KR101173915B1 - 포스파타제 억제제 샘플 수집 시스템 - Google Patents

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Abstract

생물학적인 샘플, 특히 전혈을 수집하기 위한 수집 콘테이너와 방법은 단백질의 분해 및/또는 분열을 안정화시키고 억제하는데 유효한 양으로 적어도 하나의 안정화제를 포함한다. 안정화제는 샘플이 보관되었을 때 샘플에서의 단백질 분해 및/또는 분열을 억제함으로써, 특히 수집의 지점에서, 생물학적 샘플내의 프로테아제를 안정화시킬 수 있다. 안정화제는 하나 또는 그 이상의 프로테아제 억제제를 포함하거나 그것으로 이루어진다.

Description

포스파타제 억제제 샘플 수집 시스템{Phosphatase inhibitor sample collection system}
본 발명은 생물학적 샘플, 특히 환자로부터 직접 채혈한 전혈(whole blood) 샘플을 수집하고 안정화시키는 방법 및 장치에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 생물학적 샘플의 수집 즉시 단백질을 안정화시키고 그것을 저장하는 동안에 단백질의 변형을 억제하기 위하여 포함된 안정화 첨가제를 가진 샘플 수집 콘테이너에 관한 것이다.
프로테오믹스(proteomics)에 관한 연구가 최근에 현저하게 증가되었다. 프로테오믹스는 많은 의미를 포함할 수 있지만, 이것은 단백질들을 개별적으로, 또는 보다 전형적으로는 패턴(pattern)으로서 관찰하는 것을 포함한다. 예를 들면, 연구자들은 특정한 질병 상태를 반영할 수 있는 단백질의 프로파일에 관심이 있는데, 예를 들면 질병이 있는 개인에 대한 건강한 개인의 프로파일은 질병 상태의 미래 표지자(future indicator)로서 이용될 수 있는 차이를 나타낼 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 질량 분석법(mass spectrometry)은 그러한 프로파일을 관찰하도록 이용될 수 있는 주요 수단이다. 그러한 단백질 연구에서 하나의 도전은 단백질이 그것의 수명 동안에 겪는 많은 변형인데, 이것이 광범위하게 사후 병진적 인(post-translational) 변형을 부른다. 단백질의 상태가 시간에 걸쳐서 변화한다면, 개인의 프로파일을 시간이 지나도록 일관성 있게 보장하는 것이 곤란해진다. 따라서, 질병 상태를 나타내는 것으로 믿어지는 프로파일은 특정의 조건들에 대해서만 타당할 수 있으며, 따라서 진단 수단으로서의 역할을 하기에 충분한 기초로 반복될 수 없다. 따라서, 이러한 가변성을 해결할 수 있는 장치 및/또는 과정들이 소망스럽다.
세포들 사이의 소통에서 가장 공통적인 메카니즘은, 호르몬, 신경 전달 물질 및 성장 인자와 같은 신호용 분자들을 목표 세포의 표면에 있는 특정 수용체 단백질과 상호 작용하고 그것을 활성화시키는 하나의 세포 유형으로부터 배출하는 것을 포함한다. 활성화된 수용체는 다음에 세포내 신호를 발생시키는데, 이러한 세포내 신호는 생리학적인 반응을 생성하도록 세포에서 특정한 기능적인 과정과 결합된다. 수용체 활성화를 이러한 생리학적인 응답들과 결합시키는 신호 변환 경로에 관한 연구들은 현대 생물학에서 가장 활동적이고 중요한 연구 분야들중 하나이다. 신호 변환에 관한 연구는 질병 연구, 약품 발견 및 발전, 그리고 진단의 기초가 된다. 세포 단백질의 세린, 쓰레오닌 및 타이로진 잔여물에 대한 인산염의 가역적인 부착은, 비록 모든 신호 변환 경로에서 그런 것은 아니지만 대부분의 신호 변환 경로에서 중요한 역할을 하는 제어 메카니즘이다. 2 가지 유형의 효소들이 특정한 세포 단백질의 인산화 범위 및 방향을 제어한다.
단백질 키나아제는 인산염을 단백질에 부가한다(인산화(phosphorylation)).
단백질 포스파타제는 인산염을 제거한다 (탈인산화(dephosphorylation)).
이들 경로 효과는 생물학적인 샘플이 수집된 이후에도 활성이 계속된다. 이러한 가변적인 생체 외적(ex-vivo) 변형에 대한 이해 없이는, 특히 인산염의 제거가 연구 결과를 혼동시키거나 또는 손상시킬 수 있다. 단백질 인산염은 그들의 기재 특이성(substrate specificity)인, 금속 이온에 대한 의존성 및, 억제제에 대한 감수성에 기초하여 분류된다. 일종의 화학제인 단백질 인산염 억제제는 통상적으로 인산염 그룹의 제거를 제한하도록 이용된다. (단백질 인산염 억제제는 질병을 치료하도록 이용되기도 한다.)
화학제 공급자를 통해서 이용 가능한 수백의 억제제들이 있으며, 일부 공급자는 미리 혼합된 2 내지 5 의 억제제들로부터 그 어떤 것이라도 가진 억제제 칵테일을 제공하기조차 한다. 대부분의 이들 억제제들이 적용될 때까지, 연구되고 있는 많은 활성들이 "부자연스럽거나" 또는 생체 외적(ex-vivo) 결과인 것은 불행한 일이다. 이러한 이유로, 가능한 한 표본의 절제나 또는 추출에서 "시간 제로(time zero)"에 근접하게 탈인산화를 조절하는 것이 가치 있다.
본 발명은, 표본이 수집 장치에 접촉할 때 즉시 억제제와 접촉하여 탈인산화 활성이 조절되도록, 하나 또는 그 이상의 미리 장전된 단백질 포스파타제 억제제를 포함하는 다양한 범위의 수집 장치들을 포함한다.
도 1 은 통상적인 혈액 수집 장치에 대한 사시도이다.
도 2 는 시험 플레이트의 사시도이다.
도 3a 는 샘플 수집 조립체의 사시도인 반면에, 도 3b 는 샘플 수집 조립체의 단면도이다.
도 4 는 주사기의 길이 방향 단면도이다.
도 5 는 주사기의 다른 구현예에 대한 길이 방향 단면도이다.
도 6a 는 캐쳐 조립체(catcher assembly)의 측면도인 반면에, 도 6b 는 캐쳐의 부분적인 측면도이다.
도 7 은 피펫의 사시도이다.
도 8 은 혈액 수집용 백(bag)을 나타내는 사시도이다.
본 발명이 많은 상이한 형태의 구현예들에 의해서 충족될지라도, 본 발명에 개시된 것은 본 발명의 원리에 대한 예시로서 간주되어야 하며, 도시되고 설명된 구현예들로 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다는 점을 이해하면서, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세하게 설명될 것이다. 본 발명의 사상으로부터 이탈함이 없이 다양한 변형들이 당업자들에게 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항들 및 그들의 등가물에 의해서 정해질 것이다.
본 발명은 차후의 보다 낳은 분석이 가능하도록 생물학적인 샘플내에 있는 단백질을 안정화시키기 위한 방법 및 장치들에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 저장하고 있는 동안에 생물학적인 샘플내에서 인산화 연쇄(phospholylation cascade)를 억제하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 장치는 샘플의 수집시에 즉각적으로 생물학적 샘플과 혼합되는 포스파타제 억제제를 포함 하는 안정화제를 담고 있는 콘테이너를 구비한다. 또한 본 발명에 따른 방법은, 포스파타제 트리거(trigger)를 억제하고 콘테이너에 생물학적인 샘플을 부가함으로써, 하나 또는 그 이상의 인산화 연쇄의 트리거 작용을 방지하거나 억제하기에 충분한 양으로 안정화제를 담고 있는 샘플 수집 콘테이너를 제공하는 단계를 구비한다.
비록 본 발명이 그 어떤 단백질을 포함하는 생물학적 샘플과도 함께 이용될 수 있지만, 바람직스럽게는 생물학적 샘플이 환자로부터 채취된 그 어떤 체액이다. 보다 바람직스럽게는, 생물학적 샘플이 전혈 또는 그것의 성분이다. 다른 생물학적 샘플들의 예는 적혈구 세포 농축액, 혈소판 농축액, 백혈구 농축액, 혈장, 혈청, 소변, 골수 흡인물, 뇌 척수액, 조직, 배설물, 타액 및, 구강 분비물, 코 분비물, 림프액등과 같은 세포-함유 성분들을 포함한다.
본 발명의 샘플 수집 시스템은 다음과 같은 것을 구비하는 수집 장치를 포괄하지만 그에 제한되는 것은 아니다: 시험용 튜브 및 원심 튜브와 같은 튜브; 수집 백(bag)과 같은 폐쇄 시스템 혈액 수집 장치; 주사기; 중앙의 라인(line)과 같은 캐쳐; 마이크로티터(microtiter) 및 다른 다중 요부 플레이트(multi-well plate); 어레이(array); 배관; 플라스크, 스피너 플라스크, 롤러 병(roller bottle), 유리병(vial), 현미경 슬라이드, 현미경 슬라이드 조립체, 커버슬립(coverslip), 필름 및 다공성 기판 및 조립체들과 같은, 실험실용 용기; 피펫 및 피펫 팁(pipette tip) 등; 생물학적 조직(biological tissue)과 여타(餘他)의 생물학적 샘플(biological sample)의 수집 콘테이너; 및 샘플을 이전시키는데 관련된 콘테이너 및 샘플들 뿐만 아니라, 생물학적 샘플을 유지하기에 적절한 그 어떤 다른 콘테이너;를 포함한다. 본 발명의 일 특징에 있어서, 혈액 성분들을 분리시키기 위한 분리 부재(예를 들면, 기계적인 분리 요소, 젤(gel) 또는 필터 메카니즘)를 가지는 샘플 수집용 튜브가 이용된다. 그러한 면에 있어서, 튜브의 내부 및/또는 분리 부재의 외부는 안정화제로 처리될 수 있다. 본 발명에 따르면, 수집 장치는 생물학적인 샘플을 안정화시키기 위한 안정화제를 구비한다.
플라스틱 또는 유리는 본 발명에서 이용된 수집 장치를 제조하도록 종종 이용될 수 있다. 수집 장치를 제조하는데 이용되는 일부 바람직한 재료들은 플리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌프탈레이트, 폴리스티렌, 폴리카보네이트 및 셀루로스(cellulosics)를 포함한다. 폴리테트라플루오에틸렌 및 다른 불소 첨가 폴리머들과 같은 보다 값비싼 플라스틱들이 이용될 수 있다. 상기에 언급된 재료들에 더하여, 본 발명에서 이용된 수집 장치를 위한 다른 적절한 재료들의 예는 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스터, 실리콘, 폴리우레탄, 에폭시, 아크릴, 폴리아크릴레이트, 폴리설폰, 폴리메타크릴레이트, PEEK, 폴리이미드 및, 플루오로폴리머들이며, 예를 들면 PTFE Teflon(등록상표), FEP Teflon(등록상표), 폴리(비닐리덴 플루오라이드), PVDF 및 퍼플루오로알콕시 수지들과 같은 것을 포함한다. 실리카 글래스를 포함하는 글래스 제품들이 수지 장치를 제조하도록 이용되기도 한다. 하나의 예시적인 글래스 제품은 PYREX(등록상표)(뉴욕, 코닝의 코닝 글래스의 것을 이용할 수 있다)이다. 본 발명의 구현예에 따라서 세라믹 수집 장치들도 이용될 수 있다. 종이 및, 강화 종이 콘테이너들과 같은 셀루로스 제품들도 본 발명에 따른 수집 장치들을 형 성하도록 이용될 수 있다.
본 발명의 안정화제들은 하나 또는 그 이상의 포스파타제 억제제들을 포함하는데, 이것은 인산화 활성(phosphorylation activity)을 억제하고 생물학적인 샘플의 저장 동안에 그에 관련된 단백질의 변형 또는 파괴를 억제할 수 있다. 작용제는 혈액 샘플과 같은 생물학적인 샘플을 안정화시켜서, 생물학적인 샘플에 존재하는 단백질의 변형, 분해 및/또는 분열(fragmentation)을 억제하거나 또는 방지하는 안정화 조성물을 제조한다. 본 발명에 따른 일 구현예에 따라서, 수집 장치는 바람직스럽게는 제조자에 의해서 안정화제로 미리 처리되며, 즉석 이용(ready-to-use) 형태로 패키지화된다. 통상적으로, 패키지화된 수집 장치는 멸균 상태이며 멸균 포장 재료내에 포장된다.
본 발명은 제약 회사, 생물 공학 회사, 계약 연구 조직, 대학 연구소, 연구 병원 및 그 어떤 단체 및, 단백질을 연구하는데 관심 있는 개인이 이용할 수 있다. 본 발명은 연구자들이 편리하고 용이하게 차후의 분석을 위하여 단백질 샘플들을 보호하고 처리할 수 있게 할 것이다. 본 발명에 따른 수집 장치는 다음과 같은 것을 포함하는 분석 목적에 도움이 되는 착수 준비의 샘플 수집 장치로서의 역할을 하지만, 그에 제한되는 것은 아니다: 단백질 은행(protein banking), 단백질 식별 및 특성화, 단백질 합성, 단백질 정량화(quantitation), 단백질-단백질 상호 작용, 단백질 기능 분석의 개발, 단백질 타겟의 발견 및 확립(confirmation), 예측적인 독물학(predictive toxicology), 약품 작용의 결정, 약품 확립, 3-D 단백질 구조 분석 및 컴퓨터 모델링을 포함한다. 임상학적 용도들도 고려된다.
바람직스럽게는, 안정화제는 적어도 하나의 포스파타제 억제제를 포함하거나 그것으로 이루어진다. 적절한 예들은 세린(serine) 또는 쓰레오닌(threonine) 포스파타제(예를 들면, PPP 또는 PPM 족) 및/또는 타이로진(tyrosine) 포스파타제 (PTP 족)의 억제제를 포함한다. 예를 들면, PP1 포스파타제의 억제제는 칼리큘린 A(calyculin A), 노듈라린(nodularin), NIPP-1, 마이크로시스틴LR(microcystin LR), 타우토마이신(tautomycin), 오카다익 산(okadaic acid) 및, 칸타리딘(cantharidin)을 포함한다. PP2A 의 억제제는 칼리큘린 A, 마이크로시스틴 LR, 오카다익 산, 포스트리에신(fostriecin), 칸타리딘, 엔도솔(endothall) 및, 노듈라린을 포함한다. PP2B 의 억제제는 사이클로스포린 A(cyclosporin A), FK 506/이뮤노필린 복합체(FK 506 immunophilin complexes), 사이퍼메트린(cypermethrin), 델타메트린(deltamethrin) 및, 펜발리레이트(fenvalerate)를 포함한다. PTP 의 억제제들은 bpV(phen), 디포스타틴(dephostatin), mpV(pic) DMHV 및, 나트륨 오소바나데이트(sodium orthovanadate)를 포함한다. 따라서 포스파타제 및 억제제들은 당해 기술 분야에서 공지되어 있으며, 미국, 캘리포니아, 산디에고의 캘바이오켐(Calbiochem) 사의 것을 상업적으로 이용할 수 있다.
억제제의 상업적인 제공자들에 의해서 "칵테일"로서 통상적으로 지칭되는, 포스파타제 억제제들의 화합물도 안정화제로서 이용될 수도 있다. 그러한 "칵테일"은 이들이 관심의 대상인 단백질의 범위들에 대하여 안정화를 제공한다는 점에서 전체적으로 유리하다; 따라서, 2 개 이상의 포스파타제 억제제들을 포함하는 안정화제들이 일반적으로 소망스럽다.
더욱이, 단백질 안정성을 더욱 향상시키도록, 포스파타제 억제제를 가지는 프로테아제 억제제를 포함하는 것이 소망스러울 수 있다. 예를 들면, 세린 프로테아제, 시스테린 프로테아제, 아스파틱 프로테아제, 메탈로프로테아제(metalloproteases), 씨올 프로테아제(thiol proteases), 엑소펩티다제(exopeptidases)등과 같은 프로테아제의 억제제를 포함한다. 이들중에서, 세린과 시스테린 프로테아제 억제제들은 특히 중요하며, 메탈로프로테아제 및 아스파틱 억제제들도 또한 중요하다. 세린 프로테아제 억제제들의 비 제한적인 예는 안티페인( antipain), 에이프로티닌(aprotinin), 치모스테틴(chymostatin), 엘라스타티날(elastatinal), 페닐메틸설포닐 플루오라이드(phenylmethylsulfonyl fluoride)(PMSF), APMSF, TLCK, TPCK, 류우펩틴(leupeptin) 및 소이비인 트립신(soybean trypsin) 억제제를 포함한다. 크리세틴 프로타제의 억제제는 예를 들면 IAA(indoleacetic acid) 및 E-64를 포함한다. 아스파틱 프로테아제의 적절한 예들은 펩스타틴 및 VdLPFFVdL을 포함한다. 메탈로프로타제의 억제제의 비제한적인 예들은 1,10-페난쓰로라인(phenanthroline) 및 포스포라모돈(phosphoramodon) 뿐만 아니라, EDTA 를 포함한다. 엑소펩티다제(exopeptidases)의 억제제는 예를 들면 아마스타틴(amastatin), 베스타틴(bestatin), 디프로틴 A (diprotin A) 및, 디프로틴 B를 포함한다. 프로테아제의 부가적인 적절한 예들은 알파-2-매크로글로불린, 소이비인 또는 리마 비인 트립신(lima bean trypsin) 억제제, 팬크레아틱 프로테아제 억제제(pancreatic proteases inhibitor), 에그 화이트 오보스테인(egg white ovastatin) 및 에그 화이트 시스테인(egg white cystatin)을 포함한다.
안정화제는 그 어떤 적절한 형태일 수도 있는데, 용액, 현탁물 또는 다른 액체, 펠렛, 정제, 캡슐, 스프레이 건조 물질, 냉동 건조 물질, 분말, 미립자, 젤, 크리스탈, 기재에 결합된 첨가제, 버퍼 매트릭스(buffer matrix) 또는 동결 건조 물질을 포함하지만 그에 제한된 것은 아니다. 많은 억제제들의 반감기는 짧기 때문에, 안정화제는 억제제의 보관 수명을 최적화시키는 형태로 수집 장치 안에 도입되는 것이 바람직스럽다. 동결 건조는 그것이 양호한 안정성을 제공하고 차후의 멸균을 제공한다는 점에서 특히 유용한 것인데, 안정성과 멸균성은 모두 자동화, 표준화 및 임상 처리의 관점에서 중요한 것이다.
안정화제는 수집 장치의 그 어떤 표면에라도 위치될 수 있다. 안정화제는 정지부, 수집 장치를 폐쇄하기 위한 시일이나 또는 기계적인, 구성 요소의 표면들 및 부표면(sub-surface), 또는 수집 장치내에 위치된 다른 삽입부에 위치될 수 있다. 바람직스럽게는, 안정화제는 수집 장치의 적어도 하나의 내측 벽을 따른 그 어느 곳이나, 또는 저장소 부분(reservoir portion) 안의 그 어느 곳에라도 위치된다. 더욱이, 일부의 포스파타제 억제제는 광 감수성(light sensitivity)을 나타낼 수 있다. 따라서, 작용제를 광으로부터 보호하는 것이 소망스러울 수 있다. 그러한 억제제에 대하여, 불투명 튜브, 예를 들면, 관찰 윈도우를 가지거나 또는 가지지 않는 호박색 칼러의 튜브를 이용하는 것이 유리할 것이다(Kirk, Scott, 독립항에서 앰버 튜브(amber tube)상의 윈도우를 고려함.) 이와는 달리, 작용제를 광 노출로부터 보호하는 캡슐 안으로, 예를 들면 분말 형태로, 배치하고, 다음에 캡슐을 튜브 안으로 배치하는 것도 이러한 문제를 해결할 것이다. 작용제를 캡슐화시키는 것은 콘테이너 안의 다른 요소들과 작용제 사이의 다른 소망스럽지 않은 상호 작용을 방지할 수도 있다. 샘플 수집시에 용해되는 캡슐 물질은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
안정화제는 여러 가지 방법으로 수집 장치에 적용될 수 있다. 예를 들면, 안정화제는 수집 장치의 내측 벽의 표면에 걸쳐서 스프레이 건조되거나, 느슨하게 분배되거나 또는 동결 건조될 수 있다. 이와는 달리, 예를 들면, 젤 또는 액체 형태일 때와 같이, 안정화제는 수집 장치의 저장소 부분 안에 위치될 수 있다. 수집 장치에 안정화제를 제공하는 부가적인 방법들도 가능하다. 통상적으로, 소망되는 작용제의 양을 콘테이너 안으로 배치시키도록 작용제의 고체 형태를 액상화(reconstitute)하여 액체의 적절한 양을 콘테이너 안으로 분배시킨다. 액체는 스프레이 건조되거나, 콘테이너의 저부 안으로 배치되거나, 또는 차후에 동결 건조된다.
안정화제의 양과 위치는 다음과 같은 몇 가지 변수에 의해 결정되는데, 상기 변수는 적용의 모드(mode), 이용되는 특정 안정화제, 수집 장치의 내측 체적과 내부 압력 및, 콘테이너 안으로 유인된 생물학적 샘플의 체적을 포함한다.
안정화제의 농도는 단백질을 안정화시키고 단백질의 분해를 억제하거나 방지하기 충분한 것이다.
안정화제에 더하여, 본 발명의 장치는 캐리어 매체(예를 들면, 물 또는 알콜), 안정화 매체(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 트레할로스 매니톨(trehalose mannitol)) 및/또는 생물학적인 샘플을 처리하기 위한 하나 또는 그 이상의 다른 첨가제를 포함할 수도 있다. 적절한 첨가제는 다음과 같은 것을 포함하지만, 그에 제한되는 것은 아니다: 페놀, 페놀/클로로포름 혼합물, 알콜, 알레하이드, 케톤, 유기산, 유기산염, 할라이드의 알칼리 금속염, 유기 첼레이팅(chelating) 작용제, 형광 염료, 항체, 결합제, 응고 방지제로서 나트륨 시트레이트, 헤파린 및 칼륨 EDTA 등, 분석을 위해서 생물학적 샘플들을 처리하도록 정상적으로 이용되는 그 어떤 다른 시약이나 또는 시약들의 화합물을 포함한다. 다른 잠재적인 첨가제는 산화방지제 및 환원제를 포함하는데, 이들은 단백질의 확립을 보존하는 것에 도움이 되며, 예를 들면 설피드릴 그룹의 커플링(sulfhydryl group coupling)을 보존한다. 버퍼링 작용제(buffering agent) 또는 당(sugar) 화합물들을 포함하는 것이 유리할 수도 있다. 다른 첨가제 그룹 또는 화학제는 표본 매트릭스에 있는 보존의, 또는 안정화 첨가제의 용해성을 향상시키는 것을 포함한다. 바람직스럽게는, 캐리어와 첨가제가 단백질을 퇴화시키지 않는다. 안정화제가 정제 형태인 경우에, 소망된다면, 당해 기술 분야에서 공지된, 재료를 분해시키는 조제의 정제가 포함될 수도 있다.
본 발명의 방법은 생물학적인 샘플을 획득하고 안정화제를 포함하는 콘테이너 안으로 샘플을 도입하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 생물학적인 샘플은 그 어떤 개입하는 과정 단계 없이도 환자로부터 수집 콘테이너로 직접적으로 회수된다. 전혈 샘플을 수집하는 때와 같이, 환자로부터 직접적으로 생물학적인 샘플을 수집하고, 안정화제를 포함하는 콘테이너 안으로 샘플을 직접적으로 도입하는 것이 실질적으로 단백질의 변형, 분해 및/또는 분열을 감소시키거나 또는 방지하는 것으로 밝혀졌으며, 상기의 단백질의 변형, 분해 및/또는 분열은 샘플이 안정화제와 화합되기 이전에 저장되었을 때 발생한다. 본 발명의 방법은 개구가 폐쇄 수단에 의해 폐쇄된 폐쇄 수집 시스템 및, 개방 수집 시스템 양쪽에서 유용하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 수집 지점에서 즉각적으로 단백질을 안정화시키기 위하여 환자로부터 직접적으로 전혈 샘플을 유인하기 위한 것이다. 장치는 혈액을 수집하기 위한 배출된(evacuated) 시스템이다. 이와는 달리, 장치는 혈액을 수집하기 위한 부분적으로 배출되는 시스템 및 비-배출 시스템일 수 있다. 배출 시스템의 적절한 예는 폐쇄된 튜브이다. 수동의 주사기 흡인(draw)은 부분적으로 배출 시스템과 비-배출 시스템 양쪽의 적절한 예이다. 비-배출 시스템은 자동의 흡입 시스템을 구비할 수도 있다. 배출 시스템들이 특히 바람직하다.
도면을 참조하면 여기에서 동일한 참조 부호들은 도면의 몇 가지 도면을 통하여 동일한 부분들을 표시하고 있으며, 도 1 은 통상적인 혈액 수집 장치(10)로서, 이것은 내부 챔버(14)를 한정하는 콘테이너(12)를 구비한다. 도시된 구현예에서, 콘테이너(12)는 중공형의 튜브로서 측벽(16), 폐쇄된 저단부(18) 및 개방된 상단부(20)를 가진다. 선택적으로, 분리 부재(13)는 콘테이너 챔버(14) 안에 제공된다. 분리 부재(13)는 예를 들면 원심 분리에 의해서 샘플의 성분들을 분리하는 것을 보조하는 역할을 한다. 콘테이너(12)는 생물학적 유체, 바람직스럽게는 혈액의 적절한 체적을 수집하도록 치수가 정해진다. 콘테이너(12)를 폐쇄하도록 개방 단부(20)를 덮기 위한 폐쇄 수단(22)은 멸균 제품이 요구되는 경우에 필요하다. 배출된 수집 튜브를 위채서, 밀폐-피팅(tight-fitting), 엘라스토머 플러그가 필요한 저장 기간 동안에 체적을 포함하도록 일반적으로 채용된다. 바람직스럽게는, 폐쇄부(22)가, 콘테이너(12)를 효과적으로 폐쇄하고 생물학적 샘플을 챔버(14) 안에 유지할 수 있는 시일을 형성한다. 폐쇄부(22)는 고무 폐쇄부, 금속 시일, 금속-밴드 고무 시일, 상이한 폴리머들과 디자인의 시일을 포함하는 여러 형태들중 하나일 수 있으며, 그러나 그에 제한되는 것은 아니다. 보호 시일드(24)는 폐쇄부(22)의 위에 놓일 수 있다. 콘테이너(12)도 본 발명에 따라서 안정화제를 구비한다.
콘테이너(12)는 유리, 플라스틱 또는 다른 적절한 재료로 만들어질 수 있다. 바람직스럽게는, 콘테이너(12)가 투명하다. 콘테이너(12)를 위한 적절한 투명 열가소성 재료의 비제한적인 예들은 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌테레프탈레이트이다. 플라스틱 재료들은 산소 불침투성 재료일 수 있으며, 또는 산소 불침투성 층이나 또는 반침투성 층을 포함할 수 있다. 이와는 달리, 콘테이너(12)는 물과 공기 침투 플라스틱 재료로 만들어질 수 있다. 안정화제는 그 어떤 적절한 수단을 이용하여 콘테이너로 제공될 수 있다. 차후에, 용액이 당해 기술 분야에서 공지된 방법들에 의해서 동결 건조될 수 있는데, 예를 들면, 얼려서 건조시키는 것과 같은 것이다. 예를 들면, 동시에 진공을 적용하면서, 용액을 동결시키고 동결 이후에 서서히 따뜻하게 하면, 동결 건조된 분말은 수집 튜브 내에 남는다. 결과적인 안정화제가 콘테이너 안에서 펠렛(pellet)화되도록, 예를 들면 PVP 또는 트레할로스(trehalose)인, 엑시피언트(excipient)와 같은 첨가제가 동결 건조 이전에 안정화제 용액에 첨가될 수 있다. 안정화 용액을 부가한 이후에 진공 건조가 이용될 수도 있다. 다른 면에 있어서, 안정화제는 액체 또는 고체 에어로졸로 형성되어서 콘테이너 내부의 하나 또는 그 이상의 표면들로 스프레이된다.
챔버(14) 안의 압력은 생물학적 샘플의 소정 체적을 챔버(14) 안으로 유인하도록 선택된다. 바람직스럽게는, 폐쇄부(22)가 대기압과 대기압보다 낮은 압력 사이의 내부 압력 편차를 유지할 수 있는 탄성 재료로 만들어진다. 폐쇄부(22)는 바늘(26) 이나 또는 다른 캐뉼러(cannula)에 의하여 관통되어서 생물학적인 샘플을 당해 기술 분야에 의해 공지된 바와 같이 콘테이너(12) 안으로 도입할 수 있도록 된 것이다. 바람직스럽게는, 폐쇄부(22)가 다시 시일될 수 있는 것이다. 폐쇄부(22)를 위한 적절한 재료는 예를 들면, 실리콘 고무, 천연 고무, 스티렌 부타디엔 고무, 에틸렌-프로필렌 코폴리머 및 폴리클로로프렌을 포함한다.
콘테이너(12)의 적절한 예들은 단일 벽과 다중층의 튜브를 포함한다. 적절한 콘테이너(12)의 보다 특정한 예는 코헨(Cohen)에 허여된 미국 특허 제 5,860,937 호에 개시되어 있으며, 이것은 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명에 따른 장치를 위한 유용한 제조 과정은, 수집 콘테이너를 획득하는 단계; 적어도 하나의 포스파타제 억제제를 콘테이너에 부가하는 단계; 적어도 하나의 억제제를 동결 건조시키는 단계; 콘테이너를 배출시키는 단계; 및, 콘테이너를 멸균시키는 단계;를 포함한다. 적어도 하나의 억제제는 용액의 형태로 콘테이너 안에 분배될 수 있다. 억제제를 수집 콘테이너로 부가한 이후에, 소망된다면 분리 부재가 콘테이너로 부가될 수 있다.
지적된 바와 같이, 콘테이너(12)는 젤(gel)이나, 기계적이거나, 또는 다른 분리 부재(예를 들면, 필터 메카니즘)를 구비할 수도 있다. 그러한 경우에, 안정화 제는 분리 매체의 외부 표면에서 스프레이 건조될 수 있고 그리고/또는 동결 건조될 수 있다. 콘테이너(12)는 혈액 플라즈마 분리를 위한 수집 장치일 수도 있다. 그러한 수집 장치는, 안정화제에 더하여, 플라즈마를 인간이나 또는 동물의 전혈로부터 분리하기 위한 요소를 구비한다. 전혈로부터 플라즈마를 분리하기 위한 요소는 젤 제형물(gel formulation)이나, 기계적인 매체, 또는 필터 메카니즘과 같은 분리 부재일 수 있다. 젤이 소망스럽게는 요변성 폴리머 젤 제형물(thixotropic polymeric gel formulation)이다. 젤은 호모폴리머이거나 또는 코폴리머이며, 실리콘계 젤, 예를 들면 폴리실록산(polysiloxanes), 또는 유기 탄화수소계 젤, 예를 들면, 폴리아크릴릭(polyacrylics), 폴리에스터(polyesters), 폴리올레핀, 산화 시스 폴리부타디엔(oxidized cis polybutadienes), 폴리부텐(polybutenes), 에폭시화된 소이비인 오일과 염소화된 탄화수소의 혼합물, 디애시드와 프로판디올의 코폴리머(copolymers of diacids and propandiols), 수소화 사이클로펜타디엔(hydrogenated cyclopentadienes) 및 디알킬말레이트를 가진 알파-올레핀의 코폴리머(copolymer of alpha-olefins with dialkylmaleates)를 포함할 수 있다. 젤이 소망스럽게는 밀도 분리 매체로서의 역할을 함으로써 튜브 안에 있는 혈액 샘플의 세포로부터 플라즈마를 격리시킨다. 적절한 플라즈마 제조 튜브의 예는 캐롤(Carroll)등에 허여된 미국 특허 제 5,906,744 호에 개시되어 있으며, 이것은 본원에 참고로써 포함된다. 이러한 방식으로, 플라즈마를 혈액으로부터 분리시키는 원심 분리 이전, 원심 분리 도중 그리고 원심 분리 이후에 모두 안정화가 제공될 수 있다. 젤 분리 재료의 경우에, 안정화제와 젤 사이에 물리적인/화학적인 분리를 제공하는 것이 소망스러울 수 있으며, 예를 들면 위에서 설명된 바와 같은 캡슐을 이용한다. 예를 들면, 작용제의 부분들이 젤 안으로 포함되거나 또는 젤과 반응하면, 작용제의 효과는 감소될 수 있다. 같은 이유로, 기계적인 분리 요소가 이용된 경우에, 요소는 안정화제에 대하여 소망스럽게는 실질적으로 불활성이고, 이것은 그러한 분리부의 현저한 장점을 반영한다. 분리 부재 없이 원심 분리시키는 것에 대비하여, 플라즈마 튜브 안에 분리 요소를 제공하는 것은 특히 유리하다. 상세하게는, 세포 용해(cell lysing)가 관심의 대상이 되는 단백질을 분해시키는 프로테아제를 배출하기 때문에, 세포들(즉, 응고된 혈액)과 플라즈마 사이의 분리가 우수할수록, 플라즈마 샘플 안의 단백질의 안정성이 우수하다. 유용한 기계적인 분리부들은 예를 들면 미국 특허 제 6,516,953 호; 제 6,406,671 호; 및, 제 6,497,325 호에 개시되어 있으며, 상기 특허의 내용들은 본원에 참고로서 포함된다. 유용한 필터 메카니즘은 예를 들면 미국 특허 제 6,506,167 호에 개시되어 있는데, 상기 특허의 내용은 본원에 참고로서 포함된다. 이시미토(Ishimito) 등은 혈액 분리 튜브를 개시하는데, 이것은 하류측 튜브로부터 필터에 의해서 분리된 상류측 튜브를 구비하며 튜브들은 서로 부착될 수 있고 탈착될 수 있으며 비워지게 된다. 혈액의 수집 동안에, 혈액은 정맥내 천공을 통해 환자로부터 제거되어 혈압과 튜브 안의 음압을 통하여 상류 튜브 안으로 전달된다. 개시된 바에 따르면, 혈액이 2 개의 튜브들 사이의 필터와 접촉하면서 상류 튜브와 하류 튜브 사이에 압력 차이가 발생되도록 되어 있다. 따라서 전혈을 분리시키기 위하여 원심 분리가 필요하지 않다. 몇 가지 제안된 필터들은 멤브레인, 유리 섬유, 항-혈구 항체(anti-hemocyte antibodies)가 부착되어 있는 대형 기공을 가진 필터 종이, 세포를 모으도록 양이온성 거대분자 물질로 충만된 필터 및 라미네이트된 다중층 필터를 구비한다.
콘테이너(12)는, 안정화제에 더하여, 액체 밀도 그래디언트 매체(liquid density gradient medium) 및, 원심 분리 이전에 액체 밀도 그래디언트 매체와 혈액 샘플의 혼합을 방지하기 위한 수단을 구비하는, 전혈 샘플의 무거운 상들로부터 림프구와 단핵 세포를 원심 분리하기 위한 수집 튜브일 수도 있다. 적절한 림프구/단핵 세포 수집 튜브의 예는 루더러(Luderer) 등에 허여된 미국 특허 제 5,053,134 호에 개시되어 있으며, 이것은 본원 발명에 참고로서 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 안정화제를 구비하는 2 개의 콘테이너를 가진 키트를 제공한다. 예를 들면, 키트(kit)는, 분리 요소를 안에 가지는 플라즈마 분리 튜브와 같은 제 1 의 수집 튜브 및, 수집된 플라즈마를 부어넣거나 또는 그렇지 않으면 분배하기 위한 제 2 의 시험용 튜브를 포함할 수 있다. 이들 양쪽은 안정화제(들)를 그 안에 가져서, 관심의 대상인 단백질들이 시종 일관 안정되게 유지되도록 보장한다. 튜브는 스테이지(stages)를 가질 수 있어서 특정의 단백질들이 하나의 스테이지에서 분리되거나 또는 고갈되고, 다른 스테이지에서 안정화된다. 선택적으로, 키트는, 부어넣을 필요성을 방지하거나, 또는 다른 불안전한 전달의 실시를 방지하도록 튜브-대-튜브의 전달 장치를 구비하는데, 이러한 경우에 제 2 의 튜브는 플라즈마를 유인하도록 압력이 감소된 상태가 된다. 그러한 키트를 이용하는 사람은 샘플을 제 1 의 튜브에 수집하고, 원심 분리시키고, 관심의 대상이 되는 샘플을 제 2 시험 튜브로 전달하고, 그리고 시험을 수행한다. 제 2 의 시험 튜브는 소망되는 시험에 따라서 다양한 크기일 수 있다.
다른 구현예에서, 콘테이너는 그 위에 폐쇄부를 가지는 2 개의 개방 단부들을 가진 튜브이다. 그러한 튜브는, 예를 들면 분리 요소를 안에 가진 플라즈마 분리 튜브가 플라즈마 샘플이나 또는 응혈 샘플을 샘플링할 수 있게 한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 예를 들면 단일 또는 다중의 요부(well)를 가진 플레이트, 마이크로티터 플레이트, 조직 배양 플레이트 또는 그와 유사한 것을 포함한다. 통상적인 테스트 플레이트는 전체적으로 하나 또는 그 이상의 요부를 구비하는데, 이들이 바람직스럽게는 원통형이다. 도 2 에 도시된 바와 같이, 테스트 플레이트(30)는 상부 표면(32)과 하부 표면(34)을 구비한다. 테스트 플레이트(30)는 다수의 요부(36)를 구비하며, 각각의 요부는 플레이트의 상부 표면(32)으로부터 플레이트의 하부 표면(34)으로 연장된 측벽(38)을 구비한다. 각각의 요부는 상부 부분(40)과 저부 부분(44)을 구비한다. 상부 부분(40)은 저부 부분(44)으로 연장된 개방 단부(42)를 구비하는데, 저부 부분은 폐쇄 단부(46)를 구비한다. 저부 부분(44)은 평탄하거나, 원추형(뾰족함)이거나 또는 둥근 것일 수 있다. 각각의 요부(36)의 용량은 통상적으로 수 밀리리터(ml)로부터 약 0.5 ml 보다 작은 범위이다. 요부(36)는 본 발명에 따른 안정화제를 그 안에 각각 수용할 수 있다.
테스트 플레이트(30)에 있는 요부(36)의 수는 중요하지 않다. 그 어떤 수의 요부들이 있을 수 있는데, 비록 6 개, 12 개, 24 개, 48 개 및 96 개의 요부를 가진 테스트 플레이트가 공지되고 이용 가능할지라도 그러하다. 도 2 에 있어서, 6 개 요부의 테스트 플레이트가 단지 예시적인 목적을 위해서 도시되어 있으며, 본 발명은 요부의 수에 구애되지 않는다. 대부분의 표준적인 다중 요부 플레이트들은 이용되고 있는 개별 요부들을 명확하게 식별할 수 있도록 하기 위하여 직각 방향의 열과 행으로 배치된 요부들을 가진다. 물론, 테스트 플레이트(30)에 있는 요부들의 배치는 본 발명을 실질적으로 제한하는 것은 아니며, 이는 그 어떤 요부들의 배치라도 본 발명에 의해 고려되기 때문이다.
플레이트(30)는 진공 성형, 시이트 몰딩(sheet molding), 또는 다른 유사한 기술에 의해 열가소성 재료로부터 형성될 수 있다. 적절한 열가소성 물질은 폴리스티렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 그와 유사한 것을 포함하며, 그러나 그에 제한되는 것은 아니다. 바람직스럽게는, 플레이트(30)가 투명하다.
테스트 플레이트(30)의 요부를 둘러싸고 외측 경계를 형성하는 것은 측벽(38)이다. 본 구현예에서, 테스트 플레이트(30)는 여섯 개의(6)의 측벽을 가진다. 비록 본 발명의 목적을 위해서 플레이트는 그 어떤 실질적인 구성으로도 제조될 수 있을지라도, 공지된 테스트 플레이트들은 사각형이거나 또는 4 변형으로 형상화된다. 복수개의 요부들을 포함하는 적절한 테스트 플레이트들의 예는 틴도프(Tindorf)등에 허여된 미국 특허 제 5,882,992 호, 핸더슨(Henderson)에게 허여된 미국 특허 제 5,801,055 호, 브라이언(Brian)에게 허여된 미국 특허 제 5,681,743 호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로서 포함된다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 수집 장치는 생물학적인 샘플의 수 집, 전달 및 분배를 위한 샘플 수집 조립체일 수 있다. 수집 조립체는 전체적으로 개별적인 생물학적인 샘플들을 수집하기 위한 복수개의 샘플 요부들을 구비한다. 샘플 요부들은 샘플 트레이에 이격된 배향으로 지지된다. 샘플 트레이(sample tray)는 케이스 안에 지지될 수 있는데, 케이스는 샘플 트레이를 에워싸고 샘플 요부들의 안전하고 효과적인 전달을 허용한다. 샘플 트레이는 복수개의 샘플 요부들을 에워싸는 제 1 위치와, 샘플 요부들중 외부에서 접근 가능하게 하는 제 2 위치 사이에서의 운동을 위해서 케이스 안에 움직일 수 있게 수용됨으로써, 샘플은 트레이로부터 수동으로 분배될 수 있다.
도 3a 및 도 3b 에 도시된 바와 같이, 샘플 트레이(50)는 표본 수집 요부(52)들을 형성하는 길이 방향으로 이격된 복수개의 함몰부를 구비한다. 샘플 트레이(50)는 적절하게 변형될 수 있는 플라스틱 재료로 형성될 수 있다. 요부(52)들은 저부(54)와 개방 단부(56)를 가진다. 샘플 요부들은 개방 단부의 컵과 같은 부재의 형상일 수 있는 것으로 고려된다. 요부(52)는 생물학적 샘플의 적절한 체적을 유지하기 위하여 충분한 깊이를 가지도록 구성된다. 요부(52)들은 본 발명에 따라서 그 안에 안정화제를 각각 수용할 수 있다. 본 발명의 트레이(50)가 그 안에 형성된 단일 열의 요부(52)들을 가지는 것으로 도시되었지만, 본 발명은 요부들이 특정한 테스트 상황을 위해서 소망스러울 수 있는 그 어떤 수로도 또는 그 어떤 배열로도 제공될 수 있다는 점을 고려한다. 샘플 수집 조립체는 샘플 수집 케이스(57)를 구비할 수 있다. 요부(52) 안에 생물학적인 샘플의 수집시에, 모든 요부(52)들이 그 안에 에워싸일 때까지 샘플 트레이(50)는 샘플 수집 케이스(57)의 개방 단 부(58) 안으로, 그리고 다음에 샘플 수집 케이스(57)의 내부(59) 안에 삽입될 수 있다. 적절한 샘플 수집 조립체는 라이넨(Rainen)에 허여된 미국 특허 제 6,357,583 B1 호에 개시되어 있으며, 이것은 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 도 4 에 도시된 바와 같이, 수집 장치는 주사기를 구비하며, 보다 바람직스럽게는, 본 발명에 따른 안정화제로 미리 충전된 주사기를 구비한다. 통상적인 주사기는 생물학적인 샘플과 같은 물질을 수용하기 위하여 적어도 하나의 챔버가 단부들 사이에 형성되어 있는 반대편의 기단 단부와 말단 단부들을 가지는 전체적으로 실린더형인 배럴을 구비한다. 플런저는 통상적으로 배럴 안에 시일 가능하게 배치되어 배럴에 대하여 움직일 수 있으며, 시일링 수단은 배럴의 말단 단부에 근접하게 시일 가능하게 배치될 수 있다. 도 4를 참조하면, 주사기(60)가 개시되어 있는데, 이것은 적어도 하나의 중공형 챔버(68)가 생물학적인 샘플을 수용하기 위하여 기단 단부와 말단 단부 사이에 형성되어 있는, 개방된 기단 단부(64)와 말단 단부(66)를 가진 신장된 배럴 또는 실린더(62)를 구비한다. 도시된 구현예에 있어서, 말단 단부(66)는 바늘 보호부(70)를 구비한다. 바늘 보호부는 보관하는 동안에 바늘뿐만 아니라 주사기도 멸균 상태로 유지한다.
주사기의 배럴은 안정화제를 구비한다. 바람직스럽게는, 주사기의 배럴이 안정화제로 미리 충전된다. 미리 충전된 주사기는, 당해 기술 분야에서 용어가 공지된 바와 같이, 제조자에 의해서 충전되어 건강 관리 제공자에게 즉석 이용되도록 전달된 주사기이다.
플런저(72)는 개방된, 기단부(64)에 위치될 수 있다. 플런저(72)는 플런저 로드(74)에 의해서 움직일 수 있는데, 플런저 로드는 예를 들면 나사 결합에 의해서 플런저에 고정된다. 플런저가 위치되는 동일한 단부에서, 배럴은 손가락 파지부(76)를 가질 수 있는데, 손가락 파지부는 소위 스냅 캡(snap-cap)의 원리에 따라서 배럴에 고정된다. 손가락 파지부(76)가 바람직스럽게는 약간의 탄성 재료로 이루어지는데, 예를 들면 플라스틱이다. 다른 구현예에서(미도시), 손가락 파지부는 반경 방향 외측으로 돌출된 배럴의 플랜지와 같은 부분이다. 물론, 당업자에게 공지된 다른 구성들도 가능하다.
정지부(78)는 배럴을 폐쇄하며, 플런저로부터 이격된 배럴의 단부에 위치될 수 있다. 플런저와 정지부가 바람직스럽게는 탄성 재료로 제작되며, 가장 바람직스럽게는, 제약 품질의 고무로부터 제조된다.
도시된 구현예에서, 주사 바늘(80)은 바늘 고정구(82)에 의해서 배럴에 고정된다. 바늘 고정구는 목 부분(84)을 가지는데, 목 부분은 바늘, 샤프트(86) 및 칼러(88)를 유지한다. 바늘 고정구가 바람직스럽게는 약간의 탄성 재료로 제조되며, 예를 들면 플라스틱과 같이 변형에 저항성을 가지고, 스냅-캡 구성에 의해서 배럴에 고정될 수 있다. 다른 대안의 예에서, 바늘 고정구는 나사 또는 접착제 연결에 의해서 배럴에 고정될 수 있거나, 또는 배럴이 칼러를 구비할 때, 클램프 링(clamp ring)에 의해서 고정될 수 있다. 후자의 구현예에서, 바늘 고정구는 배럴의 칼러(collar)의 둘레에 플랜지가 형성될 수 있다.
상기 구현예에 도시된 주사기 배럴이 잠금 루어 유형(lock Luer type)의 칼라(collar,88)를 구비할지라도, 칼라가 없는 주사기 배럴, 편심 위치된 노즐을 가 진 주사기 배럴 및, 영구적으로나 또는 제거 가능하게, 바늘 캐뉼러 또는 바늘 캐뉼러 조립체를 수용하도록 적합화된 다양한 다른 노즐과 같은 구조체를 구비하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 주사기 배럴의 내부와 유체 소통되는 주사기 배럴의 말단 단부상에 통공이 있는 것이 필요할 뿐이다.
하나 또는 그 이상의 슬롯(90)은 샤프트(86)의 내측 벽과 목 부분(84)의 후방면에서 접근될 수 있다. 슬롯 또는 슬롯들은 캐뉼러의 후방 단부로 연장된다. 단면에 있어서, 슬롯은 원형의 일부일 수 있지만, 충분한 주사 액체가 용이하게 통과될 수 있는 크기의 것이라면 다른 형상들도 가능하다; 이것은 슬롯의 직경 또는 슬롯의 전체적인 단면이 적어도 캐뉼러의 것만큼 큰 경우에 달성된다. 정지부(78)가 축방향 전방으로 미끄러질 때, 마찰로 샤프트에 의해 수용되도록 바늘 홀더(82)의 샤프트(86)가 구성된다; 따라서, 샤프트 안에 오목한 슬롯(90)은 별도로 하고, 샤프트의 내측 직경은 대략 배럴(62)의 직경 만큼 크다. 정지부가 바늘 홀더의 목 부분의 후방 벽에 대하여 전방으로 움직일 때 배럴에 접하는 슬롯(들)의 부분(92)이 자유롭도록 바늘 홀더(82)의 샤프트(86)는 정지부(78) 보다 약간 길다. 소망된다면, 바늘 보호부(70)는 플런저 로드로서의 역할을 하도록 구성될 수 있다. 그러한 경우에, 주사기의 이용 이전에, 바늘 보호부는 바늘로부터 제거되고 주사기의 다른 단부에서 플런저에 고정된다.
일반적으로, 바늘 보호부를 구비한 주사기는 안전 부재를 가지는데, 이것은 바늘 보호부가 이전에 제거되었는지의 여부를 나타낸다. 캡(cap) 형태인 그러한 안전 부재는 예를 들면 미국 특허 제 3,995,630 호에 개시되어 있다.
다른 구현예들에 있어서, 주사기는 바늘이 정위치에 있는 상태로 보관되지 않으며, 즉, 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 이것은 바늘 없는 주사기이다. 이것은 도 5 에 도시되어 있다. 그러한 주사기를 가지고, 사용하기 이전에, 바늘은 바늘 허브에 의해 바늘 홀더(82)의 목 부분(84)에 위치된다. 소위 루어 원추부(Luer cone)가 이러한 연결을 위해서 바람직스럽게 이용된다. 이러한 구현예에서, 바늘 홀더의 목 부분에 있는 통공(94)은 보호용 캡(96)에 의해 외측에서 폐쇄되며, 이것은 바늘 홀더 뿐만 아니라 주사기의 멸균을 보장한다. 바늘 홀더 안에 오목한 슬롯(90)은 목 부분 통공의 단부 안으로 돌출한다.
적절한 주사기의 예는 배렐(Barrelle) 등에 허여된 미국 특허 제 6,027,481 호에 개시되어 있으며, 이것은 본원에 참고로서 포함된다. 적절한 주사기의 다른 예들은, 에를 들면, 즈바크(Szwarc)에 허여된 미국 특허 제 4,964,866 호, 임버트(Imbert) 등에 허여된 미국 특허 제 4,986,818 호, 티볼트(Thibault) 등에 허여된 미국 특허 제 5,607,400 호 및, 오델(Odell) 등에 허여된 미국 특허 제 6,263,641 호등에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로서 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 카테테르(catheter)를 구비한다. 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같이, 카테테르는 환자가 약품 또는 다른 물질의 반복적인 투약을 필요로 할 때 통상적으로 채용된다. 카테테르는 주사를 반복적으로 사용하지 않고, 직접적으로 환자의 혈액 흐름이나, 또는 신체의 다른 영역 안으로 약품을 반복적이고 연속적으로 투약하는 것을 허용한다. 통상적으로, 카테테르는 중공형의 튜브형 루멘(lumen), 기단 단부 및 말단 단부를 가진다. 개방되거나 또는 폐쇄될 수 있는 카테테르의 말단 단부는 환자의 정맥이나 또는 동맥으로 삽입된다.
도 6a 는 예시적인 카테테르 조립체를 도시하는데, 이것은 루멘(lumen,104)을 형성하는 실린더형 측벽(102), 기단 단부(106) 및, 도시된 구현예에서, 카테테르가 환자에게 삽입되는 것을 용이하게 하도록 만곡된 외부 표면(110)을 가진 폐쇄 말단 단부(108)를 가지는 유연성 카테테르(100)를 구비한다. 도 6b 에 도시된 바와 같이, 카테테르(100)는 말단 단부(108)에 근접한 측벽(102)을 통하여 슬릿(slit,112)을 구비하며, 측벽 안에 형성된 2 개의 마주하는 면들(114,116)에 의해서 형성된다. 카테테르(100)는 본 발명에 따른 안정화제를, 바람직스럽게는 카테테르의 루멘 안에 가진다.
카테테르의 기단 단부는 관통되는 도관(120)을 가지는 카테테르 하우징(118)에 연결된다. 카테테르 하우징 안에 있는 도관(120)과 카테테르 안에 있는 루멘(104)은 유체 소통된다. 통로(124)가 도관(120)과 유체 소통되도록, 통로(124)를 가진 밸브 제어 노브(knob,122)는 카테테르 하우징(118)에 회전 가능하게 연결된다. 밸브 제어 노브(122)와 카테테르 하우징(118)은 카테테르 하우징 위의 기단부 플랜지(126)에 의해서 함께 유지되는데, 이들은 밸브 제어 노브 안의 회전 홈(128)과 맞물린다. 이러한 구조는 밸브 제어 노브가 카테테르 하우징에 대하여 회전할 수 있게 하지만 2 개의 요소들이 이탈되는 것을 방지한다. 적절한 카테테르의 예는 알카스(Alchas)에 허여된 미국 특허 제 4,737,152 호에 개시되어 있으며, 이것은 본원에 참고로서 포함된다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 수집 장치는 피펫을 구비한다. 실험실의 설정에서, 하나의 콘테이너로부터 생물학적인 유체의 특정 체적을 추출하고, 추출된 체적의 일부 또는 전부를 다른 콘테이너로 전달하고 분배하는데 피펫을 이용하는 것이 잘 알려져 있다. 통상적으로, 유체 매체의 양을 중공형 튜브 안으로 추출하거나 또는 빨아들이기 위하여, 피펫들은 개방된 상단부나, 또는 마우스피스(mouthpiece)에 흡입을 적용함으로써 이용되는 전체적으로 중공형인 튜브형 부재들이다. 마우스피스 개구를 폐쇄함으로써 유지된 압력 차이는 유체를 피펫 안에 유지하여 유체 매체를 다른 콘테이너로 전달할 수 있게 한다. 마우스피스의 선택적인 개방은 피펫 안에 포함된 유체 매체의 양이 분배될 수 있게 한다. 분배된 유체량의 어느 정도의 정확도는, 방울져 떨어지는 것 때문에 유체량이 감소됨으로써 테이퍼진 단부 부분들에 의해 제공된다.
이제 도 7을 참조하면, 예시적인 피펫(200)이 도시되어 있다. 피펫(200)은 전체적으로 균일한 두께의 튜브형 벽(202)에 의해 형성된 전체적으로 신장된 튜브형 부재이다. 튜브형 벽(202) 안에서, 피펫의 내부(204)는 예를 들면 생물학적인 샘플인, 유체 매체의 주어진 체적을 수용하도록 형성된다. 피펫(200)은 내부(204)와 동일한 공간에 걸쳐 있는 전체적으로 실린더형인 신장된 주 동체 부분(206)을 구비한다. 피펫 동체(206)는 본 발명에 따른 안정화제로 미리 채워질 수 있다.
생물학적인 유체를 빨아들이고 분배하기 위하여, 피펫(200)은 동체(206)의 일 단부에 분배 부분(208)을, 다른 단부에 마우스피스(210)를 구비한다. 마우스피스(210)를 이용하여 피펫(200)의 내부(204)에 선택적인 압력 편차를 발생시킴으로 써 분배 부분(208)을 통한 유체의 흡인과 분산을 허용하기 위하여, 분배 부분(208)과 마우스피스(210)는 피펫(200)의 내부(204)와 소통된다. 그러한 압력 차이는 마우스피스(210)를 개방하고 폐쇄함으로써 수동으로 만들어질 수 있거나, 또는 기계적인 피펫의 보조를 이용하여 만들어질 수 있다.
피펫(200)은 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 그와 유사한 것과 같은 가소성 재료나 또는 유리로 구성될 수 있다. 열가소성 피펫들은 많은 용도를 위하여 유리 피펫으로 많이 교체되었다. 피펫(200)의 재료는 투명하거나, 반투명하거나, 또는 불투명할 수 있다.
적절한 피펫들의 예는 스티븐즈(Stevens)에게 허여된 미국 특허 제 6,280,689 호와, 장(Zhang) 등에 허여된 미국 특허 제 6,343,717 호에 개시되어 있으며, 이들 특허는 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명의 수집 장치는 또한 생물학적인 샘플을 유지하기에 적절한 수집 백을 구비할 수도 있는데, 예를 들면, 혈액 수집 백, 혈액 혈장 백, 가죽 피복 백(buffy coat bag), 혈소판 백 또는 그와 유사한 것과 같은 것이다. 설명을 용이하게 하기 위해서, 혈액 수집 백은 이제 도 8을 참조하여 설명하기로 한다.
도 8 은 수집된 혈액을 수용하기 위한 혈액 수집 백(300)을 도시한다. 혈액 수집 백(300)은, 이후에 보다 상세하게 설명될 것이고 유연성을 가진 수지로 만든 시이트 재료의 동일하게 절단된 단편들의 쌍을 중첩시키고, 시이트 재료의 각각의 단편들의 시일링 부분(304)을 서로 접착되게 접합시키거나 또는 융합(즉, 가열 융 합, 고주파 융합 또는 그와 유사한 것)시킴으로써 형성된 동체(302)를 가진다. 수집된 혈액을 수용하는 혈액 수용 부분(306)은 동체(302)의 시일링 부분(304)으로 둘러싸인 내측 부분에서 형성된다. 혈액 수집 백(300)이 바람직스럽게는 본 발명에 따른 안정화제를 구비한다.
혈액 수용 부분(306)과 소통되는 유연성 튜브(308)의 일 단부는 그것의 상부 부분에서 동체(302)와 연결된다. 혈액 수집 바늘(310)은 허브(312)를 통하여 유연성 튜브(308)의 다른 단부에 설치된다. 혈액 수집 바늘(310)을 덮게 되는 캡(314)은 허브(312)에 설치될 수 있다. 각각 벗겨내는 탭(tab)으로 시일되어 있는, 2 개의 개구(316,318)들은, 이들이 개방될 수 있도록 동체(302)의 상부 부분에 형성될 수 있다.
혈액 수집 백(300)의 동체(302)를 구성하는 시이트 재료의 조성, 특성 및, 그와 유사한 것은 특정한 것들에 제한되지 않는다. 이러한 경우에, 혈액 수집 백(300)을 구성하는 시이트 재료로서, 연질 폴리비닐 염화물, 또는 주성분으로서 연질 폴리비닐 염화물을 포함하는 재료가 바람직스럽게 이용된다. 예를 들면, 주성분으로서 연질 폴리비닐 염화물과 소량의 거대 분자 물질을 포함하는 코폴리머, 폴리머 혼합물, 폴리머 합금 및 그와 유사한 것이 이용될 수 있다. 연질 폴리비닐 염화물을 위한 가소제로서, 디옥틸프탈레이트(DEHP, di(2-에틸헥실)프탈레이트) 및 (DnDP), di(n-데실)프탈레이트)가 바람직스럽게 이용될 수 있다. 폴리비닐 염화물내에 있는 그러한 가소제의 함량은, 중량비로 폴리비닐 염화물의 100 부에 기초하여, 중량비로 대략 30 내지 70 부의 범위에 있는 것이 바람직스럽다.
혈액 수집 백(300)의 시이트 재료로 효과적으로 이용될 수 있는 다른 물질들은 폴리올레핀으로서, 즉, 에틸렌, 프로필렌, 부타디엔 및 이소프렌과 같은 디올레핀 또는 올레핀의 균질폴리머화(homopolymerization) 또는 코폴리머화(copolymerization)의 제품이다. 전형적인 예로서 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머(EVA), EVA 와 다양한 가소성 엘라스토머 사이에 형성된 폴리머 혼합물 및 그들의 임의적인 화합물이 포함된다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리-1,4-사이클로헥산 디메틸 테레프탈레이트(PCHT) 및 폴리비닐리덴 염화물과 같은 폴리에스터들도 이용될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 수집 장치는 안정화제를 포함하는 실험실의 용기일 수 있다. 본 발명에 따라서 이용될 수 있는 특정의 용기들의 예를 들면, 약병, 플라스크, 스피너 플라스크(spinner flask), 롤러 병, 현미경 슬라이드, 현미경 슬라이드 조립체, 분석 장치를 위한 샘플 챔버, 테이프, 라미네이트, 배열체(array), 배관 및 그와 유사한 것이 포함된다. 본 발명에 따른 실험실용 용기는 적어도 하나의 작용 표면을 가진다. 본 발명에 따른 많은 용기들은 적어도 하나의 내측 벽을 가지는데, 내측 벽은 생물학적인 샘플을 포함하는 저장 부분과, 저장조 부분에 소통되는 적어도 하나의 개구를 형성한다.
플라스틱 또는 유리가 실험실용 용기를 제조하는데 종종 이용된다. 실험실용 용기를 제조하는데 이용되는 일부 바람직한 재료들은 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리스티렌, 폴리카보네이트 및 셀루로즈(cellulosics) 를 포함한다. 폴리프로필렌은 저렴하기 때문에, 이것은 생물학적인 샘플의 미소하고 정확한 양을 취급 및 운반하는데 이용되는 실험실용 용기를 위하여 특히 바람직한 재료이다.
본 발명의 실험실용 용기들을 위한 다른 적절한 재료들의 예들은 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스터, 실리콘, 폴리우레탄, 에폭시, 아크릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스터, 폴리설폰, 폴리메타아크릴레이트, PEEK, 폴리이미드 및, 플루오로폴리머를 포함한다. 실리카 유리를 포함하는 유리 제품들도 실험실용 용기를 제조하도록 이용된다.
다양한 구현예들이 본 발명을 나타내도록 선택될 수 있지만, 다양한 변형 및 부가가 첨부된 청구항들에 정의된 본 발명의 범위로부터 이탈되지 않으면서 이루어질 수 있다는 점을 당업자들이 이해할 것이다.
본 발명은 예를 들면, 약병, 플라스크, 스피너 플라스크(spinner flask), 롤러 병, 현미경 슬라이드, 현미경 슬라이드 조립체, 분석 장치를 위한 샘플 챔버, 테이프, 라미네이트, 배열체(array), 배관 및 그와 유사한 것들을 제조하는데 이용될 수 있다.

Claims (126)

  1. 샘플을 수용하기 위한 저장조 부분을 가진 콘테이너; 및,
    콘테이너의 저장조 안에 적어도 하나의 포스파타제 억제제를 포함하는 적어도 하나의 단백질 안정화제;를 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    콘테이너는, 튜브, 폐쇄 시스템 혈액 수집 장치, 수집 백, 주사기, 카테테르, 마이크로티터 플레이트(microtiter plate), 다중 요부(multi-well) 수집 장치, 플라스크, 스피너 플라스크(spinner flask), 롤러 병(roller bottle), 약병, 피펫, 피펫 팁 및 생물학적 조직(biological tissue)과 여타(餘他)의 생물학적 샘플(biological sample) 수집 콘테이너로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    콘테이너는 제 1 단부와 제 2 단부를 가지는 튜브인, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    콘테이너 안에 배치된 분리 부재를 더 구비하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    분리 부재는 기계적인 분리 요소인, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    기계적인 분리 요소는 적어도 하나의 안정화제로 적어도 부분적으로 코팅되는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  7. 제 5 항에 있어서,
    기계적인 분리 요소는 안정화제에 대하여 실질적으로 불활성인, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  8. 제 4 항에 있어서,
    분리 부재는 젤(gel)인, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  9. 제 8 항에 있어서,
    젤 분리 부재는 안정화제로부터 물리적으로 분리되는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단백질 안정화제는 용액, 현탁물 또는 다른 액체, 펠렛, 정제, 캡슐, 스프레이 건조 물질, 냉동 건조 물질, 분말, 입자, 젤, 크리스탈 또는 동결 건조된 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태인, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단백질 안정화제는 동결 건조되는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  12. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 포스파타제는, 세린 포스파타제, 쓰레오닌 포스파타제 및, 타이로진 포스파타제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 포스파타제를 억제하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  13. 제 1 항에 있어서,
    안정화제는 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  14. 제 1 항에 있어서,
    안정화제는 포스파타제 억제제 칵테일을 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  15. 제 1 항에 있어서,
    안정화제는 2 개 이상의 포스파타제 억제제를 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  16. 제 1 항에 있어서,
    캐리어 매체(carrier medium)를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  17. 제 1 항에 있어서,
    안정화 매체를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  18. 제 17 항에 있어서,
    안정화 매체는 트레할로스(trehalose)인, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  19. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 산화 방지제를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  20. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 환원제를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  21. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 버퍼링 작용제(buffering agent)를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  22. 제 3 항에 있어서,
    제 1 단부는 개방 단부이고, 제 2 단부는 폐쇄 단부이고, 제 1 개방 단부를 시일하기 위한 폐쇄 수단을 더 구비하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  23. 제 3 항에 있어서,
    튜브는 부분적으로 비워지는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  24. 제 3 항에 있어서,
    제 1 단부는 개방 단부이고, 제 2 단부는 개방 단부이고, 제 1 개방 단부를 시일하기 위한 제 1 폐쇄 수단 및, 제 2 개방 단부를 시일하기 위한 제 2 폐쇄 수단을 더 구비하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  25. 제 3 항에 있어서,
    단백질 안정화제는 동결 건조되는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  26. 제 25 항에 있어서,
    단백질 안정화제는 2 개 이상의 포스파타제 억제제를 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  27. 제 25 항에 있어서,
    튜브는 응고 억제제를 더 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  28. 제 27 항에 있어서,
    응고 억제제는 내부 벽의 적어도 일부로 스프레이 건조되는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  29. 제 27 항에 있어서,
    응고 억제제는 EDTA 의 염(salt)을 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
  30. 제 27 항에 있어서,
    응고 억제제는 헤파린을 포함하는, 생물학적인 샘플을 수집하기 위한 장치.
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