FR2843112A1 - Procede de preparation d'amines primaires. - Google Patents

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Abstract

Procédé de préparation d'amines primaires de formule (I) :où R3 représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou aralkyle, par réaction d'un sel de triazolium de formule (II) :où R1 et R2 représentent l'hydrogène, un groupement alkyle, aralkyle ou aryle, R4 représente un groupement alkyle, aralkyle ou un reste d'un polymère organique fonctionnalisé par un groupe alkylantA- représente un halogène, alkylsulfonate, arylsulfonate, alkylsulfate, hydrogénosulfate, hémisulfate, perchlorate, ou hydroxyde, avec un hydrure, pour obtenir l'amine de formule (I) que l'on isole si désiré, et des intermédiaires.

Description

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La présente invention concerne un procédé de préparation d'amines primaires, d'amines primaires optiquement actives et de nouveaux intermédiaires utiles à cette fin.
Les amines primaires et plus particulièrement les amines primaires optiquement actives sont des composés qui peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, de produits phytosanitaires ainsi que leurs intermédiaires ou comme agents de résolution pour les amines optiquement actives seulement.
Si il existe de nombreuses méthodes de synthèse des amines primaires, peu de méthodes permettent d'accéder à des amines primaires optiquement actives.
Il est connu que ces amines optiquement actives peuvent être préparées par voie enzymatique. Cependant, cette méthode présente différents inconvénients comme l'utilisation de grandes quantités d'enzyme, des temps de réaction très grands, des milieux de réaction dilués et des étapes de purification compliquées.
Une autre méthode est la résolution optique d'un mélange racémique en utilisant par exemple un acide optiquement actif. L'inconvénient majeur de ce procédé est la perte de 50% de produit.
D'autres méthodes ont été utilisées comme l'hydrogénation asymétrique d'imines en présence d'un ligand chiral ou encore la réduction d'imines avec un hydrure de métal alcalin optiquement actif. Enfin, des méthodes utilisant un inducteur chiral pour l'induction asymétrique ont été développées pour accéder à ces amines optiquement actives, comme par exemple la méthodologie développée par Enders ( In Asymmetric Synthesis Morrison J.D., Ed. ; Academic : Orlando (1984) ; Vol. 3B p275) avec les copules chirales SAMP, (S)-1-Amino-2-(Méthoxyméthyl)Pyrrolidine, et RAMP, (R)-1- Amino-2-(Méthoxyméthyl)Pyrrolidine.
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Néanmoins, ces différentes méthodes utilisent des réactifs onéreux et difficiles à préparer.
Il serait donc souhaitable de disposer d'un procédé de préparation d'amines primaires optiquement actives qui permette de résoudre les problèmes précédents, en partant de matières disponibles commercialement et peu onéreuses.
Katritzky, A. R. et Coll. (Tetrahedron : asymmetry, (1996), Vol. 7, N 6, 1621-1630) décrit l'utilisation du synthon chiral (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1hydroxyéthyl)-1,2,4-triazole, préparé à partir du (S)-acide lactique et de l'hydrate d'hydrazine dans des réactions d'alkylation diastéréosélectives sur des liaisons CN d'hydrazones mais la libération des amines chirales n'est pas décrite.
La demanderesse a découvert que la réaction d'un sel de triazolium dérivé des synthons 4-amino-1,2,4-triazole avec un hydrure conduisait à des amines primaires ou des amines primaires optiquement actives sans épimérisation du centre stéréogénique.
C'est pourquoi la présente demande a pour objet un procédé de préparation d'amines primaires de formule (I) :
Figure img00020001

dans laquelle R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement cycloalkyle renfermant de 5 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy renfermant de 1 à 6
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atomes de carbone, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, par réaction d'un sel de triazolium de formule (II) :
Figure img00030001

dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent - l'hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, -(OCH2CH20)n R'" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, -O-aryle renfermant de 6 à
10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, -O-aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ; - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle; - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6
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atomes de carbone ou phényle R3 a la signification déjà indiquée, R4 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical -COOH ou un groupe - COOR"' dans lequel R'" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -COOH ou un groupe -COOR'" dans lequel
R'" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - un reste d'un polymère organique fonctionnalisé par un groupe alkylant A représente - un halogène, - un groupement alkylsulfonate renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes halogène, - un groupement arylsulfonate renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes halogène ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupement alkylsulfate renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement hydrogénosulfate, - un groupement hémisulfate, - un groupement perchlorate, - un groupement hydroxyde. avec un hydrure, pour obtenir l'amine de formule (I) que l'on isole si désiré.
De préférence le groupement R3 comporte un carbone asymétrique en a de l'azote.
Dans la présente invention et dans ce qui suit, lorsque R", R'1, R'2, R1, R2, R4, R5, R6 ou R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical
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méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle et de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle et de préférence un radical éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou sec-butyle.
Lorsque R3 représente un groupement cycloalkyle renfermant de 5 à 7 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque R5, R6 ou R7 représente un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et de préférence un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque R", R'1, R'2, R1, R2, R5, R6 ou R7 représente un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical phényle ou naphtyle et de préférence un radical phényle .
Lorsque R", R'1, R'2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 représente un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylebutyle, 1 ou 2naphtalenylméthyle, 1 ou 2-naphtalenyléthyle, 1 ou 2-naphtalenylpropyle ou 1 ou 2-naphtalenylbutyle et de préférence un radical benzyle ou phényléthyle.
Lorsque R'" ou R"" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle et de préférence un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R4 représente un reste d'un polymère organique fonctionnalisé par un groupe alkylant, il s'agit par exemple d'un reste de polystyrène, ou de poly(styrène-co-divinylbenzène) et de préférence un reste polystyrène.
Lorsque A représente un groupement alkylsulfonate renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical méthylsulfonate, éthylsulfonate ou propylsulfonate et de préférence un radical méthylsulfonate ou
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éthylsulfonate.
Lorsque A représente un groupement arylsulfonate renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical phénylsulfonate ou naphtylsulfonate et de préférence un radical phénylsulfonate.
Lorsque A représente un groupement alkylsulfate renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, il s'agit par exemple d'un radical méthylsulfate, éthylsulfate, propylsulfate ou butylsulfate et de préférence un radical méthylsulfate ou éthylsulfate.
Lorsque A représente un halogène, il s'agit par exemple d'un radical CI, Br, F ou 1 et de préférence un radical Clou Br.
Dans la présente invention et dans ce qui suit, en ce qui concerne les substituants, le terme " radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone " désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle et de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tertbutyle ; le terme "radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone" désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tert-butyle et de préférence un radical méthyle, éthyle propyle ou isopropyle; le terme " radical alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone " désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, ou butoxy et de préférence un radical méthoxy ou éthoxy ; le terme "-O-aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone" désigne par exemple un radical benzoxy ou naphtoxy et de préférence un radical benzoxy ; le terme "-O-aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone" désigne par exemple un radical benzyloxy ou naphtalénylméthyloxy et de préférence un radical benzyloxy.
Dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du sel de triazolium de formule (II) avec un hydrure s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le THF, à une température comprise entre 0 C et 200 C, de préférence entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel notamment pendant un laps de temps compris entre 1 h et 24 h.
Comme exemples d'hydrures, peuvent être cités l'hydrure de
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diisobutylaluminium (DIBAL-H), l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4), le borohydrure de sodium (NaBH4), le poly(méthylhydrosiloxane) (PMHS), le triacetoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3), le triméthoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCH3)3) ou le borohydrure de lithium (LiBH4) et de manière préférentielle le borohydrure de lithium (LiBH4).
Dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, le sel de triazolium de formule (II) répond à la formule (II bis) :
Figure img00070001

dans laquelle R1, R2, R4 et A ont la signification déjà indiquée et R5 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle,
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R6 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aminotriazolium de formule
Figure img00080001

dans laquelle R1, R2, R4 et A ont la signification déjà indiquée, R7 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6
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atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou R5 et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle de 5 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le carbone portant les radicaux R5, R6 et R7 doit être asymétrique.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, le composé de formule (II) répond à la formule (II bis) définie ci-dessus et en outre l'on prépare ledit composé de formule (II bis) par réaction d'un composé de formule (III ) :
Figure img00090001

dans laquelle R1, R2, R5, R6 et R7 ont la signification déjà indiquée ci-dessus, avec un agent de quaternisation d'un azote pour obtenir le composé de formule (II bis) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en #uvre pour l'étape suivante.
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, le composé de formule (II) répond à la formule
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(Il bis) définie ci-dessus et en outre l'on prépare ledit composé de formule (II bis) par réaction d'un composé de formule (III bis) :
Figure img00100001

dans laquelle R5, R6 et R7 ont la signification déjà indiquée, R'1 et R'2 représentent - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle et R" représente - l'hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle,
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un groupement -(CH2CH20)n R'" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone avec un agent de quaternisation d'un azote pour obtenir le composé de formule (II bis) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en #uvre pour l'étape suivante.
Dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule (III) ou de formule (III bis) avec un agent de quaternisation d'un azote est réalisée par application ou adaptation des méthodes décrites dans la littérature comme : Pinner, A., Chem.
Ber., (1894), 27, 1006 ; Glover, E. E. et Coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1974), 1792-1794 ; Becker, H. G.O. et Coll., J. Prakt. Chem., (1988), 330, 325- 337 ; Matsuda, Y. et Coll., Heterocycles, (1995), 41,2777-2784 ; Alcade, E. et Coll., J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1995), 1239-1240. Cette réaction s'effectue généralement en additionnant, sous atmosphère sèche, une quantité équimolaire ou un léger excès de l'agent de quaternisation d'un azote, sous agitation, au composé de formule (III) ou de formule (III bis), avec l'utilisation éventuelle d'un solvant inerte, préférentiellement le THF, à température ambiante ou en chauffant pendant un laps de temps compris entre 1 h et 48 h.
Les composés de formule (III) ou de formule (III bis) peuvent être quaternisés avec des agents de quaternisation d'un azote connus de l'homme de l'art, incluant par exemple, l'iodure de méthyle, le chlorure ou le bromure d'éthyle, le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le bromure de benzyle ou le bromure d'alpha -phényléthyle.
Les ions désignés A- dans les composés de formule (II) ou (II bis) sont obtenus par action d'agents de quaternisation d'un azote ou peuvent être obtenus par les méthodes traditionnelles d'échanges d'anions.
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, en outre, l'on prépare le composé de formule (III bis) par réaction d'un composé organométallique de formule
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dans laquelle R7 a la signification déjà indiquée ci-dessus et M représente un groupement MgX ou CeX2 dans lequel X représente un atome d'halogène ou M représente un métal tel que Li, Cu ou (1/2) Zn, avec un composé de formule (IV)
Figure img00120001

dans laquelle R'1, R'2, R" R5 et R6 ont la signification déjà indiquée, étant entendu que lorsque R" est un hydrogène, l'un au moins de R5 et R6 est un groupement aryle éventuellement substitué, pour obtenir le composé de formule (III bis) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en oeuvre pour l'étape suivante.
Dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé organométallique de formule R7-M avec un composé de formule (IV) est réalisée par application ou adaptation des méthodes décrites dans Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons, 4ème édition, 6-35, pages 934-935 ainsi que les références citées. Cette réaction s'effectue généralement en utilisant entre 2 et 10 équivalents du composé R7-M par rapport au composé de formule (IV), sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte (THF, éther, toluène, dichlorométhane par exemple), à une température comprise entre-100 C et la température ambiante, pendant un laps de temps compris entre 1 h et 24 h.
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, le composé de formule (IV) est préparé par éthérification, et réaction d' un composé de formule (V) :
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Figure img00130001

dans laquelle R'1 et R'2, ont la signification déjà indiquée ci-dessus, avec un composé de formule
O = C R5 R6 dans laquelle R5 et R6 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le composé de formule (IV) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en #uvre pour l'étape suivante.
Dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction d' un composé de formule (V) avec un composé de formule 0 = C R5 R6 est réalisée en utilisant une quantité équimolaire ou un léger excès d'un des deux réactifs dans un solvant si nécessaire (toluène, cyclohexane ou le 1,2-dichloroéthane par exemple), en utilisant éventuellement une catalyse acide comme l'acide para-toluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant un laps de temps compris entre 1 h et 24 h, avec éventuellement élimination azéotropique de l'eau.
L'éthérification est réalisée par application ou adaptation des méthodes décrites par : A. R. et coll., Tetrahedron : Asymmetry, (1996), 7,1621-1630.
L'éthérification peut avoir lieu avant la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule 0 = C R5 R6. Elle peut aussi avoir lieu après la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule
O = C R5 R6, étant entendu que l'un au moins de R5 et R6 représente un groupement aryle éventuellement substitué.
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Les composés de formule (V) sont connus de la littérature et peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par Martinez-Diaz, M.V. et coll., Tetrahedron : Asymmetry, (1994), 5, 1291-1296 ; Alonso, J. M. et Coll., J. Heterocycles, (1987), 26,989-1000.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, en outre, le composé de formule (III bis) est préparé par action d'un hydrure de métal alcalin, tel que le borohydrure de lithium ou le borohydrure de sodium, sur un composé de formule (IV) précédemment défini ou par hydrogénation dudit composé de formule (IV), étant entendu que R5 ne peut, dans ce cas, représenter l'hydrogène.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réduction d'un composé de formule (IV) par action d'un hydrure de métal alcalin est réalisée par application ou adaptation des méthodes décrites dans Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons, 4ème édition, 6-26, page 918 et 9-51, page 1219, ainsi que les références citées. Cette réduction s'effectue généralement en utilisant une quantité équimolaire ou un léger excès d'hydrure de métal alcalin dans un solvant (THF, MeOH par exemple), à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel, pendant un laps de temps compris entre 1 h et 24 h.
Dans des conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, la réduction d' un composé de formule (IV) par hydrogénation est réalisée avec un catalyseur (nickel de Raney par exemple), dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, sous une pression d'hydrogène de 105 Pa (1 bar) à 50 x 105 Pa (50 bars), à température ambiante ou en chauffant et pendant un laps de temps compris entre 1 h et 2 jours.
La réaction des composés de formule (II) avec un hydrure permet la synthèse d'amines primaires optiquement actives sans épimérisation du centre stéréogénique si les composés de formule (II) sont optiquement purs.
Ces propriétés justifient l'utilisation des composés de formule (III bis) ci-dessus décrits, précurseurs des composés de formule (II), dans la mise en #uvre d'un procédé ci-dessus décrit.
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La présente demande a donc aussi pour objet de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, à savoir les composés de formule (III bis)
Figure img00150001

dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, R" représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - ou un groupement -(CH2CH20)n r'" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R"' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1
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à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, R6 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement -CH20R"" dans lequel R"" représente l'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle R7 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy
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renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou R5 et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle de 5 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le carbone portant les radicaux R5, R6 et R7 doit être asymétrique.; à l'exception des composés de formule (III bis) suivants :
Figure img00170001
<tb>
<tb> R'1, <SEP> R'2 <SEP> R" <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> R6
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Phényl <SEP> p <SEP> Toluène
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2 <SEP> Phényl <SEP> pCI <SEP> Phényl
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2 <SEP> Phényl <SEP> Phényl
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> Phényl <SEP> pCI <SEP> Phényl
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> Phényl <SEP> Phényl
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> Toluène <SEP> pCI <SEP> Phényl
<tb>
ainsi de préférence qu'à l'exception de tout autre composé de l'art antérieur connu.
La présente demande a encore pour objet de nouveaux
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intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, à savoir les composés de formule (III ter) suivants
Figure img00180001

dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, R" représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement du type -(CH2CH20)nR"' où n = 1, 2,3 ou 4, où R'" représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle et R7 a la signification déjà indiquée.
La présente demande a aussi pour objet de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-CH R6 R7, à savoir les composés de formule (III bis) suivants :
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Figure img00190001
Figure img00190002

Le 4-[(S)1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole Le 4-[(R)1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole Le 4-[(S)1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4- triazole Le 4-[(R)1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4triazole Le 4-(1-phenyl-2,2-diméthoxyéthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole Le 4-(1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-(2-méthoxyéthyl)éthyl)- 1,2,4-triazole
Figure img00190003

Le 4- (1-éthyl n-butylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole Le 4-(1-éthylisobutylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole Le 4-(1-phénylpropylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole Le 4-(1-phényléthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole Le (hexyl-3,4-diamino)-4,4'-bis-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazolej.
La présente demande a également pour objet de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, à savoir les composés de formule (IV) suivants :
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Figure img00200001

dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, R" représente - l'hydrogène - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - ou un groupement -(CH2CH20)n R'" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone
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éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, R6 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement -CH20R"" dans lequel R"" représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle ou R5 et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle de 5 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R5 et R6 est un groupe aryle éventuellement substitué, dans le cas où R" représente l'hydrogène
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à l'exception des composés suivants :
Figure img00220001
<tb>
<tb> R'1, <SEP> R'2 <SEP> R" <SEP> R6 <SEP> R5
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> Toluène <SEP> H <SEP>
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> phényl <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> Phényl <SEP> H <SEP>
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> pCI <SEP> phényl <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> oCI <SEP> phényl <SEP> H <SEP>
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> Phényl <SEP> Me <SEP>
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> MeOphényl <SEP> Me <SEP>
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> mnitrophényl <SEP> Me
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> isopropyl <SEP> Me
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> tertbutyl <SEP> Me
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Phényl <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> pCI <SEP> Phényl <SEP> H <SEP>
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> p <SEP> Toluène <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> Phényl <SEP> H
<tb>
ainsi de préférence qu'à l'exception de tout autre composé de l'art antérieur connu.
La présente demande a également pour objet de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, à savoir les composés de formule (IV bis) suivants
Figure img00220002
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dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, et R" représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou - un groupement -(CH2CH20)n '" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à
4 atomes de carbone.
La présente demande a également pour objet de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, à savoir les composés de formule (IV) et (IV bis) suivants :
Figure img00230001
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La N-[(S,S)-3,5-bis-(1 méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2,2-diméthoxyéthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-n butylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-isobutylimine
Figure img00240001

Le N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-acétate d'éthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-1-phényl-éthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-( 1-méthoxyéthyl)-1 ,2,4-triazol-4-yl]-1-méthyl-2,2-diméthoxyéthylimine La bis-[N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méhoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-méthylimine] La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2,2-diméthoxyéthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)-1,2,4-triazol-yl]-2,2Jiméthoxyéthylimine.
Dans d'autres conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, l'on sépare par chromatographie liquide haute performance, éventuellement chirale, les stéréoisomères de formule (III) ou (III bis).
La présente demande a de ce fait aussi pour objet un stéréoisomère d'un composé de formule (III) ou (III bis) obtenu selon le procédé ci-dessus, énantiomèriquement pur.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en #uvre du procédé ci-dessus décrit, l'on sépare par cristallisation les diastéréoisomères de formule (III bis) après quaternisation.
La présente demande a de ce fait aussi pour objet un diastéréoisomère d'un composé de formule (II bis) obtenu selon le procédé cidessus, énantiomèriquement pur.
La présente demande a encore pour objet le bromure de 1-benzyl-
Figure img00240002

4-[(R)-1-phényl-2,2-diméthoxyéthyl-amino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl) 1,2,4- triazolium, énantiomèriquement pur
La présente demande a enfin pour objet l'utilisation des intermédiaires ci-dessus décrits à la fabrication d'une amine primaire de formule (1).
Les conditions préférentielles de mise en #uvre des procédés cidessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés cidessus, notamment aux intermédiaires.
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Les exemples qui suivent illustrent la présente demande.
Exemple 1 : 1-phényl-2,2-diméthoxyéthylamine
Dans un ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on introduit 6 ml de tétrahydrofurane (THF), 3,5 mmol de bromure de 1-benzyl-4-(1-phényl-2,2-diméthoxyéthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxy- éthyl)-1,2,4-triazolium, puis on ajoute à température ambiante 1,75 ml d'une solution de borohydrure de lithium à 2 molli dans le THF sur une durée de 1 à 2 h environ. Le milieu réactionnel est ensuite laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 h puis porté à reflux pendant 3 h.
Après retour à température ambiante, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse de soude à 20 % puis la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane.
La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis concentrée
L'amine est purifiée par distillation.
On obtient 0,19 g du composé attendu.
RMN'H (CDC13): 3,27 (s, 3H, CH3), 3,46 (s, 3H, CH3), 4,04 (d, J = 6,2 Hz, 1 H, CH), 4,33 (d, J = 6,2 Hz, 1 H, CH), 7,33-7,45 (m, 5H, haromatiques) ppm.
RMN 13C (CDC13): 55,26 (CH3), 55,62 (CH3), 57,99 (CH), 108,79 (CH), 125,39-128,74 (CHaromat,ques), 141,28 (Caromatique) ppm.
Teb = 108 C sous 400 Pa (3 mm Hg) Exemple 2 : 1-éthvl-,2-diméthoxyéthylamine
Le composé est préparé comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le bromure de 1-benzyl-4-(1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino)-(S,S)-3,5- bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazolium.
L'amine est purifiée par distillation.
On obtient 0,45 g du composé attendu.
RMN 1H (CDC13): 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 1,65 (m, 2H, CH2), 2,99 (m, 1 H, CH), 3,40 (s, 3H, CH3), 3,43 (s, 3H, CH3), 4,28 (d,
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J = 5,4 Hz, 1 H, CH), 6,2 (s, 2H, NH2) ppm.
RMN 13C (CDC13): 10,35 (CH3), 21,14 (CH2), 54,08 (CH), 54,68 (CH3), 54,84 (CH3), 108,25 (CH) ppm.
Teb = 62-63 C sous 2666,4 Pa (20 mm Hg) Exemple 3 : Bromure de 1-benzyl-4-[(R)-1-phényl-2,2-diméthoxyéthylamino)- (S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazolium (quaternisation d'un composé de formule (III bis)
Dans un ballon équipé d'une agitation magnétique et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 1,5 g de 4-[(R)-1-phényl-2,2diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole et 0,6 g de bromure de benzyle. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 h environ. On ajoute ensuite 3 ml de THF puis on filtre. Le solide obtenu est recristallisé dans le THF.
[a]25D = -143,70 (c = 1,137, CHCI3)
Pf = 170-172 C
RMN 1H (CDC13): # 0,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 1,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 3,23 (s, 3H, CH3), 3,43 (s, 3H, CH3), 3,59 (s, 3H, CH3), 3,75 (s, 3H, CH3), 4,71 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, CH), 4,90 (m, 2H, CH), 5,50 (m, 3H, CH2+CH), 7,13-7,41 (m, 10H, Haromatriques), 8,33 (s, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDCI3): 14,85 (CH3), 18,57 (CH3), 54,16 (CH3), 55,03 (CH2), 55,67 (CH3), 57,52 (CH3), 59,98 (CH3), 67,25 (CH), 68,39 (CH), 69,18 (CH), 104,98 (CH), 127,52-129,19 (CH aromatiques), 132,27 (Caromatique), 136,65 (Caromatique), 156,03 (N-C=N), 158,08 (N-C=N) ppm.
Figure img00260001
Exemple 4 : 4-[1-méthyl-2,2-diméthoxyéth la]S,S -3,5-bis- 1- méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 0,86 g de chlorure de cérium dans 30 ml de tétrahydrofurane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant
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30 mn, puis sous ultrasons pendant encore 30 mn.
A l'arrêt des ultrasons, le milieu réactionnel est amené à une température de-78 C (bain éthanol/azote liquide). A cette température, 6,5 ml d'une solution de méthyllithium à 1,6 M est additionné en 15 mn environ. Le milieu est alors maintenu pendant 1 h à une température de -78 C . La température du milieu réactionnel est ensuite amenée à une température de 0 C pendant 10 mn environ. Puis, le milieu réactionnel est une nouvelle fois amené à -78 C . A cette température, 1 g de N-[(S,S)-3,5-bis-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-(2,2-diméthoxy)éthylimine en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane, est additionné sur 1 h. A la fin de cet ajout, la température est maintenue pendant 2 h à -78 C, puis le retour à température ambiante du milieu réactionnel s'effectue sur une nuit.
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois par l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies ; la phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée. On obtient 0,8 g du composé attendu.
RMN 1H (CDCb): Présence des deux diastéréoisomères, signaux dédoublés ou chevauchés :# 0,85 (d, J, 3H, CH3), 1,5 (d, J, 6H, CH3), 3,1-3,3 (m, 12+1 H, CH3+CH), 4,1 (d, J, 1 H, CH), 4,5-4,8 (q, J, 2H, CH), 5,3 (d, J, 1 H, N H) ppm.
RMN 13C (CDCl3): # 13,27-13,62 (CH3), 17,14-20,06 (CH3), 54,17- 57,3 (CH3), 69,21-69,77 (CH), 106,027-106,297 (CH), 154,78-155,10 (N-C=N) ppm.
Exemple 5 : 4-[(R et S) -1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 1 g de N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-
1,2,4-triazol-4-yl]-(2,2-diméthoxy)éthylimine et 1,3 g de bromure de magnésium dans 60 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 mn
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à température ambiante puis on refroidit à 0 C . On ajoute ensuite 0,018 mole d'éthyle magnésium bromure préalablement préparé dans l'éther diéthylique (15 ml), goutte à goutte pendant 1 h environ. A la fin de cet ajout, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant trois heures à 0 C .
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par 5 fois 30 ml de CH2CI2. Les phases organiques sont réunies et la phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
On obtient 1,09 g du mélange des diastéréoisomères.
Le mélange des diastéréoisomères est chromatographié (m = 0,63 g) sur une colonne 10 mm x 250 mm dans laquelle la phase stationnaire est une CHIRALPAK AD@ (tris-(3,5-diméthylphénylcarbamate) d'amylose) dans les conditions suivantes : - Température ambiante - Débit de 4 ml/mn - Phase mobile hexane / isopropanol (60 / 40) - Séparation mesurée par absorption à 210 nm
Figure img00280001

4-[ (S)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxy- éthyl)-1,2,4-triazole [a]25o = +25,42 (c = 0,676, CHC13)
Pf = 74 C RMN 'H (CDCl3): # 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,43 (m, 2H, CH2), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH3), 3,28 (s, 6H, CH3), 3,293 (s, 6H, CH3), 3,37 (m, 1H, CH), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H, CH), 4,75 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH), 5,55 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDCl3): # 10,55 (CH3), 16,83 (CH3), 21,78 (CH2), 54,76 (CH3), 54,95 (CH3), 56,02 (CH3), 62,27 (CH), 69,41 (CH), 105,43 (CH), 154,77 (N-C=N) ppm.
Figure img00280002
4-[ (R)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxy- éthyl)-1,2,4-triazole
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[[alpha]]25D =-13,57 (c = 1,024, CHC13)
Pf = 67-68 C
RMN1H (CDCb): # 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 1,4 (m, 2H, CH2), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3), 3,26 (s, 6H, CH3), 3,35 et 3,37 (s, 6H, CH3), 3,39 (m, 1 H, CH), 4,3 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, CH), 4,75 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 5,33 (d, J = 4,2 Hz, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 10,12 (CH3), 17,27 (CH3), 21,50 (CH2), 54,87 (CH3), 54,96 (CH3), 55,54 (CH3), 62,44 (CH), 69,19 (CH), 104,84 (CH), 154,97 (N-C=N) ppm.
Exemple 6 4-[1-phényl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 4,3 g de chlorure de cérium dans 50 ml de THF. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 2 h puis sous ultrasons pendant encore 1 h.
A l'arrêt des ultrasons, le milieu réactionnel est amené à une température de -78 C (bain éthanol/azote liquide) puis une solution de magnésien du bromobenzène (0,0175 mol) est additionnée en 15 mn environ.
Le milieu est alors maintenu pendant 2 h à une température de-78 C sous agitation. La température du milieu réactionnel est ensuite amenée à une température de-100 C . A cette température, 1 g (0,0035 mol) de N-[(S,S)-3,5bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-(2,2-diméthoxy)éthylimine en solution dans 10 ml de THF est additionné sur 1 h . Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant 2 h à-100 C, puis le retour à température ambiante s'effectue sur une nuit.
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (50 ml). La phase aqueuse est extraite plusieurs fois par l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies . La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
<Desc/Clms Page number 30>
On obtient 1,60 g du composé attendu.
RMN 1H (CDC13):Mélange de diastéréoisomères 8 1,33 ou 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH3), 3,21 (s, 6H, CH3), 3,26 (s, 3H, CH3), 3,46 (s, 3H, CH3), 4,28 ou 4,5 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH), 4,52 (m, 1 H, CH), 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 1 H, CH), 5,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H, NH), 7,13-7,28 (m, 5H, Haromatiques) ppm.
RMN 13C (CDC13): Mélange de diastéréoisomères 8 16,47 et 18,00 (CH3), 54,43 et 55,88 (CH3), 67,102 et 67,35 (CH), 68,21 et 70,47 (CH), 105,30 et 105,50 (CH), 128,78-129,26 (CHaromat,ques), 136,07 (Caromatique), 154,28 et 155,10 (N-C=N) ppm.
Exemple 7 : 4-[(R et S) -1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1- éthoxyéthyl)-1,2,4-triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 1 g de N-[(S,S)-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4triazol-4-yl]-(2,2-diméthoxy)éthylimine dans 60 ml de dichlorométhane. La température est ensuite amenée à 0 C puis 0,018 mol du magnésien d'éthylbromure préalablement préparé dans l'éther diéthylique (15 ml), est additionné goutte à goutte sur une heure environ. A la fin de cet ajout, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant trois heures à 0 C .
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par 5 fois 30 ml de CH2CI2 puis les phases organiques sont réunies . la phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
On obtient 1,00 g du mélange des diastéréoisomères.
Le mélange des diastéréoisomères est chromatographié (m = 0,45 g) sur une colonne 10 mm x 250 mm dans laquelle la phase stationnaire est une CHIRALPAK (AD# (tris-(3,5-diméthylphénylcarbamate) d'amylose) dans les conditions suivantes : Température ambiante Débit de 4 ml/mn Phase mobile hexane / isopropanol (80 / 20)
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Séparation mesurée par absorption à 210 nm 4-[(R)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1- éthoxyéthyl)-1,2,4-triazole [[alpha]]25D = +7,85 (c = 0,764, CHC13)
Pf = 94 C
RMN 1H (CDC13): # 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 1,22 (t, J = 7 Hz, 6H, CH3), 1,5 (m, 2H, CH2), 1,72 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3), 3,48 (s, 3H, CH3), 3,49 (s, 3H, CH3), 3,5 (m, 5H, CH2 et CH), 4,42 (d, J = 5 Hz, 1 H, CH), 4,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 5,58 (d, J = 5 Hz, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 15,36 (CH3), 17,91 (CH3), 21,47 (CH2), 55,05 (CH3), 55,81 (CH3), 62,65 (CH), 62,97 (CH2), 68,06 (CH), 105,01 (CH), 155,10 (N-C=N) ppm.
4-[(S)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1- éthoxyéthyl)-1,2,4-triazole [a]25o = +45,42 (c = 1,114, CHC13)
Pf = 88 C
RMN 1H (CDCb): # 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 1,14 (t, J = 7 Hz, 6H, CH3), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3), 3,31 (s, 3H, CH3), 3,37 (s, 3H, CH3), 3,45 (m, 5H, CH2 et CH), 4,20 (d, J = 5 Hz, 1 H, CH), 4,81 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 5,59 (d, J = 5 Hz, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDCl3): # 15,41 (CH3), 17,53 (CH3), 21,15 (CH2), 54,73 (CH3), 56,07 (CH3), 62,60 (CH), 63,06 (CH2), 68,36 (CH), 105,44 (CH), 155,05 (N-C=N) ppm.
<Desc/Clms Page number 32>
Exemple 8 4-[1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-(2- méthoxvéthoxv) éthyl)-1,2,4-triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 0,7 g de N-[(S,S)-3,5-bis-(1-(2méthoxyéthoxy)éthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-(2,2-diméthoxy) éthylimine dans 40 ml de dichlorométhane. La température est ensuite amenée à 0 C puis 0,093 mol du magnésien d'éthylbromure préalablement préparé dans l'éther diéthylique (7 ml), est additionné goutte à goutte sur une heure environ. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu sous agitation pendant trois heures à 0 C .
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par 5 fois 15 ml de CH2CI2 et les phases organiques sont réunies . La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
On obtient 0,80 g du composé attendu.
Temps de rétention Chromatographie Phase gazeuse : tR = 18,42 mn avec les conditions suivantes : - détection : détecteur à ionisation de flamme - colonne capillaire : CP-SIL 5 (longueur 30 m ; épaisseur 0,25 m ; diamètre
0,25 mm) fabriquée par Chrompack - température injecteur : 300 C - température détecteur : 300 C - température colonne : 180 C à 280 C (8 C /mn) puis 20 mn à 280 C et tR = 27,13 mn avec les conditions suivantes : - détection : détecteur à ionisation de flamme - colonne capillaire : CP-SIL 5CB-MF (longueur 30 m ; épaisseur 0,25 m ; diamètre 0,32 mm) fabriquée par Chrompack - température injecteur : 250 C - température détecteur : 300 C - température colonne : 170 C pendant 5 mn puis 170 C à 280 C (3 C /mn)
<Desc/Clms Page number 33>
puis 30 mn à 280 C
El MS m/z (intensité relative, %) : 329 (M-75,39), 253 (34), 212 (10), 177 (24), 122 (27), 75 (100), 59 (36), 45 (57) : analyse en Spectrométrie de Masse couplée à la Chromatographie Phase Gazeuse (appareillage GC Varian 3500 couplé à un détecteur par spectrométrie de masse Automass 150 de Unicam dans les conditions suivantes : - Colonne capillaire : BPX35 (longueur 30 m ; 0,25 m ; diamètre
0,25 mm) fabriquée par SGE - Température injecteur : 300 C - Température détecteur : 300 C - Température colonne : 120 C à 220 C (10 C /mn) puis 5 mn à 220 C puis 220 Cà280 C(10 C/mn).
Figure img00330001
Exemple 9 : 4-[1-éthyl-butylamino]S.S -3,5-bis- 1-méthoxyéthyl)-1,2.4-triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 25 ml de THF. La solution du magnésien d'éthylbromure préalablement préparée dans l'éther diéthylique est ajoutée. Le milieu réactionnel est amené à une température de 0 C . Une solution de N- [(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] n-butylimine (0,7 g, 5 ml THF) est ajoutée sur une heure environ . A la fin de cette addition, la température du milieu est maintenue à 0 C pendant 3 h.
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois par le dichlorométhane et les phases organiques sont réunies. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
On obtient 0,85 g du composé attendu.
RMN 1H (CDC13): # 0,85 (m, 6H, CH3), 1,3 (m, 6H, CH2), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH3), 3,2 (m, 1 H, CH), 3,28 (s, 6H, CH3), 4,7 (q, J = 6,6 Hz, 2H,
<Desc/Clms Page number 34>
CH), 5,07 (d, J = 3,8 Hz, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDC13): 8 9,63 (CH3), 14,25 (CH3), 17,52 (CH3), 18,64 (CH2), 21,14 (CH2), 33,87 (CH2), 55,28 (CH3), 61,41 (CH), 70,03 (CH), 155,06 (N-C=N) ppm.
Figure img00340001
Exemple 10 : 4-[1-éthyl-isobutylamino]S,S -3,5-bis- 1-méthoxyéthyl -1,2,4- triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 25 ml de THF. La solution du magnésien d'éthylbromure préalablement préparée dans l'éther diéthylique est ajoutée. Le milieu réactionnel est amené à une température de 0 C puis une solution de N- [(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] iso-butylimine (0,5 g, 5 ml THF) est ajoutée sur une heure environ. A la fin de cette addition, la température du milieu est maintenue à 0 C pendant 3 h.
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois par le dichlorométhane et les phases organiques sont réunies. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
Rdt brut = 100% ; m = 0,60 g.
RMN 1H (CDC13): # 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,84 (d, J = 6,88 Hz, 3H, CH3), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,4 (m, 2H, CH2), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6H, CH3), 1,8 (m, 1 H, CH), 3,05 (m, 1 H, CH), 3,25 (s, 6H, CH3), 4,68 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH), 5,06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H, NH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 10,75 (CH3), 16,81 (CH3), 17,26 (CH3), 18,04 (CH3), 20,80 (CH2), 28,18 (CH), 55,13 (CH3), 65,71 (CH), 69,74 (CH), 155,19 (N-C=N) ppm.
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Figure img00350001

Exemple 11 : 4-[1-phénpropylamino]S,S)-3,5-bis- 1-méthoxyéthyl -) 1,2,4- triazole (traitement d'un composé de formule (IV) par un composé organométallique)
Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 4,05 ml d'une solution à 3M de magnésien du bromure d'éthyle dans l'éther diéthylique, dans 35 ml de THF. Le milieu réactionnel est amené à une température de 0 C puis une solution de N- [(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] benzylimine (0,7 g, 5 ml THF) est ajoutée en une heure environ. A la fin de cette addition, la température du milieu est maintenue à 0 C pendant 3 h.
Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois par le dichlorométhane et les phases organiques sont réunies. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée.
On obtient 0,90 g du composé attendu.
Temps de rétention Chromatographie Phase gazeuse : tR = 27,27 mn (S, S,S) tR = 27,69 mn (S, S,R) avec les conditions suivantes : - détection : détecteur à ionisation de flamme - colonne capillaire : CP-SIL 5 (longueur 30 m ; 0,25 m ; diamètre
0,25 mm) fabriquée par Chrompack - température injecteur : 300 C - température détecteur : 300 C - température colonne : 120 C à 230 C (7 C /mn) puis 230 C à 280 C (3 C / mn) puis 10 mn à 280 C El MS m/z (intensité relative, %) : (M, 1), 289 (M-29,19), 257 (46), 225 (14), 170 (43), 134 (45), 122 (41), 91 (100), 59 (57) : analyse en
Spectrométrie de Masse couplée à la Chromatographie Phase Gazeuse (appareillage GC Varian 3500 couplé à un détecteur par spectrométrie de masse Automass 150 de Unicam dans les conditions suivantes :
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Colonne capillaire : BPX35 (longueur 30 m ; épaisseur 0,25 m ; diamètre
0,25 mm) fabriquée par SGE
Température injecteur : 300 C
Température détecteur : 300 C - Température colonne : 120 C à 220 C (10 C /mn) puis 5 mn à 220 C puis 220 Cà280 C(10 C/mn).
Figure img00360001
Exemple 12 : N-[S.S)-3,5-bis-(1-méthoxthyi)-1,2,4-triazol-4-yl]'2,2-dimé- thoxy) éthylimine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark phase lourde surmonté d'un réfrigérant et d'une ampoule d'addition, on introduit 60 ml de 1,2-dichloroéthane, 7,8 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole et 8,1 g d'une solution aqueuse de diméthoxyéthanal à 60%. Le milieu réactionnel est porté à reflux pour éliminer l'eau par azéotropie. Puis on introduit 0,15 g d'acide para-toluènesulfonique (APTS) et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 h.
Après retour à température ambiante, le milieu est neutralisé par addition de triéthylamine puis concentré.
Le résidu est repris dans l'heptane à chaud, filtré et séché.
On obtient 10,3 g de produit attendu.
Pf = 96-100 C [[alpha]]25D = -72,29 (c = 1,256, CHC13)
RMN 1H (CDC13): 8 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH3), 3,32 (s, 6H, CH3), 3,52 (2s collés, 6H, CH3), 4,7 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 4,97 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, CH), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDCl3): # 17,21 (CH3), 54,33 (CH3), 54,56 (CH3), 55,85 (CH3), 70,31 (CH), 101,75 (CH), 151,90 (N-C=N), 165,69 (CH) ppm.
Figure img00360002
Exemple 13 : N-[(S,S -3,5-bis-(1-éthoxyéthl-1,2,4-triazol-4-rlj2,2-diméthoxy éthylimine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Le composé est préparé comme dans l'exemple 12 à l'exception
<Desc/Clms Page number 37>
que le (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4-triazole est utilisé.
On obtient 5,2 g de produit brut (huile) .
[a]25D =-65,75 (c = 1,142, CHC13)
RMN 1H (CDC13): 8 1,02 (t, J = 7 Hz, 6H, CH3), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH3), 3,25 (m, 4H, CH2), 3,36 (s, 6H, CH3), 4,63 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 4,81 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, CH), 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDCb): # 14,921 (CH3), 17,476 (CH3), 54,067 (CH3), 54,335 (CH3), 63,749 (CH2), 68,641 (CH), 101,561(CH), 152,066 (N-C=N), 165,574 (CH) ppm.
Figure img00370001
Exemple 14 : N-r(S,S)-3,5-bis-(1-f2-méthoxvéthoxv)éthvl)-1 ,2,4-triazol-4-vl]- (2,2-diméthoxy)éthylimine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Le composé est préparé comme dans l'exemple 12 à l'exception que le (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)-1,2,4-triazole est utilisé.
On obtient 1,8 g de produit brut (huile).
RMN 1H (CDC13): # 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3), 3,21 (s, 6H, CH3), 3,45 (s, 6H, CH3), 3,50 (m, 8H, CH2), 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 4,94 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, CH), 8,33 (d, J = 5 Hz, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDCb): # 17,367 (CH3), 53,816 (CH3), 54,038 (CH3), 58,562 (CH3), 67,102 (CH2), 69,016 (CH), 71,415 (CH2), 101,272 (CH), (N-C=N), 167,890 (CH) ppm.
Figure img00370002
Exemple 15 : N-S.S)-3.5-bis-(1-méthoxvéthv!)-1.2.4-triazo)-4-v)1n-buty)imine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 0,54 g de butyraldéhyde et 1,5 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole dans le toluène (20 ml) en présence d'une quantité catalytique (0,02 éq. mol.) d'acide paratoluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 h. Après retour à température ambiante et neutralisation par addition de triéthylamine, le
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milieu est concentré.
On obtient 1,80 g du composé attendu (produit huileux).
RMN 1H (CDCb): # 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH3), 1,7 (m, 2H, CH2), 2,49 (m, 2H, CH2), 3,23 (s, 6H, CH3), 4,6 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 8,07 (t, J = 5,4 Hz, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDCI3): # 13,56 (CH3), 17,14 (CH3), 18,74 (CH2), 35,00 (CH2), 55,66 (CH3), 70,22 (CH), 151,35 (N-C=N), 175,08 (CH) ppm.
Exemple 16 : N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] iso-butylimine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 0,36 g d'isobutyraldéhyde et 1 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole dans le toluène (10 ml) en présence d'une quantité catalytique (0,02 éq. mol.) d'acide paratoluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 h. Après retour à température ambiante et neutralisation par addition de triéthylamine, le milieu est concentré.
On obtient 1,20 g du composé attendu (produit huileux).
RMN 1H (CDC13): 8 1,12 (d, J = 6,85 Hz, 6H, CH3), 1,46 (d, J = 6,75 Hz, 6H, CH3), 2,72 (m, 1 H, CH), 3,16 (s, 6H, CH3), 4,53 (q, J = 6,75 Hz, 2H, CH), 7,90 (d, J = 5,3 Hz, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 17,17 (CH3), 18,67 (CH3), 32,48 (CH), 55,85 (CH3), 70,34 (CH), 151,44 (N-C=N), 179,57 (CH) ppm.
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Figure img00390001

Exemple 17 : N-F(S,S)-3,5-bis-(l -méth oxyéthyl)- 1, 2,4-triazo 1-4::y Il acétate d'éthyle imine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 0,64 g d'une solution de glyoxylate d'éthyle à 50% dans le toluène et 0,6 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole dans le toluène (10 ml) et en présence d'une quantité catalytique (0,02 éq. mol.) d'acide para-toluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 h. Après retour à température ambiante, le milieu est concentré.
On obtient 0,80 g du composé attendu (produit huileux).
RMN 1H (CDC13): # 1,23 (t, J = 7,12 Hz, 3H, CH3), 1,45 (d, J = 6,75 Hz, 6H, CH3), 3,18 (s, 6H, CH3), 4,25 (q, J = 7,12 Hz, 2H, CH2), 4,63 (q, J = 6,75 Hz, 2H, CH), 8,32 (s, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 13,915 (CH3), 16,979 (CH3), 55,983 (CH3), 62,485 (CH2), 70,058 (CH), 152,305 (N-C=N), 152,761 (COOR), 161,425 (CH) ppm.
Figure img00390002
Exemple 18 : N-[S,S)-3,5-bis- 1-méthoxyyl)-1,2,4-triazol-4-yl]'benzylimine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 1,8 g de benzaldéhyde et 3,4 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole dans le toluène (60 ml) et en présence d'une quantité catalytique (0,02éq. mol.) d'acide paratoluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 h. Après retour à température ambiante et neutralisation par addition de triéthylamine, on concentre. Le résidu est mis sous agitation dans l'hexane afin d'éliminer les traces de benzaldéhyde.
On obtient 4,20 g du composé attendu (produit huileux).
RMN 1H (CDCb): # 1,65 (d, J = 6,75 Hz, 6H, CH3), 3,36 (s, 6H, CH3), 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH), 7,50-7,62 (m, 3H, Haromatiques), 7,87-7,92 (m, 2H, Haromatiques), 8,82 (s, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 17,35 (CH3), 56,09 (CH3), 70,47 (CH), 129,10-
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133,09 (Caromatiques), 151,98 (N-C=N), 167,31 (CH) ppm.
Figure img00400001

Exemple 19 : N.N'-bis-f(S.S)-3,5-(1-méthoxvéthvl)-1,2,4-triazol-4-yll# méthvlimine (traitement d'un composé de formule (V) par un aldéhyde)
Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'un Dean Stark phase lourde surmonté d'un réfrigérant, on introduit 1 g de (S,S)-4amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole et 0,36 g d'une solution aqueuse de glyoxal à 40%. Après 2 h d'agitation, on ajoute 15 ml de 1,2-dichloroéthane.
On laisse 1 h sous agitation puis on introduit une quantité catalytique d'acide para-toluène sulfonique (0,02éq. mol) et le milieu réactionnel est porté 3 h à reflux. Après retour à température ambiante, le milieu est concentré. On obtient une huile colorée.
RMN 1H (CDC13): # 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 12H, CH3), 3,29 (s, 12H, CH3), 4,75 (q, J = 6,7 Hz, 4H, CH), 8,85 (s, 2H, CH) ppm.
RMN 13C (CDC13): # 17,10 (CH3), 55,91 (CH3), 70,29 (CH), 152,46 (N-C=N), 159,22 (CH) ppm.
Exemple 20 : N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] benzylimine (traitement d'un composé de formule (V) par une cétone)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 0,6 g d'acétophénone et 1 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole dans l'ortho-xylène (10 ml) et en présence d'une quantité catalytique (0,02 éq. mol.) d'acide paratoluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 40 h (évolution suivie par Chromatographie en Phase Gazeuse (CPG)). Après retour à température ambiante, le milieu est neutralisé par de la triéthylamine et concentré. Le résidu est repris plusieurs fois dans l'hexane à chaud et la phase surnageante est séparée. Dans la phase séparée, un solide se forme.
On obtient 1,00 g du composé attendu.
Pf=102 C RMN 1H (CDC13): (signaux du cycle triazole en massif) # 1,60 (m, 6H, CH3), 2,25 (s, 3H, CH3), 4,6 (m, 2H, CH), 7,52-7,61 (m, 3H, Haromat,ques).
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7,96-8,02 (m, 2H, Haromatiques) ppm.
RMN 13C (CDCb): # 17,05 (CH3), 17,468 (CH3), 55-56 (CH3), 70- 71 (CH), 127,61-135,61 (Caromatiques), 151 (N-C=N), 179,99 (Cquaternaire) ppm.
Figure img00410001

Exemple 21 : N-[{S,S -3,5-bis- 1-méthoxréthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]2,2-diméthoxy -1-méthyl)éthylimine (traitement d'un composé de formule (V) par une cétone)
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, on introduit 0,79 g de pyruvaldéhyde diméthylacétal et 1 g de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole dans le toluène (15 ml) et en présence d'une quantité catalytique (0,02 éq. mol.) d'acide para-toluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 h. Après retour à température ambiante, le milieu est concentré.
On obtient 1,20 g du composé attendu (produit huileux).
RMN 1H (CDCb): 8 1,38 (d, J = 6,65 Hz, 6H, CH3), 1,64 (s, 3H, CH3), 3,08 (s, 6H, CH3), 3,33 (s, 3H, CH3), 3,36 (s, 3H, CH3), 4,31 (m, 2H, CH), 4,63 (s, 1 H, CH) ppm.
RMN 13C (CDCb): 8 13,598 (CH3), 16,6-17,4 (CH3), 55,211 (CH3), 55,617 (CH3), 56,180 (CH3), 70,345 (CH), 104,994 (CH), 150,648 (N-C=N), 182,991 (Cquaternaire) ppm.
Exemple 22 : 4-[1-phényléthyllamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole (Hydrogénation catalytique d'un composé de formule (IV) )
Dans un autoclave, on introduit 0,3 g de N-[(S,S)-3,5-bis-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] benzylimine et 1,5 g d'une solution de nickel de Raney à 50% dans l'eau, dans 100 ml d'éthanol. Le milieu est placé sous 10 bars d'hydrogène et chauffé à 100 C pendant 24 h environ. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré. On obtient 0,27 g du composé attendu.
Exemple 23 : 4-[1-phényléthyllamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole (Réduction d'un composé de formule (IV) )
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,3 g de N-[(S,S)-3,5-bis-(1-
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méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl] benzylimine dans 5 ml de THF. A cette solution, on ajoute sous agitation et à température ambiante sur 1,5 h environ, un équivalent molaire de borohydrure de lithium en solution à 2M dans le tétrahydrofurane (0,98 ml). Après deux heures de reflux, ce milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures.
Une solution de soude à 20% (20 ml) est additionnée, ainsi que 30 ml de dichlorométhane. Après décantation des phases, la phase aqueuse est extraite plusieurs fois par le dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et la phase organique résultante est séchée et concentrée. On obtient 0,30 g du composé attendu.
Temps de rétention C PG : tR = 25,98 mn (S, S,S) tR = 26,54 mn (S, S,R) avec les conditions suivantes : - détection : détecteur à ionisation de flamme - colonne capillaire : CP-SIL 5 (longueur 30 m ; épaisseur 0,25 m ; diamètre
0,25 mm) fabriquée par Chrompack - température injecteur : 300 C - température détecteur : 300 C - température colonne: 120 C à 230 C (7 C /mn) puis 230 C à 280 C (3 C /mn) puis 10 mn à 280 C El MS m/z (intensité relative, %) : (M, 1), 289 (M-29, 19), 257 (46), 225 (14), 170 (43), 134 (45), 122 (41), 91 (100), 59 (57) : analyse en Spectrométrie de Masse couplée à la Chromatographie Phase Gazeuse (appareillage GC Varian 3500 couplé à un détecteur par spectrométrie de masse Automass 150 de Unicam dans les conditions suivantes : - Colonne capillaire : BPX35 (longueur 30 m ; 0,25 m ; diamètre
0,25 mm) fabriquée par SGE - Température injecteur : 300 C - Température détecteur : 300 C - Température colonne : 120 C à 220 C (10 C /mn) puis 5 mn à 220 C puis
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220 C à 280 C (10 C /mn).
Exemple 24 : Préparation du (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole de départ de l'exemple 12
Dans un tricol de 250 ml, on introduit 2,3 g d'hydrure de sodium enrobé dans une huile minérale à 60%. L'hydrure de sodium est mis en suspension dans 10 ml d'hexane anhydre et est lavé 3 fois par 10 ml hexane anhydre. Après le dernier lavage, l'hydrure de sodium est mis en suspension dans 60 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre. Le ballon est alors équipé d'un réfrigérant avec un bulleur et d'une agitation magnétique. La température du milieu réactionnel est amenée à 0 C puis on ajoute goutte à goutte sur 15 mn environ, une solution de (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-hydroxyéthyl)-1,2,4triazole préparé selon la référence J. Heterocycles, 1987,26, 989-1000, dans 35 ml de DMF. A la fin du dégagement gazeux (environ 30 mn après la fin d'addition), on ajoute une solution de tosylate de méthyle (0,058 mol) dans 25 ml de DMF goutte à goutte. La température est encore maintenue à 0 C pendant 30 mn après la fin d'addition. Le milieu est laissé revenir à température ambiante lentement sous agitation, concentré, et le résidu est extrait par 5 fois 50 ml d'un mélange 50/50 (v/v) AcOEt/CHCl3. La phase d'extraction est concentrée.
L'huile obtenue est purifiée par addition de 0,029 mol d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 10% puis on extrait avec 6 fois 10 ml de CH2CI2. On ajoute alors à la phase aqueuse obtenue 0,029 mol de soude en solution aqueuse à 10% puis on réalise une extraction continue liquide-liquide par le CH2Cl2.
La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.
On obtient 5,15 g du composé attendu (produit huileux qui se fige).
RMN 1H (CDC13): # 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH3), 3,05 (s, 6H, OCH3), 4,53 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH), 5,35 (s, 2H, NH2) ppm.
RMN 13C (CDC13): 8 17,15 (CH3), 55,85 (CH3), 69,72 (CH), 154,23
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(N-C=N) ppm.
Exemple 25 : Préparation du (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-éthoxvéthyl)-1,2l4- triazole de départ de l'exemple 13
Le composé est préparé comme dans l'exemple 24 mais en utilisant le tosylate d'éthyle.
On obtient une huile colorée.
RMN 1H (CDCb): 8 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH3), 3,4 (m, 4H, CH2), 4,70 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH), 5,23 (s, 2H, NH2) ppm.
RMN 13C (CDC13): 8 15,30 (CH3), 18,20 (CH3), 64,30 (CH2), 69,30 (CH), 153,90 (N-C=N) ppm.
Figure img00440001
Exemple 26 : [héxyl-3.4-diamino1-4,4'-bis-r(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthvl)- 1,2,4-triazolel
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 0,6 g de N,N'-bis-[(S,S)-3,5-(1méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-méthylimine dans 25 ml de CH2CI2. Le milieu réactionnel est amené à une température comprise entre - 10 C et 0 C puis on ajoute en 1 h environ la solution du magnésien d'éthyle bromure (0,015 mol) préalablement préparée dans l'éther diéthylique. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation entre - 10 C et 0 C pendant 3 h environ puis on le verse sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois par du CH2Cb et les phases organiques sont réunies. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis concentrée.
RMN 'H (CDCl3): # 0,7-1,1 (m, 6H, CH3), 1,1-1,7 (m, 17H, CH3+CH2), 3,1-3,5 (m, 14H, CH3+CH), 4,45-4,85 (plusieurs q, 4H, CH) ppm.
RMN 13C (CDCl3): 8 9,65-11,94 (CH3), 16,67-20,06 (CH3), 20,5- 20,9 (CH2), 55,06-56,7 (CH3), 60,02-63,05 (CH), 69,05-70,24 (CH), 154,37- 155,27 (N-C=N) ppm.
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Exemple 27 : (S) et (R)-4-(1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino)-1,2,4-triazole
Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit sous azote 1 g de 4-(2,2-diméthoxyéthylimine)- 1,2,4-triazole dans 25 ml de dichloroéthane. A cette solution, on ajoute par petites quantités, à température ambiante et sous agitation, une solution de chlorure d'éthyle magnésium (0,017 mol) dans l'éther diéthylique pendant 1 h à 2 h environ.
A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation 2 h à 3 h, à température ambiante, puis est versé sur une solution saturée en chlorure d'ammonium. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur alumine neutre (AcOEt/ 5% MeOH)
On obtient 0,50 g des produits attendus.
RMN 1H (200 M Hz, CDC13) : 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 3,01 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,19 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,43 (d, NH), et 8,17 (s, 2H) ppm.
RMN 13C (200 M Hz, CDC13) : 9,67 (CH3), 21,36 (CH2), 55,12 (CH3), 55,75 (CH3), 64,21 (CH), 104,65 (CH) et 143,72 (N-C = N) ppm.
Le mélange des stéréo-isomères est chromatographié sur une colonne Chiralcel OD-H dans les conditions suivantes : - Température ambiante - Débit de 1 ml/mn - Phase mobile hexane / isopropanol (60 / 40) - Séparation mesurée par absorption à 220 nm
Une bonne séparation en deux pics distincts est observée avec élution de l'énantiomère (S) (-) en premier.
Enantiomère (S) (-) : temps de rétention tr = 8,99 mn facteur de rétention k = 2,09
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Enantiomère R (+) : temps de rétention tr = 10,68 mn facteur de rétention k = 2,67
Le mélange des stéréo-isomères est également chromatographié sur une colonne Chiralcel OD-R dans les conditions suivantes : - Température ambiante - Débit de 0,5 ml/mn - Phase mobile acétonitrile - Séparation mesurée par absorption à 220 nm
Une bonne séparation en deux pics est observée avec élution de l'énantiomère (S) (+) en premier.
Enantiomère (S) (+) : temps de rétention tr = 9,36 mn facteur de rétention k = 0,48
Enantiomère R (-) : temps de rétention tr = 12,21 mn facteur de rétention k = 0,93 Exemple 28 : (S) et (R) -4-(1-isobutyle-2,2-diméthoxyéthylimine)-1,2,4-triazole
Les composés sont préparés comme dans l'exemple 27 mais en utilisant le chlorure d'isobutyle magnésium.
On obtient 0,57 g des composés attendus.
RMN 1H (200 M Hz, CDCb) : 0,83 (2d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,20 (m, 2H), 1,70 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,10 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 5,24 (d, NH), et 8,16 (s, 2H) ppm.
RMN 13C (200 M Hz, CDC13) : 22,06 (CH3), 23,27 (CH3), 24,58 (CH), 37,98 (CH2), 55,57 (CH3), 56,20 (CH3), 61,24 (CH), 105,69 (CH) et
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143,98 (N-C = N) ppm.
Le mélange des stéréo-isomères est chromatographié sur une colonne Chiralcel OD-H dans les conditions suivantes :
Température ambiante
Débit de 1 ml / mn - Phase mobile hexane / isopropanol (90 / 10)
Séparation mesurée par absorption à 220 nm
Une bonne séparation en deux pics distincts est observée : temps de rétention tr1 = 19,25 mn ; tr2 = 23,02 mn facteur de rétention k1 = 4,96 ; k2 = 6,13 Exemple 29 : (S) et (R) -4-(1-benzyle-2,2-diméthoxyéthylamino)-1,2,4-triazole
Les composés sont préparés comme dans l'exemple 27 mais en utilisant le chlorure de benzyle magnésium.On obtient 1 g des composés attend us.
RMN 1H (200 M Hz, CDC13) : 2,8 (m, 2H), 3,35 (m, 1 H), 3,44 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,32 (d, NH), 7,18-7,39 (m, 5Haromatiques) et 8,00 (s, 2H) ppm.
RMN 13C (200 M Hz, CDC13) : 35,54 (CH2), 55,60 (CH3), 56,04 (CH3), 65,23 (CH), 105,19 (CH), 127,07-128,88-129,18 (CHaromatiques), 137,10 (Caromatiques) et 143,57(N-C = N) ppm.
Le mélange des stéréo-isomères est chromatographié sur une colonne Chiralpak AS@ dans les conditions suivantes :
Température ambiante
Débit de 1 ml / mn - Phase mobile hexane / éthanol (50 / 50)
Séparation mesurée par absorption à 220 nm
Une bonne séparation en deux pics distincts est observée : temps de rétention tr1 = 8,29 mn ; tr2 = 11,49 mn facteur de rétention k1 = 1,74 ; k2 = 2,79
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Exemple 30: Préparation du 4-(2,2-diméthoxyéthylimine)-1,2,4-triazole de départ de l'exemple 27, 28 et 29
Dans un ballon de 50 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 2 g de 4-amino-1,2,4-triazole (Aldrich) et 4,1 g d'une solution aqueuse de diméthoxyéthanal à 60%. Ce mélange est chauffé sous agitation pendant 2 h environ à une température de 100 C environ.
Le milieu réactionnel est tiré sous pression réduite (P = 666,7 Pa) (5 mm Hg), la température est augmentée jusqu'à 100 C ). Le résidu est repris dans 30 ml de dichlorométhane et il se forme une suspension blanchâtre. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, filtration et concentration, on obtient 3,70 g du produit attendu.
RMN 1H (200 M Hz, CDC13) : 3,49 (s, 6H), 4,94 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) et 8,6 (s, 2H) ppm.
RMN 13C (200 M Hz, CDCb) : 54,33 (CH3), 101,20 (CH), 138,15 (N-C = N) et 155,60 (C = N) ppm.

Claims (4)

  1. dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent - l'hydrogène,
    Figure img00490002
    dans laquelle R3 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement cycloalkyle renfermant de 5 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, par réaction d'un sel de triazolium de formule (II) :
    Figure img00490001
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'amines primaires de formule (I) :
    <Desc/Clms Page number 50>
    un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, -(OCH2CH20)n R"' dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, -O-aryle renfermant de 6 à
    R'" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - un reste d'un polymère organique fonctionnalisé par un groupe alkylant
    COOR'" dans lequel R'" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical-COOH ou un groupe -COOR'" dans lequel
    10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, -O-aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ; un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle; un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle R3 a la signification déjà indiquée, R4 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical -COOH ou un groupe -
    <Desc/Clms Page number 51>
    A représente un halogène, un groupement alkylsulfonate renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes halogène, un groupement arylsulfonate renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes halogène ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement alkylsulfate renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement hydrogénosulfate, un groupement hémisulfate, un groupement perchlorate, ou un groupement hydroxyde. avec un hydrure, pour obtenir l'amine de formule (I) que l'on isole si désiré.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement R3 comporte un carbone asymétrique en a de l'azote.
    dans laquelle R1, R2, R4 et A ont la signification déjà indiquée et R5 représente - un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone
    Figure img00510001
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel de triazolium de formule (II) répond à la formule (II bis) :
    <Desc/Clms Page number 52>
    éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, R6 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aminotriazolium de formule
    <Desc/Clms Page number 53>
    Dans laquelle R1, R2, R4 et A ont la signification déjà indiquée, R7 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou R5 et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle de 5 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le carbone portant les radicaux R5, R6 et R7 doit être asymétrique.
    Figure img00530001
    4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule (II) répond à la formule (II bis) définie ci-dessus à
    <Desc/Clms Page number 54>
    dans laquelle R1, R2, R5, R6 et R7 ont la signification déjà indiquée à la revendication 3, avec un agent de quaternisation d'un azote pour obtenir le composé de formule (II bis) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en oeuvre pour l'étape suivante.
    Figure img00540001
    la revendication 3 et en outre l'on prépare ledit composé de formule (II bis) par réaction d'un composé de formule (III) :
    dans laquelle R5, R6 et R7 ont la signification déjà indiquée à la revendication 3, R'1 et R'2 représentent - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6
    Figure img00540002
    5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de formule (II) répond à la formule (II bis) définie ci-dessus à la revendication 3 et en outre l'on prépare ledit composé de formule (II bis) par réaction d'un composé de formule (III bis) :
    <Desc/Clms Page number 55>
    atomes de carbone ou phényle ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle et R" représente l'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle un groupement -(CH2CH20)n R'" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à
    4 atomes de carbone avec un agent de quaternisation d'un azote pour obtenir le composé de formule (II bis) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en #uvre pour l'étape suivante.
    R7-M dans laquelle R7 a la signification déjà indiquée à la revendication 3 et M représente un groupement MgX ou CeX2 dans lequel X représente un atome d'halogène ou M représente un métal tel que Li, Cu ou (1/2) Zn,
    6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en outre, l'on prépare le composé de composé de formule (III bis) par réaction d'un composé organométallique de formule
    <Desc/Clms Page number 56>
    dans laquelle R'1, R'2 et R" ont la signification déjà indiquée à la revendication 4 et R5 et R6 ont la signification déjà indiquée à la revendication 3, étant entendu que lorsque R" est un hydrogène, l'un au moins de R5 et R6 est un groupement aryle éventuellement substitué, pour obtenir le composé de formule (III bis) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en oeuvre pour l'étape suivante.
    Figure img00560001
    avec un composé de formule (IV)
    dans laquelle R'1 et R'2, ont la signification déjà indiquée à la revendication 4, avec un composé de formule O = C R5 R6 dans laquelle R5 et R6 ont la signification déjà indiquée à la revendication 3, pour obtenir le composé de formule (IV) que l'on isole si désiré ou que l'on met directement en oeuvre pour l'étape suivante.
    Figure img00560002
    7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est préparé par éthérification, et réaction d' un composé de formule (V) :
    8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'éthérification a lieu avant la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule 0 = C R5 R6.
    9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que
    <Desc/Clms Page number 57>
    l'éthérification a lieu après la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule 0 = C R5 R6, étant entendu que l'un au moins de R5 et R6 représente un groupement aryle éventuellement substitué.
    10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, en outre, le composé de formule (III bis) est préparé par réduction par action d'un hydrure de métal sur un composé de formule (IV) précédemment défini à la revendication 6 ou par hydrogénation dudit composé de formule (IV), étant entendu que R5 ne peut, dans ce cas, représenter l'hydrogène.
    dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, R" représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, ou -(CH2CH20)n R'" dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,
    Figure img00570001
    11. A titre de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, les composés de formule (III bis) suivants :
    <Desc/Clms Page number 58>
    R5 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, R6 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle,
    <Desc/Clms Page number 59>
    un groupement -CH20R"" dans lequel R"" représente l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, R7 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou R5 et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle de 5 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le carbone portant les radicaux R5, R6 et R7 doit être asymétrique.; à l'exception des composés de formule (III bis) suivants :
    <Desc/Clms Page number 60>
    Figure img00600001
    <tb>
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> Toluène <SEP> p-CI <SEP> Phényl
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> Phényl <SEP> Phényl
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> Phényl <SEP> p-CI <SEP> Phényl
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> Phényl <SEP> Phényl <SEP>
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> Phényl <SEP> p-CI <SEP> Phényl
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Phényl <SEP> p <SEP> Toluène
    <tb> R'1, <SEP> R'2 <SEP> R" <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> R6
    <tb>
    dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, R" représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement du type -(CH2CH20)nR'" où n = 1, 2,3 ou 4, où R'" représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle,
    Figure img00600002
    12. A titre de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, les composés de formule (III ter)suivants :
    <Desc/Clms Page number 61>
    un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle et R7 a la signification déjà indiquée à la revendication 11.
    Figure img00610001
    13. A titre de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-CH R6 R7, les composés de formule (III bis) et (III ter) suivants :
    Le 4-[(S)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)- 1,2,4-triazole Le 4-[(R)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)- 1,2,4-triazole Le 4-[(S)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4triazole Le 4-[(R)-1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino]-(S,S)-3,5-bis-(1-éthoxyéthyl)-1,2,4-
    Figure img00610002
    <Desc/Clms Page number 62>
    Le 4-(1-éthyl n-butylamino )-(S,S)-3,5-bis-( 1-méthoxyéthyl)-1 ,2 ,4-triazole Le 4-(1-éthylisobutylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole Le 4-( 1-phénylpropylamino )-(S, S)-3,5-bis-( 1-méthoxyéthyl)-1 ,2,4-triazole Le 4-(1-phényléthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole Le (hexyl-3,4-diamino)-4,4'-bis-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazole].
    Figure img00620002
    Le 4-(1-éthyl-2,2-diméthoxyéthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-(2-méthoxyéthyl)éthyl)- 1,2,4-triazole
    Figure img00620001
    triazole Le 4-(1-phenyl-2,2-diméthoxyéthylamino)-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4triazole
    dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, R" représente - l'hydrogène - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle - ou un groupement -(CH2CH20)n R"' dans lequel n représente un nombre
    Figure img00620003
    14 A titre de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, les composés de formule (IV) suivants :
    <Desc/Clms Page number 63>
    entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, R6 représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy ou amino, - un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1
    <Desc/Clms Page number 64>
    Figure img00640001
    à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, un groupement -CH20R"" dans lequel R"" représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle ou R5 et R6 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle de 5 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R5 et R6 est un groupe aryle éventuellement substitué dans le cas où R" représente l'hydrogène, à l'exception des composés suivants :
    <tb>
    <tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> Phényl <SEP> H
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> p <SEP> Toluène <SEP> H
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> p <SEP> CI <SEP> Phényl <SEP> H
    <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Phényl <SEP> H
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> tertbutyl <SEP> Me
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> isopropyl <SEP> Me
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> m <SEP> nitrophényl <SEP> Me
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> MeOphényl <SEP> Me
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> Phényl <SEP> Me <SEP>
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> o <SEP> CI <SEP> phényl <SEP> H <SEP>
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> CI <SEP> phényl <SEP> H <SEP>
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> Phényl <SEP> H
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> phényl <SEP> H
    <tb> CH3 <SEP> H <SEP> p <SEP> Toluène <SEP> H <SEP>
    <tb> R'1, <SEP> R'2 <SEP> R" <SEP> R6 <SEP> R5
    <tb>
    15. A titre de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, les composés de formule (IV bis) suivants
    <Desc/Clms Page number 65>
    dans laquelle R'1 et R'2 représentent des groupements méthyle, et R" représente - un groupement alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle, - un groupement aralkyle renfermant de 7 à 16 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényle ou - un groupement -(CH2CH20)n R"' dans lequel n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et R'" est un groupe alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à
    Figure img00650001
  4. 4 atomes de carbone.
    16. A titre de nouveaux intermédiaires pour préparer une amine de formule H2N-C R5 R6 R7, les composés de formule (IV) et (IV bis) suivants :
    <Desc/Clms Page number 66>
    Figure img00660001
    Le N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-acétate d'éthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-1-phényl-éthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4 triazol-4-yl]-1-méthyl-2,2-diméthoxyéthylimine La bis-[N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-méthylimine] La N-[(S, S)-3,5-bis-( 1-éthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2,2-diméthoxyéthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2,2-diméthoxyéthylimine.
    Figure img00660003
    La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2,2-diméthoxyéthylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-n butylimine La N-[(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-isobutylimine
    Figure img00660002
    17. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6 et 16, caractérisé en ce que, en outre, l'on sépare par chromatographie liquide haute performance, éventuellement chirale, les stéréoisomères de formule (III) ou (III bis).
    18. Un diastéréoisomère d'un composé de formule (III bis) obtenu selon le procédé de la revendication 17, énantiomèriquement pur.
    19. Procédé selon l'une des revendications 3 et 5, caractérisé
    <Desc/Clms Page number 67>
    en ce que, en outre, l'on sépare par cristallisation les diastéréoisomères de formule (II bis).
    20. Un diastéréoisomère d'un composé de formule (II bis) obtenu selon le procédé de la revendication 19, énantiomèriquement pur.
    21. Le bromure de 1-benzyl-4-[(R)-1-phényl-2,2-diméthoxyéthyl- amino]-(S,S)-3,5-bis-(1-méthoxyéthyl)1,2,4-triazolium, énantiomèriquement pur.
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