MXPA04001837A - Proceso para la produccion de alfa-diflourometil ornitina (dfmo). - Google Patents

Proceso para la produccion de alfa-diflourometil ornitina (dfmo).

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Abstract

Se proporcionan procesos e intermediarios sinteticos utiles para la preparacion de alfadifluorometilornitina (DFMO) que tiene la formula 1.

Description

PROCESOS PARA LA PRODUCCIÓN DE ALFA-DIFLOUROMETIL ORNITINA (DFMO) Antecedentes de la Invención Campo de la Invención
[0001] La presente invención se refiere a novedosos procesos e intermediarios sintéticos para la preparación de alfa difluorometil ornitina.
[0002] Eflornitina o alfa difluorometil ornitina (DFMO) ha sido recientemente aprobada en los E.U.A., en una crema tópica para retirar cabello facial indeseado. Una síntesis eficiente y para aumentar en escala DFMO por lo tanto son útiles para proporcionar procesos de fabricación.
[0003] Una preparación de DFMO se ha descrito previamente en la Patente de los E.U.A. No. 4,309,442 de ornitina. El costo relativamente elevado del material de partida, ornitina, y el uso de reactivos menos deseados incluyendo reactivos inflamables, sin embargo hace la ruta menos atractiva para fabricación comercial .
[0004] Una preparación alterna de DFMO se describió en la Patente Suiza CH 672 124 de materiales de partida incluyendo éteres de ácido maleonico y acrilonitrilo . El proceso está con la carga del uso de la reacción de tipo Hoffman que es una reacción potencial de desbocado .
[0005] Desde un punto de vista de fabricación, sería ventajoso el tener un proceso para la síntesis de DFMO que utiliza materiales de partida fácilmente disponibles y económicos . Procesos para DFMO que evitan condiciones de reacción potencialmente explosivas, son también altamente deseables. Además, procesos para la producción de DFMO que eviten el uso de solventes halogenados, que requieren protocolos para desecho de desperdicios costosos y supervisión de emisiones, también son preferibles. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
[0006] En una modalidad, la invención se refiere a procesos para la preparación de DFMO, que tiene la fórmula HCI 1 H20 1.
Los procesos incluyen la etapa de reducir selectivamente una porción de nitrilo de un compuesto de la fórmula en donde R1 es un alquilo de ¾ a C lineal o ramificado, y Z es (i) -N¾ ° (ü) una porción amino protegida seleccionada del grupo que consiste de en donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo de Ci a C lineal ramificado, y en donde R4 es alquilo, alcoxi o arilo de Ci a C4, lineal o ramificado.
[0007] En otra o la misma etapa, la porción de estar presente, se hidroliza, produciendo como resultado en la etapa de reducción, o la etapa de reducción seguida por la de hidrólisis, un compuesto de una de las siguientes fórmulas
[0008] En otra etapa, las porciones éster y amida (incluyendo la lactama) de las fórmulas 7, 9, o 10, se hidrolizan para dar el compuesto de la fórmula 1.
[0009] En otro aspecto, la invención se refiere a intermediarios útiles en la preparación de DFMO. Los intermediarios incluyen compuestos de la fórmula N R2 en donde R es: (a) Ph donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo de Cx a C4 , lineal o ramificado; -NH2; o (c) en donde R¾ es alquilo, alcoxi o arilo ¾. a C4 lineal o ramificado. Intermediarios preferidos incluyen etil 2-bencilidenamino-2-difluorometil- 4-cianobutanoato, etil 2- (difenilmetilen) amino-2-difluorometil-4-cianobutanoato, etil 2-amino-2-difluorometil-4-cianobutanoato, o etil 2-acetilamino-2-difluorometil-4-cianobutanoato, o sus sales.
Descripción Detallada de la Invención
[0010] De acuerdo con la presente invención, se proporcionan novedosos procesos e intermediarios para la preparación de difluorometil ornitina (DFMO o el compuesto de la fórmula 1) . Los procesos de la invención se han desarrollado de materiales de partida fácilmente disponibles y económicos. Además, los procesos suministran altos rendimientos de DFMO, simplifican las etapas de aislamiento y purificación y suministran el uso de solventes halogenados .
[0011] En una modalidad de la invención, un alquil glicina éster de la fórmula 2 sirve como un material de partida conveniente para la síntesis breve de un intermediario alquil 2-difluorometil-4-cianobutanoato (compuesto de la fórmula 5) en donde R1 es alquilo lineal o ramificado Cx a C4 y R2 es hidrógeno, alquilo o arilo con Ci a C4, lineal o ramificado. El compuesto de la fórmula 5 puede convertirse por una cantidad de procesos a DFMO. Esquema 1 [0012) El compuesto dé la fórmula 3 puede obtenerse a partir de glicina éster de la fórmula H2NCH2 CO2R1, (fórmula 2) en donde R1 es alquilo con (¾. a C4. De preferencia, el grupo alquilo es metilo, etilo, o t-butilo. Glicina etil éster, por ejemplo, está fácilmente disponible de una cantidad de distribuidores comerciales como su sal hidrocloruro . El compuesto de la fórmula 3 puede formarse por tratamiento de glicina éster de la fórmula 1 con un aril aldehido o cetona de la fórmula PhC(0)R2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo con Cx a C4 (esquema 1) . Un agente deshidratante tal como sulfato de magnesio o sulfato de sodio puede emplearse opcionalmente para retirar el agua generada en la reacción. Si glicina éster de la fórmula 2 se proporciona como una sal de adición de ácido, una base de amina terciaria, por ejemplo trietilamina (TEA) , tributilamina (TBA) o ?,?-diisopropiletilamina, puede incluirse en la mezcla de reacción para generar la forma neutra del éster.
[0013] Mientras que métodos convencionales para la preparación de derivados de base Schiff de glicina alquil éster utilizan solventes de reacción halogenados tales como diclorometano, los solicitantes han encontrado que la reacción para la preparación de intermediarios tipo aldimina ( 2=H) , puede llevarse a cabo ventajosamente en acetonitrilo a temperaturas de aproximadamente 10 a 35°C, de preferencia de aproximadamente 20 a 25°C. El uso de acetonitrilo como un solvente de reacción simplifica el proceso de reacción y el procesamiento. El sulfato de magnesio y la sal de adición cido-base amina terciaria (si se utiliza) puede retirarse simplemente por ejemplo por filtración y el filtrado emplearse directamente en la siguiente etapa sintética, en donde el acetonitrilo también sirve como el solvente de reacción.
[0014] Estas condiciones de reacción pueden proporcionar altos rendimientos y conversiones, de preferencia >98% tanto para rendimiento como conversión, del compuesto de la fórmula 3.
[0015] En modalidades del proceso en donde el grupo amino se protege como una cetona imina (es decir R2= alquilo o arilo con C± a C) , la región de condensación también puede lograrse utilizando un solvente aprótico, por ejemplo xileno o tolueno (de preferencia tolueno) , y cantidad catalítica de un ácido Lewis, por ejemplo, trifluoruroetereato de boro, trifenil boro, cloruro de zinc, cloruro de aluminio y semejantes.
La reacción de condensación puede incluir el uso de una trampa Dean Stark y/o el uso de otras técnicas de deshidratación semejantes conocidas por aquellos con destreza ordinaria para acelerar la velocidad de reacción al retirar el agua formada efectivamente.
[0016] El alquil 4-cianobutanoato de la fórmula 4 es en una modalidad, obtenido a partir del compuesto de la fórmula 3 por una reacción de Michael . POr ejemplo, el compuesto de la fórmula 3 se trata con acrilonitrilo, una base tal como carbonato de potasio y un catalizador de transferencia de fase (PTC = Phase Transfer Catalyst) , tal como cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, o cloruro de trimetilbencilamonio, a temperaturas desde aproximadamente 10 a aproximadamente 45°C, de preferencia aproximadamente 20 a 35°C. Métodos para la adición de Michael catalizada por transferencia de fase de alfa amino ácidos en donde los grupos alfa amino están protegidos como benzaldiminas pueden encontrarse en Yaozhong y colaboradores, Tetrahedron 1988, 44, 5343-5353.
[0017] El compuesto de la fórmula 4 luego se alquila utilizando una base fuerte y un reactivo de alquilación halodifluorometano, para formar el compuesto de la fórmula 5. Bases fuertes convenientes incluyen aquellas que son efectivas para desprotonar el compuesto de fórmula 4 en la posición alfa respecto al carboxilato. Ejemplos de bases fuertes incluyen alcóxidos de metal alcalino de la fórmula MOR3 en donde M es Na, Li o K y R3 es alquilo lineal o ramificado de <¾ a C4, hidruros de metal alcalinos o amida de metal alcalino (por ejemplo amida de sodio, bistrimetilsililamidas de sodio) . De preferencia, la base alcóxido ya es un alcóxido de sodio o potasio, más preferiblemente un alcóxido de sodio, tal como etóxido de sodio o t-butóxido de sodio. De preferencia, un ligero exceso molar de base se utiliza en la reacción tal como de aproximadamente 1.6 a 2.0 equivalentes .
[0018] La reacción de alquilación se lleva a cabo por ejemplo al desprotonar a una temperatura de aproximadamente -35 a aproximadamente 25°C. Una vez que el alfa-anión se ha generado, el reactivo de alquilación se introduce y la temperatura -5 a aproximadamente 20°C (para R2 = arilo) . Reactivos de alquilación halodifluorometano útiles incluyen difluoroyodometano, clorodifluorometano, o bromodifluorometano . De preferencia, el reactivo de alquilación halodifluorometilo es clorodifluorometano . Típicamente un exceso del reactivo de alquilación halodifluorometilo se utiliza en la reacción tal como de aproximadamente 1.05 a aproximadamente 2.0 equivalentes molares. En casos en donde la reacción de alquilación se lleva a cabo en un recipiente a presión, se emplean cantidades menores del reactivo de alquilación halodifluorometilo .
[0019] La reacción de alquilación se lleva a cabo en solventes apróticos convenientes tales como dimetilformamida, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, o un éter tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil t-butil éter, dietil éter, dioxano, o mezclas de los mismos. De preferencia, el solvente empleado en esta reacción de alquilación es un éter, de preferencia tetrahidrofurano o tetrahidrofurano/ acetonitrilo .
[0020] En el proceso A (Esquema 2, Ruta 1) para la síntesis de DFMO, las etapas sintéticas incluyen: hidrólisis del grupo protector de base de Schiff, reducción de la porción nitrilo e hidrólisis de la porción alquil éster. El grupo protector de base de Schiff del compuesto de la fórmula 5 se hidroliza por tratamiento con un ácido acuoso utilizando condiciones bien conocidas en la especialidad, para proporcionar el compuesto de la fórmula 6. Ácidos convenientes incluyen ácidos minerales, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético y semejantes. La reacción se lleva a cabo convenientemente en una mezcla del ácido acuoso y un solvente orgánico. Por ejemplo, una mezcla de metil t-butil éter y HCl 4 N se agita a temperatura ambiente para efectuar la hidrólisis de la base de Schiff. Después de que la mezcla de reacción se hace básica con solución de hidróxido, el compuesto de la fórmula 6 es aislado en forma neutral, y utilizado directamente sin mayor purificación en la siguiente etapa de síntesis. Esquema 2 (Ruta II) HCI H20
[0021] El compuesto de la fórmula 6 luego se convierte al compuesto diamino de la fórmula 7 por reducción de la porción nitrilo. Cualquier procedimiento de reducción efectivo para reducir selectivamente la porción nitrilo a la amina con reducción éster competitiva mínima, puede utilizarse. Por ejemplo, catalizadores de metal de transición heterogéneos son catalizadores efectivos para la hidrogenación de la porción nitrilo. Típicamente, un ácido tal como ácido clorhídrico se agrega a la mezcla de reacción. Los catalizadores de metal de transición incluyen por ejemplo paladio en carbón, platino en carbón, y óxido de platino.
De preferencia, el catalizador empleado en la reducción es platino en carbón 5-10%.
[0022] La cantidad de ácido clorhídrico típicamente empleada en la reacción es 1 a 5 equivalentes, más preferiblemente de 3 a 4 equivalentes. El solvente de reacción para la hidrogenación puede ser un alcohol, de preferencia etanol o un éter, de preferencia t-butil metil éter. La reacción se llevó a cabo en un recipiente de reacción resistente a corrosivos conveniente tal como un recipiente con bomba hastelloy con hidrógeno a una presión por ejemplo de aproximadamente 5.62 a 8.436 kg/cm2 (80 a aproximadamente 120 psi) . La hidrogenación típicamente se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 25 a aproximadamente 40°C, de preferencia de aproximadamente 25 a 30°C.
[0023] DFMO puede obtenerse por hidrólisis de la porción alquil éster del compuesto diamino de la fórmula 7. En una modalidad, la porción alquil éster puede hidrolizarse utilizando condiciones básicas acuosas bien conocidas por aquellos con destreza en la especialidad. En forma alterna, la porción éster alquilo puede hidrolizarse utilizando condiciones acídicas . Ácidos convenientes para la reacción de hidrólisis incluyen ácidos minerales o ácido toluensulfónico . De preferencia, la hidrólisis se efectúa utilizando un exceso de ácido mineral, por ejemplo HCl 2N al reflujo. En el caso en donde R1 es un t-butil éster, el t-butil éster también puede hidrolizarse por métodos de hidrólisis acídicos más ligeros bien conocidos en la especialidad, tales como tratamiento con "ácido fórmico o ácido trifluoroacético .
[0024] DFMO puede aislarse convenientemente como su sal monohidrocloruro monohidrato. Por e emplo, una solución desde aproximadamente 9 a aproximadamente 13% en peso de DFMO en aproximadamente una mezcla 1 a 3-3.5 de ácido clorhídrico acuoso 12 N y alcohol, de preferencia etanol , se proporciona con un pH menor a 0.5. La solución resultante puede tratarse con suficiente trietilamina para alcanzar un pH de aproximadamente 4 para formar un fango que contiene dihidrocloruro de DFMO precipitado. El hidrocloruro monohidrato de DFMO precipitado se recupera por métodos bien conocidos por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad, incluyendo filtración y centrifugación. El DFMO crudo recuperado además puede purificarse por recristalización a partir de solventes de recristalización convenientes tales como etanol/agua. De preferencia, la pureza de DFMO es cuando menos 98%, más preferible cuando menos 99% puro . [00025] En modalidades alternas del proceso A, reactivos hidruro de metal pueden emplearse para efectuar la reducción selectiva de la porción nitrilo. Estos reactivos hidruro incluyen NaBH3 (02CCF3) y otros de estos reactivos hidruro de aluminio y borohidruro modificados que selectivamente reducen la porción nitrilo en la presencia de una porción éster carboxilico.
[0026] En una modalidad cercanamente relacionada de este proceso de hidruro de metal, la porción éster del compuesto amino de la fórmula 6 se hidroliza antes de reducir el grupo nitrilo con un hidruro de metal. Por ejemplo, el alquil éster del compuesto amino de la fórmula 6 se saponifica para dar una sal carboxilato. El nitrilo luego se reduce selectivamente a la amina por tratamiento con reactivos hidruro tales como NaBH3 (02CCF3) , y otros reactivos hidruro de aluminio y borohidruro modificados que reducen selectivamente la porción nitrilo en la presencia de un ácido carboxilico o una sal de ácido.
[0027] En otra modalidad del proceso A (Esquema 2, Ruta II), el compuesto de la fórmula 5 se hidrogena directamente para formar el compuesto diamino de la fórmula 7 utilizando un catalizador de metal de transición heterogéneo por ejemplo platino en carbón, utilizando ácido clorhídrico y un solvente tal como etanol .
[0028] En el proceso B, el compuesto de la fórmula 6 se convierte al compuesto de la fórmula 1 mediante el compuesto de lactama de la fórmula 10 (Esquema 3) . En este caso, el compuesto de la fórmula 6 (por ejemplo en donde R1 = etilo) se trata con un catalizador de metal base bajo condiciones neutras para reducir la porción nitrilo a una porción amino. Catalizadores de metal base efectivos para la reducción nitrilo incluyen catalizadores de aleación de níquel-, cobalto-, o cobre-aluminio . Un catalizador preferido es un catalizador de aleación cobalto-aluminio tal como aquel vendido como catalizador de cobalto Raney por Engelhard Corporation. Solventes convenientes para la reducción incluyen etanol, metil t-butil éter, tetrahidrofurano, isopropanol, y semejantes. La lactama se hidroliza bajo condiciones básicas tales como solución de hidróxido 10 N o bajo condiciones acidicas utilizando un ácido convenientemente fuerte tal como HCl 12 N. De preferencia, la lactama se hidroliza bajo condiciones acidicas utilizando un ácido mineral. DFMO se aisla convenientemente como su sal monohidrato monohidrocloruro como se describió anteriormente . Esquema 3 10 HCI 1 H20
[0029] En el Proceso C, la porción nitrilo del compuesto de la fórmula 5 (de preferencia en donde R2 es arilo) se reduce a una amina antes que el grupo 2-amino protector se retire (Esquema 4) . El compuesto de la fórmula 5 se trata con un catalizador de metal base para reducir la porción nitrilo y proporcionar el compuesto de la fórmula 11. Catalizadores de metal base que pueden emplearse para esta reacción de reducción incluyen catalizadores de aleación níquel-, cobalto-, o cobre-aluminio. De preferencia, el catalizador es un catalizador de aleación de cobalto-aluminio. Solventes adecuados en el esquema de reducción incluyen alcoholes, por ejemplo etanol y éteres, por ejemplo metil t-butil éter. La base de Schiff puede retirarse por hidrólisis ácida, como se describió anteriormente, para el Proceso A, y el grupo éster además se retira para completar la preparación de DFMO . Esquema 4 11 HCI 7 H20
[0030] En el Proceso D, el grupo protector amino en el compuesto de la fórmula 5, se conmuta del grupo protector base de Schiff a un grupo protector amida (o carbamato) (Esquema 5) . El compuesto de la fórmula 8, en donde R4 es alquilo, alcoxi o arilo de ¾ a C , lineal o ramificado, se obtiene al tratar el compuesto de la fórmula 5 con reactivos de acilación convenientes. Los agentes de acilación incluyen anhídridos, cloruros de ácido, cloroformiatos, esteres activados, por ejemplo N-hidroxisuccinimida esteres, u otros agentes acilantes bien conocidos por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad. De preferencia, el reactivo de acilación es anhídrido acético de manera tal que R4 es metilo en el compuesto de la fórmula 8. La reacción de acilación puede llevarse a cabo en éteres, dimetil formamida, dimetil acetamida, ésteres, (por ejemplo etil acetato) así como otros solventes, en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina. Esquema 5 6
[0031] El grupo nitrilo del compuesto de la fórmula 8 luego se reduce utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente para el Proceso A, para proporcionar el compuesto de la fórmula 9. Aunque el compuesto de la fórmula 9 puede aislarse y purificarse adicionalmente, puede utilizarse convenientemente en la siguiente etapa sin mayor purificación. En la etapa final, las porciones éster y amida del compuesto de la fórmula 9 se hidrolizan para proporcionar DFMO. La hidrólisis puede lograrse al primero hidrolizar la porción éster de ácido carboxílico con base acuosa seguido por hidrólisis acida de la porción amida por ejemplo con ácidos minerales. En forma alterna, tanto las porciones éster como amida se hidrolizan simultáneamente utilizando condiciones acídicas, por ejemplo HCl 12 N. DFMO puede aislarse y purificarse adicionalmente como su sal monohidrocloruro mono idrato, como se describió anteriormente.
[0032] Puede reconocerse que el compuesto de la fórmula 1 o sus precursores sintéticos pueden resolverse en sus isómeros individuales por técnicas de resolución bien conocidas por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad. Por ejemplo, la lactama del compuesto de la fórmula puede formarse, es decir el compuesto de la fórmula 10, y luego la sal de adición de ácido de la lactama puede prepararse con un ácido homoquiral tal como ácido (+) o (-) binaftilfosfórico, como se describe en la Patente de los E.U.A. No. 4,309,442. Otros agentes de resolución, es decir ácidos homoquirales, bien conocidos en la técnica también pueden ser empleados. En forma alterna, técnicas de cromatografía de fase inversa quiral pueden emplearse para resolver el producto, si se desea.
[0033] DFMO típicamente se produce por el proceso de la invención como una sal . La sal puede intercambiarse por una sal farmacéuticamente aceptable según se requiera para proporcionar la formulación deseada .
[0034] Los siguientes ejemplos se ilustran adicionalmente en la presente invención, pero por supuesto no habrán de considerarse en ninguna forma limitantes de su alcance .
Ejemplo 1: Preparación de Etil 2-Bencilidenamirto-2-difluorometil-4-cianobutirato 5 (R1 = CH3CH2, R2 = H) Preparación de 2-Bencilidenamino Glicina Etil Ester (R1 = CH3CH2í R2 = H)
[0035] A un matraz de 2 Litros equipado con un agitador superior, se agregan 101.1 g de sal hidrocloruro de glicina etil éster (1.05 eq) , 82.1 g de sulfato de magnesio (1.0 eq) , 0.5 L de acetonitrilo, 72.7 g de benzaldehído (1.0 eq) , y 138.7 g de trietilamina (2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 20-25°C por aproximadamente 4 horas. El sólido se separó por filtración y lavó con 2 x 0.1 L de acetonitrilo. El producto crudo para el (filtrado) estaba listo para utilizar en la siguiente etapa.
Preparación de Etil 2-Benci1idenamino anobutirato 4 (R1=CH3CH2, R2=H) [000036] A la mezcla de reacción anteriormente obtenida, se agregan 274.2 g de carbonato de potasio (3 eq) y 14.9 g cloruro de trietilbencilamonio (0.1 eq) . La mezcla de reacción se agita a 20-25°C por 1 hora. Acrilonitrilo (32.9 g, 0.95 eq) subsecuentemente se agrega mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 35°C (incremento de temperatura dentro de 10°C) . La mezcla se agita a 20-25°C por aproximadamente 2 horas. Después de completarse la reacción, el sólido se separa por filtración y lava con acetonitrilo (2 x 0.25 L) . Se retira acetonitrilo bajo presión reducida hasta que se elimina 85% de solvente (en volumen) . El producto crudo 4 estaba listo para utilizar en la siguiente etapa. Preparación de Etil 2 -Bencilideneamino-2-difluorometil-4-cianobutirato ü (R1=CH3CH2, R2=H)
[0037] A la solución de etil 2-bencilidenamino-4-cianobutirato crudo (4) obtenido anteriormente se agregan 0.35 L de tetrahidrofurano (THF) y 28.0 g de t-butóxido de litio (1.6 eq) a 5°C. La mezcla se agita a aproximadamente 5°C por 0.5 hora, a 20-25°C por 2 horas, y se calienta a 40°C. Clorodifluorometano (34.2 g, 1.8 eq) se burbujea lentamente en la mezcla de reacción y la temperatura se mantiene a 40-50°C. Cuando termina la exoterma, se continúa el burbujeo por otros 15 minutos aproximados y luego se detiene. La mezcla de reacción se agita a 40°C por 1 a 2 horas . Después de completarse la reacción, el solvente se retira bajo presión reducida. El producto crudo 5 está listo para utilizar en la siguiente etapa. Ejemplo 2: Proceso A (Ruta I) -Preparación de DFMO Preparación de Etil 2-Amino-2-difluorometil-4-cianobutirato (Compuesto de la fórmula 6) 6 (R1=CH3CH2)
[0038] Al etil 2-bencilidenamino-2-difluorometil~4-cianobutirato (5) crudo obtenido anteriormente, se agregan 0.15 L de HC1 4 N (2.7 eq) y 0.15 L de metil t-butil éter (MTBE) . La mezcla se agitó a 20-25°C por 1 a 2 horas y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 0.2 L de MTBE, y el pH se ajustó a 9.5-10 con aproximadamente 0.04 L de NaOH 10 N a 5°C. La fase acuosa básica (pH 9.5-10) se extrajo con MTBE (3 x 0.25 L). El pH de la fase acuosa se reajustó a pH 9.5-10 antes de cada extracción. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo 6 estaba listo para utilizar en la siguiente etapa. Preparación de Dihidrocloruro de Etil 2 , 5-Diamino-2-difluorometil pentanoato
[0039] A un recipiente de bomba Hastelloy equipado con una barra de agitación, se agregan Pt/C al 10% (0-42 g) y MTBE (10 mL) . Los contenidos del recipiente se purgaron tres veces con H2 a 8.436 kg/cm2 (120 psi) antes de someterse a presión a 8.436 kg/cm2 (120 psi) por 1 h. Al recipiente luego se agregan etil 2-amino-2-difluorometil-4-cianobutirato (6, 0.0189 mol, 1.0 eg) , 29 mL de MTBE, y 5.47 g de HCl 12 N (0.0568 mol, 3.0 eq) . El recipiente se purgó tres veces con hidrógeno, sometió a presión a 8.436 kg/cm2 (120 psi), y agitó durante la noche por 16 h. El recipiente luego se despresuriza y sus contenidos se filtran a través de tierra de diatomáceas (Celite1®) . La tierra de diatomáceas se lavó con MTBE y metanol, y el filtrado se concentró al vacío para dar 5.53 g de producto crudo (103.4% en peso de rendimiento, estimado a aproximadamente 75% puro por ?? RM ) .
[0040] A una ampolleta de 10 mL equipada con una barra de agitación, se agregaron 1.1 g de dihidrocloruro de etil 2, 5-diamino-2-difluorometilpentanoato crudo (7) y 3.3 mL de isopropanol para producir un fango de 33% p/v. El fango se agitó por 30 minutos antes de filtrar. La torta filtro luego se lava con el licor madre y 2 x 2 mL de isopropanol fresco. El secado de la torta produce 0.86 g (89.3% de recuperación de producto) del polvo blanco fino que está listo para utilizarse en la siguiente etapa.
Preparación de DFMO Monohidrocloruro Monohidrato (Compuesto de la Fórmula 1)
[0041] A un matraz de fondo redondo de 50 mL de capacidad con 3 cuellos, equipado con barra de agitación, condensador y termopar, se agregaron 3.39 g de dihidrocloruro de etil 2 , 5-diamino-2-difluorometilpentanoato (7, 12 inmoles, 1.0 eq) y 18.7 mL de HC1 12 N (224 mmoles, 18.75 eq) . Los contenidos de matraz se agitaron y calentaron al reflujo por 18 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y concentrarse a presión reducida. Cristalización de Monohidrocloruro Monohidrato de DFMO
[0042] Una solución a 37% de 2.2 g de DFMO (12 mmoles, 1.0 eq) en 6 mL de agua, se diluye en EtOH (18.2 g) a una solución al 9% que tiene pH de 0. Se agregan por gotas 4.2 mL de trietilamina (0.030 mol, 2.52 eq) a temperatura ambiente para llevar el pH hasta 4 y formar un fango. El fango se agita adicionalmente por 30 minutos antes de separarse por filtración y la torta se lava con EtOH. Los sólidos se retiran secos dando por resultado 1.64 g (rendimiento 57.9%) de polvo blanco puro (aproximadamente 97% puro) . El producto además puede purificarse por el tratamiento de carbón activado y recristalización a partir de etanol/agua. Ejemplo 2: Preparación de Etil N- (Difenilmetilen) amino 2-Difluorometil-4-Cianobutirato Preparación de N- (Difenilmetilen) glicina Etil Ester 2 (R1 = CH3CH2, R2 = Ph)
[0043] A un matraz de fondo redondo de 250 mL, se agregan 5.52 g de benzofenona (1 eq) , 8.46 g de hidrocloruro de glicina etil éster (1,2 eq) , 67 mL de tolueno, y cantidad en trazas de BF3Et20. El fango se calienta al reflujo (112 a aproximadamente 113 grados C) . Tributílamina (11.2 g) luego se agrega por gotas durante 120 minutos. La mezcla de reacción se agita al reflujo (114-116 grados C) hasta que el por ciento de área (AP= Area Percent) de benzofenona <9.0% por HPLC (22-29 h) . La mezcla de reacción se enfrió a 15-25 grados C y se agrega agua (35 mL) . Después de separación de fases, la fase orgánica se concentra a 50% (p/p) bajo presión reducida a <40 grados. La solución concentrada luego se enfrió a 20 grados C, seguido por adición de metanol (3 mL) . El fango se enfrió a 10 grados C y agitó por 30 min. El fango resultante se filtró. La torta húmeda se lavó con agua fria/metanol (5:1 v/v, 2x20 mL) , y seca al vacío a 20 grados C por 24 h para dar N- (difenilmetilen) glicina etil éster (2) como un sólido blancuzco a amarillo (5, 5 g, 95% puro por HPLC, 65.6% de rendimiento aislado). 1H RMN(CDCl3) : delta 1.27 (t, J=7.25 Hz, 3H) , 4.20 (s, 2H) , 4.20 (q, J=7.07, 2H) , 7.17-7.67 (m, 10H) . Preparación de Etil 2- (difenilmetilen) amino-2-difluorometil-4-cianobutanoato a partir de ?G- (Difenil metilen) glicina etil éster ^CHgCH^ R2=H)
[0044] Un reactor de 2 L equipado con un termopar, condensador de reflujo y agitación mecánica, se carga con N- (difenilmetilen) glicina etil éster (3, 100.0 g, 374.1 mmoles, 1.0 eq) . Acetonitrilo (600 mL) se carga en el reactor y la mezcla se agita hasta que el sólido se disolvió. K2C03 (103.5 g, 748. 2 mmoles, 2.0 eq) se cargó seguido por adición de 3-cloropropionitrilo (30.7 mL, 392.8 mmol, 1.05 eq) . La reacción se calentó a 80 grados C con agitación vigorosa por 7-10 h. Conversión del Compuesto de la fórmula 3 al compuesto de la fórmula 4 fue 95AP. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el fango se filtró y lavó con 200 mL de acetonitrilo. El filtrado se transfirió a un reactor de 2 L equipado con un termopar y agitación mecánica. El filtrado se concentró a un volumen de aproximadamente 300 mL. El reactor se cargó con THF (400 mL) , purgó con N2, y enfrió a -20 grados C. WaOtBu (53.9 g, 561.1 mmoles, 1.5 eq) se disuelve en THF (560 mL) y la mezcla se enfría a -25 grados C. La solución de NaOtBu fría se cargó al reactor durante 3 a 4 minutos . La reacción se agitó por un total de 7 a 10 minutos luego clorodifluorometano (Freon-22MR) se cargó mediante un tubo de burbujeo a una velocidad tal que se mantienen la temperatura de reacción menor o igual a -10 grados C. La reacción se juzgó completa con el fin de la exoterma y el cambio simultáneo en color de rojo obscuro-negro a café claro. La mezcla de reacción se dejó que calentara a 20-25 grados C luego concentró a un volumen aproximado de 500 mL. La mezcla de reacción se cargó con EtOAc (600 mL) y ¾0 (600 mL) . La mezcla resultante se agitó y las partes se separaron. La solución EtOAc rica se concentró a un volumen aproximado de 300 mL. EtOH (400 mL) se cargan y la mezcla se concentra de nuevo a un volumen de aproximadamente 300 mL. El cambio de solvente se repitió con una carga de EtOH (400 mL) , y la solución se concentró a un volumen final de aproximadamente 500 mL. La solución de EtOH rica se enfrió a 0-5 grados C. Después de que empezara a formarse un fango, la solución se agitó por 15 minutos. H20 (156 mL) se carga a una velocidad tal que mantenga la temperatura de fango menor o igual 5 grados C. Después de completa adición de ¾0, el fango se agita por 5-10 minutos . El fango frío se filtra y la torta se lava con EtOH/ ¾0 (200 mL, 50: 50) a -10 grados C. El producto se seca al vacío a £50 grados C. El rendimiento de etil 2- (difenilmetilen) amino-2~difluorometil-4-cianobutirato (5) naranja granular fue 113.4 g "como está", 69.9 M% corregido .
[0045] Etil 2- (difenilmetilen) amino-4-cianobutirato (4)
[0046] ¾ RMN (CDCI3) : 1-29 (t, 3H) , 2.30 (ra, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 4.21 (m, 3H) , 7.23 -7.71 (m, 10H) .
[0047] Etil 2- (difenilmetilen) amino-2-difluorometil-4-cianobutirato (5) .
[0048] ¾ RMN (CDCI3) : 1.15 (t, 3H) , 2.38(m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.7 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 6.14 (t, 1H) , 7.14-7. 63 (m, 10H) . Ejemplo 4: (Proceso _?. Ruta _II_)_ Reducción de Etil 2- (difenilmetlleno) amino-2-difluorometil-4-cianobutirato (5) a Dihidrocloruro de 2 - (Difluorometil) ornitina Etil Ester con Pt-C al 10%
[0049] A una bomba hastelloy de 460 mL se agregan Pt-C al 10% (2.2 g) y EtOH (30 mL) . Los contenidos se agitaron y sometieron a presión bajo hidrógeno (6.68 kg/cm2/95 psi) por 1 hora. Al recipiente luego se agrega HC1 concentrado (20.8 g, 4 eq) y Compuestos de la fórmula 5 (20 g) , como una solución en EtOH (170 mL) . Los contenidos se volvieron a someter a presión y agitaron (500 rpm) hasta que el substrato se agotó (8-9 h) . La mezcla de reacción luego se filtra sobre un embudo Buchner y lava con 2 x 20 mL de EtOH. El filtrado resultante se vuelve a filtrar sobre tierra de diatomáceas (Celite ) y el cojín se lava con 2 x 20 mL de EtOH. El filtrado luego se concentra al vacío a 40 grados C mientras que EtOH (310 mL) se agrega para compensar pérdida de volumen. Se continua destilación hasta que la muestra final fue aproximadamente 80 g (25% p/p) . MTBE (120 mL) se agrega durante 10 minutos a 40 grados C para facilitar cristalización del compuesto de la fórmula 7. Después de enfriar a temperatura ambiente, el fango se agita por una hora, filtra sobre un embudo Buchner y la torta se lava con 2 x 20 mL de MTBE. Después de retirarse seco, el peso crudo fue 11.65 g (rendimiento 76. 2%) .
[0050] ¾ RM (MeOD) : delta 1.30 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1.54-1.66 (m, 1H) , 1.78-1.92 (m, 1H) , 1.97-2.06(m, 1H) , 2.11-2.20 (m, 1H) , 2.93 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 4.31-4. 40 (m, 2H) , 6.49 (dd, Ji = 54. 0Hz, J2= 50.4Hz, 1Hz) .
[0051] Calculado Para C8H18Cl2F2N202 : C(33.94%), H(6.41%), Cl(25.04%), F(13.42%), N(9.89%), 0(11.30%) .
[0052] Encontrado: C(32.57%), H(6.49%), 01(26.15%), F(12. 82%), N{9.90%), 0(12.07%) Reducción Alterna de Etil 2- (difenilmetilen) amino-2 -difluorometil-4-cianobutirato al Compuesto de la Fórmula 7 utilizando NaB¾ (0C0CF3) .
[0053] A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con 50 -mi de capacidad, equipado con barras de agitación y termopar se agregan NaBH4 (0.52 g, 5 eq) y THF (15 mL) . El matraz se enfría a 10-20 grados C y CF3C02H (1.04 mL, 5 eq) se agrega como una solución en THF (5 mL) durante 10 min. El compuesto de la fórmula 5 (R^CHaCH^, R2=F) (1 g) luego se agrega a la mezcla de reacción como una solución en THF (5 mL) durante 5 minutos y del baño de agua se retira. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la conversión de substrato (5 h) . La mezcla de reacción luego se enfría a 0-5 grados C en un baño de hielo-agua y agua fría (40 mL) se agrega para neutralizar cualquier reactivo hidruro restante . El producto se extrajo con MTBE (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se agitaron con 6 N HC1 (1.4 mL, 3 eq) . La mezcla del producto se concentra al vacío. Conversión de producto se ve que es 54%, con el resto que son productos secundarios no identificados . DFMO por Hidrólisis Acida HCI H20 1.
[0054] HC1 12 N (141.3 mL, 1695.3 mmoles, 16 eg) se agrega al Compuesto de la fórmula 7 (30 g, 105.95 mmoles, 1.0 eq) , y agita a 110 grados C por 16-18 horas. Luego la reacción se concentra a 2.0-2.5 mL/g, seguido por adición de etanol (6.0-7.5 mL/g). Después de reflujar por 30 minutos, y enfriar a temperatura ambiente, se agrega trietilamina para llevar el pH a 3.8-4.4 en donde se formó un fango de cristal. El compuesto crudo de la fórmula 1 (22.1 g) se aisla con rendimiento de 88.2%, después de enfriar a 0 grados C.
[0055] Compuesto crudo de la fórmula 1 (20.0 g) se disuelve en agua (70 mL) y trata con carbón (3.0 g) a 90 grados C por 1 hora. El carbón se separa por filtración y enjuaga con 10 mL de agua. Luego se agrega etanol (240 mL) al filtrado. El fango resultante se calienta a 40 grados C por 3 horas y luego enfría a 0 grados C para dar el compuesto de la fórmula 1 con rendimiento de 84.6%, y un rendimiento total de 74.6%. DFMO por Hidrólisis Básica HCI 1 H20 1.
[0056] Hidróxido de sodio 10 N (8.2 mL, 81.6 mmoles, 3.3 eq) se agrega a una solución agitada del compuesto de la fórmula 7 (7.0 g, 24.72 mmoles, 1.0 eq) en agua (18.2 mL) . La mezcla se calienta a 100 grados C por 3-5 horas. El pH luego se ajusta a 7 con HC1 12 N, seguido por concentración a sequedad. HC1 12 N adicional (8.6 mL/g) y etanol (42 mL) se agregan. El fango luego se refluja y enfría a 50-60 grados C, y las sales inorgánicas se separan por filtración. Luego el pH del filtrado claro se ajusta a 3.8-4.4 con trietilamina, con lo que se forma un fango de cristal. Después de reflujar por 15 minutos, seguido por enfriamiento a 0 grados C, el compuesto crudo de la fórmula 1 (4.4 g) se aisla con rendimiento de 74%.
[0057] Compuesto crudo de la fórmula 1 (4 g) se disuelve en agua (12 mL) y trata con carbón (0.6 g) a 90 grados C por 1 hora. El carbón se separa por filtración y enjuaga con 4 mL de agua. Luego se agrega al filtrado etanol (36 mL) . El fango resultante se calienta a 40 grados C por 3 horas y luego enfría a 0 grados C para dar el compuesto crudo de la fórmula 1 con rendimiento 71.5% y un rendimiento total de 52.7% (AP: 99.34) .
Ejemplo 5: (Proceso B) Reducción de Etil 2-Amino-2-difluorometil-4-cianobutirato de DFMO hidrocloru.ro Lactama con Cobalto-Raney
[0058] A una bomba equipada con forro de plástico se agregan etil 2-amino-2-difluorometil-4-cianobutanoato (6, 0.5 g) , Raney-Cobalto (5 g) , y EtOH (15 mL) . Los contenidos se calentaron a 45 grados C, sometieron a presión a 8.788 kg/cm2 (125 psi) y agitaron con una barra de agitación hasta que la reacción estuviera completa (2-3 horas) . La mezcla de reacción luego se filtra sobre un embudo Buchner y el cojín catalizador se lava con EtOH. El filtrado luego se concentra y en un evaporador rotatorio a aproximadamente 1 g (40% p/p) y se agregan hexanos (5 mL) para facilitar agitación del fango del compuesto de la fórmula 10. Filtración sobre un embudo Buchner, lavado con hexanos y secado produce 0.14 g del compuesto de la fórmula 10 (36.1%) . [0059) ¾ RM (MeOD) : delta 1.60-1.72 (m, 1H) , 1.76-1. 94 (m, 2H) , 1.98-2.10(m, 1H) , 3.11-3.32 (m, 2H) , 5.88 (dd, J2 = 57.6Hz, J2= 57.6Hz,lH).
Ejemplo 6: (Proceso D) Preparación de Etil 2-Acetilamino~2-difluorometil-4-cianobutanoato
[0060] A un matraz de fondo redondo de 250 mL, se agregan 28.9 g de etil 2-amino-2-difluorometil-4-cianobutanoato (6) , 60 mL de diclorometano, 0.71 g de DMAP, y 29.4 g de TEA a 0-5 grados C. Veintinueve gramos de anhídrido acético luego se agregan por gotas a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calienta al reflujo (42 grados C) por 5 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se carga con 90 mL de agua, y ajusta a pH 7 con NaOH 2N. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 70 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04. Después de remoción con solvente bajo presión reducida, se obtiene un producto crudo (rendimiento 109.7%) . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna.
[0061] ¾ RMN (CDC13) : delta 1.35 (t, J=7.0 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.31-2.46 (m, 3H) , 2.88-2.96 (m, 1H) , 4.31-4.42 (m, 2H) , 6.3 (dd, Ja =-55.5, J2=-56.0, 1H) , 6.55 (s,lH) .
[0062] Encontrado: C(49.63%), H(5.51), N(ll. 11%) , 0(18.96%) . [00631 Calculado Para C10H1 F2 2O3 : C(48.39%), H(5.68%), N(ll. 29%), 0(19.34%). Reducción de Etil 2-Acetilamino-2-difluorometil-4-cianobutirato en hidrocloruro de Etil 2~Acetilamino-2-difluorometil-5- aminobutirato con Pt-C al 10%.
[0064] A una bomba hastelloy de 460 mL se agregan Pt-C (1.1 g) y MTBE (40 mL) . Los contenidos se agitan y someten a presión bajo hidrógeno (8.788 kg/cm2/125 psi) por 1 hora. Al recipiente luego se agrega HC1 concentrado (11.2 g, 3 eq) y Compuesto de la fórmula 8 (9.6 g) como una solución en MTBE (60 mL) . El recipiente y sus contenidos se calentaron a 40 grados C, se someten a presión a 8.788 kg/cm2/125 psi, y agitan por 5 horas . El recipiente luego se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y agitó por 15 horas adicionales . Después de reacción completa, la mezcla de reacción se filtra sobre tierra de diatomáceas (CeliteMR) y el cojín se lava con MeOH. El filtrado luego se concentra.
Después de retirarse seco, el peso de producto crudo fue 11.19 g (rendimiento 101.3%) .
[0065] ¾ M (MeOD) : delta 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.67-1. 76(m, 2H) , 1.90-2. 06 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 2.86 (t, J=9.0Hz, 2H) , 4.16 (q, J = 14. 4Hz, 2H) , 6.24 (dd, Ja = 57.6Hz, J2= 54. 0Hz, 1H) .
[0066] Calculado Para C10Hi9ClF2N2O3 : C(41.6%), H(6.63%), Cl(12.28%), F(13.16%), N(9.7%), 0(16.62%)
[0067] Encontrado: C(41.29%), H(6.48%), F(10.92%) , N(8.83%) . DFMO a partir de Etil 2-Acetilamino-2-difluorometil-4-cianobutanoato por hidrólisis acida HCI 1 H20
[0068] HCI 12N (9.6 mL, 115 mmoles, 16.6 eq) se agrega al compuesto de la fórmula 9 (2.0 g, 6.927 mmoles, 1.0 eq) , y agita a 100 grados C por 16 horas. Luego la reacción se concentra a 2.0-2.5 rnL/g, seguido por adición de etanol (6.0-7. 5 mL/g) . Después del reflujo por 30 minutos, y enfriamiento a temperatura ambiente, trietilamina se agrega para llevar el pH a 3.8-4.4, con lo que se forma un fango de cristal.
Compuesto Crudo de la fórmula 1 (1.02 g) se aisla con rendimiento de 59%, después de enfriar a 0 grados C.
[0069] Compuesto Crudo de la fórmula 1 (0.8 g) se disuelve en agua (2.1 mL) y trata con carbón (0.12 g) a 90 grados C por 1 hora. El carbón se separa por filtración y enjuaga con 0.4 mL de agua. Luego etanol (9.6 mL) se agrega al filtrado. El fango resultante se calienta a 40 grados C por 3 horas y luego enfría a 0 grados C para dar el compuesto de la fórmula 1 con rendimiento de 65.3%, y un rendimiento total de 38.5% (AP: 100) . Definiciones
[0070] Los siguientes términos tendrán, para los propósitos de esta solicitud, los significados respectivos establecidos a continuación. X arilo significa un fenilo o fenilo substituido. Substituyentes fenilo preferidos incluyen alquilo Cx a C6, alcoxi C a Ce y halógeno.
[0071] Mientras que esta invención se ha descrito con énfasis en modalidades preferidas, será evidente para aquellos con destreza ordinaria en la especialidad que pueden emplearse variaciones en los dispositivos y métodos preferidos y que se pretende que la invención sea practicada de otra forma a como se describe específicamente aquí. De acuerdo con esto, esta

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula
  2. HCI 1 H20 1· el proceso se caracteriza porque comprende: (a) reducir selectivamente una porción nitrilo de un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquilo Ci a C4 lineal o ramificado y Z es (i) -N¾ o (ii) una porción seleccionada del grupo que consiste de en donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo de C± a C4 lineal ramificado, y en donde R~ es alquilo, alcoxi o arilo Ci a C4 lineal o ramificado; (b) si está presente, hidrolizar la porción produciendo como resultado de la etapa (a) o la etapa (b) un compuesto de las siguientes fórmulas (c) hidrolizar las porciones éster y amida (incluyendo la lactama) de las fórmulas 7, 9 o 10, para dar el compuesto de la fórmula 1. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: (al) reducir selectivamente un compuesto de la fórmula para dar el compuesto diamino de la fórmula 7 o su sal; y (el) hidrolizar la porción éster del compuesto diamino de la fórmula 7, para proporcionar el compuesto de la fórmula 1.
  3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue el compuesto de la fórmula 6 se forma al hidrolizar una porción de base Schiff de un compuesto de la fórmula
  4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la reducción selectiva de (al) comprende reducción con un catalizador de metal de grupo de transición heterogéneo bajo condiciones acídicas .
  5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la hidrólisis de (el) comprende un tratamiento con un ácido mineral.
  6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: (a2) reducir selectivamente el compuesto de la fórmula para dar el compuesto de lactama de la fórmula 10; y (c2) hidrolizar el compuesto de lactama de la fórmula 10 para dar. el compuesto de la fórmula 1 o su sal f rmacéuticamente aceptable .
  7. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 6 se forma al hidrolizar una porción de base Schiff de un compuesto de la fórmula
  8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la reducción selectiva de (a2) comprende tratamiento con un catalizador de metal base.
  9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el catalizador de metal base comprende cobalto .
  10. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la hidrólisis de (c2) comprende el tratamiento con un ácido mineral. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: (a3) reducir selectivamente un compuesto de la fórmula para dar un compuesto de la fórmula
  11. 11 , o su sal; y (b3) hídrolizar la porción de base Schiff del compuesto de la fórmula 11 bajo condiciones acídicas, para dar el compuesto diamino de la fórmula 7, y (c3) hídrolizar la porción éster del compuesto diamino de la fórmula 7 para dar el compuesto de la fórmula 1.
  12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la reducción selectiva de (a3) comprende tratamiento con níquel Raney.
  13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque las hidrólisis de (a3) y (b3) comprenden tratamiento con ácido.
  14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, . caracterizado porque comprende las etapas de: (a4) reducir selectivamente la porción nitrilo del compuesto de la fórmula para dar un compuesto de la fórmula ; y (c4) hidrolizar las porciones amida y éster del compuesto de la fórmula 9 para dar el compuesto de la fórmula 1.
  15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue el compuesto de la fórmula 8 se prepara al reaccionar una porción amino de un compuesto de la fórmula 6 con un compuesto de la fórmula (RCO)20.
  16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 6 se forma al hidrolizar una porción de base Schiff de un compuesto de la fórmula 5
  17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es metilo.
  18. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la reducción selectiva de (a4) comprende reducción catalítica con un catalizador de metal del grupo de transición heterogéneo bajo condiciones acídicas.
  19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la hidrólisis de (c4) comprende tratamiento con un ácido mineral.
  20. 20. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula camente aceptable, el proceso se caracteriza porque comprende: (a) reaccionar un compuesto de la fórmula 3 con acrilonitrilo o 3-halopropionitrilo para dar un compuesto de la fórmula ; (b) alquilar el compuesto de la fórmul con clorodifluorometano para dar el compuesto de fórmul 5 ; (c) hidrolizar el compuesto de la formula 5 para dar un compuesto de la fórmula 6 ; (d) reducir selectivamente el compuesto de la fórmula 6 con un catalizador de metal de transición heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de catalizadores de paladio y platino, en la presencia de un ácido para dar un compuesto diamino de la fórmula ; o sus sales; y (e) hidrolizar la porción éster del compuesto diamino de la fórmula 7 con un ácido para proporcionar el compuesto de la fórmula 1.
  21. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la alquilacion de (b) se realiza en la presencia de una base de alcóxido de la fórmula MOR3, en donde R3 es alquilo lineal o ramificado Ci a C4 y M es un metal alcalino.
  22. 22. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 5 , en donde R1 es alquilo Cx a C4 lineal o ramificado y R2 es hidrógeno, alquilo o arilo Cx a C4 lineal o ramificado, el proceso se caracteriza porque comprende: (a) reaccionar un compuesto de la fórmula 3 ; con un reactivo de alquilación seleccionado del grupo de acrilonitrilo y un 3 -halopropionitrilo para dar un compuesto de la fórmula 4 ; y (b) alquilar el compuesto de la fórmula 4 con un agente alquilante halodifluororaetano con una base alcóxido de la fórmula MOR3, en donde R3 es alquilo QL a C lineal o ramificado y M es un metal alcalino para dar el compuesto de la fórmula 5.
  23. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la alquilacion de (b) se realiza en la presencia de una base alcóxido de la fórmula MOR3, en donde R3 es alquilo lineal o ramificado Ci a C y M es un metal alcalino .
  24. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la base alcóxido empleada en la alquilacion de (b) tiene la fórmula NaOR.
  25. 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la base alcóxido empleada en la alquilacion de (b) es ter-butóxido de sodio .
  26. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agente de alquilacion halodifluorometano es clorodifluorometano .
  27. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 3 se prepara al condensar un compuesto de la fórmula P C(0)R2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo Ca a C4 lineal o ramificado con un glicina éster de la fórmula H2N'/^"C02R1 2 en acetonitrilo, en la presencia de un agente deshidratante.
  28. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 3 se prepara al condensar un compuesto de la fórmula PhC (O) R2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo C a C4 lineal o ramificado con glicina éster de la fórmula H2N^^C02R1 2 en un solvente inerte catalizado por un ácido de Lewis.
  29. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el reactivo de alquilación en la etapa (a) es acrilonitrilo y las condiciones de reacción además comprenden tratamiento con carbonato de potasio, en la presencia de un catalizador de transferencia de fase en un solvente aprótico dipolar.
  30. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el solvente aprótico dipolar es acetonitrilo y el catalizador de transferencia de fase es cloruro de trietilbenzilamonio .
  31. 31. Un proceso para aislar dihidrocloruro de 2-difluorometilornitina, caracterizado porgue comprende: (a) tratar una solución de 2-difluorometilornitina y ácido clorhídrico en un alcohol con base alquilamina terciaria, suficiente para efectuar un pH desde aproximadamente 3.8 a 4.2 para formar un fango; y (b) recuperar el dihidrocloruro de 2-difluorometilornitina del fango.
  32. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende aislar monohidrocloruro monohidrato de 2-difluorometilornitina por recristalización a partir de una solución de alcohol/agua.
  33. 33. Un compuesto de la fórmula en donde R5 es : (a) en donde R2 es hidrógeno, alquilo o arilo Cx a C4 lineal o ramificado; (b) H2; o (c) en donde R4 es alquilo, alcoxi o arilo Ci a C4 lineal o ramificado .
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33: etil 2-benzilidenamino-2-difluorometil -4-cianobutanoato, o su sal.
  35. 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 33 : etil 2-(difenilmeti1eno) amino-2-difluorometi1-4-cianobutanoato, o su sal .
  36. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 33: etil 2~amino-2-difluorometil-4-cianobutanoato, o su sal.
  37. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 33: etil 2-acetilamino-2-difluorometil-4-cianobutanoato, o su sal.
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