KR101086246B1 - 치환된 스피로벤즈아제핀 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 비펩티드성 치환된 벤즈아제핀에 관한 것으로, 이는 기술된 다른 것들중 울혈성심장기능상실, 저나트륨혈증, 및 고혈압을 포함하는 심부전증 및 혈관저항 증가를 포함하는 바소프레신 수용체 활성과 관련된 이상을 치료하기 위한 바소프레신 수용체 길항제로서 유용하다. 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 저나트륨혈증, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 뇌부종, 대뇌허혈, 뇌졸중, 혈전증, 수분저류와 같은 이상을 치료하는 방법 또한 기술한다.

Description

치환된 스피로벤즈아제핀{Substituted spirobenzazepines}
본 발명은 예를 들면, 바소프레신 수용체 길항제와 같이 유용한 신규한 비펩티드 치환된 스피로벤즈아제핀에 관한 것이다.
바소프레신은 주로 뇌하수체후엽으로부터 분비되는 노나펩티드 호르몬이다. 호르몬은 혈관 V-1 및 신장 V-2 수용체 서브타입을 통해 작용한다. 바소프레신의 작용은 자궁, 방광, 및 평활근의 수축; 간에서의 글리코겐 분해 자극; 혈소판응집의 유도; 뇌하수체전엽으로부터의 코르티코트로핀 방출 및 신장의 물 재흡수 자극을 포함한다. 중추 신경계(CNS)내 신경전달물질로서 바소프레신은 공격적 행동, 성적 행동, 스트레스성 반응, 사회적 행동 및 기억력에 영향을 줄 수 있다. V-1a 수용체는 중추 신경계의 작용, 평활근의 수축 및 바소프레신의 간 글리코겐분해 작용을 매개하는 반면, V-1b 수용체는 바소프레신의 뇌하수체전엽 작용을 매개한다. 주로, 오직 신장에서만 발견되는 V-2 수용체는 바소프레신의 항이뇨작용을 수행한다(Liebsch, G et al Neurosci. 1996, 217, 101).
혈장 바소프레신 수준의 상승은 울혈성심장기능상실의 발병기전에서 중요한 작용을 하는 것처럼 보인다(P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990,7, 49). 울혈성심장기능상실 치료를 위한 과정으로서 비펩티드 바 소프레신 V-2 수용체 길항제는 울혈성심장기능상실에 걸린 의식있는 개에서 낮은 삼투압 유리수분이뇨(aquaresis)을 유도하고 말초저항을 감소시켰다(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996,39, 3547). 특정 병적 상태에서, 혈장 바소프레신 수준은 일정 삼투압을 위해 부적절하게 상승될 수 있고, 이로써, 신장의 수분저류 및 저나트륨혈증을 유발할 수 있다. 부종성 이상(간경화, 울혈성심장기능상실, 신부전)과 관련된 저나트륨혈증은 항이뇨 호르몬 분비이상 증후군(SIADH)을 수반할 수 있다. SIADH-면역손상된 래트를 바소프레신 V-2 길항제로 처리하여 현 저나트륨혈증을 치유시켰다(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). 부분적으로 혈관구조내 V-1 수용체에서의 바소프레신의 수축 작용에 기인하여, 바소프레신 V-1 길항제는 고혈압용의 효능이 있는 치료제로서 혈압을 저하시켰다. 공지된 바소프레신 수용체 길항제는 YM-087(Yamanouchi); VPA-985, WAY-140288, 및 CL-385004(American Home Products); SR-121463(Sanofi-Synthelabo); 및 OPC 31260, OPC 41061, 및 OPC 21268(Otsuka)을 포함한다.
따라서, 바소프레신 수용체 길항제는 고혈압, 저나트륨혈증, 울혈성심장기능상실/심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 뇌부종 및 허혈, 뇌졸증, 혈전증, 및 수분저류의 이상에서 치료제로서 유용하다. 추가의 이상으로서 신증후군, 중추 신경계 손상, 월경통, 공격성, 불안증 및강박반응성 장애를 포함할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-6에스테르, C1-6아미드, 또는 디(C1-6알킬)아미드 또는 염에 관한 것이다:
Figure 112005073634091-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2중 하나는 H이고, 나머지 하나는 H, NR5R6, C1-6알콕시, 하이드록시, 또는 할로이고; 여기에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고;
R3은 클로로이고;
R4는 클로로, 플루오로, 메톡시, 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 내이 질환, 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 저나트륨혈증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨 병성 신병증, 뇌부종 및 허혈, 뇌졸증, 혈전증, 수분저류, 공격, 강박반응성 장애, 월경통, 신증후군, 및 중추 신경계 손상의 질환 상태에 유용한 바소프레신 수용체 길항제이다.
바람직하게, 질환 상태는 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 및 저나트륨혈증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 일면은 치료학적 유효량의 상기 기술된 화합물중 어느 하나 또는 기술된 조성물을 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 바소프레신 길항작용에 의해 매개되는 이상과 같은, 바소프레신 수용체 활성 관련 이상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은 예방학적 유효량으로 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 바소프레신 수용체 활성 관련 이상의 개시 또는 진행을 저해하는 방법이다.
본 발명의 추가의 일면은 치료학적 유효량의 상기 기술된 화합물중 어느 하나 또는 기술된 조성물을 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 저나트륨혈증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 뇌부종, 뇌허혈, 뇌졸증, 혈전증, 및 수분저류로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법이다. 바람직하게, 이들 이상의 치료에 투여되는 화합물의 치료학적 유효량은 1일 당 약 0.05 내지 1 g이다.
본 발명의 다른 일면 및 특징을 하기의 상세한 설명, 실시예 및 첨부하는 청구 범위에 기술한다.
본 발명은 바소프레신 수용체의 길항제로서 유용한 비펩티드 치환된 스피로벤즈아제핀 화합물을 제공한다. 특히, 이들 치환된 스피로벤즈아제핀 화합물은 바소프레신이 V-1a, V-1b, 및/또는 V-2 수용체, 마및 바람직하게 V-1a, 및 V-2 수용체에 결합하는 것을 저해한다. 본 발명의 화합물은 또한 각각 인간 V-1a 및 V-2 수용체를 발현시키는 형질감염된 HEK-293 세포에서 아르기닌 바소프레신(AVP)에 의해 유도된 세포내 칼슘 이동 및 cAMP 축적을 저해하는 그의 능력에 의해 작용 활성을 나타낸다.
본 발명의 비펩티드 치환된 스피로벤즈아제핀 화합물은 바소프레신 수용체 길항제이다. 바람직한 일면으로, 화합물은 경구적으로 활성이다. 또바람직한 일면으로, 화합물은 바소프레신이 V-1b보다 더욱 현저하게 V-1a 및 V-2에 결합하는 것을 차단하는 능력을 갖는 것으로 보인다. 이하 기술하는 약물학적 연구 결과에 의해 입증된 바, 화합물은 바소프레신이 재조합 V-1a, 및/또는 V-2에 결합하는 것을 차단하는 능력을 나타내며, 따라서, 이는 공격, 강박반응성 장애, 고혈압, 월경통, 저나트륨혈증, 울혈성심장기능상실/심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 부종, 허혈, 뇌졸증, 혈전증, 수분저류, 신증후군, 불안감 및 중추신경계 손상과 같은 이상에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
A. 용어
하기 용어들을 하기에 정의하며 본 명세서를 통해 사용된다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위해 적어도 하나의 수소가 제거된 임의로 치환된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬을 포함한다. 예를 들면, C3 알킬은 n-프로필, 이소프로필, 및 사이클로프로필을 포함하고; C4 알킬은 n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 및 메틸사이클로프로필을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹을 분자의 나머지에 결합시키는 말단 산소를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시와 유사하여, 각각, NH(또는 NR), S, 및 S02로 알콕시의 말단 산소 원자를 대체한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도, 및 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 또는 플루오로메틸티오와 같은 하나 이상의 할로 원자를 갖는 알킬 그룹 상의 치환체로서의 플루오로 또는 클로로를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및 아미드"는 합리적인 이득/위험 비율 내에 있고, 약학적으로 유효하며, 부적당한 독성, 자극, 또는 알러지 반응 없이 환자들의 조직과 접촉하기에 적합한 카복실레이트 염, 아미노 산 부가 염, 에스테르, 및 아미드를 포함한다. 이들 염, 에스테르, 및 아미드는 예를 들어, C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, C2-10헤테로아릴, 또는 C2-10 비-방향족 헤테로사이클릭 염, 에스테르, 및 아미드일 수 있다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 및 에틸 에스테르를 포함한다. 다른 예로서, C1-6알킬, C1-5알킬, C1-4알킬, 또는 C1-3알킬 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 디알킬 아미드와 관련하여 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택한다.
대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트,라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이들은 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 및 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민, 및 에틸아민과 같은 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예 참조, 여기에서 참조로서 포함되는 S. M. Berge, 등, "Pharmaceutical salts,"J. Pharm. Sci., 1977,66 : 1-19.
본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용되는 아미드는 암모니아, 1급 C1-6알킬 아민 및 2급 디(C1-6알킬)아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 2급 아민은 적어도 하나의 질소 원자 및 임의로 1 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5-또는 6-원의헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환 부위를 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 1급 아민, 및 디(C1-2알킬) 아민으로부터 유도된다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질환 또는 이상과 관련하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 및 동물; (개, 고양이, 말, 쥐, 래빗, 마우스, 비-인간 영장류)와 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자 또는 대상은 인간이다.
"조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 산물 및 특정된 양의 특정된 성분의 배합으로부터 생긴 임의의 산물을 포함한다.
"치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 치료하고자 하는 이상 또는 장애의 징후의 경감을 포함하여, 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 생각되어지는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"예방학적 유효량"은 치료하고자 하는 이상 또는 장애의 예방, 또는 개시의 지연 또는 저해를 포함하는, 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 생각되어지는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서 및 청구항에서의 다양한 라디칼과 관련하여, 세가지 일반적인 리마크가 만들어진다. 첫번째 리마크는 원자가에 관한 것이다. 포화, 불포화 또는 방향족이든지, 사이클릭, 직쇄, 또는 분지쇄이든지 간에, 모든 탄화수소 라디칼에 관하여, 또한 유사하게 모든 헤테로사이클릭 라디칼에 관하여, 각각의 라디칼은 그 타입의 치환된 라디칼 및 청구항의 내용에서 나타낸 바와 같은 1가, 2가, 및 다가 라디칼을 포함한다. 그 내용은 치환체가 알킬렌이거나 적어도 두 개의 수소 원자가 제거된(2가의) 또는 그 이상의 수소 원자가 제거된(다가의) 탄화 수소 라디칼임을 나타낸다.
둘째, 여기에서 정의한 바와 같은 라디칼 또는 구조 단편은 치환된 라디칼 또는 구조 단편을 의미하는 것으로 이해된다. 하이드로카르빌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐(방향족이거나 불포화이든지 간에)과 같은 탄소 및 수소를 포함하는 1가 라디칼, 및 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌, 등과 같은 상응하는 2가(또는 다가) 라디칼을 포함한다. 헤테로카르빌은 탄소, 임의로 수소, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 1가 및 2가(또는 다가) 라디칼을 포함한다. 1가 헤테로카르빌의 예는 아실, 아실옥시, 알콕시아실, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아로일, 벤조일, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 등을 포함한다. 예로서, "알킬"을 이용하면, "알킬"은 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 2 내지 4개의 치환체와 같은, 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야할 것이다. 치환체는 동일(디하이드록시, 디메틸), 유사(클로로플루오로)하거나, 또는 상이(클로로벤질-또는 아미노메틸-치환된)할 수 있다. 치환된 알킬의 예는 할로알킬(플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 3-요오도사이클로펜틸과 같은), 하이드록시알킬(하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필), 아미노알킬(아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 및 2-아미노프로필과 같은), 니트로알킬, 알킬알킬, 등을 포함한다. 디(C1-6알킬) 아미노 그룹은 예를 들어, 메틸프로필아미노 및 이소프로필메틸아미노를 형성하는 독립적으로 선택된 알킬 그룹, 부가적으로, 디메틸 아미노 또는 디에틸아미노와 같은 동일한 알킬 그룹 중 두 개를 갖는 디알킬아미노그룹을 포함한다.
일면에 따라, 지정하지 않은 화학식(I)의 환상의 수소(예: R1, R2, R3, 또는 R4가 아님)는 치환되지 않는다.
셋째, 오직 안정한 화합물만이 의도된다.
B. 화합물
본 발명은 발명의 요약부의 약제학적 활성을 갖는 화학식(I)의 치환된 벤즈아제핀, 예로서, 이중 V1a 및 V2 길항제를 특징으로 한다. 화합물의 예로서, :(a) R2는 아미노인 화합물; (b) R1 또는 R2(또는 바람직하게 R2)는 C1-6알콕시, 또는 C1-5알콕시, 또는 C1-4알콕시 또는 C1-3알콕시인 화합물; (c) R1 또는, 바람직하게, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 사이클부톡시, 사이클로프로필메톡시, 또는 t-부톡시인 화합물; (d) R2는 메톡시 또는 에톡시인 화합물; (e) R4는 플루오로, 클로로, 또는 메틸인 화합물; (f) R4는 플루오로 또는 클로로인 화합물; (g) R4는 플루오로인 화합물; (h) R2는 메톡시, 에톡시, or 이소프로폭시 및 R4는 플루오로, 클로로, 또는 메틸인 화합물; (i) R2는 메톡시 또는 에톡시 및 R4는 플루오로, 클로로, 또는 메틸인 화합물; (j) R2는 메톡시 또는 에톡시 및 R4는 플루오로 또는 클로로인 화합물; (k) R2는 메톡시 또는 에톡시 및 R4는 플루오로 또는 메틸인 화합물; (I) R2는 메톡시 또는 에톡시 및 R4는 플루오로인 것;(m) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 화합물;(n) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물;(o) 추가로 추가되지 않은 화학식(I)의 화합물; (p) 화합물이 알킬 또는 알킬렌 그룹인 할로, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 추가될 수 있는 화합물; (q) R2는 H, 하이드록시, 아미노, C1-4알콕시, 또는 할로인 화합물; (r) R1이 H인 화합물;(s)(q) 및(r)이 적용된 화합물; (t) 카복실상에서만 치환된 화합물; (u) R2 및 R4상에서만 치환된 화합물; (v) 5-원 스피로 환상에서만 치환된 화합물; (x) (t) 및(u)이 적용된 화합물; (y) (t),(u), 및 (v)가 적용된 화합물; (z) R1 또는 R2(또는 바람직하게 R2)는 아미노이고, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필 아미노, 사이클로프로필아미노, 또는 이소프로필아미노인 화합물; (aa) R1 또는, 바람직하게, R2는 디메틸 아미노, 메틸 에틸아미노, 메틸(n-또는 이소-프로필)아미노, 디에틸아미노, 에틸(이소-또는 n-프로필) 아미노, 또는 디프로필 아미노인 화합물; (bb) R2는 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 에틸아민; (cc) 또는 상기(a) 내지(bb)중 2, 3, 4개의 조합인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가로 R4가 H일 수 있는 것, 또는 R3이 플루오로, 브로모, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 할로메틸, 하이드록시, 메틸티오(CH3S-), 사이클로프로필, 또는 메톡시일 수 있는 것을 포함할 수 있다.
바람직한 화합물의 예는:
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-에톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-이소프로폭시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2,5-디클로로벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔 및
(R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
(R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔을 포함한다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 실시예 6 및 실시예 7의 표적 화합물; 또는 실시예 7의 표적 화합물; 또는 가장 바람직하게 실시예 7의 표적 화합물로부터 선택되는 화합물을 특징으로 한다.
다른 것중 본 발명은 5번 위치상에 추가의 치환체를 갖는 말단 2-클로로페닐은 예로서, 모노 치환된 2-클로로페닐, 또는 2-메틸,5-플루오로-치환된 페닐와 비교하여 이중 V-1a/V-2에 대하여 특히 이롭다는 발견을 특징으로 한다. 바람직하게, 본 화합물은 생체이용성이 우수하고 간담즙 독성이 낮으며, 선택성이다.
또한, 본 발명은 화학식(I)에 요구되는 바, 스피로-환은 바람직하게 (R) 배위를 갖는다는 발견을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 입체 중심을 갖고, 이에 따라 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 갖는 경우, 추가로 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 모든 이성체 및 그의 혼합물 모두 본 발명의 범주내 포함된다는 것을 이해하여야 하다. 그러나, 화학식(I)의 화합물은 스피로 탄소(R)의 기하학적 배위를 언급하고 (R)만이 본 발명의 바람직한 일례임에 주시하여야 한다.
관련 화합물
본 발명은 개시된 화합물 및 밀접하게 관련된, 그의 염, 에스테르, 아미드, 산, 하이트레이트 또는 솔베이트 형태와 같은, 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태; 차폐되거나 보호된 형태; 및 라세믹 혼합물, 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다. 관련된 화합물은 또한 탐지가능하게 수정된, 예컨대, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일광자 방출 전산화 단층 촬영법(SPECT)에서의 프로브로서의 이용을 위한 18F로 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 보호기로 차폐된 하나 이상의 기능기(예컨대, 하이드록실, 아미노, 또는 카복실)을 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 예컨대, Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.,(1999) John Wiley & Sons, NY, 참조. 이렇게 차폐되거나 보호된 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능하며; 다른 것들은 중간체로서 유용할 것이다. 여기에서 개시된 합성 중간체 및 방법 및 그의 미미한 수정은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
하이드록실 보호기
하이드록실 그룹에 대한 보호는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 및 실릴 에테르를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예는 메티옥시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸,(4-메톡시페녹시)메틸, t-부톡시메틸을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예는 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예는 p-메톡시벤질, 3,4- 디메톡시벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 디페닐메틸을 포함한다.
에스테르
에테르에 부가적으로, 하이드록실 그룹은 에스테르로서 보호될 수 있다.
에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트,트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 벤조에이트를 포함한다.
설포네이트
설포네이트의 예는 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트를 포함한다.
아미노 보호기
아미노 그룹에 대한 보호는 카바메이트, 아미드, 및 특수한 -NH 보호기를 포함한다.
카바메이트의 예는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조절단 카바메이트, 광분해 절단 카바메이트, 우레아-타입 유도체, 및 혼합 카바메이트를 포함한다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 및 4-메톡시펜아실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, t-부틸, 비닐, 알릴,1-이소프로필알릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질 및 디페닐메틸을 포함한다.
광분해 절단
광분해 절단의 예는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 및 페닐(o-니트로페닐)메틸을 포함한다.
아미드
아미드의 예는 N-포르밀, N-아세틸, N-트리클로로아세틸, N트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복스아미드, N-벤조일, N-p-페닐벤조일, 및 프탈로일을 포함한다.
카보닐 그룹에 대한 보호
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디옥산 및 5-메틸렌-1,3-디옥산을 포함한다.
카복실 그룹에 대한 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실메틸펜아실, 및 p-메톡시펜아실을 포함한다. 에스테르의 예는 또한 t-부틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬 에스테르를 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2, 6-디메톡시벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및 p-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴,t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
C. 합성 방법
본 발명은 통상의 유기 합성 방법 및 매트릭스 또는 조합적 합성 방법에 따라 기술된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 도식 1-3에는 제한하는 합성 경로를 도시한다. 이 도식, 사기 가이드라인, 및 실시예를 사용하여 본 분야의 기술자는 본 발명의 화합물에 대한 유사하거나 비슥한 방법을 개발할 수 있다. 합성에 대한 일반적인 가이던스는 다음 섹션에서 제공한다; 상세한 실험 프로토콜을 포함하는 특정 실시예를 섹션 E 실시예에 제공한다. 배경 지식은 2002년 1월 10일 공개된 WO 02/02531 A1에 기술되어 있고, 이를 참고문헌으로서 인용한다.
본 분야의 기술자는 본 명세서에 기술된 도식중 어느 하나에 기술된 보호된 중간체 화 d물 또는 중간체를 구입하므로써 본 발명의 화합물의 합성은 촉진될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 분야의 기술자는 추가로 본 발명에서 화합물을 제조하는 동안 관련 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것인 필요하고/거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이는 ["Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 바와 같은 통상이 보호 그룹을 통해 수행될 수 있다. 이 보호 그룹은 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 단계에서 제거될 수 있다. 기술한 합성 경로의 예로서 합성 실시예 1 내지 16을 포함한다. 다수의 경우에 있어 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 기술된 화합물은 기본 연구 및 다음 섹션에 기술하는 약제로서 유용하다.
화합물 7의 제조는 WO 02/02531 A1에 기술된 화학법에 기초하고 이는 하기에 간단하게 설명된다. 3-벤질-3-포르밀메틸사이클로헥센(상업적으로 이용가능하거나US Pat. No. 5,753, 715중 하기 도식 1에 의해 제조됨)을 상응하는 산으로 산화시켰다. 산의 분자내 폐환화를 통해 3-옥소-[5, 5]-스피로-[4, 5]-벤조운데크-2'-엔을 수득하였다. 옥심에 의한 케톤의 Beckmann 재배열을 통해 위치 이성체 락탐을 수득하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 4-아자-3-옥소-[6, 5]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔을 수득하였다. 락탐을 환원시켜 유사한 벤즈아제핀을 수득하였다. 토실레이트로서 토실 클로라이드 및 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 산 제거제를 사용하여 벤즈아제핀을 보호할 수 있다. 오존 분해하여 3'-포르밀스피로벤즈아제핀을 수득할 수 있다. 디메틸포름아미드중 피리디늄 디클로메이트와 같은 공지된 산화제로 처리하여 포르밀 그룹을 카복실산으로 산화시킨 후, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산으로 처리하여 토실 그룹을 제거한다. 캄포르 설폰산 염을 선택적으로 결정화하여 (R)-스피로벤즈아제핀카복실산을 수득하고, 실시예 1에서 Fischer 에스테르화에 의해 상응하는 에틸 에스테르로 전환시킬 수 있다.
R1 또는 R2는 H, 할로, 또는 알콕시인 본 발명의 화합물을 도식 1에 제시한 화학법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 1의 카복실산을 구입할 수 있거나, 문헌에 기술된 방법에 의해 합성한 후, 주변 및 환류 온도에서 아세톤과 같은 용매중 탄산칼륨과 같은 염기 및 디메틸 설페이트와 같은 알킬화제로 처리하여 일반식 2의 에스테르로 전환시켜 보호할 수 있다. 다르게는, 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 염산 또는 황산과 같은 무기산 및 메탄올을 사용하여 일반식 2의 에스테르를 합성할 수 있다. 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 1 내지 20 대기압하에 수소, 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매, 에틸 아세테이트, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 용매중 촉매적 수소화와 같은 조건으로 적절한 조건하에서 일반식 2의 화합물중 니트로 그룹을 일반식 3의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 일반식 4의 적절하게 치환된 벤조일 클로라이드를 사용하여 일반식 3의 아민을 일반식 5의 상응하는 아미드로 전환시킨다. 일반식 4의 벤조일 클로라이드는 구입할 수 있거나, 산 클로라이드, 또는 상응하는 카복실산으로서 문헌 방법에 의해 합성한 후, 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 순수하거나, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 2 단계를 사용하여 일반식 5의 에스테르를 일반식 6의 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 1차로 주변 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 물 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올과 같은 공용매, 또는 용매들의 일부 배합물중 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 카복실산으로 에스테르를 비누화할 수 있다. 2차로 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 순수하거나, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하여 카복실산을 일반식 6의 산 클로라이드로 전환시킨다. 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 저자극성 유기 염기중 화합물 7로 수득한 산 클로라이드를 처리하여 일반식 8의 화합물을 수득한다. 주변 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 물 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올과 같은 공용매, 또는 용매들의 일부 배합물중 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 비누화하여 일반식 8의 화합물로부터 일반식 9a의 산물을 수득한다. 염산과 같은 무기산으로 수성으로 후처리하여 일반식 9a의 최종 산물을 수득한다.
도식 1
Figure 112005073634091-pct00002
R1 또는 R2는 H, 할로, 또는 알콕시인 본 발명의 화합물을 도식 2에 제시한 화학법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 1의 카복실산을 구입할 수 있거나, 문헌에 기술된 방법에 의해 합성한 후, 주변 내지 약 60 ℃ 범위 온도에서 순수하거나, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하여 일반식 10의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 일반식 10의 화합물을 주변 내지 약 60 ℃ 범위 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 일반식 7로 일반식 10의 화합물을 처리하여 11의 화합물을 수득할 수 있다. 예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올 용매중 염화주석(II)과 같은 시약을 사용하여 일반식 11의 화합물중 니트로 그룹을 일반식 12의 아민으로 환원시킬 수 있고, R2가 알콕시드인 경우, 반응 산물은 알코올 용매롭루터의 알콕시드 및 원 알콕시드 혼합물일 수 있다. 2 단계를 사용하여 일반식 12의 화합물을 일반식 9a의 산물로 전환시킬 수 있다. 1차로, 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 일반식 4의 산 클로라이드(도식 1로부터)로 처리하여 아민을 상응하는 아미드로 전환시킬 수 있다. 형성된 중간체를 주변 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 물 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올과 같은 적절한 공용매, 또는 용매들의 일부 배합물중 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 염산과 같은 무기산으로 수성으로 후처리하여 일반식 9a의 최종 산물을 수득한다.
도식 2
Figure 112005073634091-pct00003
R1 또는 R2는 하이드록시인 본 발명의 화합물을 도식 3에 제시한 화학법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 13의 산을 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 일반식 4의 산 클로라이드(도식 1로부터)로 처리하여 일반식 14의 화합물을 수득할 수 있다. 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 순수하거나, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하여 일반식 15의 화합물을 수득할 수 있다. 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 화합물 7로 일반식 15의 화합물을 처리하여 16의 화합물을 수득할 수 있다. 주변 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 물 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올과 같은 적절한 공용매, 또는 용매들의 일부 배합물중 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 비누화하여 일반식 16의 화합물로부터 일반식 9a의 산물을 수득할 수 있다. 염산과 같은 무기산으로 수성으로 후처리하여 일반식 9a의 최종 산물을 수득한다.
도식 3
Figure 112005073634091-pct00004
R1 또는 R2가 아미노 또는 치환된 아미노인 본 발명의 화합물을 도식 4에 제시한 화학법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 17의 화합물은 문헌상에 보고된 바 있고, 주변 내지 약 60 ℃ 범위 온도에서 메탄올 및 촉매량의 무기산, 예로서, 황산 또는 염산으로 처리하여 일반식 18의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 19의 화합물은 주변 내지 약 80 ℃ 범위 온도에서 50-100 %의 수성 하이드라진으로 처기하여 수득할 수 있다. 일반식 19의 화합물은 주변온도에서 (BOC)20와 같은 시약을 사용하여 일반식 20의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 21의 화합물의 환원은 주변 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트와 같은 용매중 1 내지 20 대기압하에 수소, 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소화하여 환원시킬 수 있다. 주변 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄중 용매중 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 일반식 4의 화합물; (도식 1로부터)을 사용하여 일반식 21의 화합물을 아실화하여 일반식 22의 화합물을 수득할 수 있다. 주변 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 물 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올과 같은 적절한 용매, 또는 용매들의 일부 배합물중 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 일반시 23의 화합물을 비누화할 수 있다. 주변 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 예로서 디클로로메탄,디클로로에탄, 또는 벤젠과 같은 용매중 카보디이미드 커플링제, 예로서, DCC 또는 EDC를 사용하여 일반식 23의 화합물과 화합물 7을 커플링시켜 일반식 24의 화합물을 수득할 수 있다. R5 및 R6이 H인 일반식 25의 화합물은 주변 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테티으 등과 같은 용매중 예로서, 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 처리하여 일반식 24의 화합물로부터 수득할 수 있다. R5 및 R6이 H, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 일반식 25의 화합물은 상기와 같이 일반식 24의 화합물을 처리한 후, 주변 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 예로서, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 용매중 모노알킬화 또는 디알킬화를 촉진화시키는 조건하에서, 포름알데히드, 아세트알데히드, 또는 프로피온알데히드, 이어서 환원제, 예로서 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 환원적으로 아민화하여 수득할 수 있다. 주변 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 물 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올과 같은 적절한 용매, 또는 용매들의 일부 배합물중 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 비누화하여 일반식 25의 화합물로부터 일반식 9c의 산물을 수득할 수 있다. 염산과 같은 무기산으로 수성으로 후처리하여 일반식 9a의 최종 산물을 수득한다.
도식 4
Figure 112005073634091-pct00005
D. 용도 및 제형
화학식(I)의 화합물은 이상, 예로서 고혈압, 저나트륨혈증, 울혈성심장기능상실/심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 뇌부종, 뇌허혈, 뇌졸증, 혈전증, 및 수분저류의 치료에 유용하다. 하기의 본 명세서의 생물학적 실시예 1-3에 기술한 것과 같은, 본 분야에 공지된 방법에 따라 유용성을 조사할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 약제학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 상기 기술된 이상중 어느 것을 치료하는 방법을 제공한다. 제한하는 것은 아니지만, 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 진피내 및 비경구를 포함하는 통상의 투여 경로에 의해 화합물을 환자에 투여할 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예로서, 2, 3, 또는 4개의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 통상의 약제학적 화합물 기술에 따라 활성 성분(들)로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 또는 예로서 그의 염을 약제학적 담체와 밀접하게 혼합시킨다. 담체의 형태는 투여 형태, 예로서, 경구, 또는 비경구 예로서 근육내 투여에 따라 달라진다. 경구 투여용 제형으로 조성물을 제조할 때 통상의 약제학적 배지를 사용할 수 있다. 따라서, 액상 경구용 제제, 예로서, 현탁제, 엑시르제 및 액제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 고체 경구용 제제, 예를 들면, 분말제, 캡슐제, 캐플릿, 겔캡 및 정제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여가 용이하기 때문에 정제 및 캡슐제는 가장 바람직한 경구용 복용 단위 형태이고, 이 경우 고형의 약제학적 담체가 사용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 방법에 따라 당의정, 피복된 젤라틴, 피복된 필름 또는 장용피복제일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 표준 방법에 따라 당의정, 피복된 젤라틴, 피복된 필름 또는 장용피복제일 수 있다. 예를 들면 보존 또는 용해를 돕기 위한 목적으로 다른 성분이 포함될 수 있지만 비경구용으로 담체는 통상 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 현탁제 또한 제조될 수 있고, 이러한 경우 적절한 액상 담체는 현탁제 등이 사용될 수 있다. 본 약제학적 조성물은 예로서, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 티스푼제 등의 투여 단위당 상기 기술한 바와 같은 유효 투여량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 포함할 것이다. 약제학적 조성물은 예로서, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 좌제, 티스푼제 등과 같은 투여 단위당 약 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분(들)을 포함할 것이다. 제한하는 것은 아니지만, 0.2 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 및 500 mg의 용량을 포함한다. 그러나 투여량은 환자의 요구 조건, 치료하고자 하는 이상의 경중도, 및 사용하는 화합물에 따라 달라질 것이다. 1일 투여 또는 후-주기적(post-periodic) 투여를 사용할 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장내 또는 흡입 또는 살포하여 투여하기 위한 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 멸균 비경구용 액제 또는 현탁제, 계량 에어로졸 또는 액상 스프레이, 드롭제, 앰플, 자동 주사장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 다르게, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여하기에 적절한 제형으로 제조될 수 있고, 예를 들면, 활성 화합물의 불용성 염, 데카노에이트 염이 근육내 주사를 위한 데포 약제를 제공하기에 적합할 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여, 본 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들면, 전분, 수크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 또는 검 및 물과 같은 다른 약제학적 희석제와 함께 혼합하여 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 포함하는 고형의 프리포뮬레이션 조성물; (solid preformulation composition)을 형성한다. 이들 프리포뮬레이션 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 고르게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같이 균일하게 유효량으로 쉽게 분할 될 수 있다는 것을 의미한다. 이 고형 프리포뮬레이션 조성물은 이어서 약 0.1 내지 약 1000mg 이상의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기술된 형태의 단위 투여 형태로 분할된다. 기술한 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 또한 코팅되거나 다르게는 혼합되어 지효 작용의 잇점을 갖는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함 할 수 있고, 후자는 전자상의 인벨럽(envelope) 형태이다. 두 개의 성분은 위에서 붕해되는 것을 저지하고, 내부 성분이 본래대로 십이지장으로 통과하게 하거나 방출이 지연되게 하는 장(enteric) 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 장용제피용으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 예를 들어 셀락, 아세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함할 수 있다.
경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 본 발명의 신규한 조성물이 혼입될 수 있는 액상 제형은 액제, 적절하게 향미처리된 시럽제, 수성 또는 오일성 현탁제, 및 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 향미처리된 유제, 및 엘릭서르, 유사한 약제학적 담체를 포함한다. 수성 현탁제용의 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 아가, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 겔라틴 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이 입체이성체의 혼합물을 생성시키는 경우, 이들 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 입체특이 합성 또는 분할에 의해 각개의 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기술, 예로서,염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍 형성에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분할할 수 있다. 화합물은 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드 형성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제 제거에 의해 분할될 수 있다. 다르게, 화합물은 입체 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 1일 단일 투여량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 1일 2, 3, 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비내 담체의 국소 사용 또는 경피용 피부 패취를 통해 비내 투여 제형으로 투여될 수 있고, 이런한 조성물은 본 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 경피 투여 시스템의 형태로 투여하는 경우 치료학적 용량의 투여는 투여 요법시 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해 활성 약물 성분은 임의로 경구, 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체 예로서, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적절한 결합제; 활택제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 혼입할 수 있다. 적절한 결합제는 제한하지 않고 전분, 겔라틴, 천연 당 예로서, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예로서, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 제한없이 붕해제로서, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
적절하게 향미처리된 현탁제 또는 분산제의 액상 형태는 또한 합성 및 천연 검 예를 들면 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오스등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 통상 적절한 방부제를 포함하는 등장액은 정맥 투여가 바람직한 경우 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예로서, 작은 단층 소포체, 큰 단층 소포체 및 다층 소포체로 투여될 수 있다. 본 분야에 공지되고 전달 시스템을 포함하는 리포솜은 다양한 포스포리피드, 예로서 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 화합물 분자과 커플링하는 각개 캐리어로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적 가능한 약물 캐리어로서 가용성 폴리머와 커플링할 수 있다. 하기 폴리머로서 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 폴리락트산, 폴리엡실론카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르,폴리acetals, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교 결합 또는 양친매성의 하이드로겔 차단 코폴리머와 같이 약물의 방출을 조절함에 유용한 생체분해성 폴리머 부류와 커플링할 수 있다.
혈관저항 질환 치료를 위해 필요한 경우 본 분야에 규정된 투여 요법에 따라 상기 조성물중 어느 것으로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다.
투여하는 최적의 투여량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 사용하는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 투여 방식, 및 질환 상태의 진생성에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 섭식 및 투여 시간을 포함하는 치료하고자 하는 특정 환자와 관련되는 인자가 투여량을 조절함에 요구될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이며, 이로써 제한하는 것은 아니다.
E. 실시예
실시예 1
(R)-3-카보에톡시-4-아자-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(7)
Figure 112005073634091-pct00006
에탄올(200mL)중(R)-스피로벤즈아제핀카복실산(4g, 16.5mmol) 용액에 진한 황산(3.35g,33mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 16h동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨(200mL), 이어서 포화된 NaCl(200mL)로 세척하고 생성된 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(Si02, 25% 에틸 아세테이트-헥산 용리제)하여 투명한 오일로서 4.25g의 7을 수득하였다(4.47g 이론치, 95% 수율).
Figure 112005073634091-pct00007
실시예 2
(R)-4-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-4-아자-3'-(카보에톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(26)
Figure 112005073634091-pct00008
0℃에서 디클로로메탄(200mL)중 에스테르 7(4.2g,15mmol) 및 트리에틸아민(6g,60mmol) 용액에 4-니트로-3-메톡시벤조일 클로라이드(6.6g, 30.7mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2h동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N 의 냉 수산화나트륨상에 붓고 디클로로메탄(2x200mL)으로 추출하였다.배합된 디클로로메탄 추출물을 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 투명한 오일로서 5.2g의 26을 수득하였다(6.7g 이론치, 77% 수율). MS(ES)m/z 451(MH)+.
실시예 3
(R)-4-(3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카보에톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(27a) 및 (R)-4-(3-에톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카보에톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(27b)
Figure 112005073634091-pct00009
에탄올(200mL)중 26(5.2g, 11.5mmol) 용액에 SnCl2(7.7g,38mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 16h동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨(20mL)으로 퀸칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(Si02,50% 에틸 아세테이트-헥산 용리제)로 회백색 고체로서 1.5g의 27a[MS(ES) m/z 421(MH)+] 및 1 g의 황색 고체로서 27b[MS(ES)m/z 435(MH)+]를 수득하였다.
실시예 4
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3-(카보에톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(28)
Figure 112005073634091-pct00010
실온에서 디클로로메탄(400mL)중 27a(4.16g, 9.9mmol) 및 트리에틸아민(5.5mL, 39.6mmol) 용액에 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(2.85g, 14.85mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 16h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(200mL)상에 붓고 디클로로메탄로 추출하였다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(Si02,50% 에틸 아세테이트-헥산 용리제)에 의해 백색 기포로서 2.26g의 28을 수득하였다(5.70g 이론치, 40% 수율). MS(ES)m/z 577(MH)+.
실시예 5
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(29)
Figure 112005073634091-pct00011
실온에서 테트라하이드로푸란(75mL)중 에틸 에스테르 28(2.26g, 3.92mmol) 용액에 물; (50mL)중 수산화리튬(1.2g, 28.6mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 24h동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl(75mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100mL). 배합된 에틸 아세테이트화된 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 옅은 황색 고체로서 1.75g의 29를 수득하였다(2.15g 이론치, 81% 수율).
Figure 112005073634091-pct00012
실시예 6
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-에톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카보에톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(30)
Figure 112005073634091-pct00013
0℃에서 디클로로메탄(50mL)중 27b(434mg,1mmol) 및 트리에틸아민(0.56mL,4mmol) 용액에 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(229mg, 1.5mmol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2h동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH상에 붓고 디클로로메탄로 추출하였다(2x200mL). 배합된 디클로로메탄 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 500mg의 30(591 mg 이론치, 85% 수율)을 수득하였다. MS(ES)m/z 591(M)+.
실시예 7
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-에톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-카복시-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(31)
Figure 112005073634091-pct00014
실온에서 테트라하이드로푸란(25mL)중 에틸 에스테르 30(400mg, 0.68mmol) 용액에 물; (25mL)중 수산화리튬(64.5mg, 2.7mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 16h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(10mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 왁스성 고체로서 300mg의 31을 수득하였다(381 mg 이론치, 79% 수율).
Figure 112005073634091-pct00015
실시예 8
3-메톡시-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르(32)
Figure 112005073634091-pct00016
천정용 교반기 및 250 mL의 추가의 깔때기가 장착된 5-L, 3-목의 라운드형 바닥 플라스크에 3-하이드록시-4-니트로벤조산(122 g, 0.66 mol), 아세톤(시약 등급, 1.5 L) 및 분말형 K2CO3(185g)를 채웠다. 이 교반된 현탁액에 디메틸설페이트(127 mL)를 적가하였다. 현탁액을 실온에서 18h동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 1/2의 용량(약 750 mL)으로 농축시키고, 3-L 비이커로 이동시키고 교반하면서 물; (1-L)을 가하였다. 침전된 산물을 여과하여 수거하고 진공에서 건조시켜 백색 결정질 고체로서 표적 화합물 32를 수득하였다. mp 87-88℃.
Figure 112005073634091-pct00017
실시예 9
4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(33)
Figure 112005073634091-pct00018
2-L, Parr 고압 수소화 병(80 psi 등급의 유리)에 Pd/C(탄소상의 10 wt%, 5g), 에틸 아세테이트(800ml) 및 32(120.5g, 0.57mol)를 채웠다. 반응 혼합물에 Parr 기기상에서 H2(30 psi)를 충진시켰다. 압력이 일정하게 유지될 때까지 수회에 걸쳐 계속적으로 H2를 충진시켰다. 이는 약 3h 시간 소요되었다. 반응물을 추가의 0.5h동안 진탕시켰다. 수소화한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켜 침전된 산물 일부를 용해시키고 짧은 셀라이트 패드를 통해 직접 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 33을 수득하였다.
Figure 112005073634091-pct00019
실시예 10
4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(34)
Figure 112005073634091-pct00020
온도계 및 추가의 깔때기가 장착된 건성의, 3-L의 3-목 라운드형 바닥 플라스크에 디클로로메탄(1.2 L)중 33(96 g, 0.53 mol, 1.0 당량) 및 Et3N(88 ml, 0.64 mol, 1.2 당량) 용액을 채웠다. 얼음 배쓰에 의해 용액을 0℃으로 냉각시키고 2-클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(110 g, 0.57 mol, 1.05 당량)을 0℃에서 40분동안 적가하였다. 추가한 후, 반응 혼합물을 추가로 1.5h동안 0℃에서 교반하였다. 유기층을 염수로 3회 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 4-(2-클 로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 34를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005073634091-pct00021
실시예 11
4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조산(35)
Figure 112005073634091-pct00022
H20(200 mL)에 용해된 LiOH(14.1 g, 0.59 mol, 1.1 당량)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1800 mL)중 34(180 g, 0.53 mol, 1 당량) 용액에 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 16h동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물; (약 3L)에 재용해시켰다. 불용성 고체를 여과하였다. 활발하게 교반시키면서, 수성 여액을 진한 HCl 수용액(37%)을 사용하여 pH < 2까지 산성화시켰다. 생성된 백색 고체 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 습식 필터 케이크를 플라스크로 이동시키고 밤새도록 50℃에서 진공하에 회전식 증발기에서 건조시켜 4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조산 35을 건성의 미세한 백색 분 말로서 수득하였다.
Figure 112005073634091-pct00023
실시예 12
4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조일 클로라이드(36)
Figure 112005073634091-pct00024
35(152 g, 0.45 mol, 1 당량)을 디클로로메탄(1.5 L)에 현탁시키고 디메틸포름아미드(1 mL)를 가하였다. 옥살릴 클로라이드(71.6 g, 0.56 mol, 1.2 당량)를 30분동안 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 냉 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 3.5 h동안 실온에서 추가로 교반하였다. 용매 및 반응하지 않는 옥살릴 클로라이드를 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 추가로 밤새도록 40℃에서 진공하에 회전식 증발기에서 건조시켜 건성 4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조일 클로라이드 36을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005073634091-pct00025
실시예 12에 기술한 방법과 유사한 방법으로 4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조산을 디클로로에탄에 현탁시키고 반응시켜 백색 고체로서 4-(2-클로로-5-플루오로-벤조일아미노)-3-메톡시-벤조일 클로라이드를 수득하였다.
실시예 13
(R)-1,2,3,5-테트라하이드로-스피로 [4H-1-벤즈아제핀-4,1'-[2] 사이클로펜텐]-3'-카복실산(37)
Figure 112005073634091-pct00026
에어-펌프 교반기가 장착된 5-L의 3-목 라운드형 바닥 플라스크에 (4R)-2,3, 4,5-테트라하이드로벤즈아제핀-4-스피로-3'-사이클로펜트-1'-엔-카복실산-(1 R, 4S)-7, 7-디메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-메탄설포네이트(500 g, 1.05 mol)를 물; (2 L)에 현탁시켜 약 3-4의 pH를 갖는 반응 혼합물을 수득하였다. pH 6가 될때까지 추가의 깔때기를 사용하여 NaHCO3 포화 수용액을 혼합물에 서서히 가하 였다. 디클로로메탄(1 L)를 가하고 슬러리 혼합물을 1h동안 교반하였다. 혼합물중 남은 출발 화합물을 여과하였다. 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (4R)-1,2, 3,5-테트라하이드로-스피로 [4H-1-벤즈아제핀-4,1'-[2] 사이클로펜텐]-3'-카복실산(37)을 짙은 회색 고체로서 수득하였다. 모든 염이 완전하게 유리 산으로 전환될 때까지 남은 출발 물질에 대하여 상기 공정을 다시 반복하였다. 조 (4R)-1,2, 3,5-테트라하이드로-스피로 [4H-1-벤즈아제핀-4,1'-[2] 사이클로펜텐]-3'-카복실산 모두를 배합하고, 실온에서 밤새도록 교반하면서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)에 현탁시켜 (4R)-1,2, 3,5-테트라하이드로-스피로 [4H-1-벤즈아제핀-4,1'-[2] 사이클로펜텐]-3'-카복실산 37을 회색 고체로서, 88%의 수율로 수득하였다.
Figure 112005073634091-pct00027
실시예 14
(R)-4-(3-이소프로폭시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카보에톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(38)
Figure 112005073634091-pct00028
이소프로판올(50mL)중 니트로 화합물 7(200mg, 0.34mmol) 용액에 SnCl2(128mg, 0.68mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 16h동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨(20mL)으로 퀸칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 용리제)에 의해 56mg의 38을 회백색 고체로서 수득하였다(190mg 이론치, 30% 수율). MS(ES)m/z 449(MH)+.
실시예 15
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-이소프로폭시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카보메톡시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(39)
Figure 112005073634091-pct00029
실온에서 디클로로메탄(25mL)중 38(50mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(0.08mL, 0.6mmol) 용액에 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(39mg, 0.23mmol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 16h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL)에 붓고 디클로로메탄로 추출하였다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(Si02,50% 에틸 아세테이트-헥산 용리제)에 의해 80mg의 39를 백색 기포로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 16
(R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-이소프로폭시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔(40)
Figure 112005073634091-pct00030
실온에서 테트라하이드로푸란(10mL)중 에틸 에스테르 39(80mg, 0.15mmol) 용액에 물; (10mL)중 수산화리튬(18mg, 0.75mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 24h동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl(25mL)상에 붓고 에틸 아세테이트(3x50mL)러 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트화된 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 51mg의 40을 옅은 황색 고체로서 수득하였다(64mg 이론치, 80% 수율).
Figure 112005073634091-pct00031
생물학적 실시예 1
(A) 시험관내 결합 에세이
에세이 완충액은 5μg/ml의 어프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴, 50μg/ml의 박시트라신, 및 1 mM Pefabloc(Roche Diagnostics Corporation(Indianapolis, IN)에 의해 제조되고 Boehringer Mannheim에 의해 공급되는 하이드로클로라이드인 4-(2- 아미노에틸)-벤젠설포닐 플로라이드)을 포함하는 0.1% BSA(pH 7.5), 5mM MgCl2,50mM Tris-Cl이다. H3 바소프레신은 3H-아르기닌-8-바소프레신(NEN Life Sciences, Boston, MA; 68.5Ci/mmol, 에세이에서의 최종 농도는 0.65-0.75nM이다). 96-웰 라운드형 바닥 폴리프로필렌 플레이트의 웰내로 완충액, 시험 화합물, 막(인간 V1a 또는 V2 수용체 포함), 및 H3 바소프레신을 가하였다. 반응 플레이트를 1시간동안 실온에서 방치하였다. 샘플을 0.3 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Unifilter GF/C 플레이트(PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA)를 통해 여과시켰다. 0.05% Tween 20를 포함하는 냉 생리학적 염수를 사용하여 플레이트를 5회 세척하였다. 건조시킨 후, 필터 플레이트 바닥을 봉하고 0.025ml의 Microscint-20(Packard Instrument Co, Meriden, CT)를 각 필터에 가하였다. 플레이트의 상단을 봉하고, 플레이트를 계수하였다. 상기 웰중 1.25μM 아르기닌-8-바소프레신를 가하여 비특이 결합을 측정하였다.
Figure 112005073634091-pct00032
(B) V1a 바소프레신 수용체 작용 활성
V1a 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체로서, 활성화될 경우 세포내 칼슘 이동을 증가시킨다. 그의 작용성 V1a 수용체 활성에 대하여 활성을 평가하기 위하여 인간 V1a 수용체로 HEK-293 세포를 형질감염시켰다(V1a-HEK 세포). HEK-293 세포를 10% FBS 및 글루타민이 보충된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle Media)에서 배양하 였다. 트립신화하여 2주에 한번씩 HEK-세포를 계대배양하고 웰당 33,000개의 세포로 96개의 웰 플레이트에 시딩하였다. Life Technologies(Carlsbad, CA)로부터의 DMRIE-C 시약을 사용하여 인간 V1a 수용체 DNA로 HEK-293 세포를 형질감염시켰다. 제네티신을 포함하는 배양 배지에서 배양된 세포를 선별하여 적절한 세포주를 형성시켰다. 4-6일동안 Packard Clear-View 블랙 96 웰 플레이트에서 배양시킨 후, V1a-HEK 세포에 칼슘-감수성 형광 염료, FLUO-3 AM를 로딩하였다. FLIPR(fluorometric Imaging Plate Reader; Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 세포내 형관을 측량하여 세포내 칼슘 이동 변화를 측정하였다. 먼저 시험 화합물을 세포에 가하고 생성된 형관 변화를 측정하여 수용체의 효능 활성을 ㄱ머출하였다. 5분 후 세포에 바소프레신을 시험감염시켜 그 길항 활성에 대하여 화합물을 시험하였다. 수용체 길항제는 세포내 형광 증가를 자극시키는 바소프레신의 능력을 저해하였다. IC50'를 산출하였다.
생물학적 실시예 2
V2 바소프레신 수용체 작용 활성
V2 수용체 또한 활성되었을 때 cAMP 전환의 증가를 유도하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 인간 V-2 수용체를 발현시키는 형질감염된 HEK-293 세포(V2-HEK 세포)에 축적된 cAMP를 측정하여 V2 수용체에 대한 길항작용을 측정하였다. cAMP 축적에 대한 바소프레신의 자극적 효능을 차단하는 능력에 대하여 화합물을 시험하 였다. NEN 플래쉬 플레이트를 사용하여 방사면역측정법에 의해 cAMP의 세포 함량을 측정하였다.
생물학적 실시예 3
래트에서의 바소프레신-유도성 고혈압의 역전
바소프레신-유도성 고혈압에 걸린 마취시킨 모델을 사용하여 화합물의 항-고혈압 활성을 평가할 수 있다. 중량 350 내지 450 g의 혈압이 정상이 래트, Male Long Evans를 펜토바르비탈 (35 mg/kg, ip)를 사용하여 마취시키고 10 mg/kg/hr를 주사하여 수술내 유지시킬 수 있다. 아르기닌 바소프레신(AVP)을 30 ng/kg/분, iv,으로 주사하여 안정적인 고혈압 상태(평균 동맥 혈압에서 약. 50 mm Hg 증가)을 유도할 수 있다. 투여량을 증가시키는 방식으로 관심의 대상이 화합물을 투여할 수 있고, 평균 동맥 혈압이 최대 감소된 것을 관찰 할 수 있다. 각 동물에 대한 투여량-반응 관계에 대한 선형 부분으로부터 ED50을 결정할 수 있다.
생물학적 실시예 4
수개의 동물 모델이 인간의 당뇨병성 신병증의 다양한 구성 요소를 모사하는 것으로 판단되었고, 특히, 1형 당뇨병에 걸린 스트렙토조토신-유도성 래트 모델, 2형 당뇨병에 걸린 db/db 유전형 마우스 모델 및 신부전증에 걸린 5/6 신장절제술을 받은 래트 모델이다. 12주동안 화합물을 1, 3 또는 10 mg/kg/일로 투여하고 연구 하는 동안 뇨 알부민, 혈청 크레아틴 수준 및 뇨중 다양한 사이토카인 수준의 감소를 포함하는, 당뇨성 신장 질환을 암시하는 수개의 엔드포인트를 관찰하여 스트렙토조토신 당뇨병 모델에서 JNJ-17158063을 평가하였다. 연구 말기에는 정상의 신장과 비교하여 신장의 형태학적 변화를 조직학적으로 평가하였다. 활성을 확인하기 위하여 다른 두개 모델에서 유사한 연구를 수행하였다.
생물학적 실시예 5
허혈성 뇌졸증 및 두부 손상 후 아르게닌(Argenine)-바소프레신(AVP) 수준은 현저히 증가하였고, 이는 조직 염증 반응의 원인이 되었다. AVP 수용체 길항제는 뇌혈관 내피를 가로지르는 물 및 전해질 이동을 조절하고(내피 V1a 수용체 저해에 의해) 이뇨를 촉진시켜(신장 V2 수용체에 의해) 외상성 두부 손상 및 허혈성 뇌졸증 후의 뇌부종 발생을 차단하는 것으로 나타났다. AVP 수용체 길항제의 추가의 신경세포 보호 작용은 신경세포 V1a 수용체 저해에 의해 매개될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 허혈성 뇌졸증 및 외상 두부 손상에 유용할 것이다. V1a/V2 길항제는 허혈후 염증 반응을 저하시키고 허혈성 뇌졸증후의 뇌조직 경색 용적을 감소시킬 수 있다. AVP 수용체 길항제의 다수의 신경세포 보호 및 항-부종 작용은 뇌혈관 내피 또는 신장 수준으로 조정되기 때문에, 화합물이 혈뇌장벽을 가로질러 이동할 필요는 없다. 그러나, 상기 언급한 바와 같이, 신경세포 V1a 수용체에서 AVP의 작용을 제한하므로써 CNS 투과가 이익을 가할 수 있다.
혈장 반감기 및 최적의 투여 요법을 최적화하기 위하여 화합물의 약동학적 성질을 측정할 수 있다. 혈뇌장벽을 가로질러 이동하는 화합물의 능력 평가, 및 뇌 조직내 약물 농도 및 반감기 직접 측정을 포함한다. 본 화합물의 신경세포 보호 및 항-부종성은 색전 뇌졸증에 걸린 설치류 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 이 모델에서, 분취량의 동물 혈액을 제거하고 밤새도록 냉동시켜 트롬빈이 풍부한 혈괴가 형성되도록 하였다. 이 혈괴를 중간대뇌동맥 기점에 외과적으로 위치시키고 2-4h동안 제자리에 방치시켜 지속성 대뇌 허혈을 발생시켰다. 이 시점에서 혈괴를 제자리에 영구적으로 방치시키거나 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA)를 정맥내 투여하여 혈괴를 분해시켜 재관류되도록 할 수 있다. 혈괴 배치 후 다양한 시점에 본 발명의 바소프레신 수용체 길항제를 정맥내 투여할 수 있고, 볼루스 투여 후 연속적으로 정맥 주사를 통해 투여하거나, 연속적으로 정맥 주사만을 통해 투여할 수 있다. 최적의 치료 윈도우를 정의하기 위하여 허혈 개시 후 2시간 내지 1주 범위의 시점에 화합물을 투여할 수 있다. 최적의 치료 기간을 결정하기 위하여 신속하게 정맥내 투여한 후 화합물을 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 바소프레신 수용체 길항제를 외상 두부 손상을 갖는 설치류 모델에서 프로파일링할 수 있다. 이 모델은 노출된 경질막으로 뇌 윈도우를 개방시킬 것을 요한다. 손상을 유도하기 위하여 조절 및 적도(measured)의 추를 경질막에 떨어뜨렸다. 이 모델은 특징을 잘 나타내고 한정된 패턴으로 신경세포 손실 및 염증을 일으켰다.
하기 접근법중 하나 이상을 사용하여 부종, 염증 및 신경세포보호에 대하여 측정할 수 있다: 허혈 후 24시간부터 4주까지의 다양한 시점에 동물을 안락사시키 고, 표준 조직학적 및 조직화학적 방법을 사용하여 경색 및 뇌 부종 용적을 측정할 수 있따. 또한, MRI 영상 기법에 동물을 사용하여 동일한 동물내에서 경색 및 부종 발생을 측정할 수 있다. 최종적으로, 염증 세포(예: 단핵구, 대식세포, 미세아교세포)의 침윤 및 혈액뇌장벽 통합에 대한 조직학적 및 조직화학적 측정을 수행하고 측량 분석에 사용할 수 있다.
최종적으로, 행동 에세이의 종합적 씨리즈로 모든 동물을 평가하여 신경계 작용 및 행동에 대한 바소프레신 수용체 길항제의 효능을 평가할 수 있다. 행동 평가는 풋 폴트(foot fault), Rotarod 및 빔-밸런스(beam-balance) 테스트와 같은 에세이를 사용하는 전체적인 신경계 평가, 운동 비대칭 평가 및 감각운동 통합 평가를 포함할 수 있다.
하기 표 I에 데이타를 나타내고, 여기에서, 값은 V1a/V2이다. 라세미 구조 A는 WO 02/02531 A1, 43페이지에 공개된 화합물 9, 4-(2-페닐벤조일-4-아미노벤조일)-3'-[2-(N, N-디메틸아미노에틸카보닐)]-4-아자-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔이다.
Figure 112005073634091-pct00033
상기 명세서는 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 원리는 하기 청구 범위 범주내의 일반적 변형, 변경, 및/또는 수정 모두, 및 그의 동등물을 포함하고 있음을 이해하여야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-6에스테르, C1-6아미드, 또는 디(C1-6알킬)아미드 또는 염:
    Figure 112005073634091-pct00034
    (I)
    상기 식에서,
    R1 및 R2중 하나는 H이고, 나머지 하나는 H, NR5R6, C1-6알콕시, 하이드록시, 또는 할로이고; 여기에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고;
    R3은 클로로이고;
    R4는 클로로, 플루오로, 메톡시, 또는 메틸이다.
  2. 제 1항에 있어서, R2가 아미노인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 C1-4알콕시인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 t-부톡시인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R2가 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R4가 플루오로, 클로로, 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R4가 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  9. 제 6항에 있어서, R2가 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시인 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, R1이 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, R2가 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-에톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-이소프로폭시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카 복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-플루오로벤조일-2-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메틸벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복 시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2-클로로-5-메톡시벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-메톡시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-하이드록시-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2,5-디클로로벤조일-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔
    (R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-아미노-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔; 및
    (R)-4-(2,5-디클로로벤조일-3-클로로-4-아미노벤조일)-4-아자-3'-(카복시)-[6,4]-스피로-[5,6]-벤조운데크-2'-엔으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    Figure 112009034804147-pct00035
    및
    Figure 112009034804147-pct00036
    로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    Figure 112009034804147-pct00037
    인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서,
    Figure 112009034804147-pct00038
    인 화합물.
  16. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 내이 질환, 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 저나트륨혈증, 뇌부종, 대뇌허혈, 뇌졸중, 혈전증, 수분저류, 공격, 강박반응성 장애, 월경통, 신증후군, 불안 및 중추 신경계 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바소프레신 수용체 활성과 관련된 이상의 치료, 또는 이상의 개시 또는 진행 저해용 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 화합물이 제 5항, 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 11항, 제 12항, 제 13항, 제 14항, 또는 제 15항의 화합물인 약제학적 조성물.
  18. 치료학적 유효량의 제 1항의 화학식(I)의 화합물을 포함하는, 내이 질환, 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 저나트륨혈증, 뇌부종, 대뇌허혈, 뇌졸중, 혈전증, 수분저류, 공격, 강박반응성 장애, 월경통, 신증후군, 불안 및 중추 신경계 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바소프레신 수용체 활성과 관련된 이상의 치료용 약제.
  19. 예방학적 유효량의 제 1항의 화학식(I)의 화합물을 포함하는, 내이 질환, 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심부전증, 심혈관연축, 심허혈, 간경화, 신장 혈관연축, 신부전, 당뇨병성 신병증, 저나트륨혈증, 뇌부종, 대뇌허혈, 뇌졸중, 혈전증, 수분저류, 공격, 강박반응성 장애, 월경통, 신증후군, 불안 및 중추 신경계 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바소프레신 수용체 활성과 관련된 이상의 개시 또는 진행 저해용 약제.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 이상이 울혈성심장기능상실 또는 심부전증인 약제.
  21. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 이상이 저나트륨혈증인 약제.
  22. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 이상이 고혈압인 약제.
  23. 제 18항에 있어서, 화합물이 제 5항, 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 13항, 제 14항, 또는 제 15항의 화합물인 약제.
  24. 제 19항에 있어서, 화합물이 제 5항, 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 13항, 제 14항, 또는 제 15항의 화합물인 약제.
  25. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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