16,47 y 18,00 (CH_{3}), 54,43 y 55,88
(CH_{3}), 67,102 y 67,35 (CH), 68,21 y 70,47 (CH), 105,30 y
105,50 (CH), 128,78-129,26 (CH_{aromático}),
136,07 (C_{aromático}), 154,28 y 155,10 (N-C=N)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
se introducen bajo nitrógeno en 60 ml de diclorometano en un matraz
de 100 ml con tres bocas equipado con agitador magnético y
condensador de reflujo. La temperatura se lleva subsiguientemente a
0ºC y se añaden luego gota a gota 0,018 mol de bromuro de
etilmagnesio preparado de antemano en dietil-éter (15 ml) durante
aproximadamente 1 hora. Al final de esta adición, el medio de
reacción se mantiene en agitación a 0ºC durante 3 horas. Se vierte
el medio de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio. Se extrae la fase acuosa con 5 veces 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se combinan luego las fases orgánicas. la fase
orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro antes
de ser concentrada. Se obtienen 1,00 g de la mezcla de los
diastereoisómeros.
La mezcla de los diastereoisómeros se
cromatografía (m = 0,45 g) en una columna de 10 mm x 250 mm en la
cual la fase estacionaria es Chiralpack AD®
(amilosa-tris(3,5-dimetilfenilcarbamato))
en las condiciones siguientes:
- -
- Temperatura ambiente
- -
- Caudal de 4 ml/min
- -
- Fase móvil hexano/isopropanol (80/20)
- -
- Separación medida por absorción a 210 nm
\vskip1.000000\baselineskip
4-[(R)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol
[\alpha]^{25}_{D} = +7,85º (c =
0,764, CHCl_{3}) P.f. = 94ºC
NMR (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, J = 7,5 Hz,
3H, CH_{3}), 1,22 (t, J = 7 Hz, 6H, CH_{3}), 1,5 (m, 2H,
CH_{2}), 1,72 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH_{3}), 3,48 (s, 3H,
CH_{3}), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 3,5 (ni, 5H, CH_{2} y CH),
4,42 (d, J = 5 Hz, 1 H, CH), 4,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 5,58 (d,
J = 5 Hz, 1H, NH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 15,36
(CH_{3}), 17,91 (CH_{3}), 21,47 (CH_{2}), 55,05 (CH_{3}),
55,81 (CH_{3}), 62,65 (CH), 62,97 (CH_{2}), 68,06 (CH), 105,01
(CH), 155,10 (Ñ-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[(S)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol
[\alpha]^{25}_{D} = +45,42º (c =
1,114, CHCl_{3}) P.f. = 88ºC
^{1}1-1 NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,14 (t, J = 7 Hz, 6H,
CH_{3}), 1,45 (m, 2H, CH_{2}), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6H,
CH_{3}), 3,31 (s, 3H, CH_{3}), 3,37 (s, 3H, CH_{3}), 3,45 (m,
5H, CH_{2} y CH), 4,20 (d, J = 5 Hz, 1H, CH), 4,81 (q, J = 6,8 Hz,
2H, CH), 5,59 (d, J = 5 Hz, 1H, NH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 15,41
(CH_{3}), 17,53 (CH_{3}), 21,15 (CH2), 54,73 (CH_{3}), 56,07
(CH3), 62,60 (CH), 63,06 (CH_{2}), 68,36 (CH), 105,44 (CH),
155,05 (N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,7 g de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-(2-metoxietoxi)etil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
bajo nitrógeno en 40 ml de diclorometano en un matraz de 100 ml con
3 bocas equipado con agitador magnético y condensador de reflujo.
La temperatura se lleva subsiguientemente a 0ºC y se añaden luego
gota a gota 0,093 mol de bromuro de etilmagnesio preparado
previamente en dietil-éter (7 ml) durante aproximadamente 1 hora. El
medio de reacción se mantiene subsiguientemente agitado a 0ºC
durante 3 horas. El medio de reacción se vierte en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa con 5
veces 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se reúnen las fases orgánicas. La
fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro
antes de ser concentrada. Se obtienen 0,80 g del compuesto
esperado.
Tiempos de retención en la cromatografía de
gases:
t_{R} = 18,42 min con las condiciones
siguientes:
- -
- Detección: detector de ionización de llama
- -
- Columna capilar: CP-sil 5 (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,25 \mum) fabricada por Chrompack
- -
- Temperatura del inyector: 300ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 180ºC a 280ºC (8ºC/min), luego 20 min a 280ºC, y
\vskip1.000000\baselineskip
t_{R} = 27,13 min con las condiciones
siguientes:
- -
- Detector: detector de ionización de llama
- -
- Columna capilar: CP-sil 5 CB-MF (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,32 mm), fabricada por Chrom- pack®
- -
- Temperatura del inyector: 250ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 170ºC durante 5 min, luego 170ºC a 280ºC (3ºC/min), y finalmente 30 min a 280ºC.
EI MS m/z (intensidad relativa, %): 329
(M-75, 39), 253 (34), 212 (10), 177 (24), 122 (27),
75 (100), 59 (36), 45 (57): análisis por Espectrometría de Masas
acoplada a Cromatografía de Gases (instrumento Varian 3500 GC
acoplado a un detector para espectrometría de masas Unicam Automass
150) en las condiciones siguientes:
- -
- Columna capilar: BPX35 (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,25 mm, fabricada por SGE
- -
- Temperatura del inyector: 300ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 120ºC a 220ºC (10ºC/min), luego 5 min a 220ºC, y finalmente 220ºC a 280ºC (10ºC/min).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 25 ml de THF bajo nitrógeno en un
matraz de 100 ml con tres bocas equipado con agitador magnético y
condensador de reflujo. Se añade la solución de bromuro de
etilmagnesio preparada de antemano en dietil-éter. Se lleva el
medio de reacción a una temperatura de 0ºC. Se añade una solución de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]butilimina
(0,7 g, 5 ml de THF) durante aproximadamente 1 hora. Al final de
esta adición, la temperatura del medio se mantiene a 0ºC durante 3
horas. Se vierte el medio de reacción en una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa varias
veces con diclorometano y las fases orgánicas se combinan. La fase
orgánica resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro antes
de ser concentrada. Se obtienen 0,85 g del compuesto esperado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,85 (m, 6H,
CH_{3}), 1,3 (m, 6H, CH_{2}), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH3),
3,2 (m, 1H, CH), 3,28 (s, 6H, CH_{3}), 4,7 (q, J = 6,6 Hz, 2H,
CH), 5,07 (d, J = 3,8 Hz, 1H, NH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 9,63 (CH3),
14,25 (CH_{3}), 17,52 (CH_{3}), 18,64 (CH_{2}), 21,14 (CH2),
33,87 (CH_{2}), 55,28 (CH_{3}), 61,41 (CH), 70,03 (CH), 155,06
(N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 25 ml de THF bajo nitrógeno en un
matraz de 100 ml con tres bocas equipado con agitador magnético y
condensador de reflujo. Se añade la solución de bromuro de
etilmagnesio preparada de antemano en dietiléter. El medio de
reacción se lleva a una temperatura de 0ºC y se añade luego una
solución de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]isobutilimina
(0,5 g, 5 ml de THF) durante aproximadamente 1 hora. Al final de
esta adición, la temperatura del medio se mantiene a 0ºC durante 3
h. Se vierte el medio de reacción en una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio. La fase acuosa se extrae varias veces con
diclorometano y se combinan las fases orgánicas. La fase orgánica
resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro antes de ser
concentrada.
Rendimiento bruto: 100%; m = 0,60 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,75 (t, J =
7,4 Hz, 3H, CH_{3}), 0,84 (d, J = 6,88 Hz, 3H, CH_{3}), 0,93
(d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,4 (m, 2H, CH_{2}), 1,55 (d, J = 6,6
Hz, 6H, CH_{3}), 1,8 (m, 1 H, CH), 3,05 (m, 1H, CH), 3,25 (s, 6H,
CH_{3}), 4,68 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH), 5,06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H,
NH) ppm.
^{l3}C NMR (CDCl_{3}): \delta 10,75
(CH_{3}), 16,81 (CH_{3}), 17,26 (CH_{3}), 18,04 (CH_{3}),
20,80 (CH2), 28,18 (CH), 55,13 (CH_{3}), 65,71 (CH), 69,74 (CH),
155,19 (N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 4,05 ml de una solución 3M de
bromuro de etilmagnesio en dietil-éter bajo nitrógeno en 35 ml de
THF en un matraz de 100 ml con tres bocas equipado con agitador
magnético y condensador de reflujo. Se lleva el medio de reacción a
una temperatura de 0ºC y se añade luego una solución de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]bencilimina
(0,7 g, 5 ml de THF) durante aproximadamente 1 hora. Al final de
esta adición, la temperatura del medio se mantiene a 0ºC durante 3
h. Se vierte el medio de reacción sobre una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrae varias veces con
diclorometano y se combinan las fases orgánicas. La fase orgánica
resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro antes de ser
concentrada. Se obtienen 0,90 g del compuesto esperado.
\newpage
Tiempos de retención en la cromatografía de
gases:
t_{R} = 27,27 min (S,S,S)
t_{R} = 27,69 min (S,S,R), con las condiciones
siguientes:
- -
- Detección: detector de ionización de llama
- -
- Columna capilar: CP-SIL 5 (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,25 mm), fabricada por Chrompack
- -
- Temperatura del inyector: 300ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 120ºC a 230ºC (7ºC/min), luego 230ºC hasta 280ºC (3ºC/min), y finalmente 10 min a 280ºC.
EI MS m/z (intensidad relativa, %): 318 (M, 1),
289 (M-29, 19), 257 (46), 225 (14), 170 (43), 134
(45), 122 (41), 91 (100), 59 (57): análisis por Espectrometría de
Masas acoplada a Cromatografía de Gases (instrumento Varian 3500 GC
acoplado a un detector para espectrometría de masas Unicam Automass
150) en las condiciones siguientes:
- -
- Columna capilar: BPX35 (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,25 mm), fabricada por SGE
- -
- Temperatura del inyector: 300ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 120ºC a 220ºC (10ºC/min), luego 5 min a 220ºC, y después 220ºC a 280ºC (10ºC/min).
\vskip1.000000\baselineskip
60 ml de 1,2-dicloroetano, 7,8 g
de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
y 8,1 g de una solución acuosa de dimetoxietanal se introducen en
un matraz de 100 ml con 3 bocas equipado con agitador magnético y
aparato Dean y Stark de fase densa coronado por un condensador de
reflujo y un embudo de goteo. El medio de reacción se lleva a
reflujo para eliminar el agua por destilación azeotrópica. Se
introducen luego 0,15 g de ácido
para-toluenosulfónico (PTSA) y el medio de reacción
se lleva a reflujo durante 3 h. Después de volver a la temperatura
ambiente, se neutraliza el medio por adición de trietilamina y se
concentra luego. El residuo se recoge en heptano en condiciones
calientes, se filtra y se seca. Se obtienen 10,3 g del producto
esperado.
P.f. = 96-100ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -72,29º (c =
1,256, CHCl_{3})
NMR (CDCl_{3}): \delta 1,62 (d, J = 6,7 Hz,
6H, CH_{3}), 3,32 (s, 6H, CH_{3}), 3,52 (2 s adherentes, 6H,
CH_{3}), 4,7 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 4,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H,
CH), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,21
(CH_{3}), 54,33 (CH_{3}), 54,56 (CH_{3}), 55,85 (CH_{3}),
70,31 (CH), 101,75 (CH), 151,90 (N-C=N), 165,69 (CH)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara como en el Ejemplo 12,
excepto que se utiliza
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-etoxietil-1,2,4-triazol).
Se obtienen 5,2 g de producto bruto (aceite).
[\alpha]^{25}_{D} = -65,75º (c =
1,142, CHCl_{3})
^{1}1-1 NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,02 (t, J = 7 Hz, 6H, CH_{3}), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H,
CH_{3}), 3,25 (m, 4H, CH_{2}), 3,36 (s, 6H, CH_{3}), 4,63 (q,
J = 6,8 Hz, 2H, CH), 4,81 (d, J = 5,4 Hz, 1H, CH), 8,08 (d, J = 5,4
Hz, 1H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,921
(CH_{3}), 17,476 (CH_{3}), 54,067 (CH_{3}), 54,335 (CH_{3}),
63,749 (CH_{2}), 68,641 (CH), 101,561 (CH), 152,066
(N-C=N), 165,574 (CH) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara como en el Ejemplo 12,
excepto que se utiliza
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-(2-metoxietoxi)etil)-1,2,4-triazol.
Se obtienen 1,8 g de producto bruto (aceite).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,56 (d, J =
6,8 Hz, 6H, CH_{3}), 3,21 (s, 6H, CH_{3}), 3,45 (s, 6H,
CH_{3}), 3,50 (m, 8H, CH_{2}), 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH),
4,94 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, CH), 8,33 (d, J = 5 Hz, 1H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,367
(CH_{3}), 53,816 (CH_{3}), 54,038 (CH_{3}), 58,562 (CH_{3}),
67,102 (CH_{2}), 69,016 (CH), 71,415 (CH2), 101,272 (CH), 151,769
(N-C=N), 167,890 (CH) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,54 g de butiraldehído y 1,5 g de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
en tolueno (20 ml) en presencia de una cantidad catalítica (0,02
mol. eq.) de ácido para-toluenosulfónico en un
matraz de 100 ml con fondo redondo equipado con agitador magnético
y aparato Dean y Stark coronado por un condensador de reflujo. El
medio de reacción se calienta a reflujo durante 3 h. Después de
volver a la temperatura ambiente y neutralizar por adición de
trietilamina, se concentra el medio. Se obtienen 1,80 g del
compuesto esperado (producto aceitoso).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,01 (t, J =
7,4 Hz, 3H, CH_{3}), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH_{3}), 1,7 (m,
2H, CH_{2}), 2,49 (m, 2H, CH_{2}), 3,23 (s, 6H, CH_{3}), 4,6
(q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 8,07 (t, J = 5,4 Hz, 1H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 13,56
(CH_{3}), 17,14 (CH3), 18,74 (CH_{2}), 35,00 (CH_{2}), 55,66
(CH_{3}), 70,22 (CH), 151,35
(N-C-N), 175,08 (CH) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,36 g de isobutiraldehído y 1 g
de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
en tolueno (10 ml) en presencia de una cantidad catalítica (0,02
mol. eq.) de ácido para-tolueno sulfónico en un
matraz de 100 ml con fondo redondo equipado con agitador magnético
y aparato Dean y Stark coronado con un condensador de reflujo. El
medio de reacción se calienta a reflujo durante 3 h. Después de
volver a la temperatura ambiente y neutralizar por adición de
trietilamina, se concentra el medio. Se obtienen 1,20 g del
compuesto esperado (producto aceitoso).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,12 (d, J =
6,85 Hz, 6H, CH_{3}), 1,46 (d, J = 6,75 Hz, 6H, CH_{3}), 2,72
(m, 1H, CH), 3,16 (s, 6H, CH_{3}), 4,53 (q, J = 6,75 Hz, 2H, CH),
7,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,17
(CH_{3}), 18,67 (CH_{3}), 32,48 (CH), 55,85 (CH_{3}), 70,34
(CH), 151,44 (N-C=N), 179,57 (CH) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,64 g de una solución al 50% de
glioxilato de etilo en tolueno y 0,6 g de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
en tolueno (10 ml) en presencia de una cantidad catalítica (0,02
mol. eq.) de ácido para-toluenosulfónico en un
matraz de 100 con fondo redondo equipado con agitador magnético y
aparato Dean y Stark coronado por un condensador de reflujo. Se
calienta a reflujo el medio de reacción durante 3 h. Después de
volver a la temperatura ambiente, se concentra el medio. Se
obtienen 0,80 g del compuesto esperado (producto aceitoso).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,23 (t, J =
7,12 Hz, 3H, CH_{3}), 1,45 (d, J = 6,75 Hz, 6H, CH_{3}), 3,18
(s, 6H, CH_{3}), 4,25 (q, J = 7,12 Hz, 2H, CH2), 4,63 (q, J = 6,75
Hz, 2H, CH), 8,32 (s, 1H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 13,915
(CH_{3}), 16,979 (CH_{3}), 55,983 (CH_{3}), 62,485 (CH_{2}),
70,058 (CH), 152,305 (N-C=N), 152,761 (COOR),
161,425 (CH) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 1,8 g de benzaldehído y 3,4 g de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
en tolueno (60 ml) en presencia de una cantidad catalítica (0,02
mol. eq.) de ácido para-toluenosulfónico en un
matraz de 100 ml con fondo redondo equipado con un agitador
magnético y un aparato Dean y Stark coronado por un condensador de
reflujo. Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 3 h.
Después de volver a la temperatura ambiente y neutralizar por
adición de trietilamina, se concentra la mezcla. El residuo se agita
en hexano a fin de eliminar las trazas de benzaldehído. Se obtienen
4,20 g del compuesto esperado (producto aceitoso).
NMR (CDCl_{3}): \delta 1,65 (d, J = 6,75 Hz,
6H, CH_{3}), 3,36 (s, 6H, CH_{3}), 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH),
7,50-7,62 (m, 3H, H_{aromático}),
7,87-7,92 (m, 2H, H_{aromático}), 8,82 (s, 1H, CH)
ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,35 (CH3),
56,09 (CH_{3}), 70,47 (CH), 129,10-133,09
(C_{aromático}), 151,98 (N-C=N), 167,31 (CH)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
y 0,36 g de una solución acuosa al 40% de glioxal se introducen en
un matraz de 100 ml con tres bocas equipado con agitador magnético y
un aparato Dean y Stark de fase densa coronado por un condensador
de reflujo. Después de agitar durante 2 h, se añaden 15 ml de
1,2-dicloroetano. La mezcla se deja en agitación
durante 1 h, se introduce luego una cantidad catalítica de ácido
para-toluenosulfónico (0,02 mol. eq.) y el medio de
reacción se lleva a reflujo durante 3 h. Después de volver a la
temperatura ambiente, se concentra el medio. Se obtiene un aceite
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,59 (d, J =
6,6 Hz, 12H, CH_{3}), 3,29 (s, 12H, CH_{3}), 4,75 (q, J = 6,7
Hz, 4H, CH), 8,85 (s, 2H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,10 (CH3),
55,91 (CH_{3}), 70,29 (CH), 152,46 (N-C=N), 159,22
(CH) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,6 g de acetofenona y 1 g de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
en orto-xileno (10 ml) en presencia de una cantidad
catalítica (0,02 mol. eq.) de ácido
para-toluenosulfónico en un matraz de 100 ml con
fondo redondo equipado con agitador magnético y aparato Dean y Stark
coronado por un condensador de reflujo. El medio de reacción se
calienta a reflujo durante 40 h (cambio monitorizado por
cromatografía de gases (GC)). Después de volver a la temperatura
ambiente, se neutraliza el medio con trietilamina y se concentra.
El residuo se recoge varias veces en hexano en caliente y se separa
la fase sobrenadante. Se forma un sólido en la fase separada. Se
obtienen 1,00 g del compuesto esperado.
P.f. = 102ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (señales del anillo de
triazol en el pico no resuelto) 6 1.60 (m, 6H, CH_{3}), 2.25 (s,
3H, CH_{3}), 4.6 (m, 2H, CH), 7.52-7.61 (m, 3H,
H_{aromático}), 7.96-8.02 (m, 2H, H_{aromático})
ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17.05
(CH_{3}), 17.468 (CH_{3}), 55-56 (CH_{3}),
70-71 (CH), 127.61135.61 C_{aromático}), 151
(N-C=N), 179.99 (C_{cuaternario}) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,79 g de
piruvaldehído-dimetil-acetal y 1 g
de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
en tolueno (15 ml) en presencia de una cantidad catalítica (0,02
mol. eq.) de ácido para-toluenosulfónico en un
matraz de 100 ml con fondo redondo equipado con agitador magnético y
aparato Dean y Stark coronado por un condensador de reflujo. El
medio de reacción se calienta a reflujo durante 6 h. Después de
volver a la temperatura ambiente, se concentra el medio. Se
obtienen 1,20 g del compuesto esperado (producto aceitoso).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,38 (d, J =
6,65 Hz, 6H, CH_{3}), 1,64 (s, 3H, CH_{3}), 3,08 (s, 6H,
CH_{3}), 3,33 (s, 311, CH_{3}), 3,36 (s, 3H, CH_{3}), 4,31 (m,
2H, CH), 4,63 (s, 1 H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 13,598
(CH_{3}), 16,6-17,4 (CH_{3}), 55,211 (CH_{3}),
55,617 (CH_{3}), 56,180 (CH_{3}), 70,345 (CH), 104,994 (CH),
150,648 (N-C=N1), 182,991 (C_{cuaternario})
ppm.
Se introducen en 100 ml de etanol 0,3 g de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]bencilimina
y 1,5 g de una solución al 50% de níquel Raney en agua en un
autoclave. Se lleva el medio a una presión de 10 bar de hidrógeno y
se calienta a 100ºC durante aproximadamente 24 horas. El medio de
reacción se filtra a través de Celita y se concentra. La obtienen
0,27 g del compuesto esperado.
Se introducen 0,3 g de
N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-metilbencilimina
en 5 ml de THF en un matraz de 100 ml con fondo redondo. Se añade a
esta solución 1 equivalente molar de borohidruro de litio como una
solución 2M en tetrahidrofurano (0,98 ml), con agitación a la
temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 h. Después de
calentar a reflujo durante 2 horas, se deja este medio en agitación
a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade una solución
de hidróxido de sodio al 20% (20 ml), junto con 30 ml de
diclorometano. Después de separar las fases por decantación, la
fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano. Las fases
orgánicas se combinan y en la fase orgánica resultante se seca y se
concentra. Se obtienen 0,30 g del compuesto esperado.
Tiempo de retención GC:
t_{R} = 25,98 min (S,S,S)
t_{R} = 26,54 min (S,S,R), con las condiciones
siguientes:
- -
- Detección: detector de ionización de llama
- -
- Columna capilar: CP-SIL 5 (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,25 mm), fabricada por Chrompack
- -
- Temperatura del inyector: 300ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 120 a 230ºC (7ºC/min), luego 230ºC a 280ºC (3ºC/min), y finalmente 10 min a 280ºC
EI MS m/z (intensidad relativa, %): 318 (M,1),
289 (M-29, 19), 257 (46), 225 (14), 170 (43), 134
(45), 122 (41), 91 (100), 59 (57): análisis por Espectrometría de
Masas acoplada a cromatografía de gases (dispositivo Varian 3500 GC
acoplado a un detector de espectrometría de masas Unicam Automass
150) en las condiciones siguientes:
- -
- Columna capilar: BPX35 (longitud 30 m; espesor 0,25 \mum; diámetro 0,25 mm), fabricada por SGE
- -
- Temperatura del inyector: 300ºC
- -
- Temperatura del detector: 300ºC
- -
- Temperatura de la columna: 120ºC a 220ºC (10ºC/min), luego 5 min a 220ºC, y finalmente 220ºC a 280ºC (10ºC/min).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 2,3 g de hidruro de sodio al 60%
recubierto por un aceite mineral en un matraz de 250 ml con tres
bocas. Se suspende el hidruro de sodio en 10 ml de hexano anhidro y
se lava tres veces con 10 ml de hexano anhidro. Después del lavado
final, se suspende el hidruro de sodio en 60 ml de dimetilformamida
(DMF) anhidra. Se equipa luego el matraz de fondo redondo con un
condensador de reflujo, provisto de un borboteador, y con un
agitador magnético. La temperatura del medio de reacción se lleva a
0ºC y a continuación se añade gota a gota una solución de
(S,S)-4-amino-3,5-bis(1-hidroxietil)-1,2,4-triazol,
preparado de acuerdo con la referencia de J. Heterocycles, 1987,
26, 989-1000, en 35 ml de DMF, durante
aproximadamente 15 min. Después que ha cesado el desprendimiento de
gas (aproximadamente 30 min después del final de la adición), se
añade gota a gota una solución de tosilato de metilo (0,058 mol) en
25 ml de DMF. La temperatura se mantiene a 0ºC durante 30 minutos
más después del final de la adición. Se deja que el medio vuelva
lentamente a la temperatura ambiente con agitación y se concentra,
y el residuo se extrae con 5 veces 50 ml de una mezcla 50/50 (v/v)
AcOEt/CHCl_{3}. La fase de extracción se concentra. El aceite
obtenido se purifica por adición de 0,029 mol de ácido clorhídrico
como una solución acuosa al 10% y se lleva luego a cabo la
extracción con 6 veces 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden luego
0,029 mol de hidróxido de sodio como una solución acuosa al 10% a la
fase acuosa obtenida y se lleva a cabo luego una extracción
continua líquido-líquido con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra. Se obtienen 5,15 g del compuesto esperado (producto
aceitoso que deposita un sólido).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,33 (d, J =
6,7 Hz, 6H, CH_{3}), 3,05 (s, 6H, OCH_{3}), 4,53 (q, J = 6,7
Hz, 2H, CH), 5,35 (s, 2H, NH_{2}) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,15
(CH_{3}), 55,85 (CH3), 69,72 (CH), 154,23 (N-C=N)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara como en el Ejemplo 24,
pero utilizando tosilato de etilo. Se obtiene un aceite
coloreado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,06 (t, J =
7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH_{3}), 3,4 (m,
4H, CH_{2}), 4,70 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH), 5,23 (s, 2H,
_{N}H_{2)} ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 15,30
(CH_{3}), 18,20 (CH_{3}), 64,30 (Cl-12), 69,30
(CH), 153,90 (N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,6 g de
N,N'-bis[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]metilimina
bajo nitrógeno en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de 100 ml
con tres bocas equipado con agitador magnético y condensador de
reflujo. Se lleva el medio de reacción a una temperatura comprendida
entre -10ºC y 0ºC y se añade luego la solución de bromuro de
etilmagnesio (0,015 mol) preparada de antemano en dietil-éter
durante aproximadamente 1 hora. Al final de la adición, se mantiene
el medio de reacción en agitación a una temperatura comprendida
entre -10ºC y 0ºC durante aproximadamente 3 h y se vierte luego en
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae varias
veces la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se combinan las fases
orgánicas. La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentra luego.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
0,7-1,1 (m, 6H, CH_{3}), 1,1-1,7
(m, 17H, CH3+CH2), 3,1-3,5 (m, 14H, CH_{3}+CH),
4,45-4,85 (severa q, 4H, CH) ppm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta
9,65-11,94 (CH3), 16,67-20,06
(CH_{3}), 20,5-20,9 (CH_{2}),
55,06-56,7 (CH_{3}), 60,02-63,05
(CH), 69,05-70,24 (CH),
154,37-155,27 (N-C=N) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce 1 g de
N-(1,2,4-triazol-4-il)-2,2-dimetoxietilimina
bajo nitrógeno en 25 ml de dicloroetano en un matraz de 100 ml con
tres bocas equipado con agitador magnético y condensador de reflujo.
Se añade poco a poco a esta solución una solución de cloruro de
etilmagnesio (0,017 mol) en dietil-éter, a la temperatura ambiente
y con agitación, durante 1 a 2 horas aproximadamente. Al final de la
adición, el medio de reacción se deja en agitación a la temperatura
ambiente durante 2 a 3 horas y se vierte luego sobre en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separan las fases por
decantación y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El
residuo se purifica por cromatografía flash sobre alúmina neutra
(AcOEt/5% MeOH). Se obtienen 0,50 g de los productos esperados.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J =
7,4 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,40 (s,
3H), 4,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,43 (d, NH), 8,17 (s, 2H) ppm.
^{13}C NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 9,67
(CH_{3}), 21,36 (CH_{2}), 55,12 (CH_{3}), 55,75 (CH_{3}),
64,21 (CH), 104,65 (CH), 143,72 (N-C=N) ppm.
La mezcla de los estereoisómeros se
cromatografía en una columna Chiralcel OD-H® en las
condiciones siguientes:
- -
- Temperatura ambiente
- -
- Caudal de 1 ml/min
- -
- Fase móvil, hexano/isopropanol (60/40)
- -
- Separación medida por absorción a 220 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa una separación satisfactoria en dos
picos netos con elución del enantiómero S-(-) en primer lugar.
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero (S)-(-):
- Tiempo de retención t_{R} = 8,99 min
- Factor de retención k = 2,09
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero (R)-(+):
- Tiempo de retención t_{R} = 10,68 min
- Factor de retención k = 2,67
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de los estereoisómeros se
cromatografía también en una columna Chiralcel OD-R®
en las condiciones siguientes:
- -
- Temperatura ambiente
- -
- Caudal de 0,5 ml/min
- -
- Fase móvil, acetonitrilo
- -
- Separación medida por absorción a 220 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa una separación satisfactoria en dos
picos con elución del enantiómero (S)-(+) en primer lugar.
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero (S)-(+):
- Tiempo de retención t_{R} = 9,36 min
- Factor de retención k = 0,48
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero (R)-(-):
- Tiempo de retención t_{R} = 12,21 min
- Factor de retención k = 0,93
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se preparan como en el Ejemplo 27
pero utilizando cloruro de isobutilmagnesio.
Se obtienen 0,57 g de los compuestos
esperados.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 0,83 (2d, J =
6,6 Hz, 6H), 1,20 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,36 (s,
3H), 3,42 (s, 3H), 4,10 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,24 (d, NH), 8,16 (s,
2H) ppm.
^{13}C NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 22,06
(CH_{3}), 23,27 (CH_{3}), 24,58 (CH), 37,98 (CH_{2}), 55,57
(CH_{3}), 56,20 (CH_{3}), 61,24 (CH), 105,69 (CH), 143,98
(N-C=N) ppm.
La mezcla de los estereoisómeros se
cromatografía en una columna Chiralcel OD-H® en las
condiciones siguientes:
- -
- Temperatura ambiente
- -
- Caudal de 1 ml/min
- -
- Fase móvil, hexano/isopropanol (90/10)
- -
- Separación medida por absorción a 220 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa separación satisfactoria en dos picos
distintos:
- Tiempo de retención t_{R1} = 19,25 min; t_{R2} = 23,02 min
- Factor de retención k_{1} = 4,96; k_{2} = 6,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se preparan como en el Ejemplo 27
pero utilizando cloruro de bencilmagnesio. Se obtiene 1 g de los
compuestos esperados.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 2,8 (m, 2H),
3,35 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H),
5,32 (d, NH), 7,18-7,39 (m, _{5}H_{aromático}),
8,00 (s, 2H) ppm.
^{13}C NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 35,54
(CH_{2}), 55,60 (CH_{3}), 56,04 (CH_{3}), 65,23 (CH), 105,19
(CH), 127,07, 128,88 y 129,18 (CH_{aromático}), 137,10
(C_{aromático}), 143,57 (N-C=N) ppm.
La mezcla de los estereoisómeros se
cromatografía en una columna Chiralpack AS® en las condiciones
siguientes:
- -
- Temperatura ambiente
- -
- Caudal de 1 ml/min
- -
- Fase móvil, hexano/etanol (50/50)
- -
- Separación medida por absorción a 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa separación satisfactoria en dos picos
netos:
- tiempo de retención t_{R1} = 8,29 min; t_{R2} = 11,49 min
- factor de retención k_{1} = 1,74; k_{2} = 2,79
\newpage
Se introducen 2 g de
4-amino-1,2,4-triazol
(Aldrich) y 4,1 g de una solución acuosa al 60% de dimetoxietanal
en un matraz de 50 ml con fondo redondo equipado con agitador
magnético y condensador de reflujo. Esta mezcla se calienta con
agitación a una temperatura de aproximadamente 100ºC durante
aproximadamente 2 h. Se lleva el medio de reacción a presión
reducida (P = 666,7 Pa) (5 mmHg) y se incrementa la temperatura
hasta 100ºC. El residuo se recoge en 30 ml de diclorometano y se
forma una suspensión blanquecina. Después de secado sobre sulfato
de magnesio anhidro, filtración y concentración, se obtienen 3,70 g
del producto esperado.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 3,49 (s, 6H),
4,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,6 (s, 2H)
ppm.
^{13}C NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 54,33
(CH_{3}), 101,20 (CH), 138,15 (N-C=N), 155,60
(C=N) ppm.
Claims (16)
1. Proceso para la preparación de aminas
primarias de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R3 representa
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, grupos amino, grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos arilo que incluyen de 6 a 10 átomos de carbono, estando los grupos arilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos fenilo,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 5 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o más grupos fenilo,
por reacción de una sal de triazolio de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1 y R2, que son idénticos o diferentes,
representan
- -
- hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos -(OCH_{2}CH_{2}O)_{n}R''' en los cuales n representa un número entero comprendido entre 1 y 4 y R''' es un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, grupos -O-arilo que incluyen de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o grupos -O-aralquilo que incluyen de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo;
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo;
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
R3 tiene el significado ya indicado,
R4 representa
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con un radical -COOH o un grupo -COOR''' en el cual R''' representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COOH o un grupo -COOR''' en el cual R''' representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un residuo de un polímero orgánico funcionalizado por un grupo alquilante,
\vskip1.000000\baselineskip
A representa
- -
- un halógeno,
- -
- un grupo alquilsulfonato que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno,
- -
- un grupo arilsulfonato que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- un grupo alquilsulfato que incluye de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo hidrogenosulfato,
- -
- un grupo hemisulfato,
- -
- un grupo perclorato,
- -
- un grupo hidróxido,
con un hidruro, para obtener la amina de fórmula
(I), que se aísla, en caso deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el grupo R3 comprende un carbono
asimétrico \alpha respecto al nitrógeno.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, caracterizado porque la sal de triazolio de fórmula (II)
corresponde a la fórmula (IIa):
en la
cual
R1, R2, R4 y A tienen el significado ya indicado
y
R5 representa:
- -
- un hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo o grupos amino,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
R6 representa
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo o grupos amino,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aminotriazolio de fórmula
en la
cual
R1, R2, R4 y A tienen el significado ya
indicado,
R7 representa
- -
- un hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo o grupos amino,
- -
- un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o
R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de
carbono al cual están unidos, un anillo que comprende de 5 a 7
átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más
grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos
alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de
carbono,
entendiéndose que el carbono que lleva los
radicales R5, R6 y R7 tiene que ser asimétrico.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Proceso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de
fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa) definida anteriormente
en la reivindicación 3 y, adicionalmente, dicho compuesto de
fórmula (IIa) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula
(III):
en la
cual
R1, R2, R5, R6 y R7 tienen el significado ya
indicado en la reivindicación 3,
con un agente para la cuaternización de un
nitrógeno, a fin de producir el compuesto de fórmula (IIa), que se
aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa
siguiente.
5. Proceso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de
fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa) definida anteriormente
en la reivindicación 3 y, adicionalmente, dicho compuesto de
fórmula (IIa) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula
(IIIa):
en la
cual
R5, R6 y R7 tienen el significado ya indicado en
la reivindicación 3,
R'1 y R'2 representan
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo, o
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- y
R'' representa
- -
- hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos fenilo,
- -
- un grupo -(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R''' en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 4 y R''' es un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 4 átomos de carbono,
con un agente para la cuaternización de un
nitrógeno, a fin de producir el compuesto de fórmula (IIa), que se
aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa
siguiente.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIIa) se
prepara adicionalmente por reacción de un compuesto organometálico
de fórmula:
R7-M
en la cual R7 tiene el significado
ya indicado en la reivindicación 3 y M representa un grupo MgX o
CeX_{2} en los cuales X representa un átomo de halógeno y M
representa un metal, tal como Li, Cu o
(1/2)Zn,
con un compuesto de fórmula (IV)
en la cual R'1, R'2 y R'' tienen el
significado ya indicado en la reivindicación 4 y R5 y R6 tienen el
significado ya indicado en la reivindicación 3, entendiéndose que,
cuando R'' es un hidrógeno, al menos uno de R5 y R6 es un grupo
arilo opcionalmente
sustituido,
para producir el compuesto de fórmula (IIIa),
que se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la
etapa siguiente.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se preparar
por eterificación y reacción de un compuesto de fórmula (V):
en la cual R'1 y R'2 tienen el
significado ya descrito anteriormente, con un compuesto de
fórmula
O=CR5R6
en la cual R5 y R6 tienen el
significado ya indicado en la reivindicación
3,
para producir el compuesto de fórmula (IV), que
se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa
siguiente.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado porque la eterificación tiene lugar antes de
la reacción del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de
fórmula
O=CR5R6.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado porque la eterificación tiene lugar después de
la reacción del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula
O=CR5R6, entendiéndose que al menos uno de R5 y R6 representa un
grupo arilo opcionalmente sustituido.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIIa) se
prepara adicionalmente por reducción por la acción de un hidruro
metálico sobre un compuesto de fórmula (IV) definido anteriormente
en la reivindicación 6 o por hidrogenación de dicho compuesto de
fórmula (IV), entendiéndose que R5 no puede, en este caso,
representar hidrógeno.
11. Como nuevos compuestos intermedios para
preparación de una amina de fórmula H_{2}N-CHR6R7,
los compuestos siguientes:
- -
- 4-[(R)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-[(S)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-[(R)-1-Etil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Fenil-2,2-dimetoxietilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Etil-2,2-dimetoxietilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-(2-metoxietil)etil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Etilbutilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Etilisobutilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Fenilpropilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- 4-(1-Feniletilamino)-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol
- -
- (Hexil-3,4-diamino)-4,4'-bis[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol].
\vskip1.000000\baselineskip
12. Como nuevos compuestos intermedios para
preparación de una amina de fórmula
H_{2}N-CR5R6R7, los compuestos siguientes:
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]butilimina
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]isobutilimina
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-(etoxicarbonil)metilimina
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-feniletilimina
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-1-metil-2,2-dimetoxietilimina
- -
- Bis[N-[(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]metilimina]
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-etoxietil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina
- -
- N-[(S,S)-3,5-Bis(1-(2-metoxietoxi)etil)-1,2,4-triazol-4-il]-2,2-dimetoxietilimina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Proceso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque, adicionalmente,
los estereoisómeros de fórmula (III) o (IIIa) se separan por
cromatografía líquida de alta resolución, opcionalmente quiral.
14. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3 y 5, caracterizada porque, adicionalmente,
los diastereoisómeros de fórmula (IIa) se separan por
cristalización.
15. Un diastereoisómero enantioméricamente puro
de un compuesto de fórmula (IIa) obtenido de acuerdo con el proceso
de la reivindicación 14.
16. Bromuro de
1-bencil-4-[(R)-1-fenil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)1,2,4-triazolio
enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15.
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