KR100585562B1 - 염증질환의 치료 또는 개선용 생약조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포, 두충, 당귀, 구기자, 백복령, 백작약, 육계, 건강, 창출 및 감초로 구성된 생약추출물을 필수적으로 함유하는 염증성 질환 또는 관절염 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 염증, 부종, 육아종의 형성을 유의적으로 억제하고 혈관 투과성 항진을 유의적으로 억제하고, 탁월한 진통효과를 나타냄으로써, 일반 염증질환, 관절염 등의 염증질환 및 진통에 효과적인 의약품 및 건강기능식품으로 이용될 수 있다.

산조인, 숙지황, 우슬, 석창포, 두충, 당귀, 구기자, 백복령, 백작약, 육계, 건강, 창출, 감초, 항염증, 진통, 관절염, 의약품

Description

염증질환의 치료 또는 개선용 생약조성물{Crude drug composition for treating or alleviating inflammatory disease}

본 발명은 생약추출물을 함유하는 염증질환의 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

염증(inflammation)은 여러 가지 형태의 감염(infection)이나 생체 내 대사산물 중의 자극성 물질에 대한 생체내 방어기전의 발현이라 할 수 있고, 다양한 화학적 매개체가 염증의 발현 기전에 관여하고 있으며, 그 병인도 매우 복잡하다. 기존의 항염증제는 크게 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제로 구분되며, 이중 대부분의 합성 항염증제는 주작용 이외에 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로 효과가 탁월하며 부작용이 적은 항염증제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

관절염(arthritis)이란 연화, 동통(pain)이 2주 이상 지속되는 부종과 발적 등의 증상을 특징으로 하는 질환이다. 관절염은 적어도 100가지 이상의 형태로 분류될 수 있으나 가장 빈번히 발병하는 것은 골관절염(osteoarthritis)과 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)이다. 골관절염은 퇴행성 관절염(degenerative arthritis)이라고도 하며, 연령의 증가에 따른 관절의 노쇠로 인하여 뼈를 감싸고 있는 연골의 파괴로 심한 통증과 관절의 경직이 유발되며, 대부분의 경우 '극돌기(spurs)'라 불리는 뼈의 돌출물이 성장하여 통증을 더욱 악화시킨다. 특히 골관절염은 신진대사 및 세포 재생 능력이 저하되어 있는 고연령층에서 일어나는 퇴행성 질환으로, 그 근본적 치료가 거의 불가능하며, 외과적 수술, 약물 요법 및 물리 치료 등이 시행되어지고 있으나, 일부 보조 요법을 제외하면 많은 부작용의 위험을 감수해야 한다. 류마티스 관절염은 관절이나 건(힘줄)의 활막에 비세균성 염증 반응이 만성적으로 나타나며, 이로 인해 활막이 증식되고 활액의 양이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하는 질환이다. 류마티스 관절염은 전신성 염증반응으로 인체 내 많은 조직과 기관(피부, 혈관, 심장 폐, 근육)들에 영향을 주며, 특히 관절에 영향을 주어 비가역적인 증식성 활막염을 일으키며 이는 관절연골의 파괴와 관절의 강직으로 진행된다. 류마티스 관절염의 원인은 아직 밝혀지지 않았으나 자가면역반응이 이 질환의 만성화와 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, 염증성 매개체들과 사이토카인(cytokine)의 국소적인 방출과 함께 T cell이 중요한 역할을 하여 결과적으로 관절을 파괴하는 지속적인 자가면역반응으로, 나타나는 주요 증상은 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력쇠약을 동반한다. 또한 염증이 일어난 관절 부근에 근육강직(muscle atrophy)과 근육경축(muscle spasm)이 나타나 관절의 움직임에 영향을 준다.

현대에 와서 관절염은 식습관 변화와 교통의 발달로 인한 비만 환자의 급증 으로 그 연령층이 낮고 광범위해진 일반적인 질환인데 반해, 아직까지 관절염 발병 기전이 밝혀지지 않아 선택적인 치료 약물 또한 없는 실정이다. 따라서 관절염의 치료목적은 관절의 통증과 염증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지하는데 있다. 관절염에 대한 근본적인 치료법이 없으므로 기초 치료법으로 물리, 운동 요법을 행하고, 적당한 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)을 사용하여 염증을 완화시키며, 염증이 심하면 금염(gold salt) 요법 또는 페니실라민(penicillamine) 요법을 실시하고 있다. 상기의 방법이 효능이 없으면 스테로이드(steroid) 제제를 사용하며, 난치성인 경우 면역 억제제를 사용하고, 변형 관절염으로 이행되면 수술요법을 실시한다. 관절염에 대한 소염·진통 작용을 위해 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)은 주로 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제하여 염증반응에 관여하는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제함으로써 항염증 작용을 나타내며, 그 중 인도메타신(indomethacin)과 페닐부타존(phenylbutazone)의 경우 다른 NSAIDs에 비해 강력한 항염증 효과를 가지고 있다. 인도메타신은 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성을 가장 강력하게 억제하는 약물 중에 하나로 경구 투여로 잘 흡수되나, 이러한 약물은 NSAIDs에서 나타나는 일반적인 위장관에 대한 부작용 이외에 현기증, 정신 착란, 드물게는 환각증을 동반한 정신병이 보고되어 있을 만큼 심한 독성을 갖고 있어, 고용량에서 환자의 33%가 투약을 중지해야 하는 등 많은 부작용을 갖고 있다. 페닐부타존 역시 사용 초기 다른 NSAIDs에 비해 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍성 관절염 치료에 효과적으로 사용되어 왔으나, 과립구 감소증이나 재생 불량성 빈혈 등을 일으키는 혈액학적 이상을 포함하는 심한 독성 때문에 현재 사용되지 않고 있다. 이런 NSAIDs에 비해 스테로이드 제제는 환자에게 사용할 수 있는 가장 빠른 방법으로, 항염증 작용 효과가 빠르고 극적으로 나타나며 환자에게 쾌감을 주는 약물로 알려져 있다. 그러나 널리 알려진 것처럼 이 약물은 세균 감염에 대한 저항력을 약하게 하고, 당뇨병의 악화, 쿠싱(Cushing) 증후군, 부신 부전증, 정신 기능장애 등을 일으키는 것으로 독성이 매우 심각할 뿐만 아니라 치료를 시작하면 중지하기가 어렵기 때문에 사용상 주의를 요하며, 가능하면 금해야 하는 것으로 알려져 있다. 이처럼 합성 항염증제는 여러가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로 앞서 언급한 바와 같이 효력이 강하면서도 비교적 부작용이 적은 항염증제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다. 특히 효능 및 부작용 측면에서 볼 때, 고래로부터 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 탁월한 평가를 받고 있는 한방제제와 천연물제제의 경우, 관절염 치료 약물로의 개발 가능성은 한층 더 풍부할 것으로 사료된다. 따라서 본 시험은 임상적으로 관절염 환자에게 사용되어 항염증, 항진통 효과가 있을 것으로 예상되는 한방 복합제제의 항염증 및 진통 효능을 관찰함으로써 향후 관절염 치료 약물로서의 개발 가능성을 평가하고자 하였다.

산조인(酸棗仁)은 멧대추나무(Zizyphus jujuba MILL.) 과실의 종자를 말린 것으로, 다량의 지방질, 단백질 및 2 종의 스테롤을 함유한다. 베툴린(betulin), 베툴린산 등 2 종류의 트리테르페노이드가 보고되었고, 주주보시드(jujuboside)라는 사포닌이 들어있다. 최근 보고에서는 시클로펩타이드 알칼로이드로서 산조이닌(sanjoinine) A, B, D, E, F, G, G2, Ia, Ib, K 등의 물질과 기타 알칼로 이드로서 산조이닌, n-메틸 아시미로빈(asimilobine), 카아베린(caaverine) 등이 밝혀졌다. 진정, 최면작용, 진통작용, 혈압강하 작용 등의 약리효과를 보인다(정 보섭 및 신 민교, 향약대사전, 영림사, pp295-296, 1998).

숙지황은 지황(Rehmannia glutinosa LIBOSCH.)의 근경을 가공한 후 쪄서 햇볕에 말린 것으로, 보혈(補血)의 효능이 있고, 각종 만성병 중 몸이 허약하여 나타나는 내열(內熱), 인후건조(咽喉乾燥), 월경불순, 갈증 등의 증상에 쓰인다(정 보섭 및 신 민교, 향약대사전, 영림사, pp907-908, 1998).

우슬(牛膝)은 쇠무릎(Achyranthes japonica Miq. NAKAI)의 뿌리를 말린 것으로, 당우슬 및 천우슬의 뿌리 두가지가 상용된다. 당우슬의 뿌리에는 트리테르페노이드 사포닌이 함유되어 있고, 다량의 칼륨염도 함유되어 있다. 예로부터 우슬은 정혈작용, 이뇨효과, 혈압강하 효과, 지통작용이 알려져 있고, 보간(補肝), 보신(補腎)하고, 근골을 튼튼하게 하는 효능이 있다고 알려져 있다(정 보섭 및 신 민교, 향약대사전, 영림사, pp340-341, 1998).

석창포는 천남성과(Araceae)에 속하는 다년생 초본인 석창포(Acorus gramineus SOLAND) 및 애기석창포(A. gramineus SOLAND. var. pusillus ENGL.)의 뿌리를 건조한 것으로서, 약용으로 이용되는 뿌리줄기의 주성분은 휘발성 정유를 2 내지 3% 함유하고 있는데, 그 방향성 성분으로는 피넨(pinen), 캄펜, 칼라멘, 칼라메놀 등이 있고, 이밖에 에로린의 배당체와 칼라민, 콜린의 알카로이드를 함유하고 있다. 석창포는 정신을 맑게 하며 피를 잘 돌게 하고, 풍습람을 없애며, 구체적으로 간장, 비장, 심장에 작용하는데 진정, 건위, 진통, 이뇨, 항진균의 약리작용을 가지며, 임상에서는 발열, 의식몽롱상태, 의식장해, 번조, 불안, 호흡촉박, 안면홍조, 안충혈, 두훈, 난청 등의 열성진환에 사용되고 있고, 신선품이 고열의 의식장해에 대해 강한 효력을 나타낸다고 알려져 있다. 또한, 평활근 해경작용이 있어 내복시 소화액분비를 촉진하며 위장의 이상발효를 억제하고 장관평활근을 이완시키는 작용을 한다(정 보섭 및 신 민교, 향약대사전, 영림사, pp279-280, 1998).

두충(杜沖)은 두충나무(Eucommia ulmoides)의 수피를 말린 것으로, 수피의 추출물은 혈압강하작용이 뛰어나고, 이뇨작용, 근육과 골을 강하게 하는 효과가 있고, 잔뇨감, 임신시 부정출혈, 조기유산예방 등에 사용된다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp605-606, 1998).

당귀(當歸)는 미나리과(Umbelliferae)의 참당귀(Angelica gigas NAKAI)의 뿌리를 건조한 것을 일컫는 것으로, 중국에서는 당귀(Angelica sinensis DIELS)의 뿌리를 건조한 것을 사용하며, 일본에서는 일당귀(Angelica acutiloba KITAGAWA)의 뿌리를 건조한 것을 사용하여 왔다. 당귀는 보혈, 활혈의 효능과 허를 보충하는 작용으로 혈병의 요약으로서 부인의 산후병, 빈혈, 두통 등의 치료에 효과적으로 처방되어 왔다(상용약용식물도감, 박종희·이정규 공저, 신일상사, pp409-411, 2000 ; 중약본초학, 보건신문사, pp684-686, 1998).

구기자(Lycium chinense MILL)는 구기자나무의 성숙한 과실로서 단백질, 지방, 당질, 칼슘, 인, 철분, 베타인, 루틴, 비타민(A, B1, B2, C) 등이 함유되어 있다. 구기자에는 카로틴 3.39㎎%, 비타민 B1 0.23㎎%, 비타민 B2 0.33㎎%, 비타민 C 3㎎% 및 1.7㎎%의 니코틴인 함유되어 있으며, β-시토스테롤(sitosterol) 및 리놀 렌산(linoleic acid)도 추출되었다(정 보섭, 신 민교, 향약대사전, 영림사, p826, 1998). 구기자는 영양실조증, 노쇠, 병후 허약, 소모성 질환에 의한 쇠약 및 간기능 개선 효과가 있다고 알려져 있다.

백복령은 복령(Poria cocas Wolf.)의 균핵을 말린 것으로, 베타 파키만(β-pachyman)이 함유되어 건조중량의 약 93%를 차지하며, 트리테르페노이드계 화합물의 파키만산(pachymic acid) 및 투물로신산(tumulosic acid), 키틴질, 단백질, 스테롤 등을 함유한다. 건비보중(健脾補中) 및 이뇨작용이 있으며, 구토, 뇨혼탁, 경계(驚悸), 건망증 등을 치료한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp41-42, 1998).

백작약(白灼藥)은 백작약(Paeonia japonica) 및 동속근연식물의 뿌리로서 이를 말려서 사용하며, 뿌리에는 파에오니플로린(paeoniflorin)이 함유되어 있고, 정유, 지방유, 수지, 탄닌, 당 등이 함유되어 있다. 진경작용, 진통, 항경련작용, 항균작용 등이 있다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp524-525, 1998).

육계(肉桂)는 육계나무(Cinnamonum loureirii) 또는 계피나무의 간피(幹皮) 또는 지피(枝皮)를 말린 것으로, 진정작용, 혈압강하작용, 항균작용이 있으며, 사지냉과 맥의 허약, 망양허탈, 복통, 각종 하리, 무월경 등에 효과가 있다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp453-455, 1998).

건강(Zingiberis Rhizoma Siccus)은 생강과(Zingiberaceae)의 생강(Zingiber officinale ROSC.)을 건조한 근경으로서, 생강을 물에 3 내지 6시간을 담근 후, 햇볕에 말려서 사용하며, 성분으로는 징기베린(zingiberene), 펠란드렌 (phellandrene), 캠펜(camphene) 등이 함유되어 있으며, 하혈, 설사(diarrhea)에 효과적이다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp261-262, 1998).

감초(Glycyrrhiza Radix)는 콩과(Leguminosae)의 다년생 초본인 감초 (Glycyrrhiza uralensis FISCH.) 및 미감초의 근경으로, 성분으로는 트리터펜계 사포닌, 글리시리진(glycyrrhizin)등이 함유되어 있고, 혈중 콜레스테롤 강하, 항염증 및 항알레르기 작용, 위염증 치료, 강심작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp685-686, 1998).

창출(蒼朮)은 삽주(Atractylodes japonica) 및 동속 근연식물의 근경으로, 정유 5-9%를 함유하며, 주요성분은 세스퀴테르펜(sesquiterpene)의 히네솔(hinesol)로 베타-유데스몰(β-eudesmol), 알파-비스아보롤(α-bisabolol), 알파-이소베티벤(α-isobetivene) 등 외에 p-시멘(p-cymene), 아트락틸로딘 (Atractylodin) 등이 함유되어 있다. 중추억제작용, 항히스타민작용, 진정작용, 혈당강하 작용 등을 보이며, 건비(建碑), 거풍(祛風), 발한(發汗) 등의 효능이 있다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp1024-1026, 1998).

대한민국 공개특허 제2000-757호에서는 성장 호르몬 분비 촉진용 조성물의 한 성분으로 사용하였으며, 대한민국 공개특허 제1997-058133호 및 제1997-058134호에서는 석창포를 간질환의 예방 및 치료용 조성물의 성분으로 사용하였을 경우 효과가 있음을 기술하고 있다.

대한민국 공개특허 제 10-2003-0063106호에는 우슬, 방풍, 천마 등 20여 가지 생약재를 적정비로 혼합하여 물 또는 알코올성 수용액으로 추출한 추출물을 함 유하는 관절염 치료용 생약 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이 개시되어 있다

대한민국 공개특허 제 10-2003-0031418호에는 감초, 진피, 황기, 대추, 인동, 구기자, 두충, 금은화 및 백하수오로 구성된 군 및 흑두(또는 대두), 약콩(쥐눈이콩, 서목태), 작두콩 및 백편두로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상을 포함하는 혼합 생약재 추출물 및 상기 혼합 생약재에 승마, 우방자, 상엽(뽕나무잎), 갈근, 시호, 소엽, 곽향 및 계피로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상 및/또는 녹용을 추가로 첨가한 혼합 생약재의 추출물 및 상기 혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증, 퇴행성 골질환 및 류마티스 관절염과 같은 골질환 예방 또는 치료용 약학적조성물 또는 건강식품에 관해 개시하고 있다.

그라나 상기 문헌 어디에도 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포, 두충, 당귀, 구기자, 백복령, 백작약, 육계, 건강, 창출 및 감초로 이루어진 조합을 주성분으로 함유한 생약 조성물의 염증성 질환에 대한 언급이나 교시된 바는 없다.

이에 본 발명자는 여러 가지 생약재를 적절히 조합한 생약 추출물이 염증, 부종, 육아종의 형성을 유의적으로 억제하고, 혈관투과성 항진을 유의적으로 억제함으로써, 일반 염증질환, 관절염 등의 염증질환 및 진통에 효과적으로 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 소염 및 진통 활성을 갖는 복합생약 추출물을 함유하는 관절염을 포함한 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식품을 제공 하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포, 두충, 당귀, 구기자, 백복령, 백작약, 육계, 건강, 창출 및 감초로 구성되는 복합생약 추출물을 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 염증 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

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본 발명은 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포, 두충, 당귀, 구기자, 백복령, 백작약, 육계, 건강, 창출 및 감초로 구성되는 복합생약 추출물을 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 약 학 조성물을 제공한다.

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또한 상기 복합생약 추출물은 산조인: 숙지황: 우슬: 석창포: 두충: 당귀: 구기자: 백복령: 백작약: 육계: 건강: 창출: 감초를 1- 10: 1- 8: 1- 5: 1- 5: 1- 2: 1- 2: 1- 2: 1- 2: 1- 2: 1- 2: 1- 2: 1- 2: 1- 2 의 중량 조성비로 구성됨을 특징으로 한다.

본 발명의 생약들은 당업계에서 자명하고 본 발명의 예방 및 치료 목적과 동일 또는 유사한 용도로 사용할 수 있는 동속생약들을 포함한다.

본 발명의 복합생약 추출물은 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스의 형태로 포함되는 것을 특징으로 한다.

이때, 상기 복합생약 추출물의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 극성용매, 바람직하게는 물에 가용한 상기 복합생약 추출물의 추출물이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

건조 상태의 생약들을 재료의 표면에 존재하는 이물질 등을 제거하기 위하여 세척한 다음 건조기에서 말린 후, 적절한 배합비로 혼합하고 이를 분쇄하여 생약 분쇄물을 얻을 수 있다.

또한, 상기 분말화된 복합 생약들의 5 내지 20배, 바람직하게는 5 내지 10배 부피/중량의 증류수, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직 하게는 증류수 단독 또는 10 내지 80% 물과 메탄올의 혼합용매를 가하여 0℃ 내지 상온, 바람직하게는 4 내지 6℃의 온도에서, 12시간 내지 48시간, 바람직하게는 20 내지 24시간 동안 냉침을 하거나, 80 내지 100℃, 바람직하게는 90℃ 이상의 추출온도에서 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 열수추출법으로 추출 총량의 20 내지 50배의 물로 2 내지 5회 추출하여 극성 용매에 가용한 복합생약 추출물의 추출물을 얻을 수 있다.

또한 추가적으로, 상기 추출 단계로부터 수득한 추출액을 여과한 후, 이를 40 내지 80℃에서 감압 농축하여 얻어진 엑스를 엑스 총량의 10 내지 60배의 물로 1 내지 5회 공비 농축한 다음, 동결건조 또는 진공건조, 바람직하게는 동결건조하여 분말엑스를 얻을 수 있다.

본 발명은 상기 제조공정에 의해 얻어진 복합생약 추출물의 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스를 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 제조공정에 의해 얻어진 복합생약 추출물의 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스를 유효성분으로 함유하는 관절염 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명의 실시예에서는 상기와 같은 제조공정에 의해 수득된 복합생약 추출물을 CML-Ex로 명명하였다. 이를 랫트에게 경구투여하고 카라기난으로 뒷발에 부종을 유도하였을 때, 대조군과 비교하여 CML-Ex 100mg/kg이상 투여군에서 유의적인 부종억제율을 나타내었고, 카라기난으로 유도된 육아종 조직은 그 크기에서 유의적 인 감소를 나타내었으며, 아쥬반트로 유도한 랫트의 관절염에서 CML-Ex 300mg/kg 투여시 부종율을 유의적으로 감소시켰다. 아세트산으로 유도한 혈관 투과성 항진 관찰실험에서는 CML-Ex 30mg/kg, 300mg/kg, 600mg/kg 투여시 유의적으로 혈관투과성을 감소시켰다. 이 결과들은 본 발명의 CML-Ex 복합생약 추출물이 항염증 및 항관절염 효과가 있음을 나타낸다.

본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 분쇄물, 추출물 또는 그의 분말엑스를 0.01 내지 80%, 바람직하게는 1 내지 50% 중량으로 포함한다.

본 발명은 염증 질환 및 관절염의 치료효과를 효과적으로 유지하는 범위 내에서 복합 생약들을 적절하게 그 구성생약을 첨가하거나 혹은 삭제하거나, 그 배합비를 적절하게 가감할 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 사용될 수 있는 것들을 포함할 수 있다.

본 발명의 복합생약 추출물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸 균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 복합생약 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 복합생약 추출물은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 10g/㎏의 양, 바람직하게는 1 내지 5g/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 복합생약 추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.

본 발명은 또한, 상기 복합생약 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 염증 질환 또는 관절염의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.

상세하게는, 본 발명은 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포, 두충, 당귀, 구기자, 백복령, 백작약, 육계, 건강, 창출 및 감초로 구성되는 복합생약 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 염증 질환 또는 관절염의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.

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본 발명의 건강기능식품은 상기 복합생약 추출물을 분쇄물, 추출물 또는 분말엑스의 형태로 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 복합생약 추출물을 포함하는 조성물은 염증질환 또는 관절염 예방, 치료 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 복합생약 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.

이때, 식품 또는 음료 중의 상기 복합생약 추출물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.1 내지 30g, 바람직하게는 0.2 내지 5g의 비율로 가할 수 있다.

본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 복합생약 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아 스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

본 발명은 하기 실시예 또는 실험예들에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.

실시예 1. 복합생약 추출물의 제조 1

건조상태의 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포(경동시장) 각 1 ㎏씩을 혼합하여 분쇄기로 분쇄하고, 물 20 리터에 넣고, 90 내지 100℃에서 6시간씩 2회 가열추출 하였다. 추출물을 여과한 다음, 감압농축하고 동결건조하여 520.5 g의 추출물을 얻었다.

실시예 2. 복합생약 추출물의 제조 2

건조상태의 산조인, 숙지황, 우슬, 석창포(경동시장)를 4:3:2:2 중량비로 혼합하고, 이들 1.1kg의 생약을 분쇄한 후, 80% 메탄올 6 리터에 넣고, 환류냉각 장치를 이용, 수욕상에서 3시간씩 2회 추출하였다. 추출물을 여과한 다음 감압 농축하고, 동결건조하여 메탄올 추출물 80 g을 얻었다.

실시예 3-7, 복합생약 추출물의 제조 3-7

본 발명자들은 하기와 같이 생약재를 혼합하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 복합생약 추출물 3 내지 7을 제조하였다.

실시예	생약재	중량비
3	산조인,숙지황,우슬,석창포,두충,당귀,구기자,건강,감초	2:2:2:2:1:1:1:1:1
4	산조인,숙지황,우슬,석창포,당귀,구기자,백복령,백작약,감초	3:3:2:2:1:1:1:1:1
5	산조인,숙지황,우슬,석창포,구기자,백작약,육계,건강,감초,창출	2:2:2:2:1:1:1:1:1:1
6	산조인,숙지황,우슬,석창포,두충,백복령,백작약,육계,감초,창출	4:3:2:2:1:1:1:1:1:1:1
7	산조인,숙지황,우슬,석창포,두충,당귀,구기자,백복령,백작약,육계,건강, 감초, 창출	4:3:2:2:1:1:1:1:1:1:1:1:1

상기 표 1에 따라 제조된 실시예 7의 복합생약 추출물을 CML-Ex로 명명하고 하기 실험예에서 시료로 사용하였다.

참고예. 통계처리

각 실험군에 대한 통계학적 유의성 검증은 다음과 같은 방법으로 수행하였 다. 각 실험 군에서 얻어진 자료들에 대해 레벤 테스트(Levene's test)를 시행하여 분산 동질성(variance homogeneity) 여부를 확인하고 분산이 동질성을 갖는 경우, 원-웨이 아노바(one-way ANOVA)를 시행하여 p=0.05의 수준에서 유의성이 인정되는 경우 던넷 t-테스트(Dunnett's t-test)로 실험군 간의 차이를 비교하였다(절차①). 분산이 이질적인 경우는 데이타 변형(data transformation)을 시행하였고, 이들 변형된 데이타(transformed data)에 대한 레벤 테스트를 재 시행하여 분산이 동질하면 절차 ①의 순서에 따라 검증을 실시하였다. 그러나 분산이 이질적인 경우에는 논-파라메트릭 아노바 테스트(non-parametric ANOVA test)를 실시하였고 그 결과가 유의적이면 윌콕손-만-위트니 랭크 섬 테스트(Wilcoxon-Mann-Whitney rank sum test)로 통계학적 유의성을 검증하였다(절차②).

실험예 1. 항염증 효능 평가 실험

1-1. 준비

[시험동물 및 사육조건]

시험동물은 제일상사로부터 SD계 랫트 및 ICR계 마우스를 공급 받아 온도 23±1℃, 상대습도 55 ±15% 및 300-500 룩스(Lux)의 조도로 12시간 간격으로 명암이 조절되는 성균관대학교 약학대학 동물 사육실에서 일주일이상 순화시킨 후 육안적 증상을 관찰하여 정상적인 동물만을 실험에 사용하였으며, 실험 동물용 고형 사료(주, 삼양사) 및 물은 자유롭게 섭취시켰다.

[시험물질의 조제 및 투여]

CML-Ex 시험 물질을 각각 30, 100, 300 및 600 mg/kg 체중의 용량으로 생리식염수에 녹여 (1 ㎖/100 g b.wt.) 경구투여 바늘(sonde)을 사용하여 경구로 강제 투여하였다. 투여 부피는 투여 당일에 측정된 체중에 따라 산출하였고, 대조군은 생리식염수만 투여하였다(1 ㎖/100 g 체중). 페닐부타존(Phenylbutazone)은 50 mg/kg/5 ㎖의 용량으로 0.5% 메틸셀룰로오즈 용액에 현탁하여 경구로 투여하였다. 인도메타신(Indomethacin)은 1 mg/kg/5 ㎖의 용량으로 0.5% 메틸셀룰로오즈 용액에 현탁하여 경구로 투여하였다(표 2 참조).

군번호	투여군	투여용량 (mg/kg 체중)	투여부피 (㎖/100g 체중)
1	대조군	0 (Vehicle)	1
2	CML-Ex	30	1
3		100	1
4		300	1
5		600	1
6	페닐부타존 (또는 인도메타신)	50 (1)	0.5

1-2. 항염증 효능 평가시험:카라기난-유도 뒷발 부종실험 (Carrageenan-induced hind paw edema)

체중 150-170 g의 SD계 웅성 랫트를 사용하여 시험물질을 14일간 경구 투여한 후, 15일째 기염제로 1% 타입 IV 람다 카라기난-생리식염수(lambda carrageenan-saline) 용액 0.1 ㎖를 랫트의 오른쪽 뒷발의 족저 중심부 피하에 주사하여 부종을 유발하였다(Winter 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, pp544-547. 1962). 기염제 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간과 6시간에 부종측 정기인 플레티스모메터(plethysmometer, Ugo Basile, Italy)로 발의 용적을 측정하여, 기염제 투여 전의 발의 용적과 비교하여 부종증가율을 산출하였다(수학식 1 참조). 또한 대조군의 부종 증가율과 시험물질 투여군의 부종증가율을 비교하여 부종억제율을 산출하였다(수학식 2 참조). 양성대조군으로는 페닐부타존(50 mg/kg 체중)을 사용하였다.

CML-Ex를 2주간 반복 투여한 후, 1% 카라기난으로 족부종을 유발시킨 랫트의 족부종 변화를 관찰한 결과는 하기 표 3과 같다.

조제용매인 생리식염수만을 투여한 대조군의 경우, 카라기난 투여에 의해 발의 부피는 1시간 후에 29.1%의 증가율을 나타냈으며, 이후 지속적으로 증가하여 투여 4시간에는 76.6%까지 증가하였다. 부종 유발 2시간 후, CML-Ex 100, 300 및 600 mg/kg 용량 투여군은 각각 33.4%, 37.4% 및 36.9%의 부종 증가율을 보여, 대조군 부종 증가율인 50.5%에 비해 유의적으로 부종을 억제하였다. 이러한 부종 억제는 부종 유발 6시간까지 지속되었다. 양성대조약물인 페닐부타존 투여군은 카라기난 유도 부종 전 시간대에 걸쳐 대조군에 비해 유의성 있는 부종 억제를 나타내었다.

1-3. 항염증 효능 평가시험 : 카라기난-유도 육아종 실험 (Carrageenan-induced granuloma)

츄루후지 등(Tsurufuji TS, et al.; J. Pharmacobiodyn., 2, pp113-118, 1979)의 방법에 따라, 180 -200 g의 SD계 웅성 랫트의 등 피하에 공기 8 ㎖를 주입하여 반구형의 공기주머니를 만들고, 24시간 후 2% 카라기난-생리식염수 용액 4 ㎖를 주머니 속에 주입하였다. 8일째 육아낭을 절개하여 낭내 삼출액의 부피와 육아의 습중량을 측정하여 대조군과 비교하였다. 시험 물질은 1일째부터 경구로 7일간 투여하였으며, 양성 대조군으로는 페닐부타존(50 mg/kg 체중)을 사용하였다.

상기와 같이 육아종을 형성시킨 다음 7일간 CML-Ex를 투여하고, 육아낭을 절 개하여 낭내의 삼출액량과 육아의 습중량을 측정한 결과는 표 4와 같다.

조제용매인 생리식염수만을 투여한 대조군의 경우 카라기난에 의해 형성된 육아종의 무게와 삼출액 량은 각각 7.3 g과 18.3 ㎖로 나타났다. CML-Ex 30 및 300 mg/kg 투여시 생성된 육아낭의 무게는 각각 5.6 g 및 3.9 g으로 대조군과 비교하여 육아종의 형성을 유의적으로 억제하였다. 그러나 CML-Ex의 모든 용량 투여군에서 삼출액의 양은 대조군과 차이가 없었다. 양성대조약물로 사용한 페닐부타존 투여군은 육아종 및 삼출액량이 각각 4.6 g 및 8.1 ㎖로 대조군과 비교하여 유의적으로 감소되었다.

1-4. 항염증 효능 평가시험 : 아쥬반트-유도 관절염 실험 (Adjuvant-induced arthritis)

클라우드 등(Claude VW, et al.; Arthritis and Rheumatism, 12, pp472-482, 1969)의 방법에 따라, 150-170 g 의 SD계 웅성 랫트를 사용하여 마이코박테리움 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)이 1 mg/㎖의 농도로 함유된 완전 프러운트 어쥬반트(complete Freund's adjuvant)를 랫트의 오른쪽 뒷발 족저 중심부에 0.1 ㎖/paw의 용량으로 피내주사 하였다. 시험물질은 어쥬반트 투여 후, 20일 동안 같은 시간에 경구로 투여하고 2일에 한번씩 발부종 정도를 부종측정기인 플레티스모메터로 측정하여, 상기 수학식 1 및 2에 따라 부종증가율 및 부종억제율을 산출하여 대조군과 비교하였다. 양성대조군으로는 인도메타신(1 mg/kg 체중)을 사용하였다.

상기와 같이 완전 프러운트 어쥬반트로 랫트의 관절염을 유발시킨 후, CML-Ex를 20일간 반복 투여시 부종율의 변화를 관찰한 결과는 하기 표 5와 같다.

대조군의 평균부종율은 어쥬반트 투여 2일 후 59.5%, 10일 후 51.2% 및 20일 후 53.5%로 시험 전기간에 걸쳐 일정한 수준을 유지하였다. CML-Ex 30 mg/kg 용량 투여군에서는 투여 18일째에 평균부종율이 39.6%로, 이는 같은 시간 대조군의 평균부종율인 54.9%와 비교하여 유의성 있는 부종 억제를 나타내었으나, 다른 시험기간에는 대조군과 차이가 없었다. CML-Ex 100 mg/kg 용량 투여군은 투여 4일 및 12일째에서 평균부종율이 72.2% 및 57.7%로 대조군과 비교하여 오히려 부종율이 증가하였다. 그러나, 이와는 달리 CML-Ex 300 mg/kg 용량 투여군에서는 투여 4일째부터 유의적으로 부종을 억제하였으며, 투여 8일 및 10일째에는 평균부종율이 22.2% 및 23.7%로 대조군의 증가율 45.9% 및 51.2%에 비하여 현저히 부종율을 감소시켰으며, 이러한 감소는 투여 14일, 16일 및 20일째를 제외한 전 시험기간에 걸쳐 지속되었 다. CML-Ex 600 mg/kg 용량 투여군은 투여 10일째 평균부종율이 28.6%로 대조군과 비교시 유의적으로 부종이 감소하였을 뿐, 전 시험기간 동안 대조군에 비해 유의적인 차이가 없었다. 양성대조약물로 사용한 인도메타신은 투여 12일 및 16일째를 제외한 전 시험기간에 걸쳐 어쥬반트로 유도된 부종을 억제하였다.

1-5. 항염증 효능 평가시험: 아세트산-유도 혈관 투과성 시험(Acetic acid-induced vascular permeability)

휘틀(Whittle BA.; Brit. J. Pharmacol., 22, pp246-253, 1964)의 방법에 따라, 시험 전 12시간을 절식시킨 25-28 g의 ICR계 웅성 마우스에 시험물질을 경구로 투여하였다. 투여 30분 후, 2.5% 에반스 블루 용액(Evans blue solution, 0.1 ㎖/10 g 체중)을 꼬리 정맥을 통하여 투여하고, 20분 후 0.6% 아세트산 생리식염수(acetic acid saline solution)를 0.1 ㎖/10 g 체중의 용량으로 복강내 주사하여 혈관 투과성의 항진을 유도하였다. 20분 후, 경추 탈골로 마우스를 치사시켜 5 ㎖의 생리식염수를 복강에 가하고 복부를 가볍게 흔들어준 후 세척액을 취하였다. 세척액을 2,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후, 상층액을 취하여 스펙트로포토메터(spectrophotometer)를 사용하여 630 nm에서 흡광도를 측정함으로써 복강 내로 유출된 에반스 블루의 양을 산출하였다. 양성 대조군으로는 페닐부타존(50 mg/kg 체중)을 사용하였다.

하기 표 6에 결과를 정리하였다. 조제용매인 생리식염수만을 투여한 대조군에서 복강 내로 유출된 에반스 블루의 양은 52.7 mg/10 g 체중 이었다. CML-Ex 30, 300 및 600 mg/kg 용량 투여군은 복강 내 에반스 블루의 양이 각각 34.2, 34.8 및 28.9 mg /10 g 체중으로 대조군과 비교하여 유의적으로 감소하였다. CML-Ex 100 mg/kg 용량 투여군은 복강내로 유출된 에반스 블루의 양이 39.1 mg/10 g 체중으로 통계적 유의성은 없었으나 대조군에 비해 감소하는 경향을 나타내었다. 양성대조약물로 사용한 페닐부타존은 아세트산으로 유도된 복강 내 에반스 블루의 삼출량을 유의적으로 억제하였다.

실험예 2. 진통 효능 평가 실험

2-1. 준비

시험동물 및 사육조건은 실험예 1-1과 같은 방법으로 사육되어 실험에 사용되었고, 시험물질의 조제 및 투여는 실험예 1-2의 조제방법으로 각각 준비하여 하기 표 7에 따라 투여하였다.

군번호	투여군	투여용량 (mg/kg 체중)	투여부피 (㎖/100g 체중)
1	대조군	0 (Vehicle)	1
2	CML-Ex	30	1
3		100	1
4		300	1
5		600	1
6	페닐부타존	50	0.5

2-2. 진통 효능 평가 실험 : 아세트산-유도 뒤틀림 현상 실험(Acetic acid-induced writhing syndrome)

시험 전 12시간을 절식시킨 25-28 g의 ICR계 웅성 마우스에 시험 물질 CML-Ex을 경구 투여하였다. 투여 30분 후, 0.7% 아세트산-생리식염수 용액을 0.1 ㎖/10 g 체중의 용량으로 복강내 주사하여 통증을 유발시킨 5분 후부터 10분간의 뒤틀림 현상(writhing syndrome)의 발생회수를 측정하였다(Koster 등, Fed. Proc., 18, pp412-418. 1959). 양성대조약물은 페닐부타존(50 mg/kg 체중)을 사용하였다.

하기 표 8의 결과와 같이, 조제 용매만을 투여한 대조군의 경우 뒤틀림 현상의 발생 회수는 26.7회/10분이었다. CML-Ex 30, 100 및 300 mg/kg의 용량 투여군은 각각 뒤틀림 현상의 발생 회수가 22.9, 23.3 및 18.7회/10 분으로 대조군과 차이가 없었다. 그러나 CML-Ex 600 mg/kg 용량 투여군에서는 뒤틀림 현상의 회수가 13.1회/10분으로 대조군에 비해 유의성있는 억제를 나타내었다. 양성대조물질로 사용한 페닐부타존은 아세트산으로 유도된 뒤틀림 현상의 회수를 유의적으로 억제하였다.

2-3. 진통 효능 평가 실험 : 랜달-셀리토 시험법 (Randall-Selitto assay)

랜달 및 셀리토(Randall LD, Selitto JJ.; Arch. Int. Pharmacodyn., 111, pp409-419, 1957)의 방법에 따라 시험을 수행하였다. 즉, 시험 전 18시간을 절식시킨 220-240 g의 SD계 웅성 랫트에 시험 물질을 경구 투여하였다. 투여 30분 후에 20% 맥주효모(Brewer's yeast) 현탁액을 랫트의 뒷발 족저중심부에 피하주사하여 염증을 유발시켰고, 아날게시메터(analgesymeter, Ugo Basile, Italy)를 이용하여 랫트 발등에 32 g/초로 압력을 가했을 때, 랫트가 발을 빼려는 순간의 추 이동거리에 추 무게를 곱하여 역치로 나타내었다. 효모 투여 전 30분, 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간에 압통역치를 측정하였다. 양성 대조군으로는 페닐부타존(50 mg/kg 체중)을 사용하였다.

그 결과는 표 9에 나타나 있다. 조제 용매만을 투여한 대조군에서의 압통 역치는 효모 투여 후 30분, 2시간 및 4시간에서 각각 139.4 g, 99.3 g 및 82.8 g으로 지속적으로 감소하였다. CML-Ex의 모든 용량 투여군에서 효모로 유도된 염증 조직의 압통 역치는 대조군과 차이가 없었다. 양성대조약물인 페닐부타존은 효모 투여 후 2, 3 및 4시간에서의 압통 역치가 각각 160.6 g, 168.6 g 및 140.8 g으로 대조군과 비교하여 유의적으로 압통 역치를 증가시켰다.

2-4. 진통 효능 평가 실험 : 핫 플레이트 테스트 (Hot plate test)

시험 전 12시간을 절식시킨 25-28g의 ICR계 웅성 마우스를 사용하였으며, 동통반응은 55℃로 유지되는 핫 플레이트(Ugo Basile, Italy)에 조심스럽게 올려 놓고 핫 플레이트 위에 접촉할 때부터 뛰어오를 때까지의 시간(sec)을 측정한 것을 지표로 열감에 의한 동통 반응을 측정하였다(Wolfe G, MacDonald AD.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, pp300-307, 1944). 시험물질 CML-Ex은 시험 30분 전에 경구로 투여하였고, 양성 대조물질로는 페닐부타존(50 mg/kg 체중)을 사용하였다.

표 10의 결과에서 보듯이, 조제 용매만을 투여한 대조군에서의 반응 시간은 57.9초로 관찰되었다. CML-Ex 모든 용량 투여군에서의 동통 반응시간은 대조군과 유의적인 차이가 없었다. 양성대조약물인 페닐부타존 투여군에서의 반응 시간은 85.6초로 대조군에 비해 유의적으로 증가하였다.

실험예 3. 독성시험

3-1. 단회투여 독성시험

시험물질 CML-Ex의 랫트에 대한 경구투여에 의한 독성 존재 유무를 조사하기 위하여 SD계통의 웅성 및 자성 랫트에 각각 1 g/kg, 2 g/kg 및 5 g/kg 3개의 투여용량으로 5마리씩 단회 경구투여하고 14일간의 사망예, 일반증상, 체중변화 및 부검소견을 관찰하였다. 이와 같이 시험한 결과는 다음과 같다.

(1) 시험 기간 중 CML-Ex 모든 투여군에서 시험 전기간동안 관찰시 사망예는 없었으며, 대조군에 비해 특이적으로 관찰된 일반증상의 변화도 없었다.

(2) 체중변화는 웅성 CML-Ex의 5 g/kg 용량군에서 투여 후 3일째에서 유의성있는 체중 감소를 나타내었을 뿐 그외 모든 투여군에서 대조군과 차이가 없었다.

이상의 결과로 보아 모든 시험물질 투여군에서 사망예 및 대조군에 비해 특이한 임상증상이 관찰되지 않았으며 체중변화 및 부검시 해부학적 소견에서도 특이한 증상은 거의 관찰되지 않았다. 또한 CML-Ex는 5 g/kg 이하의 용량에서는 뚜렷한 독성이 나타나지 않았으므로 경구투여에 의한 CML-Ex의 랫트에서의 LD₁₀(lethal dose)은 5 g/kg 이상인 것으로 판단된다.

본 발명의 추출물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.

제제예 1. 환제의 제조

실시예 7의 추출물(건조물).................250㎎

옥수수 전분...............................100㎎

멸균증류수.................................적량

상기의 성분을 혼합하고, 통상의 환제 제조방법으로 0.3cm 지름으로 제환하여 환제를 제조한다.

제제예 2. 정제의 제조

실시예 6의 추출엑스(건조물).............500㎎

실리콘다이옥사이드......................210㎎

유당 ...................................227㎎

CMC-Ca..................................적량

스테아린산 마그네슘.....................적량

탈크....................................적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

제제예 3. 캡슐제의 제조

실시예 7의 추출물(건조물)..............250㎎

유당 ..................................50㎎

전분 ..................................50㎎

탈크 ...................................2㎎

스테아린산 마그네슘 ...................적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

제제예 4. 액제의 제조

실시예 6의 추출물...................2150㎎

스테비텐후레시........................16㎎

레몬향 ...............................적량

정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.

제제예 5. 건강 식품의 제조

실시예 7의 추출물(건조물).........500 ㎎

비타민 A 아세테이트...............70 ㎍

비타민 E..........................1.0 ㎎

비타민 B1.........................0.13 ㎎

비타민 B2.........................0.15 ㎎

비타민 B6.........................0.5 ㎎

비타민 B12........................0.2 ㎍

비타민 C..........................10 ㎎

비오틴............................10 ㎍

니코틴산아미드....................1.7 ㎎

엽산..............................50 ㎍

판토텐산 칼슘.....................0.5 ㎎

무기질 혼합물.....................적량

황산제1철.........................1.75 ㎎

산화아연..........................0.82 ㎎

탄산마그네슘......................25.3 ㎎

제1인산칼륨.......................15 ㎎

제2인산칼슘.......................55 ㎎

구연산칼륨........................90 ㎎

탄산칼슘..........................100 ㎎

염화마그네슘......................24.8 ㎎

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

제제예 6. 건강 음료의 제조

실시예 6의 추출물..........................19,350 ㎎

구연산........................................500 ㎎

올리고당......................................100 g

매실농축액.....................................2 g

타우린.........................................1 g

정제수를 가하여..............................전체 900 ㎖

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득 하여 밀봉멸균한 뒤 냉장보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

상기와 같이, 본 발명의 복합생약 추출물은 항염증, 항부종, 진통 효과가 탁월하므로, 일반 염증질환 및 관절염의 치료 및 개선용 의약품 및 건강기능식품으로 이용될 수 있다.

Claims (8)

1. 산조인: 숙지황: 우슬: 석창포: 두충: 당귀: 구기자: 백복령: 백작약: 육계: 건강: 창출: 감초가 1-10: 1-8: 1-5: 1-5: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2의 중량 조성비로 구성됨을 특징으로 하는 복합생약 추출물을 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 약학 조성물.
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6. 산조인: 숙지황: 우슬: 석창포: 두충: 당귀: 구기자: 백복령: 백작약: 육계: 건강: 창출: 감초가 1-10: 1-8: 1-5: 1-5: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2: 1-2의 중량 조성비로 구성됨을 특징으로 하는 복합생약 추출물을 함유하고 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 관절염 예방 및 개선용 건강기능식품.
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