KR100574907B1 - 벤조피란유도체및그의심장질환치료제로서의용도 - Google Patents

벤조피란유도체및그의심장질환치료제로서의용도 Download PDF

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Abstract

[과제]
본 발명의 목적은 저독성이며, 또한 허혈성 심질환 및 부정맥 등의 심장질환에 대하여 우수한 치료효과를 갖는 벤조피란 유도체를 치료제로서 사용하는 심장질환 치료제 및 그의 심장질환 치료제로서의 용도를 제공함에 있다.
[해결수단]
하기 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 병리학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전기 벤조피란 유도체의 심장질환 치료제로서의 용도를 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 알킬기 또는 알케닐기이며;
R2는, 수소원자, 알킬기, 수산기를 갖는 알킬기, 알케닐기, 아실기 또는 글리코실기이다.

Description

벤조피란 유도체 및 그의 심장질환 치료제로서의 용도.
[기술분야]
본 발명은 벤조피란 유도체 및 그의 염을 이용한 심장질환 치료제 및 심장질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
[종래의기술]
본 발명자들은 국제특허공개공보 WO 92/13852호, 특개평 8-198890호 및 미합중국특허 제 5,428,059호에 벤조피란 유도체의 항앨러지 작용에 관하여 보고한 바 있으며, 이를 본 명세서에 참고문헌으로 개시하였다.
본 발명의 벤조피란 유도체의 유사화합물에 관해서는, 미합중국특허 제 4845121호 및 도날드. 디-.위티아크(Donald T. Witiak)의 J. Med. Chem., 31권, 1437-1445면, 1988 에 기재되어 있다. 그러나, 이들 벤조피란 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 심장질환치료 작용을 갖는 것은 전혀 알려져 있지 않았다.
또한, 본 발명의 벤조피란 유도체의 7번 치환기가, 적어도 하나의 수산기를 갖는 알킬기인 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염은, 본 발명자들이 유용한 심장질환치료제를 제공할 목적으로 여러 벤조피란 유도체를 다수 합성하여 검토한 결과, 새롭게 발견해 낸 화합물로, 그의 약리작용은 전혀 알려져 있지 않았다.
심장질환 가운데 허혈성 심질환, 부정맥 등에 대한 치료약은 현재까지 여러종류가 시판되고 있으나, 특히 항부정맥약에는 치료량과 중독량의 차가 크지 않기 때문에, 쉽게 또한 중독한 부작용을 일으키기 쉽고, 치료상 만족할 수 있는 것이 없었다.
본 발명의 목적은 저독성이며, 또한 허혈성 심질환 및 부정맥 등의 심장질환에 대하여 우수한 치료효과를 갖는 벤조피란 유도체를 치료제로서 사용하는 심장질환 치료제 및 이를 이용한 심장질환 치료제로서의 용도를 제공함에 있다.
본 발명자들은 허혈성 심질환 및 부정맥 등의 심장질환에 대한 유용한 치료제 및 치료방법을 제공하기 위하여, 국제특허공개공보 제 WO 92/13852 호, 특개평 8-198890 호 및 미합중국특허 제 5,428,059호에 기재된 벤조피란 유도체 및 신규한 벤조피란 유도체를 다수 합성하고, 이들의 심장질환 치료작용 및 안정성을 검토한 결과, 하기 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체가 매우 우수한 심장질환치료작용을 가짐은 물론, 그의 독성이 낮은 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
하기 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체; 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 심장질환 치료제를 제공한다.
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 알킬기 또는 알케닐기이며:
R2는, 수소원자, 알킬기, 수산기를 갖는 알킬기, 알케닐기, 아실기 또는 글리코실기이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체; 또는 생리학적으로 허용되는 이들 염의 병리학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전기 벤조피란 유도체의 심장질환치료를 위한 용도를 제공한다.
(I)
상기 식에서,
R1은 알킬기 또는 알케닐기,
R2는 수소원자, 알킬기, 수산기를 갖는 알킬기, 알케닐기, 아실기 또는 글리코실기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(II)로 표시되는 벤조피란 유도체를 제공한다.
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 탄소수 1-10의 알킬기 또는 탄소수 2-10의 알케닐기이며;
R2는 수산기를 갖는 탄소수 2-4의 알킬기이다.
[본 발명의 바람직한 태양]
Figure pat00004
본 발명에서 사용된 벤조피란 유도체는 상기 일반식(I)로 표시되며, 상기 식에서 R1은 알킬기 또는 알케닐기이다. 만일 알킬기가 비환식의 알킬기이면, 직쇄 또는 분지된 알킬기일 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1-10, 보다 바람직하게는 탄소수 2-8의 알킬기이다.
이러한 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 2-메틸펜틸기, n-헵틸기, 1-에틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, n-옥틸기, 1-에틸헥실기, n-데실기, n-도데실기 등을 들 수 있다.
알케닐기의 예로서는, 직쇄 또는 분지된 알케닐기이며, 바람직하게는 탄소수 2-10, 보다 바람직하게는 탄소수 4-8의 알케닐기이다. 보다 구체적으로는, 예를 들면, 비닐기, 프로페닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 노닐기, 데세닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 게라닐기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 일반식(I)에 있어서, R2는 수소원자, 알킬기, 적어도 하나의 수산기를 갖는 알킬기, 알케닐기, 아실기 또는 글리코실기이다.
여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지된 알킬기이며, 바람직하게는 탄소수 1-10의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1-4의 알킬기이다.
보다 구체적인 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기 n-데실기, n-도데실기 등을 들 수 있다.
수산기를 갖는 알킬기로는, 적어도 하나 이상의 수산기를 갖는 알킬기이며, 바람직하게는 수산기의 수가 1 또는 2의, 탄소수 2-4의 알킬기이다. 보다 구체적인 예로서는, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 2,3-디히드록시프로필기, 3,4-디히드록시부틸기 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 수산기를 갖는 알킬기로서, 수산기의 보호된 치환기를 갖는 화합물도 포함된다. 수산기의 보호기로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기 및 벤조일기 등이며, 서로 이웃한 수산기의 보호기로서는 이소프로피리덴기를 들 수 있다.
알케닐기는 직쇄 또는 분지된 알케닐기이며, 바람직하게는 탄소수 2-10의 알케닐기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 2-4의 알케닐기이다. 구체적인 예로서는, 비닐기, 프로페닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 노닐기, 데세닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 게라닐기 등을 들 수 있다.
아실기는, 바람직하게는 탄소수 1-10의 알카노일기이다. 구체적인 예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 및 이소부티릴기 등의 알카노일기; 벤조일기, 또는 치환기를 가진 벤조일기, 예를 들면, p-메톡시벤조일기, p-메틸벤조일기, p-클로로벤조일기, p-니트로벤조일기 등의 아로일기; 및, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
글리코실기의 예로서는, 글루코실기, 만노실기 및 갈락토실기 등을 들 수 있고, 이들 글리코실기의 결합에 관여하지 않는 수산기의 전부 또는 일부가 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋으나, 미보호의 글리코실기가 보다 바람직하다. 이들의 D체, L체의 입체이성체 또한 본 발명에 포함된다.
이들 7-글리코시록시벤조피란 유도체는, 벤조피란 유도체의 7위치에 6탄당 유도체가 글리코시드 결합된 화합물이며, 이의 글리코시드 결합은, 결합양식에 있어서 α결합형, β결합형의 2종류를 고려할 수 있으나, 본 발명의 화합물은 양자의 결합형 모두를 포함한다.
보호기에 의해 보호된 글리코실기에 관해서는, 보호기의 종류로서 일반적으로 당류의 보호기로서 이용되는 것을 예로들 수 있으며, 예를 들면, 아실기 및 아르알킬기 등이 바람직하다.
여기서, 아실기의 예로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기와 같은 알카노일기; 벤조일기 및 치환기를 갖는 벤조일기, 예를 들면, p-메톡시벤조일기, p-메틸벤조일기, p-클로로벤조일기, p-니트로벤조일기 등의 아로일기; 및 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 알카노일기이다.
아르알킬기의 예로서는, 벤질기 및 치환기를 갖는 벤질기, 예를 들면, p-메톡시벤질기, p-메틸벤질기, p-클로로벤질기, p-니트벤질기 등을 들 수 있다. 바람직한 보호기로서는 벤질기, 아세틸기를 들 수 있으며, 보다 바람직한 보호기로서는 아세틸기를 들 수 있다.
바람직한 글리코실기는 R1의 치환기의 종류에 따라 다르나, 글루코스, 갈락토스, 만노스의 순서로 바람직하다. 심장질환치료 작용의 면에서 바람직한 화합물로서는, 일반식(I)에 있어서, R1이 알킬기이며, R2가 수소원자인 화합물, R1이 알킬기이며, R2가 글루코실기인 화합물 및, R1이 알케닐기이며, R2가 수소원자인 화합물 및, R1이 알킬기이며, R2가 2-히드록시에틸기인 화합물 및, R1이 알킬기이며, R2가 글리세록시기인 화합물 및, R1 및 R2가 알킬기인 화합물 등을 들 수 있다.
이어서, 본 발명의 벤조피란 유도체의 제조방법의 개략을 설명한다.
본 발명에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 벤조피란 유도체의 제조방법은 미합중국특허 제 5,428,059호에 개시된 방법을 이용하여 하기의 반응경로에 따라 실시할 수 있다.
Figure pat00005
먼저, 2,4-디히드록시아세토페논(a)의 수산기를 벤질기로 보호하여 (b)를 제조한다. 이어서, 탄산디메틸과의 축합반응을 행하여 케토에스테르체(c)를 제조한 다음, 과산화벤조일과 반응시켜 (d)를 제조한다. 이 때, 수산기의 보호기인 벤질기를 수소화분해에 의해 탈보호하고, 산으로 처리함으로써 벤조일옥시체(e)를 제조한다.
이어, 이 벤조일옥시체(e)의 7위를 벤질기로 보호하여 (f)를 제조하고, 이어서 4위에 메톡시메틸기를 도입하여 (g)를 제조한다. 화합물(g)를 탈벤조일화 한 후, 3위에 알킬기(R1)을 도입하여 (i)를 제조하고, 이어서 7위를 탈보호한다(j).
R2가 알킬기, 알케닐기, 아실기 또는 글리코실기의 경우에는, 화합물(j)의 7위 수산기를 알킬화, 알케닐화, 아실화 또는 수산기를 보호한 6탄당유도체에 의한 글리코실화를 행하고, 화합물(k)를 수득한 다음, 4위의 수산기를 탈보호하여 목적화합물(1)을 제조할 수 있다
R2가 수산기를 갖는 알킬기의 경우에는, 화합물(j)의 7위 수산기와, 수산기가 보호된 알킬기와의 알킬화 반응을 행하고 보호기의 탈보호반응을 행하면 좋다. 예로서, 2-히드록시에틸기로 7위 수산기가 치환된 화합물의 경우를 이하에 상세히 설명한다.
먼저, 염기성 물질의 존재하에, 화합물(j)와 브롬 2-아세톡시에틸과의 알킬화반응을 행한다. 이 때, 이용가능한 염기성 물질의 예로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨 등의 금속알코레이트류; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속수소화합물 등의 염기성 물질을 예로 들 수 있다.
반응은 유기용매 중에서 행하며, 이용가능한 유기용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매를 들 수 있다. 반응온도는, 0-100℃이지만, 바람직하게는 20-50℃이며, 반응시간은 통상 1-5시간이다.
이어서, 필요에 따라, 보호기인 아세틸기의 탈보호를 행하는데, 이 반응은, 통상의 염기성 조건하에서 탈아세틸화 반응을 행하는 것이 좋다.
이러한 방법으로 목적하는 2-히드록시에틸 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 서로 이웃한 수산기를 갖는 알킬기로 치환된 화합물의 경우에는, 바람직한 보호기로서 이소프로피리덴기에 의해 보호된 수산기를 갖는 알킬기와의 알킬화반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 알킬화반응은 전기와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있으며, 알킬화반응 후의 탈보호반응은 통상 이소프로피리덴기의 탈보호법으로서 행할 수 있다.
예를 들면, 초산수용액 중, 또는 염산-디옥산 중에서 실온 또는 가열하에 반응을 행하고, 목적하는 수산기를 갖는 알킬기로 치환된 화합물을 제조할 수 있다. R2가 수산기인 경우에는 화합물(i)의 4위 및 7위를 탈보호하여 복적하는 화합물(1)을 제조할 수 있다. R1이 알케닐기인 경우에는 상기 방법에 있어서, 3위에 알킬기를 도입하는 대신에 알케닐기를 통상의 방법으로 도입하는 것이 좋다.
본 발명에 포함될 수 있는 벤조피란 유도체의 구체적인 예로서는 다음 화합물을 들 수 있다:
3,7-디메톡시-4-히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물1), 3-메톡시-4-히드록시-7-프로폭시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물2), 3-메톡시-4-히드록시-7-헥실옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물3), 3-에톡시-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물4), 3,7-디에톡시-4-히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물5), 3-에톡시-4-히드록시-7-헥실옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물6), 3-부톡시-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물7), 3-부톡시-4-히드록시-7-에톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물8), 3-부톡시-4-히드록시-7-헥실옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물9), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물10), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-프로폭시-2H-1-벤조피랍-2-온(화합물11), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-에톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물12), 3-데실옥시-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물13), 3-(1-부테닐옥시)-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물14), 3-(1-옥테닐옥시)-4-히드록시-7-헥실옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물15), 3-(1-데세닐닐옥시)-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물16), 3-(1-헥세닐옥시)-4-히드록시-7-에톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물17), 3-프레닐옥시-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물18), 3-프레닐옥시-4-히드록시-7-헥실옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물19), 3-게라닐옥시-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물20), 3-게라닐옥시-4-히드록시-7-에톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물21), 3-에톡시-4-히드록시-7-(1-옥테닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물22), 3-프로폭시-4-히드록시-7-비닐옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물23), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-비닐옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물24), 3-에톡시-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물25), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물26), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물27), 3-데실옥시-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물28), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-갈락토시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물29), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-갈락토시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물30), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-만노시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물31), 3-메톡시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물32), 3-에톡시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물33), 3-프로폭시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물34), 3-이소프로폭시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물35), 3-부톡시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물36), 3-s-부톡시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물37), 3-펜톡시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물38), 3-(1-에틸프로폭시)-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물39), 3-헥실옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물40), 3-(1-에틸부톡시)-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물41), 3-(4-메틸펜톡시)-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물42), 3-헵틸옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물43), 3-옥틸옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물44), 3-(1-에틸헥실옥시)-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물45), 3-데실옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물46), 3-프레닐옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물47), 3-게라닐옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물48), 3-(1-부테닐옥시)-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-3-(1-부테닐옥시)-4-히드록시-7-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물49),2-온(화합물49), 3-(1-옥테닐옥시)-4-히드록시-7-이소프로폭시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물50), 3-(1-데세닐옥시)-4-히드록시-7-헥실옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물51), 3-(1-헥세닐옥시)-4-히드록시-7-비닐옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물52), 3-(1-옥테닐옥시)-4-히드록시-7-(1-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물53), 3-(1-헥세닐옥시)-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물54), 3-(1-옥테닐옥시)-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물55), 3-(1-데세닐옥시)-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물56), 3-비닐옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물57), 3-(1-헥세닐옥시)-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물58), 3-(1-데세닐옥시)-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물59), 3-게라닐옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물60), 3-비닐옥시-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물61), 3-(1-헥세닐옥시)-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물62), 3-(1-데세닐옥시)-4-히드록시-7-갈락토시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물63), 3-게라닐옥시-4-히드록시-7-글루코시록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물64), 3-비닐옥시-4-히드록시-7-발레릴옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물65), 3-(1-프로페닐옥시)-4-히드록시-7-벤조일옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물66), 3-에톡시-4-히드록시-7-프로피오닐옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물67), 3-프로폭시-4-히드록시-7-프로피오닐옥시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물68), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-아세톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물69), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-아세톡시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물70), 3-에톡시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물71), 3-부톡시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물72), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물73), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물74), 3-에톡시-4-히드록시-7-(2-히드록시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물75), 3-부톡시-4-히드록시-7-(2-히드록시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물76), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(2-히드록시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물77), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2-히드록시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물78), 3-에톡시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물79), 3-부톡시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물80), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물81), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물82), 3-에톡시-4-히드록시-7-글리세록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물83), 3-부톡시-4-히드록시-7-글리세록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물84), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-글리세록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물85), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-글리세록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물86), 3-에톡시-4-히드록시-7-(3-아세톡시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물87), 3-부톡시-4-히드록시-7-(3-아세톡시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물88), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(3-아세톡시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물89), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(3-아세톡시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물90), 3-에톡시-4-히드록시-7-(3-히드록시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물91), 3-부톡시-4-히드록시-7-(3-히드록시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물92), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(3-히드록시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물93), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(3-히드록시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물94), 3-에톡시-4-히드록시-7-(4-아세톡시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물95), 3-부톡시-4-히드록시-7-(4-아세톡시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물96), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(4-아세톡시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물97), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(4-아세톡시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물98), 3-에톡시-4-히드록시-7-(4-히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물99), 3-부톡시-4-히드록시-7-(4-히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물100), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(4-히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물101), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(4-히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물102), 3-에톡시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물103), 3-부톡시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물104), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1.3-디옥소란-4-에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물105), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물106), 3-에톡시-4-히드록시-7-(3,4-디히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물107), 3-부톡시-4-히드록시-7-(3,4-디히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물108), 3-헥실옥시-4-히드록시-7-(3,4-디히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물109), 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(3,4-디히드록시부톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물110), 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에서 말하는 생리학적으로 허용되는 염이란, 예를 들면 상기 화합물의 알카리 부가염이며, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염 등의 무독성의 염을 예로 들 수 있으며, 이들은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 벤조피란 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염(이하, '본 발명의 화합물'이라 칭한다)을 유효성분으로 하는 심장질환치료제는, 하기 실시예가 보여주는 바와 같이, 허혈성심질환 및 부정맥 등의 심장질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명에시 말하는 심질환이란, 상실성기외수축, 발작성상실빈박, 발작성심방세동, 만성심방세동, 심방세동, 심실성기외수축, 심실성빈박, 심실세동 및 방실블록 등의 부정맥, 허혈성심질환(심근경색, 협심증등)에 수반하는 부정맥, 급성심근경색, 만성심근경색, 심부전, 협심증 등이다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로하는 심장질환치료제는, 경구 또는 비경구 투여(예를 들면, 정맥내 투여, 피하투여, 경피투여 또는 직장내 투여 등)가 가능하며, 투여시에는 여러 투여법에 적합한 제제형태로 제조할 수가 있다. 이러한 제제는, 그의 용도에 따라 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 트로-취제, 설하제, 좌제, 연고제, 주사제, 유제, 현탁제, 시럽제 등의 제제형태로 조제가 가능하다.
이들의 조제시에는, 예를 들면, 이러한 종류의 약제에 통상 사용되고 있는 무독의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 보존제, 산화방지제, 등장화제, 완충제, 코팅제, 교미제, 용해보조제, 기제, 분산제, 안정화제, 착색제 등의 첨가제를 사용하여 공지의 방법에 의해 제제화가 가능하다. 이어서 사용가능한 무독성의 첨가제의 구체적인 예를 이하에 열거한다.
먼저, 부형제로서는, 전분 및 그의 유도체(덱스트린, 카르복시메틸스타치 등), 셀루로오스 및 그의 유도체(메틸셀루로오스, 히드록시프로필메틸셀루로오스 등), 당류(유당, 백당, 포도당 등) 규산 및 규산염류(천연규산알루미늄, 규산마그네슘), 탄산염(탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 등), 수산화알루미늄, 마그네슘, 합성히드로탈사이트, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노스테아린산 글리세린, 모노올레인산 소르비탄 등을 열거할 수 있다.
결합제로서는, 전분 및 그의 유도체(알파 전분, 덱스트린 등), 셀룰로오스 및 그의 유도체(에틸셀루로오스, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀루로오스 등), 아라비아검, 트라간트, 젤라틴, 당류(포도당, 백당 등), 에탄올, 폴리비닐알콜 등을 열거할 수 있다.
붕괴제로서는, 전분 및 그의 유도체(카르복시메틸스타치, 히드록시프로필스타치 등), 셀루로오스 및 그의 유도체(카르복시메틸셀루로오스나트륨, 결정셀루로오스, 히드록시프로필메틸셀루로오스 등), 탄산염(탄산칼슘, 탄산수소칼슘 등), 트라간트, 젤라틴, 한천 등을 들 수 있다.
보존제로서는, 파라옥시안식향산에스테르류, 아황산염류(아황산나트륨, 피로아황산나트륨 등), 인산염류(인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨 등), 알코올류(클로로부탄올, 벤질알콜 등), 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 디히드로초산, 디히드로초산나트륨, 소르빈산글리세린, 당류 등을 들 수 있다.
산화방지제로서는, 아황산염류(아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등), 론가리트, 에리소르빈산, L-아스코르빈산, 시스테인, 티오글리세롤, 브틸히드록시아니졸, 디부틸히드록시톨루엔, 몰식자산프로필, 아스코르빈산팔미테이트, dl-α-토코페롤 등을 들 수 있다.
등장제로서는 염화나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨, 덱스트린, 글리세린, 포도당 등을 들 수 있으며, 또한 완충제로서는 탄산나트륨, 염산, 보릭산, 인산염(인산수소나트륨 등) 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 셀루로오스 유도체(히드록시프로필셀루로오스, 초산프탈산셀루로오스, 히드록시프로필메틸셀루로오스 프탈레이트 등), 쉘락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피리딘류(폴리-2-비닐피리딘, 폴리-2-비닐-5-에틸피리딘 등), 폴리비닐아세틸디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타크릴레이트, 메타크릴산 공중합체 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 당류(포도당, 백당, 유당 등), 사카린나트륨, 당알콜류 등을 들 수 있으며, 또한 용해보조제로서는, 에틸렌디아민, 니코틴산아미드, 사카린나트륨, 구연산, 구연산염류, 안식향산나트륨, 비누류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트류, 소르비탄지방산에스테르류, 글리세린, 폴리프렌글리콜, 벤질알콜 등을 들 수 있다.
기제로서는, 지방류(돈지 등), 식물유(올리브유, 고마유 등), 동물유, 라노린산, 와세린, 파라핀, 왁스, 수지, 벤토나이트, 글리세린, 글리콜유, 고급알콜류(스테아린알콜, 세탄올 등) 등을 들 수 있다.
분산제로서는 아리비아검, 트라간트, 셀루로오스 유도체(메틸셀루로오스 등), 스테아린산폴리에스테르류, 세스퀴올레인산소르비탄, 모노스테아린산알루미늄, 알긴산나트륨, 폴리소르베이트류, 소르비탄지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 아황산염류(아황산수소나트륨 등), 질소, 이산화탄소 등을 들 수 있다.
또한, 관련제제 중에 있어서 본 발명의 화합물은, 각각 제형에 따라 다르나, 일반적으로 0.01-100 중량%의 농도로 함유되어 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 심장질환치료제의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈동물의 종류, 증상의 경중, 의사의 판단 등에 의해 광범위하게 다를 수 있으나, 일반적으로 유효성분으로서, 경구투여의 경우는, 체중 1kg당 1일에 0.01-50mg, 바람직하게는 0.05-10mg을 투여하는 것이 바람직하다.
비경구투여의 경우는, 체중 1kg당 1일에 0.01-10mg, 바람직하게는 0.01-5mg을 투여하는 것이 바람직하다. 이들의 투여량은 1일에 1회, 또는 수회에 나누어 투여할 수 있고, 환자의 증상의 경중, 의사의 진단에 따라 적절히 조절이 가능하다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는 다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
먼저, 본 발명에서 사용하는 신규 벤조피란 유도체의 제조예를 기재하고, 이어서 본 발명의 화합물의 약리시험결과를 기재한다.
[실시예]
실시예 1 : 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물74)
t-부톡시칼륨 2.24g(0.02 몰)을 4㎖의 DMF에 용해시키고, 16㎖의 DMF에 용해시킨 3-옥틸옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온 3.06g(0.01 몰)을 15-25℃에서 적하하고, 30분간 교반하였다. 이 반응액에, 2-브로모에틸아세테이트 1.67g(0.01 몰)을 첨가하고, 동온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 3N-염산 105㎖에 첨가하고, 초산에틸에서 추출(50㎖로 2회)한 후, 황산마그네슘 하에서 건조시켰다. 초산에틸 용액을 여과 후, 감압하에서 농축하여, 5.39g의 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용리용매: 헥산/초산에틸=2/1)에 의해 정제하고, 2.94g의 표제화합물을 수득하였다.(수율: 75%)
1H-NMR (CDCl3, δ-TMS) : 7. 71 (d, 1H, J=8. 8Hz), 7. 20 (bs, 1H), 6. 91 (dd, 1H, J=8. 8Hz, J=2. 4Hz), 6. 81 (d, 1H, J=2. 4Hz), 4. 46 (t, 2H, J=5. 2Hz), 4. 23 (t, 2H, J=5. 2Hz), 4. 15 (t, 2H, J=6. 8Hz), 2. 12 (s, 3H), 1. 74 (m, 2H), 1. 41∼1. 20 (m, 10H), 0. 87 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
원소분석치 : C21H28O7으로서,
계산치 (%) : C 64. 27 ; H 7. 19 ; O 28. 54
실측치 (%) : C 64. 38 ; H 7. 28 ; O 28. 34
실시예 2 : 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2-히드록시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물78)
3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온 3. 92g(0.01 몰)을 1N-수산화나트륨 용액 20㎖에 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0.2N-염산 105㎖로 중화하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 수득된 조생성물을, 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용리용매 : 헥산/아세톤=2/1)로 정제 후, 재결정하여(재결정 용매 : 초산에틸/헥산=3/10), 표제화합물 2. 87g을 수득하였다. (수율 : 82%)
1H-NMR (DMSO-d6, δ-TMS) : 11. 50 (bs, 1H), 7. 70 (d, 1H, J=7. 2Hz), 6. 95 (s, 2H), 4. 91 (bs, 1H), 4.07 (t, 2H, J=6. 8Hz), 3. 88 (t, 2H, J=5. 2Hz), 3.73 (t, 2H, J=5. 2Hz), 1. 68 (m. 2H), 1.40∼1.25 (m, 10H), 0. 86 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3300, 3005, 1670, 1600, 1230
원소분석치 : C19H26O6으로서,
계산치 (%) : C 65. 12 ; H 7. 48 ; O 27. 40
실측치 (%) : C 65. 48 : H 7. 18 ; O 27. 34
실시예 3 : 3-부톡시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물72)
3-옥틸옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온 대신 3-부톡시-4.7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ-TMS) : 7. 73 (d, 1H, J=8. 8Hz), 7. 21 (bs. 1H), 6. 90 (dd, 1H, J=8. 8Hz, J=2. 4Hz), 6. 81 (d, 1H, J=2. 4Hz), 4. 46 (t, 2H, J=5. 2Hz), 4. 18 (t, 2H, J=5. 2Hz), 4. 15 (t, 2H, J=6. 8Hz), 2. 15 (s, 3H), 1. 74∼1. 20 (m, 4H), 0. 92 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
원소분석치 : C17H20O7으로서,
계산치 (%) : C 60. 71 ; H 5. 99 ; O 33. 30
실측치 (%) : C 60. 58 ; H 5. 98 ; O 33. 44
실시예 4 : 3-부톡시-4-히드록시-7-(2-히드록시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물76)
3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온 대신 3-부톡시-4-히드록시-7-(2-아세톡시에톡시)-2H-1-벤조피란-2-온을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ-TMS) : 11. 45 (bs, 1H), 7. 72 (d, 1H, J=7. 2Hz), 6. 90(s, 2H), 4. 86(bs, 1H), 4.07 (t, 2H, J=6. 8Hz), 3. 88 (t, 2H, J=5. 2Hz), 3.78 (t, 2H, J=5. 2Hz), 1. 68∼1.25 (m, 4H), 0. 86 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3300, 3005, 1670, 1600, 1230
원소분석치 : C15H18O6으로서,
계산치 (%) : C 61. 21 ; H 6. 17 ; O 32. 62
실측치 (%) : C 61. 38 ; H 6. 18 ; O 32. 44
실시예 5 : 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물82)
t-부톡시칼륨 2.24g(0.02 몰)을 4㎖의 DMF에 용해시키고, 16㎖의 DMF에 용해된 3-옥틸옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온 3.06g(0.01몰)을 15-25℃에서 적하한 후, 30분간 교반하였다. 이 반응액에 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸파라톨루엔술포네이트 2.86g(0.01 몰)을 첨가하고, 동온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 3N-염산 105㎖에 첨가하고, 초산에틸에서 추출(50㎖로 2회) 후, 황산마그네슘 하에서 건조시켰다. 초산에틸 용액을 여과 후, 감압하에서 농축하고, 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용리용매: 헥산/초산에틸=2/1)에 의해 정제하고, 2.86g의 표제화합물을 수득하였다.(수율: 68%)
1H-NMR (CDCl3, δ-TMS) : 7. 69 (d, 1H, J=8. 8Hz), 7. 14 (bs, 1H), 6. 92 (dd, 1H, J=8. 8Hz, J=2. 4Hz), 6. 82 (d, 1H, J=2. 4Hz), 4. 52 (t, 2H, J=5. 2Hz), 4. 21∼3.90(m, 5H), 1. 75(m, 2H), 1. 48(s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1. 41∼1.20 (m, 10H), 0. 87 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
원소분석치 : C23H32O7으로서,
계산치 (%) : C 65. 69 ; H 7. 67 ; O 26. 64
실측치 (%) : C 65. 68 ; H 7. 48 ; O 26. 84
실시예 6 : 3-옥틸옥시-4-히드록시-7-글리세록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물86)
3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온 2.36g (5. 46밀리 몰)을 80% 초산용액 23㎖에 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하여 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 메탄올로 재결정화 하여 표제화합물 1.30g을 수득하였다. (수율 : 62%)
1H-NMR (DMSO-d6, δ-TMS) : 11. 51 (bs, 1H), 7. 70 (d, 1H, J=8. 8Hz), 6. 95 (m, 2H), 5.00(s, 1H), 4.70 (s, 1H) 4. 11∼3.81 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 1. 40∼1.18 (m, 10H), 0. 86 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3420, 3005, 1680, 1610, 1260
원소분석치 : C20H28O7으로서,
계산치 (%) : C 63. 14 ; H 7. 42 ; O 29. 44
실측치 (%) : C 63. 38 ; H 7. 58 ; O 29. 04
실시예 7 : 3-부톡시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온(화합물80)
3-옥틸옥시-4,7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온 대신에 3-부톡시-4.7-디히드록시-2H-1-벤조피란-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ-TMS) : 7. 72 (d, 1H, J=8. 8Hz), 7. 11 (bs, 1H), 6. 92 (dd, 1H. J=8. 8Hz, J=2. 4Hz), 6. 83 (d, 1H, J=2. 4Hz), 4. 52 (t, 2H, J=5. 2Hz), 4. 21∼3.90 (m, 5H), 1. 75 (m, 2H), 1. 48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1. 37∼1. 20 (m, 2H), 0. 88 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
원소분석치 : C19H24O7으로서,
계산치 (%) : C 62. 62 ; H 6. 64 ; O 30. 73
실측치 (%) : C 62. 68 ; H 6. 58 ; O 30. 74
실시예 8 : 3-부톡시-4-히드록시-7-글리세록시-2H-1-벤조피란-2-온(화합물84)
3-옥틸옥시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온 대신에 3-부톡시-4-히드록시-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메톡시)-2H-1-벤조피란-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ-TMS) : 11. 49 (bs, 1H), 7. 70 (d, 1H, J=8. 8Hz), 6. 95 (m, 2H), 5.00(s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4. 08∼3.75 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 1. 23∼1.18 (m, 2H), 0. 88 (t, 3H, J=7. 2Hz)
IR (KBr, cm-1) : 3420, 3005, 1680, 1610, 1260
원소분석치 : C16H20O7으로서,
계산치 (%) : C 59. 25 ; H 6. 22 ; O 34. 53
실측치 (%) : C 59. 35 ; H 6. 28 ; O 34. 37
실시예 9 : 마우스 급성독성 시험
본 실시예는, 본 발명화합물의 저독성을 확인하기 위하여 실시하였다.
식도소식자를 이용하여 화합물 1-110의 각 벤조피란 유도체 1000 및 2000mg/kg을 0.5% 메틸셀루로오스 현탁액으로 마우스 (ICR계 웅성, 체중 20-25g, 1군 5마리)에 강제 경구투여 하였다. 투여 후, 케이지 내에서 7일간 사육한 후, 사망 동물의 유무 및 일반상태를 관찰하고, 관찰 종료시의 마우스의 생존율로 부터 50% 치사량(LD50: mg/kg)을 추정하였다. 이 결과, 화합물 1-110의 벤조피란 유도체의 LD50은 1000mg/kg 이상으로, 본 발명화합물은 매우 안정성이 높은 것으로 판단되었다.
실시예 10 : 기니아 피그의 와바인 유발 부정맥 모델에 의한 약효시험
본 발명화합물의 심장질환치료 작용을 확인하기 위하여, 항부정맥 약의 약효 평가에 널리 사용되고 있는 와바인 유발 부정맥 모델을 이용한 약효시험(신약 개발을 위한 동물모델 이용집성, R & D 플래닝, 166항, 1985년)을 실시하였다.
기니아 피그(하-트레이계, 6주령)를 우레탄 마취 후, 후지 및 전지에 유도전극을 장착하고, 표준 제 2 유도에서의 심전도를 동물용 심전도 해석 시스템(ECG-01, 주식회사 일본에너지제)에 의해 기록, 해석하였다. 심전도의 파형 및 심박수가 정상의 범위인 것을 확인 한 후, 경부의 표피를 절개하고, 기관 삽관 후, 좌의 외경정맥 및 좌총경동맥에 폴리에틸렌 튜브를 카뉴레이션하였다.
우외경동맥으로 부터 주사침을 이용하여 본 발명화합물을 15% DMSO (디메틸술폭시드)용액으로 하여 투여한 직후에, 좌외경동맥에 카뉴레이션한 폴리에틸렌 튜브로 부터 와바인 3㎍/0.1㎖/분을 시린지 펌프(아톰시린지 펌프1235, 아톰 주식회사주)를 이용하여 지속투여 하였다. 또한, 좌총경동맥에 카뉴레이션한 폴리에틸렌 튜브를 압트란스듀셔에 (P23XL, Gould Electronics)접속하고, 프레셔-프로세서-시그날 콘디셔너(Gould Electronics)에 연결, 써멀어레이레코더(TA-11, Gould Electronics)상에서 혈압 및 심박수를 기록하였다.
효과의 판정은 부정맥의 출현 및 심정지가 일어날 때 까지 투여된 와바인의 투여량(㎍/kg)을 비교하여 평가하였다(항부정맥 효과가 높으면, 다량의 와바인을 투여하여도 부정맥은 유발되지 않는다). 기니아 피그를 용제투여군(피험약제군과 동량의 DMSO 용액만을 투여)과, 양성대조군으로서 대표적 항부정맥약인 인산디소피라미드(15% DMSO 용액)를 투여군으로 나누었다. 시험결과를 표 1-3에 표시한다.
[표 1]
Figure pat00006
[표 2]
Figure pat00007
[표 3]
Figure pat00008
표 1-3에서와 같이, 본 발명의 용제투여군에서는 와바인을 지속주입하여 총 투여량이 132㎍/kg에서 부정맥이 유발되었으며, 이어서 176㎍/kg에서 심정지에 이르렀다. 이에 비해, 대표적인 항부정맥약인 인산디소피라미드 3.9mg/kg(디소피라미드로서 3.0mg/kg, 15% DMSO 용액)의 투여에 의해 와바인의 부정맥 및 심장정지 유발역치가 증가되었으며, 각각 176㎍/kg, 247㎍/kg으로, 인산디소피라미드에서는 항부정맥 작용이 확인되었다. 한편, 본 발명화합물의 투여에서는, 인산디소피라미드와 동등 또는 그 이상의 부정맥 및 심정지유발 역치의 증가가 확인되었다. 본 발명의 실시예에서와 같이, 본 발명화합물은 시판의 항부정맥약과 동등 이상의 항부정맥 작용을 가지며, 심장질환치료제로서 유용하다.
실시예 11 : 기니아 피그에 있어서 부정맥 유발작용의 분석
심장질환치료약, 특히 항부정맥약은 부작용으로서 심독성을 나타내는 것이 많고, 실시예 10에 있어서 양성대조로서 사용한 인산디소피라미드도 항부정맥작용을 갖는 한편, 최부정맥작용을 가짐이 알려져 있다(의약품요람 제 5판, 대판부 병원 약제사회, 543항, 1992년).
본 실시예에서는 와바인을 투여하지 않고, 인산디소피라미드, 또는 본 발명화합물 만을 투여하여 투여 후 1시간 이상 부정맥 또는 심정지 유발의 유무를 관찰하였다. 검토결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pat00009
표 4에서와 같이, 인산디소피라미드는 12.9mg/kg (디소피라미드로서 10mg/kg)을 투여한 직후, 부정맥발생을 확인할 시간도 없이 심정지가 일어났으며, 그의 치료량과 독성량과의 차이는 매우 적었다. 이에 비해, 본 발명화합물 36, 44, 55 및 78을 3 또는 10mg/kg을 투여하여도 심장에 대한 독성은 관찰되지 않았으며, 유효량을 나타내는 3mg/kg의 약 3배량인 10mg/kg에서도 안전한 것으로 판단되었다.
실시예 12 : 개허혈 재관류 심근장해 모델에 의한 약효시험
본 발명화합물의 심근경색 및 심근경색에 기인하는 부정맥에 대한 유효성을 확인하기 위하여, 개를 이용한 허혈 재관류 심근장해 모델에 의한 약효시험을 실시하였다. 체중 약 10 kg의 개를 펜토바비탈(30mg/㎖/kg)로 마취하고, 인공호흡을 개시하고나서 수술부위를 절개하였다. 대퇴정맥 및 대퇴동맥을 박리하고 카뉴레이션하였다. 대퇴정맥은 피험약을 투여할 루트로서, 대퇴동맥은 혈압측정용으로 하였다. 이어서 좌흉부를 개흉하여 심장막을 절개한 후, 좌심실을 노출시킨 다음, 좌관동맥을 박리하였다. 관동맥에 폐색용의 견사를 통하여 혈류측정용 전자유량계 프로우브를 장착시켰다. 또한, 심실벽장의 변화를 심근수축력으로서 측정하기 위하여 1 대의 초음파 크리스탈 프로우브를 고정시키고, 좌심실 내압 측정용 유치침을 설치하였다. 본 발명화합물 3mg/kg(15% DMSO용액)을 대퇴정맥으로 투여하고, 그의 10분 후 부터 20분간 관동맥을 폐색시킨 다음, 관동맥을 재관류시켰다. 허혈재관류전의 심근수축력을 100으로 하고, 허혈잰관류 후의 심근수축력을 각군과 비교하였다. 또한 DMSO용액 만을 투여한 용제투여군과 비교하였다. 시험결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure pat00010
표 5에서와 같이, 용제투여군(약제비투여군)에서는 허혈재관류 장해에 의해 심근수축력이 26%로 저하하였다. 이에 비해, 본 발명화합물의 투여군에서는 심근수축력은 허혈전의 54-82%이며, 명백히 허혈재관류 심근장해를 저감시켰다. 본 실험모델은 심근경색에 수반하는 심근장해 및 임상상 문제가 되고 있는 심근영역에의 혈류재관류시에 있어서 심근장해의 실험모델이며(신약개발을 위한 동물모델 이용집성, R & D 플래닝, 167항, 1985년), 본 실험예로 부터 본 발명화합물은 심근경색 및 심근경색에 수반하는 근장해의 치료에 유용한 심장질환치료제 인 것이 분명하였다.
실시예 13 : 래트 허혈재관류 심근장해 모델에 의한 약효시험
이어서, 래트를 이용한 허혈재관류 심근장해 모텔에 의한 약효시험을 실시하였다. 55 mg/kg의 펜토바비탈나트륨 복강내 투여에 의한 마취하에 배위로 보정하고, 경부를 절개하여 기관내에 인공호흡용 튜브를 삽입시켜, 인공호흡기(SN-480-7, 시나노)를 작동시켰다(1.5cc/100g:50 회/분) 혈압은, 우대퇴동맥에 혈압측정용의 카뉴-레를 삽입시키고, 압트랜스듀서(P23XL-1, 일본광전) 및 압변형계(AP641G, 일본광전)를 통해 측정하였다. 또한 약제투여용의 카뉴-레를 우대퇴동맥에 삽입시켰으며, 또한 제 2 유전 심전도는 전극을 전지, 후지에 부착시킨 심전계(JB-101J, AB-651J, 일본광전)를 이용하여 측정하였다. 심박수는 심전도 파형으로 부터 심박계(AT-601G, 일본광전)에 의해 측정하고, 체온은 보온용 램프를 사용하여 36.5±0.5℃로 유지하였다. 이어서, 제 5 갈비뼈 사이를 개흉하고 심장막을 절개하여 심장을 노출시켜, 링부착 핀셋을 이용하여 심장을 흉강외로 꺼낸 다음, 실부착 봉합침을 폐동맥 원추의 근육내에 찔러넣고 좌관동맥하행지의 아래를 잠수시킨 후, 바로 심장을 흉강내로 되돌렸다. 결찰용의 실을 폴리에틸렌 튜브 중에 연결하여 결찰준비를 하였다. 표본을 30분간 안정화시킨 후, 본 발명화합물(15% DMSO 용액)을 정맥내 투여하였다. 약제 투여 5분 후에 관동맥에 연결된 실을 통한 폴리에틸렌 튜브를 밀어넣고 모스퀴토 겸자로 고정하여 관동맥을 결찰하였다. 5분간 결찰 후, 5분간 재관류하였다. 시험은 1군 8마리의 레트를 이용, 평가는, 이들 내에서의 심실세동의 출현율 및 재관류 5분 후의 사망율에 의해 실시하였다. 표 6에 실험결과를 나타낸다.
[표 6]
Figure pat00011
표 6에서와 같이, 용제투여군(약제비투여군)에서는 혀혈재관류 장해에 의해 심실세동이 100% 출현하였고, 사망율도 87.5%로 고율이었다. 또한, 양성대조인 리도카인 투여군(15% DMSO 용액으로서 투여)에 있어서는, 각각 37.5%, 12.5%로 억제효과가 나타났다. 이에 비해, 본 발명화합물의 투여군은, 양성대조인 리도카인 투여군과 동등 또는 그 이상의 효과가 발견되었으며, 본 실시예로 부터 본 발명화합물은 심근경색 및 심근경색에 수반하는 심장해의 치료에 유용한 심장질환치료제임이 밟혀졌다.
실시예 14 : (5% 산제)
화합물 7의 결정 50mg을 유발에서 분쇄하고, 이것에 유당 950mg을 첨가하여, 유봉으로 분쇄한 후, 충분히 혼합하여, 5% 산제화하였다.
실시예 15 : (5% 산제)
실시예 14와 동일한 방식으로, 50mg의 화합물 10과 유당 950mg을 이용하여 5%산제를 제조하였다.
실시예 16 : (10% 과립)
유발내에서, 300mg의 화합물 26을 300mg의 전분과 혼합 분쇄하였다. 이것에 2000mg의 유당, 370mg의 전분을 가하여 혼합하였다. 별도로 젤라틴 30mg에 정제수 1㎖을 가하여, 가열, 용해시킨 다음, 냉각 후 충분히 혼합한 뒤, 이것에 에탄올 1㎖을 가하여, 젤라틴 용액으로 한 것을 조제하고, 앞의 혼합물에 젤라틴액을 첨가혼합 후, 조립한 다음, 건조하여 과립화 하였다.
실시예 17 : (10% 과립)
300mg의 화합물 27을 이용하여, 실시예 16과 동일한 방식으로 10% 과립을 제조하였다.
실시예 18 : (5mg 정)
배합비가 화합물 10이 5mg, 유당 62mg, 전분 30mg, 탈크 2mg, 스테아린산마그네슘 1mg의 합계 100mg/정이 되도록, 유발내에서 상기 배합비의 20배량의 화합물을 이용하여 5mg정제를 제조하였다. 즉, 100mg의 화합물 10의 결정을 분쇄하고, 이것에 유당 및 전분을 가하여 혼합하였다. 10% 전분 풀을 상기의 배합체에 가하고 혼합하여 조립하였다. 건조 후, 탈크 및 스테아린산마그네슘을 혼합, 통상의 방법에 따라 타정하였다.
실시예 19 : (5mg 정)
화합물 36을 이용하여, 실시예 18과 동일한 방식으로 5mg 정을 제조하였다.
실시예 20 : (20mg 정)
20mg의 화합물 40, 6% 히드록시프로필셀룰로오스/유당 75mg, 스테아린산/탈크 2mg 및 감자전분 3mg의 배합비로 100mg/정을 제조하기 위하여, 배합 화합물 각각의 10배량을 사용하여, 20mg 정제를 제조하였다. 즉, 히드록시프로필셀루로오스 6g을 적량의 에탄올에 용해시키고, 이것에 유당 94g을 첨가하여 혼합하였다. 약간 건조한 후, 60호 체로 정립하고, 6% 히드록시프로필셀루로오스/유당으로 하였다. 이와는 별도로, 스테아린산마그네슘과 탈크를 1:4의 비율로 혼합하고 스테아린산/탈크로 사용하였다. 이어서, 화합물 40, 6% 히드록시프로필셀루로오스/유당, 스테아린산/탈크, 감자전분을 잘 혼합하고, 통상의 방법으로 타정하였다.
실시예 21 : (20mg 정)
200mg의 화합물 36을 이용하여, 실시예 20과 동일한 방식으로 20mg 정을 제조하였다.
실시예 22 : (25mg 정)
25mg의 화합물 44, 유당 122mg, 카르복시메틸스타치 50mg, 탈크 2mg, 스테아린산마그네슘 1mg으로 합계 200mg/정이 되는 배합비로, 유발내에서 이들 화합물의 각각 10배량을 이용하여 25mg정제를 제조하였다. 즉, 유발내에서 250mg의 화합물 44의 결정을 분쇄하고, 이것에 유당을 가한 후, 충분히 혼합하였다. 카르복시메틸스타치에 적량의 정제수를 가하고, 상기의 혼합물에 첨가, 혼합하여 조립하였다. 건조 후, 탈크 및 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 타정하였다.
실시예 23 : (25mg 정)
250mg의 화합물 76을 이용하여, 실시예 22와 동일한 방식으로 25mg 정을 제조하였다.
실시예 24 : (10mg 캅셀제)
300mg의 화합물 78을 이용하여, 실시예 16과 동일한 방식으로 과립을 제조하고, 이 과립 100mg 씩을 캅셀에 충진하였다.
실시예 24 : (10mg 캅셀제)
300mg의 화합물 10을 이용하여, 실시예 16과 동일한 방식으로 과립을 제조하고, 이 과립 100mg 씩을 캅셀에 충진하였다.
실시예 26 : (0.1% 주사제)
10mg의 화합물 36(Na염)을, 전량이 10㎖이 되도록 주사용 증류수에 용해하고, 무균적으로 앰플에 충진하였다.
본 발명은, 저독성이며, 또한 허혈성심질환 및 부정맥 등의 심장질환에 대하여 우수한 치료효과를 갖는 심장질환치료제 및 이 치료제로서 유용한 신규 벤조피란 유도체를 제공할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 병리학적 유효량을 유효성분으로 하는 심장질환 치료제:
    Figure pat00012
    상기 식에서,
    R1은 탄소수 1-10의 알킬기 또는 탄소수 2-10의 알케닐기이며; 및,
    R2는 적어도 하나 이상의 수산기를 가지는 탄소수 2-4의 알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 탄소수 1-10의 알킬기인
    심장질환 치료제.
  3. 하기 일반식(II)로 표시되는 벤조피란 유도체:
    Figure pat00013
    상기 식에서,
    R1은 탄소수 1-10의 알킬기 또는 탄소수 2-10의 알케닐기이며; 및,
    R2는 적어도 하나 이상의 수산기를 갖는 탄소수 2-4의 알킬기를 나타낸다.
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