TWI354555B

TWI354555B - Substituted spirobenzazepines

Info

Publication number: TWI354555B
Application number: TW093117253A
Authority: TW
Inventors: Mona Patel; Philip J Rybczynski; Min Amy Xiang
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2011-12-21
Also published as: ZA200600430B; KR101086246B1; RS20050930A; NZ544180A; ME00320B; SI1633719T1; CL2004001507A1; AR044782A1; AU2004281257A1; ATE444953T1; NO20060247L; EA200501831A1; WO2005037795A2; CY1109585T1; EA011089B1; EP1633719A2; CN100467454C; CA2529649A1; US20040266752A1; CN1835925A

Description

1354555 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎之非胜肽的經取代的笨並吖庚因類 (benzazepines) ’其有用於作為，例如，後葉加壓素(vas〇pressin) 受體拮抗劑類。【先前技術】後葉加壓素(vasopressin，又稱之為，，抗利尿激素，，)是一種非胜狀之何爾象，主要由細下垂體後葉(posterior pituitary gland)所分泌，此荷爾蒙透過血管的V-1與腎的ν-2受體亞型而作用，後暴葉加壓素的功能包括收縮子宮、膀胱、與平滑肌；刺激肝中肝醣的分解；誘發血小板凝集；自腦下垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素與刺激腎臟水分的再吸收’至於作為中樞神經系統(CNS) 内的神經傳遞物質’後葉加壓素可影響攻擊性之行為(aggressive behavior)、性行為、壓力反應、社交行為與記憶，v_la受體媒介後葉加壓素之中極神經系統影響、收縮平滑肌與肝醣分解之效果’而V-lb受體媒介後葉加壓素之前葉腦下垂體的影響；v-2 受體，被假設僅出現於腎臟’是經由刺激腺苷酸環化酶產生後葉加壓素之抗利尿作用（Liebsch，G et al 1996, 217, 101) β | 升高的血漿中後葉加壓素值似乎在充血性心臟衰竭的致病原理中扮演某種角色(P. A. Van Zwieten, Progr. PAarwflco/. 1990, 7, 49)，至於面對充血性心臟衰竭的治療發展，在帶有充血性心臟衰竭的有意識之狗的模式下，非胜肽之後葉加壓素V-2受體拮抗劑類促使產生低張性的無溶質水之排出 (aquaresis)與減少周圍阻抗性(H. Ogawa, 乂 Med. C/iew. 1996, 5' 3547)，在某些病理的狀態，血漿中後葉加壓素值可能不恰當的被升高至所給滲透壓濃度，於是導致腎的水分滯留與低血鈉症；低血鈉症，伴隨水腫的狀況(硬化症，充血性心臟衰竭，腎衰竭）’可能伴隨抗利尿劑激素(SIADH)之不適當的分泌出現症 1354555 候，使用後葉加壓素V-2拮抗劑治療SIADH-受損的大鼠已能校正其存在的低血納症(G. Fujisawa，尺Jni. 1993, 44(1)，19)，部分由於後葉加壓素於脈管結構中在其V-1受體的收縮作用，後葉加壓素V-1拮抗劑類具有減少的血壓而又為具有供治療高血壓之潛力’已知的後葉加壓素受體拮抗劑類包括 YM-087(Yamanouchi) ; VPA-985，WAY-140288，與 CL-385004 (American Home Products) ; SR-121463(Sanofi-Synthelabo);與 OPC 31260, OPC 41061，與 OPC 21268(Otsuka)。於是’後葉加壓素受體拮抗劑類在下述的病況中為有用的治療劑：高血壓、低血鈉症、充血性心臟衰竭/心臟官能不足、冠鲁狀動脈痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎變性病、腦水腫與腦缺血、中風、栓塞、與水分滯留，另外的病況可能包括腎病症候群，中樞神經系統傷害，經痛，攻擊性，焦慮症與強迫症疾患。【發明内容】摘要說明本發明是針對以下面式I代表之化合物類：

OH

I 其中 R1與R2之一為氫且另一者為H，NR5R6，C丨_6烷氧基，羥基，或為鹵素；其中各以與尺6分別獨立地為H或C| 3烷基； R3為氱； R4為氯，氟，甲氧基，或甲基；或是其藥學可接受的酯，Cl·6醯胺，或二(Ci 6烷基)醯胺或鹽β 本發明的化合物為後葉加壓素受體拮抗劑類，一般而言，其有用於治療下述的疾病狀態：内耳的疾患、高血壓、充血性心臟衰竭、心臟官能不足、低血鈉症、冠狀動脈痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎瘦冑、腎衰竭'糖展病性腎變性病、腦水腫與缺也、中風、拴塞、水分滯留、攻擊性、強迫症疾患、經痛、腎病症候群，與中柩神經的傷害。較適宜地，此疾病狀態是選自高血壓、充血性心臟衰竭、心臟g能不足、與低血納症。本發明的目的也為一種醫藥組成物，其係包含藥學可接受的載劑與任何一種上述的式1化合物，且此醫藥組成物是將-或多種式I的化合物賴學可接受的載舰合而製成，本發明也關於 -種製備醫藥組成物的方法，係包括混合任一種上述的式1化合物與藥學可接受的載劑❶ 本發明也提供-種綠供使財發_化合物雜成物例供明的—具體實例為，對有需要的患者提供—種方法，加廢素受體活性相關的病況(例如，受後葉加麼素病況）’係包括對患者投與具治射效量之任一種破揭路之化合物或被揭露之藥學組成物。加壓具體實例為，提供—種方祕抑制患者因後葉與二而相隨的病況之發作或攻擊，係包括對患者投興具預防有效劑量之式！化合物的藥學組成物。本發明的另外說明為一種對有需要的患者治療其選自下述 1354555 病況之方法：高血壓、充血性心臟衰竭、心臟官能不足、低血鈉症、冠狀動脈痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎變性病'腦水腫、腦缺血、中風、栓塞、與^分滯留，此方法係包括對患者投與具治療有效量之上述的任一種化合物或藥學組成物，較佳地，投與供治療這些任一種病況之化合物的具治療有效量為每日約0.05至1克。本發明的其他具體實例與特徵被揭露於後面的詳細說明、實例、與附屬的申請專利範圍中。【詳細說明】本發明提供非胜肽經取代之螺苯並吖庚因化合物，其有用於作為後葉加壓素受體之拮抗劑類，明確地說，這些經取代的螺苯並吖庚因化合物類抑制後葉加壓素結合至V_la，v_lb，及/或 V-2受體類’且較佳地，結合至v_la與v_2受體，本發明的化合物也藉由其抑制細胞内鈣移動與在分別表現人類v_la與V 2 受體的經轉殖的HEK-293細胞中被精胺酸後葉加壓素(AVP)誘發的cAMP堆積之能力而顯現官能活性。本發明的非胜肽經取代之螺苯並吖庚因化合物是後葉加壓素受體拮抗劑類，在一較佳具體實例中，此化合物為口服有效，於另一較佳具體實例，此化合物有能力阻斷後葉加麼素結合至 V-la與V-2大大超過結合至V-lb，就後面藥學研究的結果證明，此化合物顯現阻斷後葉加壓素結合至重組體V-la，及/或V_2，並因此有用於作為治療劑或預防劑用於對抗下述的病況，例如攻擊性、強迫症、高血壓、經痛、低血鈉症、充血性心臟衰竭/ 心臟官能不足、冠狀動脈痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎痙攣、腎衰竭、水腫、缺企、中風、栓塞、水分滯留、腎病症候群、焦慮與中枢神經傷害。 A.專門名詞 1354555 本說明書中所用之下述專門名詞之定義與用法如下。 “烷基”包括具有至少一個氫原子被移走之選擇地經取代的直鏈、支鏈、或環形烴基，烷基包括甲基，乙基，丙基’異丙基，丁基，異丁基，第三-丁基，1-曱基丙基，戊基，異戊基，第二-戊基，己基，庚基，辛基，等等，烷基包括環烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，與環己基，例如，c3烷基包括正丙基，異丙基’與環丙基；c4烷基包括正丁基，異丁基，第三-丁基，環丁基，環丙基甲基，與甲基環丙基。 “烷氧基”包括帶有末端氧連結至分子其餘部分之烷基之擇鲁地經取代的直鏈、支鏈、或環烷基，烷氧基包括甲氧基，乙氧基’丙氧基，異丙氧基，丁氧基，第三-丁氧基，戊氧基等等，，’ 胺基烷基”、”硫烷基”、與，，磺醯基烷基，，等，類似於烷氧基’係將烷氧基末端的氧原子分別被取代成NH(或NR)、s、SO與S02 而得。鹵基或鹵素”包括氟，氯’溴’與埃，且宜為氟或氯，至於作為位於烧基上之一個或多個自素原子之取代基，鹵素可以提供單-、雙-與三-經取代之基，例如三氟曱基，三氟甲氧墓，二氣曱硫基，一氟曱氧基或氟曱硫基。鲁 “藥學可接受的鹽類、酯類、與醯胺類，，包括羧酸鹽類、胺基酸加成鹽類、酯類、與醯胺類等在合理的利益/風險比例内，藥學有效性與適於接觸患者組織而不具毒性、刺激性或過敏性反應者’這些鹽類、S!類赫賴可以是，例如Ci 8院基，C3_8環烧基，芳基，c2·,。雜芳基，A C21Q非芳族的雜環鹽類、醋類、與醯胺類，本發明的代表性之藥學可接受的g|類包括烧基， C5.7環縣，祕’絲基(Ci 6)絲賴，較麵顏包括甲基與乙基賴’其他實例包括Ci6絲，C|5絲，C14烧基，或C,_3縣_類級贿，至於二絲醯職，其中各炫基可 -9- 1354555 5 10 15 分別獨立地被選擇。代表性的鹽類包括氫溴酸鹽，氫氣酸鹽，氫碘酸鹽，過氯酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫊酸鹽，硬脂酸鹽，十二烷酸鹽，硼酸鹽，硼烷酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲磺酸鹽’葡萄糖七氧酸鹽，乳糖酸鹽，甲磺酸鹽，巴沬酸鹽，水揚酸鹽，糖精與十二烷基硫酸鹽，這些可能包括鹼金屬與鹼土金屬陽離子，例如鈉，鉀，妈與鎂，鋅，以及無毒性的敍，季銨與胺陽離子，例如四甲基銨，甲基胺，三甲基胺與乙基胺，參見’例如，S. M. Berge，et al” 之“藥學的鹽類” j. Pharm. Sci., 1977, 66. 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts—Properties, Selection, and Use» P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth—Eds., Wiley-VCH Publishers，Zurich，Switzerland，這些均被併入於此作為參考資料" 20 本發明的代表性藥學可接受的醯胺類包括那些衍生自氨，一級C丨烧基胺類與二級的二((：丨4基)胺類，二烧基醯胺類具有兩個烧基，其可分卿立地被選擇(例如曱基丙基祕），二級胺類包括5-或6·員的雜環性或雜芳族環部位，例如含至少一個氣原子與選擇齡於i與2個另外_原子之嗎似，較佳的酿胺為衍生自，氨、Cl.3燒基一級胺類與二&烧基)胺類。心者或對象一詞包括有需要被觀察、做實驗、被治療或 =防相，疾患或病況之魏類，例如人類與其他動物(狗，雜，㈣免子’小鼠’非人類之靈長類），較佳地，此患者或對象為人類。物，止成物疋指其中包含了特定量的特定組成分之一種產以及任何絲，純由狀細成分鱗定量混合成者。 -10- 25 1354555 員、治療有效夏’或”有效量，’(或”預防有效量，，)意指被研究人、獸醫師、醫生或其他臨床治療師使用在組織系統、動物或活性化合物或_的量，其能引出生物m療的反應，量，包括使㈣療的病L患獲得緩解(或獅，或延緩或抑制發作）。 ”預防有效量”意指被研究人M、獸醫師、療師使用在組織系統、動物或人類之活性化合物=二

生物的或«的反應之劑量，其係用於供受治療的病況或疾患之預防，或延緩或抑制其發作。有關本說明書及巾請專職圍中提及的各式各樣的基，有三個通則要被說明，第-點是關於，’價，，(她ney)，對所有的献，不管是飽和的、不飽和的或芳族基，且不管是否為環形的直鏈式的或分枝狀的’以及類似的雜環性基，各基均包含此類型之經取代的與單價的'雙價的、與多價的基，就如f請專利範圍情示者，說明文中將指明出取代基為具有至少兩個氣原子被移走(雙價的）或多個氫原子被移走（多價的)之亞烷基或烴基。

第二點，基或結構的片斷(fragment)，可了解的，係包括經取代的基或結構片斷’碳氫基(hydrocarbyl)包括含有碳與氫之單價基，例如烷基，烯基，炔基，環烷基，與環烯基(不管是芳族的或不飽和的），以及相關的雙價（或多價）基，例如烷二基，烯二基，苯二基等等，雜碳氫基包括含有碳、選擇的氫、與至少一個雜原子之單價與雙價（或多價)基，單價的雜碳氫基之實例為醯基，醯氧基，烷氡醯基，雜環基，雜芳基，芳醯基，苯甲醯基，二烷基胺基，羥基烷基等等，使用，，院基”為例，”院基，，係包括經取代一或多個取代基之烷基，例如經取代介於1與5間、ι 與3間、或2與4間之取代基者，取代基可以是相同基(二羥基，二甲基）’類似基（氣氟），或不同基（氯苯甲基-或胺基曱基-取代 -11 - 1354555 的），經取代的烷基包括齒烷基(例如三氟甲基，氯甲基，二氟甲基’全氯甲基，2-溴甲基，三氟曱基，與3-碘環戊基），羥基烷基(例如羥基甲基’羥基乙基，2-羥基丙基），胺基烷基(例如胺基甲基’ 2-胺基乙基，3-胺基丙基，與2-胺基丙基），硝基烷基，院基院基等等’二(Ck6烷基)胺基包括分別獨立地選擇的烷基，以形成’例如’甲基丙基胺基與異丙基曱基胺基，也包括選擇兩個相同的烷基，例如二甲基胺基或二乙基胺基。根據一具體實例’未分配取代基之式I中環上的氫(例如不是R1 ’ R2，R3，或R4者），是無取代部分。籲第二點，只有女定的化合物適用。化合物於發明摘要t己說明本發明的目標是具有藥學活性之式I 之經取代的苯並吖庚因，例如雙重的乂1&/乂2拮抗劑類，包含那些的化合物實例為，其中：（a)R2為胺基；（b) Ri或R2(或宜為R2) 為Cw烷氧基，或為Cw烷氧基，或為c14烷氧基或為Cw烷氧基；（c)R1或，較佳地，R2為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基’環丙氧基’ 丁氧基，異丁氧基，環丁氧基，環丙基甲氧基，鲁或第三-丁氧基；（d)R2為甲氧基或乙氧基；（e)R4為氣氯或甲基；（f)R4為氟或氣；（g)R4為氟；（h)R2為甲氧基乙氧基或異丙氧基且R4為氟’氣’或甲基；⑴r2為甲氧基或乙氧基且r4 為敦，氯，或甲基；(j)R2為甲氡基或乙氧基且r4為氟或氯；（k)R2 為甲氧基或乙氧基且R4為氧或甲基；（1)R2為甲氧基或乙氧基且 R4為氣；⑽化合物从1化合物或其藥學可接受_或醋；⑻ 化合物為式ί化合物，或其藥學可接受的鹽；⑹未經進一步取代之式I化口物’（ρ)化合物的任何燒基或亞院基團可經取代函素’甲基，f氧基，經基，胺基，或氣基；（q)R2為Η，經基， 1354555 胺基，Cm化合物，或鹵素；（r)y為H; (s)其中僅運用（q)與⑴； (0其中取代基僅出現於缓基；（u)僅於r2與r4上；（v)僅於$員螺環上；（X)其中僅運用⑴與(u); (y)其中僅運用⑴，（u)，與(v); (z)R或R2(或宜為R2)為胺基，甲基胺基，乙基胺基正丙基胺基，環丙基胺基，或異丙基胺基；（aa)Ri或，較佳地，R2為二甲基胺基，甲基乙基胺基，甲基(正_或異_丙基)胺基，二乙基胺基，乙基(異-或正-丙基)胺基’或二丙基胺基；（bb)R2為甲基胺基，二甲基胺基’或乙基胺基；（cc)或為上述(^至作的之任何兩種、三種，或四種之混合。本發明的化合物可更包含那些其中R4也可為Η，或其中R3 也可為氟，溴，曱基，胺基，甲基胺基，二曱基胺基，鹵甲基，經基’曱硫基(CH3S-) ’環丙基，或甲氧基者。較佳的化合物之實例包括： (i〇-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基-3-甲氧基_4·胺基苯甲醯基)_4-氮雜 -3’-(綾基)-[6,4]-螺-[5,6]-笨並十一-2，·烯 (/0-4-(2-氯-5-氟苯曱酿基-3-乙氧基-4-胺基苯曱醯基)_4-氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，_烯 ⑻-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基-3-異丙氧基_4·胺基笨甲醯基)·4·氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2，·烯 (及)-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基-3-羥基-4-胺基苯甲醯基）_4-氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，·稀 (Λ)-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基-4-胺基苯甲醯基）-4-氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯 (i?)-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基-3-胺基_4_胺基苯甲醯基）_4-氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]·螺-[5,6]-苯並十一 _2，·稀 -13- 1354555 ㈧冬(2-氯-5·氟苯曱醯基_3_氯_4胺基笨甲醯基)4氡雜基ΗΜ]-螺-[5,6]‘苯並十一 _2，·烯讀 W-4-(2-氯-5_氣苯甲酿基_2•氣_4_胺基苯甲酿基)·4氣雜基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，·烯 1殘 (幻-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基_2_胺基_4胺基苯甲醯基）_凇 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十—_2，-稀雜 ⑻4 (2-氯-5-氟苯甲醯基_2-羥基_4-胺基苯甲醯基）·4 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2’-烯、〇R)-4-(2-氯-5-氟苯甲醯基_2_曱氧基_4_胺基苯曱醯基）_ -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2’_烯 ’ (/〇-4-(2·氯.5-甲基苯甲酿基_3_甲氧基_4_胺基苯甲酿基)· -3’·(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一胃2，_烯 ’、 ⑻-4-(2-氯-5·甲基苯曱§|基_3_經基_4_胺基苯甲酿基X氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 ·2，_烯、 (外4-(2-氯I甲基苯甲酿基胺基苯甲醯基)-4-氮雜_3 ’领基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一_2’-稀 (及)-4-(2-氯-5-甲基苯曱gi基_3_胺基_4_胺基苯甲酿基)_4免雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 ·2，·稀 ⑻-4-(2-氯-5-甲基苯甲酿基_3_氯_4胺基苯甲酿基氣雜 -3’-(叛基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十—_2，_稀 (/?>4_(2_氣_5_曱氧基苯甲酿基曱氧基_4胺基苯甲醯基Μ氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一_2，·稀 W_4_(2|5·甲氧基笨甲酿基·3_經基_4胺基苯甲酿基)·4·氮雜 -3’-(叛基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十—_2，_稀 -14- (=)4·(2·乳·5·甲氣基苯甲酿基冬胺基笨甲酿基)4氣雜基)彻]仰似斜—·2ι 、疫 4-(2·風-5'甲氣基苯甲醯基-3-胺基-4-胺基苯甲醯基)_4_氮雜 (竣基)-[Μ]_螺_[5 6]苯並十一-2’烯 - 甲氣基笨甲酿基-3-氯-4-胺基苯甲酿基)_心氮雜 (^(4縣)-[6,4]'螺-[5,6]-苯並十--2，-稀 _3，：>彳4=2:5-二氣笨甲醯基_3-甲氧基-4_胺基苯甲醯基)-4-氮雜 (絲)_[6斗螺.[56]苯並十一-2,稀 =>4_(2,5·二氯笨甲醯基-3-羥基-4-胺基苯曱醯基)_4-氮雜_3,（雜基)·[6綱-[5斗苯並卜2，_烯 ’饿 =Μ·(2,5-二氯笨甲醯基斗胺基苯甲醯基）_4·氮雜基ΗΜ]·螺·叫笨並卜_2,懒、後 (=)-4-(2,5_二氣苯甲酿基_3_胺基_4•胺基苯甲酿基)冰氮雜基Η6,4]-螺-[5,6]_苯並十一 ·2，々淡 2'4-(2’5·二氣苯甲醯基_3·氣-4-胺基苯甲醯基)-4·氮雜_3，·(錄基 ΗΜ]-螺-[5,6]_苯並十一 ·2,4 m b更佳地本發明的化合物為選自實例ό與實例7之化合物， s疋實例7之化合物，或最佳地，本發明的化合物為化合物。本發明的特點為’尤其是，發現於末端2_氯苯基上，相較二例如，單取代的2-氣苯基，或2_曱基、5_氟-經取代的苯基， 5-位置上另有取代基時，似乎具有特別佳的雙重較適宜地，此化合物為具有選擇性，具有良好性與低肝_雜。 _可利用 15- “M555 本發明也發現，式i中的螺-環宜具有(Λ)組態。、根據本發明的化合物具有至少一個產生立~體異構物的中〜’它們ϋ此存在鏡像物’其巾擁有二個或多個致立體異構物化的中心之化合物可能再出現非對映立體異構物，可了解的，所有這樣的異構物與其混合物均被涵蓋於本發明的範圍中然而，式I僅具體說明螺碳(_幾何結構且僅有(且態者被期待為本發明的較佳具體實例。相關的化合物本發明提供揭露的化合物以及與所揭露的化合物密切相關的'藥學可接受的型式，例如其鹽類、醋類、醯胺類、酸類、水合物或溶劑化物；經遮蔽的或受保護的型式；與消旋性混合物類，或鏡像地或光學純態型式，相關的化合物也包括被修飾成可被偵測的本發_化合物，例如，以18f同位素標識，作為探針使用於正子放射斷層（PET)或單_光子放射電腦斷層 (SPECT)。本發明也包括揭露具有-或多個宫能基(例如經基，胺基，或叛基)被保護基雜的化合物，參考，例如，G麵eandwms， Protective Groups in_〇rganic Synthesis, 3rd ed., (1999) John Wiley & Sons，NY.部分的這類經遮蔽的或經保護的化合物為藥學可接受的化合物；其他的化合物將有用於作為令間物，揭露於此之合成的中_與合成方法，與其微量㈣物，也被涵蓋於本發明範圍中。羥基保護的基困保護羥基的方法包括做成甲基醚類，經取代的f基醚類，經取代的乙基醚類，經取代的苯甲基醚類，與矽烷基醚類。 -16 - 1354555 經取代的甲基醚類經取代的甲基醚類的實例包括甲氧基甲基，甲硫義甲臭三-丁硫基甲基’苯甲氧基甲基，對·甲氧基笨甲氧基^基土甲氧基苯氡基）甲基，第三丁氧基甲基。經取代的乙基醚類經取代的乙基醚類的實例包括丨_乙氧基乙基，丨甲某ι 氧基乙基小甲基-i-苯甲氧基乙基，2,2,2_三氣乙基，第三二丁基，烯丙基，對-氯苯基，對-曱氧基苯基，與苯曱基。土經取代的苯甲基醚類經取代的苯甲基醚類的實例包括對_甲氧基苯曱基，3,4二甲氧基苯甲基，對』素苯甲基，2,6-二氣苯甲基，對_氛基苯甲其，對-苯基苯甲基，二苯基甲基。土酯類除了醚類’經基也可被保護成g旨，s旨類的實例包括曱酸醋，苯甲酿基曱酸醋’乙酸醋，三氣乙酸醋，三氟乙酸醋，甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對-氣笨氧基乙酸酯，笨甲酸酯。鲁磺酸酯類磺酸酯類之實例包括硫酸酯，甲磺酸酯，苯甲基磺酸酯，與甲苯續酸酯。胺基保護的基a 保護胺基的方法包括做成胺基甲酸酯類，醯胺類，與特別的 -NH保護基。胺基甲酸醋類的實例包括甲基與乙基的胺基甲酸酯類，經取 -17- 1354555 代的乙基胺基甲酸酯類，輔助斷裂(assisted cleavage)的胺基甲酸酯類，光解斷裂之胺基甲酸酯類，脲-類型衍生物，與混雜的胺基甲酸酯類。胺基甲酸酯類甲基與乙基胺基甲酸酯類之實例包括甲基與乙基，9-苐基甲基，與4-甲氧基苯醯基。經取代的乙基經取代的乙基胺基曱酸酯類之實例包括2,2,2-三氣乙基，2- · 苯基乙基，第三-丁基，乙稀基，烯丙基，1-異丙基烯丙基，苯甲基，對-甲氧基苯曱基，對-硝基苯甲基，對-溴苯甲基，對-氣苯甲基，2,4-二氯苯曱基與二苯基曱基。光解斷裂光解斷裂之實例包括間-硝基苯基，3,5-二曱氧基苯曱基，鄰 -硝基苯曱基，3,4-二曱氧基-6-硝基苯曱基，與苯基(鄰-硝基苯基) 甲基。

醯胺類醯胺類之實例包括N-曱醯基，N-乙醯基，N-三氯乙醯基， N-三氟甲乙醯基，N-苯基乙醯基，N-3-苯基丙醯基，N-甲基吡啶醯基，N-3-吡啶基甲醯胺，N-苯甲醯基，N-對-苯基苯甲醯基，與萘基。羰基的保護環形縮醛與縮酮類環形縮醛與縮酮類的實例包括1，3_環氧己烷類與5-亞曱基 -18- “，3-環氧己烷龜基的保講經取代的甲基酯類經取代的甲基酯類的實例包括…第基甲基’甲氧基甲基，甲硫基曱基，甲氧基乙氧基曱基，>(三曱矽烷基）乙氧基甲基，笨甲氧基曱基，苯乙醯基，對-溴笨乙酿基’ 曱基笨乙醯基，與對-甲氧基苯乙醯基，醋類的實例也包括直鏈或支鏈的烷基酯類’例如第三-丁基，乙基，丙基，異丙基’與丁基之酯類。經取代的苯甲基酯類經取代的笨甲基酯類的實例包括三苯基曱基，二苯基甲基， 9-阐基甲基，2,4,6-三甲基苯甲基，對-溴苯甲基，鄰-硝基苯甲基，對-硝基苯甲基，對-甲氧基笨甲基，2,6-二曱氡基苯曱基，六氫吡啶醯基，4-甲基吡啶基與對_ρ_苯甲基。矽烷基酯類石夕院基酿類的實例包括三甲基石夕烧基，三乙基石夕烧基，第三 _ ς甲基#垸基，異丙基二甲基^^基苯基二甲基碎燒基與 —-第三-丁基甲基矽烷基。、 c.合成方法把，使用這些圖表、Μ、 5建姐⑽合成途類的或類似的製傷包含於本發明之方:於:技藝者可發展出同在下一章節說明；附有關合成的一般準則 ^細實驗準則的特殊實例被提供於章節Ε 1354555 之實例，先前技術資訊也可得自發表於2002年，1月l〇日之w〇 2/02531 A1，其被併入於此作為參考。精於本技藝者知道，合成本發明的化合物時，可藉由購買上述任一圖表中揭露之中間物或經保護的中間物化合物而更加容易製備’精於本技藝者也知道，製備本發明的化合物任一過程期間’有需要及/或有必要保護牽涉到的分子中之敏感的或具反應性的基團，其可藉由傳統的保護基團的方法做到，例如揭露於 Protective Groups in Organic Synthesis，，，John Wiley & Sons, 199l中者，這些保護基可在方便的時刻使用本技藝中已知的方 · 法除去。所述合成途控的實例包括合成實例1至16，類似於這些實目的化合物之化合物可以，在許多情況中，根據類似的途徑製備，這些被揭露的化合物有用於基礎研究與在下一章節的揭露中作為藥劑。疋異構性的内酿胺類’利用柱層層析分離，製得4氮雜酮基 •[6,5]-螺·[5,6]·苯並十稀，將其還原，製得同系的苯並叮庚，（benzazepine)，其可使用？苯確喊與酸清除劑（例如吡啶或 :乙基胺)在溶劑中（例如二氣甲烷或二氣乙烷)反應成甲苯磺酸 s曰之型式被保護’錢化分解反應後可製得3，_甲醯基螺苯並。丫，因X，知的氧化劑(例如於二甲基曱酿胺中的重鉻酸吼咬) 理接著以無機酸(例如氫氣酸或氫溴酸)將曱苯酿基除去，使化合物7的製備是根據WO 02/02531 A1中之化學說明且被 ^要地說明如後:將3_苯甲基_3·曱醯基甲基環己烯(可購得或依照下面圖表1，US Pat. Ν〇· 5,753,715之說明製備）氧化成相關的酸，將其進行分子内的環化作用，製得3-_基-[5,5]-螺-[4,5]-苯 φ 並十2 -晞，經由拆進行貝克曼(Beckmann)重組反應，製得特甲醯基氧化成羧酸，玄螺笨並吖庚因羧酸，異轉變成相關的乙基酯。選擇性結晶出樟腦磺酸鹽，可以製得(/?)-其可在實例1中，經由Fischer酯化作用被 -20- 1354555 八中^或R為η、画素、或烧氧基之本發明的化合物可 =於圖表1的方式製備，化學式i的㈣可以購得或使用文獻中揭露的方法製得，織被轉變成㈣以保護方法是利用，例如烧基化試劑(例如二曱基硫酸醋)與驗(例如碳酸钟），在 (例如丙剛中’室溫與迴流_溫度下處理，或者，式2的酷可使用甲醇與無触(例如氫氣酸或硫酸)，在室溫與貌的溫度間 A 2的化合物中之頌基可在適當的條件下被還原成相 ^的式3之胺’例如進行催化性氫化反應，係在溶劑(例如乙駿 ^H、或乙醇)中’使用催化劑(例如纪7碳)與1至20大氣 3乳氣壓、室溫與贼_溫度下進行，式3雜使用式* ϋ當的㈣代的醯基與有_(例如三乙絲），於溶劑 (列如一乳甲燒或二氣乙烧）中，室溫至約贼的溫度間，被轉變 ^、S之相關的式4的苯甲《氣可購得或根據文獻中惫=口成如馱氣化物，或如相關的叛酸’再經試劑(例如硫醯〜或卓酿氯，單獨地或在像是二氣甲H氣乙狀溶劑中卜 =溫至約6G°C的溫朗處理，被轉變錢氯化物，式5之酷可驟被轉變成式6之酸氣化物，料，可利㈣(例如於水、虱氧化鐘、氫氧化鈉、或氳氧㈣)與共輔(例如四氣咬 —心烷乙醇、或一些溶劑混成之溶劑），於室溫至約8〇〇c 酸’第二步’經像是硫醯氣或草酿 m D式劑。’單獨地或在像是二氣甲院或二氯乙烧之溶劑中，室 =約6G°C的溫度間處理，將紐轉變成式6之酸氣化物，所中“，氣?物’在溫和的有機驗(例如三乙基胺)存在T，於溶劑物7歹^ 一氣甲院或二氣乙烧）、室溫至約6〇°C的溫度間，以化合 β理，產生式8之化合物，式9a的產物係得自式8的化合 =使之與驗(例如溶於水之氫氧化鐘、氣氧化納、或氣氧化 =_^四氫°夫喃、二魏、乙醇、或—些溶劑混成 (例如皿至約80C的溫度間’進行息化反應而得，與無機酸在水溶液中處理，可製得化學式為如之最後產物。 -21- 1354555

3 coci

R<

其中的R1或R2為H、鹵素、或烷氧基之本發明的化合物4 可使用示於圖表2的方式製備，化學式i的羧酸可以購得或$ 用文獻中揭露的方法製得，然後使用試劑（例如硫醯氣或草酉氯，單獨地或在像是二氣曱烷或二氣乙烷之溶劑中）、室溫至乡 6(TC的溫度間處理，被轉變成相關的式1〇之酸氣化物，式j 之酸氯化物’可使用化合物7與有機驗(例如三乙基胺），於溶赛中(例如二氣甲烷或二氣乙烷)、室溫至約6〇t的溫度間處理，1 Ί之化。物式u化合物中的頌基可被還原而得式m 胺，是於醇溶劑中（例如# 如氣化錫⑽反應二，甲、乙醇2、丙醇等等），使之與試· 坪如果當R2為烷氧化物時，產物可能^ -22- 丄乃4555 原炫氛化物與得自醇溶綱絲化物之混合物，式12的化合物可依兩步驟被轉變成式9a之產物，首先，經使用式4(得自圖表 1之說明)之適當的酸氣聽與有祕(例如三乙基胺），於溶劑 (例如二氣曱烷或二氣乙烷）中，室溫至約6〇„c的溫度下處理，可被轉變成相關的醯胺’所形成的中間物經驗處理，例如的氫氧化Μ、氫氧化鈉、或氫氧化㈣共溶劑，例如四氣、 —噁烷、乙醇、或一些溶劑混成之溶劑，於室溫至約恥應，與無機酸(例如鹽酸)在水溶液中處理，可製得化之最後產物。予式為9a

其中的R1或R2為羥基之本發明的化合物可使用示於圖表3 的方式製備，化學式13的羧酸可以使用式4(得自圖表丨之說明）之酸氣化物與有機驗(例如二乙基胺），於溶劑（例如二氣甲产戈二氯乙烷）中，室溫至約60°C的溫度下處理，製得式14的:^

-23- 1354555 物，式15的化合物可經試劑（例如硫醯氣或草醯氣，單獨地或在像是二氣甲烷或二氣乙烷之溶劑中）、室溫至約60°C的溫度間處理而得，式15之化合物經化合物7與有機鹼(例如三乙基胺），於溶劑(例如二氯曱烷或二氯乙烷）中，室溫至約60°C的溫度下處理，製得式16的化合物，式9b的化合物可由式16的化合物，與鹼(例如溶於水之氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀)與適當的共溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇、或一些溶劑混成之溶劑）、室溫至約80°C的溫度間，進行皂化反應而得，與無機酸(例如鹽酸)在水溶液中處理，可製得化學式為9b之最後產物。圖表3

-24- 1354555 其中的R1或R2為胺基或經取代之胺基之本發明的化合物可使用示於圖表4的方式製備，化學式17的化合物為文獻中已被提出過的化合物且經甲醇與催化劑量的無機酸(例如硫酸或鹽酸），在室溫至約6(TC的溫度下處理，可被轉變成式18之化合物，然後經50-100%聯胺水溶液在室溫至約8〇t：的溫度下處理，可製得式19的化合物，再使用試劑(例如(b〇C)2〇)在室溫下處理’可得到式20之化合物’使用催化劑（例如把/碳)與1至2〇大氣Μ的氳氣壓，在溶劑(例如甲醇，乙醇，乙酸乙醋等）_，與在室溫至約50°C的溫度下進行氫化反應，可將之還原成式21的 | 化合物’使用式4的化合物(如圖表1之說明）與有機鹼(例如三乙基胺），於溶劑(例如二氯甲烷或二氣乙烷）中、室溫至約6〇〇c 的溫度下予以進行醯化反應，製得式22的化合物，使用驗(例如溶於水之風氧化鐘、氣氧化納、或氫氧化_)與適當的共溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇、或一些溶劑混成之溶劑）、室溫至約80°C的溫度間，進行皂化反應，可製得式23的化合物，令式 23的化合物與式7的化合物偶合，係使用碳二醯胺之偶合試劑，例如DCC或EDC於溶劑(例如二氣曱烷，二氣乙烷，或苯）中、介於室溫與4(TC間的溫度下反應，製得式24的化合物；其中的鲁 R與R6為Η之式25的化合物可由式24的化合物經無機酸(例如鹽酸或硫酸），在溶劑（例如甲醇，乙醇’乙酸乙酯等等）中，介於室溫與40°C間的溫度下反應而得；其中的以與！^為甲基，乙基’或丙基的式25的化合物可由式24的化合物，在有利於單燒基化反應或雙烷基化反應的條件下進行還原性胺化反應而得，係使之與甲醛，乙醛，或丙醛作用，再使用還原劑(例如氰基氫硼化鈉）’於溶劑（例如甲醇，乙醇，四氫呋喃，二噁烷等）中以及介於室溫與40。(：間的溫度下進行還原反應而得；式9c的產物可由式25的化合物，與鹼(例如溶於水之氫氧化鋰、氩氧化 -25- 1354555 鈉、或氫氧化鉀）與適當的共溶劑(例如四氫。夫喃、二噁烧、乙醇、或一些溶劑混成之溶劑）、室溫至約80°C的溫度間，進行皂化反應而得，與無機酸(例如鹽酸)在水溶液中處理，可製得化學式為 9c之最後產物。圖表4

-26- 1354555 D.用途與配製劑式I的化合物有用於供治療下述的病況：高企壓、低血鈉症、充血性心臟衰竭/心臟官能不足、冠狀動脈痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎痙攣、腎衰竭、糖展病性腎變性病、腦水腫、腦缺血、中風、栓塞、與水分滯留，其利用性可根據已知技藝，例如下面的生物實例1-3中揭露者予以探討，本發明因此提供一種治療有需要的病患之上述任一種病況之方法，此方法包含對其才又與藥學有效劑篁之式I化合物，此化合物可藉由傳統的途徑投與，包括’但非僅限於靜脈内、口服 '皮下、肌肉内、經皮膚的與非經雜制料。 — 本發明也提供藥學的組成物，其係包含一或多種(例如二、二或四種)本發明的化合物配合藥學可接受的載劑劑所組成。為製備本發明的藥學組成物，將本發明之_或多種式〖化合物或，例如其鹽，作為活性組成分，利用傳統製藥的混合技術，與藥學載劑密切混合，載劑的型式要根據投與方式的類型而定，例如，口服，或非經消化道之肌肉内注射方式，製備口服劑型時，可應用任何習用的藥學媒質物，故，就液體口服製劑而言，例如懸浮劑、酏劑與溶液劑’適當的載劑與添加物包括 · 水、甘油、油、醇類、風味劑、防腐劑、著色劑等等；對於固體口服製劑’例如’粉劑、朦囊、膜衣鍵(caplet)、膠囊鍵(gelcap) 與錢片而言，適當的載劑與添加物包括澱粉、糖、稀釋劑、團粒劑、潤滑劑、糖結劑、崩散劑等等，由於投與方便性，錠片與膠囊為最佳的口服劑型代表，其通常使用固體藥學載劑，有必要時，可利用標準的技術在鍵片上加上糖衣或腸溶膜；對於非經消化道投與的方式，載劑通常包括滅菌水，當然也可能包 3為達到某種目的而添加之，例如助溶劑或防腐劑；也可製成可供注射使用之懸浮劑，其中可用到適當的液體載劑、懸浮劑 -27- 丄呌 D:):) :本藥學組成物(例如料，囊、粉末，

成分足以遞送如上述的有效難含量之活性組帛子組成物，在每單位劑量單位内(例如錠片、膠囊、 :末、注射劑、栓劑、茶匙等等），將含有自約01毫克至，活性址成分，非限制的實例包括G2毫克，Q5毫克，0 75毫 ’ 1宅克’ 1.2毫克’ 1.5毫克’ 2毫克，3毫克，5毫克，7毫見’⑺毫克’ 25毫克’ 50毫克，刚毫克，25〇毫克，與5〇〇，克之劑量，當·然’此劑量可視病患的需求、受治療的病情之厫重度與所用的化合物本質而改變，可每天或後_周期地用藥。較佳地係將這些組成物被做成錠劑、丸粒、膠囊、粉劑、粒劑、無菌之非經消化道用溶液或懸浮液劑、計量的氣溶液或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；經口的非經胃腸的、鼻内的、舌下的或經直腸投與劑或經吸入或呎入法投與，或者，此組成物可被作成適於每星期一次或每月一次投與者，例如，活性化合物的鹽，例如其癸酸鹽，可被安置以提供貯存的製劑供肌肉内注射；供製備像是錠劑之固體組成物，係將主

要的活性組成分混合藥學的載劑，例如傳統的製錠片的組成分，例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠質物、與其他的藥學稀釋劑(例如水），以形成含有本發明的化合物、或其藥學可接受的鹽之均勻的現合物之固態預配製劑組成物’所謂均勻的預配製劑組成物係指活性化合物被均勻地分散於組成物甲，而可輕易地將其分成具相等有效劑量型式者，例如錠劑、丸粒與膠囊，然後將此預配製劑組成物分成含有0.1至約1000毫克或更多本發明的活性組成分之上述類型的單位劑量劑型，所揭露的組成物的錠劑或丸劑，可被包覆或化合以提供具延長作用的劑型，例如，鍵劑或丸劑可包含内層的劑型與外層的劑型組分，後者成為前者的封 -28- 1354555 套，兩組分可被使用腸玄解，使得内層物心’其被用於阻抗在胃中被崩 :各ΐ:= 地進入十二指腸或被延遲釋放，可使 ==枓例:蟲^ 本發明的液體型上::基醇與醋酸纖維。使用者包括祕溶_ 成物巾可麟人供口服或注射洋液，如仙㈣I適調味之濃漿液’水性或油性懸 … ，列如棉籽油、芝麻油、椰子油咬花生油），以 =1=似的藥，調味之乳化液;供水性懸浮液使)用： ::樹:(t劑或懸:劑包括，合成的與天然的膠質物，例如山阿拉伯膠、藻膠、菌葡_(—、轉。的化合物輪令，增加的立體異構物的混例如製借性層析法)將其分離，可能製特分傻撰;。物’或個別的鏡像物可藉由鏡像專性的，或藉由解析方法製借，化合物可藉由 ϋ=Γ1Γ μ對映性配對的鹽)被解析成其鏡像物組 :析並二去丰由形成非對映的酯類或醯胺類，接著進行立===:助物之方式被解析，或者，化合物可使用致立體的HPLC柱層解析。有利地，本發明的化合物的投藥方式可為_天投與單劑量、 !;”要;的總劑量分成二、三或四次投與，或每星期投與化人板母兩士期技與人、或每月投與一次’此外，本發明的可經由使用適當的鼻用載劑局部地施用於鼻部，或是利由f片使用，—如精於本技藝者所熟知的方式，要成為經 ❹^技與之型式下在用藥的療程中，劑量的投與 *、疋採用連續式的甚於間斷式的技藥法。例如，π服投與_娜囊時，活性_組分可併用一種口 -29- 1354555 服的、無毒性的藥學可接受的惰性載劑，例如乙醇、甘油、水等等，再者，有必要時，也可加入適當的枯結劑，潤滑劑、崩散劑與著色劑至混合物中’適當的钻結劑包括，非限制地，澱粉，動物膠，天然的糖，例如葡萄糖或beta_乳糖，玉米甜味劑，天然的與合成的穋質物，例如阿拉伯膠，山羊刺樹朦或油酸納，硬脂酸鈉，硬脂酸鎮，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等，崩散劑包括，非限制地，澱粉，甲基纖維素，洋菜膠，皂土，黃膠 (xanthan gum)等等。液態製劑型可置於適當地加味的懸浮的或分散的試劑中，例如合成的與天然的膠質，例如山羊刺樹膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等等，供非經胃膠的投料，需⑽無_縣液與溶液，當需要作為靜脈⑽與時，財應用含有適當_腐劑之等張性製劑。本發明的化CT物也可成為微脂粒遞送系統的型式被投與，例如被做成小型單層囊泡、大型單層囊泡、與多層囊泡之劑型，微脂粒可由各式各樣的碌脂質(例如膽固醇、硬脂醢胺或鱗脂醯基膽驗)形成。本發明的化合物也可利用將化合物分子偶合至單株抗體鲁上，將其作為個別的載劑而被遞送，本發明的化合物也可偶合於可做為標靶的藥物載體之可溶性聚合物上這類聚合物包括聚乙烯吡咯酮，吡喃共聚物，聚羥基丙基異丁烯醯胺酚，聚羥基乙基門冬醯胺酚，或經取代棕櫚酿基殘基之聚乙基烯氧化物聚離胺’此外’本發明的化合物可被偶合至生物可分解的聚合物上以達到控制的釋放藥物，例如，被偶合至聚醋酸聚己内醯胺）、聚羥基丁酸、聚原酯類、聚乙縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯類與交聯的或水凝膠之雙相性(amphipathic)阻斷共聚物。 -30- 1354555 當有需要治療血管阻抗性的疾患時，本發明的化合物可被以刖述任-種組成物與根據文獻巾已建立的用藥法投與。被投與的最適當劑量可由精於本技藝者輕易判斷，且將視所用，特別化合物、投藥模式、製劑的強度、與疾病狀況的進展而疋’此外’也要視患者之烟因素，包括病患的年紀、體重、飲食與投藥時間，以便調整劑量。下面為用於說明本發明而舉出之實例，不代表本發明僅限於此0 【實施方式】 · E.實例實例1 (R)-3-乙酸基-4.氮雜-[6,4]_螺·[5 6]_苯並十一_2,稀(7)

對溶解於乙醇(200毫升)之⑺螺苯並吖庚因羧酸(4克，丨6 5 毫莫耳)洛液，加入濃硫酸(3 35克，33毫莫耳），在室溫下將所得反應混合物攪拌16小時，然後在真空下濃縮，殘留物置入二氣甲烷(200毫升），以飽和的碳酸氫鈉(200毫升)洗滌，接著再以 NaCl(200毫升）洗務，所得二氣甲院萃取液以無水硫酸納乾燥並於真空下歲縮，層析(Si〇2, 25%乙酸乙醋-己垸-流洗），可得4.25 克的7,為澄清油質物(4.47克理論值，95%收量），NMR (CDC13) -31 - ^y.OCm, 2H), 6.8(m, 1H), 6.7(m, 1H), 6.6(Sj 1H), 4.25(q, 2H), 3.15(m, lH),3.05(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 1H), 1.8(m, 4H)〇MS (ES) m/z 272 (MH)+。實例2 (外4-(3-甲氧基-4-確基苯甲酿基).4_氮雜_3，（乙酸基)[6 4]·螺 -[5,6]-苯並 Η—-2’-埽(26)

對溶解於二氯甲烷(2〇〇毫升)之酯7(42克，15毫莫耳)與三乙基胺(6克，60毫莫耳)溶液，在〇»c下，加入4硝基_3甲氧基本曱醯氣(6·6克，30.7毫莫耳）’慢慢回溫至室溫下將所得反應混合物攪拌2小時，然後倒入至冷的I#氫氧化鈉中並以二氣甲烷 (2x200毫升）萃取，併合的二氣甲烷萃取液經NaCl洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，可得5.2克的26，為澄清油質物(6.7 克理論值，77%收量）。MS (ES)m/z451 (MH)+。 (/0-4-(3-甲氡基-4-胺基笨甲醯基)-4-氮雜-3 ’ -(乙酸基)-[6,4]-螺 -[5,6]-笨並十一 -2’-烯（27a)與（/?)-4-(3-乙氧基-4-胺基苯甲酿基)-4-氮雜-3’-(乙酸基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯(271>)

1354555 對溶解於乙醇(200毫升)之26 (5.2克，11.5毫莫耳)之溶液，加入SnCl2(7.7克，38毫莫耳）’迴流下將所得反應混合物攪拌16 小時，然後加入飽和的碳酸氫鈉(20毫升）中止反應並以二氯甲烷萃取’併合的二氣曱烷萃取液經無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮’層析(Si〇2, 50%乙酸乙酯-己烷流洗），可得1.5克呈灰白色固體的27a，MS(ES)m/z421 (MH)+與1克呈黃色固體之27b， MS (ES) m/z 435 (MH)+。實例4 ⑻-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-3-甲氧基-4-胺基笨曱醯基)_4•氮雜 -3’-(乙酸基)_[6,4]_ 螺笨並十一 _2，-烯(28)

對溶解於二氣曱烷(400毫升)之27a (416克，9 9毫莫耳)與乙基胺(5.5毫升，39.6毫莫耳)之溶液，在室溫下加入2氣_5_ 1354555 氟笨曱酿基氣(2.85克，14.85毫莫耳）’將所得反與混合物檀拌 J時然後將反應混合物倒至的氫氧化鈉(2⑼毫升）中並以-氣曱萃取，併合的m萃取液經飽和的NaCi洗蘇並以無水硫^^乾燥並於真空下濃縮，層析(如2，蕭。乙酸乙酷_ =流洗)’可得2·26克呈白色泡沬的28(5.70克理論值，40%收量）’ MS (ES) m/z 577 (MH)+。實例5 (及）4-(2-氯-5-氟苯甲醯基_3_甲氧基_4_胺基苯曱醯基)_4_氮雜 •3’·(酸基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，_烯(29)

COOH

對溶解於四氫呋喃(75毫升)之酯28 (2_26克，3.92毫莫耳）隹之溶液，在室溫下加入溶解於水(5〇毫升)之氫氧化鋰(1 2克，28 6 毫莫耳)溶液，將所得反應混合物攪拌24小時，然後將反應混合物倒至1ΛΓ的HC1(75毫升）中並以乙酸乙酯萃取(3x100毫升），併合的乙酸乙酯萃取液經飽和的NaCl洗滌並以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，可得I.75克呈淡黃色固體的29 (215克理論值， 81%>Bcl:)>1HNMR (CDC13)6 8.7(s5 lH), 8.25(d, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3-7.l(m, 2H), 7.0(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.7(mj 1H), 4.9(m, 1H), 3.7(s, 3H), 3.1(m, 1H), 2.7(m, 3H), 2.1(m, 2H), 1.75(m, 2H)。MS (ES) m/z 549 (MH)+ 〇 -34- 1354555 實例6 (/0-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-3-乙氧基-4-胺基苯甲醯基)-4-氮雜 -3’-(乙酸基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯(30)

對溶解於二氣曱烷(50毫升)之27b (434毫克，1毫莫耳)與三乙基胺(0.56毫升，4毫莫耳)之溶液，在0°C下，加入2-氣-5-仇苯甲醯氯(229毫克，1.5毫莫耳），慢慢回溫至室溫下，將所得反應混合物攪拌2小時，然後將反應混合物倒至1#的NaOH中並以二氯甲烷萃取(2x200毫升），併合的二氣甲烷萃取液經飽和的NaCl 洗滌並以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，可得500毫克白色固體的 30 (591 毫克理論值，85%收量），MS(ES)w/z591 (M)+。

實例7 (及)-4-(2-氣-5 -氣苯甲酿基-3 -乙氧基-4-胺基苯甲酿基)-4-氮雜-3 酸基-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一·2’-烯(31)

COOH

-35- 1354555 對溶解於四氫呋喃(25毫升)之乙基酯30 (400毫克，0.68毫莫耳)之溶液’在室溫下加入溶解於水(25毫升)之氫氧化鋰(64.5 毫克，2.7毫莫耳)溶液，將所得反應混合物攪拌16小時，然後將反應混合物倒至丨#的HC1 (10毫升）中並以乙酸乙酯萃取(3x50 毫升）’併合的乙酸乙酯萃取液經飽和的NaC1洗滌並以無水硫酸納乾燥並於真空下濃縮，可得300毫克呈蠟質固體之31 (381毫克理淪值，79% 收量），iHNMR(CDCl3)58 95(s, 1H)，8 25(d，1H)， 7.6(m, 1H), 7.4(m5 1H), 7.2(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.85(S, 1H), 6.7(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.85(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.3(m, lH)s 3.15-2.9(m, 1H), 2.8-2.6(m, 3H), 2.15-1.95(m, 2H)，1.8-1.5(m，2H)，MS (ES) m/z 563 (MH)+。實例8 3_甲氧基冰硝基-苯曱酸甲基醋(32)

N〇2 於頂端加裝有頭部攪拌器與250毫升之漏斗之5-升的三頸圓底燒瓶，充填入3-羥基-4-硝基苯甲酸(122克，0.66莫耳）、丙鲖(試藥級，1.5升)與粉狀的碳酸鉀(185克），對此授拌中的懸浮液滴入二甲基硫酸酯（127毫升），在室溫下將懸浮物攪拌18小時後，過濾，減壓下濃縮濾液至約剩下一半體積（約為750毫升），移置至3升的燒杯，揽拌中加入丨升的水，濾下沈澱的產物並在真空下乾燥，可得呈白色結晶固體的標題化合物30，熔點 87_88°C ° NMR (4〇〇 MHz, CDCl3)(5 7.77(d，1H)，7.68(d，1H)， 7.63(d，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，MS (ES) w/z 212.1 (MH)+。 -36- 1354555 實例9 4-胺基-3-f氧基-苯甲酸甲基酯(33)

於2-升的Parr对高壓的氫化瓶，充填入職(1〇%重量計於碳上，5克）、乙酸乙醋_毫升)與32 (12〇 5克，〇 57莫耳），，再於Parr裝置對反應混合物充填氫氣(3Qpsi)，充填氳氣過程，小心地重覆數次宜到壓力轉敎，約需㈣3小時，再將混合物振搖G.5小時，氫化反應完畢後，以乙酸乙自旨將混合物摘釋以溶解一些沈澱的產物並直接通入短的Celite過濾墊，並以乙酸乙醋洗務，將溶劑蒸發後，可得呈白色固體的4-胺基_3_曱氧基_苯甲酸甲基酯 33 ’ 4 NMR (400 MHz，CDC13)5: 7.55(dd, 1H)， 7.45(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.21(s, 2H), 3.90(s, 3H) > 3.86(s, 3H). MS (ES) w/z 182.1 (MH)+。

實例10 4-(2-氯-5-氟-笨甲醯基胺基)_3_甲氧基_苯甲酸甲基酯(34) OMe

-37- 1354555 於附有溫度計與另外的漏斗之乾燥、3-升的三頸圓底燒瓶，充填入溶解於二氣甲烷(1.2升）的33(96克，0.53莫耳，1.0當量）與Et3N(88毫升，0.64莫耳，1.2當量）的溶液，於冰浴上將此溶液冷部’並在〇。(：下，以40分鐘期間滴入2-氯-5-氟-苯甲醯基氣（110 克，0.57莫耳，1.05當量），添加完畢後，於0°C下再攪拌1.5小時’有機層以鹽水洗滌三遍，經硫酸鎂弄乾，過濾，蒸發後，可得呈白色固體的4-(2-氯-5-氟-苯甲醯基胺基)-3-甲氧基-苯甲酸甲基錯 34。>Η NMR (400 MHz，CDC13)6 8.84(s，1H)，8.61(d， 1H)> 7.75(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), φ 7-2〇-7.13(m, ih), 3.97(s, 3H), 3.93(s, 3H) > MS (ES) m/z 338 (MH)+ 〇實例11 4-(2_氣氟··苯甲醯基胺基)-3-甲氧基-苯甲酸(35)

OH

p 至/風下’將溶解於水(2〇〇毫升）的氫氧化鐘（μ 1克，〇 59莫耳’ 1.1田里）溶液，以45分鐘的期間滴入至溶解於四氫呋喃（18〇〇升)的34 (18〇克，0.53莫耳，1當量)之溶液，在室溫下將所得反應混合物_ 16小時，減壓下級除去溶難將殘留物再溶解於約3升），溶的沈澱’賴麟下，以濃鹽酸水溶液(37/β)將水,丨續液酸化至其酸驗值小於2，滤下所得白色固體沈^並以水洗滌，將濕濾餅轉移至燒瓶t並於旋轉濃縮器中， -38- 1354555 50°C下的真空中乾燥過夜，可得乾燥、細白色粉狀之4-(2-氣-5-氟-苯甲醯基胺基)-3-甲氧基-苯甲酸35。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)(5 : 12.90(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.65-7.45(m, 4H), 7.45-7.30(m, 1H), 3.88(s, 1H). MS (ES) w/z 322.0 (MH)+。實例12 4-(2-氣-5-氟-苯曱醯基胺基)-3-曱氧基-苯曱醯基氣(36)

CI

將35 (152克，0.45莫耳，1當量）懸浮於二氣甲烷(1.5升），加入二甲基甲醯胺（1毫升），在〇°C下，以30分鐘的期間滴入草醯氣(71.6克，0.56莫耳，1.2當量），加完後，移走冰浴，於室温下將反應混合物再攪拌3.5小時，蒸發除去溶劑與任何未反應的草醯氯後，可得白色固體，將其置於旋轉濃縮器中，於40°C下的真空中再乾燥過夜，可得乾燥、白色固體之4-(2-氣-5-氟-笨曱醯基胺基)-3-甲氧基-苯曱醯基氯36。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 : 8.97(s, 1H), 8.71(d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.21-7.15(m, 1H), 3.99(s, 3H). MS (ES) m/z 339.9 (MH)+。以類似於實例12說明的方式，將4-(2-氣-5-氟-苯曱醯基胺基)-3-甲氧基-苯曱酸懸浮於二氣甲烷並進行反應，可製得4-(2-氣-5-氟-苯曱醯基胺基)-3-曱氧基-苯甲醯基氣之白色固體。 -39- (37) 實例13 四氣-螺[4H-1-苯並吖庚因-4，ι’-[2]環戊烯羧酸

於附加*友= (4及M 二瑕1果授掉器之5_升的三頸圓底燒瓶’網

'(1k-34S) 7 7 虱本並吖庚因·4_嫘-3，·環戊-1、烯-羧越莫耳f二曱基-2·銅基·雙環Ρ·2.1]庚烧-曱確酸醋(500克克附加的漏/洋於水(2升)產生酸鹼值為約3-4之反應混合物，妆後加入斗慢慢加入碳酸氫鈉溶液至混合物中直至PH達6，祿混合液一氯甲烷(1升)並將此漿液攪拌一小時，濾除任何殘留來毫^中的起始物質，分層後，以二氯甲烷萃取水溶液層（2xl5( )’併合的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，製得 ^)·1，2,3,5·四氳-螺[4H-1-苯並吖庚因_4，1’-[2]環戊烯]-3’_羧酸 (3<7) ’為暗灰色固體，對殘留的起始材料，重覆作業直到所有的鹽類完全轉變成游離酸，併合所有粗製的(4及)-1，2,3,5-四氫-螺 [4H-1-笨並吖庚因_41，_[2]環戊烯]_3’_羧酸，懸浮於乙酸乙醋/己烷（1:1) ’在室溫下擾拌過夜，再予以過滤，製得(4及)-1,2,3,5-四氫-螺[4H-1-苯並吖庚因-4，1’-[2]環戊烯]-3’-羧酸37之灰色固體，收量為 88%。’H NMR (400 MHz，CDC13)<5 : 7.09-7.01 (m， 2H), 6.76 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.17-3.14 (ms 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.82 (dd, 2H) > 2.71-2.54 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 4H). MS (ES) w/z 244.1 (MH)+。 -40- 1354555 實例14 (i?)-4-(3-異丙氧基-4-胺基苯曱醯基)-4-氮雜-3’-(乙酸基)-[6,4]-螺 -[5,6]-苯並十一-2’-烯(38)

對溶解於二異丙醇(50毫升)之硝基化合物7 (200毫克，0.34 毫莫耳)之溶液，加入SnCl2(128毫克，0.68毫莫耳)並將所得混合物在迴流下攪拌16小時，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20毫升）中止反應，以二氣甲烷萃取，併合的二氯甲烷萃取液經無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，層析（Si02,乙酸乙酯流洗），可得56 毫克的38,為灰白色固體（190毫克理論值，30%收量).MS (ES) m/z 449 (MH)+ 〇實例15 (i?)-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-3-異丙氧基-4-胺基苯甲醯基)-4-氮雜 -3 乙酸基-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 -2’-烯(39) C02Et

-41- 1354555 對溶解於二氣甲烷(25毫升)之38 (50毫克，0.12毫莫耳)與三乙基胺(0.08毫升，〇.6毫莫耳)之溶液，在室溫下加入2_氣_5_氟苯甲醯基氣(39毫克，0.23毫莫耳，將所得反應混合物攪拌16小時’然後將反應混合物倒至丨#的氫氧化納溶液(5〇毫升）中並以二氯曱炫萃取，併合的二氯曱烷萃取液，經飽和的NaCl洗滌並以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，層析(Si02, 50%乙酸乙酯- 己烧流洗）’可得80毫克的39，為白色泡洙物，未經進一步純化而被使用於下一步驟。實例16 CR)-4-(2-氯-5-氟笨甲醯基_3_異丙氧基_4_胺基苯曱醯基)_4-氮雜 -3’-(酸基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯(40)

COOH

對溶解於四氫呋喃（10毫升)之乙基酯39(80毫克，0.15毫莫耳)之溶液，在室溫下加入溶解於水(10毫升)之氫氧化鋰(18毫克, 〇.75毫莫耳)溶液，將所得反應混合物攪拌24小時，然後將反應混合物倒至1;v的HQ (25毫升）中並以乙酸乙酯萃取(3x50毫升）併合的乙酸乙醋萃取液經飽和的NaCl洗猶;並以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，可得51毫克呈淡黃色固體的40 (64毫克理論值，80%收量）iH nmR (CDC13)5 8.7 (s，1H)，8.25 (d, 1H), 7-5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 7.0 (s, iH), 6.95 (s, 1H), -42- 1354555 6.7 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.3 (d, 3H) , 1.1 (d, 3H). MS (ES) m/z 577 (MH)+ 〇生物的實例1 (A)試管(In-Vitro)中的結合分析分析缓衝液為 50mM Tris-Cl, 5mM MgCl2, 0.1% BSA(pH7.5), 包含5微克/毫升之抑肽酶(aprotinin)、白肽素(leupeptin)、胃酶抑素(pepstatin)、50微克/毫升之枯草桿菌素，與ImM的Pefabloc _ (4-(2-胺基乙基)-苯績酿基氟化物·鹽酸鹽，由Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis，IN 製造且由 Boehringer Mannheim 配送)，H3後葉加壓素為3H-精胺酸-8-後葉加壓素(NEN LifeScience， Boston, MA; 68.5Ci/毫莫耳，最後的分析濃度為〇.65-0.75nM)，於96-槽圓底聚丙烯板的每一槽中加入緩衝液、試驗化合物、薄膜(含人類V-la或V2受體）、與H3後葉加壓素，將板子置於室溫下經1小時，樣品經由預先浸泡於0.3聚乙醯亞胺之Unifilter GF/C 板過濾，(PerkinElmer Life Sciences, Boston，ΜΑ)，以含有 0.05% Tween 20之冷的生理鹽水洗滌板子五遍，乾燥後，將過 . 濾板的底部封口，並對每一過濾器加入0.025毫升的 Microscint-20 (Packard Instrument Co, Meriden, CT)，將板子的頂部封口並將板子計數’非專性的結合是在那些槽中經添加1.25 微莫耳濃度之精胺酸-8-後葉加壓素測定。計算其抑制百分比，如下：加藥後的頂峰反應 %抑制=100 - 100 X........-.................- 加藥前的頂峰反應 -43- 1354555 (g) Via德葉加壓素受體官能的活性

Via受體是一種G-蛋白偶合的受體，其係經活化作用觸發增加細胞内的#5移動，為評估化合物對其官能的Via受體活性’ 以人類Via受體轉殖入HEK-293細胞(Vla-HEK細胞），使之生長於補充有10%FBS與葡糖胺之DMEM (Dulbecco’s modified Eagle Media)，每兩週使用胰蛋白酶分解並以33,000細胞/槽，播入 96 槽板中，使用得自 Life Technologies (Carlasbad，CA)的 DMRIC-C試劑將HEK-293細胞轉殖入人類Via受體DNA，經選殖生長於含有健大徽素(geneticin)之培養之細胞以產生穩定的細胞株，在生長於Packard Clear-View black之96槽板中經4_6 天後，將Vla-HEK細胞載入對鈣敏感的螢光染料，FLUO-3 AM，使用 FLIPR(螢光映像板讀取機；Molecular Devices, Sunnyvale, CA)定量細胞内的螢光而測定細胞内的鈣移動變化，受試化合物先被加至細胞中利用測得之導致的螢光的變化以偵測受體促動性活性，五分鐘後，以後葉加壓素挑起受試化合物之拮抗活性，由受體拮抗劑抑制後葉加壓素刺激增加細胞内的螢光之能力，計算其IC5〇’s。生物的實例2 V2後葉加壓素受體官能的活性 V2受體也是一種G-蛋白偶合的受體，當其被活化後會誘發增加cAMP的轉換，對抗V2受體的拮抗作用的測定是藉由測定蓄積在表現人類V-2受體的經轉殖的HEK-293細胞(V2-HEK細胞）中之cAMP而得，受試化合物被試驗其阻斷後葉加墨素對 cAMP蓄積之能力，細胞内的cAMP的含量是使用nen閃光板 (flashplate)藉由放射免疫分析法測定。 -44 - 1354555 生物的實例3 後葉加壓素-誘發的大鼠高血壓的逆轉化合物之抗高血壓的活性可使用一種後葉加壓素·誘發的麻醉模式予以評估，選用體重介於350與450克間的Long Evans, n〇m^tensive雄性大鼠，以巴比妥麻醉(35毫克/公斤，ip)並持續 Φ灌/1入10毫克/公斤/小時，精胺酸後葉加壓素(Avp)可被灌流入的量為3〇奈克/公斤/分鐘以誘發穩定的高血壓狀態(增加動脈血壓約％毫綠柱受試的化合物可使用往上增加的劑量方式被投與並可記錄平均動脈▲壓的最大下降度，ED5。可由各隻動物之劑量-反應性線型部位測定。仕數據被示於下面表！中其中的之數值係關於

Vla/V2 者，消 A為發表於W〇 _2531 A1，ρ·43的化合物9，為4-(2- 笨基笨曱61基·4·胺基苯甲酿基)_3’_[2.(Ν，Ν·二甲基胺基乙基幾基)]_4~氮雜-[Μ]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯。

-45- 1354555 一方面上述的專利說明書中，為說明而提供一些實例，指導了本發明的原理，可了解的是，本發明的實作包含所有涵蓋於本發明的下述申請專利範圍及其相等物之通常的變異物、改編物及/或修飾物。

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Claims

專利申請案第93117253號 ROC Patent Appln, No. 93117253 正之申請專利範团令文本替換頁-附件(二) Amended Claims in Chinese - Enel. II ~(民國100年6月9日送呈)~ (Submitted on June 9, 2011) 13 5455^5_______ '公告本申請專利範圍 1.一種具式I之化合物： OH

其中 R1為氫且R2為Η，C!_6烷氧基，羥基，或鹵素； R3為氣； R4為氣或氟；或是其藥學可接受的CU6酯，Cm醯胺，或二(Q.6烷基)醯胺或鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2為（^_4烷氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2為甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，或第三-丁氧基。 4. 根據申請專利範圍第3項的化合物，其中R2為甲氧基或乙氧基。 5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R4為氟。 6. 根據申請專利範圍第1項的化合物，係選自： (7?)-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-3-曱氧基-4-胺基苯甲醯基)-4- 気雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2，-稀 W)-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-3-乙氧基-4-胺基苯甲醯基)_4_ 氮雜-3，-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，_稀 0)-4-(2-氯-5-氟苯f醯基-3-異丙氧基·4_胺基苯曱醯基Μ-氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，_稀 ($)-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-3-羥基-4-胺基苯甲醯基)_4_氮雜-3，-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2，-烯 β)-4-(2-氣-5-氟苯曱醯基-4-胺基苯甲醯基)_4_氮雜_3，气羧基)_[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯 0)-4-(2-氣-5-氟苯曱醯基-3-胺基-4-胺基苯曱醯基)_4_氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，-烯 ⑻-4-(2·氣-5-氟苯曱醯基-3-氯-4-胺基苯甲醯基)_4_說雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2，-烯 (i?)-4-(2-氣-5-氟苯曱醯基-2-氣-4-胺基苯曱醯基)_4_氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯 (/?)-4-(2-氣-5-氟苯曱醯基-2-胺基-4-胺基苯甲醯基)_4·氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一_2，_稀 (^)-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-2-羥基-4-胺基苯甲醯基)_4_氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，-稀 (i?)-4-(2-氣-5-氟苯甲醯基-2-甲氧基_4·胺基苯甲醯基)4_ 氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 ·2，·稀 (Λ)-4-(2,5-二氯苯甲醯基-3-甲氧基-4-胺基苯曱醯基)_4_氮雜-3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一 _2，·烯 1354555 (幻-4-(2,5-二氯苯甲醯基-3-羥基-4-胺基苯甲醯基)-4-氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯 (i〇-4-(2,5-二氣苯曱醯基-4-胺基苯甲醯基)-4-氮雜-3(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯 (i〇-4-(2,5-二氣苯甲醯基-3-胺基-4-胺基苯曱醯基)-4-氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯；與 (i?)-4-(2,5-二氣苯曱醯基-3-氯-4-胺基苯曱醯基)-4-氮雜 -3’-(羧基)-[6,4]-螺-[5,6]-苯並十一-2’-烯。 7.根據申請專利範圍第1項的化合物，係選自。 COOH COOH

8.根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為 1354555 COOH

9.根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為 COOH

10. —種用於治療或預防患者中與後葉加壓素受體活性相關的病況之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項的化合物與藥學可接受的載劑。 4 11. 根據申請專利範圍第10項的醫藥組成物，其中化合物係為根據申請專利範圍第4、5、6、7、8或9項的化合物。 12. —種根據申請專利範圍第1項中所定義之式I化合物之用途，其係用於製造供治療遭受與後葉加壓素受體活性相關的病況困擾的患者之藥物。 13. —種根據申請專利範圍第1項中所定義之式I化合物之用途，其係用於製造供抑制患者與後葉加壓素受體活性相關的病況發作或進展的藥物。 14. 根據申請專利範圍第12或13項的用途，其中病況係選自内耳的疾患、高血壓 '充血性心臟衰竭、心臟官能不足、冠狀動脈痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎變性病、低血鈉症、腦水腫、腦缺血、中風、栓塞、水分滯留、攻擊性、強迫症疾患、經痛、腎病症候群，焦慮與中樞神經的傷害。 15. 根據申請專利範圍第14項的用途，其中病況為充血性心臟衰竭，或心臟官能不足》 16. 根據申請專利範圍第14項的用途，其中病況為低血納症。 17. 根據申請專利範圍第14項的用途，其中病況為高血壓。 18. 根據申請專利範圍第14項的用途，其中化合物係為根據申請專利範圍第4、5、7、8或9項的化合物。