JP5253374B2 - カンナビノイド受容体１活性の阻害剤としてのアゾロピリミジン類 - Google Patents

カンナビノイド受容体１活性の阻害剤としてのアゾロピリミジン類 Download PDF

Info

Publication number
JP5253374B2
JP5253374B2 JP2009503047A JP2009503047A JP5253374B2 JP 5253374 B2 JP5253374 B2 JP 5253374B2 JP 2009503047 A JP2009503047 A JP 2009503047A JP 2009503047 A JP2009503047 A JP 2009503047A JP 5253374 B2 JP5253374 B2 JP 5253374B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
dihydro
chloro
pyrimidin
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009503047A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009532360A5 (ja
JP2009532360A (ja
Inventor
ヘ・シャオフイ
ヤン・クンヨン
リュー・ホン
デイビッド・アーチャー・エリス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of JP2009532360A publication Critical patent/JP2009532360A/ja
Publication of JP2009532360A5 publication Critical patent/JP2009532360A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5253374B2 publication Critical patent/JP5253374B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

関連明細書の相互引用
本出願は、米国仮特許出願第60/788,310号(2006年3月30日出願)の優先権の利益を主張している。この明細書の全ての開示は、その全内容が、全ての目的について、言及することによって本明細書中に組み込まれる。
本発明の背景
本発明の分野
本発明は、カンナビノイド受容体１(ＣＢ１)の活性に関連する疾患または障害を処置するまたは予防するための化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。
背景
カンナビノイド類は、マリファナの向精神成分であり、主としてデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールである。２種のカンナビノイド受容体、ＣＢ１およびＣＢ２がクローンされている。ＣＢ１は、優先的に中枢神経系で発現し、一方、ＣＢ２は、末梢組織で、主として免疫系で発現する。両方の受容体は、Ｇ−タンパク質共役クラスのメンバーであり、その阻害は、アデニル酸シクラーゼ活性と関連している。
本発明の新規化合物は、ＣＢ１の活性を阻害し、従って、ＣＢ１関連疾患または障害、例えば、精神病、記憶欠損、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、物質乱用(例えば禁煙)、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、骨粗鬆症、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、および他の過食(excessive food intake)に関連する摂食障害(これらに限定されない)の処置に有用であると期待される。
本発明の概要
一つの態様において、本発明は、式Ia、Ic、IgおよびIk：
Figure 0005253374
 [式中、
Ｒ２は、ハロ、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドおよびフェニルから選択され、
ここで、Ｒ２のピリミジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニルおよびフェニルは、所望によりアミノ、ハロ、アミノ−スルホニルおよびフェニルから選択される基で置換されており；
Ｒ３は、水素、メチル−スルホニル、メチル−スルホキシドおよびジメチル−アミノ−カルボニルから選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、カルバムイミドイル、テトラゾリル、アミノ−スルホニル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、およびメチル−スルホニルから選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−エチル−アミノ−メチルおよびメチル−スルホニル−アミノメチルから選択される。]
から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体を提供する。
第２の態様において、本発明は、１種以上の適当な賦形剤と混合した、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、動物において、ＣＢ１活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻害または寛解し得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
第４の態様において、本発明は、動物においてＣＢ１活性が疾患の病状および／または症状に寄与する疾患を処置する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
第５の態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
本発明の詳細な説明
定義
基として、および他の基(例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシ)の構造的要素としての“アルキル”は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
“アリール”は、６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環の集合を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子であるアリールと定義される。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合した上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルは、フェネチル、ベンジルなどを含む。ヘテロアリールはまた、Ｎ−オキシド誘導体、例えば下記の構造を有するピリジン−Ｎ−オキシド誘導体を含む：
Figure 0005253374
“シクロアルキル”は、示した数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式または縮合二環式の、または架橋した多環式環の集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、示した環炭素の１個以上が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−{ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。}から選択される部分によって置き換えられている、本明細書で定義したシクロアルキルを意味する。例えば、本明細書中で本発明の化合物を記載するために用いるＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノン(piperidinylone)、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
“処置する”、“処置すること”および“処置”は、疾患および／またはそれに付随する症状を軽減するまたは寛解する方法を言う。
好ましい態様の説明
本発明は、ＣＢ１活性の阻害が疾患の病状および／または症状を予防、阻害または寛解し得る疾患を処置するための化合物、組成物および方法(ここで、該方法は、動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む)を提供する。
一つの態様において、本発明の化合物は、次に示す化合物から選択される：
５−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(６−アミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(ビフェニル−４−イル)−１−(４−クロロフェニル)−８−((２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−９−フェニル−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン；
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−メタンスルホンアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルフィニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−３−(メチルスルホニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−{３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)ベンゼンスルホンアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−９−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン；
Ｎ−(３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
Ｎ−(３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン；
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン；
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリミジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
５−(４−クロロフェニル)−１−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および
３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド。
別の態様は、カンナビノイド−１受容体が介在する疾患(例えば過食に関連する摂食障害、例えば肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害)を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の本発明の概要(上記)から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様は、肥満のリスクがあるヒトにおいて、肥満を予防する方法であって、該ヒトに、約０.００１mg/kgから約１００mg/kgの本発明の概要(上記)から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに好ましい化合物を、下記の実施例および表Ｉに詳述している。
薬理および有用性
本発明の化合物はＣＢ１の活性を阻害し、そのために、ＣＢ１の活性が疾患の病状および／または症状に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。本発明は、さらに、ＣＢ１の活性が疾患の病状および／または症状に寄与する疾患を処置する医薬の製造に使用するための、本発明の化合物を提供する。ＣＢ１が介在する疾患または状態は、以下に示すものを含み、これらに限定されない：代謝性疾患ならびに次に示す代謝性疾患に関連する障害：肥満、神経性過食症、強迫性摂食障害、糖尿病、動脈硬化症、高血圧、多嚢胞性卵巣疾患、骨粗鬆症、心血管疾患、骨関節炎、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、および高脂血症状態；または精神障害、例えば物質乱用、精神病、鬱病、不安症、ストレス、癲癇、躁病および統合失調症；または次に示す認識障害(例えば認知症)：アルツハイマー病、記憶欠損、短期間記憶喪失(short term memory loss)および注意欠陥障害；または神経変性疾患、例えばパーキンソン病、脳卒中および頭蓋脳外傷、低血圧、肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化反応；または次に示す心機能不全：弁膜症、心筋梗塞、心肥大および鬱血性心不全；または肺全体の機能不全、移植拒絶反応、関節リウマチ、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞介在過敏性疾患、乾癬、喘息、橋本甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、虚血または再灌流傷害、頭部外傷および運動障害。本化合物はまた、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナ、およびニコチン(禁煙を含む)による障害の処置に有用である。本化合物はまた、過食およびその結果としての肥満およびそれに伴う合併症(左心室肥大を含む)を阻害することによる、摂食障害の処置に有用である。本化合物はまた、便秘および慢性腸偽閉塞の処置に、ならびに喘息、骨粗鬆症、および肝硬変の処置に有用である。
マリファナおよびその誘導体は、医学および娯楽目的で数百年間使われている。マリファナおよびハシッシュ中の主要な活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール(Δ９−ＴＨＣ)と決定されている。Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイド・ファミリーの他のメンバーの生物学的作用は、ＣＢ１およびＣＢ２と称される２種のＧ−タンパク質結合受容体によって起こる。ＣＢ１受容体は、主に、中枢および末梢神経系で見出され、幾つかの末端の臓器ではほとんど見出されない。
ＣＢ２受容体は、主にリンパ組織および細胞で見出される。アラキドン酸から誘導される、カンナビノイド受容体に対する３種の内在性リガンドが同定されている(アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、および２−アラキドニルグリセロール エーテル)。それぞれは、鎮静作用、体温低下、腸運動、抗痛覚、鎮痛、カタレプシー、制吐、および食欲刺激を含む、Δ９−ＴＨＣと類似の活性を有するアゴニストである。
それぞれのカンナビノイド受容体における遺伝子をそれぞれ、マウス中で破壊する。ＣＢ１受容体ノックアウトマウスは、正常で、かつ繁殖性であるように見える。それらはΔ９−ＴＨＣの効果に耐容性であり、モルヒネの強化特性および退薬症候群の重症度の著しい低下を示した。それらはまた運動活動性の減退および痛覚鈍麻を示した。ＣＢ２受容体ノックアウトマウスもまた健康で、かつ繁殖性であった。それらは、投与されたΔ９−ＴＨＣの中枢神経介在効果に耐容性でなかった。免疫細胞活性化へは幾らか影響を及ぼし、免疫系機能中のＣＢ２受容体における役割を強化した。
Δ９−ＴＨＣへの過剰の曝露は、過食、精神病、体温低下、記憶喪失および鎮静作用を引き起こし得る。
ＣＢ１受容体モジュレーター(例えばＣＢ１インバース・アゴニスト)による喘息の処置は、シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体がノルアドレナリン放出の阻害を介在するという発見によって支持される。
ＣＢ１受容体モジュレーターによる肝硬変の処置は、ＣＢ１受容体モジュレーターが四塩化炭素誘発肝硬変を有するラットで観察される低血圧を逆転させ、また腸間膜の血流増加を低減し、門脈圧を低下させることが見出されることから支持される。
上記に従って、本発明は、さらに、上記の疾患または障害の処置が必要な対象に、上記の疾患または障害の何れかを予防するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量(下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用の何れかにおいて、必要な用量は、投与方法、処置されるべき特定の状態、および望ましい効果によって変化するであろう。
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野に既知の通常許容される方法の何れかによって、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせて投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関係する健康状態、用いられる化合物の力価、および他の因子に依存して広く変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、約０.０３から２.５mg/kg体重の１日用量の全身投与で得られることが示されている。適応される１日用量は、より大きい哺乳動物(例えばヒト)では、約０.５mgから約１００mgの範囲で、例えば１日４回までの分割投与で、または徐放形で、簡便に投与される。経口投与に適当な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物として、何れかの慣用の経路によって、特に経腸で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤で、あるいは非経腸で、例えば注射用溶液または懸濁液で、局所に、例えば外用水薬、ゲル、軟膏またはクリーム、または鼻用剤または坐剤の形態で、投与され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、遊離形または薬学的許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒または被覆法によって製造され得る。例えば経口の組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルであってもよく、これらは、活性成分と、ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤においては、さらに、ｃ) 結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望ましいならばｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／またはｅ) 吸収剤、着色料、風味剤および甘味料を含む。注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であってもよく、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。該組成物は滅菌処理されてもよく、および／または、アジュバント、例えば保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含み得る。さらに、それらは、他の治療に有益な物質を含み得る。経皮適用に適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に該化合物を含むリザーバー、所望により該化合物を宿主の皮膚へ制御された予め定められた速度で長時間に亘って送達するための速度制御障壁、および、デバイスを皮膚へ固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、溶解剤、安定化剤、浸透圧増加剤、緩衝剤および保存料を含み得る。
本発明の化合物は、治療有効量で、１種以上の治療薬(医薬組成物)と組み合わせて投与され得る。例えば精神病、記憶欠損、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害(例えば禁煙)、骨粗鬆症、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、および他の過食に関連する摂食障害、肥満など(上記の“薬理学および有用性”参照のこと)の疾患または障害の処置に用いられる他の薬物と共に、例えば相乗効果を起こし得る。本発明の化合物を他の治療と組み合わせて投与する場合、共投与する化合物の用量は、用いられる共薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、処置される状態などに依存して、当然に変化するであろう。
組み合わせ製剤または医薬組成物は、上で定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、以下から選択される少なくとも１種の活性成分、および所望により薬学的に許容される担体を含み得る：
ａ) 抗糖尿病薬、例えばインシュリン、インシュリン誘導体およびミメティック；インシュリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド類(meglitinide)、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；インシュリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼ Ａ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１ミメティック；DPPIV (ジペプチジル・ペプチダーゼIV)阻害剤、例えばDPP728、LAF237 (ビルダグリプチン(WO 00/34241の実施例１))、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23A；ＡＧＥブレイカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン(glitazone))、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(特許明細書WO 03/043985中で実施例４の化合物１９として記載)、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばGI-262570；ジアシルグリセロール アセチルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤、例えばWO 2005/044250、WO 2005/013907、WO 2004/094618およびWO 2004/047755で開示されたもの;
ｂ) 脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えばロバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,231,938号に開示された化合物、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示された化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示された化合物、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第3,983,140号に開示された化合物、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、米国特許第5,753,675号に開示されたロスバスタチンおよび関連スタチン化合物、リバスタチン(rivastatin)、米国特許第4,613,610号に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願WO 86/03488に開示されたメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第4,647,576号に開示された６−[２−(置換ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オン類およびその誘導体、Searle's SC-45355 (３−置換ペンタンジオン酸誘導体) ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示されたメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許第2,596,393号に開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示された２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されたメバロノラクトンのナフチルアナログ、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示された化合物、欧州特許出願第0,142,146号A2に開示されたメビノリンのケトアナログ(ロバスタチン)、ならびに、米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示されたキノリンおよびピリジン誘導体；さらに、本発明の使用に適当な、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が英国特許第2205837号に開示されている；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ) 抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばメラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン誘導ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、アセチル−ＣｏＡ カルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディノペクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；β３アドレナリン受容体アゴニスト、例えば AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)、またはCP331648 (Pfizer)、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示された他の既知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体βモジュレーター、例えばWO 97/21993 (U. Cal SF)、WO 99/00353 (KaroBio)およびGB98/284425 (KaroBio)に開示された甲状腺受容体リガンド、WO 2005/011655に開示されたＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはATL-962 (Alizyme)、セロトニン受容体アゴニスト(例えば BVT-933 (Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレクス(cloforex)、クロルテルミン(clortermine)、ピシロレクス(picilorex)、シブトラミン、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下薬、例えばトピラマート(Johnson & Johnson)、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)/Axokine(登録商標)(Regeneron)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、プソイドエフェドリン；
ｄ) 降圧薬、例えば ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、SQ29072；ＥＣＥ阻害剤、例えばSLV306；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-1168；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤(inotropic agent)、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネル・ブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロン合成酵素阻害剤；および二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、例えばWO 00/01389に開示されたもの；
ｅ) ＨＤＬ増加化合物；
ｆ) コレステロール吸収モジュレーター、例えばZetia(登録商標)およびKT6-971；
ｇ) アポ−Ａ１アナログおよびミメティック；
ｈ) トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ) アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール、ファドロゾール、エプレレノン；
ｊ) 血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、重硫酸クロピドグレル；
ｋ) エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ) 化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブ({Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン})(欧州特許第EP-A-0 564 409号の明細書に実施例２１として記載されている)、または、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド(WO 04/005281の明細書に実施例９２として記載されている)；および
ｍ) ５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬物および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬物、例えば米国特許第5510353号に実施例１３として記載されたテガセロッド、マレイン酸水素テガセロッド、シサプリド、シランセトロン；
ｎ) タバコ中毒処置薬、例えばニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン(商品名 Zyban(登録商標)としても知られている)、およびニコチン置換治療；
ｏ) 勃起不全処置薬、例えばドーパミン作用薬、例えばアポモルヒネ)、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤(例えば Ritalin(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標) および Adderall(登録商標))；
ｐ) アルコール依存症処置薬、例えばオピオイド・アンタゴニスト(例えばナルトレキソン(商品名 ReVia(登録商標)としても知られている)、およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商品名 Antabuse(登録商標)としても知られている)、およびアカンプロセート(商品名 Campral(登録商標)としても知られている))；さらに、アルコール離脱症状軽減薬もまた共投与され得る：例えばベンゾジアゼピン類、β−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン(Neurontin(登録商標));
ｑ) 次に示すものを含む有用な他の薬物：抗炎症剤(例えばＣＯＸ−２阻害剤)；抗鬱剤(例えば塩酸フルオキセチン(Prozac(登録商標)))；認識改善剤(例えば塩酸ドネペジル(Aircept(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護剤(例えばメマンチン)；統合失調症治療薬(例えばジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、およびオランザピン(Zyprexa(登録商標)));
またはそれぞれの場合の薬学的に許容される塩。
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書で開示した本発明の化合物である第１薬物、および、ｂ)少なくとも１種の共薬物を含む薬学的組み合わせ(例えばキット)を提供する。該キットは、その投与のための指示書を含み得る。
“共投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、本明細書で用いるとき、選択された複数の治療薬を１人の患者に投与することを含むことを意味し、また、該薬物は必ずしも同一の投与経路によって、または同時に、投与されない処置レジメを含むことを意図している。
“薬学的組み合わせ”という用語は、本明細書で用いるとき、１種以上の活性成分を混合してまたは組み合わせて得られる製品を意味し、また活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせの両方を含む。“固定化された組み合わせ”という用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物が、１人の患者に、同時に単一の物または投与形で、両方とも投与されることを意味する。“固定化されていない組み合わせ”という用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物が、１人の患者に、別の投与形で、同時に、一緒に、または連続して、特に時間の制限もなく、両方とも投与されることを意味し、ここで、該投与は、治療有効量の２種の化合物を患者の体内に提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与に適用される。
本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載した反応において、反応性の官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)が最終生成物中で望ましいとき、反応中で望ましくない関与を避けるために、これらの基を保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
下記のスキームにおいて、本発明の化合物を製造する幾つかの方法を例示している。これらの方法が代表例であり、本発明の化合物を製造する全ての方法を含むわけではないことが当業者に認識されるであろう。スキーム中の基は、本発明の概要(下記)に記載している。以下の反応スキームにおいて、それぞれ、Ｒ１は４−クロロ−フェニルである。
本発明の式Iaの化合物の合成の説明を反応スキーム１に示す。アミン２−ａを、酸塩化物２−ｂ(またはその対応するカルボン酸)と標準的なアミド形成条件下で反応させ、２−ｃを得る。アミド２−ｃを塩素化剤(例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ三塩化リンなど)で処理し、２−ｄを得る。塩化イミドイル２−ｄを、５−アミノ−４−ピラゾール−カルボキシレート ２−ｅ(Ｒａがメチルまたはエチルである)と、強ルイス酸(例えばＴｉＣｌ４)の存在下で加熱しながら縮合し、アミジン中間体を得て、それをそのまま環化し、１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン ２−ｆを得る。アミドカップリング反応を標準的な条件下で、例えば (1) M. Bodanszky et al “The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlay 2nd ed. 1994; (2) A. R. Chamberlin, Chem. Rev. 1997, 97, 2243-66 に記載されている条件で行った。
反応スキーム１
Figure 0005253374
本発明で用いた５−アミノ−４−ピラゾール−カルボキシレート ２−ｅを、(a) Abass, M. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2003), 178(7), 1413-1432; (b) Beck, James R. et al J. Heterocyclic Chem. (1987), 24(3), 693-5; (c) Sunder, S. et al J. Heterocyclic Chem. (1980), 17(7), 1527-9; (d) Beck, James R. et al J. Heterocyclic Chem.(1988), 25(3), 955-8; (e) Ryckmans, T. et al Tetrahedron (1997), 53(5), 1729-1734; (f) Organ, Michael G. et al J. Combi. Chem.(2003), 5(2), 118-124; (g) Kopp, M. et al J. Heterocyclic Chem.(2001), 38(5), 1045-1050 に記載されている通りに合成する。
本発明の式Icの化合物の合成の説明を反応スキーム２に示す。エチル シアノグリコキシレート−２−オキシム ３−ａを、文献(De Meester et al, Heterocycl. Chem. 1987, 24, 441)に従って還元し、２−シアノグリシンエチルエステル ３−ｂを得る。次いで、アミン ３−ｂをオルト蟻酸トリエチルと縮合する。精製せずに、得られたシアノ[(１−エトキシメチレン)アミノ]アセテート ３−ｃを、アミンＲ４ＮＨ２で直接処理し、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート ３−ｄを得る。化合物３−ｄの合成はまた、(a) Collins. M. et al Inorg. Chem. Commun. 2000, 3, 453; (b) Herr, R. et al J. Org. Chem. 2002, 67(1), 188-193; (c) Suwinski, J. et al Eur. J. Org. Chem. 2003, (6), 1080-1084 に記載されている。５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート ３−ｄを、スキーム２に記載した手順によって、１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン ３−ｅに変換する。
反応スキーム２
Figure 0005253374
本発明の式Iaの化合物はまた、反応スキーム３に示した手順によって合成され得る。５−アミノ−ピラゾール−４−カルボキシレート ２−ｅを酸塩化物 Ｒ２(Ｃ＝Ｏ)Ｃｌと反応させ、Ｎ,Ｎ−ジアシル化中間体４−ｂを得て、次いでこれを過剰量のリチウムアミド Ｒ１ＮＨＬｉで処理し、中間体４−ｃ(Ｒａはメチルまたはエチルである)を形成する。塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミンでの処理による４−ｃの閉環は、１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン ２−ｆを得る。ここで用いた環化段階と同様の手順は、Miyata, K. らによる米国特許第5,922,866号に記載されている。化合物４−ｃの化合物２−ｆへの変換を行う他の手順は、(a) Brzozowski Z. et al J. Med. Chem. (2002), 45(2), 430-37; (b) Zaher, H. A. et al Indian J. Chem. (1974), 12(11), 1212-15 に記載されている。
反応スキーム３
Figure 0005253374
反応スキーム４は、ビアリールまたはヘテロアリール−フェニル誘導体の製造を説明している。標準的なSuzukiまたはStilleカップリング条件下で、ブロモ(またはヨード)置換１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン ５−ａを、適当なボロン酸類またはスタンナンとカップリングさせ、望ましいプリンオン誘導体５−ｂを形成する。
反応スキーム４
Figure 0005253374
反応スキーム５は、アリールボロン酸類のイミダゾール類との修飾銅錯体触媒クロスカップリング反応(J. Collman's labolatoryにより開発)による、種々のアリールまたはヘテロアリールＲ４を有する化合物の合成を記載している (Org. Lett. 2000, 2, 1233を参照のこと)。この合成に必要な出発物質である、４−アミノ−１−ベンジルイミダゾールカルボン酸エチルは、市販のＮ−ベンジルグリシン エチルエステルから大規模で容易に製造される (Synthesis 1995, 855を参照のこと)。
反応スキーム５
Figure 0005253374
本発明の化合物の合成の詳細な記載を、下記の実施例に示している。
さらなる本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の本化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、遊離酸の形態の本化合物を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩が製造され得る。あるいは、本発明の化合物の塩は、出発物質または中間体の塩を使用して製造され得る。
遊離酸または遊離塩基の形態の本発明の化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩から製造され得る。例えば本発明の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基を、適当な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって変換され得る。本発明の化合物の塩基付加塩は、対応する遊離酸を、適当な酸(例えば塩酸など)で処理することによって変換され得る。
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドを、還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することによって製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば１,１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、ｐ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造され得る。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段によって製造され得る。保護基の付加およびその除去に適用可能な方法の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 で見出され得る。
本発明の化合物は、簡便に製造され得るか、または本発明の方法の間で、溶媒和物(例えば水和物)として形成され得る。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いた水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって、簡便に製造され得る。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させ、１対のジアステレオアイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として製造され得る。エナンチオマーの分割が、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行われ得る場合、分割可能な複合体が望ましい(例えば結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、別個の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって、容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割法によって分離され得る。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、分割剤によって、ラセミ化を起こさない何れかの実用的な方法によって回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な方法の より詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981 に見出され得る。
要約すると、式Ｉの化合物は、次に示す工程を含む工程によって製造され得る：
(ａ) 反応スキーム１、２、３、４または５の工程；および
(ｂ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
(ｄ) 所望により本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物を、その非酸化形態に変換すること；
(ｆ) 所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その誘導体化されていない形態に変換すること。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、あるいは、当技術分野に既知の方法と同様の方法で、または以下の実施例で開示された方法で製造され得る。
上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の代表例でしかないこと、および、他の周知の方法を用い得ることが、当業者に認識されるであろう。
実施例
本発明は、さらに、下記の中間体(参照例)および本発明の化合物の製造を説明する実施例によって、さらに説明され、またこれらに限定されない。
参照例１
５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 0005253374
 丸底フラスコに、シクロヘキシル−ヒドラジン塩酸塩(４.５ｇ, ３０mmol)、２−シアノ−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステル(５.１ｇ, ３０mmol)、重炭酸ナトリウム(２.６ｇ, ３０.９mmol)および４０mlのエタノールを加える。該混合物を８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、固体を酢酸エチルから再結晶する。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.40 (1 H, s), 4.77 (2 H, brs), 4.05 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.50 (1 H, m), 1.61-1.71 (6 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.02-1.21 (3 H, m), 1.11 (3 H, t, J = 7.2 Hz).
実施例２
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
Figure 0005253374
段階Ａ： 乾燥エタノール(１００ml)中の２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(５.００ｇ, ２３.０mmol)の溶液に、フェニルヒドラジン(２.２８ml, ２３.０mmol)を加える。反応混合物を２時間還流した後、溶媒を除去する。得られた固体をＥｔＯＨ(２０ml)から再結晶し、５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体生成物として得る。
HPLC-MS C13H15N3O2Sにおける計算値 (M+H+) 278.1, 実測値 278.1。
段階Ｂ： ＳＯＣｌ２(４.５ml)中の４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(１.１４ｇ, ３.６７mmol)の混合物を、８０℃で２時間加熱した後、ＳＯＣｌ２を真空で除去する。得られた塩化イミドイル中間体を無水ジクロロエタン(１８ml)に溶解し、密封したチューブに移す。５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.１２ｇ, ４.０４mmol)およびＴｉＣｌ４(０.８０ml, ７.３mmol)を加えた後、反応チューブを密封し、１５０℃で終夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、クロロホルム(３×１００ml)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色の固体生成物として得る。
HPLC-MS C24H16BrClN4OSにおける計算値 (M+H+) 523.0, 実測値 523.0。
段階Ｃ： ＣＨ２Ｃｌ２(７.５ml)中の６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１.００ｇ, １.９１mmol)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(１.２８ｇ, ５.７３mmol)を加える。該混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を除去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、濾過する。沈殿物を、水で、そして少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、空気乾燥し、粗製の６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色の固体生成物として得る。これをさらに精製することなく次の段階に用いる。
HPLC-MS C24H16BrClN4O3Sにおける計算値 (M+H+) 555.0, 実測値 555.0。
段階Ｄ： ６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(９００mg, １.６２mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(４７３mg, １.８６mmol)、ＫＯＡｃ(４７７mg, ４.８６mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(６６.１mg, ０.０８mmol)を入れた反応チューブを、窒素でパージする。無水ＤＭＦ(１０ml)をシリンジを介して加える。該反応混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、水(１００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色の固体生成物として得る。
HPLC-MS C30H28BClN4O5Sにおける計算値 (M+H+) 603.2, 実測値 603.2。
段階Ｅ： ５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２００.０mg, ０.３３２mmol)、２−アミノ−５−ブロモピリジン(１１４.８mg, ０.６６４mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１６２.１mg, ０.４９８mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(５４.２mg, ０.０６６mmol)を入れた反応チューブを、窒素でパージする。無水ＤＭＦ(３.３ml)をシリンジを介して加える。該反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、水(３０ml)およびＥｔＯＡｃ(３０ml)に注ぐ。不溶性固体を濾過して取り、２層の濾液を分離する。水層をＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを明黄色の固体生成物として得る。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.22 (br, 2H), 3.55 (s, 3H);
HPLC-MS C29H21ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 569.1, 実測値 569.1。
実施例３
６−[４−(６−アミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 ６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを、実施例２(段階Ｂ、ＤおよびＥ)に記載した通りに、５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに、市販の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて製造する。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 4.72 (br, 2H);
HPLC-MS C28H19ClN6Oにおける計算値 (M+H+) 491.1, 実測値 491.1。
ＣＨ２Ｃｌ２(０.６ml)中の６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(３０.０mg, ０.０６１mmol)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(２３.３mg, ０.１０４mmol)およびＮａＨＣＯ３(１７.５mg, ０.２０８mmol)を加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、１０％ Ｎａ２ＨＳＯ３水溶液(５ml)に溶かし、ＥｔＯＡｃ(３×５ml)で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製し、６−[４−(６−アミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを黄色の固体生成物として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38-7.33 (m, 6H), 7.12 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.79 (br, 2H);
HPLC-MS C28H19ClN6O2における計算値 (M+H+) 507.1, 実測値 507.1。
実施例５
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
Figure 0005253374
段階Ａ： 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド(２０ml)中の６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２.５０ｇ, ５.２３mmol)の溶液に、ナトリウム チオメトキシド(０.５５ｇ, ７.８４mmol)を加え、得られた混合物を８０℃で撹拌する。１.５時間後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)によって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−メチルスルファニル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
段階Ｂ： 乾燥ジクロロメタン(３６ml)およびメタノール(１２ml)中の、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−メチルスルファニル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２.１０ｇ, ４.７２mmol)の溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(１.１６ｇ, ２.３６mmol)を０℃で加え、得られた混合物をこの温度で３時間撹拌する。１０％ 重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(３×)で抽出する。分離した有機性部分を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)によって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−メタンスルフィニル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
段階Ｃ： 乾燥無水酢酸(１２ml)中の５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−メタンスルフィニル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１.２０ｇ, ２.６０mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(０.８００ｇ, ９.７６mmol)を加え、得られた混合物を還流する。５時間後、該反応混合物を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)によって精製し、(４−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)フェニルチオ)メチル アセテートを得る。
段階Ｄ： 乾燥ジクロロメタン(３０ml)およびメタノール(１０ml)中の、(４−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)フェニルチオ)メチル アセテート(１.００ｇ, １.９８mmol)の溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(１.０８ｇ, ２.１８mmol)を０℃で加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、１０％ 重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(３×)で抽出する。分離した有機性部分を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)によって精製し、(４−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)フェニルスルホニル)メチル アセテートを得る。
段階Ｅ： 乾燥メタノール(３０ml)中の、(４−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)フェニルスルホニル)メチル アセテート(０.８３ｇ, １.５５mmol)の懸濁液に、酢酸ナトリウム(１.０１ｇ, １２.４１mmol)を撹拌しながら加える。室温で１５分後、乾燥炭酸カリウム(０.５９９ｇ, ４.３５mmol)を加え、１.５時間撹拌を続ける。次いで、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(０.７０１ｇ, ６.２０mmol)を撹拌しながら加える。２時間後、該反応混合物を酢酸エチル−飽和重炭酸ナトリウム溶液混合物に注ぐ。該水性部分を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機性部分を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (m, 2H);
LC-MS C23H16ClN5O3Sにおける計算値 (M+H+) 478.1, 実測値 478.0。
実施例６
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
段階Ａ： メタノール(２４ml)およびジクロロメタン(７２ml)中の、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１, 実施例５１に記載した通りに製造, ５.０ｇ, ９.５５mmol)の溶液に、撹拌しながら、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(２.８９ｇ, ４.６７mmol)を０℃で加える。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２)を得る。
段階Ｂ： 無水酢酸(４５ml)中の、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メチル−スルファニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２, ５.００ｇ, ９.２６mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(２.８５ｇ, ３４.７mmol)を加え、次いで得られた混合物を５時間還流する。該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得て、それを酢酸エチルに溶かし、１０％ 重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸 ３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニルスルファニルメチルエステル(３)を得る。
段階Ｃ： メタノール(５０ml)およびジクロロメタン(１５０ml)中の、酢酸 ３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニルスルファニルメチルエステル(３, ５.２ｇ, ８.９３mmol)の溶液に、撹拌しながら、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(４.８６ｇ, ９.８３mmol)を０℃で加える。得られた溶液を室温で２時間撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸 ３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホニルメチルエステル(４)を得る。
段階Ｄ： メタノール(２５ml)およびテトラヒドロフラン(５０ml)中の、酢酸 ３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホニルメチルエステル(１７, ５ｇ, ８.１４mmol)の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(８.１２ml)を０℃で加える。該反応混合物をその温度で１.５時間撹拌する。次いでそれを濃縮して乾燥残渣を得る。それをトルエンと共に共沸し、微量の溶媒を除く。得られた硫酸塩(５)を、さらに精製することなく次の段階に用いる。
段階Ｅ： ジクロロメタン(６０ml)中の硫酸塩(５, ２.５ｇ, ４.４３mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化スルフリル(０.６５８ｇ, ４.８７mmol)を０℃で加える。該反応混合物をその温度で１.５時間撹拌する。次いで該反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。分離した有機層を乾燥し、濃縮し、塩化スルホニル生成物(６)を得る。
段階Ｆ： 乾燥テトラヒドロフラン(６０ml)中の塩化スルホニル(６, ２.３ｇ, ３.９９mmol)の溶液に、撹拌しながら、アンモニア水溶液(８ml, 水中２５％)を０℃で加える。該反応混合物をその温度で４５分間撹拌する。次いで該反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。分離した有機層を乾燥し、濃縮し、３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(７)を得る。
HPLC-MS C23H15BrClN5O3Sにおける計算値 (M+H+) 558.0, 実測値 557.9。
実施例７
５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005253374
Figure 0005253374
６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンを、実施例２(段階ＢおよびＤ)に記載した通りに、５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(Rochais, C.; Lisowski, V.; Dellemagne, P.; Rault, S. Tetrahedron Letters 2004, 45, 6353.)を用いて製造する。
HPLC-MS C29H26BClN4O3における計算値 (M+H+) 525.2, 実測値 525.2。
段階Ａ： 無水ピリジン(１.０ml)中の、６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(１００.０mg, ０.１９１mmol)の溶液に、塩化ジメチルカルバミル(８７.４μＬ, ０.９５３mmol)を加える。該反応混合物を８０℃で終夜加熱した後、溶媒を除去する。残渣を水(１０ml)に溶かし、ＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、６−(４−クロロ−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを白色の固体生成物として得る。
HPLC-MS C32H31BClN5O4における計算値 (M+H+) 596.2, 実測値 596.2。
段階Ｂ： 実施例２(段階Ｅ)に記載した手順に従って、５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを、白色の固体生成物として製造する。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51-7.38 (m, 7H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 5.58 (br, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (s, 3H);
HPLC-MS C31H24ClN7O2における計算値 (M+H+) 562.2, 実測値 562.2。
実施例１０
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルフィニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 表題化合物を、実施例２に記載した通りに(１.２５当量のみのｍＣＰＢＡを段階Ｃで用いる以外は)、明黄色の固体生成物として製造する。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.41-7.34 (m, 7H), 7.15 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.68 (br, 2H), 3.25 (s, 3H);
HPLC-MS C29H21ClN6O2Sにおける計算値 (M+H+) 553.1, 実測値 553.1。
実施例１２
３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド
Figure 0005253374
 ３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−安息香酸(６０mg, ０.１１mmol)を、ＳＯＣｌ２(１ml)で、６０℃で２時間処理し、次いで、室温まで冷却する。過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去し、残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２(１ml)に溶解し、激しく撹拌しているＮＨ４ＯＨ溶液(５ml)に滴下する。得られた混合物を濃縮し、ＬＣ／ＭＳによって精製し、表題化合物を得る。
HPLC-MS C24H15BrClN5O2における計算値 (M+H+): 520.0, 実測値: 520.0。
実施例１３
３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド
Figure 0005253374
 ３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミドを、３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミドから、実施例２の段階Ｄおよび段階Ｅに記載した方法に従って合成し得る。
HPLC-MS C29H20ClN7O2における計算値 (M+H+): 534.1, 実測値: 534.1。
実施例１４
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
Figure 0005253374
 濃ＨＣｌ(３.２ml)中の３−メチルスルホニル−アニリン塩酸塩(１.００ｇ, ４.８２mmol)の懸濁液に、水(１.６ml)中のＮａＮＯ２(０.３９ｇ, ５.６５mmol)の溶液を、０℃で加える。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、濃ＨＣｌ(３.２ml)および水(０.８ml)中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(２.７２ｇ, １２.１mmol)の溶液を加える。該反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、１２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でゆっくりと塩基性にして、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、粗製の(３−メタンスルホニル−フェニル)−ヒドラジンを得る。
ＥｔＯＨ(２３ml)中の、上記の粗製の(３−メタンスルホニル−フェニル)−ヒドラジン(０.８６ｇ, ４.６mmol)および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル(０.７８ｇ, ４.６mmol)の溶液を、８０℃で２時間加熱した後、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、５−アミノ−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを明黄色の固体として得る。
HPLC-MS C13H15N3O4Sにおける計算値 (M+H+) 310.1, 実測値 310.1。
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを、実施例２(段階Ｂ、ＤおよびＥ)に記載した通りに、５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−アミノ−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて製造する。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.12 (s, 3H);
HPLC-MS C29H21ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 569.1, 実測値 569.1。
実施例１５
６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン
Figure 0005253374
Figure 0005253374
段階Ａ： ＥｔＯＨ(２ml)中の新しく調製したＮａＯＥｔ(３.５７mmol)の溶液に、シアノ酢酸エチル(４４４mg, ３.９３mmol)を０℃で加える。０℃で１０分間撹拌した後、アジドベンゼン(５４１mg, ３mlのＥｔＯＨ中, ２.７５mmol, M. Kurumi et al. Heterocycles. 2000, 53, 2809に記載された方法に従って製造)を加える。添加後、該混合物をゆっくりと室温まで昇温し、１４時間撹拌する。次いで該混合物を水(３０ml)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル, ０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、５−アミノ−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得る。
HPLC-MS C12H14N4O4Sにおける計算値 (M+H+): 311.1, 実測値: 311.1。
段階Ｂ： 無水ジクロロエタン(５ml)中の、５−アミノ−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(３１０mg, １mmol)、塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイル(１.２mmol)およびＴｉＣｌ４(２mmol)の混合物を、１５０℃で１４時間加熱する。室温まで冷却した後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水(３０ml)で処理する。該固体を濾過によって集め、ＭｅＯＨ(５ml)で洗浄し、粗製の５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを黄色の固体として得る。これをさらに精製することなく次の段階に用いる。
段階Ｃ： ＤＭＦ(１.５ml)中の粗製の５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン(１２０mg, ０.２１６mmol)の溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(７６mg, ０.３０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１７.６mg, ０.０２mmol)およびＫＯＡｃ(６４mg, ０.６５mmol)を加える。該反応混合物を脱気し、８０℃で、Ｎ２下で１時間加熱する。反応混合物を冷却した後、それを水(１５ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出する。有機層を合わせ、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤、そして溶媒を除去し、残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル, ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、望ましい生成物６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを褐色の固体として得る。
段階Ｄ： ６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン(３２mg, ０.０５３mmol)、２−クロロピリジン(１２.１mg, ０.１０６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３４.５mg, ０.１０６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５.５mg, ０.００５mmol)、塩化 １,３−ビス−(２,６−ジイソプロピル−フェニル)−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム(４.７mg, ０.０１１mmol)および無水１,４−ジオキサン(０.５ml)を、反応チューブに入れる。フラスコを真空とＮ２に交互に３回繋ぐことによって、該混合物を完全に脱気する。次いで暗赤色の反応混合物を９０℃で１６時間加熱する。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ(１０ml)で処理する。ＥｔＯＡｃを抽出に用いる(３×３ml)。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、表題化合物を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.03(s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.14(s, 1H).
HPLC-MS C27H17ClN6Oにおける計算値 (M+H+): 477.1, 実測値: 477.1。
HPLC-MS C27H18ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+): 556.1, 実測値: 556.1。
実施例１６
５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン
Figure 0005253374
 ５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを、６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンから、実施例２の段階Ｅに記載した方法に従って製造し得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.89(s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.10-8015(m, 2H), 7.92(t, 1H), 7.58-7.64 (m, 4H), 7.34-7.42(m, 4H), 7.10(d, 1H), 3.22(s, 1H).
HPLC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+): 570.1, 実測値: 570.1。
実施例１９
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]−ピリミジン−４−オン(実施例５１に記載した通りに製造, ０.６０ｇ, １.０mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.２６ｇ, １.５mmol)、炭酸セシウム(０.６４８ｇ, １.９９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０７３ｇ, ０.０９９mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.94 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.82 (t, 1H), 7.68-7.75 (m, 5H), 7.34-7.39 (m, 4H), 3.19 (s, 3H);
LC-MS C29H21ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 569.1, 実測値 569.0。
実施例２０
６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]−ピリミジン−４−オン(実施例５１に記載した通りに製造, ０.５０ｇ, ０.８３mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−アミノ−５−ブロモピラジン(０.２１６ｇ, １.２４mmol)、炭酸セシウム(０.５４０ｇ, １.６６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６０ｇ, ０.０８２mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で２４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)によって精製し、６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.05 (br, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 570.1 (M+H+), 実測値 570.1。
実施例２２
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)中の５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]−ピリミジン−４−オン(実施例５１に記載した通りに製造, ０.９０ｇ, １.５mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−アミノ−５−ブロモピリミジン(０.３８８ｇ, ２.２３mmol)、炭酸セシウム(０.９７ｇ, ２.９８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１０９ｇ, ０.１４９mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)によって精製し、６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(Ｔ−４６８)を得る。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (br, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.37-7.51 m, 6H), 7.16 (d, 2H), 5.31 (br, 2H), 3.13 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.1。
実施例２３
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド
Figure 0005253374
 ３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミドを、３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド(実施例１２)から、実施例１５の段階Ｃおよび段階Ｄに記載した方法に従って合成し得る。
HPLC-MS C28H18ClN7O2における計算値 (M+H+): 520.1, 実測値: 520.1。
実施例２４
Ｎ−{３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中のＮ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例２６に記載した通りに製造, ０.７００ｇ, １.１３mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−アミノ−５−ブロモピリジン(０.２９０ｇ, １.６９mmol)、炭酸セシウム(０.７４０ｇ, ２.２６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０４０ｇ, ０.０５６mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−{３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを黄色の固体として得る。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.37 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.0 (s, 3H);
LC-MS C29H22ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 584.1, 実測値 583.9。
実施例２５
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ml)中の３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例３１に記載した通りに製造, 精製せずに使用, ２.００ｇ, ３.５９mmol)を丸底フラスコに取り、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(１.０９ｇ, ４.３１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.２９ｇ, ０.３６mmol)、酢酸カリウム(１.００ｇ, １０.７７mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミドを得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)中の３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミド(０.３００ｇ, ０.４９６mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−アミノ−５−ブロモピリジン(０.１２８ｇ, ０.７４５mmol)、炭酸セシウム(０.３２３ｇ, ０.９９３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０３６ｇ, ０.０４９mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 10H), 6.47 (d, 1H), 6.15 (br, 1H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.2。
実施例２６
Ｎ−{３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
５−アミノ−１−(３−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造：
Figure 0005253374
アセトニトリル(１７５ml)中のアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(１７.０６ｇ, １３３.３mmol)およびオルト蟻酸トリエチル(１９.７ｇ, １３３.３mmol)の溶液を、４５分間還流する。該反応混合物を室温に至らしめ、３−ニトロアニリン(１８.４ｇ, １３３.３mmol)を加え、室温で１２時間撹拌する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色の固体として生成物(１)を得る。
２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−ニトロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンの製造：
Figure 0005253374
 用いる４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(４)を、下記の手順によって製造する。ジクロロメタン(１２００ml)中の、４−クロロアニリン(２, ６６.０ｇ, ５１７.４mmol)および塩化 ４−ブロモベンゾイル(３, １０９.０ｇ, ４９７.５mmol)の溶液に、トリエチルアミン(８３.２ml, ５９７.０mmol)を加える。次いで該反応混合物を０.０５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌する。形成した固体を濾過し、水でよく洗浄する。それを真空で乾燥し、次の段階に用いる。
塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイルを以下に従って製造する：４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(１３.３９ｇ, ４３.２mmol)および塩化チオニル(１００ml)を１時間加熱する。澄明な溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸する。次いで乾燥クロロホルム(５０ml)中の５−アミノ−１−(３−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１, ４.００ｇ, １４.４mmol)の溶液を加え、得られた混合物を濃縮し、乾燥残渣を得る。それを溶媒なしで１７０℃で６時間加熱する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、緑がかった黒色の固体として、生成物(６)を得る。
Ｎ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミドの製造：
Figure 0005253374
段階Ａ： エタノール(１６０ml)中の、２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−ニトロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(６, ４.５ｇ, ８.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、鉄粉(２.４ｇ, ４３mmol)および塩化アンモニウムの飽和溶液(６０ml)を加え、該反応混合物を８０℃で６時間加熱する。反応混合物をセライトで濾過する。該セライトのベッドを、メタノールおよびクロロホルムでよく洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を得る。それを酢酸エチルに溶解し、１０％ 重炭酸ナトリウム溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル(４×)に溶かし、２０分間撹拌し、９−(３−アミノ−フェニル)−２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(７)を褐色の固体として得る。
段階Ｂ： ジクロロメタン(９０ml)中の９−(３−アミノ−フェニル)−２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(７, ３.８ｇ, ７.７１mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化メタンスルホニル(１.７６ｇ, １５.４mmol)およびトリエチルアミン(２.７３ｇ, ２６.９mmol)を０℃で加え、得られた混合物を室温で撹拌する。２時間後、水を該反応混合物に加え、クロロホルム(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、９−(３−アミノ−フェニル)−２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンのビス−メタンスルホンアミド(８)を薄褐色の固体として得る。
段階Ｃ： テトラヒドロフラン(７５ml)中の、９−(３−アミノ−フェニル)−２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンのビス−メタンスルホンアミド(８, ５ｇ, ７.７mmol)の溶液に、撹拌しながら、フッ化 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(２.２９ｇ, ８.４７mmol)を加え、得られた混合物を１時間還流する。該反応混合物を水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(９)を灰白色の固体として得る。
段階Ｄ： Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド(１２０ml)中のＮ−{３−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(９, １０.８ｇ, １８.９mmol)を、丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(５.２８ｇ, ２０.８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０３８ｇ, １.８９mmol)、酢酸カリウム(５.５７ｇ, ５６.８mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(１０)を灰白色の固体として得る。
Ｎ−{３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドの製造：
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、Ｎ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(１０, ０.３５ｇ, ０.５７mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.１４７ｇ, ０.８５０mmol)、炭酸セシウム(０.３６０ｇ, １.１３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０２０ｇ, ０.０２８mmol)を加え、得られた混合物を０.５時間アルゴンで脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−{３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを黄色の固体として得る。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.69 (d, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 3.01 (s, 3H);
LC-MS C29H22ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 584.1, 実測値 584.1。
実施例２７
３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)中の、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゾニトリル(実施例４０に記載した通りに製造, １.００ｇ, １.８１mmol)の溶液を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで、５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.４７２ｇ, ２.７２mmol)、炭酸セシウム(１.１８ｇ, ３.６２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１４７ｇ, ０.１８１mmol)を加え、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリルを得る。
LC-MS C29H18ClN7Oにおける計算値 (M+H+) 516.1, 実測値 516.1。
実施例２８
３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル
Figure 0005253374
段階Ａ： Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド(２００ml)中の、３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(１, 実施例４０に記載した通りに製造, １１.０ｇ, ２１.９mmol)を、丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(６.６６ｇ, ２６.３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１.６ｇ, ２.１８mmol)、酢酸カリウム(６.４３ｇ, ６５.６mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゾニトリル(２)を白色の固体として得る。
段階Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)中の、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゾニトリル(２, １.００ｇ, １.８１mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−アミノ−５−ブロモピリジン(０.４７ｇ, ２.７２mmol)、炭酸セシウム(１.１８ｇ, ３.６２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１４７ｇ, ０.１８１mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(３)を得る。
LC-MS C29H18ClN7Oにおける計算値 (M+H+) 516.1, 実測値 516.1。
実施例２９
３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン
Figure 0005253374
 ０℃で、３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(実施例２８に記載した通りに製造, ０.３２５ｇ, ０.６２９mmol)を、塩化水素ガスで飽和させたメタノール(７ml)に、撹拌しながら加える。該反応混合物を室温に至らしめ、次いで２４時間撹拌する。次いで該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得る。それを乾燥メタノール(６ml)に溶かし、炭酸アンモニウム(０.５９３ｇ, ３.７７mmol)を加える。室温で１６時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジンを得る。
1H-NMR (アセトン−ｄ６, 400 MHz) δ 11.32 (br, 2H), 8.88 (br, 2H), 8.72 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.14 (d, 1H);
LC-MS C29H21ClN8Oにおける計算値 (M+H+) 533.2, 実測値 533.1。
実施例３０
３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン
Figure 0005253374
 ０℃で、３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(実施例２７に記載した通りに製造, ０.３０ｇ, ０.５８mmol)を、塩化水素ガスで飽和させたメタノール(７ml)に、撹拌しながら加える。該反応混合物を室温に至らしめ、次いで３０時間撹拌する。次いで該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得る。それを乾燥メタノール(６ml)に溶かし、炭酸アンモニウム(０.５４８ｇ, ３.４８mmol)を加える。室温で４８時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.40 (br, 4H), 8.62 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 5.6 (br, 1H);
LC-MS C29H21ClN8Oにおける計算値 (M+H+) 533.2, 実測値 533.1。
実施例３１
３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
段階Ａ： メタノール(１２ml)中の２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１, 実施例３８に記載した通りに製造, ３.２ｇ, ６.１mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン(３６ml)、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(１.５０ｇ, ３.０５mmol)を０℃で加える。得られた溶液を同じ温度で４時間撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタン−スルフィニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(２)を得る。
段階Ｂ： 無水酢酸(２２ml)中の、２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルフィニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(２, ２.６０ｇ, ４.８１mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(１.４８ｇ, １８.０mmol)を加え、次いで得られた混合物を４時間還流する。該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得る。それを酢酸エチルに溶かし、１０％ 重炭酸ナトリウム溶液および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、(３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)フェニルチオ)メチル アセテート(３)を得る。
段階Ｃ： メタノール(１２ml)中の、(３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)フェニルチオ)メチル アセテート(３, ２.１ｇ, ３.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン(３６ml)、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(１.９ｇ, ３.９７mmol)を０℃で加える。得られた溶液を室温で１２時間撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、(３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)フェニルスルホニル)メチル アセテート(４)を得る。
段階Ｄ、ＥおよびＦ： メタノール(１０ml)中の(３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)フェニルスルホニル)メチル アセテート(４, １.９００ｇ, ３.０９mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン(１５ml)、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(５ml)を０℃で加える。該反応混合物をその温度で２時間撹拌する。次いで、それを濃縮して乾燥残渣を得る。それをトルエンと共に共沸して、微量の溶媒を除く。ジクロロメタン(１５ml)中のスルフィン酸塩(５)の溶液に、撹拌しながら、塩化スルフリル(０.４１ｇ, ３.０９mmol)を０℃で加える。該反応混合物をその温度で１.５時間撹拌する。次いで該反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。分離した有機層を乾燥し、濃縮し、塩化スルホニル生成物(６)を得る。乾燥テトラヒドロフラン(１５ml)中の塩化スルホニルの溶液に、撹拌しながら、アンモニア水溶液(４ml, 水中２５％)を０℃で加える。該反応混合物をその温度で６時間撹拌する。次いで該反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。分離した有機層を乾燥し、濃縮し、３−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド(７)を得る。
LC-MS C23H15BrClN5O3Sにおける計算値 (M+H+) 558.0, 実測値 557.9。
実施例３２
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７ml)中の、３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(実施例２８に記載した通りに製造, ０.３７５ｇ, ０.７２６mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.２３６ｇ, ３.６３mmol)、塩化アンモニウム(０.１９ｇ, ３.６３mmol)を加える。次いで該反応混合物を９０℃で１４時間加熱する。該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得る。それをカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 5H), 6.59 (d, 1H), 6.54 (br, 1H);
LC-MS C29H19ClN10Oにおける計算値 (M+H+) 559.1, 実測値 559.1。
実施例３３
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４ml)中の、３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(実施例２７に記載した通りに製造, ０.２３０ｇ, ０.４４５mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.１４４ｇ, ２.２２mmol)、塩化アンモニウム(０.１２０ｇ, ２.２２mmol)を加える。次いで該反応混合物を９０℃で４０時間加熱する。該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得る。それを分取ＨＰＬＣによって精製し、６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.28 (br, 1H);
LC-MS C29H19ClN10Oにおける計算値 (M+H+) 559.1, 実測値 559.1。
実施例３４
２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−９−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン
Figure 0005253374
 表題化合物の製造を実施例３８に記載している。
LC-MS C24H16BrClN4O3Sにおける計算値 (M+H+) 557.0, 実測値 556.9。
実施例３５
Ｎ−(３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
Figure 0005253374
段階Ａ： エタノール(５８ml)中の、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１, １.６２ｇ, ３.０９mmol)の溶液に、撹拌しながら、鉄粉(０.８６ｇ, １５.４５mmol)および塩化アンモニウムの飽和溶液(２４ml)を加え、該反応混合物を８０℃で６時間加熱する。該反応混合物をセライトで濾過する。セライトのベッドをメタノールおよびクロロホルムでよく洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を得る。それを酢酸エチルに溶解し、１０％ 重炭酸ナトリウム溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル(４×)に溶かし、２０分間撹拌し、吸引濾過し、１−(３−アミノ−フェニル)−６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２)を灰白色の固体として得る。
段階Ｂ： ジクロロメタン(９０ml)中の１−(３−アミノ−フェニル)−６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２, １.３ｇ, ２.６３mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化メタンスルホニル(０.６ｇ, ５.２７mmol)、トリエチルアミン(０.９３ｇ, ９.２３mmol)を０℃で加え、得られた混合物を室温で撹拌する。２時間後、水を加え、クロロホルム(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−(３−アミノ−フェニル)−６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンのビス−メタンスルホンアミド(３)を灰白色の固体として得る。
段階Ｃ： テトラヒドロフラン(２０ml)中の、１−(３−アミノフェニル)−６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンのビス−メタンスルホンアミド(３, １.６ｇ)の溶液に、撹拌しながら、フッ化 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(０.７０７ｇ, ２.７１mmol)を加え、得られた混合物を１時間還流する。該反応混合物を水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]フェニル}−メタンスルホンアミド(４)を灰白色の固体として得る。
段階Ｄ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、Ｎ−{３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]フェニル}−メタンスルホンアミド(４, １.００ｇ, １.７５mmol)を丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(０.５３ｇ, ２.１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１２８ｇ, ０.１７５mmol)、酢酸カリウム(０.５１ｇ, ５.２５mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(５)を白色の固体として得る。
最終段階において、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、Ｎ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(５, ０.５ｇ, ０.８９mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−アミノ−５−ブロモピリジン(０.２１ｇ, １.２２mmol)、炭酸セシウム(０.５３ｇ, １.６１８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０３ｇ, ０.０４mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で６時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−{３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを薄黄色の固体として得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 2.99 (s, 3H);
LC-MS C29H22ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 584.1, 実測値 584.1。
実施例３６
２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(実施例３８に記載した通りに製造, ０.３００ｇ, ０.４９７mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−アミノ−５−ブロモピリジン(０.１２９ｇ, ０.７４６mmol)、炭酸セシウム(０.３２４ｇ, ０.９９５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０３６ｇ, ０.０４９mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で６時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.77 (br, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 8.13 (br, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 3.30 (s, 3H);
LC-MS C29H21ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 569.1, 実測値 569.2。
実施例３７
Ｎ−(３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中のＮ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例３５に記載した通りに製造, ０.２８ｇ, ０.４５３mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.１２０ｇ, ０.６７９mmol)、炭酸セシウム(０.３０ｇ, ０.９０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０１６ｇ, ０.０２０mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (m, 5H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 2.99 (s, 3H);
LC-MS C29H22ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 584.1, 実測値 584.0。
実施例３８
２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
Figure 0005253374
５−アミノ−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造：
Figure 0005253374
アセトニトリル(８５ml)中の、アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(８.００ｇ, ６２.５mmol)およびオルト蟻酸トリエチル(９.２０ｇ, ６２.５mmol)の溶液を、４５分間還流する。該反応混合物を室温に至らしめ、３−メチルスルファニル−フェニルアミン(８.７０ｇ, ６２.５mmol)を加え、室温で２４時間撹拌する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物(１)を得る。
２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンの製造：
Figure 0005253374
塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイルを以下に従って製造する：４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(１６.５ｇ, ５３.０mmol)および塩化チオニル(１４０ml)を１時間加熱する。澄明な溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸する。次いで５−アミノ−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１, ９.８ｇ, ３５.３３mmol)を加え、得られた混合物を、溶媒なしで、１７０℃で６時間加熱する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する(６)。
１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンの製造：
Figure 0005253374
段階Ａ： メタノール(７ml)中の、２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(６, １.０ｇ, １.９mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン(２１ml)、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(１.０３ｇ, ２.０９mmol)を加える。得られた溶液を室温で１２時間撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチルスルホン(７)を得る。
段階Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中のメチルスルホン(７, ０.６３０ｇ, １.１３mmol)の溶液を丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(０.３４５ｇ, １.３６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.８２ｇ, ０.１１３mmol)、酢酸カリウム(０.３３ｇ, ３.４mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(８)を得る。
２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンの製造：
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(８, ０.２１ｇ, ０.３４８mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.０９０ｇ, ０.５２mmol)、炭酸セシウム(０.２２７ｇ, ０.６９６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０２５ｇ, ０.０３５mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 3.21 (s, 3H);
LC-MS C29H21ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 569.1, 実測値 569.1。
実施例３９
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイル(４)を以下に従って製造する：４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(３, ２２.４０ｇ, ７２.４mmol)および塩化チオニル(１５０.０ml)を１時間加熱する。澄明な溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸する。残渣に、乾燥クロロホルム(１００ml)中の５−アミノ−１−(３−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５, １０ｇ, ３６.２mmol)の溶液を加え、得られた混合物を濃縮し、乾燥残渣を得る。次いでそれを１７０℃で溶媒なしで６時間加熱する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)、生成物を黄色の固体として得る(収率５３％)。
HPLC-MS C23H13BrClN5O3における計算値 (M+H+) 523.9, 実測値 523.9。
上で用いた５−アミノ−１−(３−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５)を以下に記載した通りに製造する。
Figure 0005253374
無水エタノール(３９６ml)中の３−ニトロ−フェニルヒドラジン塩酸塩(１２.０ｇ, ６３.２９mmol)の溶液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム(２.５３ｇ, ６３.２９mmol)を加え、該反応混合物を０.５時間撹拌する。得られた混合物に(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル(１０.７ｇ, ６３.６９mmol)を加え、８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水でよく洗浄する。塩水の飽和溶液で洗浄した後、有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、粗生成物を得る。該生成物をシリカゲル(６０−１２０メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによって、１２％ 酢酸エチル−石油エーテル溶媒混合物を溶出液として用いて精製する。
用いた４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(３)を下記の手順によって製造する。ジクロロメタン(１２００ml)中の、４−クロロアニリン(１, ６６.０ｇ, ５１７.０mmol)および塩化 ４−ブロモベンゾイル(２, １０９.０ｇ, ４９７.０mmol)の溶液に、トリエチルアミン(８３.０ml, ５９６.０mmol)を加える。次いで該反応混合物を０.０５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌する。形成した固体を濾過し、水で洗浄する。得られた白色の固体を真空下で乾燥する。該生成物を次の段階の反応に用いる。
実施例４０
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル
Figure 0005253374
 塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイル(４)を以下に従って製造する：４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(３, ２４.２ｇ, ７８.０mmol)および塩化チオニル(１５０ml)を１時間加熱する。澄明な溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸する。次いで５−アミノ−１−(３−シアノ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５, １０ｇ, ３９.９mmol)を加え、得られた混合物を１７０℃で溶媒なしで６時間加熱する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)、該生成物を黄色の固体として得る(６)。
LC-MS C24H13BrClN5Oにおける計算値 (M+H+) 502.0, 実測値 502.8。
上で用いた５−アミノ−１−(３−シアノ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５)を、下記の通り製造する。
Figure 0005253374
無水エタノール(１２００ml)中の３−シアノ−フェニルヒドラジン塩酸塩(４２.０ｇ, ２４７mmol)の溶液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム(１７.８ｇ, ４４５mmol)を加え、該反応混合物を０.５時間撹拌する。得られた混合物に、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル(４１.９ｇ, ２４７.７mmol)を加え、８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水でよく洗浄する。塩水の飽和溶液で洗浄した後、有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、粗生成物を得る。該生成物を、シリカゲル(６０−１２０メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−石油エーテル溶媒混合物を溶出液として用いて精製する(５)。
用いた４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(３)を、下記の手順によって製造する。ジクロロメタン(１２００ml)中の、４−クロロアニリン(１, ６６.０ｇ, ５１７.４mmol)および塩化 ４−ブロモベンゾイル(２, １０９.０ｇ, ４９７.５mmol)の溶液に、トリエチルアミン(８３.２ml, ５９７.０mmol)を加える。次いで該反応混合物を０.０５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌する。形成した固体を濾過し、水でよく洗浄する。それを真空で乾燥し、次の段階に用いる。
実施例４１
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン
Figure 0005253374
 ３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル(実施例４３に記載した通りに製造, ０.２９ｇ, ０.５６mmol)に、塩化水素ガスで飽和させたメタノール(１５ml)を、０℃で撹拌しながら加える。該反応混合物を室温に至らしめ、１２時間撹拌する。次いで該反応混合物を濃縮し、乾燥残渣を得る。それを乾燥メタノール(１５ml)に溶かし、炭酸アンモニウム(０.５２０ｇ, ３.３７mmol)を加える。室温で２４時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 5H), 6.96 (br, 1H), 5.60 (br, 2H);
LC-MS C29H21ClN8Oにおける計算値 (M+H+) 533.2, 実測値 534.2。
実施例４２
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例２５に記載した通りに製造, ０.５００ｇ, ０.８９８mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.２２０ｇ, １.２４mmol)、炭酸セシウム(０.５４０ｇ, １.６５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６０ｇ, ０.０８３mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.37 (m, 4H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.0。
実施例４３
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル
Figure 0005253374
５−アミノ−１−(３−シアノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造：
Figure 0005253374
アセトニトリル(１１０ml)中の、アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(１０.６ｇ, ８３.３mmol)およびオルト蟻酸トリエチル(１２.３５ｇ, ８３.３mmol)の溶液を４５分間還流する。該反応混合物を室温に至らしめ、３−アミノ−ベンゾニトリル(９.８０ｇ, ８３.３mmol)を加え、室温で４８時間撹拌する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する(１)。
３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−ベンゾニトリルの製造：
Figure 0005253374
塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイルを以下に従って製造する：４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(１７.６ｇ, ５６.８mmol)および塩化チオニル(１２５ml)を１時間加熱する。澄明な溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸する。次いで５−アミノ−１−(３−シアノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１, ９.７０ｇ, ３７.８mmol)を加え、得られた混合物を１７０℃で溶媒なしで６時間加熱する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ml)中の３−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル(６, ８.００ｇ, １５.９mmol)を丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(４.８ｇ, １９.０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１.１ｇ, １.５９mmol)、酢酸カリウム(４.６８ｇ, ４７.７mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−ベンゾニトリル(７)を白色の固体として得る。
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリルの製造：
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ml)中の３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−ベンゾニトリル(７, １.００ｇ, １.８１mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.４７ｇ, ２.７２mmol)、炭酸セシウム(１.１８ｇ, ３.６２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１３ｇ, ０.１８１mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリルを得る。
LC-MS C29H18ClN7Oにおける計算値 (M+H+) 516.1, 実測値 516.0。
実施例４４
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ml)中の、３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−ベンゾニトリル(実施例４３に記載した通りに製造, ０.８００ｇ, １.４５mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−アミノ−５−ブロモピリジン(０.３７ｇ, ２.１８mmol)、炭酸セシウム(０.９５ｇ, ３.６３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１ｇ, ０.１８１mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリルを得る。
LC-MS C29H18ClN7Oにおける計算値 (M+H+) 516.1, 実測値 516.0。
実施例４５
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、Ｎ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例２６に記載した通りに製造, ０.５５ｇ, ０.８８mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−ブロモ−ピリミジン(０.２１ｇ, １.３２mmol)、炭酸セシウム(０.５７ｇ, １.７６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０３２ｇ, ０.０４４mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.13 (br, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 569.9。
実施例４６
１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(実施例３８に記載した通りに製造, ０.７５ｇ, １.２mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピラジン(０.３８ｇ, １.８６mmol)、炭酸セシウム(０.８１ｇ, ２.４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０９ｇ, ０.１２mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.24 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 3.3 (s, 3H);
LC-MS C28H19ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 555.1, 実測値 555.0。
実施例４７
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７０ml)中の、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゾニトリル(実施例２８に記載した通りに製造, ３.６ｇ, ６.５４mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピラジン(２.０ｇ, ９.８２mmol)、炭酸セシウム(４.２ｇ, １３.０９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.５３ｇ, ０.６５４mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気し、次いで該反応混合物を１００℃で１.５時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリルを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (m, 4H);
LC-MS C28H16ClN7Oにおける計算値 (M+H+) 502.1, 実測値 502.0。
実施例４８
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン
Figure 0005253374
 ３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(実施例４４に記載した通りに製造, ０.３０ｇ, ０.５８mmol)に、塩化水素ガスで飽和させたメタノール(１５ml)を、０℃で撹拌しながら加える。該反応混合物を室温に至らしめ、１２時間撹拌する。次いで該反応混合物を濃縮して乾燥残渣を得る。それを乾燥メタノール(１５ml)に溶かし、炭酸アンモニウム(０.５４０ｇ, ３.４８mmol)を加える。室温で２４時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジンを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.15 (br, 2H), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 9H), 6.47 (d, 1H), 6.15 (br, 1H);
LC-MS C29H21ClN8Oにおける計算値 (M+H+) 533.2, 実測値 534.0。
実施例４９
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリミジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、Ｎ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例３５に記載した通りに製造, ０.４５ｇ, ０.７３mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ブロモピリミジン(０.１７３ｇ, １.０９mmol)、炭酸セシウム(０.４７５ｇ, １.４６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０２６ｇ, ０.０３６mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.13 (br, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.17 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 569.9 (M+H+)。
実施例５０
Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、Ｎ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例３５に記載した通りに製造, ０.４０ｇ, ０.６５mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−ブロモピリミジン(０.１５４ｇ, ０.９７mmol)、炭酸セシウム(０.４２１ｇ, １.２９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０２３ｇ, ０.０３２mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.13 (br, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.0。
実施例５１
５−(４−クロロフェニル)−１−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
Figure 0005253374
Figure 0005253374
塩化 ４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾイミドイル(４)を以下に従って製造する：４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(３, ４９.３ｇ, １５８mmol)および塩化チオニル(２５０ml)を１時間加熱する。澄明な溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン(１００ml)と共に共沸する。残渣に、乾燥クロロホルム(１００ml)中の５−アミノ−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５, ２０.０ｇ, ７２.１mmol)の溶液を加え、得られた混合物を濃縮し、乾燥残渣を得る。次いでそれを１７０℃で溶媒なしで６時間加熱する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する(６)。
上で用いた５−アミノ−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５)を、下記の通り製造する。
Figure 0005253374
 無水エタノール(８００ml)中の(３−メチルスルファニル−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(２７.０ｇ, １４１mmol)の溶液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム(５６.６ｇ, １４１５mmol)を加え、該反応混合物を０.５時間撹拌する。得られた混合物に、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル(２３.９４ｇ, １４１.５mmol)を加え、８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水でよく洗浄する。飽和塩水溶液で洗浄した後、有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、粗生成物を得る。該生成物を、シリカゲル(６０−１２０メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−石油エーテル溶媒混合物を溶出液として用いて精製する。
用いた４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(３)を下記の手順によって製造する。ジクロロメタン(１２００ml)中の４−クロロアニリン(１, ６６.０ｇ, ５１６mmol)および塩化 ４−ブロモベンゾイル(２, １０９.０ｇ, ４９６.６mmol)の溶液に、トリエチルアミン(８３.２ml, ５９６mmol)を加える。次いで該反応混合物を０.０５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌する。形成した固体を濾過し、水でよく洗浄する。それを真空で乾燥し、次の段階に用いる。
Figure 0005253374
段階Ａ： メタノール(１５０ml)中の６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メチルスルファニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(６, ２０.０ｇ, ３８.２mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン(４００ml)、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(３０.２ｇ, ６１.１mmol)を加える。得られた溶液を室温で１８時間撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチルスルホン(７)を得る。
段階Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０ml)中のメチルスルホン(７, １６ｇ, ２８.７８mmol)の溶液を、丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(８.７ｇ, ３４.５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(２.１ｇ, ２.８mmol)、酢酸カリウム(８.５ｇ, ８６mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、該化合物を酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(８)を得る。
段階Ｃ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]−ピリミジン−４−オン(８, ０.５ｇ, ０.８２９mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピラジン(０.２６ｇ, １.２mmol)、炭酸セシウム(０.５４ｇ, １.７mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６ｇ, ０.０８mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(９)を得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 3.30 (s, 3H);
LC-MS C28H19ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 555.1, 実測値 555.0。
実施例５２
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン
Figure 0005253374
 ０℃で、３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル(実施例４７に記載した通りに製造, ０.６５ｇ, １.２９mmol)を、塩化水素ガスで飽和させたメタノール(２０ml)に、撹拌しながら加える。該反応混合物を室温に至らしめ、４０時間撹拌する。次いで該反応混合物を濃縮し、乾燥残渣を得る(０.７ｇ)。乾燥メタノール(４０ml)に溶かし炭酸アンモニウム(１.１５ｇ, ７.３６mmol)を加える。室温で４０時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジンを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.29 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (m, 4H);
LC-MS C28H19ClN8Oにおける計算値 (M+H+) 519.1, 実測値 519.9。
実施例５３
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中のＮ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例３５に記載した通りに製造, ０.５０ｇ, ０.８１mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピリダジン(０.２５ｇ, １.２mmol)、炭酸セシウム(０.５２７ｇ, １.６１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６ｇ, ０.０８mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る(０.１５５ｇ, 収率３４％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.15 (br, 1H), 9.22 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 569.9。
実施例５４
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中のＮ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例２６に記載した通りに製造, ０.５００ｇ, ０.８０９mmol)をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−ブロモピリミジン(０.１９５ｇ, １.２１mmol)、炭酸セシウム(０.５２７ｇ, １.６１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０５９ｇ, ０.０８mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.43-7.50 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 3.05 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 569.9。
実施例５５
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、Ｎ−(３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例３５に記載した通りに製造, ０.５０ｇ, ０.８１mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピラジン(０.２５ｇ, １.２１mmol)、炭酸セシウム(０.５２７ｇ, １.６１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６ｇ, ０.０８２mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で３時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.15 (br, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 3.02 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.0。
実施例５６
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、Ｎ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例２６に記載した通りに製造, ０.５００ｇ, ０.８０９mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピリダジン(０.２５０ｇ, １.２１mmol)、炭酸セシウム(０.５２７ｇ, １.６１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０５９ｇ, ０.０８mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。該反応混合物を３時間還流する。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (br, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 8H), 7.25 (d, 1H), 3.05 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.0。
実施例５７
３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
段階Ａ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ml)中の、３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(１, 実施例６に記載した通りに製造, ２.００ｇ, ３.５９mmol)を丸底フラスコに入れ、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(１.０９ｇ, ４.３１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.２９ｇ, ０.３６mmol)、酢酸カリウム(１.００ｇ, １０.８mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミド(２)を得る。
段階Ｂ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミド(２, ０.６５０ｇ, １.０８mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピラジン(０.３３ｇ, １.６１６mmol)、炭酸セシウム(０.７０１ｇ, ２.１５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０８７ｇ, ０.１０７mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で２.５時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(３)を得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.45 (m, 4H);
LC-MS C27H18ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 556.1, 実測値 555.9。
実施例５８
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中のＮ−(３−{１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(実施例２６に記載した通りに製造, ０.５ｇ, ０.８０９mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−ヨードピラジン(０.２５ｇ, １.２１mmol)、炭酸セシウム(０.５２７ｇ, １.６１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０５９ｇ, ０.０８mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。該反応混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 9H), 7.25 (m, 1H), 3.05 (s, 3H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 569.9。
実施例５９
３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、３−{５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例２５に記載した通りに製造, ０.５００ｇ, ０.８２mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで２−ヨードピラジン(０.２５０ｇ, １.２４mmol)、炭酸セシウム(０.５３０ｇ, １.６５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６ｇ, ０.０８mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を５０℃で１２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(６０−１２０メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.24 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 8H), 7.15 (br, 2H);
LC-MS C27H18ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 556.1, 実測値 555.9。
実施例６０
５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]−ピリミジン−４−オン(実施例５１に記載した通りに製造, ０.５００ｇ, ０.８２９mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで、５−ブロモピリミジン(０.２００ｇ, １.２４mmol)、炭酸セシウム(０.５４０ｇ, １.６６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６０ｇ, ０.０８２mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(６０−１２０メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 9.15 (m, 2H), 8.67 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 3.30 (s, 3H);
LC-MS C28H19ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 555.1, 実測値 554.9。
実施例６１
５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
Figure 0005253374
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ml)中の、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]−ピリミジン−４−オン(実施例５１に記載した通りに製造, ０.５００ｇ, ０.８２９mmol)の溶液をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで、２−ブロモピリミジン(０.１９７ｇ, １.２４mmol)、炭酸セシウム(０.５４０ｇ, １.６６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０６ｇ, ０.０８２mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。該反応混合物を１００℃で２時間加熱する。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(６０−１２０メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 8.89 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 2H);
LC-MS C28H19ClN6O3Sにおける計算値 (M+H+) 555.1, 実測値 554.9。
実施例６２
３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005253374
 乾燥トルエン(２５０ml)中の、３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例６に記載した通りに製造, １０.００ｇ, １７.９５mmol)、ヘキサン−２,５−ジオン(６.１４ｇ, ５３.９mmol)、およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物(１.０００ｇ, ５.２５７mmol)の混合物を、Dean-Stark装置中で、１８時間還流する。該反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル中で撹拌し、濾過する。約７.１ｇの出発物質を回収する。濾液を濃縮し、粗生成物を得る。次いでそれをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)によって精製し、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１.５０ｇ, ２.３６mmol)の溶液を、丸底フラスコ中で、アルゴンで０.５時間脱気する。得られた混合物に、ビス(ピナコレート)ジボラン(０.７２ｇ, ２.８３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１９３ｇ, ０.２３６mmol)、酢酸カリウム(０.６９４ｇ, ７.０８mmol)を加え、該混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル)−フェニル]−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ml)中の、５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル)−フェニル]−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.９５０ｇ, １.３９３mmol)の溶液を、アルゴンで０.５時間脱気する。次いで５−アミノ−２−ブロモピリジン(０.４３ｇ, ２.５０７mmol)、炭酸セシウム(０.９０７ｇ, ２.７８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１２２ｇ, ０.１６７mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで０.５時間脱気する。次いで該反応混合物を１００℃で６時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ６０−１２０メッシュ)によって精製し、６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.４１０ｇ, ０.６３２mmol)、トリフルオロ酢酸(４.５ml)および水(１.５ml)の混合物を、３時間還流する。該反応混合物を濃縮し、残渣を得る。次いでそれを水に溶かし、トリエチルアミンで中和し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91-7.96 (m, 4H), 7.66-7.75 (m, 6H), 7.33-7.41 (m, 4H);
LC-MS C28H20ClN7O3Sにおける計算値 (M+H+) 570.1, 実測値 570.0。
適切な出発物質を用いて上記の実施例で記載した手順を繰り返すことによって、表１に示した式Ｉの化合物を得る。
Figure 0005253374
Figure 0005253374
Figure 0005253374
ＣＢ１生物学的アッセイ
ホモジナイズした膜を、ヒトのカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)またはヒトのカンナビノイド受容体２(ＣＢ２)を安定して発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。細胞を増殖させ、１５cm組織培養プレートから掻き取り、続いて遠心分離する。細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、＜２０mlの緩衝液Ａ(２０mM ＨＥＰＥＳ(pH 7.4)、１０mM ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ非含有完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／２５ml])に再度懸濁する。細胞懸濁液を、氷上で、Polytronホモジナイザーを用いて、２５０００rpmで、それぞれ１５秒間、３回ホモジナイズする。始めにホモジネートを、２０００rpmで、卓上低速遠心分離器で、１０分間遠心分離する。細胞ストレイナーで漉した後、上清を、５０,０００×ｇで、２５分間４℃で遠心分離する。該ペレットを、緩衝液Ｂ(１５％ グリセロール、２０mM ＨＥＰＥＳ(pH 7.4)、０.１mM ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ非含有完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／１０ml])に再度懸濁する。該調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて、ＢＳＡを標準として用いて決定する。膜を等分し、−８０℃で凍結する。
[ ３ Ｈ]−ＣＰ５５９４０リガンド結合アッセイ： １００μＭから０.０１ｎＭの範囲の試験化合物の溶液を、ＤＭＳＯで調製する。望ましい量の膜調製物を氷冷したアッセイ緩衝液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０５％ ＢＳＡ、ｐＨ ７.４)で希釈し、よくボルテックスする。２μｌ以下の化合物を丸底９６ウェル・ポリスチレン・アッセイ・プレートのそれぞれのウェルに分配し、続いて１００μｌの希釈した膜(３〜１０μｇ／ウェル)を添加し、熱ＣＰ５５９４０(最終濃度０.５ｎＭ)を添加するまで該混合物を氷上に維持する。[３Ｈ]−ＣＰ５５９４０を冷アッセイ緩衝液で１：６３００(v/v)に希釈し、１００μｌをそれぞれのウェルに加える。反応を室温で１２０分間行った後、Packard Filtermate Harvesterを用いて、PerkinElmer Unifilter GF/B-96 フィルター・プレート上に膜を収穫する。洗浄緩衝液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０５％ ＢＳＡ、ｐＨ ７.)で９回洗浄した後、該フィルターを３７℃オーブン中で３０分間乾燥する。MicroScint-20を加え、該プレートを密封して、TopCountでシンチレーション計数を行う。GraphPad PrismのＳ字用量応答カーブフィッティング・ツールでデータをフィットさせることによってＥＣ５０値を得る。８種または１２種の異なる濃度を用いて、濃度応答曲線を引く(濃度毎に３つのデータ点を使用)。
ＧＴＰγＳ結合アッセイ： １００μＭから０.０１ｎＭの範囲の試験化合物の溶液を、ＤＭＳＯで調製する。望ましい量の膜調製物を氷冷したアッセイ緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(pH 7.4)、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ 脂肪酸非含有ＢＳＡ、５μＭ ＧＤＰ)で希釈し、よくボルテックスする。２μｌ以下の化合物を丸底９６ウェル・ポリスチレン・アッセイ・プレートのそれぞれのウェルに分配し、続いて１００μｌの希釈した膜(３〜１０μｇ／ウェル)を添加し、熱ＧＴＰγＳを添加するまで該混合物を氷上に維持する。[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ(Perkin Elmer NEG030H；１μCi/μｌ, １２５０Ci/mmol)を冷アッセイ緩衝液で１：１０００(v/v)に希釈し、１００μｌをそれぞれのウェルに加える。反応を室温で９０分間行った後、Packard Filtermate Harvesterを用いて、PerkinElmer Unifilter GF/B-96 フィルター・プレート上に膜を収穫する。洗浄緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(pH 7.4)、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２)で数回洗浄し、そして９５％ エタノールで濯いだ後、該フィルターを３７℃オーブン中で３０分間乾燥する。MicroScint-20を加え、該プレートを密封して、TopCountでシンチレーション計数を行う。ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合データを、GraphPad Prism のＳ字用量応答カーブフィッティング・ツールでフィットさせることによってＥＣ５０値を得る。６種または１２種の異なる濃度を用いて、濃度応答曲線を引く(濃度毎に３つのデータ点を使用)。
それぞれのアッセイにおいて、Cheng-Prusoff補正(Cheng and Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3103)を用いて、ＥＣ５０を阻害定数Ｋｉに変換する。従って、
Figure 0005253374
 ここで、[Ｌ]はアッセイで用いた放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは放射性リガンドの平衡結合解離定数である。
摂食および体重増加
摂食および体重増加の阻害に対する本発明の化合物の効果を評価するために、遺伝的に肥満(Ｌｅｐｏｂ／Ｌｅｐｏｂ)のマウスおよび食餌誘発肥満(ＤＩＯ)マウスを、それぞれ急性および亜慢性モデルに用いる。
オスのｏｂ／ｏｂマウス(７〜８週齢, Jackson Labs, Bar Harbor, Maine)を、４つのグループにして、市販の標準的なペレット餌(Lab Diet 5001, PMI Nutrition International, LLC)を与えた。６〜７週齢のC57BL6マウス(Jackson Labs, Bar Harbor, Maine)を用いて、高脂肪食餌(D12331, Research Diets)を１２〜１７週間与えて、食餌誘発肥満マウスを得た。１２時間明暗サイクル(０６：００に点灯)で、湿度および温度制御環境中、餌と水に自由に近づける状態で、全てのマウスを維持する。
それぞれの試験開始の前の週に、マウスを１匹ずつ収容し、処置への習慣化を行い、摂食量および体重のベースラインを確立する。それぞれの最初の体重および摂食量に基づいて動物を処置群に無作為化する。
摂食量に対する本発明の化合物(試験化合物)の単独投与の急性効果を決定するために、ｏｂ／ｏｂマウスを、ビークル、ポジティブ・コントロールとしての既知のアンタゴニスト、または試験化合物の何れかで処置する。同様に、摂食量および体重増加に対する試験化合物のより長期間の効果を決定するために、ＤＩＯマウスを、ビークル、ポジティブ・コントロールとしての既知のアンタゴニスト、または試験化合物の何れかで、７〜３５日間処置する。試験化合物を０.１から１００mg/kgまでの間の範囲で投与する。暗所サイクルの開始１時間前に動物を処置する。摂食量および体重を、電子天秤を用いて、処置前、処置後１６時間で記録し、続けて試験開始後７〜３５日間まで１日１回測定する。ビークル処置マウス、標準ポジティブ・コントロール処置マウス、および試験化合物処置マウスの間で、摂食量および体重のデータを比較することによって、化合物の力価を決定する。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書で記載した in vitro 試験により示される薬理学的性質を示す。本発明の化合物は、１×１０−５および１×１０−１０Ｍの間の、好ましくは５００ｎＭ未満の、より好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉを示す。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ１についてＣＢ２よりも１０倍、好ましくは２０、５０および１００倍の選択性を示す。さらに、本発明の化合物は、１：１０、好ましくは１：１５、より好ましくは１：２０の脳：血漿比を示す。本明細書で記載した実施例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修正または変更が当業者には示唆され、そしてそれは本明細書の精神および範囲ならびに請求の範囲に含まれる。本明細書で引用した全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれる。

Claims (2)

  1. 式Ia、Ic、IgおよびIk：
    Figure 0005253374
     [式中、
    Ｒ２は、ハロ、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドおよびフェニルから選択され、
    ここで、Ｒ２のピリミジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニルおよびフェニルは、所望によりアミノ、ハロ、アミノ−スルホニルおよびフェニルから選択される基で置換されており；
    Ｒ３は、水素、メチル−スルホニル、メチル−スルホキシドおよびジメチル−アミノ−カルボニルから選択され；
    Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、カルバムイミドイル、テトラゾリル、アミノ−スルホニル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、およびメチル−スルホニルから選択され；
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−エチル−アミノ−メチルおよびメチル−スルホニル−アミノメチルから選択される。]
    から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。
  2. ５−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
    ６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(６−アミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ２−(ビフェニル−４−イル)−１−(４−クロロフェニル)−８−((２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−９−フェニル−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン；
    ３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    ３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    ５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    ６−[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    Ｎ−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−メタンスルホンアミド；
    ６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルフィニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−３−(メチルスルホニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
    ３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
    ３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
    ６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
    ５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
    ６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
    Ｎ−{３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    ３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−{３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    ３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
    ３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
    ３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    ６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−９−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン；
    Ｎ−(３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
    ２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
    Ｎ−(３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
    ２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
    ６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン；
    ３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
    ３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
    Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    １−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
    ３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
    ３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン；
    Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリミジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    ５−(４−クロロフェニル)−１−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
    ３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
    Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    ３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    ３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
    ５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および
    ３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
JP2009503047A 2006-03-30 2007-03-30 カンナビノイド受容体１活性の阻害剤としてのアゾロピリミジン類 Expired - Fee Related JP5253374B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78831006P 2006-03-30 2006-03-30
US60/788,310 2006-03-30
PCT/US2007/007989 WO2007120454A1 (en) 2006-03-30 2007-03-30 Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2009532360A JP2009532360A (ja) 2009-09-10
JP2009532360A5 JP2009532360A5 (ja) 2010-05-06
JP5253374B2 true JP5253374B2 (ja) 2013-07-31

Family

ID=38294112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009503047A Expired - Fee Related JP5253374B2 (ja) 2006-03-30 2007-03-30 カンナビノイド受容体１活性の阻害剤としてのアゾロピリミジン類

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8722691B2 (ja)
EP (1) EP1999132B1 (ja)
JP (1) JP5253374B2 (ja)
KR (1) KR100997601B1 (ja)
CN (1) CN101454327A (ja)
AU (1) AU2007239033B2 (ja)
BR (1) BRPI0710107A2 (ja)
CA (1) CA2645967C (ja)
CR (1) CR10309A (ja)
EC (1) ECSP088852A (ja)
ES (1) ES2388881T3 (ja)
GT (1) GT200800198A (ja)
HK (1) HK1122034A1 (ja)
MA (1) MA30339B1 (ja)
MX (1) MX2008012400A (ja)
NO (1) NO20084489L (ja)
PL (1) PL1999132T3 (ja)
PT (1) PT1999132E (ja)
RU (1) RU2424242C2 (ja)
TN (1) TNSN08373A1 (ja)
WO (1) WO2007120454A1 (ja)
ZA (1) ZA200807862B (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101686989B (zh) * 2007-06-21 2016-10-19 卡拉治疗学股份有限公司 取代的咪唑并杂环
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2217604A1 (en) 2007-11-05 2010-08-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2227471A1 (en) * 2007-12-11 2010-09-15 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
CA2907691A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
MX2018014684A (es) * 2016-06-23 2019-02-28 Hoffmann La Roche Derivados de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina con afinidad para el receptor de canabinoide de tipo 2.
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
AR110401A1 (es) * 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US20200035118A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Joseph Pandolfino Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes
US10897925B2 (en) 2018-07-27 2021-01-26 Joseph Pandolfino Articles and formulations for smoking products and vaporizers
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
US11066394B2 (en) 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
WO2005049615A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Pfizer Products Inc. Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
WO2005061505A1 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TW200530246A (en) * 2003-12-19 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios

Also Published As

Publication number Publication date
CA2645967C (en) 2011-05-24
HK1122034A1 (en) 2009-05-08
MA30339B1 (fr) 2009-04-01
AU2007239033B2 (en) 2011-12-15
AU2007239033A1 (en) 2007-10-25
KR20080113387A (ko) 2008-12-30
WO2007120454A1 (en) 2007-10-25
CN101454327A (zh) 2009-06-10
RU2424242C2 (ru) 2011-07-20
US8722691B2 (en) 2014-05-13
KR100997601B1 (ko) 2010-11-30
TNSN08373A1 (en) 2009-12-29
ECSP088852A (es) 2008-11-27
ES2388881T3 (es) 2012-10-19
CR10309A (es) 2008-12-03
EP1999132B1 (en) 2012-07-18
PT1999132E (pt) 2012-10-02
NO20084489L (no) 2008-12-19
CA2645967A1 (en) 2007-10-25
MX2008012400A (es) 2008-10-10
US20090247556A1 (en) 2009-10-01
JP2009532360A (ja) 2009-09-10
ZA200807862B (en) 2009-06-24
PL1999132T3 (pl) 2012-12-31
BRPI0710107A2 (pt) 2011-08-02
GT200800198A (es) 2009-04-29
EP1999132A1 (en) 2008-12-10
RU2008142832A (ru) 2010-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5253374B2 (ja) カンナビノイド受容体１活性の阻害剤としてのアゾロピリミジン類
KR100919524B1 (ko) 칸나비노이드 수용체 １ 활성 억제제로서의 화합물 및조성물
CN110062758B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的二环二氢嘧啶-甲酰胺衍生物
EP2373317B1 (en) 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases
JP2010518001A (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
US20110190263A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CA2633484A1 (en) Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
JP2011520935A (ja) Ｇｐｒ１１９受容体アゴニスト
CA2585557C (en) Pyrazolo[4,3-d] pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors
WO2008134300A1 (en) Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100318

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100318

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120828

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121127

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130326

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130416

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160426

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees