CN100478329C - α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)制备的中间体及其制备方法 - Google Patents

α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)制备的中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于制备具有下式结构的α-二氟甲基鸟氨酸的新的合成中间体及其制备方法，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基和Z是-NH2或被保护的氨基部分。

Description

α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)制备的中间体及其制备方法
发明背景
发明领域
本发明涉及制备α-二氟甲基鸟氨酸的新方法和新的合成中间体。
最近在美国，Eflornithine或α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)已经被核准用于一种局部用的面霜中以除去多余的面部毛发。因此，有效的、适于销售的DFMO合成对于提供制备方法是有益的。
用鸟氨酸制备DFMO的方法在美国专利No.4,309,442中已经被公开。其起始原料鸟氨酸相对较高的成本和使用的难以令人满意的试剂，如可燃性试剂，使得该路线对于商业制备缺少吸引力。
在瑞士专利CH672124中公开了用包括丙二酸酯和丙烯腈的起始原料来制备DFMO的一种可选择的方法。该方法的障碍是所使用的霍夫曼反应可能会失控。
从制备方面来看，有一种利用容易得到且价格便宜的起始原料的DFMO合成方法是有益的。避免可能的爆炸反应条件的DFMO处理方法也是非常理想的。另外，避免使用需要昂贵的废物处理方案和挥发监测的卤代溶剂也是优选的。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及制备DFMO的方法，该DFMO具有结构式：
Figure C20051007091600071
该方法包括选择性地还原下式化合物的腈基部分的步骤：
其中R1是直链或支链的C1-C4烷基和Z是(i)-NH2或(ii)被保护的氨基部分，其选自
Figure C20051007091600082
其中R2是氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基；和
Figure C20051007091600083
其中R4是直链或支链的C1-C4烷基、烷氧基或芳基。
在另一或同一步骤中，假如存在
部分，则其被水解，产生还原步骤或者还原后再水解步骤得到下式之一的化合物：
Figure C20051007091600085
在另一步骤中，结构式7、9或10的酯和氨基(包括内酰胺)部分被水解成式1的化合物。
另一方面，本发明涉及到用于制备DFMO的中间体，该中间体包括下式的化合物：
Figure C20051007091600091
其中R5是：(a)其中R2是氢、直链或支链C1-C4烷基或芳基；(b)NH2；或(c)
Figure C20051007091600093
其中R4是直链或支链C1-C4烷基、烷氧基或芳基。优选的中间体包括：2-苯亚甲基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯、2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯、2-氨基-2-二氟甲基-4氰基丁酸乙酯或2-乙酰氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯及其盐。
发明的详细描述
根据本发明，提供了制备二氟甲基鸟氨酸(DFMO或式1的化合物)的新方法和新中间体。用容易得到且价格便宜的起始材料实施本发明的方法。而且，该方法DFMO产量高、分离和纯化简单，且避免使用卤代溶剂。
在本发明的一个具体实施方式中，式2的一种氨基乙酸烷基酯作为便利的起始原料来简单合成2-二氟甲基-4氰基丁酸烷基酯中间体(式5的化合物)，其中R1是C1-C4的直链或支链烷基和R2是氢、C1-C4的直链或支链烷基或芳基，经过多个步骤，式5的化合物转变为DFMO。
反应方案1
Figure C20051007091600101
式3的化合物可以由式H2NCH2CO2R1(式2)的氨基乙酸酯得到，其中R1是C1-C4烷基。优选地，烷基是甲基、乙基或叔丁基。氨基乙酸酯以其盐酸盐形式可以容易地从许多商业供应商处获得。式3的化合物可以通过处理式2的氨基乙酸酯和式PhC(O)R2的芳香醛或芳香酮获得，其中的R2是氢、C1-C4烷基或芳基(反应方案1)。脱水剂如硫酸镁或硫酸钠可以任意地用来除去反应中产生的水。如果提供的式2的氨基乙酸酯是酸式加成盐，那么叔胺碱，如三乙胺(TEA)、三丁基胺(TBA)或N，N-二异丙基乙胺可被加到反应混合物中以产生中性形式的酯。
当通过常规方法利用卤代反应溶剂如二氯甲烷制备由氨基乙酸烷基酯衍生的希夫碱时，申请人发现在乙腈中制备醛亚胺型中间体(R2＝H)的反应能顺利地进行，温度大约为10-35℃，优选为大约20-25℃。用乙腈作为反应溶剂简化了反应流程和处理步骤。硫酸镁和叔胺碱的酸式加成盐(如使用)能被简单地除去，例如，通过过滤，滤液直接用于下一步骤，其中乙腈仍然作为反应溶剂。
上述反应条件能保证式3的化合物的高产率和高转化率，优选地，式3的化合物的产率和转化率都可大于98％。
在本发明方法的实施方案中，如果氨基被保护为酮亚胺(即R2＝C1-C4烷基或芳基)，缩合反应也可以利用一种疏质子溶剂，如二甲苯或甲苯(优选为甲苯)和催化量的路易斯酸，如三氟化硼乙醚化物、三苯基硼、氯化锌、氯化铝及类似物来完成。该缩合反应使用了迪安斯达克榻分水器和/或普通技术人员公知的其它类似的脱水技术有效地除去生成的水以加快反应速度。
在一具体实施方式中，式4的4-氰基丁酸烷基酯通过迈克尔加成反应从式3的化合物获得。例如，用丙烯腈，一种碱如碳酸钾以及相转移催化剂(PTC)如氯化三乙基苄基胺、氯化四丁基胺、氯化四乙基胺或氯化三甲基苄基胺处理式3的化合物，温度为大约10-45℃，优选为大约20-25℃。Yaozhong等，Tetrahedron 1988，44，5343-5353公开了相转移催化迈克尔加成α-氨基酸的方法，其中的α-氨基被保护成为苯醛亚胺。所述反应优选在诸如乙腈的极性疏质子溶剂存在下进行。
用一种强碱和一种卤二氟甲烷烷基化试剂使式4的化合物烷基化，形成式5的化合物。合适的强碱包括能有效地使式4化合物的α位点去质子化而形成羧酸盐的那些碱，例如式MOR3的碱金属醇盐、碱金属氢化物或碱金属氨基化合物(如氨基钠、二三甲基硅烷基氨基化合物)，其中M是Na、Li或K，R3是C1-C4的直链或支链烷基。优选地，醇化物是醇钠或醇钾，更优选为醇钠，如乙醇钠或叔丁醇钠，更优选地，稍微过量的碱被用于反应中，如大约1.6-2.0当量。
烷基化反应在例如大约-35-25℃下去质子化完成。当α阴离子产生时，加入烷基化试剂，反应地温度可以是，例如大约-5-20℃(对于R2＝芳基)。有用的卤二氟烷烷基化试剂包括二氟碘甲烷、氯二氟甲烷、溴二氟甲烷。优选地，该卤二氟甲烷烷基化试剂是氯二氟甲烷。典型地，在反应中使用过量的卤二氟甲烷烷基化试剂，大约1.05-2.0当量。如果烷基化反应在一压力容器中进行，可以使用较少量的卤二氟甲烷烷基化试剂。
烷基化反应在合适的质子惰性溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺，或一种醚如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙醚、二噁烷或其混合物。优选地，用于烷基化反应的溶剂是一种醚，优选为四氢呋喃或四氢呋喃/乙腈。
在合成DFMO的方法A中(反应方案2，路线1)，合成步骤包括：Schiff碱保护基的水解，腈基部分的还原和烷基酯的水解。用公知的酸水溶液处理使式5的Schiff碱保护基水解，产生式6的化合物。合适的酸包括无机酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸及其类似物。该反应通常是在酸溶液和有机溶剂的混合物中进行。例如，甲基叔丁醚和4N HCl混合物在室温下搅拌以水解Schiff碱。如果用氢氧化物溶液来碱化反应混合物，式6的化合物能在中性形式下分离，不需要经过进一步纯化就能直接用于下一合成步骤。
反应方案2
Figure C20051007091600121
接着，式6的化合物通过还原腈基部分转化为式7的二氨基化合物。能选择性地将腈基部分还原为胺而具有最小的酯还原竞争性的任何有效还原步骤都可以使用于此。例如，异种过渡金属催化剂是使腈基部分氢化的有效催化剂，典型地，向反应混合物中加入一种酸，如盐酸。上述过渡金属催化剂的例子包括碳载钯、碳载铂和氧化铂。优选地，用于还原的催化剂是5-10％的碳载铂。
典型地，用于反应的盐酸的量为1-5当量，更优选为3-4当量。氢化反应溶剂可以是醇，优选地是乙醇或醚，优选为叔丁基甲醚。该反应在合适的耐腐蚀容器中，如Hastelloy高压釜和一定的氢压，如大约80-120psi下进行。典型地，氢化是在大约25-40℃，优选为大约25-30℃下进行。
通过水解式7的二氨基化合物的烷基酯部分可以获得DFMO。在一实施方案中，烷基酯部分可以用本领域的普通技术人员公知的碱性水溶液条件水解。可选择地，烷基酯部分可以用酸性条件水解。用于该水解反应的合适的酸包括无机酸或甲苯磺酸，优选地，使用过量的无机酸进行水解是有效的，例如使用12N HCl回流。在这种情况下，如果R1是叔丁酯，则该叔丁酯也能用本领域公知的温和酸水解方法水解，如用甲酸或三氟乙酸处理。
DFMO能以一水合物一氢氯化物盐形式被方便地分离，例如，制备一种pH小于0.5的溶液，该溶液含有重量大约占9-13％的DFMO，重量比为1∶3-3.5的12N盐酸水溶液和醇，优选为乙醇。用足量的三乙胺处理该溶液使其pH大约为4以形成含有沉淀的DFMO二氢氯化物浆状物。该沉淀的DFMO一水合物氢氯化物用本领域普通技术人员公知的方法，如过滤和离心回收。回收的DFMO粗产品在合适的重结晶溶剂，如乙醇/水中重结晶而被进一步纯化。优选地，DFMO的纯度至少为98％，更优选为至少99％。
在方法A的可选择的实施方案中，金属氢化物反应剂可以用于选择性还原腈基部分，这些氢化物反应剂包括NaBH3(O2CCF3)，和其它改性的硼氢化物和铝氢化物反应剂使其在羧酸酯部分存在的情况下能选择性还原腈基部分。
在一与上述金属氢化物处理非常相关的实施方案中，用一种金属氢化物还原腈基部分之前，水解式6的氨基化合物的烷基酯。例如，皂化式6的氨基化合物的烷基酯，得到一种羧酸盐。然后用氢化物反应剂选择性地将腈基部分还原为氨基，这些氢化物反应剂包括NaBH3(O2CCF3)和其它改性的硼氢化物和铝氢化物反应剂使其在羧酸酯存在的情况下能选择性还原腈基部分。
在方法A的另一实施方案中(反应方案2，路线II)，利用异种过渡金属催化剂如碳载铂，使用盐酸和一种溶剂如乙醇直接将式5的化合物氢化为式7的二氨基化合物。
在方法B中，式6的化合物通过式10的内酰胺化合物转化为式1的化合物(反应方案3)。在这种情况下，用一种碱金属催化剂在中性条件下处理式6的化合物(如其R1＝乙基)以将腈基部分还原为氨基。对于还原腈基有效的碱金属催化剂包括镍-、钴-或铜-铝合金催化剂，优选的催化剂是钴-铝合金催化剂，该催化剂与阮内钴-铝催化剂都由Engelhard公司出售。用于还原的合适溶剂包括乙醇、甲基叔丁醚、四氢呋喃、异丙醇及类似物。上述内酰胺在碱性条件下，如10N的氢氧化物溶液或在使用合适强度的酸，如12N HCl的酸性条件下水解。优选地，内酰胺在使用无机酸的酸性条件下水解。DFMO及其一水合物一氢氯化物盐用上文所述的方法顺利地分离。
反应方案3
Figure C20051007091600141
在方法C中，2-氨基保护基被除去之前还原式5化合物(优选地其R是芳基)的腈基部分(反应方案4)。用碱金属催化剂处理式5的化合物使腈基部分还原，产生式11化合物。能用于该还原反应的碱金属催化剂包括镍-、钴-或铜-铝合金催化剂，优选的催化剂是钴-铝合金催化剂。用于还原反应的溶剂包括醇类如乙醇，和醚类如甲基叔丁醚。如同上文方法A所描述，Schiff碱能通过酸水解除去，并进一步地除去酯基，从而完成DFMO的制备。
反应方案4
Figure C20051007091600142
在方法D中，式5的化合物的氨基保护基由Schiff碱保护基转变为氨基化合物(或氨基甲酸盐)保护基(反应方案5)。利用合适的酰基化剂处理式5的化合物而得到式8的化合物，其中R4是直链或支链的C1-C4烷基、烷氧基或芳基。所述酰基化剂包括：所酸酐，酰氯，氯甲酸酯，活性酯如N-琥珀酰亚胺酯或本领域普通技术人员公知的其他酰化试剂。优选地，该酰化试剂是乙酸酐，式8化合物的R4是甲基。在有机碱如三乙胺或嘧啶存在的情况下，该酰化反应可在醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、酯类(如乙酸乙酯)和其它的溶剂中进行。
反应方案5
Figure C20051007091600151
然后，用与上文描述的方法A相似的步骤还原式8化合物的腈基，产生式9的化合物。虽然式9的化合物也能分离和进一步纯化，但是不经过纯化用于下一步骤是方便的。在最后步骤中，水解式9化合物的酯和酰氨部分，产生DFMO。完成该水解首先要用碱溶液水解掉羧酸酯部分，接着用酸例如用无机酸水解酰胺部分。可选择地，酯和酰胺部分在酸性如12N HCl条件下同时水解。DFMO及其一水合物一氢氯化物盐如上文所述能被分离和进一步纯化。
已经证实，利用本领域的普通技术人员公知的再分离技术可以将式1的化合物或其合成前体再拆分成其单一的异构体。例如，制备结构式所示化合物的内酰胺，即式10的化合物，然后用如美国专利No.4,309,442的描述的方式以具有同手性的酸如(+)或(-)联萘磷酸制备内酰胺的酸加成盐。也可以使用本领域公知的其它拆分试剂如同手性酸。可选择地，手性反相色谱技术在需要时也可以被用来拆分目的产品。
典型地，利用本发明的方法制备的DFMO是一种盐形式。根据需要该盐能与一种药学上可接受的盐互换以形成理想的制剂。
下面的实施例进一步地阐述本发明，但是它们当然地不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1 2-苯亚甲基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯的制备
(R1＝CH3CH2，R2＝H)
2-苯亚甲基氨基乙酸乙酯的制备
Figure C20051007091600162
(R1＝CH3CH2)，R2＝H)
在一个装备有悬挂式搅拌器的2L的烧瓶中，加入101.1g氨基乙酸乙酯氢氯化物盐(1.05当量)、82.1g硫酸镁(1.0当量)、0.5L乙腈、72.7g苯甲醛(1.0当量)和138.7g三乙胺(2当量)。在20-25℃下搅拌该反应混合物4h，过滤掉固体，用2×0.1L乙腈洗涤，得到的粗产物用于下一步骤。
2-苯亚甲基氨基-4-氰基丁酸乙酯的制备
(R1＝CH3CH2，R2＝H)
向上述获得的反应混合物中加入274.2g碳酸钾(3当量)和14.9g氯化三乙基苄基胺(0.1当量)，在20-25℃下搅拌该反应混合物1h，然后在保持低于35℃(温度的增加在10℃内)的温度下加入丙烯腈(32.9g，0.95当量)，在20-25℃下搅拌混合物～2h。反应完成后，过滤掉固体，用乙腈(2×0.25L)洗涤，减压条件下除去乙腈直到约85％的溶剂被除去，得到的粗产物4用于下一步骤。
2-苯亚甲基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯的制备
(R1＝CH3CH2，R2＝H)
在5℃下向上述获得的2-苯亚甲基氨基-4-氰基丁酸乙酯(4)粗产物溶液中加入0.35L四氢呋喃(THF)和28.0g叔丁醇锂(1.6当量)，5℃下搅拌该混合物0.5h，20-25℃下搅拌2h，然后在40℃下保温。缓慢地鼓泡加入氯二氟甲烷(34.2g，1.8当量)到反应混合物中，保持温度在40-50℃。当放热量降低时，继续鼓泡15min，然后停止。在40℃下搅拌该反应混合物1-2h。反应完成后，减压条件下除去溶剂，得到的粗产物5用于下一步骤。
实施例2：方法A(路线I)-DFMO的制备
2-氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(式6的化合物)的制备
Figure C20051007091600181
(R1＝CH3CH2)
向上述获得的2-苯亚甲基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(5)粗产物中加入0.15L 4N HCl(2.7当量)和0.15L甲基叔二丁醚(MTBE)，20-25℃下搅拌该混合物1-2h，分离各相。用0.2L MTBE抽提水相，5℃下用～0.04L 10N NaOH调节其pH值到9.5-10。碱性水相(pH 9.5-10)用MTBE(3×0.25L)抽提，每次抽提之前重新调节该水相的pH值到9.5-10。混合各有机相，真空浓缩。得到的粗产物6用于下一步骤。
2，5-二氨基-2-二氟甲基戊酸乙酯二氢氯化物的制备
Figure C20051007091600182
(R1＝CH3CH2)
向配有搅拌棒的Hastelloy高压釜中加入10％Pt/C(0-42g)和MTBE(10mL)，用压强120psi的氢气吹洗该容器的内容物三次，再加压到120psi保持1h。然后向该容器中加入2-氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(6，0.0189mol，1.0当量)、29mL MTBE和5.47g 12N HCl(0.0568mol，3.0当量)。用压强120psi的氢气吹洗该容器三次，隔夜搅拌16h，然后去掉该容器中的压强，通过硅藻土
Figure C20051007091600183
过滤其内容物，用MTVE和甲醇洗涤硅藻土，真空浓缩滤液产生5.53g粗产物(重量产率为103.4％，′H NMR检测其纯度约为75％).
2，5-二氨基-2-二氟甲基戊乙酸二氢氯化物的纯化
向一个配备有搅拌棒的10mL瓶中加入1.1g 2，5-二氨基-2-二氟甲基戊乙酸二氢氧化物(7)的粗制品和3.3mL异丙醇以形成一种33％w/v的浆状物，搅拌该浆状物30min后过滤，然后用母液和2×2mL新鲜异丙醇洗涤滤饼，干燥滤饼产生0.86g(产品的回收率为89.3％)洁白粉末用于下一步骤。
DFMO一水合物一氢氯化物(式1的化合物)的制备
Figure C20051007091600191
向一个备配有搅拌棒、冷凝器和热电偶的3颈50mL园底烧瓶中加入3.39g 2，5-二氨基-2-二氟甲基戊酸乙酯二氢氯化物(7，12mmol，1.0当量)和18.7mL 12N HCl(224mmol，18.75当量)。搅拌烧瓶中的内容物，加热回流18h，然后冷却到常温，减压浓缩。
DFMO一水合物一氢氯化物的结晶
将37％的2.2g DFMO(12mmol，1.0当量)的6mL水溶液用EtOH(18.2g)稀释成pH值为0浓度为9％的溶液，室温下逐滴加入4.2mL三乙胺(0.030mol，2.52当量)使pH值上升到4从而形成一种浆状物，接着搅拌该浆状物30min。滤饼在被滤掉之前用EtOH洗涤，然后干燥固体物产生1.64g(产率为57.9％)的纯白色粉末(纯度～97％)，该产物进一步用活性炭处理纯化，用乙醇/水再结晶。
实施例3：N-(二苯亚甲基)氨基2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯
Figure C20051007091600192
5(R1＝CH3CH2，R2＝Ph)
N-(二苯亚甲基)氨基乙酸乙酯的制备
2(R1＝CH3CH2，R2＝Ph)
向250mL圆底瓶中加入5.52g二苯甲酮(1当量)、8.46g的氨基乙酸乙酯氢氯化物(1.2当量)、67mL甲苯和痕量的BF3Et2O。加热回流该浆状物(112-113℃)，然后逐滴加入三丁基胺(11.2g)120min，搅拌回流(114-116℃)该反应混合物直到HPLC(22-29h)分析的苯甲酮的面积百分比小于9.0％。冷却该反应混合物到15-25℃，加入水(35mL)。分离各相后，在低于40℃的温度下减压浓缩有机相到50％(w/w)。然后冷却浓缩的溶液到20℃，再加入甲醇(3mL)，冷却该浆状物到10℃，搅拌30min。过滤产生的浆状物，用冷的水/甲醇(5∶1 v/v，2×20mL)洗涤湿滤饼，20℃下真空干燥24h产生一种白色偏黄的固体N-(二苯亚甲基)氨基乙酸乙酯(2)(5.5g，HPLC分析纯度为95％，分离率为65.6％)。′H NMR(CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.25Hz，3H)，4.20(s，2H)，4.20(q，J＝7.07，2H)，7.17-7.67(m，10H)。
由N-(二苯亚甲基)氨基乙酸乙酯制备2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯
Figure C20051007091600202
5(R1＝CH3CH2，R2＝Ph)
向一个配备有热电偶、回流冷凝器和机械搅拌器的2L反应器中装入N-(二苯亚甲基)氨基乙酸乙酯(3，100.0g，374.1mmol，1.0当量)，向反应器中加入乙腈(600mL)，搅拌混合物直到固体溶解，加入K2CO3(103.5g，748.2mmol，2.0当量)，接着加入3-氯丙腈(30.7mL，392.8mmol，1.05当量)。加热反应物到80℃并用力搅拌7-10h，式3的化合物向式4化合物的转化达95AP。将反应物冷却到室温，过滤得到的浆状物，用200mL乙腈洗涤，将滤出液转到配备有热电偶和机械搅拌器的2L反应器中，浓缩该滤出液到体积约300mL。向反应器中加入THF(400mL)，用N2吹洗并冷却到-20℃，将NaOtBu(53.9g，561.1mmol，1.5当量)溶解到THF(560mL)中，冷却该混合物到-25℃，向反应器中加冷的NaOtBu 3-4min，搅拌该反应物共7-10min，然后通过一个喷射管以保持反应物的温度不高于-10℃的速率加入氯二氟甲烷
Figure C20051007091600211
放热结束时表明反应完成，同时颜色由深红黑色变为浅棕色。该反应混合物可以加温到20-25℃，然后浓缩体积到约500mL。向上述反应混合物中加入EtOAc(600mL)和H2O(600mL)，搅拌得到的混合物，分离各相，浓缩富含EtOAc的溶液到体积约300mL，加入EtOH(400mL)，再次浓缩混合物到体积约300mL，通过加入EtOH(400mL)重复更换溶剂，最后将溶液浓缩到约500mL，冷却富含EtOH的溶液到0-5℃。形成浆状物后，搅拌溶液15min，以保持浆状物温度不高于5℃的速率加入H2O(156mL)，加水完成后，搅拌浆状物5-10min，过滤该冷的浆状物，用-10℃的EtOH/H2O(200mL，50∶50)冲洗滤饼。在不高于50℃的温度下真空干燥产物，产生113.4g橙色的2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(5)，纯度为69.9M％。
2-(二苯亚甲基)氨基-4-氰基丁酸乙酯(4)
′H NMR(CDCl3)：1.29(t，3H)，2.30(m，2H)，2.52(m，2H)，4.21(m，3H)，7.23-7.71(m，10H)。
2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(5)
′H NMR(CDCl3)：1.15(t，3H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，2.74(m，2H)，3.79(m，2H)，6.14(t，1H)，7.14-7.63(m，10H)。
实施例4：(方法A，路线II)用10％Pt-C还原2-(二苯亚甲基)氨基-2- 二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(5)以制备2-(二氟甲基)鸟氨酸乙基酯二氢氯化 合物
Figure C20051007091600221
7，(R1＝CH3CH2)
向460mL的Hastelloy高压釜中加入10％Pt-C(2.2g)和EtOH(30mL)，在氢压(95psi)下搅拌该内容物1h。然后向容器中加入浓HCl(20.8g，4当量)和式5的化合物(20g)以形成EtOH溶液(170mL)。加压并搅拌该反应物直至底物溶解(8-9h)，然后通过一个瓷漏斗过滤该反应混合物，w/2×20mL EtOH洗涤。然后通过硅藻土
Figure C20051007091600222
再次过滤得到的滤出液，用2×20mL EtOH洗涤填充物，然后在40℃下真空浓缩该滤出液，加入EtOH(310mL)以弥补体积损失。持续加入双蒸水直至最后的质量约为80g(25％w/w)。然后在40℃下加入MTBE(120mL)10min以利于式7化合物的结晶，冷却到室温后，搅拌该浆状物1h，通过瓷漏斗过滤，用2×20mLMTBE洗涤滤饼，干燥后粗重为11.65g(产率为76.2％)。
1H NMR(MeOD)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54-1.66(m，1H)，1.78-1.92(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.40(m，2H)，6.49(dd，J1＝54.0Hz，J2＝50.4Hz，1Hz)。
计算值：C8H8Cl2F2N2O2：C(33.94％)，H(6.41％)，Cl(25.04％)，F(13.42％)，N(9.89％)，O(11.30％)。
实测值：C(32.57％)，H(6.49％)，Cl(26.15％)，F(12.82％)，N(9.90％)，O(12.07％)。用NaBH3(OCOCF3)可选择性地将2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯还原为式7的化合物。
向配备有搅拌棒和热电偶的3颈50ml烧瓶中加入NaBH4(0.52g，5当量)和THF(15mL)，冷却该烧瓶到10-20℃，加入CF3CO2H(1.04mL，5当量)10min以形成THF溶液(5ml)，然后，向反应混合物中加入式5的化合物(R1＝CH3CH2，R2＝Ph)(1g)在5min形成THF溶液(5ml)，移去水浴槽，在室温下搅拌反应混合物直至底物转化完全(5h)。然后在冰水槽中冷却反应混合物到0-5℃，加入冷水(40mL)以淬灭残余的氢化剂。产物用MTBE(3×20mL)抽提，混合的有机层与6N HCl(1.4mL，3当量)一起搅拌，得到的产品混合物在真空下浓缩。产品的转化率大约为54％，其他的是未确认的副产品。
酸水解制备DFMO
Figure C20051007091600231
向式7的化合物(30g，105.95mmol，1.0当量)中加入12NHCl(141.3mL，1695.3mmol，16当量)，110℃搅拌16-18h，然后浓缩反应物到2.0-2.5mL/g，接着加入乙醇(6.0-7.5mL/g)。回流30min后，冷却到室温，加入三乙胺调节pH值到3.8-4.4，于是形成结晶的浆状物，冷却到0℃后分离出式1化合物的粗产物，产率为88.2％
将式1的化合物的粗产物(20.0g)溶解在水中(70mL)，90℃下用活性炭处理1h。过滤掉活性炭，用10mL的水清洗，然后向滤液中加入乙醇(240mL)，产生的浆状物被加热到40℃保温3h，然后冷却到0℃得到式1的化合物，其产率为84.6％，总产率为74.6％。
碱水解制备DFMO
Figure C20051007091600232
向溶于水(18.2mL)的式7的化合物(7.0g，24.72mmol，1.0当量)中搅拌加入10N氢氧化钠(8.2mL，81.6mmol，3.3当量)，加热该混合物到100℃保温3-5h，然后用12N HCl调节pH值到7，接着浓缩至干燥。另加入12N HCl(8.6mL/g)和乙醇(42mL)，然后回流该浆状物并冷却到50-60℃，过滤掉无机盐，然后用三乙胺调节清液的pH值到3.8-4.4，于是形成结晶的浆状物，回流15min后，冷却到0℃，分离出式1化合物的粗产物(4.4g)，产率为74％。
将式1化合物的粗产物(4g)溶解在水(12mL)中，在90℃下用活性炭处理1h，过滤掉活性炭，用4mL的水清洗，然后向滤液中加入乙醇(36mL)，产生的浆状物被加热到40℃保温3h，然后冷却到0℃得到式1的化合物，其产率为71.5％，总产率为52.7％(AP：99.34)。
实施例5：(方法B)用阮内钴将2-氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯还 原为DFMO内酰胺氢氯化物
Figure C20051007091600241
向配备有塑料杆的高压釜中加入2-氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(6，0.5g)、阮内钴(5g)和EtOH(15mL)，加热上述内容物到45℃，加压到125psi，用搅拌棒搅拌直到反应完全(2-3h)，然后通过瓷漏斗过滤反应混合物，用EtOH冲洗催化剂填充物，然后在一个旋转的汽化器中浓缩滤出液至1g(40％w/w)，加入己烷(5mL)以利于搅拌式10化合物的浆状物。通过瓷漏斗过滤，用己烷冲洗，干燥，得到0.14g式10的化合物(36.1％)。
′H NMR(MeOD)：δ1.60-1.72(m，1H)，1.76-1.94(m，2H)，1.98-2.10(m，1H)，3.11-3.32(m，2H)，5.88(dd，J1＝57.6Hz，J2＝57.6Hz，1H)。
实施例6：(方法D)
2-乙酰基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯的制备
Figure C20051007091600251
8，(R1＝CH3CH2，R4＝CH3)
在0-5℃下向250mL圆底烧瓶中加入28.9g 2-氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯(6)、60mL二氯甲烷、0.71g DMAP和29.4g TEA，然后通过另一漏斗逐滴加入29g无水乙酸，加热(42℃)回流该反应混合物5h，完成后，向该反应混合物中加入90mL水，用2N NaOH调节pH值到7。用二氯甲烷(2×70mL)抽提水相，混合的有机相用MgSO4干燥，减压除去溶剂后得到粗产物(109.7％的产率)，该粗产物可以通过柱层析纯化。
′H NMR(CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.0，3H)，2.09(s，3H)，2.31-2.46(m，3H)，2.88-2.96(m，1H)，4.31-4.42(m，2H)，6.3(dd，J1＝～55.5，J2＝～56.0，1H)，6.55(s，1H)。
实测值：C(49.63％)，H(5.51)，N(11.11％)，O(18.96％)。
计算值：C10H14F2N2O3：C(48.39％)，H(5.68％)，N(11.29％)，O(19.34％)。
用10％Pt-C将2-乙酰基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯还原为2-乙酰基氨基-2二氟甲基-5-氨基丁酸乙酯氢氯化合物
Figure C20051007091600252
9，(R1＝CH3CH2，R4＝CH3)
向460mL Hastelloy高压釜中加入Pt-C(1.1g)和MTBE(40mL)，加氢压(125psi)并搅拌该内容物1h，然后向容器中加入浓HCl(11.2g，3当量)和式8的化合物(9.6g)以形成MTBE(60mL)溶液，将该容器及其内容物加热到40℃，加压到125psi，搅拌5h，然后冷却容器到室温，再搅拌15h，反应完成后，通过硅藻土
Figure C20051007091600261
过滤该反应混合物，用MeOH洗涤填充物。然后浓缩滤液，干燥后，粗产物重量为11.19g(101.3％的产率)。
1H NMR(MeOD)：δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.76(m，2H)，1.90-2.06(m，2H)，1.94(s，3H)，2.86(t，J＝9.0Hz，2H)，4.16(q，J＝14.4Hz，2H)，6.24(dd，J1＝57.6Hz，J2＝54.0Hz，1H)。
计算值：C10H19ClF2N2O3：C(41.6％)，H(6.63％)，Cl(12.28％)，F(13.16％)，N(9.7％)，O(16.62％)。
实测值：C(41.29％)，H(6.48％)，F(10.92％)，N(8.83％)。
通过酸水解由2-乙酰基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯制备DFMO
Figure C20051007091600262
将12N HCl(9.6mL，115mmol，16.6当量)加入到式9的化合物(2.0g，6.927mmol，1.0当量)中，100℃搅拌16h，然后浓缩反应物到2.0-2.5mL/g，接着另加入乙醇(6.0-7.5mL/g)，回流30min后，冷却到室温，加入三乙胺使pH值到3.8-4.4，于是形成结晶的浆状物，冷却到0℃后分离出式1化合物的粗产物(1.02g)，产率为59％。
将式1化合物的粗产物(0.8g)溶解在水(2.1mL)中，90℃用活性炭(0.12g)处理1h，过滤掉活性炭，用0.4mL水清洗，然后向滤液中加入乙醇(9.6mL)，产生的浆液被加热到40℃保温3h，然后冷却到0℃得到式1的化合物，产率为65.3％，总产率为38.5％(AP：100)。
定义
为了实现本申请的目的，下面的术语具有下列各自的含义：
芳基意指苯基或取代的苯基，优选的苯取代基包括C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基和卤素。
本发明通过强调优选实施方案的方式进行了描述，对于本领域的普通技术人员来说使用不同于优选的策略和方法和使用不同于本文详细描述的方法来实施本发明是显而易见的，因此，本发明包括了所有的包含在权利要求所限定的发明的精神和范围之内的任何修改。

Claims (18)

1.一种制备下式化合物的方法
Figure C2005100709160002C1
其中R1是直链或支链的C1-C4烷基，和Z是
Figure C2005100709160002C2
其中的R2是氢，直链或支链的C1-C4烷基或芳基；或
(b)-NH2，
该方法包括：
(a)将式3的化合物
Figure C2005100709160002C3
与一种烷基化试剂反应，得到式4化合物
Figure C2005100709160002C4
其中所述烷基化试剂选自丙烯腈和3-卤代丙腈；
(b)用卤二氟甲烷烷基化试剂使式4的化合物烷基化得到式5的化合物，
Figure C2005100709160003C1
其中的烷基化试剂包括式MOR3的醇碱，其中R3是C1-C4的直链或支链烷基，M是碱金属；任选
(c)水解式5化合物得到式6化合物
2.根据权利要求1的方法，其中(b)的烷基化是在式MOR3的醇碱存在下完成的，其中R3是C1-C4的直链或支链烷基，M是碱金属。
3.根据权利要求2的方法，其中用于(b)的烷基化的醇碱具有结构式NaOR3。
4.权利要求3的方法，其中用于(b)烷基化的醇碱是叔丁醇钠。
5.根据权利要求1的方法，其中卤二氟代甲烷烷基化试剂是氯二氟甲烷
6.根据权利要求1的方法，其中式3的化合物是在脱水剂存在下，由式PhC(O)R2的化合物，其中R2是氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基，与式2化合物的氨基乙酸酯，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基，
Figure C2005100709160004C1
在乙腈中缩合得到。
7.根据权利要求1的方法，其中式3的化合物是通过路易斯酸催化，由式PhC(O)R2的化合物，其中R2是氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基，与式2化合物的氨基乙酸酯，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基，
Figure C2005100709160004C2
在疏质子溶剂中缩合得到。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的烷基化试剂是丙烯腈，反应条件还包括在极性疏质子溶剂中，在相转移催化剂存在的情况下用碳酸钾处理。
9.根据权利要求8的方法，其中的极性疏质子溶剂是乙腈，相转移催化剂是氯化三乙基苄基胺。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(c)中式5的水解包括用酸的水溶液处理。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的酸为无机酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(c)中的水解是在含有酸的水溶液和有机溶剂的混合物存在下进行的。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的水解是在甲基t-丁醚与4N盐酸的混合液中进行的。
14.下式的化合物：
Figure C2005100709160005C1
其中R1是直链或支链的C1-C4烷基和Z是
Figure C2005100709160005C2
其中的R2是氢，直链或支链的C1-C4烷基或芳基；
(b)-NH2；或
Figure C2005100709160005C3
其中的R4是直链或支链的C1-C4烷基、烷氧基或芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其为2-苯亚甲基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯或其盐。
16.根据权利要求14所述的化合物，其为2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯或其盐。
17.根据权利要求14所述的化合物，其为2-氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯或其盐。
18.根据权利要求14所述的化合物，其为2-乙酰基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯或其盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7261878B2 (en) 2001-08-10 2007-08-28 The Gillette Company Reduction of hair growth
US6730809B2 (en) * 2001-08-29 2004-05-04 Women First Healthcare, Inc. Processes for the production of α-difluoromethyl ornithine (DFMO)
US7015349B2 (en) 2003-03-26 2006-03-21 The Gillette Company Reduction of hair growth
US20100120727A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Kyphia Pharmaceuticals, Inc. Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
US20130197088A1 (en) * 2010-03-12 2013-08-01 Robert A. Casero, JR. Compositions and Methods for Combinations of Oligoamines with 2-Difluoromethylornithine (DFMO)
JP2012116776A (ja) * 2010-11-30 2012-06-21 Kyoto Univ ホスホン酸ジエステル誘導体の製造法
CN103724218B (zh) * 2014-01-22 2015-08-12 呼伦贝尔东北阜丰生物科技有限公司 一种赖氨酸盐酸盐结晶新工艺
CN105017244A (zh) * 2014-04-16 2015-11-04 上海药明康德新药开发有限公司 顺反叔丁基-4-氧六氢化-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯的合成方法
EP3256117A4 (en) * 2015-02-12 2018-10-10 The Arizona Board of Regents on behalf of The University of Arizona Methods for treating neuroblastoma
CN105660637B (zh) * 2016-01-07 2018-04-24 南京中医药大学 防治当归早薹的药物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309442A (en) * 1977-07-11 1982-01-05 Merrell Toraude Et Compagnie Method for controlling fertility in mammals
CH672124A5 (en) * 1987-07-03 1989-10-31 Lonza Ag 2-di:fluoromethyl-2-cyanoethyl malonic acid lower alkyl ester(s) - obtd. by reacting di:alkyl-malonate with acrylonitrile, then with chloro:fluoromethane in presence of alkali, etc

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201788A (en) 1976-10-20 1980-05-06 University Patents, Inc. Process for alleviating proliferative skin diseases
US4413141A (en) 1977-07-11 1983-11-01 Merrell Toraude Et Compagnie 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid
US4421768A (en) 1982-08-11 1983-12-20 Merrell Toraude Et Compagnie Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives
US4720489A (en) 1984-10-15 1988-01-19 Douglas Shander Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors
US5096911A (en) 1990-06-25 1992-03-17 Ahluwalia Gurpreet S Alteration of rate and character of hair growth
EP0543949B1 (en) 1990-08-14 1997-10-22 HANDELMAN, Joseph H. Enzymic alteration of hair growth
US5095007A (en) 1990-10-24 1992-03-10 Ahluwalia Gurpreet S Alteration of rate and character of hair growth
US5648394A (en) 1993-05-27 1997-07-15 Boxall; Brian Alfred Topical composition for inhibiting hair growth
US5851537A (en) 1996-02-02 1998-12-22 Cancer Technologies, Inc. Topical application of α-DFMO for preventing skin cancer
AU5526898A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Ilex Oncology, Inc. Isomeric pharmaceutical formulation containing dfmo for the treatment of cancer
US6730809B2 (en) * 2001-08-29 2004-05-04 Women First Healthcare, Inc. Processes for the production of α-difluoromethyl ornithine (DFMO)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309442A (en) * 1977-07-11 1982-01-05 Merrell Toraude Et Compagnie Method for controlling fertility in mammals
CH672124A5 (en) * 1987-07-03 1989-10-31 Lonza Ag 2-di:fluoromethyl-2-cyanoethyl malonic acid lower alkyl ester(s) - obtd. by reacting di:alkyl-malonate with acrylonitrile, then with chloro:fluoromethane in presence of alkali, etc

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