KR100826991B1 - 디페닐에틸렌 화합물의 신규 헤테로사이클릭 유사체 - Google Patents
디페닐에틸렌 화합물의 신규 헤테로사이클릭 유사체 Download PDFInfo
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Abstract
타입 II 당뇨병의 동물 모델에서 혈당 수준, 혈청 인슐린, 트리글리세라이드 및 유리 지방산 수준 저하에 효과적인 티아졸리딘디온 또는 옥사졸리딘디온 잔기를 함유하는 신규한 디페닐에틸렌 화합물 및 이의 유도체가 제공된다. 렙틴 수준을 낮추는 것으로 알려진 기존에 보고된 티아졸리딘디온 화합물과 대조적으로, 본 화합물은 렙틴 수준을 증가시키고 간 독성이 알려진 바 없다. 이 화합물은 염증, 염증성 및 면역학적 질환, 인슐린 내성, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 암 및 다발성 경화증의 치료를 포함하여 다양한 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
Description
본 출원은 2001년 2월 20일에 출원한 미국 특허출원 제 09/785,554호의 일부 계속 출원이고, 상기 출원은 2000년 6월 9일에 출원한 미국 특허출원 제 09/591,105호의 일부 계속 출원이고, 상기 출원은 1999년 4월 6일에 출원한 미국 특허출원 제 09/287,237호의 일부 계속 출원이고, 상기 출원은 1998년 5월 8일에 출원한 미국 특허출원 제 09/074,925호의 일부 계속 출원이며, 상기 선출원들의 개시 내용은 본 명세서에 참조병합된다.
본 출원은 디페닐에틸렌 화합물 및 이의 유도체를 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 중간 생성물과 화학적으로 결합시켜 형성된 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 다양한 유용한 약리학적 효과를 제공하는데 효과적이다. 예를 들어, 상기 화합물들은 타입 II 당뇨병의 동물 모델에서 혈당, 혈청 인슐린 및 트리글리세라이드 수준을 저하시키는 데 유용하다. 놀랍게도, 이러한 화합물은 렙틴 수준을 증가시키며 간 독성이 없다는 것이 밝혀졌다.
또한, 이러한 화합물들은 고지질혈증, 관상동맥 질환 및 말초 혈관 질환 뿐만 아니라 다낭포성난소 증후군과 같은 인슐린 내성 관련 질환의 치료와 염증 및 면역학적 질환, 특히 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 COX-2와 같은 사이토카인 및 사이클로옥시제나제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다.
타입 I 및 타입 II 당뇨병의 원인은 유전학 및 환경 양자 모두가 주요한 인자가 되는 것으로 보이지만 아직 밝혀지지는 않았다. 인슐린 의존성 타입 I 및 인슐린 비의존성 타입 II는 공지된 타입이다. 타입 I은 원인이 되는 자가항원이 아직 알려지지 않은 자가면역 질환이다. 타입 I 환자는 생존하기 위해 비경구적으로 또는 피하 주사를 통해 인슐린을 받아들여야 한다. 그러나, 더 흔한 형태인 타입 II 당뇨병은, 신체가 충분한 양의 인슐린을 생성할 수 있는 능력이 없거나 생성된 인슐린을 적절히 사용할 능력이 없기 때문에 발생하는 대사 이상이다. 인슐린 분비 및 인슐린 내성이 주요한 결함으로 생각되지만, 메카니즘에 관여하는 정확한 유전 인자는 아직 알려지지 않았다.
당뇨병 환자는 일반적으로 다음의 결함 중 하나 이상을 갖는다.
· 췌장에 의한 인슐린의 저생산;
· 간에 의한 포도당의 과분비;
· 골근에 의한 포도당 섭취의 독립성;
· 포도당 수송계의 결함, 인슐린 수용체의 탈감작; 및
· 다당류의 대사성 분해에서의 결함.
인슐린의 비경구 또는 피하 주사 투여 이외에, 약 4가지 종류의 경구용 저혈당제가 사용된다.
| 분류 | 승인된 약물 | 작용 메카니즘 | 제한 |
| 술포닐우레아 | 4(제 1세대) 및 2(제 2세대) | 췌장에 작용하여 더 많은 인슐린을 배출시킴 | 내성 증진 |
| 비구아나이드 | 메트포르민 | 간에 의한 포도당 생산을 감소시킴; 인슐린 감도를 개선시킴 | 간 문제, 유산증 |
| α-글루코시다제 저해제 | 아카르보오스 | 소화 과정을 방해함; 포도당 흡수를 감소시킴 | 식후의 수준에만 유용함 |
| 티아졸리딘디온 | 트로글리타존(취소) 로지글리타존 피오글리타존 | 인슐린 내성을 감소시킴 | 인슐린과 함께 "부가" ; 심장 및 간질환 환자에게는 유용하지 못함 |
상기 표에서 명백한 바와 같이, 현재 당뇨병 치료에 사용할 수 있는 각 약물은 일정한 결점을 갖는다. 따라서, 당뇨병 치료에 사용하기 위한 새로운 약제, 특히 경구 투여될 수 있는 수용성 약제의 동정 및 개발은 지속적인 관심의 대상이다.
상기 표에 기재된 티아졸리딘디온 부류는, 환자가 인슐린의 효과에 대해 둔감해진 상태인 "인슐린 내성"을 극복하기 위한 인슐린 감작제로서의 특별한 유용성을 나타내어, 최근 몇 년간 타입 II 당뇨병의 치료에 보다 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나, 공지된 티아졸리딘디온은 환자집단의 상당 부분에 효과적이지 않다. 또한, FDA에 의해 승인된 이러한 부류에 있어서 첫번째 약물인 트로글리타존은 간 독성의 문제로 인해 판매가 취소되었다. 따라서, 독성이 없으면서 더욱 광범위한 효과를 가지는 인슐린 감작제에 대한 지속적인 요구가 있다.
티아졸리딘디온을 사용하는 약제학적 조성물 및 방법이 미국 특허 제 6,133,295호; 제 6,133,293호; 제 6,130,216호; 제 6,121,295호; 제 6,121,294호; 제 6,117,893호; 제 6,114,526호; 제 6,110,951호; 제 6,110,948호; 제 6,107,323호; 제 6,103,742호; 제 6,080,765호; 제 6,046,222호; 제 6,046,202호; 제 6,034,110호; 제 6,030,973호; RE 제 36,575호; 제 6,011,036호; 제 6,011,031호, 제 6,008,237호; 제 5,990,139호; 제 5,985,884호; 제 5,972,973호 등에 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 면역학적 질환 또는 염증, 특히 사이토카인 또는 사이클로옥시제나제에 의해 매개되는 그러한 질환의 치료와도 관련된다. 면역 시스템의 기본 요소들은 대식세포 또는 항원-제시 세포, T세포 및 B세포이다. NK세포, 호염기구, 비만세포 및 수상돌기세포와 같은 다른 면역 세포들의 역할은 공지되어 있지만, 초기 면역 이상에서의 이들의 역할은 불분명하다. 대식세포는 염증 및 T세포 자극 및 증식에 필요한 "도움"을 제공하는 것 양자의 중요한 매개체이다. 가장 중요하게 대식세포는, 전부 강력한 전-염증성 분자이며 또한 T세포에 도움을 제공하는 IL 1, IL 12 및 TNFα를 만든다. 또한, 대식세포의 활성화는 사이클로옥시제나제 Ⅱ(COX-2), 유도가능한 산화질소 신타제(iNOS)와 같은 효소를 유도하고 정상 세포를 손상시킬 수 있는 유리 라디칼을 생산한다. 박테리아성 생성물, 초항원 및 인터페론 감마(IFNγ)를 포함하는 많은 인자들이 대식세포를 활성화시킨다. 포스포티로신 키나제(PTKs) 및 다른 명확하지 않은 세포성 키나제가 활성화 과정에 관여하는 것으로 생각된다.
대식세포는 항원을 흡수하여 작은 단편으로 분해한다. 그리고 나서 이러한 단편들은 주조직적합성 복합체 Ⅱ(MHC Ⅱ)와 결합한다. 항원 단편과 MHC Ⅱ의 이러한 복합체는 T세포 수용체에 의해 인식된다. 적절한 공-자극성 신호와 관련하여 이러한 수용체-리간드 상호작용은 T세포를 활성시키고 증식시킨다. 항원의 투여 경로, 이들의 투여량 및 대식 세포가 활성화되는 조건에 따라 면역 반응은 B세포의 도움과 항원 생산 또는 세포 매개 반응의 증진을 초래할 수 있다. 대식세포가 면역반응 발생을 감시하기 때문에, 이들의 기능, 특히 이들의 사이토카인 분비 프로필을 변형시키는 약제가 면역 반응의 방향 및 강도를 결정할 것이다.
사이토카인은 면역 반응을 매개하는 데에 중요한 면역 세포에 의해 분비된 분자이다. 사이토카인 생산은 다른 사이토카인의 분비, 변형된 세포 기능, 세포 분열 또는 분화를 초래할 수 있다. 염증은 상처 또는 감염에 대한 신체의 정상적인 반응이다. 그러나, 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에서, 병리적 염증성 과정은 이환상태(morbidity) 또는 사망(mortality)을 일으킬 수 있다. 사이토카인 종양괴사인자-α(TNF-α)는 염증 반응에서 중심적인 역할을 하고 염증성 질환에서의 개입점으로서 표적이 된다. TNF-α는 활성화된 대식세포 및 다른 세포에 의해 배출된 폴리펩타이드 호르몬이다. 저농도에서, TNF-α는 백혈구를 활성화시키고 이들의 혈관외의 염증 부위로의 이동을 촉진함으로써 보호적인 염증성 반응에 참여한다(문헌; Moser et al., J Clin Invest, 83:444-55, 1989). 고농도에서, TNF-α는 강력한 발열성 물질로 작용하여 다른 전-염증성 사이토카인의 생산을 유도할 수 있다(문헌; Haworth et al., Eur J Immunol, 21:2575-79, 1991;Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989). TNF-α는 또한 급성기 단백질의 합성을 자극한다. 미국 성인 인구의 약 1%가 감염된 만성 및 진행성 염증성 질환인 류마티스성 관절염에서, TNF-α는 관절 손상 및 파괴를 일으키는 사이토카인 캐스케이드를 매개한다(Arend et al., Arthritis Rheum, 38:151-60, 1995). 수용성 TNF 수용체(에타네르셉트;etanercept)(Goldenberg, Clin Ther, 21:75-87, 1999) 및 항-TNF-α 항체(인플릭시마브;infliximab)(Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000)을 포함하는 TNF-α의 저해제는 최근에 류마티스성 관절염의 치료제로서 미식품의약청(FDA)에 의해 승인되었다.
TNF-α의 상승된 수준은 또한, 악액질(Fong et al., Am J Physiol, 256:R659-65, 1989), 패혈성 쇼크 증후군(Tracey et al., Proc Soc Exp Biol Med, 200:233-9, 1992), 골관절염(Venn et al., Arthritis Rheum, 36:819-26, 1993), 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환(Murch et al., Gut, 32:913-7, 1991), 베세트병(Akoglu et al., J Rheumatol, 17:1107-8, 1990), 가와사키병(Matsubara et al., Clin Immunol Immunopathol, 56:29-36, 1990), 뇌성 말라리아(Grau et al., N Engl J Med, 320:1586-91, 1989), 성인 호흡곤란 증후군(Millar et al., Lancet 2:712-4, 1989), 석면 침착증 및 규폐증(Bissonnette et al., Inflammation, 13:329-39, 1989), 폐 사르코이드증(Baughman et al., J Lab Clin Med, 115:36-42, 1990), 천식(Shah et al., Clin Exp Allergy, 25:1038-44, 1995), 에이즈(Dezube et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 5:1099-104, 1992), 수막염(Waage et al., Lancet, 1:355-7, 1987), 건선(Oh et al., J Am Acad Dermatol, 42:829-30, 2000), 이식편 대 숙주 반응(Nestel et al., J Exp Med, 175:405-13, 1992), 다발성경화증(Sharief et al., N Engl J Med, 325:467-72, 1991), 전신 홍반성루프스(Maury et al., Int J Tissue React, 11:189-93, 1989), 당뇨병(Hotamisligil et al., Science, 259:87-91, 1993) 및 아테로마성 동맥경화증(Bruunsgaard et al., Clin Exp Immunol, 121:255-60, 2000) 등을 포함하는 많은 다른 이상 및 질병 상태에 관여해 왔다.
상기 인용된 참고문헌들로부터 TNF-α의 저해제가 잠재적으로 광범위한 다양한 질병의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다. TNF-α를 저해하는 화합물은 미국 특허 제 6,090,817호; 제 6,080,763호; 제 6,080,580호; 제 6,075,041호; 제 6,057,369호; 제 6,048,841호; 제 6,046,319호; 제 6,046,221호; 제 6,040,329호; 6,034,100호; 제 6,028,086호; 제 6,022,884호; 제 6,015,558호; 제 6,004,974호; 제 5,990,119호; 제 5,981,701호; 제 5,977,122호; 제 5,972,936호; 제 5,568,945호; 제 5,962,478호; 제 5,958,953호; 제 5,958,409호; 5,955,480호; 제 5,948,786호; 제 5,935,978호; 제 5,935,977호; 제 5,929,117호; 제 5,925,636호; 제 5,900,430호; 제 5,900,417호; 제 5,891,883호; 제 5,869,677호 등에 기재되어 있다.
인터류킨-6(IL-6)는 다면발현 및 작용 과잉을 나타내는 또다른 전-염증성 사이토카인이다. IL-6는 면역 반응, 염증 및 조혈작용에 관여한다. 그것은 간의 급성기 반응의 강력한 유도체이며 글루코코르티코이드에 의한 음성 제어 하에 있는 시상하부-뇌하수체-신경축의 강력한 자극제이다. IL-6는 성장 호르몬의 분비를 촉진하지만 갑상선 자극 호르몬의 배출을 저해한다. IL-6의 수준 상승이 몇몇 염증성 질환에서 나타나고, IL-6 사이토카인 아족의 저해는 류마티스성 관절염의 치료를 개선하기 위한 전략으로 제안되어 왔다(Carroll et al., Inflamm Res, 47:1-7, 1998). 또한, IL-6는 아테로마성 동맥경화증의 진행 및 관상동맥 심장 질환의 발병에 관여해왔다(Yudkin et al., Atherosclerosis, 148:209-14, 1999). IL-6의 과잉생산은 또한 스테로이드 금단 증후군, 바소프레신 분비가 조절되지 않는 것과 연관된 상태, 및 부갑상선기능항진증 및 성-스테로이드 결핍의 경우에서와 같이 증가된 뼈 재흡수와 관련된 골관절염에서 나타난다(Papanicolaou et al., Ann Intern Med, 128:127-37, 1998).
IL-6의 과잉생산은 몇몇 질병 상태에 관여하기 때문에, IL-6 분비를 저해하는 화합물을 개발하는 것은 매우 바람직하다. IL-6 를 저해하는 화합물은 미국 특허 제 6,004,813호; 제 5,527,546호 및 제 5,166,137호에 기재되어 있다.
사이클로옥시제나제는 염증과 통증의 중요한 매개체인 프로스타글란딘의 생합성에서 속도-결정 단계를 촉매작용하는 효소이다. 상기 효소는 둘 이상의 다른 이성질체인 사이클로옥시제나제-1(COX-1)와 사이클로옥시제나제-2(COX-2)로 나타난다. COX-1 이성질체는 위점막, 혈소판 및 다른 세포에서 구조적으로 발현되고, 소화관의 본래의 상태를 보호하는 것을 포함하는 포유류에의 항상성 유지에 관여한다. 반면에, COX-2 이성질체는 구조적으로 발현되지 않으며 사이토카인, 마이토젠, 호르몬 및 성장 인자와 같은 다양한 제제에 의해 유도된다. 특히, COX-2는 염증 반응 동안에 유도된다(DeWitt DL, Biochem BioPhys Acta, 1083:121-34, 1991; Seibert et al., Receptor, 4:17-23, 1994). 아스피린과 다른 통상의 비-스테로이드 항-염증성 약물(NSAIDs)은 COX-1과 COX-2 양자의 비선택성 저해제이다. 이들은 염증성 통증과 종창을 감소시키는 데 효과적이지만, COX-1의 보호 작용을 방해하기 때문에 위장 병리학의 원치 않은 부작용을 생성한다. 따라서, 선택적으로 COX-2를 저해하지만 COX-1을 저해하지 않는 제제가 염증성 질환의 치료에 바람직하다. 최근, 선택적으로 COX-2를 저해하는 디아릴피라졸 술폰아미드(셀레콕시브:celecoxib)가 FDA에 의해 류마티스성 관절염의 치료용으로 승인되었다(Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000; Penning et al., J Med Chem, 40:1347-65, 1997). COX-2는 또한 많은 암과 전암성병변에서 발현되며, 선택성 COX-2 저해제가 직장암, 유방암 및 다른 암들의 치료 및 예방에 유용할 것이라는 증거가 있다(Taketo MM, J Natl Cancer Inst, 90:1609-20, 1998; Fournier et al., J Cell Biochem Suppl, 34: 97-102, 2000; Masferrer et al., Cancer Res., 60:1306-11, 2000). 1999년에 셀레콕시브는 FDA에 의해 가족성 폴립상선증 환자, 치료되지 않으면 일반적으로 직장암을 유발하는 상태의 일반적인 치료에 대한 부가제로 승인되었다.
선택적으로 COX-2를 저해하는 화합물은 미국 특허 제 5,344,991호; 제 5,380,738호; 제 5,434,178호; 제 5,466,823호; 제 5,474,995호; 제 5,510,368호; 제 5,521,207호; 제 5,521,213호; 제 5,536,752호; 제 5,550,142호; 제 5,552,422호; 제 5,604,260호;제 5,639,780호; 제 5,643,933호; 제 5,677,318호; 제 5,691,374호; 제 5,698,584호; 제 5,710,140호; 제 5,733,909호; 제 5,789,413호, 제 5,811,425호; 제 5,817,700호; 제 5,849,943호; 제 5,859,257호; 제 5,861,419호; 제 5,905,089호; 제 5,922,742호; 제 5,925,631호; 제 5,932,598호; 제 5,945,539호; 제 5,968,958호; 제 5,981,576호; 제 5,994,379호; 제 5,994,381호; 제 6,001,843호; 제 6,002,014호; 제 6,004,950호; 제 6,004,960호; 제 6,005,000호; 제 6,020,343호; 제 6,034,256호; 제 6,046,191호; 제 6,046,217호; 제 6,057,319호; 제 6,071,936호; 제 6,071,954호; 제 6,077,850호; 제 6,077,868호; 제 6,077,869호 및 제 6,083,969호에 기재되어 있다.
사이토카인 IL-1 β도 염증 반응에 참여한다. 이것은 흉선세포 증식, 섬유아세포 성장 인자 활성, 및 활액 세포로부터 프로스타글란딘의 배출을 자극한다.
사이토카인 IL-1 β의 상승되거나 조절되지 않은 수준은, 이에 제한되지는 않으나 성인 호흡 곤란 증후군(Meduri et al, Chest 107:1062-73, 1995), 알러지(Hastie, et al, Cytokine 8:730-8, 1996), 알츠하이머병(O'Barr et al, J Neuroimmunol 109:87-94, 2000), 식욕 감퇴(Laye et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279:R93-8, 2000), 천식(Sousa et al, Thorax 52:407-10, 1997), 아테로마성 동맥경화증(Dewberry et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2394-400, 2000), 뇌종양(Ilyin et al, Mol Chem Neuropathol 33:125-37, 1998), 악액질(Nakatani et al, Res Commun Mol Pathol Pharmacol 102:241-9, 1998), 암(Ikemoto et al, Anticancer Res 20:317-21, 2000), 만성 관절염(van den Berg et al, Clin Exp Rheumatol 17:S105-14, 1999), 만성 피로 증후군(Cannon et al, J Clin Immunol 17:253-61, 1997), CNS 외상(Herx et al, J Immunol 165:2232-9, 2000), 간질(De Simoni et al, Eur J Neurosci 12:2623-33, 2000), 섬유증 폐병(Pan et al, Pathol Int 46:91-9, 1996), 전격성 간부전(Sekiyama et al, Clin Exp Immunol 98:71-7, 1994), 치은염(Biesbrock et al, Monogr Oral Sci 17:20-31, 2000), 사구체신염(Kluth et al, J Nephrol 12:66-75, 1999), 귈랑-바레 증후군(Zhu et al, Clin Immunol Immunopathol 84:85-94, 1997), 열 통각과민(Opree et al. J Neurosci 20:6289-93, 2000), 출혈 및 내독소혈증(Parsey et al, J Immunol 160:1007-13, 1998), 염증성 장 질환(Olson et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 16:241-6, 1993), 백혈병(Estrov et al, Leuk Lymphoma 24:379-91, 1997), 백혈병 관절염(Rudwaleit et al, Arthritis Rheum 41:1695-700, 1998), 전신성 홍반성루프스(Mao et al, Autoimmunity 24:71-9, 1996), 다발성 경화증(Martin et al, J Neuroimmunol 61:241-5, 1995), 골관절염(Hernvann et al, Osteoarthritis Cartilage 4:139-42, 1996), 골다공증(Zheng et al, Maturitas 26:63-71, 1997), 파킨슨병(Besseler et al, Biomed Pharmacother 53:141-5, 1999), POEMS 증후군(Gherardi et al, Blood 83:2587-93, 1994), 조기 분만(Dudley, J Repeod Immunol 36:93-109, 1997), 건선(Bonifati et al, J Biol Regul Homeost Agent 11:133-6, 1997), 재관류 상해(Clarket al, J Surg Res 58:675-81, 1995), 류마티스성 관절염(Seitz et al, J Rheumatol 23:1512-6, 1996), 패혈성 쇼크(van Deuren et al, Blood 90:1101-8, 1997), 전신성 맥관염(Brooks et al, Clin Exp Immunol 106:273-9, 1996), 측두하악골 관절 질환(Nordahl et al, Eur J Oral Sci 106:559-63, 1998), 결핵(Tsao et al, Tuber Lung Dis 79:279-85, 1999), 바이러스성 비염(Roseler et al. Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl 1:S61-3, 1995), 및 좌상, 염좌, 외상, 수술, 감염 또는 다른 질병 과정으로 발생하는 통증 및/또는 염증을 포함하는 많은 염증성 질환 및 다른 질병 상태와 관련되어 왔다.
IL-1 β의 과잉생산이 많은 질병 상태와 관련되어 있기 때문에, IL-1 β의 생산 또는 활성을 저해하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. IL-1 β를 저해하기 위한 방법 및 조성물은 미국 특허 제 6,096,728호; 제 6,090,775호; 제 6,083,521호; 제 6,036,978호; 제 6,034,107호; 제 6,034,100호; 제 6,027,712호; 제 6,024,940호; 제 5,995,480호; 제 5,922,573호; 제 5,919,444호; 제 5,905,089호; 제 5,874,592호; 제 5,874,561호; 제 5,874,424호; 제 5,840,277호; 제 5,837,719호; 제 5,817,670호; 제 5,817,306호; 제 5,792,778호; 제 5,780,513호; 제 5,776,979호; 제 5,776,954호; 제 5,767,064호; 제 5,747,444호; 제 5,739,282호; 제 5,731,343호; 제 5,726,148호; 제 5,684,017호; 제 5,683,992호; 제 5,668,143호; 제 5,624,931호; 제 5,618,804호; 제 5,527,940호; 제 5,521,185호; 제 5,492,888호; 제 5,488,032호 등에 기재되어 있다.
IL-1 β의 과잉생산이 많은 질병 상태와 관련되어 있기 때문에, IL-1 β의 생산 또는 활성을 저해하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. IL-1 β를 저해하기 위한 방법 및 조성물은 미국 특허 제 6,096,728호; 제 6,090,775호; 제 6,083,521호; 제 6,036,978호; 제 6,034,107호; 제 6,034,100호; 제 6,027,712호; 제 6,024,940호; 제 5,995,480호; 제 5,922,573호; 제 5,919,444호; 제 5,905,089호; 제 5,874,592호; 제 5,874,561호; 제 5,874,424호; 제 5,840,277호; 제 5,837,719호; 제 5,817,670호; 제 5,817,306호; 제 5,792,778호; 제 5,780,513호; 제 5,776,979호; 제 5,776,954호; 제 5,767,064호; 제 5,747,444호; 제 5,739,282호; 제 5,731,343호; 제 5,726,148호; 제 5,684,017호; 제 5,683,992호; 제 5,668,143호; 제 5,624,931호; 제 5,618,804호; 제 5,527,940호; 제 5,521,185호; 제 5,492,888호; 제 5,488,032호 등에 기재되어 있다.
상기한 것으로부터, 예를 들어, TNF-α, IL-1, IL-6, COX-2, 또는 면역 반응, 염증 또는 예를 들어 관절염과 같은 염증성 질환을 초래하는 것으로 생각되는 다른 제제를 저해하는 화합물을 제공하기 위한 광범위한 노력이 있어 왔지만, 여전히 그러한 질병들을 효과적으로 치료하거나 저해하기 위한 새롭고 개선된 화합물이 요구된다. 본 발명의 주요한 목적은 예를 들어, 인슐린 내성, 고지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 다발성 경화증 및 암의 치료 뿐만 아니라, 상기한 것들의 치료에 효과적인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
Z는
Z는
H;A";B"; 또는
n, m, q 및 r은 독립적으로 n+m≤4 및 q+r≤4를 조건으로 하는 0 내지 4의 정수이고; p와 s는 독립적으로 p+s≤5를 조건으로 하는 0 내지 5의 정수이고; a, b 및 c는 존재하거나 부재일 수 있는 이중결합이고; 존재하는 경우, 이중결합은 E 또는 Z 구조일 수 있고, 부재인 경우, 얻어지는 입체중심은 R- 또는 S-구조일 수 있으며;
R, R' 및 R"는 독립적으로, H, C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, -CO2Z'(Z'는 H, 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등과 같은 다른 약제학적으로 허용가능한 대이온(counter-ion)); -CO2R'", -NH2, -NHR'", -NR2'", -OH, -OR'", 할로, 치환된 C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 치환된 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이고, R'"는 C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이며;
A, A' 및 A"는 독립적으로 H; C1-C20 아실아미노; C1-C20 아실옥시; C1-C20 알카노일; C1-C20 알콕시카르보닐; C1-C20 알콕시; C1-C
20 알킬아미노; C1-C20 알킬카르복실아미노; 카르복실; 시아노; 할로; 하이드록시이고;
B, B' 및 B"는 독립적으로 H; C1-C20 아실아미노; C1-C20 아실옥시; C1-C20 알카노일; C1-C20 알케노일; C1-C20 알콕시카르보닐; C1
-C20 알콕시; C1-C20 알킬아미노; C1-C20 알킬카르복실아미노; 아로일; 아르알카노일; 카르복실; 시아노; 할로; 하이드록시이거나;
또는 A와 B는 함께, 또는 A'와 B'는 함께, 또는 A"와 B"는 함께, 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성할 수 있고;
X, X'는 독립적으로 -NH, -NR'", O 또는 S이다)
이 제공된다.
이들 화합물은 당뇨병, 고지질혈증 및 관상동맥 질환 및 말초 혈관 질환과 같은 다른 인슐린 내성 관련 질환의 치료와, 예를 들어 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 COX-2와 같은 사이토카인 또는 사이클로옥시제나제에 의해 발병하는 염증 또는 염증성 관절성 피진 및 콜라겐 혈관 질환과 같은 염증성 질환의 치료 또는 저해에도 유용하다. 이 화합물은 암과 같은 사이토카인 및/또는 사이클로옥시제나제에 의해 매개되는 다른 질환의 치료 또는 예방에도 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 또는 관련 증상을 갖는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여함으로써 염증 또는 염증성 질환 또는 사이토카인 및/또는 사이클로옥시제나제 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 상세한 설명을 통하여 다른 용도도 명백하다.
또한, 본 명세서에서 원하는 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물도 제공된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 5-(4-(4-(1-카르보메톡시)-2-(3,5-디메톡시페닐)-에테닐)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘이며, 이하 화학식 VIII이라 한다. 그러나, 본 발명이 화학식 I에 따른 다른 화합물을 제공 및 사용할 수도 있는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 따른 화합물을 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클과 결합시켜, 다양한 충전제 및 결합제를 포함하는 정제 또는 캡슐 형태의 동결건조 분말과 같은 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 조성물 중 화합물의 유효 투여량은 당업자가 다양하게 선택할 수 있으며, 실험적으로 결정 가능하다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 혈당 수준 상승을 특징으로 하는 당뇨병, 즉 타입 I 및 타입 II 당뇨병을 모두 포함하는 진성 당뇨병과 같은 과혈당증 장애와, 비만, 콜레스테롤 증가와 같은 다른 과혈당증 관련 장애, 과트리글리세라이드혈증과 같은 고지질혈증, 신장 관련 장애 등의 치료에 유용하다. 이 화합물은 또한 인슐린 내성 및/또는 과인슐린혈증 관련 장애의 치료에도 유용하며, 이러한 질환에는 당뇨병 외에도 다낭성 난소 증후군과 같은 안드로젠과잉 상태(Ibanez et al., J. Clin Endocrinol Metab, 85:3526-30, 2000; Taylor A.E. Obstet Gynecol Clin North Am, 27:583-95, 2000), 아테로마성 동맥 경화증 및 혈관 재발협착증과 같은 관상 동맥 질환 및 말초 혈관 질환이 포함된다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 건선 및 접촉피부염 및 아토피성 피부염과 같은, 전-염증성 사이토카인과 관련된 신호화 경로에 의해 매개되는 것을 포함하는 염증 및 면역학적 질환의 치료에도 유용하다.
"치료"란, 적어도 예를 들어 과혈당증 장애 환자의 혈당 수준을 감소시키거나, 염증성 또는 면역학적 질환 환자의 전-염증성 사이토카인 등 반응의 발생을 저해 또는 방지하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 당뇨병의 경우, 일반적으로 혈당 수준, 유리 지방산 수준, 콜레스테롤 수준 등을 감소시키기에 충분한 양의 허용가능한 범위(허용가능한 범위란 대상의 정상적인 평균 혈당 수준 및 유사 수준의 + 또는 -10%, 일반적으로 + 또는 -5%를 의미한다)로, 또는 증상을 완화시키기거나 및/또는 이들 파라미터의 상승된 수준과 관련있는 합병증의 위험을 감소시키기에 충분한 양으로 이 화합물을 투여한다. 가축류, 야생 또는 희귀 동물, 애완동물 및 인간과 같은 다양한 대상을 본 화합물로 치료하여 혈당 수준을 감소시킬 수 있다. 본 화합물은 정맥내, 피내, 근육내, 피하, 경구 등을 포함하는 통상적인 모든 투여 방법을 사용하여 과혈당증 장애 대상에게 투여할 수 있다. 그러나, 경구로 매일 투여하는 것이 바람직하다. 숙주에게 전달되는 용량은 반드시 화합물의 투여 경로에 따라 결정될 것이지만, 일반적으로 사람의 체중 kg당 약 0.1-500mg, 또는 전형적으로 사람의 체중 kg당 약 1 내지 50mg 범위이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 염증성 또는 면역학적 질환을 치료하는 경우, 일반적으로 유사한 투여 및 용량도 가능하다.
예를 들어, 물, 알콜, 젤라틴, 아라비아검, 락토오스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜 등과 같은, 장내 또는 비경구 투여에 허용가능한 약제학적 비히클을 사용하여, 본 발명의 화합물을 제제로 사용할 수 있다. 이 화합물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 당의정 및 좌제와 같은 고체 형태, 또는 예를 들어 액제, 현탁액제 및 에멀젼과 같은 액체 형태로 조성할 수 있다. 이 제제를 경피적으로 또는 국부 적용을 통하여 전달할 수도 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물을 하기된 반응식 IA, IB, II 및 III의 방법 으로 합성할 수 있으며, 반응식 IA는 화합물 VIII의 제조 방법을 나타내고, 반응식 IB, II 및 III는 합성 방법을 보다 일반적으로 나타낸다.
반응식 IA에 따르면, 알데하이드 (화학식 II) 및 산 (화학식 III)을 아세트산 무수물 및 트리에틸아민 중에서 축합하여 불포화산(화학식 IV)을 생성할 수 있다. 산을 에스테르화하여 화학식 V의 화합물을 얻은 후, p-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 에테르(화학식 VI) 중에 페놀성 하이드록시기를 형성한다. 이어서, 알데하이드(화학식 VI)를 티아졸리딘디온과 함께 축합하여 화학식 VII의 화합물을 얻고, 수소를 사용하여 화학식 VII의 화합물의 헤테로사이클의 외부 결합을 환원시켜 원하는 화학식 VIII의 화합물을 생성한다.
반응식 IA의 단계를 화학식 IB에 일반화한다. 화학식 IIb, IIIb, IVb, VIb, VIIb 및 VIIIb의 화합물은 각각 반응식 IA의 화학식 II, III, IV, VI, VII 및 VIII의 화합물에 대응한다.
반응식 II에 Z=H, A" 또는 B"인 화합물의 일반적인 합성법이 도시되어 있다. 알데하이드 또는 케톤(화학식 IX)을 헤테로사이클릭 디온과 축합하여 바이사이클릭 화합물(화학식 X)을 생성하고, 이를 선택적으로 수소화하여 생성물(화학식 XI)을 생성한다.
반응식 III에 트리사이클릭 생성물(화학식 XV 및 화학식 XVI)의 일반적인 합성방법이 도시되어 있다. 알데하이드 또는 케톤(화학식 XII)을 화학식 XIII의 화합물과 축합하여 바이사이클릭 화합물(화학식 XIV)을 생성한다. 화합물(화학식 XIV)을 헤테로사이클릭 디온과 축합하여 트리사이클릭 생성물(화학식 XV)을 생성하고, 이를 선택적으로 수소화하여 화학식 XVI의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 I에서, C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 2차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등과 같은 기를 의미한다. C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐은 1,3-부타디엔 등과 같은 불포화 다중 부위를 갖는 기 등을 포함하여 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐과 같은 불포화기를 의미한다. 할로 기는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 포함한다. 치환된 C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 치환된 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐은, 알킬 또는 알케닐기가 할로, 하이드록시, 카르복실, 시아노, 아미노, 알콕시 등과 같은 기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. C1-C20 아실아미노 또는 아실옥시기는 R이 수소, C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐인 아실기(RCO)에 결합되어 있는 산소 또는 아미노기를 의미한다. 알케닐기는 -C=C-이고, R은 수소, C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 알콕시카르보닐은 ROC0- 기를 의미하며, R은 수소, C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다. C1-C20 알킬 카르복실 아미노기는 RCON(R)- 기를 의미하고, R은 독립적으로 수소, C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이 될 수 있다. 카르복실은 HO2C-기이고, 알카노일은 RCO-기이고, R은 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄이다. 아로일기는 Ar-CO-이고, Ar은 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 등과 같은 방향족기이다. 아르알카노일은 Ar-R-CO-이고, Ar은 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 등과 같은 방향족기이고, R은 직쇄 분지쇄 알킬쇄이다.
앞에서 언급한 바와 같이, a, b 또는 c가 이중 결합인 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 구조가 될 수 있다. 한편, a, b 또는 c가 부재인 경우, 즉 단일 결합이 존재하는 경우, 얻어지는 화합물은 R- 및/또는 S-입체이성질체가 될 수 있다. 본 발명에는 이러한 입체이성질체의 라세미 혼합물 및 개별적으로 분리된 입체이성질체가 포함된다. 개별 입체이성질체는 광학 활성 분할제를 사용하여 얻을 수 있다. 이와 달리, 광학적으로 순수한 공지된 구조의 출발 물질을 사용하여 입체특이적 합성으로 원하는 거울상 이성질체를 얻을 수 있다.
도 1a 및 1b는 15일동안 본 발명에 따른 화합물을 투여한 db/db (특발성 당뇨병) 웅성 마우스의 혈당 수준 및 체중의 그래프를 각각 도시한 것이고,
도 2a 및 2b는 15일동안 본 발명에 따른 화합물을 투여한 ob/ob (유전성 비만 및 특발성 당뇨병) 웅성 마우스의 혈당 수준 및 체중의 그래프를 도시한 것이고,
도 3a 및 3b는 20-25일동안 본 발명에 따른 화합물을 투여한 db/db 마우스 및 ob/ob 마우스의 혈당 수준의 그래프를 도시한 것이고,
도 4는 72시간동안 화합물을 1용량 투여한 db/db 웅성 마우스 혈당 수준의 그래프를 도시한 것이고,
도 5a, 5b, 5c 및 5d는 본 발명에 따른 화합물로 치료한 db/db 마우스의 혈청에서의 트리글리세라이드 수준, 유리 지방산 수준, glyc-Hb 수준 및 렙틴 수준의 그래프를 도시한 것이고,
도 6a, 6b, 6c 및 6d는 본 발명에 따른 화합물로 치료한 ob/ob 마우스의 혈청에서의 혈청 인슐린 수준, 트리글리세라이드 수준, 유리 지방산 수준 및 glyc-Hb 수준을 도시한 그래프이고,
도 7a 및 7b는 본 발명에 따른 화합물로 치료한 21일 후의 마우스에서의 간 효소 분석을 도시한 것이고,
도 8은 본 발명의 화합물의 3T3-L1 세포의 포도당 흡수를 도시한 것이고,
도 9는 LPS-유도 TNF 생성 저해에 대하여 로지글리타존과 본 발명의 화합물을 비교한 그래프를 도시한 것이고,
도 10은 LPS-유도 IL-6 생성 저해에 대하여 로지글리타존과 본 발명의 화합물을 비교한 그래프이고,
도 11은 LPS-유도 IL-1-β 생성 저해에 대하여 로지글리타존과 본 발명의 화합물을 비교한 그래프이고,
도 12a 및 12b는 LPS-유도 COX-2 활성 저해에 대하여 로지글리타존(도 12b)과 본 발명의 화합물(도 12a)을 비교 도시한 것이고,
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 본 발명에 따른 화합물의 사용에 의한 콜라겐 유도 관절염의 억제를 나타내고,
도 14는 본 발명에 따른 화합물을 사용한 실험적 알러지성 뇌척수염(EAE)의 억제를 나타낸다.
앞에 도시된 바와 같은 반응식 IA를 참조하여, 화학식 VIII의 화합물, 즉 5-(4-(4-(1-카르보메톡시)-2-(3,5-디메톡시 페닐)-에테닐)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온의 제조방법을 이하에 기재한다.
실시예 1
실시예 1
(a)
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-아크릴산(화학식 IV의 화합물)의 합성
:
3,5-디메톡시벤즈알데하이드(500g, 3mol) 및 p-하이드록시페닐 아세트산(457g, 3mol) 혼합물에 아세트산 무수물(1L) 및 트리에틸아민(420mL)을 첨가하였다. 이 비-균질 혼합물을 가열하면 ~70℃에서 균질하게 된다. 130-140℃에서 6시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 20-30℃ 의 온도를 유지하면서 진한 HCl(1L)을 반응 혼합물에 50분동안 천천히 첨가하였다. 얻어진 엷은 황색 침전물을 부흐너 깔대기 중에서 여과 및 탈이온수 세정 하였다. 고체를 3N NaOH(5L) 중에 용해시키고, 1시간동안 교반 및 여과하였다. 여과물을 25-30℃의 온도를 유지하면서 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 침전 생성물을 여과하고, 수세하여, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 MeOH-H2O로 재결정화한 후 40℃에서 6 시간동안 건조시켰다. 수율: 담황색 고체 428g(47%). 1HNMR(DMSO-d6):δ12.48(br, 1H), 9.42(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.95(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.35(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.2Hz, 2H), 3.56(s, 6H).
(b)
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(화학식 V의 화합물)의 합성:
아르곤 하에 메탄올(3L)을 완전히 건조된 화학식 IV의 화합물(427.5g, 1.42mol)에 첨가하였다. 교반된 이 현탁액에, 진한 황산(100mL)를 첨가하고 20시간동안 아르곤 하에 환류 가열하였다. 메탄올을 감압하에 30℃에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3L) 중에 혼합하고, 물(2×l L), 포화 NaHCO3 수용액(pH 8, 2×1 L), 포화 염화나트륨 수용액(2×1L)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 무수물로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 조생성물을 고진공하에 완전히 건조하여 그 자체로 다음 단계에 사용하였다. 수율: 백색 고체 433.6g(97%). 1HNMR(CDCl3):δ7.72(s, 1H), 7.06(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.77(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.33(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.26(d, J=2.2Hz, 2H), 5.74(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.60(s, 6H).
(c)
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-포르밀-페녹시)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르(화합물 VI의 화합물)의 합성:
아르곤 하에, 화학식 V의 화합물(433g, 1.37mol)을 건조 DMF(1.6L) 중에 용해시키고, 수소화나트륨(오일 중 60%, 60.4g, 1.51mol)에 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액에 p-플루오로벤즈알데하이드(185mL, 1.71mol)를 첨가하고, 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(3L)로 희석하고, 물(3×1L), 이어서 식염수(1×1L)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 무수물로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올(3L) 중에 현탁하여 밤새 교반하였다. 현탁액을 냉각시킨 후 여과하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공 하에 건조하였다. 수율: 445g(77%). 1HNMR(CDCl3):δ9.94(s, 1H), 7.86(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.28(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11(d, J=2.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=2.9Hz, 2H), 6.36(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.25(d, J=2.2 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.63(s, 6H).
(d)
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(화학식 VII의 화합물)의 합성:
톨루엔 무수물(2.5L) 중의 화학식 VI의 화합물(352g, 0.82mol)의 교반 현탁액에, 2,4-티아졸리딘디온(98.6g, 0.84mol), 벤조산(134g, 1.10mol) 및 피페리딘(107.4g, 1.26mol)을 순서대로 첨가하고, 환류 온도에서 물을 연속적으로 제거하면서 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 5시간동안 가열하였다. 톨루엔(1L)을 반응 혼합물로부터 제거하고, 이 혼합물을 4℃ 냉각실에 밤새 두었다. 분리된 고체를 여과해내고, 모액을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 얻어진 잔사를 MeOH-디에틸에테르(1:1, 3L) 혼합물 중에 재용해시켰다. 4℃에서 용액을 밤새 방치하여 더 많은 고체를 얻었다. 이 고체를 여과하였다; 생성물을 모두 함께 모아, 진공 오븐 중에 40℃에서 밤새 건조하였다. 수율: 362.5g(86%). 1HNMR(DMSO-d6):δ12.53(br, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.63(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.25(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.15(d, J=4.3 Hz, 2H), 7.12(d, J=4.3 Hz, 2H), 6.42(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.2 Hz, 2H), 3.73(s, 3H) 및 3.59(s, 6H).
(e)
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르라고도 하는 5-(4-(4-(1-카르보메톡시)-2-(3,5-디메톡시페닐)-에테닐)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘 디온(화학식 VIII의 화합물)의 합성:
화학식 VII의 화합물(30g, 58mmol)을 따뜻한 디옥산(900mL) 중에 용해시키고, 2L 수소화 병에 옮기고, 10% Pd-C(물 ~50%, 15g)을 이에 첨가하여, 파르(Parr) 수소화기(hydrogenator) 중에서 24시간동안 60psi에서 수소화하였다. 이어서, 15g의 Pd-C를 추가하여 첨가하고, 다시 24시간동안 계속 수소화하였다. 셀라이트 상(bed)을 통해 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다.
잔사를 아세토니트릴(500ml) 중에 혼합하여 C-18 실리카(50g) 상에 흡착시켰다. 흡착된 물질을 C-18 역상 실리카겔(400g)을 함유하는 칼럼 상부에 위치시켰다. 칼럼을 H2O 중의 CH3CN(45%, 2L), H2O 중의 CH3CN(50%, 2L), H2O 중의 CH3CN(55%, 2L)로 용리하여 불필요한 분획을 용리해내었다. H2O 중의 60% CH3
CN로 용리를 시작하여, 필요한 화합물의 분획을 수집하였다. HPLC 순도에 기초하여 분획을 혼합하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켰다. 물을 동결건조하여 제거하였다. 수율: 12g(40%). 백색 고체: M.P. 126-128℃. 1HNMR(DMSO-d6):δ12.01(br, 1H), 7.73(s, 1H), 7.28(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.40(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.2 Hz, 2H), 4.92(dd, J=9.2 Hz 및 4.4 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.57(s, 6H), 3.37(dd, J=14.8 및 4.3 Hz, 1H) 및 3.12(dd, J=14.8 및 9.4 Hz, 1H);IR(KBr) νmax3200, 2950, 2850, 1700, 1600, 1500, 1350, 1150 및 850cm-1; EIMS: m/z, 518, [M-H]- 265, 249 및 113.
도면을 참조하여, 도 1a에 도시된 바와 같이 화학식 VIII의 화합물을 db/db 웅성 마우스에 15일동안 단일 경구 투여량(체중 kg당 50mg)으로 투여하였다. 실질적인 혈당 수준의 감소가 관찰되었다. 도 1b에서 활성 성분이 없는 비히클로 치료한 대조군과 비교하여 치료군은 체중 증가가 없었다.
이 화합물을 단일 경구 투여량(체중 kg당 50mg)으로 ob/ob 마우스에 경구 투여하였다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 혈당 수준이 62% 강하하였고, 도 2b에 도시된 바와 같이, db/db 마우스와 유사하게, 대조군과 치료군 간에 체중 증가가 별로 없었다. 이것은, 체중 증가와 관련있는 것으로 알려진 티아졸리딘디온계 화합물로 당뇨병 동물을 치료한 경우와 대조적이다. 문헌(Okuno et al., J. Clin. Invest., 101, 1354-1361(1998) 및 Yoshioka et al., Metabolism, 42, 75-80(1993))을 참조한다. 두 모델 모두에서 15일 후에 치료를 중단함으로써 도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이 포도당 수준이 증가하였다. 시간 경과에 따른 약물 효과를 도 4에 도시한다. db/db 마우스에 단일 투여량의 화합물을 경구 투여하면 24 시간 이상 유효하였다.
트리글리세라이드 수준도 측정하였다. 지방산 및 글리세롤의 에스테르인 트리글리세라이드는 혈장에서 자유롭게 순환되지 못하지만, 단백질에 결합되어 지단백질이라고 하는 거대분자 복합체로 수송된다. db/db 및 ob/ob 마우스의 트리글리세라이드 수준을 측정하기 위하여 문헌(McGowen et al., 1983)에 기재된 효소법을 변형시켜 트리글리세라이드를 측정하였다. 화합물로 치료한 15일 후에 db/db 마우스의 트리글리세라이드 수준은 24% 감소하였고(도 5a), 10일동안 치료한 후에 ob/ob 마우스에서는 대조군과 비교하여 트리글리세라이드가 65% 감소하였다(도 6b).
유리 지방산(FFA)을 아실 CoA 신타제(Wako Chemicals USA)의 존재하에 조효소 A를 사용하여 효소적으로 측정하였다. 이 화합물로 치료한 db/db 및 ob/ob 마우스의 유리 지방산 수준은 대조군의 동물과 비교하여 크게 낮았다. 화합물로 치료한 15일 후에 db/db 마우스의 FFA 수준은 34% 감소하였다(도 5b). ob/ob 마우스에서 치료 10일 후에 대조군과 비교하여 FFA가 33% 낮아졌다(도 6c).
혈중 글리코헤모글로빈(GHb)의 백분율은 평균 혈당 농도를 나타낸다. 이는 총괄적인 당뇨병 조절의 척도이며, 평균 혈당 수준을 조사하기 위하여 사용될 수 있다. 적혈구에서는 헤모글로빈의 글리코실화가 계속적으로 일어난다. 그러나, 이 반응은 비-효소적이고 비가역적이므로, 세포가 생존하는 동안 세포내 글리코헤모글로빈의 농도는 세포의 평균 혈당 수준을 나타낸다. 문헌(Abraham et al., J. Lab. Clin. Med., 102, 187(1983))에 기재된 바와 같이 붕산염을 사용한 친화 크로마토그래피를 통하여 분석을 실시하였다. 화합물로 치료한 15일 후에 db/db 마우스의 GHb 수준은 0.7% 떨어지고(도 5c), 치료 14일 후 ob/ob 마우스에서는 대조군과 비교하여 GHb 수준이 1.3% 감소한다(도 6d).
표준 프로토콜에 따라 ELISA로 혈중 인슐린 수준을 측정하였다. 화합물로 치료한 10일 후에 ob/ob 마우스의 혈청 인슐린은 58% 떨어졌으며(도 6a), 따라서 인슐린 감작제로서의 작용 능력이 증명되었다.
비만은 당뇨병 및 심장 질환과 같은 다양한 성인병의 중요한 위험 인자로 생각된다. 비만 유전자에서의 돌연변이로 인하여 렙틴이 부족한 ob/ob 마우스의 조사를 통하여 비만 유전자의 생성물인 렙틴이 확인되었다(Zhiang et al., Nature, 372, 425(1994)). 렙틴은 약 16kDa의 단백질로, 지방 조직에서 발현되고, 식욕 억제 및 신진대사 자극을 통하여 체중 감소를 촉진한다. 현재, 렙틴이 비만 증후군에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 실험에 따른 db/db 마우스에서, 표준 프로토콜에 따라 ELISA로 렙틴 수준을 측정하였다. 이 화합물로 치료한 15일 후, 대조군과 비교하여 혈청 렙틴 수준은 23% 증가한다(도 5d).
시험 화합물로 치료(경구, 50mg/kg)한 21일 후에 ob/ob 마우스의 혈청 중에서 간 효소인 글루타믹 옥살아세틱 트랜스아미나제/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/GOT) 및 글루타믹 파이루빅 트랜스아미나제/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/GPT)를 분석하였다. 또한 트로글리타존을 사용하여 시험을 실시하였다. 이들 효소의 수준은 몇 종류의 간장애 또는 간 괴사에서 상승하는 것으로 나타난다. 도 7a에서, 마우스의 AST 수준은 미치료 마우스 또는 트리글리타존 치료 마우스와 비교하여 상승하지 않았다. 유사하게, 도 7b는 미치료 마우스 또는 트리글리타존 치료 마우스와 비교하여 ALT 수준이 상승하지 않은 것을 나타낸다.
도 8을 참조하여, 시험 화합물로 치료한 후 3T3-L1 분화된 지방세포의 포도당 흡수를 측정하였다. 문헌(Tafuri, Endocrinology, 137, 4706-4712(1996))의 방법에 따라 분석을 하였다. 혈청-기아(serum-starved) 세포를 48시간동안 다른 농도의 시험 화합물로 48시간동안 치료한 후, 세척 및 무-포도당 배지에서 30분동안 37℃로 배양하였다. 이어서, 14C-데옥시글루코스를 첨가하고, 배양 하에 30분동안 흡수를 조사하였다. 세척 후, 세포를 용해(0.1% SDS)시켜 계수하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 시험 화합물의 표시된 농도에서 포도당의 흡수는 기본 수준에 비해 3.5 내지 4배 증가한다.
도 9를 참조하여, RAW 세포를 화학식 VIII의 화합물 또는 로지글리타존(0.1, 1, 10, 50 또는 100μM)으로 1시간동안 37℃로 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 중에서 예비배양하였다. 1시간 후, LPS(0.1㎍/ml)를 첨가하고 세포를 6시간 더 배양하였다. 이어서, 세포 상등액을 수집하고, 분획하여 -70℃에서 동결하고, 분획을 사용하여 ELISA로 TNF-α 농도를 측정하였다. 화학식 VIII의 화합물은 로지글리타존보다 더 우수한 TNF-α 저해제였다.
도 10을 참조하여, RAW 세포를 화학식 VIII의 화합물 또는 로지글리타존(0.1, 1, 10, 50 또는 100μM)으로 1시간동안 37℃로 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 중에서 예비배양하였다. 1시간 후, LPS(0.1㎍/ml)를 첨가하고 세포를 6시간 더 배양하였다. 이어서, 세포 상등액을 수집하고, 분획하여 -70℃에서 동결하고, 분획을 사용하여 ELISA로 IL-6의 농도를 측정하였다. 화학식 VIII의 화합물은 로지글리타존보다 더 우수한 IL-6 저해제였다.
도 11을 참조하여, RAW 세포를 화학식 VIII의 화합물 또는 로지글리타존(0.1, 1, 10, 50 또는 100μM)으로 1시간동안 37℃로 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 중에서 예비배양하였다. 1시간 후, LPS(0.1㎍/ml)를 첨가하고 세 포를 6시간 더 배양하였다. 이어서, 세포 상등액을 수집하고, 분획하여 -70℃에서 동결하고, 분획을 사용하여 ELISA로 IL-1-β의 농도를 측정하였다. 화학식 VIII의 화합물은 로지글리타존보다 더 우수한 IL-1-β 저해제였다.
도 12a 및 12b를 참조하여, RAW 세포를 화학식 VIII의 화합물(12a) 또는 로지글리타존(12b)(0.1, 1, 10, 50 또는 100μM)으로 1시간동안 37℃로 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 중에서 예비배양하였다. 1시간 후, LPS(0.1㎍/ml)를 첨가하고 세포를 6시간 더 배양하였다. 이어서, 세포 상등액을 수집하고, 분획하여 -70℃에서 동결하고, 분획을 사용하여 COX-2 및 COX-1 활성을 측정하였다. (50㎕ 시료에서의 PGE2 생성으로 측정한 바와 같이) 화학식 VIII의 화합물은 COX-2의 활성을 저해하였고, 로지글리타존은 저해하지 못했다. 어떤 화합물도 COX-1 활성을 저해하지 못했다.
전사 인자 NF-κB는 전-염증성 사이토카인에 대한 반응과 관련있는 많은 유전자의 활성화를 조정하므로, 염증성 질환의 발생에 중요한 역할을 한다. NF-κB는 저해 단백질 IκB의 인산화에 의해 활성화된다. IκB의 LPS-자극 인산화에 미치는 화학식 VIII의 화합물의 효과를 알아보기 위하여, RAW 264.7 세포를 비히클 단독, 양성 대조군로서 15-데옥시-△12,14-프로스타글란딘 J2(3μM), 화학식 VIII의 화합물(3, 10 또는 30μM) 또는 로지글리타존(3, 10 또는 30μM)을 사용하여 1시간동안 37℃에서 예비배양하였다. 이어서, 세포를 IFN-감마(10U/ml)와 함께 LPS(10ng/ml)를 첨가 또는 무첨가하여 5분 또는 15분간 37℃에서 치료하였다. 이어서, 세포를 용해시키고, 세포 용해물(27㎍/레인)을 4-20% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기영동으로 분리하고, 니트로셀룰로오스 막 상에 블랏팅하고, 항-포스포-IκB 항체로 탐침하였다. 그 결과, 로지글리타존이 아닌 화학식 VIII의 화합물이 IκB의 인산화를 투여량-의존적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다.
도 13a-d는 화학식 VIII의 화합물 치료에 의한 콜라겐-유도 관절염 억제를 나타낸다. 관절염은 완전 보조제 중의 콜라겐을 7주령 DBA/1Lac 마우스에 피내 투여(100㎍/마우스)하여 유도하였다. 21일에 불완전 보조제 중의 추가자극(100㎍/마우스) 면역을 피하에 실시하였다. 관절염 스코어가 약 1이 된 2일 후, 동물을 두 그룹으로 나누었다. 한 그룹은 화학식 VIII의 화합물을 17일간 매일 50mg/kg 투여량으로 경구 투여하였다. 두번째 그룹은 물 중 10% PEG를 투여하고, 비히클 처리군으로 사용하였다. 시간 간격을 달리하여 약물을 투여한 24시간 후, 체중(도 13a), 임상 스코어(도 13b), 영향을 받은 관절(도 13c) 및 발 두께(도 13d)를 조사하였다. 도면에 도시된 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물로 치료한 마우스는 비히클 치료군과 비교하여 임상 스코어, 영향을 받은 관절 및 발 두께가 크게 낮아졌다. 비히클 및 치료군 간에 체중 변화는 전혀 없었다.
실험적 알러지성 뇌척수염(EAE)은 중추신경계의 자가면역 탈수초 염증성 질환이다. EAE는 인간 다발성 경화증(MS)의 많은 임상 및 병리학적 징후를 보이며, 잠재적인 MS용 치료제를 시험하기 위한 동물 모델로 이용된다(Scolding et al., Prog. Neurobiol., 43:143-73, 2000). 도 14는 화학식 VIII의 화합물에 의한 EAE의 억제를 나타낸다. 필수적으로 오웬 및 스리람(Sriram)의 방법(Neurol Clin,13:51-73, 1995)에 따라 SJL/J 마우스에 활성 EAE를 유도하였다. 0일 및 7일에 완전 프로인트(Freund's) 보조제 중의 마우스 척수 균질액 400㎍으로 각각 실험받은 적이 없는 마우스를 피하 면역하였다. 이어서, 마우스를 50㎍ 또는 200㎍의 화학식 VIII의 화합물 또는 비히클 단독으로 피하 주사를 통해 하루 한번 치료하였다. 표시된 숫자 크기에 따라 마비를 분류하였다. 도 14의 임상 스코어가 급격히 감소하는 것에 의해 200㎍ 투여량의 화학식 VIII의 화합물로 치료하면 EAE가 매우 효과적으로 개선되는 것을 명백하게 알 수 있다.
상기로부터, 화학식 VIII로 표시되는 본 발명에 따른 화합물은 혈당 수준, 트리글리세라이드 수준, 유리 지방산 수준, 글리코헤모글로빈 및 혈청 인슐린을 낮출 뿐 아니라, 렙틴의 수준을 올리면서도, 체중 또는 간 독성을 크게 증가시키지 않는 것이 명백하다. 이 화합물은 또한 TNF-α, IL-6, IL-1β 생성 및 COX-2 활성을 시험관 내에서 저해하고, 도 13a-13d 및 14에 도시된 바와 같이 관절염을 억제하고 다발성 경화성을 잠재적으로 치료하기 위하여 각각 사용 가능하다. 상기 증명된 특성은, 본 발명의 화합물이 인슐린 내성 관련 장애, 고지질혈증, 관상동맥 질환 및 말초 혈관 질환의 치료와, 염증, 염증성 질환, 면역학적 질환 및 암, 특히 사이토카인 및 사이클로옥시제나제에 의해 매개된 질환의 치료에 유용하다는 것을 보여준다.
앞에서 화학식 VIII의 화합물의 제조 및 사용을 참조하여 본 발명을 예시하였으나, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 범위와 일치시켜 더 광범위하게 적용 가능한 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물 제조용 중간체로 유용할 뿐 아니라, 화학식 VIII의 화합물의 활성과 일치하는 유용한 생물학적 활성이 입증되는 화학식 VII의 화합물이 이에 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 다른 대표적인 화합물의 합성을 설명한다.
실시예 2
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산(화학식 XVII의 화합물)의 합성
화학식 VIII의 화합물의 대사산물인 화학식 XVII의 화합물을 하기 반응식에 따라 화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
교반, 10℃ 이하로 냉각된 메탄올(50mL) 중의 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(화학식 VIII의 화합물)에, 수산화나트륨 수용액(2N, 50mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간동안 교반하였다. 얻어진 담황색 용액을 10℃까지 냉각하고 HCl 수용액(5%, 115mL)로 산성화하였다. 분리 고체를 여과하고 물(3×30mL)로 세척하고, 메탄올로 재결정화하고 건조하여, 하기 특성을 갖는 생성물을 얻었다.
1HNMR(DMSO-d6):δ7.69(s, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.41(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 4.92(dd, J=9.2 및 4.4 Hz, 1H), 3.58(s, 6H), 3.38(dd, J=14.0 및 4.0 Hz, 1H) 및 3.13(dd, J=14.4 및 9.2 Hz, 1H).
실시예 3
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴아미드(화학식 XVIII의 화합물)의 합성
하기 화학식으로 나타낼 수 있는 화학식 XVIII의 화합물:
을 화학식 XVII의 화합물로부터 다음과 같이 제조하였다.
교반막대를 가진 깨끗한 건조 플라스크에 화학식 XVII의 화합물(0.423g, 0.837mmol) 및 건조 DMF(10mL)를 넣었다. 이어서, 교반하면서 카르보닐디이미다졸(0.271g, 1.67mmol)을 첨가하고, 오일 버블러를 통해 배출시키면서 1시간동안 60℃까지 가열하여 반응시켰다. 그리고나서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아(2.1mL, 4.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 10% 시트르산(10mL), 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(40mL)을 분배함으로써 반응을 마무리하였다. 이어서, 유기상을 물(2×30mL), 식염수(1×20mL)로 연속 세정하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기물의 농축물이 조생성물이었다. 조생성물을 1% 아세트산 중의 에틸 아세테이트-헥산(1:1) 내지 1% 아세트산 중의 에틸 아세테이트-헥산(3:2) 구배 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획의 농축물은 고체로서 백색에 가까운 밝은 황색의 일차 아미드 200mg(47%)이었다. 분석: 1H-NMR, 400MHz(DMSO-d6):δ12.06(br, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(br, 1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93(br, 1H), 6.36(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.19(s, 1H), 4.91(dd, J=4.0 Hz, 1H), 3.57(s, 6H), 3.12(dd, J=9.2 Hz, 1H).
실시예 4
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-N,N-디메틸-아크릴아미드(화학식 XIX의 화합물)의 합성:
하기 화학식으로 표시되는 화학식 XIX의 화합물:
을 다음과 같이 제조하였다.
교반막대를 포함하는 깨끗한 건조 플라스크에 화학식 XVII의 화합물(0.422g, 0.835mmol) 및 건조 DMF(10mL)를 넣었다. 이어서, 교반하면서 카르보닐디이미다졸(0.271g, 1.67mmol)을 첨가하고, 오일 버블러를 통해 배출시키면서 1시간동안 60℃까지 가열하여 반응시켰다. 그리고나서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, THF 중의 2M 디메틸아민(2.1mL, 4.2mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물에 10% 시트르산(10mL), 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(40mL)을 분배함으로써 반응을 마무리하였다. 이어서, 유기상을 물(2×30mL), 식염수(1×20mL)로 연속 세정 하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기물의 농축물이 조생성물을 산출하였다. 조생성물을 1% 아세트산 용리액 중의 에틸 아세테이트-헥산(3:2) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분획의 농축물은 고체로서 순백이 아닌 3차 디메틸아미드 381mg(86%)이었다. 분석: 1H-NMR, 400MHz(DMSO-d6):δ11.97(br, 1H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J=8 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8 Hz), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.91(dd, J=4.4 Hz, 1H), 3.58(s, 6H), 3.12(dd, J=9.2 Hz, 1H), 3.05(br, 3H), 2.91(s, 3H).
실시예 5
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-N-메톡시, -N-메틸-아크릴아미드(화학식 XX의 화합물)의 합성:
화학식 XX의 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
교반막대를 포함하는 깨끗한 건조 플라스크에 화학식 XVII의 화합물(0.450g, 0.890mmol) 및 건조 DMF(10mL)를 넣었다. 이어서, 교반하면서 카르보닐디이미다졸(0.29g, 1.78mmol)을 첨가하고, 오일 버블러를 통해 배출시키면서 1시간동안 60℃까지 가열하여 반응시켰다. 그리고나서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10mL) 및 트리에틸아민(0.62mL) 중의 N-메틸-N-메톡시하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.434g, 4.45mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 10% 시트르산(10mL), 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(40mL)을 분배함으로써 반응을 마무리하였다. 이어서, 유기상을 물(2×30mL), 식염수(1×20mL)로 연속 세정 하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기물의 농축물이 조생성물을 산출하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트-클로로포름(1:5) 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획의 농축물은 고체로서 순백이 아닌 3차 N-메틸-N-메톡시아미드 400mg(82%)이었다. 분석: 1H-NMR, 400MHz(DMSO-d6):δ12.06(br, 1H), 7.27(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.8 Hz), 6.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.91(dd, J=4.4 Hz, 1H), 3.58(s, 6H), 3.12(dd, J=9.2 Hz, 1H), 3.05(br, 3H), 2.91(s, 3H).
화학식 XX의 화합물은 구조적으로 하기와 같이 나타낼 수 있다.
실시예 6
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르(화학식 Vc의 화합물)의 합성:
화학식 Vc의 화합물을 다음 반응식에 따라 제조하였다.
(a) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(화학식 Va의 화합물)의 합성:
디옥산(60mL) 중의 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(2.1g) 현탁액에, 탄소상의 10% 팔라듐(50% 습윤, 2.1g)을 첨가하였다. 파르 셰이커(Parr shaker)에서 6.5시간동안 70psi에서 수소화를 실시하였다. 셀라이트 상을 통하여 촉매를 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 정량적. 분석: 1HNMR(CDCl3):δ7.15(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.74(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.29(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.25(d, J=2.4Hz, 2H), 3.78(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.72(s, 6H), 3.62(s, 3H), 3.31(dd, J=13.5 & 8.4 Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.5 & 6.9 Hz, 1H).
(b) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-포르밀-페녹시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(화학식 Vb의 화합물)의 합성:
아르곤 하에 DMF(2mL) 중의 수소화 나트륨(오일 중 60%, 0.25g, 6.3mmol) 현탁액에, 건조 DMF(3mL) 중의 Va(2.0g, 6.3mmol)를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액에, p-플루오로벤즈알데하이드(0.68mL, 6.3mmol)를 첨가하고 80℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(20mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 소형 실리카겔 상을 통해 여과하였다. 수율: 1.83g(68.8%), 분석: 1HNMR(DMSO-d6):δ9.91(s, 1H), 7.84(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04(d, J=5.4 Hz, 2H), 7.01(d, J=5.4 Hz, 2H), 6.30(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.25(d, J=2.1 Hz, 2H), 3.86(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.36(dd, J=12.6 및 8.1 Hz, 1H), 2.97(dd, J=13.5 & 7.5 Hz, 1H).
(c) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르(화학식 Vc의 화합물)의 합성:
톨루엔 무수물(25mL) 중의 Vb(1.81g, 4.3mmol) 교반 현탁액에, 2,4-티아졸리 딘디온(0.56g, 4.74mmol), 벤조산(0.68g, 5.60mmol) 및 피페리딘(0.60mL, 6.03mmol)을 순서대로 첨가하고, 딘-스타크 장치를 사용하여 2시간동안 물을 연속 제거하면서 환류 온도에서 가열하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하여, Vc를 얻었다. 수율: 1.82g(81.3%), 분석: 1HNMR(DMSO-d6):δ12.53(br, 1H), 7.76(s, 1H), 7.60(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.03(d, J=4.8 Hz, 2H), 6.33-6.28(m, 3H), 4.01(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.66(s, 6H), 3.56(s, 3H), 3.22(dd, J=13.8 & 8.4 Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.5 & 7.2 Hz, 1H).
실시예 7
본 발명의 다른 대표적인 특정 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
(a) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르.
(b) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹 시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르.
본 발명의 넓은 범위에 속하는 화합물의 예로서 하기 화합물도 추가로 들 수 있다.
5-(4-플루오로-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3,5-디메톡시-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온
5-(3,5-디메톡시-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
하기 특허청구범위에서 정의되고, 앞에서 기재된 본 발명은 다양한 변형이 가능한 것이 명백하다.
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- 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 5-(4-(4-(1-카르보메톡시-2-(3,5-디메톡시 페닐)에테닐)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온을 포함하는 염증성 질환 치료용 약제학적 조성물.
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- 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 5-(4-(4-(1-카르보메톡시-2-(3,5-디메톡시 페닐)에테닐)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온을 포함하는 다발성 경화증 치료용 약제학적 조성물.
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- 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 5-(4-(4-(1-카르보메톡시-2-(3,5-디메톡시 페닐)에테닐)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온을 포함하는 TNF-α, IL-1, IL-6 또는 COX-2에 의하여 매개되며 류마티스성 관절염, 악액질, 패혈성 쇼크 증후군, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 베세트병, 가와사키병, 뇌성 말라리아, 성인 호흡곤란 증후군, 석면 침착증, 규폐증, 폐 사르코이드증, 천식, 에이즈, 수막염, 건선, 이식편 대 숙주 반응, 전신 홍반성루프스, 아테로마성 동맥경화증, 고지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 스테로이드 금단 증후군, 골다공증, 부갑상선기능항진증, 성-스테로이드 결핍, 전암성 병변, 가족성 폴립상선증, 알러지, 알츠하이머병, 식욕 감퇴, 뇌종양, 암종, 만성 관절염, 만성 피로 증후군, CNS 외상, 간질, 섬유증 폐병, 전격성 간부전, 치은염, 사구체신염, 귈랑-바레 증후군, 열 통각과민, 출혈 및 내독소혈증, 염증성 장 질환, 백혈병, 백혈병 관절염, 파킨슨병, POEMS 증후군, 조기 분만, 재관류 상해, 패혈성 쇼크, 전신성 맥관염, 측두하악골 관절 질환, 결핵, 바이러스성 비염 및 통증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 질환 치료용 약제학적 조성물.
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- 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산을 포함하는 염증성 질환 치료용 약제학적 조성물.
- 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산을 포함하는 다발성 경화증 치료용 약제학적 조성물.
- 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산을 포함하는 TNF-α, IL-1, IL-6 또는 COX-2에 의하여 매개되며 류마티스성 관절염, 악액질, 패혈성 쇼크 증후군, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 베세트병, 가와사키병, 뇌성 말라리아, 성인 호흡곤란 증후군, 석면 침착증, 규폐증, 폐 사르코이드증, 천식, 에이즈, 수막염, 건선, 이식편 대 숙주 반응, 전신 홍반성루프스, 아테로마성 동맥경화증, 고지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 스테로이드 금단 증후군, 골다공증, 부갑상선기능항진증, 성-스테로이드 결핍, 전암성 병변, 가족성 폴립상선증, 알러지, 알츠하이머병, 식욕 감퇴, 뇌종양, 암종, 만성 관절염, 만성 피로 증후군, CNS 외상, 간질, 섬유증 폐병, 전격성 간부전, 치은염, 사구체신염, 귈랑-바레 증후군, 열 통각과민, 출혈 및 내독소혈증, 염증성 장 질환, 백혈병, 백혈병 관절염, 파킨슨병, POEMS 증후군, 조기 분만, 재관류 상해, 패혈성 쇼크, 전신성 맥관염, 측두하악골 관절 질환, 결핵, 바이러스성 비염 및 통증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 질환 치료용 약제학적 조성물.
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- 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴아미드,3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-N,N-디메틸-아크릴아미드, 및3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-N-메톡시,-N-메틸-아크릴아미드로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
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