ES2332724T3 - Espirobenzoazepinas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: uno entre R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-C6, hidroxi o halo; siendo cada R5 y R6 independientemente H o alquilo de C1-C3; R3 es cloro; R4 es cloro, flúor, metoxi o metilo; o un éster de C1-C6, amida de C1- C6 o di(alquil(C1- C6))amida o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Espirobenzoazepinas sustituidas.
La invención se refiere a nuevas
espirobenzoazepinas sustituidas no peptídicas útiles, por ejemplo,
como antagonistas de receptor de vasopresina.
La vasopresina es una hormona nonapeptídica
secretada principalmente desde la glándula pituitaria posterior. La
hormona lleva a efecto sus acciones a través de los subtipos de
receptor V-1 vascular y V-2 renal.
Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción del músculo
liso, de la vejiga y uterino; la estimulación de la descomposición
de glucógeno en el hígado; la inducción de la agregación de
plaquetas; la liberación de corticotropina desde la pituitaria
anterior y la estimulación de la reabsorción de agua renal. Como
neuro-transmisor dentro del sistema nervioso
central (SNC), la vasopresina puede afectar en una conducta
agresiva, la conducta sexual, la respuesta al estrés, la conducta
social y la memoria. El receptor V-1a media en
efectos del sistema nervioso central, la contracción del músculo
liso y los efectos glucogenolíticos hepáticos de vasopresina, al
mismo tiempo que el receptor V-1b media en los
efectos de la pituitaria anterior de vasopresina. El receptor
V-2, que se encuentra presumiblemente sólo en el
riñón, lleva a efecto las acciones antidiuréticas de vasopresina a
través de la estimulación de adenilato ciclasa (Liebsch, G. y cols.
Neurosci. 1996, 217, 101).
Parece ser que los elevados niveles en plasma de
vasopresina desempeñan un papel en la patogénesis de insuficiencia
cardiaca congestiva (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin.
Pharmacol. 1990, 7, 49). Como progreso hacia el tratamiento de
insuficiencia cardiaca congestiva, los antagonistas de receptor
V-2 de vasopresina no peptídicos han inducido
acuaresis de baja osmolalidad y una menor resistencia periférica en
perros conscientes con insuficiencia cardiaca congestiva. (H Ogawa,
J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En determinados estados patológicos,
los niveles de vasopresina en plasma pueden ser inapropiadamente
elevados para una osmolalidad determinada, con el consiguiente
resultado de retención de líquidos renal e hiponatremia. La
hiponatremia asociada con estados edematosos (cirrosis,
insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal) pueden ir
acompañados del síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas comprometidas con
SIADH con antagonista V-2 de vasopresina ha
corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993,
44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la
vasopresina en su receptor V-1 en la vasculatura,
los antagonistas V-1 de vasopresina han reducido la
presión arterial como potencial tratamiento para hipertensión
también. Los antagonistas de receptor de vasopresina conocidos han
incluido YM-087 (Yamanouchi);
VPA-985; WAY-140288 y
CL-385004 (American Home Products);
SR-121463 (Sanofi-Synthelabo); y
OPC 31160, OPC 41061, y OPC 21268 (Otsuka).
Por lo tanto, los antagonistas de receptor de
vasopresina son útiles como sustancias terapéuticas en estados de
hipertensión, hiponatremia, insuficiencia cardiaca congestiva/fallo
cardíaco, vasospasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis
hepática, vasospamo renal, insuficiencia renal, nefropatía
diabética, edema cerebral e isquemia, accidente
cerebro-vascular, trombosis y retención de líquidos.
Otros estados patológicos incluyen síndrome nefrótico, lesiones en
el sistema nervioso central, dismenorrea, agresión, ansiedad y
trastornos obsesivo-compulsivo.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la siguiente fórmula I:
en la
que:
uno entre R^{1} y R^{2} es H y el otro es H,
NR^{5}R^{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi
o halo; siendo cada R^{5} y R^{6} independientemente H o
alquilo de C_{1}-C_{3};
R^{3} es cloro;
R^{4} es cloro, flúor, metoxi o metilo;
o un éster de C_{1}-C_{6},
amida de C_{1}- C_{6} o di(alquil(C_{1}-
C_{6}))amida o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de receptor de vasopresina que son útiles en general
en estados patológicos de trastornos del oído interno, hipertensión,
insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, hiponatremia,
vasospasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática,
vasospasmo renal, insuficiencia renal, nefropatía diabética, edema
cerebral e isquemia, accidente cerebro-vascular,
trombosis, retención de líquidos, agresión, trastornos obsesivo
compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico y lesiones del sistema
nervioso central.
Preferiblemente, el estado patológico se
selecciona entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva,
fallo cardiaco e hiponatremia.
La invención se caracteriza también por una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquiera de los compuestos de fórmula I que se han
descrito, así como una composición farmacéutica obtenida al mezclar
uno o más de los compuestos de fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La invención se caracteriza también
por un proceso para la obtención de una composición farmacéutica que
comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos que se han
descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La descripción proporciona además métodos para
el uso de un compuesto o una composición según la invención. Por
ejemplo, uno de los casos de la descripción consiste en un método
para el tratamiento de un estado patológico asociado con actividad
de receptor de vasopresina, como por ejemplo un estado patológico
mediado por antagonismo de vasopresina, en un sujeto que lo
necesita que comprende la administración a dicho sujeto de una
cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos
que se han descrito o las composiciones farmacéuticas
descritas.
Otro caso de la descripción consiste en un
método de inhibición del inicio o el avance de un estado patológico
asociado con la actividad de receptor de vasopresina en un sujeto,
que comprende la administración a dicho sujeto de una dosis
profilácticamente efectiva de una composición farmacéutica de un
compuesto de fórmula I.
Una ilustración más de la descripción consiste
en un método de tratamiento de un estado patológico seleccionado
entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo
cardiaco, hiponatremia, vasospasmo coronario, isquemia cardiaca,
cirrosis hepática, vasospasmo renal, insuficiencia renal, nefropatía
diabética, edema cerebral, isquemia cerebral, accidente
cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos
en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dicho método la
administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva
de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes
descritas. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva
del compuesto administrado para el tratamiento de estos estados
patológicos es la comprendida entre 0,05 y 1 g al día.
Otros modos de realización y características de
la invención se exponen en la siguiente descripción detallada, los
ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona compuestos de
espirobenzoazepina sustituidos no peptídicos que son útiles como
antagonistas de receptores de vasopresina. En particular, estos
compuestos de espirobenzoazepina sustituidos inhiben la unión de
vasopresina a receptores V-1a, V1-b
y/o V-2, preferiblemente V-1a, y
receptores V-2. Los compuestos de la presente
invención también presentan actividad funcional por su capacidad
para inhibir la movilización de calcio intracelular y la
acumulación de cAMP inducida por arginina vasopresina (AVP) en
células HEK-293 transfectadas que expresan
receptores V-1a y V-2 humanos
respectivamente.
Los compuestos de espirobenzoazepina sustituidos
no peptídicos de la presente invención son antagonistas de receptor
de vasopresina. En un modo de realización preferible, los
compuestos son oralmente activos. En otro modo de realización
preferible, los compuestos tienen la capacidad de bloquear la unión
de vasopresina a V-1a y V-2 en un
mayor grado que a V-1b. Tal como lo demuestran los
resultados de los estudios farmacéuticos que se describen más
adelante, los compuestos tienen la capacidad de bloquear la unión de
vasopresina con V-1a y/o V-2
recombinante, y por lo tanto son útiles como sustancias terapéuticas
o como sustancias profilácticas contra estados patológicos como
conducta agresiva, trastornos obsesivo-compulsivos,
hipertensión, dismenorrea, hiponatremia, insuficiencia cardiaca
congestiva/fallo cardíaco, vasospasmo coronario, isquemia cardiaca,
cirrosis hepática, vasospasmo renal, insuficiencia renal, edema,
isquemia, accidente cerebro-vascular, trombosis,
retención de líquidos, síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones en el
sistema nervioso central.
Los siguientes términos tienen la definición que
se indica a continuación y según su uso a lo largo de la memoria
descriptiva.
"Alquilo" incluye hidrocarburos cíclicos,
ramificados o de cadena lineal sustituidos opcionalmente con al
menos un hidrógeno, separado para formar un grupo radical. Entre los
grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, t-butilo,
1-metilpropilo, pentilo, isopentilo,
sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Entre
los alquilos se incluyen cicloalquilo, como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Por ejemplo, alquilo de
C_{3} incluye n-propilo, isopropilo y
ciclopropilo; alquilo de C_{4} incluye n-butilo,
isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo
y metil ciclopropilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena
lineal, ramificada o cíclico opcionalmente sustituido con un
oxígeno terminal que une el grupo alquilo al resto de la molécula.
Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
t-butoxi, pentoxi, etc. "Aminoalquilo",
"tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi,
reemplazándose el átomo de oxígeno terminal de alcoxi
respectivamente con NH (o NR), S, SO, y SO_{2}
respectivamente.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor,
cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro. Como
sustituyente de un grupo alquilo, con uno o más átomos halo, halo
puede proporcionar grupos mono-, di- y
tri-sustituidos como trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluorometiltio, difluorometoxi y
fluorometiltio.
"Sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables" incluyen sales carboxilato, sales, esteres y amidas
de adición de aminoácido que entran dentro una relación
beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente efectivas y
adecuadas para el contacto con los tejidos del paciente sin producir
una indebida toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Estas
sales, ésteres y amidas pueden consistir por ejemplo en alquilo de
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, arilo heteroarilo de
C_{2}-C_{10}, o sales, ésteres y amidas
heterocíclicas no aromáticas de C_{2}-C_{10}.
Entre los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la
invención se incluyen ésteres de alquilo de
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}, fenilo y fenil alquilo de
C_{1}-C_{6}. Entre los ésteres preferibles se
incluyen ésteres metílicos y ésteres etílicos. Otros ejemplos
incluyen amidas o ésteres de alqulio de
C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{5}, alquilo de
C_{1}-C_{4} o alquilo de
C_{1}-C_{3}. En lo que se refiere a las dialquil
amidas, cada grupo alquilo se selecciona independientemente.
Entre las sales representativas se incluyen
hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, perclorato, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato,
estearato, laurato, borato, boronato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato,
metanosulfonato, pamoato, salicilato, sacarinico y laurilsulfonato.
Pueden incluir cationes de metal alcalino o alcalinotérreo como
sodio, potasio, calcio y magnesio, zinc, así como cationes de amina,
amonio cuaternario y amonio no tóxico como tetrametil amonio,
metilamina, trimetilamina y etilamina. Ver por ejemplo, S.M. Berge
y cols., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66:
1-19; "Handbook of Pharmaceutical Salts -
Properties, Selection and Use" P. Heinrich Stahl, Camile G.
Wermuth - Eds., Wiley- VCH Publishers, Zurich, Switzerland.
Entre las amidas farmacéuticamente aceptables
representativas de la invención se incluyen las que se derivan de
amoníaco, alquil (C_{1}-C_{6}) aminas primarias,
y dialquil(C_{1}-C_{6}) aminas
secundarias. Las dialquilamidas tienen dos grupos alquilo que
pueden seleccionarse independientemente (v.g. metil propil amida).
Las aminas secundarias incluyen fracciones de anillo heterocíclico o
heteroaromático de 5 o 6 eslabones, como morfolinilo, que contienen
al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2
heteroátomos adicionales. Las amidas preferibles se derivan de
amoníaco, aminas primarias de alquilo de
C_{1}-C_{3} y
dialquil(C_{1}-C_{2}) aminas.
"Paciente" o "sujeto" incluye
mamíferos como por ejemplo seres humanos y animales (perros, gatos,
caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que
necesitan observación, experimentación, tratamiento o prevención en
conexión con la enfermedad o estado patológico correspondiente.
Preferiblemente, el paciente o sujeto es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquiera de los productos que son
resultado de combinaciones de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o
"cantidad efectiva" (o "cantidad de efecto profiláctico")
se refiere a la cantidad del compuesto activo o un agente
farmacéutico que provoca una respuesta medicinal o biológica en un
sistema de tejidos, animal o humano, pretendida por el investigador,
veterinario, médico doctor, u otro especialista clínico, que
incluye el alivio (o prevención, o retraso o inhibición del inicio)
de los síntomas del estado patológico o trastorno que se está
tratando.
"Cantidad de efecto profiláctico" se
refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico
que provoca una respuesta medicinal o biológica en un sistema de
tejidos, animal o humano pretendida por el investigador,
veterinario, doctor médico o especialista clínico, que incluye la
prevención, o retraso o inhibición del inicio de los síntomas del
estado patológico o trastorno que está tratando.
\newpage
En lo que se refiere a los diversos radicales
que aparecen en la descripción y en las reivindicaciones, se
exponen tres puntualizaciones generales. La primera puntualización
se refiere a la valencia. En lo que se refiere a todos los
radicales de hidrocarburos, ya sean saturados, insaturados o
aromáticos o ya sean cíclicos o no, de cadena lineal o ramificada,
y también de manera similar a los radicales heterocíclicos, cada
radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales
monovalentes, bivalentes y multivalentes, tal como se indica dentro
del contexto de las reivindicaciones. El contexto indicará que el
sustituyente es un alquileno o un radical hidrocarburo con al menos
dos átomos de hidrógeno eliminados (bivalente) o más átomos de
hidrógeno eliminados (multivalente).
En segundo lugar, se entiende que los radicales
o fragmentos de estructura tal como se definen aquí incluyen
radicales sustituidos o fragmentos de estructura. Los hidrocarbilos
incluyen radicales monovalentes que contienen carbono e hidrógeno,
como por ejemplo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo (ya sea aromático o insaturado) así como los
correspondientes radicales divalentes (o multivalente) que contienen
carbono, opcionalmente hidrógeno y al menos un heteroátomo. Entre
los ejemplos de hidrocarbilos monovalentes se incluyen acilo,
aciloxi, alcoxiacilo, heterocíclilo, heteroarilo, aroílo, benzoílo,
dialquilamino, hidroxialquilo, etc. Utilizando "alquilo" como
ejemplo, debe entenderse que "alquilo" incluye también alquilo
sustituido que tiene uno o más sustituciones, como por ejemplo
entre 1 y 5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden
ser iguales (dihidroxi, dimetilo), similares (clorofluoro) o
diferentes (clorobenzil- o aminometil-sustituidos).
Entre los ejemplos de alquilo sustituidos se incluyen haloalquilo
(como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo,
2-bromometilo, trifluorometilo, y
3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (como
hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
aminoalquilo (como aminometilo, 2-aminoetilo),
3-aminopropilo, y 2-aminopropilo),
nitroalquilo, alquilalquilo, etc. Un grupo
di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino
incluye grupos alquilo independientemente seleccionados para formar
por ejemplo metilpropilamino e isopropilmetilamino, además de grupos
dialquilamino que tienen dos de los mismo grupos alquilo, como
dimetil amino o dietilamino.
De acuerdo con uno de los modos de realización,
los hidrógenos de los anillos en la fórmula I que no están
asignados (v.g., no son R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}) no
están sustituidos.
En tercer lugar, solamente se prevén compuestos
estables.
La presente invención se refiere también a
benzoazepinas sustituidas de fórmula I en la sección Resumen de la
invención que tienen actividad farmacéutica, como por ejemplo
antagonistas V1aN2 duales. Entre los ejemplos de compuestos se
incluyen aquellos en los que: (a) R^{2} es amino; (b) R^{1} o
R^{2} (o preferiblemente R^{2}) es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, o alcoxi de
C_{1}-C_{5}, o alcoxi de
C_{1}-C_{4}, o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; (c) R^{1}, o preferiblemente,
R^{2} es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi,
butoxi, isobutoxi, ciclobutoxi, ciclopropilmetoxi, o
t-butoxi; (d) R^{2} es metoxi, o etoxi; (e)
R^{4} es flúor, cloro o metilo; (f) R^{4} es flúor o cloro, (g)
R^{4} es flúor; (h) R^{2} es metoxi, etoxi, o isopropoxi y
R^{4} es flúor, cloro o metilo; (i) R^{2} es metoxi o etoxi y
R^{4} es flúor; cloro o metilo; (j) R^{2} es metoxi o etoxi y
R^{4} es flúor o cloro; (k) R^{2} es metoxi o etoxi y R^{4}
es flúor o metilo; (l) R^{2} es metoxi o etoxi y R^{4} es flúor;
(m) el compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo; (n) el compuesto es un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; (o) los compuestos de fórmula I no están otra vez
sustituidos; (p) cualquier grupo alquilo o alquileno del compuesto
puede estar sustituido con halo, metilo, metoxi, hidroxi, amino o
ciano; (q) R^{2} es H, hidroxi, amino, alcoxi de
C_{1}-C_{4}; o halo; (r) R^{1} es H;
(s)cuando se aplican (q-) y (r-); (t) cuando se dan
sustituciones únicamente en el carboxilo; (u) solamente en R^{2}
y R^{4}; (v) solamente en el anillo espiro de 5 eslabones; (x)
cuando se aplican (t) y (u); (y) cuando se aplican (t), (u) y (v);
(z) R^{1} o R^{2} (o preferiblemente R^{2}) es amino,
metilamino, etilamino, n-propilamino,
ciclopropilamino o isopropilamino; (aa) R^{1} o preferiblemente
R^{2} es dimetil amino, metil etilamino, metil(n- o
isopropil)amino, dietilamino, etil(iso- o
n-propil)amino, o dipropil amino; (bb)
R^{2} es metilamino, dimetilamino, o etilamino; (cc) o
combinaciones de dos, tres o cuatro de los puntos anteriores (a) a
(bb).
Los compuestos de la invención pueden incluir
asimismo aquellos en los que R^{4} puede ser también H, o en los
que R^{3} puede ser también flúor, bromo, metilo, amino, metil
amino, dimetilamino, halometilo, hidroxi, metil tio (CH_{3}S-),
ciclopropilo, o metoxi.
Entre los ejemplos de compuestos preferibles se
incluyen:
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-etoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-isopropoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-
2'-eno
2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, la invención se refiere a
un compuesto seleccionado entre los compuestos objetivo del ejemplo
6 y el ejemplo 7, o el compuesto es el compuesto objetivo del
compuesto 7; o siendo sobre todo preferible, el compuesto de la
invención es el compuesto objetivo del ejemplo 6.
La invención se refiere, entre otras cosas, al
descubrimiento de que un 2-clorofenilo terminal con
otra sustitución más en la posición 5 parece ser especialmente
ventajoso por su actividad V-1a/V-2
dual, en comparación, por ejemplo, con un
2-clorofenilo mono-sustituido, o un
2-metilo, fenilo
5-fluoro-sustituido.
Preferiblemente, el compuesto es selectivo, con una buena
biodisponibilidad y una baja toxicidad hepatobiliar.
La invención se refiere asimismo al
descubrimiento de que el espiro-anillo tiene
preferiblemente una configuración (R), según lo requiere la fórmula
I.
Cuando los compuestos según la presente
invención tienen al menos un centro estereogénico, pueden existir
subsiguientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen
dos o más centros estereogénicos, pueden existir además como
diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas
de ellos entran dentro del marco de la presente invención. No
obstante, la fórmula I especifica la geometría del espiro carbono
(R) y solamente se contempla (R) para el modo de realización
preferible de la invención.
La invención proporciona los compuestos
descritos y las formas farmacéuticamente aceptables íntimamente
relacionadas de los compuestos descritos, como sales, ésteres,
amidas, ácidos, hidratos o formas solvatadas de ellos; formas
enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas
enantiomérica u ópticamente puras. Los compuestos relacionados
incluyen también los compuestos de la invención que han sido
modificados para ser detectables, v.g., isotópicamente etiquetados
con ^{18}F para su uso como sonda en tomografía de emisión de
positrón (PET) o tomografía computerizada por emisión de fotón único
(SPCT).
La invención incluye también compuestos
descritos que tienen uno o más grupos funcionales (v.g., hidroxi,
amino o carboxilo) enmascarados con un grupo protector. Ver, v.g.,
Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.,
(1999) John Wiley & Sons, N.Y. Algunos de estos compuestos
enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros
serán útiles como productos intermedios. Los productos intermedios
de síntesis y los procesos, así como las modificaciones menores de
los mismos, se describen también en el presente documento.
La protección del grupo hidroxilo incluye éteres
de metilo, éteres de metilo sustituidos, éteres de etilo
sustituidos, éteres de bencilo sustituidos, y éteres de sililo.
Entre los ejemplos de éteres de metilo
sustituidos se incluyen metoximetilo, metiltiometilo,
t-butiltiometilo, benciloximetilo,
p-metoxibenciloximetilo,
(4-metoxifenoxi)metilo,
1-butoximetilo.
Entre los ejemplos de éteres de etilo
sustituidos se incluyen 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
2,2,2-tricloroetilo, t-butilo,
alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo
y bencilo.
Entre los ejemplos de éteres de bencilo
sustituidos se incluyen p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, p-halobencilo,
2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo,
p-fenilbencilo, difenilmetilo.
Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede
estar protegido como un éster. Entre los ejemplos de ésteres se
incluyen formiato, benzoílformiato, acetato, tricloroacetato,
trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato,
p-clorofenoxiacetato, benzoato.
Entre los ejemplos de sulfonatos se incluyen
sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y
tosilato.
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La protección del grupo amino incluye
carbamatos, amidas y grupos protectores -NH especiales.
Entre los ejemplos de carbamatos se incluyen
carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos,
carbamatos de segmentación asistida, carbamatos de segmentación
fotolítica, derivados de tipo urea y carbamatos misceláneos.
Entre los ejemplos de carbamatos de metilo y
etilo se incluyen de metilo y etilo,
9-fluorenilmetilo y
4-metoxifenacilo.
Entre los ejemplos de carbamatos de etilo
sustituidos se incluyen 2,2,2-tricloroetilo,
2-feniletilo, t-butilo, vinilo,
alilo, 1-isopropilalilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
p-bromobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo y difenilmetilo.
Entre los ejemplos de segmentación protolítica
se incluyen m-nitrofenilo,
3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Entre los ejemplos de amidas se incluyen
N-formilo, N-acetilo,
N-tricloroacetilo,
N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo,
N-3-fenilpropionilo,
N-picolinoílo,
N-3-piridilcarboxamida,
N-benzoílo,
N-p-fenilbenzoílo y ftaloílo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de acetales y cetales
cíclicos se incluyen 1,3-dioxanos y
5-metilen-1,3-dioxano.
Entre los ejemplos de ésteres de metilo
sustituidos se incluyen 9-flurenilmetílico,
metoximetílico, metiltiometílico, metoxietoximetílico,
2-(trimetilsilil)etoximetílico, benciloximetílico,
fenancílico, p-bromofenacílico,
\alpha-metilfenacílico y
p-metoxifenacílico. Entre los ejemplos de ésteres se
incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada como
terc-butilo, etilo, propilo, isopropilo y
butilo.
Entre los ejemplos de ésteres bencílicos
sustituidos se incluyen trifenilmetílico, difenilmetílico,
9-antrilmetílico,
2,4,6-trimetilbencílico,
p-bromobencílico, o-nitrobencílico,
p-nitrobencílico, p-metoxibencílico,
2,6-dimetoxibencílico, piperonílico,
4-picolílico y
p-P-bencílico.
Entre los ejemplos de ésteres de sililo se
incluyen de trimetil sililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo,
i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y
di-t-butilmetilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona métodos para la
fabricación de los compuestos descritos con arreglo a los métodos
de síntesis orgánica tradicionales, así como los métodos de síntesis
combinatorios o de matriz. En los esquemas 1 a 3 se describen las
rutas de síntesis sugeridas. Valiéndose de estos esquemas, las
directrices que se indican a continuación y los ejemplos, las
personas especializadas en este campo podrán desarrollar métodos
análogos o similares para un compuesto determinado que entre dentro
de la invención. Las directrices generales en lo que respecta a la
síntesis se proporcionan en la siguiente sección; los ejemplos
específicos con protocolos experimentales detallados se
proporcionan en la sección E de ejemplos. La información de los
antecedentes se puede encontrar en WO 02/02531 A1, publicada el 10
de enero de 2002, y que se incorpora en el presente documento como
referencia.
Las personas especializadas en este campo
reconocerán que la síntesis de los compuestos de la presente
invención se puede facilitar adquiriendo un producto intermedio o
los compuestos intermedios protegidos descritos en cualquiera de
los esquemas aquí expuestos. Las personas especializadas en este
campo reconocerán además que durante cualquiera de los procesos
para la preparación de los compuestos de la presente invención,
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede
conseguir a través de los grupos de protección convencionales, por
ejemplo los descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Estos grupos de
protección se pueden separar en una etapa conveniente aplicando los
métodos que se conocen en la especialidad. Entre los ejemplos de
rutas de síntesis descritas se incluyen las de los ejemplos de
síntesis 1 a 16. Se pueden preparar compuestos análogos a los
compuestos objetivo de estos ejemplos, y en muchos casos se han
preparado, con arreglo a rutas de síntesis similares. Los
compuestos descritos son útiles en investigación básica y como
agentes farmacéuticos, tal como se describe en la siguiente
sección.
La preparación del compuesto 7 se basa en la
química elucidada en WO 02/02531 A1 y se describe brevemente a
continuación. Se oxidó
3-bencil-3-formilmetilciclohexeno
(disponible en el comercio o preparado según el esquema 1 de la
patente EE.UU. Nº 5.753.715) para obtener el ácido correspondiente.
La ciclación intramolecular del ácido proporcionó
3-oxo-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno.
La reordenación de Beckmann de la cetona a través de la oxima
proporcionó las lactamas regioisoméricas que fueron separadas por
cromatografía de columna para proporcionar
4-aza-3-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
Se redujo la lactama para proporcionar la benzoazepina análoga. Se
puede proteger la benzoazepina como el tosilato utilizando cloruro
de tosilo y un barredor de ácido, como piridina o trietilamina, en
un disolvente, como diclorometano o dicloroetano. La ozonolisis
puede proporcionar 3'-formil spirobenzoazepina. La
oxidación del grupo formilo en el ácido carboxílico por tratamiento
con agente oxidantes conocidos, como dicromato de piridinio en
dimetilformamida va seguida de la eliminación del grupo tosilo por
tratamiento con ácido mineral, como ácidos clorhídrico o
bromhídrico. La cristalización selectiva de la sal de ácido cánfor
sulfónico puede proporcionar ácido
(R)-spirobenzoazepinacarboxílico y puede
convertirse entonces en el ejemplo 1 al éster etílico
correspondiente por esterificación de Fischer.
Los compuestos de la presente invención en los
que R^{1} o R^{2} es H, halo o alcoxi pueden obtenerse a través
de la síntesis química que se muestra en el esquema 1. Se puede
adquirir un ácido carboxílico de fórmula 1 o se puede sintetizar a
través de los métodos descritos en la bibliografía, protegerse
después por conversión al éster de fórmula 2 a través del
tratamiento, por ejemplo, con un agente alquilante como sulfato de
dimetilo y una base como carbonato potásico, en un disolvente como
acetona, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la de reflujo. Alternativamente, se puede sintetizar el
éster de fórmula general 2 con metanol y un ácido mineral como
ácido clorhídrico o sulfúrico, a temperaturas comprendidas entre la
temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC. Se puede reducir el
grupo nitro del compuesto de fórmula 2 en condiciones apropiadas
para dar la amina correspondiente de fórmula general 3, en
condiciones como hidrogenación catalítica en un disolvente como
acetato de etilo, metanol, o etanol, un catalizador como paladio
sobre carbono, y gas hidrógeno, bajo 1 a 20 atmósferas de presión,
a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 60ºC. Se convierte la amina de fórmula general 3 a
la amida correspondiente de fórmula general 5 con un cloruro de
benzoílo apropiadamente sustituido de fórmula general 4 y una base
orgánica como trietilamina, en un disolvente como diclorometano o
dicloroetano, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 60ºC. El cloruro de benzoílo de fórmula
general 4 se puede adquirir o se puede sintetizar a través de los
métodos de la bibliografía, como el cloruro de ácido, o como el
ácido carboxílico correspondiente, convertirse después al cloruro
ácido o por tratamiento con un reactivo como cloruro de tionilo u
oxalilo, ya sea neto o en un disolvente como diclorometano o
dicloroetano, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 60ºC. Se puede convertir el éster de
fórmula general 5 al cloruro ácido de fórmula general 6 en dos
etapas. En la primera, se puede saponificar el éster para dar ácido
carboxílico con una base como hidróxido de litio, hidróxido sódico
o hidróxido potásico en agua y un co-disolvente como
tetrahidrofurano, dioxano, etanol o alguna combinación de
disolventes, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 80ºC. En segundo lugar, se convierte el
ácido carboxílico al cloruro ácido de fórmula general 6 por
tratamiento con un reactivo como cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo o bien neto o bien en un disolvente como diclorometano o
dicloroetano, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y 60ºC. Se trata el cloruro ácido obtenido con el
compuesto 7 en una base orgánica suave como trietilamina, en un
disolvente como diclorometano o dicloroetano a temperaturas
comprendidas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC,
para producir un compuesto de fórmula general 8. Los productos de
fórmula general 9a se obtienen a partir de los compuestos de
fórmula 8 por saponificación con una base como por ejemplo hidróxido
de litio, hidróxido sódico, o hidróxido potásico en agua y un
co-disolvente apropiado como tetrahidrofurano,
dioxano, etanol, o alguna combinación de disolventes, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 80ºC. El tratamiento acuoso con un ácido mineral
como ácido clorhídrico proporciona el producto final de
fórmula
general 9a.
general 9a.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Los compuestos de la presente invención en los
que R^{1} o R^{2} es H, halo, o alcoxi, se pueden obtener a
través de la síntesis química que se muestra en el esquema 2. Se
puede adquirir o sintetizar a través de los métodos descritos en la
bibliografía un ácido carboxílico de fórmula general 1, a
continuación convertirse al cloruro ácido correspondiente de
fórmula general 10 por tratamiento con un reactivo como cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo ya sea neto o en un disolvente como
diclorometano o dicloroetano, a temperaturas comprendidas entre la
temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC. Se puede tratar el
compuesto de fórmula general 10 con un compuesto 7 y una base
orgánica, como trietilamina, en un disolvente como diclorometano o
dicloroetano, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 60ºC, para producir un compuesto de
fórmula general 11. Se puede reducir el grupo nitro de los
compuestos de fórmula general 11 para dar una amina de fórmula
general 12, con reactivos como cloruro de estaño (II) en un
disolvente alcohólico, como metanol, etanol, propanol y similares,
con la advertencia de que cuando R^{2} es un alcóxido, el producto
de reacción puede ser una mezcla del alcóxido original y el
alcóxido del disolvente alcohólico. Se puede convertir un compuesto
de fórmula 12 al producto de fórmula general 9a en dos etapas. En la
primera, se puede convertir la amina a la amida correspondiente por
tratamiento con un cloruro ácido de fórmula general 4 (de la
descripción del esquema 1) y una base orgánica, como trietilamina,
en un disolvente como diclorometano o dicloretano a temperaturas
comprendidas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.
Se puede tratar el producto intermedio con una base, como hidróxido
de litio, hidróxido sódico, o hidróxido potásico en agua, en un
co-disolvente apropiado, como tetrahidrofurano,
dioxano, etanol, o alguna combinación de disolventes, a temperaturas
comprendidas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80ºC.
El tratamiento acuoso con ácido mineral como ácido clorhídrico
proporciona el producto final de fórmula general 9a.
\newpage
Esquema
2
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Los compuestos de la presente invención en los
que R^{1} o R^{2} son hidroxi se podrían obtener a través de la
síntesis química que se indica en el esquema 3. Se puede tratar un
ácido de fórmula general 13 con un cloruro ácido de fórmula general
4 (de la descripción del esquema 1) y una base orgánica como
trietilamina en un disolvente como diclorometano o dicloroetano a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 60ºC para producir un compuesto de fórmula general
14. Se podría obtener un compuesto de fórmula general 15 por
tratamiento con un reactivo como cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilio ya sea neto o en un disolvente como diclorometano o
dicloroetano, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 60ºC. Se podría tratar un compuesto de
fórmula general 15 con un compuesto 7 y una base orgánica como
trietilamina, en un disolvente como diclorometano o dicloroetano, a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 60ºC, para producir un compuesto de fórmula general
16. Se podrían obtener los productos de fórmula general 9b a partir
de los compuestos de fórmula general 16 por saponificación con una
base como hidróxido de litio, hidróxido sódico, o hidróxido
potásico, en agua y un co-disolvente apropiado como
tetrahidrofurano, dioxano, etanol, o alguna combinación de
disolventes, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 80ºC. El tratamiento acuoso con un ácido
mineral como clorhídrico podría proporcionar un producto final
de
fórmula general 9b.
fórmula general 9b.
\newpage
Esquema
3
Se podrían obtener los compuestos de la presente
invención en los que R^{1} o R^{2} es amino o amino sustituido
a través de la síntesis química señalada en el esquema 4. Los
compuestos de fórmula general 17 han sido descritos en la
bibliografía y se podrían convertir a los compuestos de fórmula
general 18 por tratamiento con metanol y una cantidad catalítica de
un ácido mineral como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 60ºC. Los compuestos de la fórmula general 19 se
podrían obtener entonces por tratamiento con 50 a 100% de hidrazina
acuosa, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 80ºC. A continuación, se podrían convertir los
compuestos de la fórmula general 19 a los compuestos de la fórmula
general 20 con un reactivo como (BOC)_{2}O a temperatura
ambiente. La reducción a los compuestos de fórmula general 21 se
podría conseguir por hidrogenación con un catalizador como paladio
sobre carbono y gas hidrógeno a presiones comprendidas entre 1 y 20
atmósferas, en un disolvente como metanol, etanol, acetato de etilo
y similares, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 50ºC. Los compuestos de fórmula general
21 se podrían acilar con compuestos de fórmula general 4 (a partir
de la descripción del esquema 1) y una base orgánica como
trietilamina en un disolvente como diclorometano o dicloroetano, a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 60ºC, para producir el compuesto de fórmula general
22. La saponificación de los compuestos de fórmula general 23
podría conseguirse con una base como hidróxido de litio, hidróxido
de sodio, o hidróxido de potasio, en agua y un
co-disolvente apropiado como tetrahidrofurano,
dioxano, etanol, o alguna combinación de disolventes, a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 80ºC. El acoplamiento de los compuestos de fórmula
general 23 con el compuesto 7 para proporcionar los compuestos de
fórmula general 24 podría llevarse a cabo con un reactivo de
acoplamiento de carbodiimida como DCC o EDC, en un disolvente como
diclorometano, dicloroetano, o benceno, a temperaturas comprendidas
entre la temperatura ambiente y 40ºC. Los compuestos de fórmula
general 25 en los que R^{5} y R^{6} son H, podrían obtenerse a
partir de los compuestos de fórmula general 24 por tratamiento con
un ácido mineral como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un
disolvente metanol, etanol, acetato de etilo y similares, a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 40ºC. Los compuestos de fórmula general 25 en los
que R^{5} y R^{6} son metilo, etilo o propilo podrían obtenerse
por tratamiento de los compuestos de fórmula general 24, como antes,
seguido de la aminación reductora en condiciones que favorezcan la
monoalquilación o dialquilación, con formaldehído, acetaldehído o
propionaldehído, a continuación, un agente de reducción como
cianoborohidruro sódico, en un disolvente como metanol, etanol,
tetrahidrofurano, dioxano y similares, a temperaturas comprendidas
entre 0ºC y aproximadamente 40ºC. Los productos de fórmula general
9c podrían obtenerse a partir de los compuestos de fórmula general
25 por saponificación con una base como hidróxido de litio,
hidróxido sódico o hidróxido potásico, en agua y un
co-disolvente apropiado como tetrahidrofurano,
dioxano, etanol y alguna combinación de disolventes, a temperaturas
comprendidas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80ºC.
El tratamiento acuoso con un ácido mineral como ácido clorhídrico
podría proporcionar el producto final de fórmula general 9c.
Esquema
4
Los compuestos de fórmula I son útiles en el
tratamiento de estados patológicos como hipertensión, hiponatremia,
insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, vasospasmo
coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasospasmo renal,
insuficiencia renal, nefropatía diabética, edema cerebral, isquemia
cerebral, accidente cerebro-vascular, trombosis, y
retención de líquidos. La utilidad se puede investigar con arreglo
a los procedimientos conocidos en la especialidad, como los que se
describen en el presente documento, como Ejemplos Biológicos
1-3, más adelante. La presente descripción, por lo
tanto, proporciona un método de tratamiento de cualquiera de los
estados patológicos que se han descrito en un sujeto que lo
necesita, comprendiendo dicho método la administración de un
compuesto de fórmula I en una cantidad farmacéuticamente efectiva.
El compuesto se puede administrar a un paciente a través de una
ruta de administración convencional incluyendo, pero sin limitarse
sólo a ellas, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular,
intradérmica y parenteral.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos,
como por ejemplo dos, tres o cuatro, de la presente invención en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
a presente invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos
de fórmula I o, por ejemplo, una sal del mismo, como
ingrediente(s) activo(s), con un vehículo
farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición farmacéutica
convencionales. La forma del vehículo depende del tipo de
administración, v.g., oral, o parenteral, como por ejemplo
intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de
dosis oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual.
Por consiguiente, para las preparaciones orales líquidas como
suspensiones, elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos
adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para
preparaciones orales sólidas, como por ejemplo polvos, cápsulas,
gotas, gotas de gel y tabletas, entre los vehículos y aditivos
adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de
granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y
similares. Dada la facilidad de administración, las tabletas y las
cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa,
en cuyo caso, se emplean generalmente vehículos farmacéuticos
sólidos. Si se desea, se puede recubrir las tabletas con azúcar o un
recubrimiento entérico a través de las técnicas normales. Para uso
parenteral, el vehículo comprende normalmente agua esterilizada, si
bien se pueden incluir otros ingredientes, como por ejemplo,
ingredientes para favorecer la solubilidad o para conservar. Se
pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso, se
pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión
y similares. Las composiciones farmacéuticas en este caso contienen
por dosis unitaria, v.g. tableta, cápsula, polvo, inyección,
cucharada y similares, una cantidad de ingrediente activo necesaria
para suministrar una dosis efectiva, tal como se ha descrito
anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en este caso
contendrán por unidad de dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula,
polvo, inyección, supositorio, cucharada, etc. de aproximadamente
0,1 mg a 1 g de agente(s) activo(s). Entre los
ejemplos no limitativos se incluyen dosis de 0,2 mg, 0,5 mg, 0,75
mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,5 mg, 2 mg, 3, mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 25 mg, 50
mg, 100 mg, 250 mg y 500 mg. Las dosis, sin embargo, pueden variar
dependiendo de las necesidades de los pacientes, la gravedad del
estado patológico que se esté tratando y el compuesto que se emplee.
Puede optarse por el uso de la administración diaria o la
administración de dosis post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones se
encuentran en la forma de una dosis unitaria como tabletas,
píldoras, cápsulas, polvos, granulados, soluciones parenterales
esterilizadas o suspensiones, aerosol con dosificador o
pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos
autoinyectores o supositorios; para administración oral,
parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración
por inhalación o isuflación. Alternativamente, la composición puede
presentarse en una forma adecuada para la administración semanal o
mensual; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del
compuesto activo, como por ejemplo la sal decanoato, para
proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular.
Para la preparación de composiciones sólidas, como por ejemplo
tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo
farmacéutico, v.g., ingredientes de tableteado convencionales como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y
otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una
formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Cuando se nombran estas composiciones de
formulación previa como homogéneas, quiere decirse que el
ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición
de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en
formas de dosis igualmente efectivas como tabletas, píldoras o
cápsulas. Esta composición de formulación previa se subdivide
después en formas de dosis unitarias de tipo descrito con un
contenido de 0,1 a aproximadamente 1000 mg o más del ingrediente
activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de las
composiciones descritas pueden revestirse o formar compuesto de otra
forma para proporcionar una forma de dosis que proporciona la
ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora
puede comprender un componente de dosis interior o de dosis
exterior, encontrándose este último en la forma de una envoltura
sobre el primero. Se pueden separar los dos componente mediante una
capa entérica que sirve como resistencia a la disgregación en el
estómago y permite que el componente interior pase intacto al
duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversos
materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo
dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales
como shellac, alcohol cetílico o acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para
la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas,
siropes con un aroma adecuado, suspensiones oleosas o acuosas, y
emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para
suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas como
tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa
sódica, metil celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina.
Cuando los procesos para la preparación de los
compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de
estereoisómeros, dichos isómeros pueden separarse a través de las
técnicas convencionales, como cromatografía preparativa. Se pueden
preparar los compuestos en forma racémica, o se pueden preparar
enantiómeros individuales por síntesis o bien enantioespecífica o
bien enantioselectiva, o por resolución. Se pueden resolver los
compuestos por ejemplo en sus enantiómeros componentes a través de
las técnicas convencionales, como formación de pares diastereómeros
por formación de sal. Se pueden resolver también los compuestos por
formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguido de
separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Alternativamente, se pueden resolver los compuestos utilizando
columna de HPLC estereogénica.
Ventajosamente, se pueden administrar los
compuestos de la presente invención en una dosis diaria única, o se
puede administrar la dosis diaria total en dosis divididas de dos,
tres o cuatro veces al día, una vez a la semana, dos veces a la
semana; o una vez al mes. Asimismo, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en forma intranasal para uso tópico
de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches cutáneos
transdérmicos, muy conocidos entre las personas especializadas en la
técnica. Para su administración en forma de un sistema de
suministro trandérmico, la administración de la dosis será
naturalmente continua en lugar de intermitente a lo largo de todo
el régimen de dosis.
Por ejemplo, para administración oral, en forma
de tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede
combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no
tóxico oral, como etanol, glicerol, agua, y similares. Por otra
parte, cuando sea necesario o deseable, se incorporan también
aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes
colorantes adecuados en la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados
se incluyen sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales
como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y
sintéticas como acacia, tragacanto u oleato sódico, estearato
sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen sin
limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de
xantana y similares.
Las formas líquidas pueden aromatizarse
adecuadamente suspendiendo o dispersando agentes como por ejemplo
gomas sintéticas y naturales, como tragacanto, acacia, metil
celulosa y similares. Para administración parenteral, son deseables
las suspensiones y soluciones esterilizadas. Las preparaciones
isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se
emplean cuando es deseable la administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse en forma de sistemas de suministro de liposoma, como
vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamenares grandes, y
vesículas mútilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de
diferentes fosfolípidos, como colesterol, esterilamina y fosfatidil
colina.
Los compuestos de la presente invención pueden
suministrarse también a través del uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas del
compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse
también con polímeros solubles como vehículos de forma objetivo.
Dichos polímeros incluyen polivinil pirrolidona, copolímero de
pirano, polihidroxi propil metacrilamido fenol,
polihidroxi-etilaspartamido fenol o polietil
eneoxidepolilisina sustituido con radical palmitoílo. Asimismo, los
compuestos de la presente invención pueden acoplarse con una clase
de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliáctico, poliepsilon
caprolactona, ácido polihidroxi butiérico, poliorto ésteres,
poliacetales, polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros
de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y
de acuerdo con los regímenes de dosis establecidos en la técnica sea
el tratamiento que se requiera para los trastornos de resistencia
vascular.
Las dosis óptimas que se administren pueden ser
determinadas fácilmente por las personas especializadas en la
técnica, y variarán dependiendo del compuesto utilizado en
particular, el modo de administración, la concentración de la
preparación, el modo de administración y el avance del estado
patológico. Asimismo, los factores asociados con un paciente en
particular que se esté tratando, incluyendo la edad del paciente, su
peso, dieta y tiempo de administración, tendrán como consecuencia
la necesidad de ajustar la dosis.
Los ejemplos que se exponen a continuación
sirven para ilustrar la invención.
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Se añadió a una solución de ácido
(R)-espirobenoazepinocarboxílico (4 g, 16,5 mmoles)
en etanol (200 mL) ácido sulfúrico concentrado (3,35 mg, 33 mmoles)
y se dejó en agitación la mezcla de reacción resultante a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de
reacción al vacío y se lavó el residuo extraído en diclorometano
(200 mL) con bicarbonato sódico saturado (200 mL) seguido de NaCl
saturado (200 mL) y se secaron los extractos de diclorometano
resultantes sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. La
cromatografía (SiO_{2}, eluyente 25% acetato de
etilo-hexanos) proporcionó 4,25 g de 7 como un
aceite transparentes (4,47 g teórico, rendimiento 95%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s,
1H), 4,25 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m,
1H), 1,8 (m, 4H). EM (ES) m/z 272 (MH)^{+}.
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Se añadió a una solución del éster 7 (4,2 g, 15
mmoles) y trietilamina (6 g, 60 mmoles) en diclorometano (200 mL) a
0ºC cloruro de
4-nitro-3-metoxibenzoílo
(6,6 g, 30,7 mmoles) y se dejó en agitación la mezcla resultante
durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente. Se vertió
la mezcla de reacción en hidróxido sódico 1N frío y se extrajo con
diclorometano (2 x 200 mL). Se lavaron los extractos de
diclorometano combinados con NaCl, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron al vacío para dar 5,2 g de 26 como un
aceite transparente (6,7 g teórico, rendimiento 77%). EM (ES) m/z
451 (MH)^{+}.
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Se añadió a una solución de 26 (5,2 g, 11,5
mmoles) en etanol (200 mL) SnCl_{2} (7,7 g, 38 mmoles) y se dejó
en agitación la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 16
horas. Se apagó la mezcla de reacción con bicarbonato sódico
saturado (20 mL) y se extrajo con diclorometano. Se secaron los
extractos de diclorometano combinados sobre sulfato sódico anhidro
y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, eluyente 50%
acetato de etilo-hexanos) proporcionó 1,5 g de 27a
de un sólido blanquecino [EM (ES) m/z 421 (MH)^{+} y 1 g
de un sólido amarillo de 27b. EM (ES) m/z 435 (MH)^{+}.
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Se añadió a una solución de 27a (4,16 g, 9,9
mmoles) y trietilamina (5,5 mL, 39,6 mmoles) en diclorometano (400
mL) a temperatura ambiente cloruro de
2-cloro-5-fluorobenzoílo
(2,85 g, 14,85 mmoles) y se dejó en agitación la mezcla de reacción
resultante durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH
1N (200 mL) y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los
extractos de diclorometano combinados con NaCl saturado y se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron la vacío. La cromatografía
(SiO_{2}, eluyente 50% acetato de etilo-hexanos)
proporcionó 2,26 g de 28 como una espuma blanca (5,7 g teórico, 40%
de rendimiento). EM (ES) m/z 577 (MH)^{+}.
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Se añadió a una solución de éster etílico 28
(2,26 g, 3,92 mmoles) en tetrahidrofurano (75 mL) a temperatura
ambiente hidróxido de litio (1,2 g, 28,6 mmoles) en agua (50 mL) y
se dejó en agitación la mezcla de reacción resultante durante 24
horas. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N (75 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Se lavaron los extractos
de acetato de etilo combinados con NaCl saturado y se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar
1,75 g de 29 como un sólido amarillo pálido (2,15 g teórico, 18% de
rendimiento). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,7 (s, 1H), 8,25
(d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H),
7,0 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),
3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). EM (ES) m/z 549
(MH)^{+}.
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Se añadió a una solución de 27b (434 mg, 1
mmoles) y trietilamina (0,56 mL, 4 mmoles) en diclorometano (50 mL)
a 0ºC cloruro de
2-cloro-5-fluorobenzoílo
(229 mg, 1,5 mmoles) y se dejó en agitación la mezcla de reacción
resultante durante 2 horas con templado a temperatura ambiente. Se
vertió la mezcla de reacción en NaOH 1N y se extrajo con
diclorometano (2 x 200 mL). Se lavaron los extractos de
diclorometano combinados con NaCl saturado y se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 500 mg
de 30 como un sólido blanco (591 mg teórico, 85% de rendimiento).
EM (ES) m/z 591 (M)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del éster etílico 30
(400 mg, 0,68 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) a temperatura
ambiente hidróxido de litio (64,5 mg, 2,7 mmoles) en agua (25 mL) y
se dejó en agitación la mezcla de reacción resultante durante 16
horas. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N (10 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavaron los extractos
de acetato de etilo combinados con NaCl saturado y se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 300
mg de 31 como un sólido ceroso (381 mg teórico, 79% de
rendimiento). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,25
(d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0
(m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,85
(m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,15-2,9 (m,
1H), 2,8-2,6 (m, 3H), 2,15 -1,95 (m, 2H),
1,8-1,5 (m, 2H). EM (ES) m/z 563
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujo en un matraz de fondo redondo de
tres bocas y 5 litros, con un mecanismo de agitación superior y un
embudo de adición de 250 mL ácido
3-hidroxi-4-nitroenzoico
(122 g, 0,66 moles), acetona (calidad reactivo, 1,5 L) y
K_{2}CO_{3} en polvo (185 g). Se añadió gota a gota a esta
suspensión en agitación dimetilsulfato (127 mL). Se agitó la
suspensión a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró. Se
concentró el filtrado a presión reducida a aproximadamente la mitad
del volumen (ca 750 mL), se transfirió a un vaso de precipitados de
3 L y se añadió agua (1 L) con agitación. Se recogió por filtración
el producto precipitado y se secó al vacío para obtener el
compuesto del título 32 como un sólido cristalino blanco. p.f.
87-88ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,77 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,90 (s, 3H). EM (ES) m/z 212,1 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujo en una botella de hidrogenación a
alta presión Parr, de 2 litros (vidrio rateado a 80 psi) Pd/C (10%
en peso sobre carbono, 5 g), acetato de etilo (800 mL) y 32 (120,5
g, 0,57 moles). Se introdujo en la mezcla de reacción H_{2} (30
psi -206,8 kPa) en un aparato Parr. Se continuó la carga de H_{2}
cuidadosamente varias veces hasta que la presión permaneció
constante. Se tardó aproximadamente 3 horas. Se agitó la reacción
durante 0,5 horas más. Tras la hidrogenación, se diluyó la mezcla de
reacción con acetato de etilo para disolver parte del producto
precipitado y se pasó directamente a través de una almohadilla corta
de celite, y se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente
para producir éter metílico de ácido
4-amino-3-metoxi-benzoico
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,55 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,90 (s,
3H), 3,86 (s, 3H). EM (ES) m/z 182,1 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujo en un matraz de fondo redondo de 3
bocas, seco, equipado con un termómetro y un embudo de adición, una
solución de 33 (96 g, 0,53 moles, 1,0 equiv.) y Et_{3}N (88 ml,
0,64 moles, 1,2 equiv.) en diclorometano (1,2 L). Se enfrió la
solución a 0ºC con un baño con hielo y se añadió cloruro de
2-cloro-5-fluoro-benzoílo
(110 g, 0,57 moles, 1,05 equiv.) gota a gota durante 40 minutos a
0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 0ºC
durante otras 1,5 h. Se lavó la capa orgánica con salmuera tres
veces, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
producir éster metílico de ácido
(4-(2-cloro-5-fluoro-benzoílamino)-3-metoxi-benzoico
34 como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,84 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H),
7,55 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H),
3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). EM (ES) m/z 338,0
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió LiOH (14,1 g, 0,59 moles, 1,1 equiv.)
disuelto en H_{2}O (200 mL) gota a gota, durante 45 minutos a una
solución de 34 (180 g, 0,53 moles, 1 equiv.) en tetrahidrofurano
(1800 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y se volvió a disolver el residuo en agua (ca.
3L). Se eliminó por filtración el sólido insoluble. Con agitación
vigorosa, se aciduló la solución de filtrado acuosa con solución
acuosa de HCl concentrado (37%) hasta un pH < 2. Se filtró el
precipitado sólido blanco resultante y se lavó con agua. A
continuación, se transfirió la torta de filtro húmeda a un matraz y
se secó en un evaporador rotatorio al vacío a 50ºC durante toda la
noche para producir ácido
4-(2-cloro-5-fluoro-benzoílamino)-3-metoxi-benzoico
35 como un polvo blanco fino y deshidratado. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) \delta: 12,90 (s, 1H), 10,01 (s, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,65 -7,45 (m, 4H), 7,45-7,30 (m,
1H), 3,88 (s, 1H). EM (ES) m/z 322,0 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 35 (152 g, 0,45 moles, 1 equiv.) en
diclorometano (1,5 L) y se añadió dimetilformamida (1 ml). Se
añadió cloruro de oxalilo (71,6 g, 0,56 moles, 1,2 equiv.) gota a
gota durante 30 minutos a 0ºC. Después de la adición, se eliminó el
baño frío y se siguió agitando la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 3,5 horas. Se evaporaron el disolvente y el
cloruro de oxalilo sin reaccionar para producir un sólido blanco
que fue deshidratado posteriormente en un evaporador rotatorio al
vacío a 40ºC durante toda la noche para producir cloruro de
4-(2-cloro-5-fluoro-benzoílamino)-3-metoxi-benzoílo
36 como un sólido blanco 36. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,97 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H),
3,99 (s, 3H). EM (ES) m/z 339,9 (MH)^{+}.
De manera análoga a la del proceso expuesto en
el ejemplo 12, se suspendió ácido
4-(2-cloro-5-fluoro-benzoílamino)-3-metoxi-benzoico
en diclorometano y se hizo reaccionar para producir cloruro de
4-(2-cloro-5-fluoro-benzoílamino)-3-metoxi-benzoilo
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió en un matraz de fondo redondo de 5
litros y 3 bocas, equipado con un agitador de bomba de aire,
(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-metanosulfonato
de ácido
(4R)-2,3,4,5-tetrahidrobenzoazapin-4-spiro-3'-ciclopent-1'-eno-carboxílico
(500 g, 1,05 moles) en agua (2 litros) para producir una mezcla de
reacción con un pH de aproximadamente 3-4. Se
añadió lentamente con un embudo de adición, solución de NaHCO_{3}
acuosa saturada a la mezcla hasta un pH 6. A continuación, se
añadió diclorometano (1 L) y se agitó la mezcla de suspensión espesa
durante 1 hora. Se eliminó por filtración el material de partida
que quedaba en la mezcla. Se separaron las capas y se extrajo la
capa acuosa con diclorometano (2 x 150 mL). Se secó la capa orgánica
combinada con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para
producir ácido
(4R)-1,2,3,5-tetrahidrospiro
(4H-1-benzoazepina-4,1'-[2]ciclopenteno]-3'-carboxílico
(37) como un sólido gris oscuro. Se repitió de nuevo el proceso
para el material de partida que quedaba, hasta que se convirtieron
completamente todas las sales a ácido libre. Se combinó todo el
ácido
(4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro-(4H-1-benzoazepina-4,1'-[2[ciclopenteno]-3'-carboxílico
bruto, se suspendió en acetato de etilo/hexanos (1:1), se agitó
durante toda la noche a temperatura ambiente y se filtró para
producir ácido
(4R)(-1,2,3,5-tetrahidro-spiro(4H-1-benzoazepin-4,1'-[2]ciclopenteno]-3'-carboxílico
37 como un sólido gris en un rendimiento de 88%. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,09 -7,01 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,77
(s, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,07 -3,05
(m, 1H), 2,82 (dd, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H),
1,92-1,68 (m, 4H). EM (ES) m/z 244,1
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del compuesto nitro 7
(200 mg, 0,34 mmoles) en isopropanol (50 mL) SnCl_{2} (128 mg,
0,68 mmoles) y se dejó en agitación la mezcla de reacción resultante
a reflujo durante 16 horas. Se apagó la mezcla de reacción con
bicarbonato sódico saturado (20 mL) y se extrajo con diclorometano.
Se secaron los extractos de diclorometano combinados sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía
(SiO_{2} acetato de etilo, eluyente) proporcionó 56 mg de 38 como
un sólido blanco (190 mg teórico, rendimiento 30%). EM (ES) m/z 449
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 38 (50 mg, 0,12
mmoles) y trietilamina (0,08 mL, 0,6 mmoles) en diclorometano (25
mL), a temperatura ambiente, cloruro de
2-cloro-5-fluorobenzoílo
(39 mg, 0,23 mmoles) y se dejó en agitación la mezcla de reacción
resultante durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH
1N (50 mL) y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos
de diclorometano combinados con NaCl saturado y se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía
(SiO_{2}, 50% acetato de etilo-hexanos, eluyente)
proporcionó 80 mg de 39 como una espuma blanca que se llevó a la
siguiente etapa sin posterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del éster etílico 39
(80 mg, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura
ambiente hidróxido de litio (18 mg, 0,75 mmoles) en agua (10 mL) y
se dejó en agitación la mezcla de reacción resultante durante 24
horas. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N (25 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavaron los extractos
de acetato de etilo combinados con NaCl saturado y se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar
51 mg de 40 como un sólido amarillo pálido (64 mg teórico, 80% de
rendimiento). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,7 (s, 1H), 8,25
(d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H),
7,0 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,4 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,3 (d, 3H),
1,1 (d, 3H). EM (ES) m/z 577 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo biológico
1
El tampón de ensayo consiste en
Tris-Cl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1% (pH 7,5)
que contiene 5 \mug/ml de aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50
\mug/ml de bacitracina y Pefabloc 1 mM (hidrocloruro de fluoruro
de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo
fabricado por Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN y
distribuido por Boehringer Mannheim). La vasopresiona H3 es
^{3}H-arginina-8-vasopresina
(NEN Life Sciences Boston, MA, 68,5 Ci/mmol, la concentración final
en el ensayo es 0,65-0,75 nM). Se añaden a pocillos
de placas de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos tampón,
compuesto de ensayo, membrana (que contiene receptor V1a o V23
humano) y vasopresiona H3. Se dejan en reposo las placas de reacción
a temperatura ambiente durante una hora. Se filtran las muestras a
través de unifiltro GF/placas C (Perkin Elmer Life Sciences, Boston,
MA) empapado previamente en polietilen imina 0,3. Se lavan los
aglomerados 5 veces con solución salina fisiológica fría que
contiene Tween 20 al 0,05%. Después del secado, se selló el fondo de
las placas de filtro y se añadieron 0,025 mL de
Microscint-20 (Packard Instrument Co., Meriden, CT)
a cada filtro. Se sella la parte superior de la placa y se hace el
recuento de la placa. Se determina la unión no específica por
adición de 1,25 \muM de
arginina-8-vasopresina a esos
pocillo. Se calcula el % de inhibición del siguiente modo:
El receptor V1a es un receptor acoplado a
proteína G que tras la activación dispara un aumento de la
movilización de calcio intracelular. Para evaluar los compuestos en
cuanto a su actividad de receptor V1a funcional, se transfectaron
células HEK-293 con receptor V1a humano (células
V1a-HEK). Se cultivaron células
HEK-293 en DMEM (medio de Eagle modificado con
Dulbeco) suplementado con FBS al 10% y glutamina. Se pasaron
células HEK bisemanalmente por tripsinización y se sembraron en
placas de 96 pocillos a 33.000 células por pocillo. Se
transfectaron células HEK-293 con ADN de receptor
V1a humano utilizando reactivo DMRIE-C de Life
Technologies (Carlsbad, CA). Se generaron líneas estables
seleccionando células cultivadas en medio de cultivo que contenía
geneticina. Tras el crecimiento en placas de 96 pocillos negras
Packard Clear-View durante 4-6
días, se cargaron células V1a-HEK con colorante de
fluorescencia sensible al calcio, FLUO-3 AM. Se
midieron los cambios de la movilización del calcio intracelular por
cuantificación de la fluorescencia intracelular utilizando FLIPR
(Fluorometric Imaging Plate Reader; Molecular Devices, Sunnyvale,
CA). Se añadieron los compuestos de ensayo en primer lugar a las
células y se midieron los cambios de la fluorescencia resultantes
para detectar la actividad de agonista de receptor. Cinco minutos
después, se desafiaron las células con vasopresina para analizar
los compuestos de ensayo para determinar su actividad antagonista.
Los antagonistas de receptor inhiben la actividad de vasopresina
para estimular un aumento de la fluorescencia intracelular. Se
calcularon las IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
2
El receptor V2 es también un receptor acoplado a
proteína G que cuando se activa induce a un aumento del cambio de
cAMP. El antagonismo contra el receptor V2 se determina midiendo la
acumulación de cAMP en células HEK-293
transfectadas que expresan el receptor V-2 humano
(células HEK-V2). Se analizan los compuestos para
determinar su capacidad para bloquear los efectos estimuladores de
vasopresina sobre la acumulación de cAMP. Se mide el contenido de
células de cAMP por radioinmunoensayo utilizando placas instantáneas
NEN.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
3
Se puede someter a ensayo la actividad
antihipertensora de un compuesto utilizando un modelo anestesiado
de hipertensión inducida por vasopresina. Se pueden anestesiar ratas
normotensivas Long Evans macho de entre 350 y 450 g de peso
corporal con pentobarbital (35 mg/kg, i.p.) y mantener a lo largo
del procedimiento con una infusión de 10 mg/kg/hora. Se puede
administrar por infusión arginina vasopresina (AVP) a 30 ng/kg/min,
iv para inducir un estado hipotensivo estable (ca. 50 mm Hg de
aumento en la presión arterial media). Se pueden administrar los
compuestos de interés en una dosis ascendente y se puede registrar
la disminución máxima de la presión arterial media. Se puede
determinar una ED_{50} a partir de la porción lineal de la
relación dosis-respuesta para cada animal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
4
Se cree que los diferentes modelos de animales
imitan los distintos componentes de la nefropatía diabética en
seres humanos, en particular, el modelo inducido por
estreptozotocina de diabetes de tipo 1 en ratas, el modelo de ratón
genético db/db de diabetes de tipo 2 y el modelo de nefrectomía 5/6
de insuficiencia renal en ratas. Se evaluará inicialmente
JNJ-17158063 en el modelo diabético de
estreptozotocina administrando el compuesto a 1, 3 ó 10 mg/kg día
durante 12 semanas y llevando un seguimiento de los varios puntos
finales durante el estudio que son indicativos de enfermedad de
riñón diabético, incluyendo reducción de la albúmina en la orina,
niveles de creatinina en suero y niveles de diferentes citoquinas en
la orina. Al final del estudio, se evaluarán los cambios
morfológicos en el riñón, histológicamente para compararlos con
riñones normales. Se pueden llevar a cabo estudios similares en
otros dos modelos para confirmar la actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
5
Se elevaron de manera espectacular los niveles
de arginina-vasopresina (AVP) tras un accidente
cerebrobascular isquémico y lesión en la cabeza y contribuyen a la
respuesta inflamatoria del tejido. Se ha demostrado que los
antagonistas de receptor AVP bloquean el desarrollo de edema
cerebral tras la lesión cerebral traumática y el accidente
cerebrovascular isquemico regulando el transporte de agua y
electrolito a través del endotelio cerebrovascular (a través de la
inhibición del receptor V1a del endotelio) y promoviendo diuresis (a
través de los receptores V2 renales). Se pueden mediar acciones
neuroprotectoras adicionales de los antagonistas de receptor AVP
inhibiendo los receptores V1a neuronales. De esta forma, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles en accidente
cerebrovascular isquémico y lesión del cerebro traumática. Los
antagonistas de V1a/V2 pueden reducir la respuesta inflamatoria
post-isquémica y reducir el volumen de infarto del
tejido cerebral tras el accidente cerebrovascular isquémico. Dado
que muchas de las acciones neuroprotectoras y
anti-edema de los antagonistas de receptor AVP
están mediadas al nivel del endotelio cerebrovascular o el riñón, no
es esencial que los compuestos principales crucen la barrera
cerebrovascular. No obstante, tal como se ha señalado antes, la
penetración en el SNC puede añadir beneficios al limitar las
acciones de los receptores V1a neuronales.
Se pueden determinar las propiedades
farmacocinéticas de un compuesto para optimizar la vida media en
plasma y conseguir el régimen de dosificación óptimo. Esto incluye
la evaluación de la capacidad de estos compuestos para cruzar la
barrera cerebro-vascular y la medida directa de las
concentraciones de fármaco y la vida media en el tejido del
cerebro. Las propiedades neuroprotectoras y
anti-edema de estos compuestos pueden determinarse
con un modelo de roedor de accidente cerebrovascular embólico. En
este modelo, se separa una parte alícuota de la sangre del animal y
se refrigera durante toda la noche para permitir que se formen
coágulos ricos en trombina. A continuación, se coloca el coágulo
quirúrgicamente en el origen de la arteria cerebral media y se deja
en su sitio durante 2-4 horas para producir isquemia
cerebral intravenosa. En este punto, se puede dejar el coágulo en
su sitio permanentemente o se puede lisar el coágulo aplicando una
administración intravenosa de activador de plasminógeno de tejido
recombinante (rt-PA) para permitir la reperfusión.
Se pueden administrar los antagonistas de receptor de vasopresina
de la presente invención por vía intravenosa en varias veces tras
la colocación del coágulo y se puede administrar como una dosis de
bolo, una dosis de bolo seguido de infusión intravenosa o por
infusión intravenosa continua en solitario. Se puede administrar el
compuesto en varias veces comprendidas entre dos horas y una semana
tras el inicio de la isquemia para definir la ventana de
tratamiento óptima. La dosificación intravenosa aguda puede ir
seguida también de la administración oral del compuesto para
determinar la duración del tratamiento óptima.
Los antagonistas de receptor de vasopresina de
la presente invención pueden perfilarse en un modelo de roedor de
lesión cerebral traumática. El modelo requiere la apertura de la
ventana craneal a materia dura expuesta. A continuación se echa un
peso medido controlado sobre la dura para inducir una lesión. Este
modelo está bien caracterizado y produce un patrón definido de
pérdida de célula neuronal e inflamación.
Se puede determinar edema, inflamación y
neuroprotección utilizando uno o más de los siguientes métodos. Se
pueden someter a eutanasia a los animales en diferentes puntos de
tiempo tras la isquemia, desde 24 horas hasta 4 semanas, y se puede
medir el volumen del infarto y el edema cerebral utilizando métodos
histológicos e histoquímicos normales. Se pueden someter los
animales también a imagen de MRI de manera que se pueda medir la
evolución del infarto y edema en el mismo animal. Finalmente, se
pueden realizar las medidas histológicas e histoquímicas de la
integridad y la infiltración de la barrera cerebro vascular de
células inflamatorias (v.g., monocitos, macrofagos, células
microgliales) y utilizarla en análisis cuantitativos.
Finalmente, se puede evaluar a todos los
animales en una serie completa de ensayos de conducta para evaluar
los efectos de los antagonistas de receptor de vasopresina en la
función neurológica y la conducta. Dicha valoración de la conducta
puede incluir una valoración neurológica global, evaluación de la
asimetría motora y valoración de la integración sensomotora
aplicando pruebas como la prueba de falta de pie, Rotarod y prueba
de actividad eléctrica cerebral.
En la tabla I, a continuación, se muestran los
datos, siendo los valores para V1a/V2. La estructura racémica A es
4-(2-fenilbenzoíl-4-aminobenzoíl)-3'-[2-(N,N-dimetilaminoetilcarbonil)]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzounde-2'-eno,
publicado en 02/02531 A1, p. 43, compuesto 9.
La memoria descriptiva expuesta instruye sobre
los principios de la presente invención, ofreciéndose los ejemplos
con fines ilustrativos.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
uno entre R^{1} y R^{2} es H y el otro es H,
NR^{5}R^{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi
o halo; siendo cada R^{5} y R^{6} independientemente H o
alquilo de C_{1}-C_{3};
R^{3} es cloro;
R^{4} es cloro, flúor, metoxi o metilo;
o un éster de C_{1}-C_{6},
amida de C_{1}- C_{6} o di(alquil(C_{1}-
C_{6}))amida o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es amino.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es alcoxi de C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, o t-butoxi.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{2} es metoxi o etoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es flúor, cloro o metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{4} es flúor o cloro.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es flúor.
9. Un compuesto según la reivindicación 6 en el
que R^{2} es metoxi, etoxi o isopropoxi.
10. Un compuesto según la reivindicación 6 en el
que R^{1} es metoxi o etoxi.
11. Un compuesto según la reivindicación 7 en el
que R^{2} es metoxi o etoxi.
\newpage
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre:
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-etoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-isopropoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-
2'-eno
2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-
eno
eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
\newpage
13. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
15. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16 en la que dicho compuesto es un compuesto según
la reivindicación 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15.
18. Un compuesto de fórmula I, tal como se ha
definido en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de
un sujeto que padece un estado patológico asociado con actividad de
receptor de vasopresiona, seleccionándose dicho estado patológico
entre trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia
cardiaca congestiva, fallo cardiaco, vasoespasmo coronario,
isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal,
insuficiencia renal, nefropatía diabética, hiponatremia, edema
cerebral, isquemia cerebral, accidente
cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos,
conducta agresiva, trastornos obsesivo compulsivos, dismenorrea,
síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones del sistema nervioso
central.
19. Un compuesto de fórmula I, tal como se ha
definido en la reivindicación 1, para su uso en la inhibición en un
sujeto del inicio o avance de un estado patológico asociado con
actividad de receptor de vasopresina, seleccionándose dicho estado
patológico entre trastornos del oído interno, hipertensión,
insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, vasoespasmo
coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal,
insuficiencia renal, nefropatía diabética, hiponatremia, edema
cerebral, isquemia cerebral, accidente
cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos,
conducta agresiva, trastornos obsesivo compulsivos, dismenorrea,
síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones del sistema nervioso
central.
20. El compuesto de la reivindicación 18 o 19,
siendo dicho estado patológico insuficiencia cardiaca congestiva o
fallo cardiaco.
21. El compuesto de la reivindicación 18 ó 19,
siendo dicho estado patológico hiponatremia.
22. El compuesto de la reivindicación 18 o 19,
siendo dicho estado patológico hipertensión.
23. El compuesto de la reivindicación 18 ó 19,
siendo dicho compuesto un compuesto de la reivindicación 5, 8, 9,
10, 13, 14 o 15.
24. Un proceso para la fabricación de una
composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de
los compuestos según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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