KR100668473B1 - 알파-디플루오로메틸 오르니틴（ｄｆｍｏ）의 제조 방법 - Google Patents

알파-디플루오로메틸 오르니틴（ｄｆｍｏ）의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 1을 갖는 α-디플루오로메틸 오르니틴(DFMO)의 제조에 유용한 방법 및 합성 중간체를 제공한다.
디플루오로메틸 오르니틴, 합성 중간체, 니트릴 성분, 보호기, 시프 염기, 마이클 반응, 금속 촉매

Description

알파-디플루오로메틸 오르니틴（ＤＦＭＯ）의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF ALPHA-DIFLUOROMETHYL ORNITHINE(DFMO)}
본 발명은 알파-디플루오로메틸 오르니틴을 제조하기 위한 새로운 방법 및 합성 중간체에 관한 것이다.
에플로르니틴(eflornithine), 즉 알파-디플루오로메틸 오르니틴(DFMO)은 원하지 않는 안면의 털을 제거하기 위한 국소용 크림에 사용될 수 있는 것으로 최근 미국에서 승인되었다. 따라서, 효율적이고 규모 증대가 가능한 DFMO 합성 방법이 유용하다.
오르니틴을 원료로 한 DFMO의 제조는 이전에 미국특허 제4,309,442호에 개시되었다. 그러나 출발 물질인 오르니틴이 상대적으로 고가이고 가연성 반응물을 포함하는 바람직하지 않은 반응물을 사용하는 점으로 인해 그 제조 방법은 상업적 제조용으로는 매력이 떨어진다.
말론산 에스테르 및 아크릴로니트릴을 출발 물질로 하는 DFMO의 다른 제조 방법이 스위스 특허 제CH 672 124호에 개시되어 있다. 그 방법은 잠재적으로 격렬한 반응인 호프만형(Hoffman type) 반응을 이용해야 하는 부담을 갖는다.
제조의 관점에서 볼 때 입수가 용이하고 저렴한 출발 물질을 활용하는 DFMO 의 합성 방법을 확보하는 것이 유리할 것이다. 또한 잠재적으로 폭발성인 반응을 회피하는 DFMO의 제조 방법이 매우 바람직하다. 더 나아가, 고비용의 폐기물 처리 프로토콜 및 방출 감시가 필요한 할로겐화 용매의 사용을 회피하는 DFMO 제조 방법이 바람직하다.
일 실시예에서, 본 발명은 하기 일반식을 갖는 DFMO의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112004007364211-pct00001
상기 방법은 (a) 하기 일반식의 화합물 중의 니트릴 성분(moiety)을 선택적으로 환원하는 단계를 포함한다;
Figure 112004007364211-pct00002
[상기 식에서 R1은 선형(linear) 또는 분지형(branched) C1 내지 C4 알킬이고, Z는 (i) -NH2 또는 (ii)
Figure 112004007364211-pct00003
(여기서 R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임) 및
Figure 112004007364211-pct00004
(여기서 R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 보호된 아미노 성분임].
또 하나의 단계 또는 상기와 동일한 단계에서,
Figure 112004007364211-pct00005
성분이 존재할 경우, 상기 성분을 가수분해하고, 상기 환원 단계 또는 상기 환원 단계에 이어지는 가수분해 단계의 결과로서 하기 일반식 중 어느 하나의 화합물을 제조한다.
Figure 112004007364211-pct00006
또 다른 단계에서, 상기 일반식 7, 9 또는 10에서의 에스테르 및 아미드(락탐을 포함) 성분을 가수분해하여 일반식 1의 화합물을 얻는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 DFMO의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다. 상기 중간체는 하기 일반식의 화합물을 포함한다:
Figure 112004007364211-pct00007
[상기 식에서 R5는 (a)
Figure 112004007364211-pct00008
(여기서, R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임); (b) NH2; 또는 (c)
Figure 112004007364211-pct00009
(여기서, R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임]. 바람직한 중간체로는: 에틸 2-벤질리덴아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트, 에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트, 에틸 2-아미노-2-디플루오로메틸- 4-시아노부타노에이트 또는 에틸 2-아세틸아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트, 또는 그의 염이 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 디플루오로메틸 오르니틴(DFMO 또는 일반식 1의 화합물)을 제조하기 위한 신규의 방법 및 중간체가 제공된다. 본 발명의 방법은 쉽게 입수할 수 있고 가격이 저렴한 출발 물질로부터 개발되었다. 또한, 본 발명의 방법은 높은 수율의 DFMO를 제공하고, 단리(isolation) 및 정제 단계를 단순화하며, 할로겐화 용매의 사용을 최소화한다.
본 발명의 일 실시예에서, 일반식 2의 알킬 글리신 에스테르가 알킬 2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트 중간체(일반식 5의 화합물)(일반식 5에서 R1은 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬이고, R2는 수소, C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬 또는 아릴임)의 합성을 위한 편리한 출발 물질로서 활용된다. 이어서, 일반식 5의 화합물은 여러 단계의 공정에 의해 DFMO로 전환될 수 있다.
반응도(scheme) 1:
Figure 112004007364211-pct00010
일반식 3의 화합물은 일반식 H2NCH2CO2R1(일반식 2 )(여기서, R1은 C1 내지 C4 알킬임)의 글리신 에스테르로부터 얻을 수 있다. 상기 알킬기는 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것이 바람직하다. 예를 들면, 글리신 에틸 에스테르는 그의 염산염으로서 수 많은 상업적 판매처로부터 쉽게 입수할 수 있다. 일반식 3의 화합물은 일반식 1의 글리신 에스테르를 일반식 PhC(O)R2(여기서, R2는 수소, C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임)의 아릴 알데히드 또는 케톤으로 처리함으로써 형성될 수 있다(반응도 1). 상기 반응에서 생성되는 물을 제거하기 위해 선택적으로 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 탈수제를 사용할 수 있다. 일반식 2의 글리신 에스테르가 산 부가염으로서 제공될 경우, 상기 에스테르의 중성 형태를 생성하기 위해, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민(TBA) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민 염기가 상기 반응 혼합물에 포함될 수 있다.
글리신 알킬 에스테르의 시프 염기(Schiff's base) 유도체를 제조하는 종래 의 방법은 디클로로메탄과 같은 할로겐화 반응 용매를 활용하지만, 본 발명자들은 알드이민(aldimine) 형태의 중간체(R2=H)를 제조하기 위한 반응이 아세토니트릴 중에서 약 10℃ 내지 35℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 25℃에서 유리하게 행해질 수 있음을 발견했다. 반응 용매로서 아세토니트릴의 사용은 반응 워크업(work-up) 절차 및 공정을 단순화시킨다. 황산마그네슘 및 3급 아민 염기-산 부가염(사용될 경우)은 예를 들면 여과에 의해 간단히 제거될 수 있고, 아세토니트릴이 반응 용매 역할을 하는 경우에 상기 여과액은 다음 합성 단계에 바로 사용될 수 있다.
이러한 반응 조건은 일반식 3의 화합물에 대해, 바람직하게는 수율 및 전환율 모두 98% 이상으로 높은 수율 및 전환율을 제공할 수 있다.
상기 아미노기가 케톤 이민(즉, R2=C1 내지 C4 알킬 또는 아릴)으로서 보호되어 있는 경우의 상기 방법의 실시예에서, 중성 용매(aprotic solvent), 예를 들면 크실렌 또는 톨루엔(바람직하게는 톨루엔), 및 촉매량의 루이스산(Lewis acid), 예를 들면, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 트리페닐 보론, 염화아연, 염화 알루미늄 등을 이용하여 축합 반응을 성취할 수도 있다. 축합 반응 방법으로는, 형성되는 물을 효과적으로 제거함으로써 반응 속도를 증가시키는 방법으로서 딘스타크(Dean Stark) 트랩 및/또는 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 그 밖의 탈수 기술을 이용하는 방법 등이 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 일반식 4의 알킬 4-시아노부타노에이트는 마이클 반응(Michael reaction)에 의해 일반식 3의 화합물로부터 얻어진다. 예를 들면, 일반식 3의 화합물은 약 10℃ 내지 45℃, 바람직하게는 20℃ 내지 35℃의 온도에서 아크릴로니트릴, 탄산칼륨과 같은 염기 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 또는 트리메틸벤질암모늄 클로라이드와 같은 상이동 촉매(phase transfer catalyst; PTC)로 처리된다. α-아미노기가 벤즈알드이민(benzaldimine)으로서 보호되어 있는 α-아미노산의, 상이동 촉매에 의한 마이클 부가 반응의 방법은 Yaozhong et al., Tetrahedron 1988, 44, 5343-5353에서 찾아 볼 수 있다.
다음에, 일반식 4의 화합물은 강염기 및 할로디플루오로메탄 알킬화제의 사용으로 알킬화되어 일반식 5의 화합물이 형성된다. 적합한 강염기는 α 위치에서 일반식 4의 화합물로부터 탈양성자화(deprotonating)하여 카르복실레이트로 만들 수 있는 것들을 포함한다. 강염기의 예로는 일반식 MOR3(여기서, M은 Na, Li 또는 K이고, R3는 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬임)의 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 할라이드, 또는 알칼리 금속 아미드(예; 소듐 아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드)가 포함된다. 상기 알콕사이드 염기는, 바람직하게는 소듐 알콕사이드와 포타슘 알콕사이드 중 어느 하나, 더욱 바람직하게는 소듐 에톡사이드나 소듐 t-부톡사이드와 같은 소듐 알콕사이드이다. 상기 반응에서 염기는 약 1.6 당량 내지 2.0 당량과 같이 약간 과량의 몰량으로 사용된다.
상기 알킬화 반응은, 예를 들면, 약 -35℃ 내지 약 25℃의 온도에서 탈양성자화함으로써 행해진다. α-음이온이 생성되고 나면, 알킬화제가 도입되고, 반응 온도는, 예를 들면, 약 -5℃ 내지 약 20℃(R2=아릴인 경우)로 될 수 있다. 유용한 할로디플루오로메탄 알킬화제로는 디플루오로요오도메탄, 클로로디플루오로메탄 또는 브로모디플루오로메탄이 포함된다. 상기 할로디플루오로메틸 알킬화제가 클로로디플루오로메탄인 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 반응에서 약 1.05 내지 약 2.0 몰당량과 같이 과량의 할로디플루오로메틸 알킬화제가 사용된다. 알킬화 반응이 압력 용기 내에서 실행되는 경우에는, 이보다 적은 양의 할로디플루오로메틸 알킬화제가 사용된다.
알킬화 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 중성 용매, 또는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 t-부닐 에테르, 디에틸 에테르 및 디옥산과 같은 에테르, 또는 이들의 혼합물 중에서 행해진다. 이 알킬화 반응에서 사용되는 용매로는 에테르가 바람직하고, 그 중에 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란/아세토니트릴이다.
DFMO를 합성하기 위한 공정 A(반응도 2, 경로 I)에서, 합성 공정은 다음과 같은 단계를 포함한다: 시프 염기 보호기의 가수분해, 니트릴 성분의 환원 및 알킬 에스테르 성분의 가수분해. 일반식 5의 화합물 중의 시프 염기 보호기는 해당 분야에 잘 알려진 조건을 이용하여 수계 산(aqueous acid)을 사용하는 처리에 의해 가수분해되어 일반식 6의 화합물이 제공된다. 적합한 산으로는 무기산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등이 포함된다. 상기 반응은 수계 산과 유기 용매의 혼합물 중에서 행해지는 것이 편리하다. 예를 들면, 시프 염기의 가수분해가 이루어지도록 메틸 t-부틸 에테르와 4N HCl의 혼합물을 실온에서 교반한다. 수산화물 용액으로 상기 반응 혼합물을 염기성으로 만든 다음, 일반식 6의 화합물이 중성 형태로 단리되고 다음 번 합성 단계에서 추가의 정제 과정 없이 직접 사용된다.
반응도 2
Figure 112004007364211-pct00011
이어서, 일반식 6의 화합물은 니트릴 성분의 환원에 의해 일반식 7의 디아미노 화합물로 전환된다. 경쟁적 에스테르 환원을 최소로 하면서 니트릴 성분을 선택적으로 환원하여 아민으로 만들 수 있는 데 효과적이라면 어떠한 환원 방법도 사용될 수 있다. 예를 들면, 이형 전이 금속(heterogeneous transition metal) 촉매는 니트릴 성분의 수소첨가 반응용으로 효과적인 촉매이다. 일반적으로 염산과 같은 산이 상기 반응 혼합물에 첨가된다. 전이 금속 촉매로는 예를 들면 탄소 상 팔라듐(palladium on carbon), 탄소 상 백금(platinum on carbon) 및 산화백금이 포함된다. 상기 환원 반응에 사용되는 촉매로는 5-10% 탄소 상 백금이 바람직하다.
상기 반응에 일반적으로 사용되는 염산의 양은 1 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 당량이다. 수소첨가 반응을 위한 반응 용매는 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 에테르, 바람직하게는 t-부틸 메틸 에테르일 수 있다. 상기 반 응은 하스텔로이 봄베(Hastelloy bomb) 용기와 같은 적합한 내식성 반응 용기 내에서, 예를 들면 약 80psi 내지 약 120psi 압력의 수소를 사용하여 실행된다. 수소첨가 반응은 일반적으로 약 25℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 30℃의 온도에서 이루어진다.
DFMO는 일반식 7의 디아미노 화합물 중의 알킬 에스테르 성분을 가수분해함으로써 얻을 수 있다. 일 실시예에서, 상기 알킬 에스테르 성분은 당업자에게 잘 알려진 수계 염기성 조건을 이용하여 가수분해될 수 있다. 대안으로서, 알킬 에스테르 성분은 산성 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 가수분해 반응용으로 적합한 산은 무기산 또는 톨루엔 술폰산을 포함한다. 가수분해는 환류 상태에서 예를 들면 12N HCl과 같은 과량의 무기산을 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다. R1이 t-부틸 에스테르인 경우, t-부틸 에스테르는 포름산이나 트리플루오로아세트산으로 처리하는 방법과 같이, 잘 알려진 약산성 가수분해 방법에 의해 가수분해될 수도 있다.
DFMO는 그의 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트염으로서 편리하게 단리될 수 있다. 예를 들면, 12N 염산 수용액과 알코올의 약 1 내지 3-3.5 혼합물 중의 약 9 중량% 내지 약 13 중량% DFMO의 용액이 0.5 미만의 pH로 제공된다. 얻어지는 용액은 pH를 약 4로 만들도록 충분한 양의 트리에틸아민으로 처리되어 DFMO 디하이드로클로라이드 침전물을 함유하는 슬러리를 형성할 수 있다. 침전되어 있는 DFMO 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 여과 및 원심분리를 포함하여 당 업자에게 잘 알려진 방법으로 회수된다. 회수된 DFMO 조생성물(crude product)은 에탄올/물과 같은 적합한 재결정 용매로부터 재결정함으로써 추가로 정제될 수 있다. DFMO의 순도는 적어도 98%가 바람직하고, 적어도 99%의 순도가 더 바람직하다.
공정 A의 대안적인 실시예에서, 금속 수소화물 반응물은 니트릴 성분의 선택적 환원을 위해 사용될 수 있다. 이들 수소화물 반응제는 NaBH3(O2CCF3) 및 기타 카르복실 에스테르 성분의 존재 하에 니트릴 성분을 선택적으로 환원시키는 개질 수소화붕소 및 수소화알루미늄 반응제 등을 포함한다.
상기 금속 수소화물 공정과 밀접하게 관련된 실시예에서, 일반식 6의 아미노 화합물의 에스테르 성분은 금속 수소화물로 니트릴기를 환원시키기 전에 가수분해된다. 예를 들면 일반식 6의 아미노 화합물의 알킬 에스테르는 비누화되어 카르복실레이트염이 제공된다. 이어서, 니트릴은 NaBH3(O2CCF3) 및 기타 카르복시산이나 산염의 존재 하에 니트릴 성분을 선택적으로 환원시키는 개질 수소화붕소 및 수소화알루미늄 반응제와 같은 수소화 반응제로 처리함으로써 선택적으로 환원되어 아민으로 된다.
공정 A의 또 다른 실시예(반응도 2, 경로 II)에서, 일반식 5의 화합물은 염산 및 에탄올과 같은 용매를 사용하고, 이형 전이 금속 촉매, 예를 들면, 탄소 상 백금 사용 하에 직접 수소첨가되어 일반식 7의 디아미노 화합물을 형성한다.
공정 B에서, 일반식 6의 화합물은 일반식 10의 락탐 화합물을 거쳐 일반식 1 의 화합물로 전환된다(반응도 3). 이 경우, 일반식 6의 화합물(예를 들면 R1=에틸인 경우)은 나트릴 성분을 환원하여 아미노 성분으로 만들기 위해 중성 조건 하에서 베이스(base) 금속 촉매로 처리된다. 니트릴 환원용으로 효과적인 베이스 금속 촉매로는 니켈-알루미늄, 코발트-알루미늄 또는 동-알루미늄 합금 촉매가 포함된다. 바람직한 촉매는 엥겔하드 코포레이션(Engelhard Corporation)에 의해 레이니 코발트 촉매로서 판매되는 것과 같은 코발트-알루미늄 합금 촉매이다. 상기 환원 반응용으로 적합한 용매로는 에탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올 등이 포함된다. 상기 락탐은 10N 수산화물 용액과 같은 염기성 조건, 또는 12N HCl과 같은 적절히 강한 산을 사용하는 산성 조건 하에서 가수분해된다. 상기 락탐은 무기산을 사용하는 산성 조건 하에 가수분해되는 것이 바람직하다. DFMO는 전술한 바와 같이 그의 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트염으로서 편리하게 단리된다.
반응도 3
Figure 112004007364211-pct00012
공정 C에서, 일반식 5의 화합물의 니트릴 성분(바람직하게 R2가 아릴인 경우)은 2-아미노 보호기가 제거되기 전에 아민으로 환원된다(반응도 4). 일반식 5의 화합물은 니트릴 성분을 환원하도록 베이스 금속 촉매로 처리되어 일반식 11의 화합물이 제공된다. 이 환원 반응에 사용될 수 있는 베이스 금속 촉매로는 니켈-알루미늄, 코발트-알루미늄 또는 동-알루미늄 합금 촉매가 포함된다. 상기 촉매가 코발트-알루미늄 합금 촉매인 것이 바람직하다. 상기 환원 반응에서 유용한 용매는 에탄올과 같은 알코올 및 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르이다. 시프 염기는 공정 A에 관하여 앞에서 설명한 바와 같이 산 가수분해에 의해 제거될 수 있고, 에스테르기는 DFMO의 제조를 완결하기 위해 더욱 제거된다.
반응도 4
Figure 112004007364211-pct00013
공정 D에서, 일반식 5의 화합물에서 아미노 보호기는 시프 염기 보호기로부터 아미드(또는 카바메이트) 보호기로 스위칭된다(반응도 5). R4가 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴인, 일반식 8의 화합물은 일반식 5 의 화합물을 적합한 아실화제로 처리함으로써 얻어진다. 아실화제로는 무수물, 산 염화물, 클로로포르메이트, 활성화 에스테르, 예를 들면 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 또는 당업자에게 잘 알려진 그 밖의 아실화제가 포함된다. 상기 아실화제는 일반식 8의 화합물에서 R4가 메틸인 아세트산 무수물인 것이 바람직하다. 아실화 반응은 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에스테르(예; 에틸 아세테이트) 및 기타 용매 중에서 실행될 수 있다.
반응도 5
Figure 112004007364211-pct00014
이어서, 일반식 8의 화합물 중의 니트릴기는 공정 A에 관하여 앞에서 설명한 바와 동일한 절차를 이용하여 환원되어 일반식 9의 화합물이 제공된다. 일반식 9의 화합물은 단리되어 추가로 정제될 수 있지만, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 편리하게 사용될 수 있다. 최종 단계에서, 일반식 9의 화합물 중의 에스테르 및 아미드 성분은 가수분해되어 DFMO가 제공된다. 상기 가수분해는 먼저 수계 염기로 카르복시산 에스테르 성분을 가수분해하고 이어서, 예를 들면 무기산으로 아미드 성분을 산 가수분해함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 에스테르와 아미드 성분 모두가, 예를 들면 12N HCl의 사용으로 동시에 가수분해된다. DFMO는 단리되고 전술한 바와 같이 추가로 정제되어 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트염으로서 얻어질 수 있다.
일반식 1의 화합물 또는 그의 합성 전구체(precursor)는 당업자에게 잘 알려진 분해(resolution) 기법에 의해 그의 개별적인 이성질체로 분해될 수 있다. 예를 들면, 일반식의 화합물의 락탐, 즉 일반식 10의 화합물이 형성될 수 있고, 이어 서 미국 특허 제4,309,442호에 기재된 바와 같이 (+) 또는 (-) 비나프틸 인산과 같은 호모카이랄산(homochiral acid)을 사용하여 상기 락탐의 산 부가염이 제조될 수 있다. 또한, 해당 분야에 잘 알려진 다른 분해제, 즉 호모카이랄산이 사용될 수도 있다. 대안적으로, 원할 경우 생성물을 분해하기 위해 카이랄 역상 크로마토그래피(chiral reversed phase chromatography) 기법을 이용할 수 있다.
DFMO는 일반적으로 본 발명의 방법에 의해 염으로서 제조된다. 상기 염은 원하는 포뮬레이션을 제공하기 위해 요구되는 바와 같이 약제학적으로 수용 가능한 염으로 교환될 수 있다.
다음에 제시하는 실시예는 본 발명을 더 구체적으로 예시하지만, 이들 실시예는 결코 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 에틸 2-벤질리덴아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트
Figure 112004007364211-pct00015
2-벤질리덴아미노 글리신 에틸 에스테르의 제조
Figure 112004007364211-pct00016
오버헤드 교반기가 장착된 2L 플라스크에 글리신 에틸 에스테르 염산염 101.1g(1.05 당량), 황산마그네슘 82.1g(1.0 당량), 아세토니트릴 0.5L, 벤즈알데 히드 72.7g(1.0 당량) 및 트리에틸아민 138.7g(2 당량)을 투입했다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 약 4시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 2×0.1L로 세척했다. 얻어진 조생성물(여과액)은 다음 단계에 사용할 수 있는 상태였다.
에틸 2-벤질리덴아미노-4-시아노부티레이트의 제조
Figure 112004007364211-pct00017
앞에서 얻어진 반응 혼합물에 탄산칼륨 274.2g(3 당량) 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 14.9g(0.1 당량)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 20-25℃에서 1시간 동안 교반했다. 계속해서, 온도를 35℃로 유지하면서(10℃ 이내의 온도 상승) 아크릴로니트릴(32.9g, 0.95 당량)을 첨가했다. 상기 혼합물을 20-25℃에서 약 2시간 동안 교반했다. 반응이 완결된 후, 고체를 여과하고 아세토니트릴(2×0.1L)로 세척했다. 감압 하에서 약 85 체적%의 용매가 제거될 때까지 아세토니트릴을 제거했다. 조생성물 4는 다음 단계에 사용할 수 있는 상태였다.
에틸 2-벤질리덴아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트의 제조
Figure 112004007364211-pct00018
앞에서 얻어진 에틸 2-벤질리덴아미노-4-시아노부티레이트(4) 조생성물의 용액에 테트라하이드로푸란(THF) 0.35L 및 리튬 t-부톡사이드 28.0g(1.6 당량)을 5℃ 에서 첨가했다. 상기 혼합물을 약 5℃에서 0.5시간 동안, 20-25℃에서 약 2시간 동안 교반한 다음 40℃까지 승온시켰다. 상기 반응 혼합물 속으로 클로로디플루오로메탄(34.2g, 1.8 당량)을 서서히 기포화시키고 온도를 40-50℃로 유지했다. 발열이 가라앉았을 때 추가로 약 15분간 기포화를 계속한 다음 중단했다. 반응 혼합물을 40℃에서 1-2시간 동안 교반했다. 반응이 완결된 후 감압 하에 용매를 제거했다. 조생성물 5는 다음 단계에 사용할 수 있는 상태였다.
실시예 2: 공정 A(경로 I)-DFMO의 제조
에틸 2-아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트(일반식 6의 화합물)의 제조
Figure 112004007364211-pct00019
앞에서 얻어진 에틸 2-벤질리덴아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트 (5) 조생성물에 4N HCl 0.15L(2.7 당량) 및 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 0.15L를 첨가했다. 상기 혼합물을 20-25℃에서 1-2시간 동안 교반하고 상(相) 분리를 행했다. MTBE 0.2L로 수상(水相)을 추출하고, 5℃에서 10N NaOH 약 0.04L를 사용하여 pH를 9.5-10으로 조절했다. MTBE(3×0.25L)로 염기성 수상(pH 9.5-10)을 추출하였다. 각각의 추출 단계에 앞서 수상의 pH를 pH 9.5-10으로 재조정했다. 유기상(有機相)을 합치고 진공 하에 농축했다. 조생성물 6은 다음 단계에 사용할 수 있는 상태였다.
에틸 2,5-디아미노-2-디플루오로메틸펜타노에이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112004007364211-pct00020
교반봉이 장착된 하스텔로이 봄베 용기에 10% Pt/C(0-42g) 및 MTBE(10ml)를 투입했다. 상기 용기 내용물을 120psi에서 H2로 3회 퍼지시킨 후 120psi로 1시간 동안 가압했다. 이어서 상기 용기에 에틸 2-아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트(6, 0.0189mol, 1.0 당량), MTBE 29ml, 및 12N HCl 5.47g(0.0568mol, 3.0 당량)을 첨가했다. 용기를 수소로 3회 퍼지시키고, 120psi로 가압하고 16시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 용기의 압력을 해제하고 규조토(Celite(R))를 통해 용기 내용물을 여과했다. 상기 규조토를 MTBE 및 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 조생성물 5.53g을 얻었다(수율; 103.4 중량%, 1H NMR에 의한 추정 순도; 약 75%).
에틸 2,5-디아미노-2-디플루오로메틸펜타노에이트 디하이드로클로라이드의 정제
교반봉이 장착된 10ml 병(vial)에 에틸 2,5-디아미노-2-디플루오로메틸펜타노에이트 디하이드로클로라이드(7) 조생성물 1.1g 및 이소프로판올 3.3ml를 투입하여 33% w/v 슬러리를 만들었다. 상기 슬러리를 30분간 교반한 후 여과했다. 이어서, 여과 케익을 모액 및 새 이소프로판올 2×2ml로 세척했다. 상기 케익을 건조하여 다음 단계에 사용할 수 있는 상태의 백색 미분말 0.86g(제품 회수율; 89.3%)을 얻었다.
DFMO 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트(일반식 1의 화합물)의 제조
Figure 112004007364211-pct00021
교반봉, 응축기 및 열전대가 장착된 3구, 50ml 용량의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2,5-디아미노-2-디플루오로메틸펜타노에이트 디하이드로클로라이드 3.39g(7.12 mmol, 1.0 당량) 및 12N HCl 18.7ml(224mmol, 18.75 당량)을 투입했다. 플라스크 내용물을 교반하고 환류 상태로 18시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각하고 감압 하에 농축했다.
DFMO 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 결정화
물 6ml 중의 DFMO 2.2g(12mmol, 1.0 당량)의 37% 용액을 pH가 0인 9% 용액이 되도록 EtOH(18.2g) 중에 희석했다. 트리에틸아민 4.2ml(0.030mol, 2.52 당량)을 실온에서 적하하여 pH를 4까지 올리고 슬러리를 형성했다. 슬러리를 추가로 30분간 교반한 후 여과하고, 케익을 EtOH로 세척했다. 이어서, 고체를 건조시켜 순수한 백색 분말(순도; 약 97%) 1.64g(수율; 57.9%)을 얻었다. 상기 산물은 활성탄소의 처리 및 에탄올/물로부터의 재결정에 의해 더욱 정제될 수 있다.
실시예 2: 에틸 N-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트의 제조
Figure 112004007364211-pct00022
N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르의 제조
Figure 112004007364211-pct00023
120ml 용량의 둥근 바닥 플라스크에 벤조페논 5.52g(1 당량), 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1) 8.46g(2 당량), 톨루엔 67ml 및 미량의 BF3Et2O를 투입했다. 상기 슬러리를 환류 상태로 가열했다(112-113℃). 이어서, 트리부틸아민(11.2g)을 120분에 걸쳐 적하했다. HPLC에 의한 벤조페논의 면적 퍼센트(area percent; AP)가 <9.0%로 될 때까지 상기 반응 혼합물을 환류 상태(114-116℃)에서 교반했다(22-29시간). 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각하고 물(35ml)을 첨가했다. 상 분리 후, 유기상을 <40℃에서 감압 하에 50%(w/w)로 농축했다. 이어서, 농축된 용액을 20℃로 냉각한 다음 메탄올(3ml)을 첨가했다. 슬러리를 10℃로 냉각하고 30분간 교반했다. 얻어진 슬러리를 여과했다. 습윤 상태의 케익을 냉각된 물/메탄올(5:1 v/v, 2×20ml)로 세척하고, 20℃에서 진공 하에 24시간 동안 건조하여 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르(2)를 회백색 내지 황색 고체로서 얻었다(5.5g, HPLC에 의한 순조 95%, 분리된 수율 65.5%). 1H NMR(CDCl3): δ1.27(t, J=7.25Hz, 3H), 4.20(s, 2H), 4.20(q, J=7.07, 2H), 7.17-7.67(m, 10H).
N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르로부터 에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트의 제조
Figure 112004007364211-pct00024
열전대, 환류 응축기 및 기계식 교반기가 장착된 2L 반응기에 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르(3, 100.0g, 374.1mmol, 1.0 당량)을 투입했다. 아세토니트릴(600ml)을 상기 반응기에 투입하고 고체 성분이 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. K2CO3(103.5g, 748.2mmol, 2.0 당량)을 첨가한 다음 3-클로로프로피오니트릴 (30.7ml, 392.8mmol, 1.05 당량)을 첨가했다. 격렬하게 교반하면서 7-10시간 동안 반응물을 80℃로 가열했다. 일반식 3 화합물의 일반식 4 화합물로의 전환율은 95 AP였다. 반응물을 주변 온도까지 냉각하고, 슬러리를 여과하여 아세토니트릴 200ml로 세척했다. 열전대 및 기계식 교반기가 장착된 2L 반응기로 여과액을 이송하고, 체적이 약 300ml가 되도록 농축했다. 상기 반응기에 THF(400ml)를 투입하고, N2로 퍼징한 후 -20℃까지 냉각했다. NaOtBu(53.9g, 561.1mmol, 1.5 당량)를 THF(560ml) 중에 용해하고 혼합물을 -25℃까지 냉각했다. 냉각된 NaOtBu 용액을 3-4분에 걸쳐 상기 반응기에 투입했다. 반응물을 총 7-10분 동안 교반한 다음, 반응 온도가 ≤-10℃로 유지되는 속도로 클로로디플루오로메탄(Freon-11(R))을 살포관 (sparge tube)을 통해 주입했다. 발열이 정지되는 동시에 색이 어두운 흑적색(red-black)에서 옅은 갈색으로 변하는 것을 반응 완결로 판단하였다. 반응 혼합물을 방치하여 20-25℃까지 승온시킨 다음 체적이 약 500ml가 되도록 농축했 다. 반응 혼합물에 EtOAc(600ml) 및 H2O(600ml)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 상 분리를 행했다. 농후한 EtOAc 용액을 체적이 약 300ml가 되도록 농축했다. EtOH(400ml)를 투입하고, 혼합물을 다시 체적이 약 300ml이 되도록 농축했다. EtOH 투입(400ml)으로 용매 교체를 반복하고, 용액을 최종 체적이 약 500ml가 되도록 농축했다. 농후한 EtOH 용액은 0-5℃로 냉각했다. 슬러리의 형성이 시작된 후, 상기 용액을 15분간 교반했다. 슬러리 온도가 ≤5℃로 유지되는 속도로 H2O(156ml)를 투입했다. H2O의 첨가가 완료된 후 슬러리를 5-10분 동안 교반했다. 냉각된 슬러리를 여과하고, 케익을 -10℃ EtOH/H2O(200ml, 50:50)로 세척했다. 얻어진 산물을 진공 하에 ≤50℃에서 건조했다. 오렌지색 과립상(granular)인 에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸 -4-시아노부타노에이트(5)의 수율은 "그 상태로" 113.4g, 보정하여 69.9M%이었다.
에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-4-시아노부티레이트(4)
1H NMR(CDCl3): 1.29(t, 3H), 2.30(m, 2H), 2.52(m, 2H), 4.21(m, 3H), 7.23-7.71(m, 10H).
에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트(5)
1H NMR(CDCl3): 1.15(t, 3H), 2.38(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.74(m, 2H), 3.79(m, 2H), 6.14(t, 1H), 7.14-7.63(m, 10H).
실시예 4: (공정 A, 경로 II) 10% Pt-C를 사용힌 에틸 2-(디페닐메틸렌)아미 노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트( 5 )의 2-(디플루오로메틸)오르니틴 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드로의 환원
Figure 112004007364211-pct00025
460ml 하스텔로이 봄베에 10% Pt-C(2.2g) 및 EtOH(30ml)를 투입했다. 상기 내용물을 교반하고 수소(95psi)로 1시간 동안 가압했다. 다음에, 상기 용기에 진한 HCl(20.8g, 4 당량) 및 일반식 5의 화합물(20g)을 EtOH(170ml) 중의 용액으로서 첨가했다. 내용물을 다시 가압하고 기재(substrate)가 사라질 때까지(8-9시간) 교반했다(500rpm). 이어서, 반응 혼합물을 Buchner 깔때기로 여과하고 EtOH 2×20ml로 세척했다. 얻어진 여과액을 규조토(Celite(R))를 통해 여과하고 패드를 EtOH 2×20ml로 세척했다. 이어서, 체적 감소를 보충하기 위해 EtOH(310ml)를 첨가하면서 상기 여과액을 40℃에서 진공하에 농축하였다. 최종 질량이 약 80g(25% w/w)에 달할 때까지 증류를 계속했다. 이어서, 일반식 7의 화합물의 결정화를 촉진하기 위해 MTBE(120ml)를 40℃에서 10분 동안에 걸쳐 첨가했다. 슬러리를 실온까지 냉각한 후 1시간 동안 교반하고, Buchner 깔때기로 여과한 후, 케익을 MTBE 2×20ml로 세척했다. 건조시킨 후 얻어진 조생성물의 중량은 11.65g(수율 76.2%)이었다.
1H NMR(MeOD): δ1.30(t, J=7.2Hz, 3H), 1.54-1.66(m, 1H), 1.78-1.92(m, 1H), 1.97-2.06(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.93(t, J=7.2Hz, 2H), 4.31-4.40(m, 2H), 6.49(dd, J1=54.0Hz, J2=50.4Hz, 1Hz)
C8H18Cl2F2N2O2에 대한 계산값: C(33.94%), H(6.41%), Cl(25.04%), F(13.42%), N(9.89%), O(11.30%)
측정값: C(32.57%), H(6.49%), Cl(26.15%), F(12.82%), N(9.90%), O(12.07%)
NaBH3(OCOCF3)를 사용한 에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트로의 일반식 7 화합물로의 다른 환원법
교반봉 및 열전대가 장착된 50ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 NaBH4(0.52g, 5 당량) 및 THF(15ml)를 투입했다. 플라스크를 10-20℃로 냉각하고 CF3CO2H(1.04ml, 5 당량)를 THF(5ml) 중의 용액으로서 10분 동안에 걸쳐 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물에 일반식 5(R1=CH3CH2, R2=Ph)의 화합물(1g)을 THF(5ml) 중의 용액으로서 5분 동안에 걸쳐 첨가하고 수조(water bath)를 제거했다. 기재의 전환이 완결될 때까지(5시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물 냉각조에서 0-5℃로 냉각하고, 남아 있는 일체의 수소화물(hydride)의 반응을 정지시키기 위해 냉수(40ml)를 첨가했다. 얻어진 산물을 MTBE(3×20ml)로 추출하고, 유기층을 합쳐 6N HCl(1.4ml, 3 당량)과 함께 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축했다. 제품으로의 전환율은 54%로 나타났고, 나머지는 미확인 부산물이었다.
산 가수분해에 의한 DFMO
Figure 112004007364211-pct00026
일반식 7의 화합물(30g, 105.95mmol, 1.0 당량)에 12N HCl(141.3ml, 1695mmol, 16 당량)을 첨가하고, 110℃에서 16-18시간 동안 교반했다. 이어서, 반응물을 2.0-2.5ml/g까지 농축한 다음, 에탄올(6.0-7.5ml/g)을 첨가했다. 30분간 환류시킨 후 실온까지 냉각하고, 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 3.8-4.4로 조절하였는데, 이 때 결정형 슬러리가 형성되었다. 0℃로 냉각한 후 조생성물로서 일반식 1의 화합물(22.1g)을 수율 88.2%로 단리(單離)했다.
조생성물로서 일반식 1의 화합물(20.0g)을 물에 용해하고, 90℃에서 1시간 동안 숯(charcoal)(0.3g)으로 처리했다. 숯을 여과하고 10ml의 물로 헹구었다. 이어서, 여과액에 에탄올(240ml)을 첨가했다. 얻어진 슬러리를 3시간 동안 40℃로 가열한 다음 0℃로 냉각하여 일반식 1의 화합물을 84.6%의 수율 및 총체적 수율 74.6%로 얻었다.
염기성 가수분해에 의한 DFMO
Figure 112004007364211-pct00027
물(18.2ml) 중의 일반식 7의 화합물(7.0g, 24.72mmol, 1.0 당량)의 용액을 교반하면서 10N 수산화나트륨(8.2ml, 81.6mmol, 3.3 당량)을 첨가했다. 상기 혼합 물을 3-5시간 동안 100℃로 가열했다. 다음에, 12N HCl로 pH를 7로 조절한 다음 건조 상태로 될 때까지 농축했다. 추가로 12N HCl(8.6ml/g) 및 에탄올(42ml)을 첨가했다. 이어서, 슬러리를 환류시킨 후 50-60℃로 냉각하고, 무기염을 여과했다. 이어서, 트리에틸아민을 사용하여 청징한 여과액의 pH를 3.8-4.4로 조절한 바, 결정형 슬러리가 형성되었다. 15분 동안 환류시킨 후, 0℃로 냉각하여 조생성물로서 일반식 1의 화합물(4.4g)을 74%의 수율로 단리했다.
조생성물인 일반식 1의 화합물(4g)을 물(12ml)에 용해하고, 90℃에서 1시간 동안 숯(0.6g)으로 처리했다. 숯을 여과하고 4ml의 물로 헹구었다. 이어서, 여과액에 에탄올(36ml)을 첨가했다. 얻어진 슬러리를 3시간 동안 40℃로 가열한 다음 0℃로 냉각하여 조생성물로서 일반식 1의 화합물을 71.5%의 수율 및 총체적 수율 52.7%로 얻었다(AP: 99.34).
실시예 5: (공정 B) 레이니-코발트를 사용한 에틸 2-아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트의 DFMO 락탐 하이드로클로라이드로의 환원
Figure 112004007364211-pct00028
플라스틱 라이너(liner)가 장착된 봄베에 2-아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트(6, 0.5g), 레이니-코발트(5g) 및 EtOH(15ml)를 투입했다. 상기 내용물을 45℃로 가열하고 125psi로 가압한 후 반응이 완결될 때까지(2-3시간) 교반봉으로 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 Buchner 깔때기로 여과하고 촉매 패드를 EtOH로 세척했다. 이어서, 여과액을 회전식 증발기로 약 1g(40% w/w)이 될 때까지 농축하고, 일반식 10의 화합물인 슬러리의 교반을 촉진하기 위해 헥산(5ml)을 첨가했다. Buchner 깔때기로 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조하여 일반식 10의 화합물 0.14g을 얻었다(36.1%).
1H NMR(MeOD): δ1.60-1.72(m. 1H), 1.76-1.94(m. 2H), 1.98-2.10(m. 1H), 3.11-3.32(m. 2H), 5.88(dd, J1=57.6Hz, J2=57.6Hz, 1H)
실시예 6: (공정 D)
에틸 2-아세틸아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트의 제조
Figure 112004007364211-pct00029
250ml 용량의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트(6) 28.9g, 디클로로메탄 60ml, DMAP 0.71g 및 TEA 29.4g을 0-5℃에서 투입했다. 이어서, 무수 아세트산 29g을 첨가 깔때기를 통해 적하하여 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 상태(42℃)로 가열했다. 가열을 완료한 후, 반응 혼합물에 물 90ml를 투입하고 2N NaOH로 pH를 7로 조절했다. 디클로로메탄(2×70ml)으로 수상을 추출했다. 유기상을 합친 후 MgSO4로 건조했다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 조생성물을 얻었다(수율 109.7%). 상기 조생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
1H NMR(CDCl3): δ1.35(t, J=7.03H), 2.09(s, 3H), 2.31-2.46(m, 3H), 2.88- 2.96(m, 1H), 4.31-4.42(m, 2H), 6.3(dd, J1=55.5, J2=56.0, 1H), 6.55(s, 1H).
측정값: C(49.63%), H(5.5.%), N(11.11%), O(18.96%).
C10H14F2N2O3에 대한 계산값: C(48.39%), H(5.68%), N(11.29%), O(19.34%).
10% Pt-C를 사용힌 에틸 2-아세틸아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부티레이트의 에틸 2-아세틸아미노-2-디플루오로메틸-5-아미노부티레이트 하이드로클로라이드로의 환원
Figure 112004007364211-pct00030
460ml 용량의 하스텔로이 봄베에 Pt-C(1.1g) 및 MTBE(40ml)를 투입했다. 상기 내용물을 교반하고 수소(125psi)로 1시간 동안 가압했다. 이어서, 상기 용기에 진한 HCl(11.2g, 3 당량) 및 일반식 8의 화합물(9.6g)을 MTBE(60ml) 중의 용액으로서 첨가했다. 용기와 그 내용물을 40℃로 가열하고, 125psi까지 가압하고, 5시간 동안 교반했다. 반응이 완결된 다음, 반응 혼합물을 규조토(Celite(R))를 통해 여과하고 패드를 MeOH로 세척했다. 이어서, 여과액을 농축했다. 건조된 후 조생성물의 중량은 11.19g(수율 101.3%)이었다.
1H NMR(MeOD): δ1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.67-1.76(m, 2H), 1.90-2.06(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.86(t, J=9.0Hz, 2H), 4.16(q, J=14.4Hz, 2H), 6.24(dd, J1=57.6Hz, J2=54.0Hz, 1Hz)
C10H19ClF2N2O3에 대한 계산값: C(41.6%), H(6.63%), Cl(12.28%), F(13.16%), N(9.7%), O(16.62%)
측정값: C(41.29%), H(6.48%), F(10.92%), N(8.83%)
산 가수분해에 의한 에틸 2-아세틸아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트로부터의 DFMO
Figure 112004007364211-pct00031
일반식 9의 화합물(2.0g, 6.927mmol, 1.0 당량)에 12N HCl(9.6ml, 115mmol, 16.6 당량)을 첨가했다. 이어서, 반응물을 2.0-2.5ml/g까지 농축한 다음, 에탄올(6.0-7.5ml/g)을 첨가했다. 30분간 환류시키고 실온까지 냉각한 후, 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 3.8-4.4가 되도록 조절한 바, 결정형 슬러리가 형성되었다. 0℃로 냉각한 후, 조생성물로서 일반식 1의 화합물(1.02g)을 수율 59%로 단리하였다.
조생성물로서 일반식 1의 화합물(0.8g)을 물(2.1ml)에 용해하고 90℃에서 1시간 동안 숯(0.12g)으로 처리했다. 숯을 여과하고 물 0.4ml로 헹구었다. 이어서, 여과액에 에탄올(9.6ml)을 첨가했다. 얻어진 슬러리를 3시간 동안 40℃로 가열한 다음0℃로 냉각하여 일반식 1의 화합물을 수율 65.3% 및 총체적 수율 38.5%(AP: 100)로 얻었다.
정의
하기 용어는 본 발명의 목적을 위해 각각 다음에 제시된 의미를 갖는다.
ㆍ 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐을 의미한다. 바람직한 페닐 치환체는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 및 할로겐을 포함한다.
본 발명은 바람직한 실시예를 강조하여 기재되었지만, 바람직한 장치 및 방법에서의 변화가 이루어질 수 있으며 본 발명은 여기에 특정적으로 기재된 것과 다르게 실행될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 청구의 범위에 정의된 본 발명의 사상 및 범위에 내포되는 모든 변형을 포함한다.

Claims (58)

  1. 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00032
    의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 하기 일반식의 화합물 중의 니트릴 성분(moiety)을 선택적으로 환원시키는 단계;
    Figure 112004007364211-pct00033
    [상기 식에서 R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬이고, Z는
    (i) -NH2 또는
    (ii)
    Figure 112004007364211-pct00034
    (여기서 R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임) 및
    Figure 112004007364211-pct00035
    (여기서 R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분임];
    (b) 상기
    Figure 112004007364211-pct00036
    성분이 존재하는 경우, 상기
    Figure 112004007364211-pct00037
    성분을 가수분해하여 상기 단계 (a), 또는 상기 단계 (a)와 (b)의 결과로서 하기 일반식 중 하나의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112004007364211-pct00038
    ; 및
    (c) 상기 일반식 1의 화합물을 얻기 위해 상기 일반식 7, 9 또는 10의 에스테르 및 아미드(락탐을 포함) 성분을 가수분해하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (a1) 상기 일반식 7의 디아미노 화합물 또는 그의 염을 얻기 위해, 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00039
    의 화합물을 선택적으로 환원시키는 단계; 및
    (c1) 상기 일반식 7의 디아미노 화합물의 에스테르 성분을 가수분해하여 상기 일반식 1의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 일반식 6의 화합물이 하기 일반식의 화합물 중의 시프 염기(Schiff's base) 성분을 가수분해함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112004007364211-pct00040
  4. 제2항에 있어서,
    상기 단계 (a1)의 선택적 환원이 산성 조건 하에서 이형 전이군(heterogeneous transition group) 금속 촉매를 사용하는 환원을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 단계 (c1)의 가수분해가 무기산(mineral adic)으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    (a2) 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00041
    의 화합물을 선택적으로 환원시켜 상기 일반식 10의 락탐 화합물을 얻는 단 계; 및
    (c2) 상기 일반식 10의 락탐 화합물을 가수분해하여 상기 일반식 1의 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 일반식 6의 화합물이 하기 일반식의 화합물 중의 시프 염기 성분을 가수분해함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112004007364211-pct00042
  8. 제6항에 있어서,
    상기 단계 (a2)의 선택적 환원이 염기성 금속 촉매로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염기성 금속 촉매가 코발트를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 단계 (c2)의 가수분해가 무기산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특 징으로 하는 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    (a3) 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00043
    의 화합물을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00044
    의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    (b3) 산성 조건 하에서 상기 일반식 11의 화합물 중의 시프 염기 성분을 가수분해하여 상기 일반식 7의 디아미노 화합물을 얻는 단계; 및
    (c3) 상기 일반식 7의 디아미노 화합물 중의 에스테르 성분을 가수분해하여 상기 일반식 1의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 단계 (a3)의 선택적 환원이 레이니(Raney) 니켈로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 단계 (a3) 및 (b3)의 가수분해가 산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    (a4) 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00045
    의 화합물 중의 니트릴 성분을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00046
    의 화합물을 얻는 단계; 및
    (c4) 상기 일반식 9의 화합물 중의 아미드 및 에스테르성분을 가수분해하여 상기 일반식 1의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 일반식 8의 화합물이 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00047
    의 화합물 중의 아미노 성분을 일반식 (R4CO)2O의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 일반식 6의 화합물이 하기 일반식의 화합물 중의 시프 염기 성분을 가수분해함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112004007364211-pct00048
  17. 제14항에 있어서,
    R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 단계 (a4)의 선택적 환원이 산성 조건 하에서 이형 전이군 금속 촉매로 촉매 방식으로 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 단계 (c4)의 가수분해가 무기산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00049
    의 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 제조 방법으로서,
    상기 방법은
    (a) 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00050
    의 화합물을 아크릴로니트릴 또는 3-할로프로피오니트릴과 반응시켜 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00051
    의 화합물을 얻는 단계;
    (b) 상기 일반식 4의 화합물을 클로로디플루오로메탄으로 알킬화시켜 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00052
    의 화합물을 얻는 단계;
    (c) 상기 일반식 5의 화합물을 가수분해하여 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00053
    의 화합물을 얻는 단계;
    (d) 산의 존재 하에, 팔라듐 촉매 및 백금 촉매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이형 전이 금속 촉매로 상기 일반식 6의 화합물을 선택적으로 환원하여 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00054
    의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계; 및
    (e) 산으로 상기 일반식 7의 디아미노 화합물 중의 에스테르 성분을 가수분해하여 상기 일반식 1의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 알킬화가 일반식 MOR3(여기서 R3는 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬이고, M은 알칼리 금속임)의 알콕사이드 염기의 존재 하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00055
    (상기 식에서 R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬이고, R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00056
    의 화합물을 아크릴로니트릴 및 3-할로프로피오니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화제와 반응시켜 하기 일반식:
    Figure 112004007364211-pct00057
    의 화합물을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 일반식 4의 화합물을 일반식 MOR3(여기서 R3는 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬이고, M은 알칼리 금속임)의 알콕사이드 염기를 가진 할로디플루오로메탄 알킬화제로 알킬화시켜 일반식 5의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 알킬화가 일반식 MOR3(여기서 R3는 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬이고, M은 알칼리 금속임)의 알콕사이드 염기의 존재 하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 알킬화에 사용되는 상기 알콕사이드 염기가 일반식 NaOR3을 갖는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 단계 (b)의 알킬화에 사용되는 상기 알콕사이드 염기가 소듐 tert-부톡사이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제20항에 있어서,
    상기 할로디플루오로메탄 알킬화제가 클로로디플루오로메탄인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제22항에 있어서,
    상기 일반식 3의 화합물이 일반식 PhC(O)R2(여기서, R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임)의 화합물을, 탈수제(dehydrating agent)의 존재 하에 아세토니트릴 중에서, 일반식
    Figure 112004007364211-pct00058
    의 글리신 에스테르와 축합함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제22항에 있어서,
    상기 일반식 3의 화합물이 일반식 PhC(O)R2(여기서, R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임)의 화합물을, 루이스 산(Lewis acid) 촉매의 존재 하에 비활성 용매(inert solvent) 중에서, 일반식
    Figure 112004007364211-pct00059
    의 글리신 에스테르와 축합함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 제22항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서의 알킬화제는 아크릴로니트릴이고, 상기 반응 조건은 2극성 중성 용매(dipolar aprotic solvent) 중의 상 이동(phase transfer) 촉매의 존재 하에 탄산칼륨으로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 2극성 중성 용매는 아세토니트릴이고, 상기 상 이동 촉매는 트리에틸벤 질암모늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  31. (a) pH를 3.8 내지 4.2 범위로 조절하기에 충분한 양의 3급 알킬아민 염기로 알코올 중의 2-디플루오로메틸오르니틴 및 염산의 용액을 처리하여 슬러리를 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 슬러리로부터 2-디플루오로메틸오르니틴 디하이드로클로라이드를 회수하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는
    2-디플루오로메틸오르니틴 디하이드로클로라이드의 단리(isolation) 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    알코올/물 용액으로부터의 재결정에 의해 2-디플루오로메틸오르니틴 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 단리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 2-디플루오로메틸오르니틴 디하이드로클로라이드의 단리 방법.
  33. 하기 일반식의 화합물:
    Figure 112004007364211-pct00060
    [상기 식에서 R5는
    (a)
    Figure 112004007364211-pct00061
    (여기서 R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임);
    (b) NH2; 또는
    (c)
    Figure 112004007364211-pct00062
    (여기서 R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알콕시 또는 아릴임)임].
  34. 제33항에 있어서,
    상기 화합물이 에틸 2-벤질리덴아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제33항에 있어서,
    상기 화합물이 에틸 2-(디페닐메틸렌)아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제33항에 있어서,
    상기 화합물이 에틸 2-아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제33항에 있어서,
    상기 화합물이 에틸 2-아세틸아미노-2-디플루오로메틸-4-시아노부타노에이트 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 하기 식:
    Figure 112004050366963-pct00063
    의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    제33항에 따른 화합물을 제공하는 단계; 및
    제33항에 따른 화합물을 화학적으로 처리하여 상기 식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 하기 식:
    Figure 112006059312022-pct00064
    의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    하기 식의 중간체 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112006059312022-pct00084
    [상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬이고, Z는
    (i) -NH2 또는
    (ii)
    Figure 112006059312022-pct00085
    (여기서, R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임) 및
    Figure 112006059312022-pct00086
    (여기서, R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분임]; 및
    상기 니트릴 성분을 선택적으로 환원하여 아민 성분을 형성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  40. 삭제
  41. 제39항에 있어서,
    Z는 하기 식:
    Figure 112006059312022-pct00068
    의 화합물이고,
    상기 중간체 화합물을 가수분해하여 하기 식:
    Figure 112006059312022-pct00069
    Figure 112006059312022-pct00070
    Figure 112006059312022-pct00071
    중 어느 하나의 식을 가지는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  42. 제39항에 있어서,
    상기 니트릴 성분을 선택적으로 환원하여 아민 성분을 형성하는 단계에 의해 에스테르 또는 아미드 성분을 포함하는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    에스테르 또는 아미드 성분을 포함하는 상기 화합물을 가수분해하여 상기 식 1의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  44. 하기 식:
    Figure 112006059312022-pct00072
    의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    하기 식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중간체 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112006059312022-pct00087
    Figure 112006059312022-pct00088
    Figure 112006059312022-pct00089
    [상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬이고, R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분임]; 및
    상기 식 7, 9 또는 10의 에스테르 및 아미드 성분을 가수분해하여 상기 식 1의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 중간체 화합물이 하나 이하의 시프 염기를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  46. 제44항에 있어서,
    상기 성분이 락탐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  47. 삭제
  48. 하기 식:
    Figure 112006059312022-pct00078
    의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    하기 식의 중간체 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112006059312022-pct00090
    [상기 식에서 R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬이고, Z는
    Figure 112006059312022-pct00091
    (여기서 R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임) 또는
    Figure 112006059312022-pct00092
    (여기서 R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임)임];
    상기 중간체 화합물을 선택적으로 환원하여,하기 일반식 중 하나의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112006059312022-pct00093
    ; 및
    상기 일반식 7, 9 또는 10의 에스테르 및 아미드(락탐을 포함) 성분을 가수분해하여 상기 식 1의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 제2 성분이 락탐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  50. α-디플루오로메틸오르니틴을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은 -35℃ 내지 25℃의 온도에서 하기 식 4의 화합물을 α 위치에서 탈양성자화(deprotonating)하여 카르복실레이트로 만들 수 있는 강염기로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112006059312022-pct00094
    (상기 식에서, R1은 C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬이고, R2는 수소, C1 내지 C4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 아릴임).
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 제50항에 있어서,
    상기 강염기가 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 아미드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 강염기가 소듐 알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  56. 하기 식의 화합물:
    Figure 112004050366963-pct00080
    [상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬이고;
    R5는
    (a)
    Figure 112004050366963-pct00081
    (여기서, R2는 수소, 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 아릴임);
    (b) NH2; 또는
    (c)
    Figure 112004050366963-pct00082
    임(여기서, R4는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 알콕시 또는 아릴임)].
  57. 제56항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 하기 식:
    Figure 112004050366963-pct00083
    의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    제56항에 따른 화합물을 제공하는 단계; 및
    제56항에 따른 화합물을 화학적으로 처리하여 상기 식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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