KR100919524B1 - 칸나비노이드 수용체 １ 활성 억제제로서의 화합물 및조성물 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 １ 활성 억제제로서의 화합물 및조성물

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바오겐 유
윤 헤
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Abstract

본 발명은 칸나비노이드 수용체 1 (CB1)의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

칸나비노이드 수용체 １ 활성 억제제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CANNABINOID RECEPTOR 1 ACTIVITY}
본 발명은 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
칸나비노이드는 마리화나, 주로 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 정신활성 성분이다. 두 칸나비노이드 수용체, CB1 및 CB2가 클로닝되었다. CB1은 중추신경계에서 우세하게 발현되는 반면 CB2는 말초 조직, 주로 면역계에서 발현된다. 두 수용체 모두 G-단백질 커플링된 유형에 속하고, 그들의 억제는 아데닐레이트 사이클라아제 활성과 연관된다.
본 발명의 신규 화합물은 CB1의 활성을 억제하므로 CB1-관련 질환 또는 장애, 예컨대 정신병, 기억력 감퇴, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 신경염증성 장애, 뇌혈관 질환, 두부 외상, 불안 장애, 물질 남용 (예컨대, 금연), 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 골다공증, 변비, 만성 장 가성-폐색증, 간경변, 천식, 비만 및 음식물 과다 섭취와 관련된 기타 식이 장애 (이에 한정되지는 않음)의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
발명의 개요
제1 면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물이 화학식 II의 화합물 (하기에서 상술함)을 포함하지 않는다는 것을 전제로, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체를 제공한다:
상기 식에서,
Y는 O, NR7 및 S로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소, 히드록시 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시크로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 상기 R1의 헤테로아릴, 시클로알킬, 페닐 및 벤질은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -S(O)0-2R8, -C(O)OR8 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R2는 C3 - 8헤테로시클로알킬, C5 - 10헤테로아릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 R2의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XOR8, -XC(O)R8, -XS(O)0-2R8, -XC(O)NR8R9, -XC(O)OR8, -XOR10, -XNR8XR10 및 -XR10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2-4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XR10, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R10, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴, C3-12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C(O)R11로부터 선택되며, 여기서 R11은 C3-8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8헤테로아릴로부터 선택되고; R4의 임의의 알킬은 O, S(O)0-2 및 NR8로 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고; R4의 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XOR8, -XR10, -XC(O)R10, -XS(O)0-2R8, -XNR8R9, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10, -XC(O)NR8XNR8R9, -XC(O)NR8XOR9 및 -XC(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -OXOR8, -OXR10, -NR8XOR9, -OXNR8R9 및 -C(O)OR8로부터 선택되며, 여기서 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XNR8XOR9, -XNR8NR8R9, -XOXNR8R9, -XNR8S(O)2R9, -XS(O)2R9 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C5-10헤테로아릴을 형성하고; R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3-12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8, -S(O)0-2R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
제2 면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CB1 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물에서의 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 면에서, 본 발명은 CB1 활성이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환 치료용 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
정의
기로서 및 다른 기, 예를 들어 할로-치환된 알킬 및 알콕시의 구조적 성분으로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 - 6알콕시는 메톡시 및 에톡시 등을 포함한다. 할로-치환된 알킬은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 함유하는 일환식 또는 융합된 이환식 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 아릴로 정의된다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 1H-피리딘-2-오닐 및 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 등을 포함한다. "C6 - 10아릴C0 - 4알킬"은 알킬렌기를 통해 연결된 상기 아릴을 의미한다. 예를 들어, C6 - 10아릴C0 - 4알킬은 페네틸 및 벤질 등을 포함한다. 또한, 헤테로아릴은 N-옥시드 유도체, 예를 들어 하기 구조를 갖는 피리딘 N-옥시드 유도체를 포함한다:
"시클로알킬"은 나타낸 고리 원자 수를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 일환식, 융합된 이환식 또는 다리결합된 다환식 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함한다. "헤테로시클로알킬"은 나타낸 하나 이상의 고리 탄소가 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기에 의해 대체되는 것을 전제로, 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 설명하기 위해 본원에서 사용된 C3-8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일 및 2-옥소-피페리딘-1-일 등을 포함한다.
"화학식 II의 화합물"은 하기와 같이 정의된다: 5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5-디페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5-o-톨릴-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-이소프로필-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-6-m-톨릴-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5-디페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-메톡시-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(2,4-디메틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,5-디메틸-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5-m-톨릴-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,6-디페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(3,5-디메틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-6-o-톨릴-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5,6-트리페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,6-디페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및 1,6-디페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온.
"할로겐" (또는 할로)는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내나, 브로모 또는 요오도일 수는 없다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 개선 또는 완화 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명은 CB1 활성의 억제가 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 질환 치료용 화합물, 조성물 및 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 대하여 R1은 페닐 및 시클로헥실로부터 선택되고; 상기 페닐 및 시클로헥실은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -S(O)2R8, -C(O)OR8 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C5 - 10헤테로아릴을 형성하고, R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R1의 페닐 및 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, R2는 피페라지닐, 모르폴리노, 벤즈티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 피페라지닐, 모르폴리노, 벤즈티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 페닐 또는 페녹시는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XOR8, -XC(O)R8, -XS(O)0-2R8, -XC(O)NR8R9, -XC(O)OR8, -XOR10, -XNR8R10 및 XR10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬 및 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C5 - 10헤테로아릴을 형성하고, R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, R4는 C1 - 6알킬, 페닐, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬-카르보닐 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되고; R4의 임의의 페닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 -6알콕시, -XS(O)0-2R8, -XNR8R9, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10, -XC(O)NR8XNR8R9, -XC(O)NR8XOR9, -XOR8, -XC(O)R10 및 -XC(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되고, R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, R5는 에톡시, 클로로, 히드록시, 디메틸-아미노, 모르폴리노-에톡시, 메톡시, 아미노, 히드록시-에톡시, 디메틸-아미노-에톡시, 히드록시-에틸-아미노, 모르폴리노-프로폭시 및 메틸-피페라지닐-에톡시로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 다음과 같다:
상기 식에서,
Y는 O이고;
R3은 수소, 시아노, 할로, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, C1-6알킬, -XS(O)0-2R9a, -XC(O)NR8aR9a, -XC(O)OR8a, -XR10 및 -XC(O)R10으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R8a 및 R9a는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8a 및 R9a는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C5-10헤테로아릴을 형성하고, R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3-12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8a와 R9a의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8aR8a 및 -C(O)OR8a로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8a는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대하여 R1은 페닐 및 시클로헥실로부터 선택되고; 상기 페닐 및 시클로헥실은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 시아노, 메틸-술파닐, t-부틸, 메톡시-카르보닐, 부톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필, 피페리디닐, 및 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R2는 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈티아졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈티아졸릴, 페닐 또는 페녹시는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다: 브로모; 클로로; 플루오로; 요오도; 히드록시; 이소프로필; 메틸; 시클로헥실; 옥사졸릴; 1 내지 2 개의 메틸 라디칼로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피라졸리디닐; 메틸-카르보닐; 아미노-카르보닐; 모르폴리노; 티에닐; 푸라닐; 아미노 라디칼로 임의로 치환된 시클로헥실-아미노; 메틸-술포닐; 트리클로로메틸; 메톡시-카르보닐; 클로로-메틸; 부톡시-에테닐; 부톡시-에틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 에톡시-카르보닐; t-부틸; 아미노-카르보닐; 에틸; 프로필; 메톡시; 메톡시-메틸; 카르복시; 피페리디닐; 피페리디닐-메틸; 모르폴리노-메틸; 디에틸-아미노-메틸; 이소부틸-아미노-메틸; 시클로프로필-메틸-아미노-메틸; 이소프로폭시-메틸; 에테닐; 시클로프로필; 부톡시; 메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]옥사디아졸-5-일; 메틸, 이소프로필 및 메틸-술포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피페리딘-1-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴; 피리다지닐; 시아노 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피라지닐; 할로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피리디닐; 메틸로 임의로 치환된 피리디닐-N-옥시드; 할로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피리미디닐; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐; 메틸, 에틸 및 시아노-메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 이미다졸릴; 및 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일.
추가 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 메틸-술포닐, t-부톡시-카르보닐-메틸, 아미노-카르보닐-메틸, 메틸-[1,2,4]옥사디아졸릴, 시아노-메틸, 카르복시, 에톡시-카르보닐, 메틸-아미노-카르보닐, 디메틸-아미노-카르보닐, 벤질, 푸라닐, 피리디닐, 인돌릴, 모르폴리노-카르보닐, 피페리디닐-아미노-카르보닐, 피페리디닐-카르보닐, 이소프로폭시-카르보닐, 아미노-카르보닐, 메틸-술파닐, 메틸-아미노-카르보닐, 시아노, 메틸-술포닐, 메틸-피페라지닐, 벤질, 및 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 히드록시-메틸, 에톡시-카르보닐, 메틸-술포닐, 디메틸-아미노, 메틸-아미노, 시클로프로필-아미노카르보닐, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R4는 메틸, 히드록시-에틸, t-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로프로필, 피리디닐, 푸라닐, 모르폴리노-카르보닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피라닐 1,1-디옥시드 및 퀴놀리닐이고; 상기 R4의 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로프로필, 피리디닐, 푸라닐, 모르폴리노-카르보닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피라닐 1,1-디옥시드 및 퀴놀리닐은 메틸, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 이소프로폭시, 메틸-술파닐, 디메틸-아미노, 에톡시-카르보닐, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필-아미노카르보닐, 피리디닐-아미노카르보닐, 시클로헥실-아미노카르보닐, 이속사졸릴-아미노카르보닐, 디메틸아미노-에틸-아미노카르보닐, 메톡시-에틸-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 메틸-피페라지닐-카르보닐, 모르폴리노-카르보닐 및 피페리디닐-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 다음과 같다:
상기 식에서,
Y는 O이고;
R6은 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, -XNR8R9, -XNR8S(O)2R9, -XR10, -XOXNR8R9 및 -XNR8NR8로부터 선택되며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되고, R10은 C5-10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물에 대하여 R1은 페닐 및 시클로헥실로부터 선택되고; 상기 페닐 및 시클로헥실은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 시아노, 메틸-술파닐, t-부틸, 메톡시-카르보닐, 부톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필, 피페리디닐, 및 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R2는 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈티아졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈티아졸릴, 페닐 또는 페녹시는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다: 브로모; 클로로; 플루오로; 요오도; 히드록시; 이소프로필; 메틸; 시클로헥실; 옥사졸릴; 1 내지 2 개의 메틸 라디칼로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피라졸리디닐; 메틸-카르보닐; 아미노-카르보닐; 모르폴리노; 티에닐; 푸라닐; 아미노 라디칼로 임의로 치환된 시클로헥실-아미노; 메틸-술포닐; 트리클로로메틸; 메톡시-카르보닐; 클로로-메틸; 부톡시-에테닐; 부톡시-에틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 에톡시-카르보닐; t-부틸; 아미노-카르보닐; 에틸; 프로필; 메톡시; 메톡시-메틸; 카르복시; 피페리디닐; 피페리디닐-메틸; 모르폴리노-메틸; 디에틸-아미노-메틸; 이소부틸-아미노-메틸; 시클로프로필-메틸-아미노-메틸; 이소프로폭시-메틸; 에테닐; 시클로프로필; 부톡시; 메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]옥사디아졸-5-일; 메틸, 이소프로필 및 메틸-술포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피페리딘-1-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴; 피리다지닐; 시아노 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피라지닐; 할로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피리디닐; 메틸로 임의로 치환된 피리디닐-N-옥시드; 할로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피리미디닐; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐; 메틸, 에틸 및 시아노-메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 이미다졸릴; 및 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일.
추가 실시양태에서, R4는 메틸, 히드록시-에틸, t-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로프로필, 피리디닐, 푸라닐, 모르폴리노-카르보닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피라닐 1,1-디옥시드 및 퀴놀리닐이고; 상기 R4의 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로프로필, 피리디닐, 푸라닐, 모르폴리노-카르보닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피라닐 1,1-디옥시드 및 퀴놀리닐은 메틸, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 이소프로폭시, 메틸-술파닐, 디메틸-아미노, 에톡시-카르보닐, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필-아미노카르보닐, 피리디닐-아미노카르보닐, 시클로헥실-아미노카르보닐, 이속사졸릴-아미노카르보닐, 디메틸아미노-에틸-아미노카르보닐, 메톡시-에틸-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 메틸-피페라지닐-카르보닐, 모르폴리노-카르보닐 및 피페리디닐-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R6은 메틸-술포닐-아미노메틸, 브로모메틸, 메틸-술포닐-메틸, 에틸(메틸)아미노, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 모르폴리노, 메틸-피페라지닐, 디메틸-아미노-에톡시, 메틸-아미노-아미노 및 히드록시에틸(메틸)아미노 및 메톡시로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Ie, Ig 및 Ih로부터 선택된다:
상기 식에서,
Y는 O이고;
R6은 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, -XNR8R9, -XNR8S(O)2R9, -XR10, -XOXNR8R9 및 -XNR8NR8R9로부터 선택되며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되고, R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1-6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, 화학식 Ie, Ig 및 Ih의 화합물에 대하여 R1은 페닐 및 시클로헥실로부터 선택되고; 상기 페닐 및 시클로헥실은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 시아노, 메틸-술파닐, t-부틸, 메톡시-카르보닐, 부톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필, 피페리디닐, 및 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R2는 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈티아졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈티아졸릴, 페닐 또는 페녹시는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다: 브로모; 클로로; 플루오로; 요오도; 히드록시; 이소프로필; 메틸; 시클로헥실; 옥사졸릴; 1 내지 2 개의 메틸 라디칼로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피라졸리디닐; 메틸-카르보닐; 아미노-카르보닐; 모르폴리노; 티에닐; 푸라닐; 아미노 라디칼로 임의로 치환된 시클로헥실-아미노; 메틸-술포닐; 트리클로로메틸; 메톡시-카르보닐; 클로로-메틸; 부톡시-에테닐; 부톡시-에틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 에톡시-카르보닐; t-부틸; 아미노-카르보닐; 에틸; 프로필; 메톡시; 메톡시-메틸; 카르복시; 피페리디닐; 피페리디닐-메틸; 모르폴리노-메틸; 디에틸-아미노-메틸; 이소부틸-아미노-메틸; 시클로프로필-메틸-아미노-메틸; 이소프로폭시-메틸; 에테닐; 시클로프로필; 부톡시; 메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]옥사디아졸-5-일; 메틸, 이소프로필 및 메틸-술포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피페리딘-1-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴; 피리다지닐; 시아노 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피라지닐; 할로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피리디닐; 메틸로 임의로 치환된 피리디닐-N-옥시드; 할로, 메틸 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 피리미디닐; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐; 메틸, 에틸 및 시아노-메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 이미다졸릴; 및 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일.
추가 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 메틸-술포닐, t-부톡시-카르보닐-메틸, 아미노-카르보닐-메틸, 메틸-[1,2,4]옥사디아졸릴, 시아노-메틸, 카르복시, 에톡시-카르보닐, 메틸-아미노-카르보닐, 디메틸-아미노-카르보닐, 벤질, 푸라닐, 피리디닐, 인돌릴, 모르폴리노-카르보닐, 피페리디닐-아미노-카르보닐, 피페리디닐-카르보닐, 이소프로폭시-카르보닐, 아미노-카르보닐, 메틸-술파닐, 메틸-아미노-카르보닐, 시아노, 메틸-술포닐, 메틸-피페라지닐, 벤질, 및 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 히드록시-메틸, 에톡시-카르보닐, 메틸-술포닐, 디메틸-아미노, 메틸-아미노, 시클로프로필-아미노카르보닐, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R4는 메틸, 히드록시-에틸, t-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로프로필, 피리디닐, 푸라닐, 모르폴리노-카르보닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피라닐 1,1-디옥시드 및 퀴놀리닐이고; 상기 R4의 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로프로필, 피리디닐, 푸라닐, 모르폴리노-카르보닐, 테트라히드로-티오피라닐, 테트라히드로-티오피라닐 1,1-디옥시드 및 퀴놀리닐은 메틸, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 메톡시, 트리플루오로메틸, 이소프로폭시, 메틸-술파닐, 디메틸-아미노, 에톡시-카르보닐, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필-아미노카르보닐, 피리디닐-아미노카르보닐, 시클로헥실-아미노카르보닐, 이속사졸릴-아미노카르보닐, 디메틸아미노-에틸-아미노카르보닐, 메톡시-에틸-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시메틸, 메틸-피페라지닐-카르보닐, 모르폴리노-카르보닐 및 피페리디닐-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R6은 메틸-술포닐-아미노메틸, 브로모메틸, 메틸-술포닐-메틸, 에틸(메틸)아미노, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 모르폴리노, 메틸-피페라지닐, 디메틸-아미노-에톡시, 메틸-아미노-아미노 및 히드록시에틸(메틸)아미노 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아민; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-에톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-아미노-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-퀴놀린-2-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-2-일-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(2,4-디클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2,4-디클로로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(3,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1,5-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-피리딘-2-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-시클로헥실-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-tert-부틸-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-메톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-브로모-페닐)-1-(3-플루오로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤조니트릴; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-tert-부틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,6-디플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,6-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[6-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-벤조니트릴; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-메틸술파닐-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-tert-부틸-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[6-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-벤조산 메틸 에스테르; 5-(4-부톡시-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-비페닐-4-일-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-벤질-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-시클로헥실-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일아민; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(3,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진; 2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시]-에탄올; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; [5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-디메틸-아민; 5-(4-브로모-페닐)-1-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이속사졸-5-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-아세틸-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤즈아미드; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리미딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-벤조티아졸-2-일-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴옥시-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-3-페닐-5-p-톨릴-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-피리딘-3-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-피리딘-3-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-티오펜-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; {2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시]-에틸}-디메틸-아민; 2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-에탄올; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페��1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-페녹시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(3-클로로-비페닐-4-일)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-푸란-3-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르; 5-(4-브로모-페닐)-6-모르폴린-4-일-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-시클로헥실아미노)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 에틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[3-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2'-메틸-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3'-메틸-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4'-메틸-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴옥시-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴옥시-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 7-벤질-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 9-벤질-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-시클로프로필-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-벤조니트릴; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-티오펜-3-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-비페닐-4-일-2-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1,2-비스-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-m-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-o-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-니트로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-푸란-3-일-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-이소프로폭시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3,5-디메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-니트로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-푸란-3-일-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디플루오로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(3',5'-디플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-피리딘-3-일-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-피리딘-3-일-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-피리딘-4-일-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-플루오로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-플루오로페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-히드록시메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-히드록시메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,5-디플루오로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2,5-디플루오로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 7-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 9-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,5-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2,5-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-니트로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-니트로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-벤조산 에틸 에스테르; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-N-시클로프로필-벤즈아미드; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-시클로프로필-벤즈아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-메톡시-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-메탄술포닐-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-메탄술포닐-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-디메틸아미노-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-디메틸아미노-페닐)-1,9-디히드로-퓨린 -6-온; 1-(4-클로로-페닐)-7-(2-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,5-디메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2,5-디메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-벤조산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-메틸아미노-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-에틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-(4-프로필-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-브로모-페닐)-6-옥소-2-p-톨릴-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 3-[1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-프로필-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-2-(4-에틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-프로필-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-벤조산 메틸 에스테르; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소부틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-아미노-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-아미노-페닐)-5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤조산; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-히드록시메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-클로로-페닐)-8-(에틸-메틸-아미노)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-8-디메틸아미노-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-카르보니트릴; 8-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(에틸-메틸-아미노)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-모르폴린-4-일-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(2-디메틸아미노-에톡시)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(N'-메틸-히드라지노)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-메톡시-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 8-브로모-2-(4-브로모-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-비페닐-4-일-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-브로모-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-메탄술포닐-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-카르복실산 디메틸아미드; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-2-메틸-3-페닐-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-메틸-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르; [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-메탄술포닐-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-비페닐-4-일-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 2-[6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트아미드; 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-6-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세토니트릴; (1-{4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-1H-이미다졸-4-일)-아세토니트릴; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-페닐-5-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-(4-피리딘-2-일-페닐)-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-옥시-피리딘-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-6-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(4-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 메틸아미드; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 디메틸아미드; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-(모르폴린-4-카르보닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3 ,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-3-(피페리딘-1-카르보닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 메틸아미드; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드; 6-[4-(2-부톡시-비닐)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-부톡시-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리다진-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리미딘-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(6-아미노-피라진-2-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 3-{4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-피라진-2-카르보니트릴; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3,6-디메틸-피라진-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이속사졸-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피라진-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-3,6-디히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온; 5-(3-플루오로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-브로모-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-3,6-디히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤즈아미드; N-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-일메틸]-메탄술폰아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메탄술포닐메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-8-브로모메틸-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-시클로프로필-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-피리딘-3-일-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-시클로헥실-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-이속사졸-3-일-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-벤조산; 2-(4-브로모-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2,9-디페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-히드록시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로메틸-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(이소부틸아미노-메틸)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소프로폭시메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-비닐-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-부톡시-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-메틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로헥실-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-옥사졸-5-일-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1-p-톨릴-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로필-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 8-브로모-1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-메톡시-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-6-옥소-9-페닐-2-p-톨릴-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-카르보니트릴; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 7-벤질-2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 4-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-시클로프로필-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 7-벤질-1-비페닐-4-일-2-(4-클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리클로로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-벤조산 메틸 에스테르; 2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 및 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온.
추가 실시양태는 치료 유효량의 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체를 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환 (예를 들어, 비만, 폭식증 및 강박성 식이 장애와 같은 음식물 과다 섭취와 관련된 식이 장애)의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y는 O, NR7 및 S로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R1은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 상기 R1의 헤테로아릴, 시클로알킬, 페닐 및 벤질은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -S(O)0-2R8, -C(O)OR8 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R2는 C3 - 8헤테로시클로알킬, C5 - 10헤테로아릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 R2의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XOR8, -XC(O)R8, -XS(O)0-2R8, -XC(O)NR8R9, -XC(O)OR8, -XOR10, -XNR8XR10 및 -XR10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XR10, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R10, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴, C3-12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬 및 C(O)R11로부터 선택되며, 여기서 R11은 C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8헤테로아릴로부터 선택되고; R4의 임의의 알킬은 O, S(O)0-2 및 NR8로 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고; R4의 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XOR8, -XR10, -XC(O)R10, -XS(O)0-2R8, -XNR8R9, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10, -XC(O)NR8XNR8R9, -XC(O)NR8XOR9 및 -XC(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -OXOR8, -OXR10, -NR8XOR9, -OXNR8R9 및 -C(O)OR8로부터 선택되며, 여기서 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XNR8XOR9, -XNR8NR8R9, -XOXNR8R9, -XNR8S(O)2R9, -XS(O)2R9 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C5 -10헤테로아릴을 형성하고; R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8, -S(O)O-2R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 비만 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 위험이 있는 사람의 비만 예방 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y는 O, NR7 및 S로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R1은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 상기 R1의 헤테로아릴, 시클로알킬, 페닐 및 벤질은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -S(O)0-2R8, C(O)OR8 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R2는 C3 - 8헤테로시클로알킬, C5 - 10헤테로아릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 R2의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 할로-치환된 C1-6알콕시, -XNR8R9, -XOR8, -XC(O)R8, -XS(O)0-2R8, -XC(O)NR8R9, -XC(O)OR8, -XOR10, -XNR8XR10 및 -XR10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 X는 결합, C1 - 4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR8R9, -XR10, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R10, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10 및 -XC(O)OR8로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴, C3-12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C(O)R11로부터 선택되며, 여기서 R11은 C3-8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8헤테로아릴로부터 선택되고; R4의 임의의 알킬은 O, S(O)0-2 및 NR8로 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고; R4의 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XOR8, -XR10, -XC(O)R10, -XS(O)0-2R8, -XNR8R9, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10, -XC(O)NR8XNR8R9, -XC(O)NR8XOR9 및 -XC(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 히드록시-치환된 C1 - 6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알콕시, -NR8R9, -OXOR8, -OXR10, -NR8XOR9, -OXNR8R9 및 -C(O)OR8로부터 선택되며, 여기서 X는 결합, C1-4알킬렌 및 C2 - 4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, -XNR8R9, -XNR8XOR9, -XNR8NR8R9, -XOXNR8R9, -XNR8S(O)2R9, -XS(O)2R9 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
R8 및 R9는 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3 - 8헤테로시클로알킬 또는 C5 - 10헤테로아릴을 형성하고; R10은 C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬, C3 - 12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 니트로, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된 C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 히드록시-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1 - 6알콕시, 페닐, -NR8R8, -S(O)0-2R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 실시예 및 표 1에서 상술한다.
약리 및 효용
본 발명의 화합물은 CB1의 활성을 억제하며, CB1의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애를 치료하는데 그 자체로 유용하다. 또한, 본 발명은 CB1의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. CB1 매개 질환 또는 상태는 대사 장애뿐만 아니라 대사 장애 관련 상태, 예를 들어 비만, 폭식증, 강박성 식이 장애, 당뇨병, 동맥경화증, 고혈압, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 담석증 및 수면 장애, 및 고지질혈증 상태; 또는 정신 장애, 예컨대 물질 남용, 정신병, 우울증, 불안증, 스트레스, 간질, 조증 및 정신분열증; 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병을 포함하는 치매, 기억력 감퇴, 단기 기억 상실 및 주의력 결핍 장애; 또는 신경퇴행성 장애 장애, 예컨대 파킨슨병, 중풍 및 두개뇌 외상, 저혈압, 폐 기능장애 관련 이화작용 및 호흡기 의존증; 또는 심장 기능장애, 예를 들어 판막증, 심근경색증, 심장비대증 및 울혈성 심부전; 또는 전체 폐 기능장애, 이식 거부, 류마티스 관절염, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증, 귈레인-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증, 뇌혈관 질환, 염증성 장 질환, 루푸스, 이식편대숙주병, T-세포 매개 과민성 질환, 건선, 천식, 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염, 귈레인-바레 증후군, 암, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 허혈성 또는 재관류 손상, 두부 외상 및 운동 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 화합물은 금연을 포함하여 특히 아편, 술, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 화합물은 음식물 과다 섭취 및 그로 인한 비만 및 좌심실 비대증을 비롯한 관련 합병증을 억제함으로써 식이 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 화합물은 변비 및 만성 장 가성-폐색증의 치료뿐만 아니라 천식, 골다공증 및 간경변을 치료하는데 유용하다.
마리화나 및 그의 유도체는 수세기 동안 의료 및 기분전환 목적으로 사용되었다. 마리화나 및 해시시의 주요 활성 성분은 Δ9-테트라히드로칸나비놀 (Δ9-THC)인 것으로 결정되었다. Δ9-THC 및 기타 칸나비노이드 군 성분의 생물학적 작용은 CB1 및 CB2라 칭하는 두 개의 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 일어난다. CB1 수용체는 주로 중추 및 말초 신경계에서 발견되며, 여러 말초 기관에서 보다 적은 정도로 발견된다.
CB2 수용체는 주로 림프 조직 및 세포에서 발견된다. 아라키돈산으로부터 유도된 칸나비노이드 수용체에 대한 세 개의 내인성 리간드 (아난다마이드, 2-아라키도노일 글리세롤 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르)가 확인되었다. 이들 각각은 진정작용, 저체온, 장 부동, 통증완화, 진통, 강직, 항구토 및 식욕 촉진을 비롯한 Δ9-THC와 유사한 활성을 갖는 작용물질이다.
각 칸나비노이드 수용체에 대한 유전자 각각은 마우스에서 파괴되었다. CB1 수용체 상실 마우스는 정상적이고 생식력이 있는 것처럼 보였다. 그들은 Δ9-THC의 효과에 내성이 있었고, 모르핀의 강화 특성 및 금단 증상의 중증도에 있어서 강력한 감소를 나타내었다. 또한, 그들은 감소된 운동 활성 및 저통각증을 나타내었다. 또한, CB2 수용체 상실 마우스도 건강하고 생식력이 있는 것처럼 보였다. 그들은 투여된 Δ9-THC의 중추신경계 매개 효과에 내성이 없었다. 면역 세포 활성화에 일부 효과가 존재하고, 면역계 기능에서 CB2 수용체에 대한 역할을 강화하였다.
Δ9-THC에 대한 과도한 노출은 과식, 정신병, 저체온증, 기억 상실 및 진정작용을 유발할 수 있다.
CB1 수용체 조절제 (예컨대, CB1 역작용물질)을 이용한 천식의 치료는 전시냅스 칸나비노이드 CB1 수용체가 노르아드레날린 방출의 억제를 매개한다는 발견에 의해 뒷받침된다.
CB1 수용체 조절제를 이용한 간경변의 치료는 CB1 수용체 조절제가 사염화탄소-유발 간경변을 가진 랫트에서 관찰된 저혈압을 회복시키고, 증가된 장간막 혈류 및 문정맥압을 저하시킬 것이라는 발견에 의해 뒷받침된다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기한 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기한 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 변할 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합되어 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용되는 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중등도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 기타 인자에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량으로 전신 획득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 나타난 일일 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 전형적인 경로를 통해, 특히 경장 투여되며, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 주사용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소 투여되거나, 또는 비내 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 전형적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제인 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 목적하는 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방성 유탁액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 그들은 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 약물학상 허용되는 흡수성 용매를 포함하여 대상체의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 배면 부재, 화합물과 임의로 담체를 함유하는 저장부, 임의로 연장된 시간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 대상체의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제도 사용될 수 있다. 예를 들어 피부 및 눈에 국소 적용하기에 적합한 제제는, 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증대제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제 (제약 조합물)와 함께 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상승작용 효과는 질환 또는 장애, 예컨대 정신병, 기억력 감퇴, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 신경염증성 장애, 뇌혈관 질환, 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 금연과 같은 물질 남용 장애, 골다공증, 변비, 만성 장 가성-폐색증, 간경변, 천식, 비만, 및 기타 음식물 과다 섭취, 비만 등과 관련된 식이 장애의 치료에 사용되는 기타 물질에 의해 일어날 수 있다 (상기 "약리 및 효용" 참조). 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동시-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 보조-약물의 유형, 사용된 특정 약물 및 치료될 상태 등에 따라 변할 것이다.
조합 제제 또는 제약 조성물은 상기에서 정의한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하기로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분, 및 임의로는 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스페이트-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나아제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, N,N-57-05441 및 N,N-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 동반-수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라아제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), 엑센딘-4와 같은 GLP-1 유사체 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다아제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글리프틴 - WO 00/34241호의 실시예 1), MK-0431, 삭사글리프틴, GSK23A; AGE 파괴자; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 특허출원 WO 03/043985호의 실시예 4의 화합물 19, 비-글리타존 유형 PPAR 감마 작용물질, 예를 들어 GI-262570으로서 기재된 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산; WO 2005044250호, WO 2005013907호, WO 2004094618호 및 WO 2004047755호에 개시된 디아실글리세롤 아세틸트랜스퍼라아제 (DGAT) 억제제;
b) 지질감소제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타아제 억제제, 예를 들어 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 로바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 피타바스타틴, 심바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 세리바스타틴, 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, 리바스타틴, PCT 출원 WO 86/03488호에 개시된 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, PCT 출원 WO 86/07054호에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 설 (Searle) SC-45355 (3-치환 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허출원 제0221025호에 개시된 2,3-이치환 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허출원 제0,142,146 A2호에 개시된 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체; 또한, 본원에서 사용하기에 적합한 HMG-CoA 리덕타아제 억제에 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837호에 개시됨; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕조절제, 예컨대 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 작용물질, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진 수용체 (GHSR) 길항제, 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 작용물질, GLP-1 작용물질, 및 기타 프리-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 작용물질, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 억제제, 11-β-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제; 베타 3 아드레날린 작용물질, 예컨대 AJ9677 (다케다 (Takeda)/다이닛폰 (Dainippon)), L750355 (머크 (Merck)) 또는 CP331648 (화이자 (Pfizer))), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 기타 공지 베타 3 작용물질, 갑상선 수용체 베타 조절제, 예컨대 WO 97/21993호 (U. Cal SF), WO 99/00353호 (카로바이오 (KaroBio)) 및 GB 98/284425호 (카로바이오)에 개시된 갑상선 수용체 리간드, WO 2005011655호에 개시된 SCD-1 억제제, 리파아제 억제제, 예컨대 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임 (Alizyme)), 세로토닌 수용체 작용물질 (예를 들어, BVT-933 (바이오비트럼 (Biovitrum)), 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루아민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌, 식욕감퇴제, 예컨대 토피라메이트 (존슨앤드존슨 (Johnson ＆ Johnson)), CNTF (섬모 신경영양 인자)/악소킨 (Axokine, 등록상표) (리제네론 (Regeneron)), BDNF (뇌-유도 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린;
d) 항고혈압제, 예컨대 루프 이뇨제, 예를 들어, 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATP아제 멤브레인 펌프 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다아제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; 베타-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 및 WO 00/01389호에 개시된 이중 ET/AII 길항제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아 (Zetia, 등록상표) 및 KT6-971;
g) 아포 (Apo)-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 지멜라가트란 (Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 비술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학치료제, 예컨대 아로마타아제 억제제, 예를 들어 페마라, 항에스트로겐, 토포이소머라아제 I 억제제, 토포이소머라아제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사물질, 플라탄 화합물, 단백질 키나아제 활성 감소 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 바람직하게는 유럽 특허출원 EP-A-O 564 409에 실시예 21로서 기재된 이마티닙 ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}) 또는 특허출원 WO 04/005281호에 실시예 92로서 기재된 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 작용제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 작용제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에 실시예 13으로서 기재된 테가세로드, 테가세로드 히드로젠 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론;
n) 담배 남용 치료제, 예를 들어 니코틴 수용체 부분 작용물질, 부프로피온 히포클로라이드 (상표명 지반 (Zyban, 등록상표))으로도 공지됨) 및 니코틴 대체 요법;
o) 발기부전 치료제, 예를 들어 도파민 작용제, 예컨대 아포모르핀, ADD/ADHD 작용제 (예를 들어, 리탈린 (Ritalin, 등록상표), 스트라테라 (Strattera, 등록상표), 콘서타 (Concerta, 등록상표) 및 아데랄 (Adderall, 등록상표));
p) 알콜중독 치료제, 예컨대 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손 (상표명 레이바 (ReVia, 등록상표)로도 공지됨) 및 날메펜), 디술피람 (상표명 안타부스 (Antabuse, 등록상표)로도 공지됨), 및 아캄프로세이트 (상표명 캄프랄 (Campral, 등록상표)으로도 공지됨) (또한, 알콜 금단 증상 완화제, 예컨대 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카르바마제핀, 프레가발린, 및 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin, 등록상표))도 동시-투여될 수 있음);
q) 기타 유용한 작용제, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴 히드로클로라이드 (프로작 (Prozac, 등록상표))); 인지력 개선제 (예를 들어, 도네페질 히드로클로라이드 (에어셉트 (Aircept, 등록상표)) 및 기타 아세틸콜린에스테라아제 억제제); 신경보호제 (예를 들어, 메만틴); 항정신병약물 (예를 들어, 지프라시돈 (제오돈 (Geodon, 등록상표)), 리스페리돈 (리스페르달 (Risperdal, 등록상표)) 및 올란자핀 (지프렉사 (Zyprexa, 등록상표)));
또는 각각의 경우에서 이들의 제약상 허용되는 염.
또한, 본 발명은 제약 조합물, 예를 들어 a) 본원에 개시된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 1종 이상의 보조-작용제를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "동시-투여" 또는 "조합된 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되지는 않는 치료법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생기는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 보조-작용제 둘 다가 단일 실체 또는 단일 투여의 형태로 환자에게 동시 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 보조-작용제 둘 다가 별개 실체로서 어떠한 특정한 시간 제한 없이 환자에게 동시, 병용 또는 순차 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 상기 투여는 환자의 체내에 치료 유효 수준의 두 화합물을 제공함). 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명 화합물의 제조 방법
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 최종 생성물에서 요구되는 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하여 반응에서 이들의 원치않는 관여를 방지하는 것이 필요할 수 있다. 전형적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
하기 반응식에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 예시된다. 당업자는 이들 방법이 대표적이며, 본 발명 화합물의 모든 제조 방법을 포함하는 것은 결코 아니라는 것을 이해할 것이다. 반응식 내 라디칼은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화학식 Ib의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, Ar1 및 Ar2)로부터 선택됨)의 합성에 대한 예시는 하기 반응식 1에 제공된다. 1,2-디아릴에탄온 1-a는 문헌 [M. Wilsterman et al. WO 03051850] 및 문헌 [G.M. Anstead, et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2726]에 보고된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 디아릴에탄온 1-a는 고온 (100℃ 내지 160℃, 바람직하게는 160℃)에서 TiCl4의 존재하에 디클로로메탄 중 5-아미노-피라졸-4-카르보니트릴과 함께 가열되어 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아민 1-b를 생성한다. 화합물 1-b의 4-아미노기는 산성 조건 하 tert-부틸 니트라이트 또는 아질산나트륨에 의한 디아조화와 같은 전환 후 적절한 친핵체에 의한 처리로 R5 (R5는 할로 및 알콕시 등일 수 있음)로 전환되어 1-c를 생성한다.
본 발명에 사용된 5-아미노-피라졸-4-카르보니트릴은 문헌 (a) [Peat, A. J. et al Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. (2004), 14(9), 2127-2130]; (b) [Meegalla, S. K. et al Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. (2003), 13(22), 4035-4037]; (c) [Dooley, M. J. et al Australian J. Chem.(1989), 42(5), 747-50]; (d) [Reid, W. et al Tetrahedron (1988), 44(23), 7155-62]에 기재된 바와 같이 제조된다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물의 합성에 대한 예시는 반응식 2에 제공된다. 아민 2-a는 표준 아미드 형성 조건 하에서 산 클로라이드 2-b (또는 그의 상응하는 카르복실산)과 반응하여 2-c를 생성한다. 아미드 2-c는 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 옥시인 트리클로라이드 등으로 처리되어 2-d를 생성한다. 이미도일 클로라이드 2-d는 강 루이스산 (예를 들어, TiCl4)의 존재하에 가열하면서 5-아미노-4-피라졸-카르복실레이트 2-e (Ra는 메틸 또는 에틸임)와 축합하여 아미딘 중간체를 생성하고, 이는 동일계에서 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 2-f로 고리화된다. 아미드 커플링 반응은 문헌 (1) [M. Bodanszky et al "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlay 2nd ed. 1994]; (2) [A. R. Chamberlin, Chem. Rev. 1997, 97, 2243-66]에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 수행되었다.
본 발명에 사용된 5-아미노-4-피라졸-카르복실레이트 2-e는 문헌 (a) [Abass, M. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2003), 178(7), 1413-1432]; (b) [Beck, James R. et al J. Heterocyclic Chem. (1987), 24(3), 693-5]; (c) [Sunder, S. et al J. Heterocyclic Chem. (1980), 17(7), 1527-9]; (d) [Beck, James R. et al J. Heterocyclic Chem. (1988), 25(3), 955-8]; (e) [Ryckmans, T. et al Tetrahedron (1997), 53(5), 1729-1734]; (f) [Organ, Michael G. et al J. Combi. Chem. (2003), 5(2), 118-124]; (g) [Kopp, M. et al J. Heterocyclic Chem.(2001), 38(5), 1045-1050]에 기재된 바와 같이 합성된다.
본 발명의 화학식 Ic의 화합물의 합성에 대한 예시는 반응식 3에 제공된다. 에틸 시아노글리콕실레이트-2-옥심 3-a는 선행 문헌 [De Meester et al Heterocycl. Chem. 1987, 24, 441]에 따라 2-시안글리신 에틸 에스테르 3-b로 환원된다. 이어서, 아민 3-b는 트리에틸 오르토포르메이트와 축합한다. 정제 없이, 생성된 시아노[(1-에톡시메틸렌)아미노]아세테이트 3-c는 아민 R4NH2로 직접 처리되어 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 3-d를 생성한다. 또한, 화합물 3-d의 합성은 문헌 (a) [Collins. M. et al Inorg. Chem. Commun. 2000, 3, 453]; (b) [Herr, R. et al J. Org. Chem. 2002, 67(1), 188-193]; (c) [Suwinski, J. et al Eur. J. Org. Chem. 2003, (6), 1080-1084]에 기재되어 있다. 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 3-d는 반응식 2에 기재된 절차에 의해 1,9-디히드로-퓨린-6-온 3-e로 전환된다.
또한, 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 반응식 4에 제공된 절차에 의해 제조될 수 있다. 5-아미노-피라졸-4-카르복실레이트 2-e는 산 클로라이드 R2(C=O)Cl과 반응하여 N,N-디아실화 중간체 4-b를 생성하며, 이는 이어서 과량의 리튬 아미드 R1NHLi로 처리되어 중간체 4-c (Ra는 메틸 또는 에틸임)를 형성한다. 트리메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민 처리로의 4-c의 폐환은 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 2-f를 생성한다. 여기서 사용된 고리화 단계와 유사한 절차가 문헌 [Miyata, K. et al US patent 5,922,866]에 기재되어 있다. 화합물 4-c에서 화합물 2-f로의 전환을 수행하는 다른 절차들이 문헌 (a) [Brzozowski Z. et al J. Med. Chem. (2002), 45(2), 430-37]; (b) [Zaher, H. A. et al Indian J. Chem. (1974), 12(11), 1212-15]에 기재되어 있다.
반응식 5는 비-아릴 또는 헤테로아릴-페닐 유도체의 제조를 예시한다. 표준 스즈키 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링 조건 하에서, 브로모 (또는 요오도) 치환된 1,9-디히드로-퓨린-6-온 5-a는 적합한 붕소산 또는 스탄난과 커플링되어 목적하는 퓨린온 유도체 5-b를 형성한다.
반응식 6은 문헌 [J. Collman's labolatory (ref. Org. Lett. 2000, 2, 1233)]으로부터 개발된 아릴붕소산과 이미다졸의 개질 구리 착물-촉매 교차 커플링 반응에 의해 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 R4를 갖는 화합물의 합성을 기재한다. 이 합성에 필요한 출발 물질인 에틸 4-아미노-1-벤질이미다졸 카르복실레이트는 시판용 N-벤질글리신 에틸 에스테르로부터 용이하게 대량 제조된다 (ref. Synthesis 1995, 855).
본 발명 화합물의 합성에 대한 상세한 설명은 하기 실시예에서 제공된다.
본 발명 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액 및 수산화나트륨 용액 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
비산화 형태의 본 발명 화합물은 본 발명 화합물의 N-옥시드로부터 0 내지 80℃의 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올 또는 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨 등)로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 보다 상세한 것은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic] 및 문헌 [Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비유도화 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트 또는 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 본 발명의 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성할 수 있다. 본 발명 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체를 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하여 그의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분리가 본 발명 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행되는 경우, 분리가능한 착물 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성 (예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이를 기초로 한 분리 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실용적 수단에 의해 분리제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그들의 라세미 혼합물로부터 분리하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 반응식 1,2, 3, 4, 5 또는 6의 방법; 및
(b) 임의로 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로 본 발명 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로 본 발명 화합물의 비산화 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로 본 발명 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비산화 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로 이성질체의 혼합물로부터 본 발명 화합물의 개별 이성질체를 분리하는 단계;
(g) 임의로 본 발명의 비유도화 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로 본 발명 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비유도화 형태로 전환시키는 단계.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 본원 이하의 실시예에서 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명 화합물의 제조 방법을 나타내는 것이며, 기타 널리 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 하기 중간체 (참조 실시예) 및 본 발명 화합물의 제조를 예시하는 실시예에 의해 더 설명되나, 이에 제한되지는 않는다.
참조 1
5-아미노-1- 시클로헥실 -1H- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
둥근 바닥 플라스크에 시클로헥실-히드라진 히드로클로라이드 (4.5 g, 30 mmol), 2-시아노-3-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 (5.1 g, 30 mmol), 중탄산나트륨 (2.6 g, 30.9 mmol) 및 에탄올 40 mL를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
실시예 1
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
단계 A: 시판용 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 ((1), 2.31 g, 10 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 무수 피리딘 10 mL를 첨가하였다. 2,4-디클로로-벤조일 클로라이드 (4.18 g, 20.0 mmol)를 주사기를 통해 교반중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 생성된 슬러리를 1 M HCl 500 mL에 붓고, 조 생성물을 DCM 2×200 mL에 추출하였다. 유기층을 1 M HCl 100 mL에 이어서 300 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 최소량의 디클로로메탄이 첨가된 고온의 헥산으로부터 재결정화하여 (2)를 제공하였다. LC/MS 수득치: 578.1 (M+H+).
단계 B: 고무마개로 밀봉되고, 오일 버블러가 장착되고, 무수 질소로 퍼징된 3목 플라스크에 4-클로로-아닐린 (663 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 무수 THF (20 mL)를 불활성 분위기 하에서 주사기를 통해 첨가하였다. 아민을 실온에서 n-Bu-Li (2.5 M, 2.07 mL, 5.2 mmol)으로 탈양성자화하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 5-[비스-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 ((2), 500 mg, 0.866 mmol)를 양압 질소 퍼지 하에서 고체로서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄에 부어 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 100 mL에 추출하고, 1 M HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 짙은 조 물질을 고온의 DCM으로부터 재결정화하여 황색 결정 (3)을 수득하였다.
단계 C: 5-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 ((3), 1.1 g, 2.26 mmol)을 무수 TEA 12 mL 및 새로 증류된 TMSCl 5 mL와 함께 큰 마이크로파 튜브에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 생성된 슬러리를 오일조에서 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 500 mL로 켄칭하고, 생성물을 DCM 2×200 mL에 추출하였다. 유기층을 HCl 100 mL, 포화 수성 중탄산나트륨 300 mL, 및 염수 300 mL로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (4) 1.0 g을 수득하였다.
실시예 2
5-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 페닐 -6-p- 톨릴 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 4-브로모아닐린 ((1), 60.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 p-톨루오일 클로라이드 ((2), 46.1 μL, 0.35 mmol) 및 TEA (97.2 μL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 N-(4-브로모-페닐)-4-메틸-벤즈아미드 (3)을 제공하였다. 용매를 제거한 후, 추가 정제 없이, (3)을 티오닐 클로라이드 (0.5 mL)로 취하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 티오닐 클로라이드를 진공 중에서 제거하여 이미도일 클로라이드 (4)를 제공하였다. 추가 정제 없이, 조 화합물 (4)을 디클로로에탄 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 에틸 5-아미노-1-페닐-4-피라졸-카르복실레이트 ((5), 96.8 mg, 0.42 mmol) 및 TiCl4 (153.0 μL, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 160℃에서 20분 동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로에탄 (5 mL)으로 희석하고, H2O (5 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로에탄으로 추출하였다. 합한 디클로로에탄층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 이어서 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 생성물로서 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
실시예 3
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4- 일아민
디클로로에탄 (3 mL) 중 2-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-에탄온 (300 mg, 0.99 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서, TiCl4 (311 mg, 1.64 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 디클로로에탄 (3 mL) 중 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (150 mg, 0.815 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL)와 EtOAc (30 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2×10 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아민을 제공하였다.
실시예 4 및 5
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 ; 및
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4- 에톡시 -1- 페닐 -1H- 피라졸로 -[3,4-b]피리딘
EtOH (1 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아민 (10 mg, 0.022 mol)의 용액을 tert-부틸 니트라이트 (23 mg, 0.22 mol)로 처리하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 4)을 제공하고, 또한 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-에톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 부생성물 (실시예 5)로서 수득하였다.
실시예 6 및 7
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐) -1-(4-니트로- 페닐 )-1,5- 디히드로 -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-(2-니트로- 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (50 mg, 0.104 mmol)을 아세트산 무수물 5 mL 중에 용해시켰다. 진한 질산 (300 μL)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온:
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온:
실시예 8
1-(4-아미노- 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
1-(4-아미노-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 9:1의 디옥산/물 20 mL 중에 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-니트로-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (100 mg, 0.194 mmol)을 용해시켜 제조하였다. 용액을 탈기하고, PtO2 11 mg을 질소 하에서 첨가하였다. 슬러리를 다시 탈기하고, 수소 풍선압 하에 두었다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 탈기하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 9
5-(4- 브로모 - 페닐 )-6-(2- 플루오로 - 페닐 )-1-퀴놀린-2-일-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: N-(4-브로모-페닐)-2-플루오로-벤즈아미딘의 합성.
2-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 41.3 mmol) 및 4-브로모-아닐린 (7.20 g, 41.8 mmol)을 150 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 상기 교반중인 혼합물에 AlCl3 (5.6 g, 41.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 190℃로 가열하고, 50℃로 냉각시켰다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20％ NaOH 용액을 이용하여 pH 약 8로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화하였다.
단계 B: 1-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-4-메틸술파닐-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르보니트릴의 합성.
N-(4-브로모-페닐)-2-플루오로-벤즈아미딘 (4.00 g, 13.7 mmol) 및 2-시아노-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴산 에틸 에스테르 (2.50 g, 12.3 mmol)를 반응 튜브에서 혼합하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 130℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 여과한 후, 순수 생성물 (4.1 g)을 수득하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하였다.
단계 C: 3-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-6-메틸술파닐-5-(퀴놀린-2-일-히드라조노메틸)-3H-피리미딘-4-온의 합성.
건조 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-4-메틸술파닐-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (2.0 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 디클로로메탄 15 mL로 충전시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (6.5 mL, 디클로로메탄 중 1 M)의 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하였다.
단계 D 및 E: 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-퀴놀린-2-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 합성.
반응 튜브에 3-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-6-메틸술파닐-5-(퀴놀린-2-일-히드라조노메틸)-3H-피리미딘-4-온 (20 mg, 0.05 mmol), 퀴놀린-2-일-히드라진 (7.5 mg, 0.05 mmol), 디클로로메탄 (1 mL) 및 촉매 p-톨루엔술폰산을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 가열하고, 분취 LC-MS로 정제하였다.
실시예 68
4- 클로로 -5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘
CH3CN (0.4 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아민 (16 mg, 0.034 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.8 mL)을 첨가하였다. NaNO2 (20 mg, 0.29 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 혼합물을 pH 약 7로 중화시키고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (4 mg, 24％)을 제공하였다.
실시예 69
5,6- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-올
디클로로에탄 (1 mL) 중 1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄온 (100 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서, TiCl4 (143 mg, 0.75 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 디클로로에탄 (1 mL) 중 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (97 mg, 0.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 125℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙냉 NaHCO3 포화 수용액 (15 mL)과 EtOAc (15 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 침전물을 제거하고, EtOAc (2×5 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (3×5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 여액을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (55 mg, 31％)을 제공하였다.
실시예 74
1-(4- 브로모 - 페닐 )-2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-9- 페닐 -1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
단계 A: N-(4-브로모-페닐)-2,4-디클로로-벤즈이미도일 클로라이드의 합성.
디클로로메탄 중 4-브로모아닐린 (0.50 g, 2.9 mmol) 및 2,4-디클로로 벤조일 클로라이드 (0.41 mL, 2.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.49 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 티오닐 클로라이드 2 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성.
아세토니트릴 중 아미노-시아노-아세트산 에틸 에스테르 (1.64 g, 12.8 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (2.13 mL, 12.8 mmol)의 용액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 아닐린 (1.17 mL, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 고체를 침전시켰다. 여과하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (두 단계의 수율 59％).
단계 B: 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온의 합성.
1,2-디클로로에탄 중 N-(4-브로모-페닐)-2,4-디클로로-벤즈이미도일 클로라이드 (0.22 mmol) 및 5-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (65 mg, 0.27 mmol)의 용액에 사염화티탄 (98 μL, 0.89 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이후 반응물을 물로 켄칭하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물로서 백색 고체 (41 mg, 세 단계의 수율 36％)를 제공하였다.
실시예 77
1-(4- 브로모 - 페닐 )-2-(4- 메틸 - 페닐 )-9- 페닐 -1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
1,2-디클로로에탄 중, 4-브로모아닐린 (29.2 mg, 0.17 mmol) 및 4-메틸 벤조일 클로라이드 (22.5 μL, 0.17 mmol)로부터 제조된 N-(4-브로모-페닐)-4-메틸-벤즈이미도일 클로라이드, 및 5-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 사염화티탄 (75 μL, 0.68 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 상의 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 물로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 크로마토그래피로 정제하여 생성물로서 백색 고체를 제공하였다.
상기에서 사용된 5-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 하기한 바와 같이 제조하였다.
아세토니트릴 중 아미노-시아노-아세트산 에틸 에스테르 (1.64 g, 12.8 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (2.13 mL, 12.8 mmol)의 용액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아닐린 (1.17 mL, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하여 고체를 침전시켰다. 여과하여 생성물로서 백색 고체 (두 단계의 수율 59％)를 제공하였다.
사용된 N-(4-브로모-페닐)-4-메틸-벤즈이미도일 클로라이드를 하기 절차에 의해 제조하였다. 디클로로메탄 중 4-브로모아닐린 (29.2 mg, 0.17 mmol) 및 4-메틸 벤조일 클로라이드 (22.5 μL, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (28 μL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 티오닐 클로라이드 0.5 mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 생성물을 다음 단계 반응에서 사용하였다.
실시예 79
5-(4- 브로모 - 페닐 )-6-(2- 플루오로 - 페닐 )-1-(모르폴린-4-카르보닐)-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: 아세토니트릴 (5 mL) 중 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (208 mg, 0.423 mmol)의 용액에 CAN (1 M 수용액, 1.7 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 처리하고, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, NaHSO3 (10％ 수용액), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과에 의해 건조제를 제거한 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-80％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (51 mg, 31％)을 제공하였다.
단계 B: 무수 피리딘 (0.5 mL) 중 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.052 mmol)의 용액에 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (7.27 μL, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 LC/MS에 이어서 분취 TLC로 정제하여 백색 고체 생성물로서 표제 화합물 (9.1 mg, 35％ 수율)을 제공하였다.
실시예 80
5,6- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피라진
단계 A: 1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디온을 문헌 [M. Wilsterman et al. WO 03051850]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응의 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: EtOH (3 mL) 중 2-페닐-2H-피라졸-3-일아민 (250 mg, 1.57 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 N, 1.15 mL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, tert-부틸 니트라이트 (178 mg, 1.73 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 황색 고체로서 4-니트로소-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민 (180 mg, 60％)을 제공하였다.
EtOH (1 mL) 중 4-니트로소-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민 (100 mg, 0.53 mmol)의 용액에 SnCl2·2H2O (240 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc (20 mL)와 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)의 혼합물에 부었다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 분리 깔대기에 넣어 유기층을 수집하고, 이를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 여액을 농축시켜 조 2-페닐-2H-피라졸-3,4-디아민 (약 25 mg)을 제공하고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
단계 C: MeOH (1 mL) 중 단계 A로부터의 1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디온 (약 20 mg), 단계 B로부터의 2-페닐-2H-피라졸-3,4-디아민 (25 mg) 및 p-TSA의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 제공하였다.
실시예 82
5-(4- 브로모 - 페닐 )-6-(2- 플루오로 - 페닐 )-1-( 테트라히드로 - 티오피란 -4-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: EtOH (3 mL) 중 테트라히드로-티오피란-4-온 (226 mg, 2.0 mmol)과 히드라진 수화물 (120 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서, NaBH4 (148 mg, 4.0 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 NH4Cl 포화 수용액 (1 mL)으로 처리하여 켄칭한 후, 에틸(에톡시메틸렌)시아노-아세테이트 (677 mg, 4.0 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 30％-80％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 5-아미노-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 59％)를 제공하였다.
단계 B: 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 5-아미노-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 N-(4-브로모-페닐)-2-플루오로-벤즈이미도일 클로라이드로부터 제조하였다. 조 물질을 분취 LC/MS로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다. C22H18BrFN4OS에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 485.0, 수득치: 485.0.
실시예 83
[5,6- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-일]-디메틸-아민
단계 A: POCl3 (0.5 mL) 중 실시예 69로부터의 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올의 혼합물 (40 mg, 0.09 mmol)을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 4-클로로-5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (15 mg, 0.033 mmol)을 100℃에서 14시간 동안 밀봉 튜브 내 디메틸아민 (THF 중 2 M, 1 mL, 2 mmol)으로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-15％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 [5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-디메틸-아민 (ll mg, 73％)을 제공하였다.
실시예 84
5-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(1,1- 디옥소 - 헥사히드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)-6-(2- 플루오로 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3 ,4-d]피리미딘-4-온
CHCl3 (0.5 mL) 중 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (5 mg, 0.01 mmol)에 m-CPBA (9 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액 (1 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-브로모-페닐)-1-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (3.5 mg, 68％)을 제공하였다.
실시예 85
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)- 페닐 ]-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
디옥산 중 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaOH (1 N, 400 μL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl (1 N, 400 μL, 0.4 mmol)을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실온에서 1시간 동안 SOCl2 (1 mL)로 처리하고, 초과 SOCl2를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, N-히드록시-아세트아미딘 (12 mg, 0.16 mmol)에 이어서 Et3N (17 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (2 mL)로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 EtOH (4 mL) 중에 용해시키고, NaOAc (40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
실시예 86
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(4- 이속사졸 -5-일- 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: 6-(4-아세틸-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1 mL)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 초과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공 하에서 제거하여 황색 고체로서 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (56 mg, 100％)을 제공하였다. C28H22ClN5O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 496.2, 수득치: 496.2.
단계 B: MeOH (0.5 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (8.0 mg, 0.016 mmol)의 슬러리에 NH2OH·HCl (1.5 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이속사졸-5-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다. C26H16ClN5O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 466.1, 수득치: 466.1.
실시예 87
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-[4-(2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
MeOH (0.5 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (11 mg, 0.022 mmol)의 현탁액에 히드라진 수화물 (2.0 mg, 0.04 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M, 10 μL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다. C26H17ClN6O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 465.1, 수득치: 465.1.
실시예 88
6-(4-아세틸- 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
방법 1: 디옥산 (6 mL) 중 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르 (450 mg, 0.98 mmol)의 용액에 NaOH (2 N, 1.5 mL, 3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실온에서 1시간 동안 SOCl2 (4 mL)로 처리하였다. 초과 SOCl2를 진공 하에서 제거하고, 톨루엔 (2×2 mL)로 플러슁하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, 새로 제조된 Et2O (4 mL) 중 Me2CuLi (2.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 그 때 MeOH (1 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)으로 처리하였다. EtOAc (3×15 mL)로 추출한 후, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 6-(4-아세틸-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다. C25H17ClN4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 441.1, 수득치: 441.1.
방법 2: 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20 mg, 0.042 mmol), 부틸비닐 에테르 (21 mg, 0.21 mmol), Pd(OAc)2 (1.0 mg, 0.004 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (3.5 mg, 0.008 mmol) 및 K2CO3 (7 mg, 0.05 mmol)로 충전된 반응 튜브에 DMF (0.5 mL) 중 물 (0.05 mL)을 첨가하였다. 계를 N2로 퍼징하고, 밀봉하고, 14시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 N HCl 1 mL를 30분 동안 첨가하여 혼합물을 가수분해시켰다. 이어서, 혼합물을 H2O (5 mL)로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 6-(4-아세틸-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 부산물로서 6-[4-(2-부톡시-비닐)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (실시예 360) (약 1:2의 비)을 제공하였다. 실시예 86: C25H17ClN4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 441.1, 수득치: 441.1. 실시예 360: C29H25ClN4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 497.2, 수득치: 497.2.
방법 3: 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.5 g, 1.05 mmol), 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난 (0.49 g, 1.36 mmol), Pd(PPh3)4 (0.061 g, 0.053 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)으로 충전된 반응 용기를 N2로 퍼징하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 1시간 동안 아세토니트릴 (10 mL) 및 1 N HCl (40 mL)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 KF 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, EtOAc (2×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 6-(4-아세틸-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (450 mg, 95％)을 제공하였다. C25H17ClN4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 441.1, 수득치: 441.1.
실시예 89
4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일]- 벤즈아미드
디옥산 (1 mL) 중 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.153 mmol)의 용액에 NaOH (2 M, 0.25 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실온에서 1시간 동안 SOCl2 (1 mL)로 처리하였다. 초과 SOCl2를 진공 하에서 제거하고, 톨루엔 (2×1 mL)으로 플러슁하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 강력하게 교반된 빙냉 NH4OH 수용액 (30％, 4 mL)에 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (3×4 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤즈아미드를 제공하였다.
실시예 90
6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
MeOH (1 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (24 mg, 0.048 mmol)의 현탁액을 80℃에서 14시간 동안 구아니딘 히드로클로라이드 (12 mg, 0.13 mmol) 및 NaOH (4 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (2 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 2.5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
실시예 93
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-[4-(2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.5 mL) 중 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤즈아미드 (20 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 초과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공 하에서 제거하여 추가 정제 없이 목적하는 생성물 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N-디메틸아미노메틸렌-벤즈아미드를 제공하였다. C27H21ClN6O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 497.1, 수득치: 497.1.
단계 B: 아세트산 (200 μL) 중 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N-디메틸아미노메틸렌-벤즈아미드 (7.0 mg, 0.014 mmol)와 히드라진 수화물 (5 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 (1 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 2％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (4.8 mg, 73％)을 제공하였다.
실시예 94
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(4-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일- 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
아세트산 (200 μL) 중 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-N-디메틸아미노메틸렌-벤즈아미드 (10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 NaOH (1 M, 50 μL, 0.05 mmol) 중 NH2OH·HCl (5 mg, 0.072 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 (1 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (8 mg, 85％)을 제공하였다.
실시예 95
6-비페닐-4-일-5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드
EtOH (1 mL) 중 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (18 mg, 0.033 mmol)를 실온에서 14시간 동안 LiOH (1 M, 50 μL)로 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 80℃에서 3시간 동안 SOCl2 (0.5 mL)와 함께 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 초과 SOCl2를 진공 하에서 제거한 후, 생성된 잔류물을 무수 CH2Cl2 중에 용해시키고, 강력하게 교반된 빙냉 NH4OH 수용액 (30％, 2 mL)에 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드를 제공하였다.
실시예 96
6-비페닐-4-일-5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-카르복실산 에틸 에스테르
단계 A: EtOH (30 mL) 중 2,3-디시아노-부트-2-엔디오산 디에틸 에스테르 (3.9 g, 17.6 mmol, 문헌 [C.J. Ireland and J.C.S. Chem. Comm. 1972, 1, 4]에 기재된 방법에 따라 제조됨), 페닐 히드라진 (2.28 g, 21.1 mmol) 및 NH4OAc (135.5 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하여 걸러낸 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 적색 오일로서 목적하는 생성물 3-아미노-4-페닐-시클로펜타-2,5-디엔-1,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (2.1 g, 38％)를 제공하였다.
단계 B: 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3,4-디카르복실산 디에틸 에스테르 및 N-(4-클로로-페닐)-비페닐-4-카르복스이미도일 클로라이드로부터 제조하고, 분취 LC/MS로 정제하였다.
실시예 97
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(3'- 플루오로 -비페닐-4-일)-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (74.9 mg, 0.143 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (39.9 mg, 0.285 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16.5 mg, 0.014 mmol)로 충전된 마이크로파 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 톨루엔 (3.5 mL) 및 Na2CO3 수용액 (2.0 M, 0.75 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 170℃에서 20분 동안 가열하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 생성물로서 표제 화합물 (37.7 mg, 54％ 수율)을 제공하였다.
실시예 98
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(4-모르폴린-4-일- 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (100.0 mg, 0.191 mmol), Pd2(dba)3 (17.5 mg, 0.019 mmol), BINAP (23.7 mg, 0.038 mmol) 및 Cs2CO3 (124.2 mg, 0.381 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 톨루엔 (1.0 mL) 및 모르폴린 (33.2 μL, 0.381 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 생성물로서 표제 화합물 (64.3 mg, 70％ 수율)을 제공하였다.
실시예 99
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(4- 이미다졸 -1-일- 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (100.0 mg, 0.209 mmol), 이미다졸 (85.5 mg, 1.26 mmol), CuI (4.0 mg, 0.021 mmol), (1R,2R)-디아미노메틸시클로헥산 (6.0 mg, 0.042 mmol) 및 K3PO4 (88.9 mg, 0.429 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 1,4-디옥산 (4.0 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5일 동안 가열하고, NH4Cl 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 생성물로서 표제 화합물 (78.7 mg, 81％ 수율)을 제공하였다.
(1R,2R)-디아미노메틸시클로헥산 대신 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산이 리간드로서 사용되는 경우, 부산물 6-[4-(2-아미노-시클로헥실아미노)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온이 또한 실시예 144에서와 같이 수득된다. C29H27ClN6O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 511.2, 수득치: 511.1.
실시예 100
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-(4-피리딘-2-일- 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (40.0 mg, 0.084 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9.7 mg, 0.0084 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 톨루엔 (1.0 mL) 중 2-트리부틸스탄난일-피리딘 (61.6 mg, 0.168 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 농축시키고, 분취 LC/MS에 이어서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 생성물로서 표제 화합물 (18.4 mg, 46％ 수율)을 제공하였다. C28H18ClN5O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 476.1, 수득치: 476.1.
실시예 101
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: 티오닐 클로라이드 (2.0 mL) 중 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (500 mg, 2.46 mmol)의 현탁액을 약 15분 동안 실온에서 교반하여 투명 용액이 되도록 하였다. 용매를 제거한 후, 조 산 클로라이드를 무수 DCM (5.0 mL) 중에 취하고, 0℃에서 무수 DCM (5.0 mL) 중 4-클로로아닐린 (376.7 mg, 2.95 mmol) 및 TEA (1.03 mL, 7.38 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 내에 실온으로 가온하고, 다량의 침전물을 생성시켰다. 여과한 후, 침전물을 물에 이어서 소량의 DCM으로 세척하고, 공기 건조시켜 백색 고체 생성물로서 조 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 (506.2 mg, 66％ 수율)를 제공하였다. C16H13ClN4O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 313.1, 수득치: 313.0.
단계 B 및 C: 단계 A로부터의 조 생성물을 무수 피리딘 (5.0 mL) 중에 취하고, 트리포스겐 (321.8 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 POCl3 (3.0 mL) 중에 취하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. POCl3를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 냉 NaHCO3 포화 수용액 중에 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 회색 고체 생성물로서 조 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (408.8 mg, 71％ 수율)을 제공하였다. C17H10Cl2N4O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 357.0, 수득치: 357.0.
단계 D: DCM (1.0 mL) 중 단계 C로부터의 조 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.056 mmol)의 용액에 1-페닐피페라진 (17.1 μL, 0.112 mmol) 및 TEA (15.6 μL, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 102
6- 벤조티아졸 -2-일-5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.056 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.5 mg, 0.0056 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 톨루엔 (1.0 mL) 중 2-트리부틸스탄난일-벤조티아졸 (47.6 mg, 0.112 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 103
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-p- 톨릴옥시 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.056 mmol)의 용액에 p-크레졸 (11.7 μL, 0.112 mmol) 및 K2CO3 (15.5 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, K2CO3를 여과하여 걸러내었다. 여액을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 104
6-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -5-p- 톨릴 -1,6- 디히드로 - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-온
단계 A: 4-아미노-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 문헌 [Rochais, C.; Lisowski, V.; Dellemagne, P.; Rault, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6353]에 기재된 조건을 사용하여 벤질 시아니드 및 에틸 디아조아세테이트로부터 제조하였다. C12H13N3O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 232.1, 수득치: 232.2.
단계 B: 6-(4-브로모-페닐)-3-페닐-5-p-톨릴-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 에틸 5-아미노-1-페닐-4-피라졸-카르복실레이트 대신 단계 A로부터의 4-아미노-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 121
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘
무수 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시]-에탄올 (13 mg, 0.025 mmol, 용매로서 에틸렌 글리콜을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 바와 같이 84％의 수율로 제조됨)의 용액에 CH3SO2Cl (5 μL)에 이어서 Et3N (20 μL)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 모르폴린 (20 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 처리하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 제공하였다. C30H25Cl3N4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 579.1, 수득치: 579.1.
실시예 164
9-벤질-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-l,9- 디히드로 -퓨린-6-온
단계 1: 5-아미노-1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조:
아세토니트릴 (10 mL) 중 아미노-시아노-아세트산 에틸 에스테르 (1.2 g, 9.38 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (1.56 mL, 9.38 mmol)의 용액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 벤질아민 (1.1 mL, 9.85 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하여 고체를 침전시켰다. 여과하여 생성물로서 백색 고체를 제공하였다 (두 단계의 수율 51％).
단계 2: 1-벤질-5-[비스-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
디클로로메탄 20 mL 중 5-아미노-1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.15 g, 4.69 mmol) 및 트리에틸아민 (1.96 mL, 14.1 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 용액 (1.65 mL, 디클로로메탄 5 mL 중 11.7 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온한 다음 물로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 목적하는 화합물 (1.5 g, 수율 55％)을 제공하였다.
단계 3: 1-벤질-5-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드:
4-클로로아닐린 (390 mg, 3.05 mmol) 및 테트라히드로푸란 (6 mL)으로 충전된 건조 플라스크를 0℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온으로 가온한 후, 다시 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 테트라히드로푸란 중 1-벤질-5-[비스-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.51 mmol)의 용액에 캐뉼레이션 (cannulation)하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 1 M HCl을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (81 mg, 32％ 수율)을 제공하였다.
단계 4: 9-벤질-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온:
1-벤질-5-(2,4-디클로로-벤조일아미노)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 (60 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (670 μL, 4.8 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (303 μL, 2.4 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 1 N HCl 및 디클로로메탄으로 켄칭하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 다음 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (41 mg, 71％ 수율)을 제공하였다.
실시예 166
1-(4- 브로모 - 페닐 )-9- 시클로프로필 -2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
단계 1: 5-아미노-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르:
아세토니트릴 중 아미노-시아노-아세트산 에틸 에스테르 (333 mg, 2.6 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (454 μL, 2.73 mmol)의 용액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 시클로프로필아민 (180 μL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고체 (290 mg, 57 ％ 수율)로서 수득하였다.
단계 2: N-(4-브로모-페닐)-2,4-디클로로-벤즈이미도일 클로라이드:
디클로로메탄 중 4-브로모아닐린 (40 mg, 0.12 mmol) 및 2,4-디클로로 벤조일 클로라이드 (69 μL, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20 μL, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물에 티오닐 클로라이드 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 생성물을 다음 단계 반응에서 사용하였다.
단계 3: 1-(4-브로모-페닐)-9-시클로프로필-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온:
화합물 77의 제조와 유사한 방법으로 HPLC로 정제한 후 목적하는 생성물을 제공하였다. C20H13BrCl2N4O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 474.9, 수득치: 474.9.
실시예 168
1-(4- 클로로 - 페닐 )-9- 페닐 -2-(4-티오펜-3-일- 페닐 )-1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
톨루엔 1 mL 중 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (20 mg, 0.038 mmol), 3-티오펜 보론산 (9.7 mg, 0.076 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.4 mg, 0.0038 mmol)의 용액에 2.0 M Na2CO3 용액 (200 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 상의 170℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 용액을 농축시키고, HPLC로 정제하였다.
실시예 171
1-(4- 클로로 - 페닐 )-9- 페닐 -2-(4-피리딘-4-일- 페닐 )-1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
1-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (20 mg, 0.038 mmol), 4-트리부틸스탄닐피리딘 (14 mg, 0.038 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.4 mg, 0.0038 mmol)로 충전된 건조 플라스크를 100℃에서 밤새 가열하였다. 여과하고, 농축시킨 다음 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 174
1,2- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-7- 페닐 -1,7- 디히드로 -퓨린-6-온
무수 디클로로메탄 중 페닐보론산 (18.7 mg, 0.15 mmol), 퓨린온 (30 mg, 0.077 mmol) 및 [Cu(OH)TMEDA]2Cl2 (17.8 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 여과로 구리염을 제거하고, 여액을 농축시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주요 생성물로서 N-7 페닐 퓨린온을 제공하였다. C23H14Cl2N4O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 433.1, 수득치: 433.1.
실시예 255
1-(4- 브로모 - 페닐 )-8-에틸-9- 페닐 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
5-아미노-2-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르: 아세토니트릴 중 아미노-시아노-아세트산 에틸 에스테르 (400 mg, 3.12 mmol) 및 트리에틸 오르토프로피오네이트 (629 μL, 3.12 mmol)의 용액을 환류에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아닐린 (285 μL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 담황색 고체를 목적하는 생성물로서 수득하였다.
1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온: 실시예 77에서 화합물을 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법을 목적하는 생성물을 제조하는데 사용하였다.
실시예 270
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-(2-니트로- 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (50.0 mg, 0.107 mmol)을 아세트산 무수물 3 mL 중에 용해시켰다. 진한 질산 (300 μL, 4.74 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 산을 첨가하자 약간의 온도 증가가 일어났다. 반응 혼합물이 간신히 비등하도록 짧게 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음/중탄산나트륨 혼합물 상에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 오르토 및 파라 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 271
1-(4-아미노- 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1,5- 디히드 로- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (100 mg, 0.195 mmol)을 디옥산 20 mL 중에 용해시켰다. 산화백금 (11.0 mg, 0.0484 mmol)을 물 2 mL 중의 슬러리로서 질소 분위기 하 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선압 하에 두고, 반응을 1시간 내에 완료하였다. 고체를 여과하여 걸러내고, 용액을 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 276
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-아미노-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 하기와 같이 제조하였다. 시판용 2-시아노-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴산 에틸 에스테르 (2.18 g, 10.0 mmol)를 무수 에탄올 100 mL 중에 용해시키고, 1-메틸-피페라진 (1.0 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 페닐히드라진 (1.19 g, 10 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 360 mg 뿐만 아니라 5-아미노-3-메틸술파닐-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 800 mg을 수득하였다.
실시예 276의 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 상기 물질로부터 제조하였다.
실시예 277
5-(4- 브로모 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3- 메틸술파닐 -1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-아미노-3-메틸술파닐-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 시판용 2-시아노-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴산 에틸 에스테르 (2.18 g, 10 mmol)를 무수 에탄올 100 mL 중에 용해시켰다. 페닐히드라진 (1.19 g, 10.0 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성된 고체를 CH2Cl2로부터 재결정화하여 최종 생성물 2.5 g을 수득하였다.
실시예 277의 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 5-아미노-3-메틸술파닐-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 278
5-(4- 브로모 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-3- 메탄술포닐 -1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (200 mg, 0.358 mmol)을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시켰다. mCPBA (254 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 후처리하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 280
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
4-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤조산 (115 mg, 0.225 mmol)을 THF 6 mL 중에 용해시켰다. 용액에 TEA (68.0 mg, 0.674 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (46.0 mg, 0.337 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 3 mL 중 수소화붕소나트륨 (33.3 mg, 0.898 mmol)의 용액에 첨가한 다음 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 281
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-카르 보닐 )- 페닐 ]-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
4-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤조산 (54.1 mg, 0.106 mmol)을 티오닐 클로라이드 1 mL 중에 용해시키고, 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드를 무수 질소 스트림 하에서 제거하고, 생성된 고체를 무수 디클로로메탄 2 mL 중에 용해시켰다. 이어서, N-메틸피페라진 (500 mg, 5.00 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 1 M NaOH 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 284
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-히드록시메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (90.0 mg, 0.181 mmol)을 CH2Cl2 10 mL 중에 용해시켰다. 트리클로로이소시아누르산 (42.0 mg, 0.181 mmol) 및 TEMPO (1 mg)를 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기층을 중탄산나트륨 및 물로 세척하여, 순수한 알데히드를 생성하였다. 알데히드의 일부 (40.0 mg, 0.0807 mmol)를 무수 메탄올 2 mL 중에 용해시켰다. 아세트산 200 μL 및 N-메틸피페라진 100 μL를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (15 mg, 0.238 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 수산화암모늄으로 켄칭하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 287
1-(4- 클로로 - 페닐 )-8-(에틸- 메틸 -아미노)-9- 페닐 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
단계 A: 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (50.0 mg, 0.107 mmol) 및 아세트산나트륨 (300 mg)을 아세트산 10 mL 중에 용해시켰다. 브롬 250 μL를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 모으고, 증발시켜 건조시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온 78 mg (84％)을 수득하였다.
단계 B: 8-브로모-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (19.0 mg, 0.0348 mmol), 탄산칼륨 (400 mg, 2.89 mmol) 및 에틸-메틸-아민 (172 mg, 2.91 mmol)을 마이크로파 튜브에서 무수 아세토니트릴 1 mL와 혼합하였다. 이어서, 튜브의 마개를 닫고, 마이크로파 반응기에서 40분 동안 200℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 9 mg (49％)을 수득하였다.
실시예 289
1-(4- 클로로 - 페닐 )-6-옥소-9- 페닐 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6,9- 디히드로 -1H-퓨린-8- 카르보니트릴
8-브로모-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (10.0 mg, 0.0183 mmol), 시안화칼륨 (110 mg, 1.68 mmol) 및 18-크라운-6 (12.0 mg, 0.0454 mmol)을 무수 아세토니트릴 1 mL이 함유된 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 튜브의 마개를 닫고, 마이크로파 반응기에서 45분 동안 200℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6.2 mg (69％)을 수득하였다.
실시예 297
1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-8- 메톡시 -9- 페닐 -1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
마이크로파 튜브를 수소화나트륨 (24.0 mg, 1.0 mmol) 및 무수 메탄올로 충전하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 교반한 후, 8-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (8.0 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 튜브의 마개를 닫고, 혼합물을 오일조 내 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 반응 혼합물을 후처리하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 303
6-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -3- 페닐 -5-p- 톨릴 -2,6- 디히드로 - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-온
단계 A: 4-아미노-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 문헌 [Yuan, J.; Gulianello, M.; De Lombaert, S.; Brodbeck, R.; Kieltyka, A.; Hodgetts, K. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 2133]에 기재된 조건을 사용하여 아세토페논으로부터 제조하였다. C13H15N3O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 246.1, 수득치: 246.1.
단계 B: 6-(4-브로모-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 에틸 5-아미노-1-페닐-4-피라졸-카르복실레이트 대신 단계 A로부터의 4-아미노-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
별법으로, 또한 6-(4-브로모-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 실시예 304에 기재된 바와 같이 소량의 부산물로서 제조할 수 있다.
실시예 304
6-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -3- 페닐 -5-p- 톨릴 -1,6- 디히드로 - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-온
아세토니트릴 (0.3 mL) 중 6-(4-브로모-페닐)-3-페닐-5-p-톨릴-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (11.0 mg, 0.024 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.6 mg, 0.048 mmol) 및 MeI (5.99 μL, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, K2CO3를 여과로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
또한, 실시예 303의 6-(4-브로모-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 상기 반응에서 소량의 부산물로서 제조하였다.
실시예 305
6-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4-이소프로필- 페닐 )-1- 메탄술포닐 -3- 페닐 -1,6- 디히드로 - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-온
DCM (0.5 mL) 중 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (20.0 mg, 0.045 mmol)의 용액에 MsCl (7.05 μL, 0.091 mmol) 및 TEA (12.64 μL, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 306
6-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4-이소프로필- 페닐 )-7-옥소-3- 페닐 -6,7- 디히드로 -피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-카르복실산 디메틸아미드
무수 피리딘 (0.3 mL) 중 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (20.0 mg, 0.045 mmol)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드 (41.6 μL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 311
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(1- 옥시 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
DCM (0.3 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (15.0 mg, 0.032 mmol)의 용액에 mCPBA (12.0 mg, 77％, 0.054 mmol) 및 NaHCO3 (9.0 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (1.5 mL) 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (3×1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 314
6-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4-이소프로필- 페닐 )-3- 페닐 -6H- 이속사졸로[4,3-d] 피리미딘-7-온
단계 A: 4-니트로-5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 문헌 [Dal Piaz, V.; Pinzauti, S.; Lacrimini, P. Synthesis 1975, 664]에 기재된 조건을 사용하여 벤조일니트로메탄 및 에틸 클로로옥스이미노아세테이트로부터 제조하였다.
단계 B: EtOH (2.0 mL) 중 4-니트로-5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (73.0 mg, 0.278 mmol)의 용액에 라니 니켈 (Raney Ni)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소 (풍선) 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 조 4-아미노-5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (61.7 mg, 95％ 수율)를 제공하였다. C12H12N2O3에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 233.1, 수득치: 233.1.
단계 C: 티오닐 클로라이드 (0.5 mL) 중 N-(4-클로로-페닐)-4-이소프로필-벤즈아미드 (20.0 mg, 0.073 mmol)의 현탁액을 80℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 티오닐 클로라이드를 진공 중에서 제거하였다. 이어서, 반응 잔류물을 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 취한 다음 단계 B로부터의 4-아미노-5-페닐-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (18.7 mg, 0.081 mmol) 및 무수 K2CO3 (25.2 mg, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 180℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. K2CO3를 여과로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 318
2-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4-이소프로필- 페닐 )-7-옥소-3- 페닐 -6,7- 디히드로 - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -1-일]- 아세트아미드
단계 A: [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (20.0 mg, 0.036 mmol)에 DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: DMF (0.5 mL) 중 전 단계에서 제조된 조 [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트산, HATU (41.1 mg, 0.108 mmol) 및 iPr2NEt (37.6 μL, 0.216 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 메탄올 용액 (1.0 mL) 중의 7 N 암모니아에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. C28H24ClN5O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 498.2, 수득치: 498.2.
실시예 320
[6-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4-이소프로필- 페닐 )-7-옥소-3- 페닐 -6,7- 디히드로 - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -1-일]- 아세토니트릴
2-[6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트아미드 (10.0 mg, 0.020 mmol)와 POCl3 (0.5 mL)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 완료 후, 초과 POCl3를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. C28H22ClN5O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 480.1, 수득치: 480.1.
실시예 327
6-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(4-이소프로필- 페닐 )-3- 페닐 -6H- 이속사졸로[4,5-d]피리미딘 -7-온
단계 A: EtOH (1.5 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중 벤조일니트로메탄 (300.0 mg, 1.82 mmol) 및 NH2OH·HCl (126.2 mg, 1.82 mmol)의 용액을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL) 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 조 2-니트로-1-페닐-에탄온 옥심을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 무수 에테르 (2.0 mL) 중 전 단계의 조 2-니트로-1-페닐-에탄온 옥심의 용액에 에틸 옥살릴 클로라이드 (195.2 μL, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, TEA (202.6 μL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2일 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 오일-유사 생성물로서 4-니트로-3-페닐-이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (299.0 mg, 63％ 수율)를 제공하였다. C12H10N2O5에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 263.1, 수득치: 263.1.
단계 C: EtOH (2.0 mL) 중 4-니트로-3-페닐-이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (62.3 mg, 0.238 mmol)의 용액에 라니 니켈을 첨가하고, 혼합물을 수소 (풍선) 하에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 조 4-아미노-3-페닐-이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (53.3 mg, 97％ 수율)를 제공하였다. C12H12N2O3에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 233.1, 수득치: 233.1.
단계 D: 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-온을 에틸 5-아미노-1-페닐-4-피라졸-카르복실레이트 대신 단계 C로부터의 4-아미노-3-페닐-이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 및 N-(4-브로모-페닐)-4-메틸-벤즈아미드 대신 N-(4-클로로-페닐)-4-이소프로필-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 330
6-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (2.85 g, 5.97 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.74 g, 6.85 mmol), KOAc (1.76 g, 17.9 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (0.15 g, 0.184 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 DMF (24.0 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, H2O (300 mL) 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 생성물로서 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (2.50 g, 80％ 수율)을 제공하였다. C26H17ClN6O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 525.2, 수득치: 525.2.
단계 B: 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (500.0 mg, 0.953 mmol), 2-아미노-5-브로모피리딘 (247.3 mg, 1.43 mmol), Cs2CO3 (620.8 mg, 1.91 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (38.9 mg, 0.048 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 DMF (9.5 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 취하였다. 불용성 고체를 여과하여 걸러내고, 여액의 두 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 옅은 황색 고체 생성물로서 6-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (244.2 mg, 52％ 수율)을 제공하였다.
실시예 332
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
이미다졸 (15.6 mg, 0.229 mmol) 및 MgO (9.2 mg, 0.228 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 10분 동안 교반하여 균질한 현탁액을 얻었다. CuI (14.5 mg, 0.076 mmol), Pd(OAc)2 (0.4 mg, 0.002 mmol) 및 PPh3 (2.0 mg, 0.008 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 튜브를 밀봉하고, 질소로 퍼징하였다. 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.038 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 주사기를 통해 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 분취 TLC에 이어서 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. C26H17ClN6O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 465.1, 수득치: 465.1. C-아릴화 반응의 상세한 조건은 문헌 [Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274]에 기재되어 있다.
실시예 334
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(2- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로 [3,4-d]-피리미딘-4-온
단계 A: 4-브로모-2-메틸-피리딘 1-옥시드를 특허 US5705499 (실시예 67)에 기재된 조건을 사용하여 2-메틸-4-니트로-피리딘 1-옥시드로부터 제조하였다. C6H6BrNO에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 188.0, 수득치: 188.0.
단계 B: 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 2-아미노-5-브로모피리딘 대신 단계 A로부터의 4-브로모-2-메틸-피리딘 1-옥시드를 사용하여 실시예 330 (단계 B)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 337
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(6-옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 6-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (28.1 mg, 0.057 mmol)의 용액에 H2O (0.5 mL) 중 NaNO2 (5.4 mg, 0.078 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 다음 진한 H2SO4 한 방울을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 의해 pH 4 내지 5로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 338
6-[4-(4-아미노-피리딘-2-일)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.038 mmol), 4-아미노-2-클로로피리딘 (9.8 mg, 0.076 mmol), Cs2CO3 (24.8 mg, 0.076 mmol), Pd2(dba)3 (1.7 mg, 0.002 mmol) 및 1,3-비스-(2,6-디이소프로필-페닐)-3H-이미다졸-1-이움 클로라이드 (1.6 mg, 0.004 mmol)로 충전된 반응 튜브를 질소로 퍼징하였다. 무수 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (5 mL) 중에 취하고, 에틸 아세테이트 (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 340
6-(4- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카르복실산
6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3,4-디카르복실산 디에틸 에스테르 및 4-브로모-N-(4-클로로-페닐)-벤즈이미도일 클로라이드로부터 제조하되, 단 반응 혼합물을 마이크로파로 170℃에서 20분 대신 45분 동안 가열하였다. 조 생성물을 분취 LC/MS로 정제하여 주요 생성물로서 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 및 부산물로서 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 341)를 수득하였다.
실시예 342
6-(4- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 메틸아미드
6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.038 mmol)을 50℃에서 1시간 동안 SOCl2로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. SOCl2를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시키고, MeNH2 (MeOH 중 2 N, 0.2 mL)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 메틸아미드를 제공하였다.
실시예 347
6-(4- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르
6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.038 mmol)을 80℃에서 1시간 동안 SOCl2 (0.5 mL)로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. SOCl2를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 이소프로판올 (0.05 mL)에 이어서 Et3N (0.05 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제공하였다.
실시예 348
6-(4- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 벤젠 (0.5 mL) 중 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (6 mg, 0.012 mmol)의 현탁액을 80℃로 가열하면서, N,N-디메틸 포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (0.02 mL)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
실시예 351
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(4-이소프로필- 페닐 )-3-(3- 메틸 -[l,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (15 mg, 0.031 mmol)을 80℃에서 1시간 동안 SOCl2 (0.5 mL)로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. SOCl2를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. N-히드록시-아세트아미딘 (9 mg, 0.12 mmol)에 이어서 Et3N (0.02 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 물 (5 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 진공 하에서 5시간 동안 건조시키고, 잔류물을 무수 디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOAc (15 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하여 전환을 완료하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
실시예 352
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 페닐 ]-3- 메틸술파닐 -1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: MeOH (8.5 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 4.29 mmol; 문헌 [S. Murahashi et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987, 60, 3285]에 기재된 방법에 따라 제조됨)의 현탁액에 구아니딘 히드로클로라이드 (1.23 g, 12.86 mmol) 및 NaOH (412 mg, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, H2SO4/H2O (1:1, 20 mL)로 처리하고, 14시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉 NH4OH (50 mL)에 부어 염기화하고, 진한 염화수소 용액을 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 침전물을 여과로 모으고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐 중에서 24시간 동안 건조시켜 조 4-(2-히드록시-피리미딘-4-일)-벤조산 680 mg을 수득하였다.
조 4-(2-히드록시-피리미딘-4-일)-벤조산을 100℃에서 14시간 동안 POCl3 (4 mL)로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. POCl3를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3 mL)으로 플러슁하였다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고, 빙조에 넣었다. 4-클로로아닐린 (790 mg, 6.28 mmol)을 첨가한 다음 Et3N (1.2 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-80％ EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 N-(4-클로로-페닐)-4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-벤즈아미드 (650 mg, 44％)를 제공하였다. C17H11Cl2N3O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 344.0, 수득치: 344.0.
단계 B: 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 N-(4-클로로-페닐)-4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-벤즈아미드 및 5-아미노-3-메틸술파닐-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 353
6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸술파닐 -1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: 프로판올 (0.5 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (10 mg, 0.018 mmol)의 현탁액에 4-메톡실벤질아민 (15 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 전 단계의 잔류물을 TFA (0.5 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
실시예 355
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-(4-이소프로필- 페닐 )-4-옥소-1- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카르보니트릴
5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드 (10 mg, 0.021 mmol; 실시예 342의 절차에 따라 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산으로부터 제조됨)를 80℃에서 30분 동안 POCl3로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 (1 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 농축시키고, 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 제공하였다.
실시예 356
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 페닐 ]-3- 메탄술포닐 -1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
CH2Cl2 (6 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (230 mg, 0.41 mmol)의 용액에 m-CPBA (240 mg, 1.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)으로 처리하고, CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 소량을 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
나머지 잔류물을 실시예 357에 직접 사용하였다.
실시예 357
6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메탄술포닐 -1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: EtOH (6 mL) 중 조 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (실시예 356)의 현탁액에 4-메톡실벤질아민 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 모으고, EtOH (2×3 mL)로 세척하였다. 고체를 14시간 동안 공기 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-6-{4-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (230 mg, 80％)을 제공하였다. C36H28ClN7O4S에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 690.2, 수득치: 690.2.
단계 B: TFA (4 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-6-{4-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (230 mg, 0.33 mmol)의 용액을 50℃에서 8시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 초과 TFA를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)으로 처리하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-2％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제공하였다.
실시예 361
6-[4-(2- 부톡시 -에틸)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
EtOH (1 mL) 중 6-[4-(2-부톡시-비닐)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (5 mg, 0.01 mmol)의 용액에 Pd/C (2 mg)를 첨가하였다. 진공 및 H2를 3회 교대로 적용하여 계를 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.5 mg, 69％)을 제공하였다. C29H25ClN4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 497.2, 수득치: 497.2.
실시예 362
5-(4- 클로로 - 페닐 )-6-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-1- 페닐 -1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
MeCN (0.5 mL) 중 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (4 mg, 0.008 mmol)의 용액에 K2CO3 (5 mg)에 이어서 MeI (0.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (3.8 mg, 92％)을 제공하였다.
실시예 363
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-(4- 피리다진 -3-일- 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
단계 A: EtOH (6 mL) 중 3,6-디클로로-피리다진 (500 mg, 3.36 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (840 mg, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (2 mL)로 분쇄하고, 여과하여 걸러내고, 건조시켜 백색 고체로서 6-클로로-3-피리다지닐-히드라진 (280 mg, 58％)을 제공하였다. C4H5ClN4에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 145.0, 수득치: 145.0.
단계 B: 물 (10 mL) 중 황색 산화수은 (840 mg, 3.88 mmol)의 강력하게 교반된 현탁액에 6-클로로-3-피리다지닐-히드라진 (280 mg, 1.94 mmol)을 조금씩 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 갈색빛을 띠는 고체로서 목적하는 생성물 3-클로로피리다진 (130 mg, 34％)을 제공하였다. C4H3ClN2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 115.0, 수득치: 115.0.
단계 C: 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리다진-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 실시예 338에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 3-클로로피리다진 및 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-70％ EtOAc/헥산)로 정제하였다.
실시예 371
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 -6-(4-피라진-2-일- 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온
5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피라진-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 실시예 338에 기재된 방법을 사용하여 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 2-클로로-피라진으로부터 제조하되, 단 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다.
실시예 377
5-(4- 브로모 - 페닐 )-6-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 페닐 -3,6- 디히드로 -[1,2,3] 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 -7-온
단계 A: EtOH (0.75 mL) 중의 새로 제조된 NaOEt (1.18 mmol) 용액에 에틸 시아노아세테이트 (100 mg, 0.88 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 아지도벤젠 (100 mg, 0.84 mmol, 문헌 [M. Kurumi et al. Heterocycles. 2000, 53, 2809]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (3 mL)로 처리하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％-70％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 5-아미노-1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 51％)를 제공하였다. C11H12N4O2에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 233.1, 수득치: 233.1.
단계 B: 무수 디클로로에탄 (1 mL) 중 5-아미노-1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.13 mmol), 4-브로모-N-(4-클로로-페닐)-벤즈이미도일 클로라이드 (51 mg, 0.16 mmol) 및 TiCl4 (20 μL)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내 170℃에서 1시간 동안, 이어서 오일조 내 115℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실시예 2에서와 같이 후처리하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-3,6-디히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온을 제공하였다.
실시예 383
3-[2-비페닐-4-일-1-(4- 클로로 - 페닐 )-6-옥소-1,6- 디히드로 -퓨린-9-일]- 벤즈아미드
단계 A: 3:2:1의 THF/MeOH/H2O (5 mL) 중 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.37 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3 N 수성 LiOH (183 μL, 0.55 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, Et2O로 추출하고, 1 N 수성 HCl로 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 흡입 여과로 모아 백색 고체로서 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 (155 mg, 82％)을 제공하였다. C30H19ClN4O3에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 519.1, 수득치: 519.1.
단계 B: SOCl2 (1 mL) 중 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 (40 mg, 0.077 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50％ NH4OH 수용액 (15 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤즈아미드를 제공하였다.
실시예 384
N-[2-비페닐-4-일-1-(4- 클로로 - 페닐 )-6-옥소-9- 페닐 -6,9- 디히드로 -1H-퓨린-8-일메틸]-메탄술폰아미드
단계 A: CCl4 (2 mL) 중 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (51 mg, 0.104 mmol)의 용액을 NBS (24 mg, 0.135 mmol)에 이어서 AIBN (22 mg, 0.135 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-30％ 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 2-비페닐-4-일-8-브로모메틸-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (46 mg, 78％)을 제공하였다. C30H20BrClN4O에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 567.1, 수득치: 567.1.
단계 B: 무수 DMF (0.3 mL) 중 N-(4-메톡시-벤질)-메탄술폰아미드 (7.8 mg, 0.035 mmol)의 용액을 60％ 분산된 NaH (1.4 mg, 0.059 mmol)로 처리하였다. 수소 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 주사기를 통해 무수 DMF (0.1 mL) 중 2-비페닐-4-일-8-브로모메틸-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로퓨린-6-온 (20 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 HCl로 켄칭하였다. 생성된 백색 침전물을 흡입 여과로 모아 백색 고체로서 N-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-일메틸]-N-(4-메톡시-벤질)-메탄술폰아미드 (18 mg, 72 ％)를 제공하였다. C39H32BrClN5O4S에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 702.2, 수득치: 702.2.
단계 C: TFA (1 mL) 중 N-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-일메틸]-N-(4-메톡시-벤질)-메탄술폰아미드의 용액을 밀봉 튜브 내 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 생성된 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 N-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-일메틸]-메탄술폰아미드를 제공하였다.
실시예 386
2-비페닐-4-일-1-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메탄술포닐메틸 -9- 페닐 -1,9- 디히드로퓨린 -6-온
단계 A: 무수 DMF (0.2 mL) 중 2-비페닐-4-일-8-브로모메틸-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (17 mg, 0.030 mmol)의 용액을 소듐 티오메톡시드 (3 mg, 0.042 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1 N 수성 HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과로 모아 백색 고체로서 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메틸술파닐메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (14 mg, 86％)을 제공하였다. C31H23ClN4OS에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 535.1, 수득치: 535.1.
단계 B: CH2Cl2 (0.5 mL) 중 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메틸술파닐메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (14 mg, 0.026 mmol)의 용액을 MCPBA (9 mg, 0.052 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 서서히 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 비결정질 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0-20％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메탄술포닐메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온을 제공하였다.
실시예 391
3-[2-비페닐-4-일-1-(4- 클로로 - 페닐 )-6-옥소-1,6- 디히드로 -퓨린-9-일]-N-이속사졸-3-일-벤즈아미드
SOCl2 (1 mL) 중 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 (50 mg, 0.096 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 3-아미노이속사졸 (2.97 mg, 0.035 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30％ 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-이속사졸-3-일-벤즈아미드를 제공하였다.
실시예 447
2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)- 페닐 ]-1-(4- 클로로 - 페닐 )-9- 페닐 -1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
단계 A: 무수 DMF (3.5 mL) 중 2-(4-브로모-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (190 mg, 0.40 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 (108 mg, 0.46 mmol), KOAc (117 mg, 1.19 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (16 mg, 0.02 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 N2로 탈기하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-20％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황갈색 고체로서 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (180 mg, 86％)을 제공하였다. C29H26ClN4O3에 대한 HPLC-MS 계산치 (M+H+): 525.2, 수득치: 525.2.
단계 B: 무수 DMF (3 mL) 중 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (180 mg, 0.34 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘 (89 mg, 0.51 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (224 mg, 0.69 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (14 mg, 0.017 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 30％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온을 제공하였다.
실시예 448
1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-(6-옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-9- 페닐 -1,9- 디히드로 -퓨린-6-온
아세토니트릴 (0.4 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (10 mg, 0.02 mmol)의 용액을 NaNO2 및 진한 H2SO4 5 μL로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 Na2CO3로 중화시켰다. 반응물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 분취 LC/MS로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온을 제공하였다.
상기 실시예에 기재된 절차를 적절한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써, 하기 표 1에서 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
CB1 생물학적 분석
인간 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 또는 인간 칸나비노이드 수용체 2 (CB2)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포 클론으로부터 균질화된 멤브레인을 제조하였다. 세포를 성장시키고, 15 cm 조직 배양 플레이트로부터 벗겨낸 다음, 이후 원심분리하였다. 세포를 냉 PBS로 1회 세척하고, 20 mL 이하의 완충액 A (20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM EDTA, EDTA-무함유 완전 프로테아제 억제제 칵테일 [1 정제/25 mL]) 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 폴리트론 균질화기를 사용하여 25000 rpm, 각각 15초의 3회 간격으로 얼음 상에서 균질화하였다. 먼저, 균질화물을 탁상용 저속 원심분리기 상에서 10분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 이어서, 상층액을 세포 스트레이너 (strainer)를 통과시킨 후, 4℃에서 25분 동안 50,000×g로 원심분리하였다. 펠렛을 완충액 B (15％ 글리세롤, 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.1 mM EDTA, EDTA-무함유 완전 프로테아제 억제제 칵테일 [1 정제/10 mL]) 중에 재현탁시켰다. 표준물로서 BSA를 사용하는 BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 시료의 단백질 농도를 결정하였다. 멤브레인을 등분하고, -80℃에서 동결 유지하였다.
[ 3 H]- CP55940 리간드 결합 분석: 100 μM 내지 0.01 nM 범위의 DMSO 중 시험 화합물의 용액을 제조하였다. 목적하는 양의 멤브레인 시료를 빙냉 분석 완충액 (5O mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.05％ BSA, pH 7.4)으로 희석하고, 잘 볼텍싱하였다. 2 μL 또는 그 미만의 화합물을 둥근 바닥 96-웰 폴리스티렌 분석 플레이트의 각 웰에 분배한 다음, 희석된 멤브레인 (3-10 μg/웰) 100 μL를 첨가하고, 고온의 CP55940을 첨가할 때까지 혼합물을 얼음 상에서 유지시켰다 (최종 농도 0.5 nM). [3H]-CP55940을 차가운 분석 완충액을 이용하여 1:6300 (v/v)으로 희석하고, 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 반응을 실온에서 120분 동안 수행한 후, 팩카드 필터메이트 하비스터 (Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 퍼킨엘머 유니필터 (PerkinElmer Unifileter) GF/B-96 필터 플레이트 상에서 멤브레인을 수득하였다. 세척 완충액 (5O mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.05％ BSA, pH 7)으로 9회 세척한 후, 필터를 37℃의 오븐에서 30분 동안 건조시켰다. 마이크로신트-20 (MicroScint-20)을 첨가하고, 탑카운트 (TopCount) 상에서 섬광 계수하기 위해 플레이트를 밀봉하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism)의 S형 용량 반응 곡선-핏팅 툴을 이용하여 데이타를 대응시켜 EC50 값을 수득하였다. 8 또는 12 개의 상이한 농도를 사용하여 농도 반응 곡선을 생성하였다 (농도 당 세 개의 데이타 점을 사용함).
GTP γS 결합 분석: 100 μM 내지 0.01 nM 범위의 DMSO 중 시험 화합물의 용액을 제조하였다. 목적하는 양의 멤브레인 시료를 빙냉 분석 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.1％ 지방산-무함유 BSA, 5 μM GDP)으로 희석하고, 잘 볼텍싱하였다. 2 μL 또는 그 미만의 화합물을 둥근 바닥 96-웰 폴리스티렌 분석 플레이트의 각 웰에 분배한 다음, 희석된 멤브레인 (3-10 μg/웰) 100 μL를 첨가하고, 고온의 GTPγS를 첨가할 때까지 혼합물을 얼음 상에서 유지시켰다. [35S]-GTPγS (퍼킨엘머 NEG030H; 1 μCi/μL, 1250 Ci/mmol)를 차가운 분석 완충액을 이용하여 1:1000 (v/v)으로 희석하고, 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 반응을 실온에서 90분 동안 수행한 후, 팩카드 필터메이트 하비스터를 사용하여 퍼킨엘머 유니필터 GF/B-96 필터 플레이트 상에서 멤브레인을 수득하였다. 세척 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2)으로 수회 세척하고, 95％ 에탄올로 헹군 후, 필터를 37℃의 오븐에서 30분 동안 건조시켰다. 마이크로신트-20을 첨가하고, 탑카운트 상에서 섬광 계수하기 위해 플레이트를 밀봉하였다. 그래프패드 프리즘의 S형 용량 반응 곡선-핏팅 툴을 이용하여 GTP [γ-35S] 결합 데이타를 대응시켜 EC50 값을 수득하였다. 6 또는 12 개의 상이한 농도를 사용하여 농도 반응 곡선을 생성하였다 (농도 당 세 개의 데이타 점을 사용함).
각각의 분석을 위해, 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 수정 (문헌 [Cheng and Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3103] 참조)을 사용하여 EC50을 억제 상수 Ki로 전환시켰다. 따라서,
(여기서, [L]은 분석에 사용된 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 방사성 리간드에 대한 평형 결합 해리 상수임)
음식 섭취 및 체중 증가
음식 섭취 및 체중 증가 억제에 대한 본 발명 화합물의 효능을 평가하기 위해, 유전학상 비만 (Lepob/Lepob) 마우스 및 식이요법-유도된 비만 (DIO) 마우스를 각각 급성 및 아만성 (sub-chronic) 모델로 사용하였다.
수컷 ob/ob 마우스 (7-8주령, 잭슨 랩스 (Jackson Labs), 바 하버 (Bar Harbor), 메인 (Maine))를 네 군으로 수용하고, 상업용 표준 펠렛 식이 (랩 다이어트 (Lab Diet) 5001, 피엠아이 뉴트리션 인터내쇼날, 엘엘씨 (PMI Nutrition International, LLC))를 공급하였다. 12-17주 동안 고지방 식이 (D12331, 리서치 다이어츠 (Research Diets))를 공급받은 6-7주령 C57BL6 마우스 (잭슨 랩스, 바 하버, 메인)를 사용하여 식이요법-유도된 비만 마우스를 생성하였다. 음식물 및 물에 대한 접근이 자유로우면서 습도 및 온도가 조절되는 환경 내 12시간 명/암 주기 (06:00에 점등)로 모든 마우스를 유지시켰다.
각각의 연구 시작 전 주에, 마우스를 개별적으로 수용하고, 처리에 대한 습관화를 수행하여 음식물 소비 및 체중의 기준선을 설정하였다. 초기 체중 및 음식물 소비를 기준으로 동물을 무작위로 처리군으로 분류하였다.
음식물 소비에 대한 본 발명 화합물 (시험 화합물)의 단일 투여의 급성 효과를 판정하기 위해, 비히클, 양성 대조군으로서 공지된 길항제, 또는 시험 화합물(들)로 ob/ob 마우스를 처리하였다. 유사하게, 음식물 소비 및 체중 증가에 대한 시험 화합물의 보다 만성인 효과를 판정하기 위해, 비히클, 양성 대조군으로서 공지된 길항제, 또는 시험 화합물(들)로 DIO 마우스를 7-35일 이하 동안 처리하였다. 시험 화합물을 0.1 내지 100 mg/kg의 범위로 투여하였다. 동물을 암 주기의 시작 1시간 전에 처리하였다. 음식물 섭취 및 체중을 처리 전, 처리 후 16시간에 전자 저울을 사용하여 수동으로 기록하고, 이어서 연구 시작 후 7-35일 이하 동안 매일 측정하였다. 비히클 처리된 마우스, 표준 양성 대조군 처리된 마우스, 및 시험 화합물 처리된 마우스 사이에서 음식물 섭취 및 체중 데이타를 비교함으로써 화합물 효능을 판정하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에서 나타낸 바와 같은 가치있는 약물학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 1×10-5 내지 1×10-10 M, 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 바람직하게는 100 nM 미만의 Ki를 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화합물은 CB2 보다 CB1에 대해 10배, 바람직하게는 20, 50 및 100배의 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (화합물 19)은 CB1 및 CB2에 대해 각각 5 nM 및 5μM 초과의 Ki를 나타낸다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 각종 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이고, 본 출원의 취지와 범위 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함될 것이라고 해석된다. 본원에 인용된 모든 공개문헌, 특허문헌, 및 특허출원은 모든 목적을 위해 참고로 본원에 포함된다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2004년 10월 26일자 미국 가특허출원 제60/622,508호 및 2005년 4월 18일자 미국 가특허출원 제60/672,670호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 이들 출원의 모든 개시내용이 전문으로서 및 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
발명의 배경

Claims (33)

  1. 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    상기 식에서,
    Y는 O, NR7 및 S로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소, 히드록시 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R1은 C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 상기 R1의 헤테로아릴, 시클로알킬 및 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, -NR8R9, -S(O)0-2R8, -C(O)OR8 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있고;
    R2는 C3-8헤테로시클로알킬, C5-10헤테로아릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되고; 상기 R2의 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시는 할로, 히드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, C1-6알케닐, 할로-치환된 C1-6알콕시, -XNR8R9, -XOR8, -XC(O)R8, -XS(O)0-2R8, -XC(O)NR8R9, -XC(O)OR8, -XOR10, -XNR8XR10 및 -XR10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 X는 결합, C1-4알킬렌 및 C2-4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1-6알킬, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, -XNR8R9, -XR10, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R10, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
    R4는 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬 및 C(O)R11로부터 선택되며, 여기서 R11은 C3-8헤테로시클로알킬 및 C3-8헤테로아릴로부터 선택되고; R4의 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬 또는 C6-10아릴-C1-4알킬의 일부분으로서의 C1-4알킬은 O, S(O)0-2 및 NR8로 대체된 메틸렌을 가질 수 있고; R4의 C3-12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C6-10아릴-C0-4알킬의 일부분으로서의 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, -XOR8, -XR10, -XC(O)R10, -XS(O)0-2R8, -XNR8R9, -XC(O)NR8R9, -XC(O)NR8R10, -XC(O)NR8XNR8R9, -XC(O)NR8XOR9 및 -XC(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있고;
    R5는 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, 히드록시-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1-6알콕시, -NR8R9, -OXOR8, -OXR10, -NR8XOR9, -OXNR8R9 및 -C(O)OR8로부터 선택되며, 여기서 X는 결합, C1-4알킬렌 및 C2-4알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, -XNR8R9, -XNR8XOR9, -XNR8NR8R9, -XOXNR8R9, -XNR8S(O)2R9, -XS(O)2R9 및 -XC(O)OR8로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 수소, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 그 둘이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C5-10헤테로아릴을 형성하고; R10은 C5-10헤테로아릴, C3-8헤테로시클로알킬, C3-12시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; 상기 R10의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 또는 R8과 R9의 조합 및 추가로 R10의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 시아노-C1-6알킬, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, 히드록시-치환된 C1-6알킬, 히드록시-치환된 C1-6알콕시, 페닐, -NR8R8, -S(O)0-2R8 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R8은 수소, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택되나;
    화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은 포함하지 않는다:
    5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5-디페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5-o-톨릴-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-이소프로필-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-6-m-톨릴-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5-디페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-메톡시-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(2,4-디메틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,5-디메틸-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5-m-톨릴-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,6-디페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(3,5-디메틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-6-o-톨릴-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5,6-트리페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,6-디페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및 1,6-디페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온.
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  21. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아민; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-에톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-아미노-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-퀴놀린-2-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-2-일-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(2,4-디클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2,4-디클로로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(3,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1,5-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-피리딘-2-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(3-플루오로페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-시클로헥실-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-tert-부틸-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-메톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-브로모-페닐)-1-(3-플루오로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤조니트릴; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-tert-부틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,6-디플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,6-디클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[6-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-벤조니트릴; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-메틸술파닐-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-tert-부틸-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[6-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-벤조산 메틸 에스테르; 5-(4-부톡시-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-비페닐-4-일-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-벤질-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-시클로헥실-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-클로로-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일아민; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(3,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진; 2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시]-에탄올; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; [5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-디메틸-아민; 5-(4-브로모-페닐)-1-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이속사졸-5-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-아세틸-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤즈아미드; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리미딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-피리미딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-벤조티아졸-2-일-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴옥시-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-3-페닐-5-p-톨릴-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-피리딘-3-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-피리딘-3-일-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-티오펜-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; {2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시]-에틸}-디메틸-아민; 2-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-에탄올; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐- 2-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-페녹시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(3-클로로-비페닐-4-일)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-푸란-3-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-비페닐-4-일-5-(4-클로로-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 메틸 에스테르; 5-(4-브로모-페닐)-6-모르폴린-4-일-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-시클로헥실아미노)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-벤조산 에틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[3-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2'-메틸-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(3'-메틸-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4'-메틸-비페닐-4-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴옥시-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴옥시-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 7-벤질-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 9-벤질-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-시클로프로필-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-벤조니트릴; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-티오펜-3-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-비페닐-4-일-2-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1,2-비스-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-m-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-o-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-니트로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-푸란-3-일-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-이소프로폭시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3,5-디메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-브로모-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-니트로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-푸란-3-일-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3,5-디플루오로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(3',5'-디플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-피리딘-3-일-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-피리딘-3-일-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-피리딘-4-일-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-플루오로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-플루오로페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-히드록시메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-히드록시메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,5-디플루오로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2,5-디플루오로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 7-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 9-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,5-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2,5-디클로로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2-니트로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-니트로-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-벤조산 에틸 에스테르; 3-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-N-시클로프로필-벤즈아미드; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-시클로프로필-벤즈아미드; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-메톡시-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-메탄술포닐-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-메탄술포닐-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-디메틸아미노-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-디메틸아미노-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페��-7-(2-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(2,5-디메틸-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2,5-디메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-7-일]-벤조산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-메틸아미노-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-에틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-(4-프로필-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[1-(4-브로모-페닐)-6-옥소-2-p-톨릴-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 3-[1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-프로필-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-2-(4-에틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-프로필-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-벤조산 메틸 에스테르; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소부틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-아미노-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-니트로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-아미노-페닐)-5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 4-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-벤조산; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-히드록시메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-(4-클로로-페닐)-8-(에틸-메틸-아미노)-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-8-디메틸아미노-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-카르보니트릴; 8-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(에틸-메틸-아미노)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-모르폴린-4-일-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(2-디메틸아미노-에톡시)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-(N'-메틸-히드라지노)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디클로로-페닐)-8-메톡시-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 8-브로모-2-(4-브로모-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-비페닐-4-일-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-브로모-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-메틸-3-페닐-5-p-톨릴-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-메탄술포닐-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-카르복실산 디메틸아미드; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-2-메틸-3-페닐-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-메틸-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르; [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-메탄술포닐-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-비페닐-4-일-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 2-[6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세트아미드; 5-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-6-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; [6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-7-옥소-3-페닐-6,7-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일]-아세토니트릴; (1-{4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-1H-이미다졸-4-일)-아세토니트릴; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-페닐-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-6H-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-페닐-5-(4-피리딘-2-일-페닐)-1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-페닐-5-(4-피리딘-2-일-페닐)-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 6-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-옥시-피리딘-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-6-(4-피리딘-4-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-6-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(4-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 메틸아미드; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 디메틸아미드; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-(모르폴린-4-카르보닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4 -온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-3-(피페리딘-1-카르보닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-3-메틸술파닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 메틸아미드; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-3-메탄술포닐-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 아미드; 6-[4-(2-부톡시-비닐)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(2-부톡시-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리다진-3-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피리미딘-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-[4-(6-아미노-피라진-2-일)-페닐]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 3-{4-[5-(4-클로로-페닐)-4-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-피라진-2-카르보니트릴; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(3,6-디메틸-피라진-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(4-이속사졸-4-일-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-(4-피라진-2-일-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-3-페닐-3,6-디히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온; 5-(3-플루오로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-브로모-페닐)-6-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-3-페닐-3,6-디히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤즈아미드; N-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-일메틸]-메탄술폰아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조산 에틸 에스테르; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메탄술포닐메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-8-브로모메틸-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-시클로프로필-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-피리딘-3-일-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-시클로헥실-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-이속사졸-3-일-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-벤조산; 2-(4-브로모-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2,9-디페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-히드록시-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로메틸-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(이소부틸아미노-메틸)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-이소프로폭시메틸-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-2-(4-비닐-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-부톡시-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-8-메틸-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-메틸-9-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로헥실-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-옥사졸-5-일-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1-p-톨릴-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(4-이소프로필-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 8-브로모-1-(4-브로모-페닐)-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-메톡시-9-페닐-2-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-6-옥소-9-페닐-2-p-톨릴-6,9-디히드로-1H-퓨린-8-카르보니트릴; 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-클로로-페닐)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 7-벤질-2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 3-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 4-[2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일]-벤조니트릴; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-p-톨릴-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-비페닐-4-일-1-(4-클로로-페닐)-9-시클로프로필-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 7-벤질-1-비페닐-4-일-2-(4-클로로-페닐)-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 2-(4-클로로-페닐)-1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-7-페닐-1,7-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-9-페닐-2-(4-트리클로로메틸-페닐)-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 4-[1-(4-브로모-페닐)-8-에틸-6-옥소-9-페닐-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-벤조산 메틸 에스테르; 2-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-1-(4-클로로-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 1-(4-클로로-페닐)-2-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온; 및 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-9-페닐-1,9-디히드로-퓨린-6-온.
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  29. 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 비만, 폭식증, 강박성 식이 장애, 당뇨병, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관 질환, 골관절염, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증 상태; 물질 남용, 정신병, 우울증, 불안증, 스트레스, 간질, 조증 및 정신분열증을 비롯한 정신 장애; 알츠하이머병을 포함하는 치매, 기억력 감퇴, 단기 기억 상실 및 주의력 결핍 장애를 비롯한 인지 장애; 파킨슨병을 비롯한 신경퇴행성 장애; 판막증, 심근경색증, 심장비대증 및 울혈성 심부전을 비롯한 심장 기능장애; 염증성 장 질환, 암, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 허혈성 또는 재관류 손상 치료용 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 식이 장애 치료용 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 식이 장애가 비만, 폭식증 및 강박성 식이 장애로부터 선택되는 것인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 식이 장애가 비만인 조성물.
  33. 제29항에 있어서, 비만 위험이 있는 사람의 비만 예방용 조성물.
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