ES2317911T3 - Nuevos analogos heterociclicos de compuestos de difeniletileno. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado de: 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida.

Description

Nuevos análogos heterocíclicos de compuestos de difeniletileno.
Fundamentos de la invención
La presente invención se dirige a compuestos nuevos formados por acoplamiento químico de compuestos de difeniletileno y derivados de los mismos con intermedios de tiazolidina u oxazolidina. Estos compuestos son eficaces, ya que proporcionan varios efectos farmacológicos útiles. Por ejemplo, los compuestos son útiles para bajar el nivel de glucosa en sangre, insulina sérica y los niveles de triglicéridos en modelos animales de diabetes tipo II. Sorprendentemente, se ha descubierto que estos compuestos aumentan el nivel de leptina y no presentan toxicidad
hepática.
Además, estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con la resistencia a la insulina, como el síndrome de ovario poliquístico, así como hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad vascular periférica, y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunológicas, particularmente las mediadas por citoquinas y ciclooxigenasas tales como TNF-alfa, IL-1, IL-6 y/o COX-2.
Todavía no se conocen las causas de diabetes tipo I y tipo II, sin embargo, tanto los factores genéticos como los medioambientales parecen ser factores muy importantes. Se conocen dos tipos: tipo I dependiente de insulina y tipo II no dependiente de insulina. La tipo I es una enfermedad autoinmunitaria para la cual aún no se conoce el autoantígeno responsable. Los pacientes con diabetes tipo I necesitan tomar insulina parentalmente o subcutáneamente para sobrevivir. Sin embargo, la diabetes tipo II, la forma más común, es un trastorno metabólico que resulta de la incapacidad del cuerpo de producir una cantidad suficiente de insulina o de utilizar correctamente la insulina producida. La secreción de insulina y la resistencia a la insulina se consideran las principales deficiencias, sin embargo, los factores genéticos exactos implicados en el mecanismo siguen sin conocerse.
Los pacientes con diabetes generalmente presentan una o más de las siguientes deficiencias:
Menor producción de insulina por parte del páncreas;
hipersecreción de glucosa por parte del hígado;
independiente de la captación de glucosa por parte de los músculos esqueléticos;
deficiencias en transportadores de glucosa, desensibilización de los receptores de insulina y
deficiencias en la degradación metabólica de polisacáridos.
Aparte de la aplicación parenteral o subcutánea de la insulina, se utilizan unas 4 clases de agentes hipoglucémicos orales.
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Como resulta evidente a la vista de la tabla anterior, cada agente válido disponible para usar en el tratamiento de diabetes presenta ciertos inconvenientes. Por consiguiente, existe un interés continuo en identificar y desarrollar nuevos agentes, particularmente, agentes solubles en agua que puedan administrarse oralmente, para usar en el tratamiento de diabetes.
La clase "tiazolidinadionas" incluida en la tabla anterior ha adquirido un uso más extendido en los últimos años para el tratamiento de diabetes tipo II, exhibiendo un uso especialmente útil como sensibilizadores de insulina para combatir "la resistencia a la insulina", una afección en la cual el paciente se hace menos receptivo a los efectos de la insulina. Sin embargo, las tiazolidinadionas conocidas no son eficaces para una porción significativa de la población de pacientes. Es más, el primer fármaco de esta clase en ser autorizado por la FDA, troglitazona, fue retirado del mercado debido a problemas de toxicidad hepática. Por lo tanto, se continúan necesitando sensibilizadores de insulina atóxicos y de amplia eficacia.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos que utilizan tiazolidinadionas se describen en las patentes de los Estados Unidos Nº 6.133.295; 6.133.293; 6.130.216; 6.121.295; 6.121.294; 6.117.893; 6.114.526; 6.110.951; 6.110.948; 6.107.323; 6.103.742; 6.080.765; 6.046.222; 6.046.202; 6.034.110; 6.030.973; RE36.575; 6.011.036;
6.011.031; 6.008.237; 5.990.139; 5.985.884; 5.972.973 y otras.
Como se indicó anteriormente, la presente invención también se ocupa del tratamiento de enfermedades inmunológicas o de inflamación, notablemente, tales enfermedades son mediadas por citoquinas o ciclooxigenasas. Los elementos principales del sistema inmune son células macrófagas o que presentan antígenos, linfocitos T y linfocitos B. Se conoce el papel que desempeñan otras células inmunitarias tales como las células citocidas naturales NK, basófilos, mastocitos y células dendríticas, pero su papel en trastornos inmunológicos primarios no se ha determinado. Los macrófagos son importantes mediadores tanto de la inflamación como de la dotación de la "ayuda" necesaria para la estimulación y proliferación de linfocitos T. Fundamentalmente, los macrófagos sintetizan IL-1, IL-2 y TNF-alfa, todas ellas moléculas proinflamatorias potentes y que proporcionan ayuda a los linfocitos T. Además, la activación de macrófagos da lugar a la inducción de enzimas, tales como ciclooxiganasa II (COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la producción de radicales libres capaces de dañar células normales. Existen muchos factores que activan a los macrófagos, incluyendo productos bacterianos, superantígenos e interferón gamma (IFN\gamma). Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTKs) y otras células quinasas indefinidas están involucradas en el proceso de activación.
Los macrófagos recogen antígenos y los descomponen en pequeños fragmentos. Estos fragmentos se asocian entonces con el complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II). Este complejo de fragmentos de antígeno y MHC II es reconocido por el receptor de linfocitos T. En asociación con las señales coestimuladoras adecuadas, esta interacción receptor-ligando lleva a la activación y proliferación de linfocitos T. Dependiendo de la vía de administración del antígeno, su dosis y las condiciones bajo las cuales se activen los macrófagos, la respuesta inmune puede dar lugar o bien a la ayuda a los linfocitos B y la producción de anticuerpos, o al desarrollo de una respuesta mediada por células. Ya que los macrófagos vigilan el desarrollo de una respuesta inmune, los agentes que modifiquen dicha función, especialmente su perfil de secreción de citoquinas, probablemente determinen la dirección y potencia de la respuesta inmune.
Las citoquinas son moléculas secretadas por células inmunes las cuales son importantes para mediar las respuestas inmunes. La producción de citoquinas puede llevar a la secreción de otras citoquinas, función celular alterada, división o diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal del cuerpo a una lesión o infección. Sin embargo, en enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, procesos inflamatorios patológicos pueden causar morbilidad y mortalidad. La citoquina "factor de necrosis tumoral alfa" (TNF-alfa) desempeña un papel central en la respuesta inflamatoria y ha sido el objetivo seleccionado como punto de intervención en enfermedades inflamatorias. La TNF-alfa es una hormona polipeptídica liberada por macrófagos activados y otras células. En concentraciones bajas, la TNF-alfa participa en la respuesta protectora inflamatoria activando leucocitos y promoviendo la migración de éstos a los sitios extravasculares de la inflamación (Moser et al., J. Clin. Invest., 83:444-55, 1989). En concentraciones más altas, la TNF-alfa puede actuar como un pirógeno potente e inducir la producción de otras citoquinas proinflamatorias (Haworth et al., Eur. J. Immunol., 21:2575-75, 1991; Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989). La TNF-alfa también estimula la síntesis de proteínas de fase aguda. En la artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria crónica y progresiva que afecta a aproximadamente el 1% de la población adulta de los Estados Unidos, la TNF-alfa media la cascada de citoquinas que lleva a la lesión y la destrucción de las articulaciones (Arend et al., Arthritis Rheum., 38:151-60, 1995). Los inhibidores de TNF-alfa, incluyendo receptores solubles de TNF (etanercept) (Goldenberg, Clin. Ther., 21:75-87, 1999) y anticuerpos anti-TNF-alfa (infliximab) (Luong et al., Ann. Pharmacother., 34:743-60, 2000), han sido autorizados recientemente por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) como agentes para el tratamiento de artritis reumatoide.
Niveles elevados de TNF-alfa también se han relacionado con muchos otros trastornos y enfermedades, incluyendo caquexia (Fong et al., Am. J. Physiol., 256:R659-65, 1989), síndrome de shock séptico (Tracey et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 200:233-9, 1992), osteoartritis (Venn et al., Arthritis Rheum., 36:819-26, 1993), enfermedad inflamatoria intestinal tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (Murch et al., Gut, 32:913-7, 1991), enfermedad de Behçet (Akoglu et al., J. Rheumatol., 17:1107-8, 1990), enfermedad de Kawasaki (Matsubara et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 56:29-36, 1990), malaria cerebral (Grau et al., N. Engl. J. Med., 320:1586-91, 1989), síndrome de distrés respiratorio del adulto (Millar et al., Lancet, 2:712-4, 1989), asbestosis y silicosis (Bissonnette et al., Inflammation, 13:329-39, 1989), sarcoidosis pulmonar (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med., 115:36-42, 1990), asma (Shah et al., Clin. Exp. Allergy, 25:1038-44, 1995), SIDA (Dezube et al., J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., 5:1099-104, 1992), meningitis (Waage et al., Lancet, 1:355-7, 1987), psoriasis (Oh et al., J. Am. Acad. Dermatol., 42:829-30, 2000), reacción del injerto contra el huésped (Nestel et al., J. Exp. Med., 175:405-13, 1992), esclerosis múltiple (Sharief et al., N. Engl. J. Med., 325:467-72, 1991), lupus eritematoso sistemático (Maury et al., Int. J. Tissue React., 11:189-93, 1989), diabetes (Hotamisligil et al., Science, 259:87-91, 1993) y aterosclerosis (Bruunsgaard et al., Clin. Exp. Immunol., 121:255-60, 2000).
De las referencias citadas anteriormente se puede observar que los inhibidores de TNF-alfa son potencialmente útiles en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades. Los compuestos que inhiben TNF-alfa se han descrito en las patentes de los Estados Unidos Nº 6.090.817; 6.080.763; 6.080.580; 6.075.041; 6.057.369; 6.048.841; 6.046.319; 6.046.221; 6.040.329; 6.034.100; 6.028.086; 6.022.884; 6.015.558; 6.004.974; 5.990.119; 5.981.701; 5.977.122;
5.972.936; 5.968.945; 5.962.478; 5.958.953; 5.958.409; 5.955.480; 5.948.786; 5.935.978; 5.935.977; 5.929.117;
5.925.636; 5.900.430; 5.900.417; 5.891.883; 5.869.677 y otros.
La interleuquina-6 (IL-6) es otra citoquina proinflamatoria que exhibe pleyotropía y cese de actividad. La IL-6 participa en la respuesta inmune, inflamación y hematopoyesis. Es un inductor potente de la respuesta hepática de fase aguda y es un potente estimulador del eje hipotalámico-pituitario-adrenal que está bajo el control negativo de los glucocorticoides. La IL-6 estimula la secreción de la hormona del crecimiento pero inhibe la liberación de la hormona estimuladora del tiroides. En varias enfermedades inflamatorias se observan niveles elevados de IL-6, y se ha propuesto como estrategia para mejorar la terapia de artritis reumatoide la inhibición de la subfamilia de citoquinas IL-6 (Carroll et al., Inflamm. Res., 47:1-7, 1998). Además, la IL-6 se ha relacionado con la progresión de aterosclerosis y con la patogénesis de la enfermedad coronaria cardíaca (Yudkin et al., Atherosclerosis, 148:209-14, 1999). La sobreproducción de IL-6 también se observa en el síndrome de retirada de esteroides, afecciones relacionadas con la desregulación de la secreción de vasopresina, y osteoporosis asociada con el aumento de la resorción ósea, tal como en los casos de hiperparatiroidismo y deficiencia de esteroides sexuales (Papanicolaou et al., Ann. Intern. Med., 128:127-37, 1998).
Al estar la producción excesiva de IL-6 relacionada con varias enfermedades, es sumamente conveniente desarrollar compuestos que inhiban la secreción de IL-6. Compuestos que inhiben IL-6 se han descrito en las patentes de los Estados Unidos Nº 6.004.813; 5.527.546 y 5.166.137.
La ciclooxigenasa es una enzima que cataliza un paso determinante de la velocidad en la biosíntesis de prostaglandinas, las cuales son importantes mediadores de la inflamación y del dolor. La enzima se encuentra como al menos dos isómeros bien diferenciados, ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). El isómero COX-1 se expresa constitutivamente en la mucosa gástrica, plaquetas y otras células, y está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis en mamíferos, incluyendo la protección de la integridad del tracto digestivo. Por otra parte, el isómero COX-2 no se expresa constitutivamente, sino que es más bien inducido por varios agentes, tales como citoquinas, mitógenos, hormonas y factores del crecimiento. En particular, COX-2 es inducido durante la respuesta inflamatoria (DeWitt DL, Biochim. Biophys. Acta, 1083:121-34, 1991; Seibert et al., Receptor, 4:17-23, 1994). La aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroides convencionales (AINE) son inhibidores no selectivos tanto de COX-1 como de COX-2. Pueden ser eficaces para reducir el dolor y la hinchazón inflamatoria, pero como obstaculizan la acción protectora de COX-1, producen efectos secundarios no deseables de patología gastrointestinal. Por lo tanto, los agentes que inhiben selectivamente COX-2 pero no COX-1 se prefieren para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Recientemente, una diarilpirazol sulfonamida (celecoxib) que inhibe selectivamente COX-2 ha sido autorizada por la FDA para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide (Luong et al., Ann. Pharmacother., 34:743-60, 2000; Penning et al., J. Med. Chem., 40:1347-65, 1997). La COX-2 también se expresa en muchos cánceres y en lesiones precancerosas, y existen cada vez más pruebas de que los inhibidores selectivos de COX-2 pueden ser útiles para tratar y prevenir cáncer colorectal, de mama y de otros tipos (Taketo M.M., J. Natl. Cancer Inst., 90:1609-20, 1998; Fournier et al; J Cell Biochem. Suppl. 34:97-102, 2000; Masferrer et al., Cancer Res., 60:1306-11, 2000). En 1999 la FDA autorizó celecoxib como un adyuvante en la atención médica habitual de pacientes con poliposis adenomatosa familiar, una afección que no tratada lleva generalmente a cáncer colorectal.
Los compuestos que inhiben selectivamente COX-2 se han descrito en las patentes de los Estados Unidos Nº 5.344.991; 5.380.738; 5.434.178; 5.466.823; 5.474.995; 5.510.368; 5.521.207; 5.521.213; 5.536.752; 5.550.142;
5.552.422; 5.604.260; 5.639.780; 5.643.933; 5.677.318; 5.691.374; 5.698.584; 5.710.140; 5.733.909; 5.789.413;
5.811.425; 5.817.700; 5.849.943; 5.859.257; 5.861.419; 5.905.089; 5.922.742; 5.925.631; 5.932.598; 5.945.539;
5.968.958; 5.981.576; 5.994.379; 5.994.381; 6.001.843; 6.002.014; 6.004.950; 6.004.960; 6.005.000; 6.020.343;
6.034.256; 6.046.191; 6.046.217; 6.057.319; 6.071.936; 6.071.954; 6.077.850; 6.077.868; 6.077.869 y 6.083.969.
La citoquina IL-1 beta también participa en la respuesta inflamatoria. Estimula la proliferación de timocitos, la actividad del factor de crecimiento de fibroblastos y la liberación de prostaglandinas por parte de las células
sinoviales.
Niveles elevados o no regulados de citoquina IL-1 beta se han relacionado con varias enfermedades inflamatorias y con otras enfermedades, incluyendo, pero no limitándose a, síndrome de distrés respiratorio del adulto (Meduri et al., Chest 107:1062-73, 1995), alergia (Hastie et al., Cytokine 8:730-8, 1996), enfermedad de Alzheimer (O'Barr et al., J. Neuroimmunol. 109:87-94, 2000), anorexia (Laye et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 279:R93-8, 2000), asma (Sousa et al., Thorax 52:407-10, 1997), aterosclerosis (Dewberry et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20:2394-400, 2000), tumores cerebrales (Llyin et al., Mol. Chem. Neuropathol. 33:125-37, 1998), caquexia (Nakatani et al., Res. Commun Mol. Pathol. Pharmacol. 102:241-9, 1998), carcinoma (Ikemoto et al., Anticancer Res. 20:317-21, 2000), artritis crónica (van den Berg et al., Clin. Exp. Rheumatol. 17:S105-14, 1999), síndrome de fatiga crónica (Cannon et al., J. Clin. Immunol. 17:253-61, 1997), trauma del SNC (Hex et al., J. Immunol. 165:2232-9, 2000), epilepsia (De Simoni et al., Eur. J. Neurosci. 12:2623-33, 2000), enfermedades fibróticas pulmonares (Pan et al., Pathol. Int. 46:91-9, 1996), fallo hepático fulminante (Sekiyama et al., Clin. Exp. Immunol. 98:71-7, 1994), gingivitis (Biesbrock et al., Monogr. Oral Sci. 17:20-31, 2000), glomerulonefritis (Kluth et al., J. Nephrol. 12:66-75, 1999), síndrome de Guillain-Barre (Zhu et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 84: 85-94, 1997), hiperalgesia al calor (Opree et al., J. Neurosci. 20:6289-93, 2000), hemorragia y endotoxemia (Parsey et al., J. Immunol. 160:1007-13, 1998), enfermedad inflamatoria intestinal (Olson et al., J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 16:241-6, 1993), leucemia (Estrov et al., Leuk. Lymphoma 24:379-91, 1997), artritis leucémica (Rudwaleit et al., Arthritis Rheum. 41:1695-700, 1998), lupus eritematoso sistemático (Mao et al., Autoimmunity 24:71-9, 1996), esclerosis múltiple (Martin et al., J. Neuroimmunol. 61:241-5, 1995), osteoartritis (Hernvann et al., Osteoartritis Cartilage 4:139-42, 1996), osteoporosis (Zheng et al., Maturitas 26:63-71, 1997), enfermedad de Parkinson (Bessler et al., Biomed. Pharmacother. 53:141-5, 1999), síndrome de POEMS (Gherardi et al., Blood 83:2587-93, 1994), parto prematuro (Dudley, J. Reprod. Immunol. 36:93-109, 1997), psoriasis (Bonifati et al., J. Biol. Regul. Homeost. Agents 11:133-6, 1997), lesión por reperfusión (Clark et al., J. Surg. Res. 58:675-81, 1995), artritis reumatoide (Seitz et al., J. Rheumatol 23:1512-6, 1996), shock séptico (van Deuren et al, Blood 90:1101-8, 1997), vasculitis sistémica (Brooks et al., Clin. Exp. Immunol. 106:273-9, 1996), enfermedad de la articulación temporomandibular (Nordahl et al., Eur. J. Oral Sci. 106:559-63, 1998), tuberculosis (Tsao et al., Tuber. Lung Dis. 79:279-85, 1999), rinitis vírica (Roseler et al., Eur. Arch. Otorhinolaryngol. Suppl. 1:S61-3, 1995), y dolor y/o inflamación debida a distensión, esguince, trauma, cirugía, infección u otros procesos de enfermedades.
Al estar la producción excesiva de IL-1 beta relacionada con numerosas enfermedades, es conveniente desarrollar compuestos que inhiban la producción o la actividad de IL-1 beta. Los métodos y las composiciones para inhibir IL-1 beta se describen en las patentes de los Estados Unidos Nº 6.096.728; 6.090.775; 6.083.521; 6.036.978; 6.034.107; 6.034.100; 6.027.712; 6.024.940; 5.955.480; 5.922.573; 5.919.444; 5.905.089; 5.874.592; 5.874.561; 5.874.424;
5.840.277; 5.837.719; 5.817.670; 5.817.306; 5.792.778; 5.780.513; 5.776.979; 5.776.954; 5.767.064; 5.747.444;
5.739.282; 5.731.343; 5.726.148; 5.684.017; 5.683.992; 5.668.143; 5.624.931; 5.618.804; 5.527.940; 5.521.185;
5.492.888; 5.488.032 y otras.
Se apreciará de lo anterior que aunque se han realizado un número considerable de esfuerzos previos para proporcionar compuestos que inhiban, por ejemplo, TNF-alfa, IL-1, IL-6, COX-2 u otros agentes considerados responsables de la respuesta inmune, inflamación o enfermedades inflamatorias, p. ej., artritis, se siguen necesitando compuestos nuevos y mejorados para tratar o inhibir dichas enfermedades eficazmente. Uno de los objetivos principales de esta invención es proporcionar compuestos que son eficaces para dichos tratamientos, así como para el tratamiento de, por ejemplo, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, enfermedad coronaria cardíaca, esclerosis múltiple y
cáncer.
Resumen de la invención
En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto seleccionado de:
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida.
Estos compuestos son útiles para tratar diabetes, hiperlipidemia y otras enfermedades relacionadas con la resistencia a la insulina, tales como enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad vascular periférica, y también para tratar o inhibir la inflamación o las enfermedades inflamatorias tales como artritis inflamatorias y enfermedades vasculares del colágeno, que son causadas por, por ejemplo, citoquinas o ciclooxigenasas tales como TNF-alfa, IL-1, IL-6 y/o COX-2. Los compuestos también son útiles para tratar o prevenir otras enfermedades mediadas por citoquinas y/o ciclooxigenasas, tales como cáncer.
Por consiguiente, la invención incluye también dentro de su alcance el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes, inflamación, artritis, enfermedad inflamatoria, inhibición de TNF-alfa, IL-1, IL-6 o COX-2, y para el tratamiento de esclerosis múltiple, cáncer o enfermedad cardíaca.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención, junto con un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable, para su uso en los tratamientos contemplados en este documento.
Breve descripción de las figuras
Las Figs. 1A y 1B muestran representaciones gráficas de los niveles de glucosa en sangre y los pesos corporales, respectivamente, para ratones macho db/db (diabetes espontánea) a los que se les suministró el compuesto VIII durante un periodo de 15 días.
Las Figs. 2A y 2B muestran representaciones gráficas de los niveles de glucosa en sangre y los pesos corporales para ratones machos ob/ob (genéticamente obesos y espontáneamente diabéticos) a los que se les suministró el compuesto VIII durante un periodo de 15 días.
Las Figs. 3A y 3B muestran representaciones gráficas de los niveles de glucosa en sangre para ratones macho ob/ob y db/db, respectivamente, a los que se les suministró el compuesto VIII durante un periodo de 20-25 días.
La Fig. 4 muestra una representación gráfica de los niveles de glucosa en sangre para ratones macho db/db durante las 72 horas posteriores a la dosificación del compuesto VIII.
Las Figs. 5A, 5B, 5C y 5D muestran representaciones gráficas de los niveles de triglicéridos, los niveles de ácidos grasos libres, los niveles de Hb-Glic y los niveles de leptina en suero para los ratones db/db a los que se los trató con el compuesto VIII.
Las Figs. 6A, 6B, 6C y 6D son representaciones gráficas que muestran los niveles de insulina sérica, los niveles de triglicéridos, los niveles de ácidos grasos libres y, los niveles de Hb-Glic en suero para los ratones ob/ob a los que se los trató con el compuesto VIII.
Las Figs. 7A y 7B muestran los ensayos de enzimas hepáticas en ratones 21 días después del tratamiento con el compuesto VIII.
La Fig. 8 muestra la captación de glucosa en células 3T3-L1 para el compuesto VIII.
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La Fig. 9 muestra una representación gráfica de la comparación del compuesto VIII con rosiglitazona para la inhibición de la producción de TNF inducida por LPS.
La Fig. 10 es una representación gráfica de la comparación del compuesto VIII con rosiglitazona para la inhibición de la producción de IL-6 inducida por LPS.
La Fig. 11 es una representación gráfica de la comparación del compuesto VIII con rosiglitazona para la inhibición de la producción de IL-1-beta inducida por LPS.
Las Figs. 12A y 12B muestran una comparación del compuesto VIII (Fig. 12A) con rosiglitazona (Fig. 12B) para la inhibición de la actividad de COX-2 inducida por LPS.
Las Figs. 13A, 13B, 13C y 13D ilustran la supresión de artritis inducida por colágeno utilizando el compuesto VIII.
La Fig. 14 ilustra la supresión de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) utilizando el compuesto VIII.
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Descripción de las realizaciones preferidas
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden combinarse con un portador o vehículo fisiológicamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica, tal como polvo liofilizado en forma de comprimidos o cápsulas con varios rellenos y aglutinantes. La dosificación eficaz de un compuesto en la composición se puede modificar considerablemente como sea estimado por los expertos en la materia y puede ser determinada
empíricamente.
Como se indicó previamente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diabetes, caracterizada por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre, es decir, trastornos hiperglucémicos tales como diabetes mellitus, incluyendo tanto diabetes tipo I como tipo II, así como, otros trastornos relacionados con la hiperglucemia tales como obesidad, aumento del colesterol, hiperlipidemia tal como hipertrigliceridemia, trastornos relacionados con los riñones y similares. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia, que incluye, además de diabetes, afecciones hiperandrogénicas tales como síndrome del ovario poliquístico (Ibanez et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:3526-30, 2000; Taylor A. E., Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 27:583-95, 2000), enfermedad de las arterias coronarias tal como aterosclerosis y restenosis vascular, y enfermedad vascular periférica. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas que incluyen las mediadas por vías de señalización relacionadas con citoquinas proinflamatorias, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, y dermatitis de contacto y
atópica.
El término "tratamiento" quiere decir que los compuestos de la invención se administran en una cantidad suficiente para al menos, por ejemplo, reducir el nivel de glucosa en sangre en un paciente que padezca un trastorno hiperglucémico, o para inhibir o prevenir el desarrollo de citoquinas proinflamatorias o respuestas similares en pacientes que padezcan una enfermedad inflamatoria o inmunológica. En el caso de diabetes, el compuesto se administra generalmente en cantidad suficiente para reducir el nivel de glucosa en sangre, el nivel de ácidos grasos libres, el nivel de colesterol y similares hasta un rango aceptable, donde rango aceptable quiere decir + o - 10%, y generalmente + o - 5%, del nivel promedio normal de glucosa en sangre y del nivel similar del parámetro del que se trate, o suficiente para aliviar los síntomas y/o reducir el riesgo de complicaciones asociadas a niveles elevados de estos parámetros. Diferentes tipos de sujetos pueden tratarse con los presentes compuestos para reducir los niveles de glucosa en sangre tales como ganado, animales salvajes o poco comunes, y mascotas, así como en humanos. Los compuestos se pueden administrar a un sujeto que padezca un trastorno hiperglucémico utilizando cualquier técnica de administración conveniente, incluyendo intravenosa, intradérmica, intramuscular, subcutánea, oral y similares. Sin embargo, se prefiere la dosificación oral diaria. La dosificación suministrada al huésped dependerá necesariamente de la vía mediante la que se suministre el compuesto, pero generalmente varía entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg de peso corporal o típicamente entre aproximadamente 1-50 mg/kg de peso corporal. Generalmente, se contemplan tipos similares de administración y dosificación cuando se emplean los compuestos de la invención para tratar enfermedades inflamatorias o inmunológicas.
Los compuestos de esta invención se pueden emplear en formulaciones utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración parenteral o entérica, tales como, por ejemplo, agua, alcohol, gelatina, goma arábiga, lactosa, amilasa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicol y similares. Los compuestos se pueden formular en forma sólida, p. ej., como comprimidos, cápsulas, grageas y supositorios, o en forma líquida, p. ej., soluciones, suspensiones y emulsiones. Los preparados también pueden suministrarse transdérmicamente o mediante aplicación tópica.
Lo siguiente se refiere al compuesto VIII, el cual es 5-(4-(4-1-carbometoxi)-2-(3,5-dimetoxifenil)-etil)-fenoxi)-bencil)-2,4-tiazolidinadiona. El compuesto VIII no está de acuerdo con la invención.
El esquema 1A siguiente ilustra la preparación del compuesto VIII, mientras que el esquema 1B describe, de una forma más general, un método sintético que se puede utilizar para sintetizar compuestos de acuerdo con la invención.
Respecto al esquema 1A, el aldehído (II) y el ácido (II) se pueden condensar en anhídrido acético y trietilamina para formar el ácido insaturado (IV). Después de la esterificación del ácido para dar el compuesto (V), el grupo hidroxi fenólico se transforma con p-fluorobenzaldehído en un éter (VI). El aldehído (VI) se condensa después con la tiazolidinadiona para dar el compuesto (VII) y se reduce el enlace exo al heterociclo en el compuesto (VII) con hidrógeno para formar el compuesto deseado (VIII).
Los pasos del esquema IA se generalizan en el Esquema 1B. Las fórmulas generales IIb, IIIb, IVb, VIb, VIIb y VIIIb corresponden respectivamente a las fórmulas II, III, IV, VI, VII y VIII del esquema IA.
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Esquema 1A
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Esquema 1B
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Ejemplo 1
(a) Síntesis de ácido 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acrílico (compuesto IV)
Se añadieron a una mezcla de 3,5-dimetoxibenzaldehído (500 g, 3 mol) y ácido p-hidroxifenilacético (457 g, 3 mol), anhídrido acético (1 L) y trietilamina (420 ml). Esta mezcla no homogénea se homogeneizó al calentar a aproximadamente 70ºC. Después de agitar a 130-140ºC durante 6 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado (1 L) a la mezcla de reacción lentamente durante 50 min manteniendo la temperatura entre 20-30ºC. El precipitado amarillo claro obtenido se filtró en el embudo Büchner y se aclaró con agua destilada. El sólido se disolvió en NaOH 3N (5 L), se agitó durante 1 h y se filtró. El filtrado se acidificó, manteniendo una temperatura de 25-30ºC, con HCl conc. a pH 1. El producto precipitado se filtró y se lavó con agua para dar el producto crudo. El producto crudo se recristalizó en metanol-H_{2}O y luego se secó a 40ºC durante 6 h. Rendimiento: sólido amarillo pálido 428 g (47%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.48 (señal ancha, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.35 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.56 (s,
6H).
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(b) Síntesis de ácido 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acrílico (compuesto V)
Se añadió metanol (3 L) al compuesto IV (427.5 g, 1.42 mol) secado completamente bajo argón. A esta suspensión agitada se le añadió ácido sulfúrico concentrado (100 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h bajo argón. El metanol se evaporó bajo presión reducida a 30ºC. El residuo se disolvió en acetato de etilo (3 L) y se lavó con agua (2x1 L), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (pH 8, 2x1 L) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (2x1 L). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto crudo obtenido se secó completamente al alto vacío y se utilizó como tal en el paso siguiente. Rendimiento: sólido blanco, 433.6 g (97%).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7.72 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.33 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.2 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 6H).
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(c) Síntesis de éster metílico de ácido 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-formil-fenoxi)-fenil]-acrílico (compuesto VI)
Bajo argón, el compuesto V (433 g, 1.37 mol) se disolvió en DMG seco (1.6 L) y se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 60.4 g, 1.51 mol). A la solución naranja resultante se le añadió p-fluorobenzaldehído (185 ml, 1.71 mol) y se calentó a 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (3 L) y se extrajo con agua (3x1 L) seguida de solución sólida acuosa saturada de cloruro sódico (1x1 L). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en metanol (3 L) y se agitó durante la noche. La suspensión se enfrió y después se filtró. El sólido obtenido se secó al vacío a 40ºC. Rendimiento: 445 g (77%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9.94 (s 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.9 HZ, 2H), 7.08 (d, J=2.9 Hz, 2H), 6.36 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 6H).
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(d) Síntesis de éster metílico de ácido 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-fenil}-acrílico (compuesto VII)
A una suspensión agitada del compuesto VI (352 g, 0.82 mol) en tolueno anhidro (2.5 L) se le añadieron secuencialmente 2,4-tiazolidinadiona (98.6 g, 0.84 mol), ácido benzoico (134 g, 1.10 mol) y piperidina (107.4 g, 1.26 mol) y se calentó a temperatura de reflujo, con la eliminación continua de agua con la ayuda de un sistema Dean-Stark, durante 5 h. Se eliminó el tolueno (1 L) de la mezcla de reacción y la mezcla se dejó en una habitación refrigerada a 4ºC durante la noche. El sólido separado se filtró y las aguas madres se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se redisolvió en una mezcla de MeOH-dietiléter (1:1, 3 L). La solución se dejó reposar durante la noche a 4ºC, obteniéndose así más sólido. El sólido se filtró; ambas fracciones de sólido se juntaron y se secaron en horno de vacío durante la noche a 40ºC. Rendimiento: 362.5 g (86%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.53 (señal ancha, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.2 HZ, 2H), 7.15 (d, j=4.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J=4.3 Hz, 2H), 6.42 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H) y 3.59 (s, 6H).
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(e) Síntesis de éster metílico de ácido 5-(4-(4-(1-carbometoxi)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etenil)-fenoxi)bencil)-2,4-tiazolidinadiona, también llamado éster metílico de ácido 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrílico (compuesto VIII)
El compuesto VII (30 g, 58 mmol) se disolvió en dioxano caliente (900 ml), se transfirió a una botella de hidrogenación de 2 L y se añadió Pd-C 10% (aproximadamente 50% de agua, 15 g), y se hidrogenó en un hidrogenador Parr a 60 psi durante 24 h. Después de este tiempo, se añadieron 15 g adicionales de Pd-C y se dejó continuar la hidrogenación durante otras 24 h. El catalizador se filtró a través de un lecho de celita y se evaporó el disolvente.
El residuo se disolvió en acetonitrilo (500 ml) y se adsorbió con sílice C-18 (50 g). El material adsorbido se colocó en la parte superior de una columna con gel de sílice C-18 de fase inversa (400 g). La columna se eluyó con CH_{3}CN en H_{2}O (45%, 2 L), CH_{3}CN en H_{2}O (50%, 2 L), CH_{3}CN en H_{2}O (55%, 2 L) para eluir las fracciones no deseadas. Las fracciones se recogieron con una elución inicial del 60% de CH_{3}CN en H_{2}O para el compuesto de interés. Las fracciones se mezclaron en base a su pureza HPLC. El acetonitrilo se evaporó a presión reducida. El agua se eliminó por liofilización. Rendimiento: 12 g (40%). Sólido blanco; P.F. 126-128ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.01 (señal ancha, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.40 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=9.2 y 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 6H), 3.37 (dd, J=14.8 y 4.3 Hz, 1H) y 3.12 (dd, J=14.8 y 9.4 Hz, 1H); IR (KBr) \gamma_{max} 3200, 2950, 2850, 1700, 1600, 1500, 1350, 1150 y 850 cm^{-1}; EIMS:m/z, 518, [M-H]^{-} 265, 249 y 113.
Respecto a las figuras, el compuesto VIII se administró en una dosis oral única (50 mg/kg de peso corporal) durante 15 días a ratones macho db/db, como se muestra en la Fig. 1A. Se observó una reducción sustancial del nivel de glucosa en sangre. No se produjo aumento de peso corporal en el grupo tratado comparado con el control tratado con el vehículo sin el principio activo, Fig. 1B.
El compuesto se administró oralmente a ratones ob/ob en una dosis oral única (50 mg/kg de peso corporal). Como se muestra en la Fig. 2A, se produjo un descenso del 62% del nivel de glucosa en sangre y, de modo similar a lo que ocurrió para los ratones db/db, no se produjo un aumento de peso corporal significativo entre el control y el grupo tratado como se muestra en la Fig. 2B. Esto contrasta con el tratamiento de animales diabéticos con compuestos del tipo de las tiazolidinadionas, el cual está asociado con aumento de peso corporal. Véase Okuno et al., J. Clin. Invest., 101, 1354-1361 (1998) y Yoshioka et al., Metabolism, 42, 75-80 (1993). Al interrumpir el tratamiento pasados 15 días en ambos modelos, se mostró un aumento del nivel de glucosa como se representa en las Figs. 3A y 3B. El efecto del fármaco con el transcurso del tiempo se muestra en la Fig. 4. La administración oral de una dosis única del compuesto a ratones db/db fue eficaz durante 24 horas y de ahí en adelante.
Los niveles de triglicéridos también se midieron. Los triglicéridos, los cuales son ésteres de ácidos grasos y glicerol, no circulan libremente por el plasma, sino que se unen a proteínas y son transportados como complejos macromoleculares llamados lipoproteínas. Los triglicéridos se midieron mediante el método enzimático descrito en McGowen et al., 1983, con una modificación para determinar los niveles de triglicéridos para ratones db/db y ob/ob. Se mostró un descenso del 24% de los niveles de triglicéridos para ratones db/db (Fig. 5A) pasados 15 días de tratamiento con el compuesto, y para ratones ob/ob una disminución del 65% de triglicéridos en comparación con el control (Fig. 6B) pasados 10 días de tratamiento.
Los ácidos grasos libres (AGL) se midieron enzimáticamente utilizando la coenzima A en presencia de acil-CoA sintasa (Wako Chemicals, EE.UU.). Los niveles de ácidos grasos libres para ratones db/db y ob/ob tratados con el compuesto fueron significativamente menores comparados con los animales de control. Se mostró un descenso del 34% de los niveles de AGL para ratones db/db (Fig. 5B) pasados 15 días de tratamiento con el compuesto. En ratones ob/ob, pasados 10 días de tratamiento, se mostró un decremento del 33% de AGL comparado con el control
(Fig. 6C).
El porcentaje de hemoglobina glicosilada (GHb) en sangre refleja la concentración promedio de glucosa en sangre. Es una medida de control diabético general y se puede utilizar para monitorizar los niveles promedio de glucosa en sangre. La glicosilación de la hemoglobina ocurre de forma ininterrumpida en los glóbulos rojos. Pero debido a que la reacción es no enzimática e irreversible, la concentración de hemoglobina glicosilada en una célula refleja los niveles promedio de glucosa experimentados por la célula a lo largo de su ciclo vital. Se llevó a cabo un ensayo utilizando cromatografía de afinidad al boronato como descrito en Abraham et al., J. Lab. Clin. Med., 102, 187 (1983). Hay un descenso del 0.7% de los niveles de GHb para ratones db/db (Fig. 5C) pasados 15 días de tratamiento con el compuesto, y para ratones ob/ob pasados 14 días de tratamiento hay una disminución del 1.3% (Fig. 6D) del nivel de GHb comparado con el control.
El nivel de insulina en sangre se midió mediante ELISA siguiendo un protocolo estándar. Se mostró un descenso del 58% de insulina sérica en ratones ob/ob (Fig. 6A) pasados 10 días de tratamiento con el compuesto, demostrando, de este modo, su capacidad para actuar como sensibilizador de insulina.
La obesidad se considera un factor de riesgo significativo de varias enfermedades en adultos, tales como diabetes y enfermedad cardíaca. La leptina, un producto del gen de la obesidad, ha sido identificada mediante la investigación en ratones ob/ob, los cuales carecen de leptina debido a una mutación en dicho gen (Zhiang et al., Nature, 372, 425 (1994)). La leptina es una proteína de aproximadamente 16 kDa, la cual se expresa en tejido adiposo, y que promueve la pérdida de peso mediante la supresión del apetito y la estimulación del metabolismo. Actualmente, se cree que la leptina desempeña un papel clave en la obesidad. En ratones db/db de acuerdo con el experimento, el nivel de leptina se midió mediante ELISA, siguiendo un protocolo estándar. Pasados 15 días de tratamiento con el compuesto, se produce un aumento del 23% (Fig. 5D) del nivel de leptina sérica comparado con el grupo de control.
Se realizó en ensayo para las enzimas hepáticas: glutamato oxalacetato transaminasa/aspartato aminotransferasa (AST/GOT) y glutamato piruvato transaminasa/alanina aminotransferasa (ALT/GPT) en sueros de ratones ob/ob pasados 21 días de tratamiento (oralmente, 50 mg/kg) con el compuesto de ensayo. El ensayo se llevó a cabo utilizando también troglitazona. Se detectó que estos niveles enzimáticos aumentaban en varios tipos de enfermedades hepáticas o necrosis hepática. En la Fig. 7A, el nivel de AST para los ratones no fue elevado comparado con ratones sin tratar o con ratones tratados con troglitazona. De forma análoga, la Fig. 7B muestra que el nivel de ALT no aumentó comparado con ratones sin tratar o con ratones tratados con troglitazona.
Respecto a la Fig. 8, la captación de glucosa para adipocitos 3T3-L1 diferenciados se midió después del tratamiento con el compuesto de ensayo. El ensayo se llevó a cabo conforme al método de Tafuri, Endocrinology, 137, 4706-4712 (1996). Las células privadas de suero se trataron con el compuesto de ensayo durante 48 horas a diferentes concentraciones, después se lavaron y se incubaron en un medio carente de glucosa durante 30 minutos a 37ºC. Después, se añadió ^{14}C-desoxiglucosa y se monitorizó la captación durante 30 minutos en incubación. Después del lavado, las células se lisaron (SDS 0.1%) y se contaron. Como se muestra en la Fig. 8, hay un incremento de 3.5-4 veces en la captación de glucosa a las concentraciones indicadas para el compuesto de ensayo con respecto a los niveles basales.
Respecto a la Fig. 9, las células RAW se preincubaron bien con el compuesto VIII, o con rosiglitazona (0.1, 1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y se utilizó una alícuota para determinar la concentración de TNF-alfa mediante ELISA. El compuesto VIII resultó ser mejor inhibidor de TNF-alfa que la rosiglitazona.
Respecto a la Fig. 10, las células RAW se preincubaron bien con el compuesto VIII, o con rosiglitazona (0.1, 1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y se utilizó una alícuota para determinar la concentración de IL-6 mediante ELISA. El compuesto VIII resultó ser mejor inhibidor de IL-6 que la rosiglitazona.
Respecto a la Fig. 11, las células RAW se preincubaron bien con el compuesto VIII, o con rosiglitazona (0.1, 1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y se utilizó una alícuota para determinar la concentración de IL-1-beta mediante ELISA. El compuesto VIII inhibió IL-1-beta mejor que la rosiglitazona.
Respecto a las Figs. 12A y 12B, las células RAW se preincubaron bien con el compuesto VIII (12A), o con rosiglitazona (12B) (0.1, 1, 10, 50 ó 100 \muM) durante 1 hora a 37ºC en RPMI-1640 con FBS 10% (suero bovino fetal). Después de una hora, se añadió LPS (0.1 \mug/ml) y las células se incubaron durante 6 horas más. Después, el sobrenadante de las células se decantó, se dividió en alícuotas y se enfrió a -70ºC, y se utilizaron las alícuotas para determinar la actividad de COX-2 y de COX-1. El compuesto VIII, a diferencia de la rosiglitazona, inhibió la actividad de COX-2 (medida por la producción de PGE2 en una muestra de 50 \mul). Ninguno de los dos compuestos inhibió la actividad de COX-1.
El factor de transcripción NF-kappaB coordina la activación de muchos genes involucrados en la respuesta a citoquinas proinflamatorias, y, por lo tanto, desempeña un papel clave en el desarrollo de enfermedades inflamatorias. NF-kappaB se activa por fosforilación de la proteína inhibidora IKappaB. Para examinar el efecto del compuesto VIII sobre la fosforilación de IkappaB estimulada por LPS, se preincubaron células RAW 264.7 únicamente con el vehículo, 15-desoxi-\Delta^{12.14}-protaglandina J_{2} (3 \muM) como control positivo, el compuesto VIII (3, 10 ó 30 \muM) o rosiglitazona (3, 10 ó 30 \muM) durante 1 hora a 37ºC. Posteriormente, las células se trataron en presencia o ausencia de LPS (10 ng/ml) + IFN-gamma (10 U/ml) durante 5 ó 15 min a 37ºC. Después, las células se lisaron, y se separaron las células lisadas (27 \mug/calle) mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida 4-20%, se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y se detectaron con anticuerpo anti-fosfo-IkappaB. Los resultados revelaron que el compuesto VIII, a diferencia de la rosiglitazona, exhibía inhibición de la fosforilación de IkappaB dependiente de la dosis.
Las Figs. 13A-D ilustran la supresión de artritis inducida por colágeno por tratamiento con el compuesto VIII. La artritis se indujo por administración intradérmica de colágeno (100 \mug/ratón) en adyuvante completo a ratones DBA/1Lac de 7 semanas. Se suministró subcutáneamente la inmunización de refuerzo (100 \mug/ratón) en adyuvante incompleto el día 21. Dos días después, cuando las valoraciones de artritis eran aproximadamente de grado 1, los animales se dividieron en dos grupos. A un grupo se le suministraron oralmente 50 mg/kg del compuesto VIII diariamente durante 17 días. Al segundo grupo se le suministró PEG 10% en agua y se utilizó como grupo tratado con vehículo. Se monitorizaron el peso corporal (Fig. 13A), la valoración clínica (Fig. 13B), las articulaciones afectadas (Fig. 13C) y el volumen de las patas (Fig. 13D) 24 horas después de la administración del fármaco en intervalos de tiempo diferentes. Como se muestra en las figuras, los ratones tratados con el compuesto VIII mostraron unos valores para la valoración clínica, las articulaciones afectadas y el volumen de las patas significativamente menores comparados con el grupo tratado con vehículo. No se produjo ningún cambio en el peso corporal entre el grupo tratado con vehículo y el grupo de tratamiento.
La encefalomielitis alérgica experimental (EAE) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central. La EAE exhibe muchas de las manifestaciones clínicas y patológicas de esclerosis múltiple humana (EM), y sirve de modelo animal en ensayos de agentes potencialmente terapéuticos para EM (Scolding et al., Prog. Neurobiol., 43:143-73, 2000). La Fig. 14 ilustra la supresión de EAE por parte del compuesto VIII. La EAE activa se indujo en ratones SJL/J esencialmente conforme al método de Owens y Sriram (Neurol. Clin., 13:51-73, 1995). El día 0 y el día 7 se inmunizaron ratones, que no se habían sometido a tratamiento previo, subcutáneamente cada uno con 400 \mug de espina dorsal de ratón homogenizada en adyuvante completo de Freund. Después, los ratones se trataron una vez al día por inyección subcutánea con 50 \mug o 200 \mug del compuesto VIII o únicamente con vehículo. La parálisis se evaluó de acuerdo con la escala numérica indicada. Como se puede deducir de la dramática reducción de la valoración clínica mostrada en la Fig. 14, el tratamiento con la dosis de 200 \mug del compuesto VIII fue sumamente eficaz para aliviar la EAE.
Resultará evidente de lo anterior, que los compuestos de acuerdo con la presente invención, no sólo disminuyen el nivel de glucosa en sangre, el nivel de triglicéridos, el nivel de ácidos grasos libres, hemoglobina glicosilada e insulina sérica, sino que también aumentan los niveles de leptina sin mostrar ningún aumento significativo de peso corporal o toxicidad hepática. Los compuestos también inhiben la producción de TNF-alfa, IL-6, IL-\beta y la actividad de COX-2 in vitro y, como se muestra en las Figs. 13A-13D y 14, los compuestos se pueden emplear para suprimir artritis y potencialmente tratar esclerosis múltiple, respectivamente. Las propiedades argumentadas previamente son indicio de que los compuestos de la invención deberían ser útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad vascular periférica, y para el tratamiento de inflamación, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas y cáncer, especialmente para las mediadas por citoquinas y ciclooxigenasas.
La síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención se ilustra en los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 2
Síntesis de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrílico (compuesto XVII)
El compuesto XVII, un metabolito del compuesto VIII, puede prepararse mediante hidrólisis del compuesto VIII de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
4
A una suspensión agitada, enfriada a menos de 10ºC, de éster metílico de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrílico (compuesto VIII) en metanol (50 ml) se le añadió hidróxido sódico (2N, 50 ml) y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La solución amarillo pálido resultante se enfrió a 10ºC y se adificó con HCl acuoso (5%, 115 ml). El sólido separado se filtró y se lavó con agua (3 x 30 ml), se recristalizó en metanol y se secó para dar un producto de las siguientes características:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 HZ, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=9.2 y 4.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (dd, J=14.0 y 4.0 Hz, 1H) y 3.13 (dd, J=14.4 y 9.2 Hz, 1H).
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Ejemplo 3
Síntesis de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida (compuesto XVIII)
El compuesto XVIII, el cual se puede representar mediante la siguiente fórmula:
5
Se preparó partiendo del compuesto XVII como se indica a continuación:
En un matraz limpio y seco con un imán se introdujeron el compuesto XVII (0.423 g, 0.837 mmol) y DMF seco (10 ml). Después, se añadió carbonildiimidazol (0.271 g, 1.67 mmol) con agitación y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, mientras se ventilaba en un borboteador de aceite. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió amoniaco 2M en metanol (2.1 ml, 4.2 mmol). La reacción se trató extrayendo la mezcla con ácido cítrico al 10% (10 ml), acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó después secuencialmente con agua (2x30 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x 20 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el producto crudo al concentrar las fases orgánicas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de acetato de etilo-hexano (1:1) en ácido acético 1% con acetato de etilo-hexano (3:2) en ácido acético 1%. Al concentrar las fracciones pertinentes, se obtuvieron 200 mg (47%) de la amida primaria amarillo-blanquecina como un sólido. Análisis: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.06 (señal ancha, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (señal ancha, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (señal ancha, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.91 (dd, J=4.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.12 (dd, J=9.2Hz, 1H).
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Ejemplo 4
Síntesis de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida (compuesto XIX)
El compuesto (XIX) representado mediante la fórmula:
6
Se preparó como se indica a continuación:
En un matraz limpio y seco con un imán se introdujeron el compuesto XVII (0.422 g, 0.835 mmol) y DMF seco (10 ml). Después, se añadió carbonildiimidazol (0.271 g, 1.67 mmol) con agitación y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, mientras se ventilaba en un borboteador de aceite. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió de una solución de dimetilamina 2M en THF (2.1 ml, 4.2 mmol). La reacción se trató extrayendo la mezcla con ácido cítrico al 10% (10 ml), acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó después secuencialmente con agua (2x30 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x 20 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el producto crudo al concentrar las fases orgánicas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo-hexano (3:2) en ácido acético 1%. Al concentrar las fracciones, se obtuvieron 381 mg (86%) de la dimetilamida terciaria blanquecina como un sólido. Análisis: ^{1}H-RMN, 400 MHz (DMSO-d_{6}):\delta 11.97 (señal ancha, 1H),7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.91 (dd, J=4.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 3.12 (dd, J=9.2 Hz, 1H), 3.05 (señal ancha, 3H).
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Ejemplo 5
Síntesis de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida (compuesto XX)
El compuesto XX se preparó como se indica a continuación:
En un matraz limpio y seco con un imán se introdujeron el compuesto XVII (0.450 g, 0.890 mmol) y DMF seco (10 ml). Después, se añadió carbonildiimidazol (0.29 g, 1.78 mmol) con agitación y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, mientras se ventilaba en un borboteador de aceite. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron clorhidrato de N-metil-N-metoxihidroxilamina (0.434 g, 4.45 mmol) en agua (10 ml) y trietilamina (0.62 ml), y se agitó durante la noche. La reacción se trató extrayendo la mezcla con ácido cítrico al 10% (10 ml), acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó después con agua (2x30 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x 20 ml) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el producto crudo al concentrar las fases orgánicas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo-cloroformo (1:5). Al concentrar las fracciones pertinentes, se obtuvieron 400 mg (82%) de la N-metil-N-metoxiamida terciaria blanquecina como un sólido. Análisis: ^{1}H-RMN, 400 MHz (DMSO-d_{6}):\delta 12.06 (señal ancha, 1H), 7.27 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.91 (dd, J=4.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 6H), 3.12 (dd, J=9.2 Hz, 1H), 3.05 (señal ancha, 3H).
El compuesto XX se puede estructurar como se indica a continuación:
7 
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Claims (11)

1. Un compuesto seleccionado de:
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N,N-dimetil-acrilamida,
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-N-metoxi-N-metil-acrilamida.
2. Una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador fisiológicamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, artritis o enfermedad inflamatoria.
5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de inflamación, artritis o enfermedad inflamatoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o mezcla de compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador fisiológicamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la inhibición de TNF-alfa, IL-1, IL-6 o COX-2.
7. Una composición farmacéutica para la inhibición de TNF-alfa, IL-1, IL-6 o COX-2 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador fisiológicamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple.
9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador fisiológicamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o de enfermedad cardíaca.
11. Una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer o enfermedad cardíaca que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una mezcla de compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador fisiológicamente aceptable.
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