TW502030B

TW502030B - Benzopyran derivatives of formula (I) and (II) useful for treating heart diseases

Info

Publication number: TW502030B
Application number: TW086103596A
Authority: TW
Inventors: Hidetsugu Takagaki; Nobuyuki Kimura; Yasuo Aoki; Shigenori Nakanishi; Masayoshi Abe
Original assignee: Dainippon Ink & Chemicals
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2002-09-11
Also published as: CN1101678C; CA2200516C; EP0796854B1; AU726901B2; CA2200516A1; AU1645897A; DE69713648T2; ATE220065T1; CN1164999A; KR100574907B1; JP3885900B2; DE69713648D1; JPH09315967A; KR970064604A; US5981495A; EP0796854A1

Description

502030 A7 B7 五、發明説明（2 ) 本發明之摘要本發明之目的是提供一種藥物與方法以治療心臟病。此方法使用低毒性、高療效之苯並吡喃衍生物作爲治療劑來治療心臟疾病（例如：缺血的心臟疾病及心臟的心律不整）。爲了提供一種有效之藥物與方法治療心臟疾病（例如 :缺血的心臟疾病及心臟的心律不整），本發明之發明者已合成多種苯並吡喃（描述於國際專利專刊W O 92 / 1 3 8 5 2，日本專利申請案第一專刊No. He i 8 — 1 9 8 8 9 0 及US Patent N〇.5，428，059) 以及一種新的苯並吡喃衍生物，並且在評估其治療心臟疾病之療效與安全性後發現其中一種苯並吡喃衍生物（具一般的分子式（I ))具備能治療心臟疾病之高效能與低毒性。本發明提供一種治療心臟疾病之藥品，內含有效成份之病理有效劑量之苯並吡喃衍生物，其一般的分子式（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲齋背面之【注意事項再填寫本頁) I )表示如下：

其中，R1是烷基或烯基，R 2是氫基、烷基、具羥基之烷基、烯基、醯基或糖苷基；或其生理可接受之鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）一 5 - 502030 A 7 B7 五、發明説明（3 ) 本發明亦提供一種治療心臟疾病之方法，該方法包括使用病理有效劑量之苯並吡喃衍生物，其一般的分子式（ I )表示如下：

其中，R1是烷基或烯基，R2是氫基、烷基、具羥基之院基、烯基、醯基或糖替基；或其生理可接受之鹽類。此外’本發明亦提供一種苯並吡喃衍生物其一般的分子式（I I )表示如下： (請先閲齋背面之一注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R1是具1 一 1 0個碳原子之烷基或是具2 - 1 0個碳原子之烯基，而R2是具2 - 4個碳原子及一個羥基之烷基。本發明較佳系統之描沭一般的分子式（I )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 - 502030 A7 _____B7_ 五、發明説明（4 ) 本發明使用之苯並吡喃衍生物由一般的分子式（I )代表，其中R1是烷基或烯基。若烷基是非環狀烷基，則此烷基可能是直鏈或支鏈的烷基，較佳者爲具備1 - 1 0個碳原子之烷基，最佳者爲具備2 - 8個碳原子之烷基。烷基之實施例是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二一丁基、三一丁基、正戊基、正己基、2 -甲基戊基、正庚基、1 一乙基戊基、4 一甲基戊基、1 一乙基丁基、正辛基、1 一乙基己基、正癸基及正十二烷基。烯基之實施例是直鏈或支鏈烯基，較佳之烯基具備2 —1 0個碳原子，更佳之烯萆具備4 一 8個碳原子。較常見之實施例是乙烯基、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、十二烯基、3 —甲基一 2 —丁烯基、及香葉基。於一般的分子式（I )中，R2是氫基、烷基、至少具有一個羥基之烷基、烯基、醯基或糖苷基。此例之烷基可能是直鏈或支鏈烷基，較佳者爲具備1 一 1 0個碳原子，更佳者爲具備1 一 4碳原子之烷基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之Vi-意事項再填寫本頁) 具體的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基，正丁基、二一丁基、三一丁基、正戊基、2 -甲基戊基、正己基、正辛基、正癸基及正十二烷基。具有羥基之烷基是至少帶有一個羥基之烷基，較佳者爲具備1或2個羥基及2 - 4個碳原子之烷基。具體的例子是2 -羥基乙基、3 -羥基丙基、4 一羥基丁基、2 ’ 3 —二羥基丙基及3，4 一二羥基丁基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 7 - 502030 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 (5 ) 此外根據本發明取代基上帶有保護性羥基之化合物被視爲一種具備著羥基之院基〇保護性羥基之實施例是乙醯基、丙醯基及苯甲醯基 > 而鄰近羥基的保護基之實施例是異伸丙基〇烯基之實施例是直鏈或支鏈烯基 > 較佳之烯基具備 2 — 1 0 個碳原子更佳之烯基具備 2 — 4 個碳原子〇具體 nJoL 的例子是乙烯基丙烯基戊烯基己烯基庚烯基、辛烯基 \ 壬烯基十二烯基 3 一甲基 — 2 — 丁烯基及香葉基 0 較佳之醯基是具備 1 — 1 0 個碳原子之烷醯基〇具體的烷醯基例子是例如：乙醯基、丙醯基丁醯基及異丁醯基 > 芳族醯基例如 : 苯甲醯基及內含 P — 甲氧基苯甲醯基 P — 甲基苯甲醯基 P — 氯苯甲醯基及 P 一硝基苯甲醯基取代基之苯甲醯基 1 及院氧基羰基例如 ·’ 甲氧基 ΨΜ 基及乙氧基羰基〇糖甘基之實施例是葡萄糖甘基、甘露糖甘基及半乳糖甘基贅其中不參與糖甘基鍵之全部或部分羥基可以用保護基保護但以不保護較佳 0 D 一組態及 L 一組態之光學異稱物亦包括於本發明內 0 7 一糖甘氧基苯並吡喃衍生物中帶有一個 •六‘ 碳糖衍生物之糖甘鍵結至苯並吡喃衍生物之第七位置〇而糖甘鍵可以是 a 一鍵型或 b 一鍵型之鍵結格式本發明之化合物包括以上兩種鍵結格式〇一般作爲糖類的保護基即可適用作爲糖甘基的保護基請先閱讀- 背 Λ 之注- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（·Χ297公釐）一 8 —

I t 502030 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___五、發明説明（6 ) ，例如醯基及芳族烷基。醯基之實施例是烷醯基，例如：乙醯基，丙醯基’丁醯基及異丁醯基；芳族醯基，例如：苯甲醯基及帶有取代基之苯甲醯基（包括P —甲氧基苯甲醯基、P —甲基苯甲醯基、P -氯苯甲醯基及P -硝基苯甲醯基）；以及烷氧羰基，例如：甲氧羰基及乙氧羰基。較佳者是烷醯基。芳族烷基之實施例是苯甲基及帶有取代基之苯甲基，例如：p —甲氧苯甲基、P —甲基苯甲基、P —氯苯甲基及P -硝基苯甲基。較佳之保護基是苯甲基或乙醯基。更佳之保護基是乙醯基。較佳之糖苷基隨取代基R1而異，其優先順序是蔔萄糖、半乳糖及甘露糖。治療心臟疾病較佳之化合物其通式爲（I)，其中：111是烷基而R 2是氫基；R1是烷基而 R2是葡萄糖苷基；R1是烯基而R 2是氫基；R1是烷基而 R2是2 -羥基乙基；R1是烷基而R2是甘油基；或R1及 R 2均是烷基。接著，簡述本發明中苯並吡喃衍生物的製造方法。本發明中式（I )苯並吡喃衍生物的製造方法可依循下列反應路徑（US Patent No. 5，428，0 5 9 所揭示） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐）一 502030 A7 B7 五、發明説明（7 )

ΒηΟ^^^/ΟΒη^〇V (b) (Bn=benzyl)

BnO

BnO 〇Bn OMe

〇Bn

〇〇 OBz OMe (d) (Bz=benzoyO HO、 OBz OMe

BnO

(f)

BnO

BnO (請先閱讀背面之-注意事項再填寫本頁)

BnO 〇、/〇

OH 6ch2och3 OR' 0CH2〇CH3 (h) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OR1 6ch2〇ch3 -·~

OR1 OCH2OCH3 0) (k)

(l) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ i〇一 502030 A7 _____ 87 五、發明説明（8 ) 首先，2，4 一二羥基苯乙酮之羥基（a)用苯甲基保護以產生（b)。接著，與二甲基碳酸鹽進行縮合反應產生酮酯（c)後，再與苯甲醯過氧化物反應產生（d) 。用氧化法去除羥基之苯甲基保護基，經酸處理後產生苯甲醯氧基化合物（e)。接著，苯甲醯氧基化合物（e )的第七個位置用苯甲基保護產生（f )後，於第四個位置加入甲氧基甲基產生 (g )。在化合物（g)移除苯甲醯基後，於第三個位置加入烷基（R1)產生（i)，然後從第七個位置移除保護基產生（j )。若R 2是烷基、烯基、醯基或糖苷基，則化合物（j )第七個位置之羥基用六碳糖衍生物經烷化、烯化、醯化、或糖苷化保護以產生化合物（k)，再移除第四個位置羥基的保護基以產生目的化合物（1)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若R 2是帶有羥基之烷基，則化合物（j )第七個位置上的羥基和烷基上羥基的保護基之間在發生烷化反應後即移去保護基。下述之實施例中係以2 —羥乙基取代第七個位置之羥基爲例。首先，化合物（j )和2 -乙醯氧基乙基化溴在鹼性化合物存在下進行烷化反應。實施例中可以使用之鹼性化合物是無機鹽，例如：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸、氫氧化鈉及氫氧化鉀；金屬醇化物，例如：甲氧化鈉，乙氧化鈉，三一丁氧化鈉及三-丁氧化鉀；以及金屬氫化物，例如：氫化鈉及氫化鉀。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 11 一 502030 A7 ____ B7_ 五、發明説明（9 ) 反應在有機溶劑中進行。實施例可以使用之有機溶劑是烴類，例如：苯，甲苯及二甲苯；醚類，例如：乙醚、四氫呋喃及1 ，2 —二甲氧基乙烷；醯胺類，例如：N，正二甲基甲醯胺，N，N —二甲基乙醯胺及1—甲基一2 一吡咯烷酮。其反應溫度是0〜1 0 〇°C，較佳者是2 0 〜5 0 °C，而反應時間一般是1〜5小時。接著視情況需要移除作爲保護基的乙醯基，去乙醯的反應可於鹼性條件下進行以產生終產物2 -羥乙基化合物〇此外，被帶有鄰近羥基之烷基所取代的化合物可和烷基（帶有一個由異亞丙基所保護著的羥基）進行烷化反應。此時，烷化反應可依上述之方法進行，而烷化反應則可用一般用來去除異亞丙基保護的方法進行。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) 在實施例中，最終產物中帶有羥基之烷基者可在室溫下或加熱狀態下於乙酸溶液或鹽酸與二_烷的混合液中進行反應而製成。若R 2是羥基，則終產物之化合物（1 ) 可藉由去除化合物（i )的第四個位置及第七個位置上之保護基而製成。若R1是烯基，則可藉由傳統的方法將一個烯基加上，而非依上述之方法將一個烷基加在第三個位置上。以下化合物是用以說明本發明實施例之苯並吡喃衍生物：3，7 —二甲氧基—4 —經基—2H - 1—苯並D比喃一 2 —酮（化合物1) 、3 —甲氧基一 4羥基一 7 —丙氧基—2H— 1—苯並吡喃一 2 —酮（化合物2) 、3 —甲本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）-12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502030 A7 B7 五、發明説明（1G ) 氧基—4 —羥基—7 —己氧基—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物3) 、3—乙氧基一4 —羥基一7 —甲氧基 —2H—1苯並吡喃—2 —酮（化合物4) 、3，7 —二乙氧基—4 —羥基—2H— 1 —苯並吡喃一 2 —酮（化合物5) 、3 —乙氧基—4 —羥基一7 —己氧基—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物6) 、3 — 丁氧基—4 —羥基一 7 —甲氧基一 2 Η — 1 —苯並B比喃一 2—酮（化合物 7) 、3 — 丁氧基—4 一經基一 7乙氧基—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物8) 、3 - 丁氧基-4 —羥基— 7 —己氧基一 2H— 1苯並吡喃一 2 -酮（化合物9)、 3 —己氧基一 4 —經基一7 —甲氧基一 2 Η — 1 一苯並D比喃—2 —酮（化合物10) 、3 —己氧基—4 —羥基—7 一丙氧基一2Η— 1 一苯並吡喃一2-酮（化合物11 )、3 —辛氧基一 4—經基一 7_乙氧基一 2Η— 1 —苯並吡喃一 2 —酮（化合物 12) 、3 -癸氧基一4羥基一7 -甲氧基—2Η— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物 1 3) 、3 — (1— 丁烯氧基）一 4 一羥基一 7甲氧基一 2Η— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物14) 、3 — (1 一辛嫌氧基）—4 —經基—7 —己氧基2Η - 1 —苯並吡喃—2 -酮（化合物15) 、3 — (1—癸烯氧基）— 4 —羥基一 7 —甲氧基—2Η— 1苯並吡喃—2 —酮（化合物16) 、3-（1一己烯氧基）—4 —羥基一7 —乙氧基—2Η—1 -苯並吡喃2 —酮（化合物17) 、3 — 丙烯氧基一 4 —羥基一 7 -甲氧基一 2Η - 1 一苯並吡喃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 13 - I.!—Hr (請先閱#-背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 502030 A7 B7 五、發明説明（11 ) —2—酮（化合物18) ， 3 —丙烯氧基—4 —羥基— 7 —己氧基一 2 Η — 1 —苯並D比喃—2—酮（化合物1 9 )、3 —香葉氧基—4 —羥基一7 —甲氧基一2Η— 1 — 苯並吡喃—2 -酮（化合物20) 、3 —香葉氧基—4羥基—7 —乙氧基一2Η— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物 2 1 ) 、3 —乙氧基—4 —羥基—7 -（ 1辛嫌氧基）— 2Η— 1—苯並吡喃—2—酮（化合物22) 、3 -丙氧基4一羥基—7 —乙烯氧基—2Η— 1苯並吡喃一2 —酮 (化合物2 3) 、3 -辛氧基4 —羥基—7 —乙烯氧基— 2Η — 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物24) 、3 —乙氧基—4 —羥基一 7 —葡萄糖吡喃苷基氧基一 2Η— 1 -苯並吡喃—2 —酮（化合物25) 、3—己氧基—4 —羥基 —7 —葡萄糖吡喃苷基氧基一 2Η_ 1 —苯並吡喃—2 — 酮（化合物26) 、3-辛氧基—4 —羥基—7 —葡萄糖吡喃苷基氧基一 2Η— 1—苯並吡喃一 2 -酮（化合物 27) 、3 -癸氧基—4 —羥基—7 —葡萄糖吡喃苷基氧基—2Η— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物28) 、3 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 己氧基一 4 —羥基一 7 —半乳糖吡喃苷基氧基一2 Η — 1 一苯並吡喃—2 —酮（化合物2 9) 、3 —辛氧基一4 — 羥基一 7 -半乳糖吡喃苷基氧基—2 Η— 1 -苯並吡喃— 2 —酮（化合物30) 、3 —辛氧基—4 —羥基一7 —甘露糖吡喃苷基氧基—2Η-1-苯並吡喃一 2 —酮（化合物3 1) 、3 —甲氧基一 4 ’ 7 —二經基一2Η—1 —苯並吡喃—2—酮（化合物32) 、3 —乙氧基-4，7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ - 502030 A7 B7 五、發明説明（12 ) 二羥基—2H— 1 -苯並吡喃—2 —酮（化合物33)、 3 —丙氧基—4，7 —二羥基2H— 1—苯並吡喃—2 — 酮（化合物 34) 、3 —異丙氧基—4，7 -二羥基— 2H— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物 35) 、3 —丁氧基一 4，7 —二羥基—2H— 1—苯並吡喃一 2 —酮（化合物36) 、3 — (s 丁氧基）—4，7 —二羥基—2 Η— 1—苯並吡喃一 2 —酮（化合物37) 、3 —戊氧基 —4， 7 —二羥基2H— 1-苯並卩比喃—2 —酮（化合物 38) 、3 -（1 —乙基丙氧基）—4， 7 —二羥基—2H-1— 苯並吡喃—2—酮（化合物39) 、3 —己氧基—4，7 —二羥基—2H— 1-苯並吡喃—2 — 酮（化合物40) 、3 — (1—乙基丁氧基）一4，7 — 二羥基一 2H— 1 -苯並吡喃—2 -酮（化合物41)、 3 — (4 —甲基戊氧基）—4，7 —二羥基—2H— 1 — 苯並吡喃一 2 —酮（化合物42) 、3-庚氧基一4，7 一二羥基—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物4 3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、3-辛氧基一4，7 —二羥基一 2H— 1苯並吡喃一 2 —酮（化合物 44) 、3—(1-乙基己氧基）一4, 7 —二羥基—2H - 1 一苯並吡喃一 2 -酮（化合物4 5 )、3—癸氧基—4，7 —二羥基—2H— 1 -苯並吡喃 —2 -酮（化合物46) 、3 -丙烯氧基—4，7 —二羥基—2H—1—苯並吡喃—2—酮（化合物47) 、3 — 香葉氧基一 4，7二羥基一 2H— 1 —苯並吡喃一2 —酮 (化合物48) 、3-（1一丁烯氧基）—4 —羥基—7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ _ 502030 A7 B7 五、發明説明（13 ) —甲氧基2H— 1—苯並吡喃—2 -酮（化合物49)、 3 — (1—辛烯氧基）—4 —羥基—7 —異丙氧基—2H —1—苯並吡喃—2 —酮（化合物50) 、3— (1—癸烯氧基）一 4 —羥基一 7 —己氧基一 2H— 1苯並吡喃— 2 —酮（化合物51) 、3_(1 —己烯氧基）一4 —羥基—7 —乙烯氧基—2H— 1 — 苯並吡喃—2 —酮（化合物52) 、3-（1—辛烯氧基）—4 —羥基一 7 - (1 —戊烯氧基）—2H — 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物53) 、3 — (1—己烯氧基）一 4 —羥基—7 — 葡萄糖吡喃苷基氧基—2 Η— 1苯並吡喃—2 -酮（化合物54) 、3 — (1 -辛烯氧基）一 4 一羥基—7 —葡萄糖吡喃苷基氧基—2H— 1 -苯並吡喃一 2 —酮（化合物 5 5) 、3-（1 一癸烯氧基）一 4—羥基一 7 —葡萄糖吡喃苷基氧基—2 Η— 1苯並吡喃—2 -酮（化合物5 6 )、3—乙燏氧基—4，7 —二羥基—2H— 1—苯並D比喃一 2—酮（化合物57) 、3 — (1 —己烯氧基）一 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱#-背面之一注意事項再填寫本頁)

，7 —二羥基—2H— 1-苯並吡喃一 2 -酮（化合物 58) 、3 — (1—癸烯氧基）—4，7 - 二羥基—2H —1 一苯並D比喃—2—酮（化合物5 9 ) 、3 —香葉氧基一 4，7二經基一 2H— 1—苯並D比喃—2—酮（化合物 6 0 )、3 —乙嫌氧基—4 一羥基—7葡萄糖D比喃替基氧基一 2H— 1—苯並吡喃—2—酮（化合物61) 、3 — (1 —己嫌氧基）—4 —羥基—7葡萄糖妣喃替基氧基一 2H-1—苯並吡喃—2 -酮（化合物62) 、3—（1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-16 _ 502030 A7 B7 五、發明説明（14 )

—癸烯氧基）一 4 —羥基一 7半乳糖吡喃苷基氧基—2H —1 一苯並吡喃一 2 —酮（化合物6 3) 、3 —香葉氧基 —4 —羥基—7葡萄糖吡喃苷基氧基—2H — 1 -苯並D比喃一 2 —酮（化合物64) 、3 —乙烯氧基一 4 一羥基— 7 -戊藤氧基—2 Η — 1 -苯並卩比喃一 2—酮（化合物 65) 、3 — (1—丙烯氧基）一4 —羥基一 7苯甲醯氧基一 2H— 1 -苯並卩比喃—2 —酮（化合物6 6 ) 、3 — 乙氧基—4 一羥基一 7 —丙醯氧基—2H— 1 —苯並吡喃 —2 —酮（化合物67) 、3 —丙氧基—4 一羥基—7 — 丙醯氧基—2H— 1苯並吡喃一 2 —酮（化合物68)、 3 —己氧基一 4 —經基—7 -乙酿氧基—2H — 1 一苯並吡喃—2 —酮（化合物6 9) 、3 —辛氧基—4 —羥基— 7 —乙醯氧基一 2H— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物 7 0) 、3乙氧基一4 一經基—7 — (2 —乙釀氧基乙氧基）一 2H—1—苯並D比喃一 2 -酮（化合物7 1) 、3 一丁氧基一 4羥基一 7 — (2-乙醯氧基乙氧基）一2H —1—苯並吡喃-2—酮（化合物72) 、3 —己氧基— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱—背面之_注意事項再填寫本頁) 4經基一 7 — (2 —乙薩氧基乙氧基）一 2H — 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物73) 、3 —辛氧基—4羥基— 7 — (2 —乙醯氧基乙氧基）—2H— 1—苯並吡喃一2 一酮（化合物7 4) 、3 -乙氧基一 4 —羥基7 — (2 — 羥基乙氧基）—2H— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物 7 5) 、3 -丁氧基一 4 一羥基—7— (2 —經基乙氧基 )—2H— 1—苯並吡喃一 2 -酮（化合物76) 、3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 - 502030 A7 B7 五、發明説明（15 ) 己氧基一 4 —羥基—7 — (2—羥基乙氧基）—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物77) 、3 —辛氧基—4 一羥基—7 — (2羥基乙氧基）一 2H— 1—苯並吡喃一 2 —酮（化合物78) 、3 —乙氧基一4 —羥基—7—(

2 ，2二甲基一1 ，3 —二曙茂烷一4 —甲氧基）一2H —1 一苯並吡喃-2 -酮（化合物79) 、3 — 丁氧基 —4羥基一7 — (2，2 —二甲基—1 ，3 —二曙茂烷― 4 一甲氧基）—2H—1—苯並吡喃—2 —酮（化合物 80) 、3 —己氧基一4 一羥基一7 — (2，2 —二甲基 —1 ，3 —二曙茂院一 4 —甲氧基）—2H—1—苯並D比喃—2 —酮（化合物8 1) 、3—辛氧基—4 一羥基—7 一（2，2 —二甲基一 1 ’ 3 — —曙茂院—4 —甲氧基） — 2H— 1苯並吡喃—2 —酮（化合物82) 、3 -乙氧基—4 —羥基—7—甘油氧基一 2H— 1 —苯並吡喃-2 一酮（化合物83) 、3 — 丁氧基—4 —羥基—7 —甘油氧基—2H - 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物84) 、3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 己氧基一 4 —羥基—7—甘油氧基一 2H— 1 —苯並吡喃 —2—酮（化合物85) 、3 —辛氧基—4羥基一7 -甘油氧基—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（化合物86)、 3 —乙氧基—4 一羥基—7 — (3 —乙醯氧基丙氧基）— 2H - 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物87) 、3 —丁氧基一 4 —羥基—7 — (3 —乙醯氧基丙氧基）—2 H—1 —苯並吡喃一 2 —酮（化合物88) 、3 —己氧基一4 — 羥基—7 — (3 —乙醯氧基丙氧基）- 2H—1 —苯並吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐18 _ 502030 A7 B7 五、發明説明（16 ) 喃一 2 —酮（化合物89) 、3 —辛氧基—4 —羥基—7 —(3乙醯氧基丙氧基）—2H— 1—苯並吡喃—2—酮 (化合物90) 、3 -乙氧基一 4 —羥基—7— (3羥基丙氧基）一 2H—1—苯並吡喃一 2 —酮（化合物91) 、3 — 丁氧基一 4 —羥基—7 — (3羥基丙氧基）—2H —1—苯並吡喃—2 —酮（化合物92) 、3 —己氧基一 4 —羥基—7 -（3羥基丙氧基）—2H— 1 -苯並D比喃 —2—酮（化合物9 3) 、3 -辛氧基—4 —羥基—7 — (3 —羥基丙氧基）—2H - 1 一苯並吡喃—2 —酮（化合物94) 、3 —乙氧基—4 —羥基—7 — (4乙醯氧基丁氧基）—2H— 1—苯並吡喃—2 -酮（化合物9 5) 、3 — 丁氧基—4 一羥基一7 —（4乙醯氧基丁氧基）一 2H— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物96) 、3 —己氧基—4 一羥基一 7— (4乙醯氧基丁氧基）一 2H— 1-苯並吡喃—2 —酮（化合物9 7) 、3 —辛氧基—4 —羥基一 7 — (4乙醯氧基丁氧基）—2H— 1 —苯並吡喃一 2 —酮（化合物98) 、3 —乙氧基—4 —羥基一 7—( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4羥基丁氧基）一 2 Η— 1 -苯並Q比喃一 2 —酮（化合物 9 9) 、3 — 丁氧基—4 —羥基—7 — (4 -羥基丁氧基 )-2H— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物100) 、3 一己氧基一 4一經基一 7 — (4羥基丁氧基）一 2H—1 一苯並吡喃一 2 —酮（化合物10 1) 、3 —辛氧基—4 一羥基-7— (4羥基丁氧基）—2H— 1—苯並吡喃— 2 —酮（化合物102) 、3 —乙氧基一 4 一羥基一7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ _ 502030 A7 B7 五、發明説明（17 ) (2，2二甲基—1，3 —二噚茂烷一4 —乙氧基）一 2 Η — 1 —苯並卩比喃_2 -酮（化合物1 0 3 ) 、3 —丁氧基—4羥基一 7 — (2，2 -二甲基一 1 ，3 —二曙茂院一 4 一乙氧基）—2H— 1 -苯並吡喃—2 —酮（化合物 104) 、3 —己氧基一4—羥基一 7 — (2，2 —二甲基—1 ，3 -二曙茂烷—4 —乙氧基）—2H— 1—苯並吡喃一 2 -酮（化合物1〇5) 、3_辛氧基一 4 —羥基 -7 —（2，2 —二甲基一 173—二噚茂烷一4 —乙氧基）—2H - 1苯並吡喃一 2 -酮（化合物106) 、3 一乙氧基一 4 —羥基一 7 -（3，4 一二羥基丁氧基）一 2H— 1苯並D比喃—2 —酮（化合物1 0 7 ) 、3 —丁氧基一 4 一羥基—7 — (3，4 一二羥基丁氧基）一 2H -1苯並吡喃一 2 -酮（化合物108) 、3 -己氧基一 4 —羥基一 7 -（3，4 —二羥基丁氧基）一 2H— 1苯並吡喃一 2 -酮（化合物109) 、3 -辛氧基—4 一羥基一 7 — (3，4 一二羥基丁氧基）一 2H— 1苯並Dtt喃― 2 —酮（化合物110)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱秦背面之f意事項再填寫本頁) 上述化合物其生理可接受之鹽類亦包括在實施例之內。此處 >生理可接受之鹽類"是指非毒性之鹼性加成鹽，實施例中上述化合物之鹽類包括：鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽，銨鹽，無毒胺鹽等。該生理可接受之鹽類可用已知方法製備並且也包含於本發明範圍之內。本發明之苯並吡喃衍生物及其生理可接受之鹽類（以下統稱爲 >本發明之化合物"）將會於實施例中描述其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（ 210X297公釐）-2〇 - 502030 A7 B7 臟疾病（例如：缺血的心臟疾病，心途。臟疾病的實施例包括：室上的期外收心博快速、陣發作性的心房纖維顫動動、心房纖維顫動、心室期外收縮、不整（例如：心房纖維顫動及心房與血的心臟疾病、心肌骨折、及起因於折、慢性的心肌骨折、心臟衰竭、心本發明化合物其藥品之有效成份可用例如：靜脈注射、皮下注射、皮膚吸根據其目的可以作成各種劑量形式，顆粒、細顆粒、粉末、片劑、舌下錠射液、乳液、藥用糖漿等。經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（18 ) 在治療或預防各種心律不整等）方面之用本發明提及之心縮、陣發作性室上的、慢性的心房纖維顫心室心博快速、心律心室的阻塞等）、缺心絞痛、急性心肌骨絞痛等之心律不整。治療心臟疾病之口服或非經腸給藥（收、直腸治療等）。例如：錠劑、膠囊、劑、栓劑、油膏、注劑量形式可以根之載體，例如：賦形劑、抗氧化劑、等張劑、基劑、分散劑、可接受之載體敘述如賦形劑可包括：基甲基澱粉等）、纖維素、羥基丙基甲基糖、葡萄糖等）、矽酸鎂等）、碳酸鹽（請先閱讀· 背之注* 意事項再填寫本頁據已知的技術製備，內含藥學可接受劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、保存劑、緩衝劑、包覆劑、甜味劑、溶解安定劑、著色劑等。實施例中該藥學下。澱粉及澱粉衍生物（例如··糊精、羧維素及纖維素衍生物（例如：甲基纖纖維素等）、糖類（例如：乳糖、蔗酸及矽酸鹽（例如：天然矽酸鋁、矽例如：碳酸鈣、碳酸鎂，碳酸氫訥等本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 21 - 502030 A7 B7 五、發明説明（19 ) )、氫氧化鋁鎂、合成之滑石粉水合物、聚氧乙烯衍生物、單硬脂酸甘油酯、單脂酸山梨醇等。結合劑可包括：澱粉及澱粉衍生物（例如：阿爾發澱粉、糊精等）、纖維素及纖維素衍生物（例如：乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素等），阿拉伯膠、黃耆膠、糖類（例如：葡萄糖、蔗糖等）、乙醇、聚乙烯醇類等。崩解劑可包括：澱粉及澱粉衍生物S (例如：羧基甲基澱粉、羥基丙基澱粉等）、纖維素及纖維素衍生物（例如：羧基甲基纖維素鈉、結晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素等）、碳酸鹽（例如：碳酸鈣、碳酸氫鈣等）、黃耆膠、明膠、洋菜等。潤滑劑可包括：硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、矽酸及其鹽類（例如：輕矽酸氫化物、天然矽酸鋁等 )、鈦氧化物、磷酸氫鈣、乾氫氧化鋁膠、聚乙烯乙二醇等· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 防腐劑可包括：P -羥基苯甲酸鹽、亞硫酸鹽（例如 :亞硫酸鹽鈉、焦亞硫酸鈉等）、磷酸鹽（例如：磷酸鈉、聚磷酸鈣、聚磷酸鈉、甲基磷酸鈉等）、醇類（例如：氯丁醇、苯甲醇等）、氯化烷銨、氯化苯松寧、酚、甲酚、氯甲酚、二氫乙酸、二氫乙酸鈉、二氫乙酸酯，甘油山梨酸、糖類等。抗氧化劑可包括：亞硫酸鹽（例如：亞硫酸鈉鹽，亞硫酸氫鈉鹽等），甲醛次硫酸氫鈉，異抗壞血酸，L 一抗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）一 22 - 502030 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（20 ) 壞血酸，半胱胺酸，硫甘油，丁基羥基大茴香醇，二丁基經基甲苯，丙基五倍子酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，dl — α 一生育酚等。等張劑可包括：氯化鈉、硝酸鈉、亞硝酸鉀、糊精、甘油、葡萄糖等。緩衝劑可包括：碳酸鈉、氯化氫、硼酸磷酸鹽（例如 :磷酸氫鈉）等。包覆劑可包括：纖維素衍生物（例如：羥基丙基纖維素、纖維素乙酸酞酸、羥基丙基甲基纖維素酞等>，蟲層 ’聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡啶（例如：聚一 2 —乙烯Β比啶，聚一 2 —乙烯一5 —乙基吡啶等），聚乙烯乙醯二乙基胺基乙酸，酞酸聚乙烯酯，甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯共聚物等。甜味劑可包括：糖類（例如：葡萄糖，蔗糖，乳糖等 )，糖精鈉，糖醇類等。溶解劑可包括：伸乙基二胺、菸鹼醯胺、糖精鈉、檸檬酸、檸檬酸鹽、苯甲酸鈉、肥皂、聚乙烯吡咯烷酮、聚溶劑，脂肪酸山梨酯，甘油，丙二醇，苯甲醇等。基劑包括：脂肪（例如豬油等），蔬菜油（例如橄欖油，芝麻油等），動物油，羊毛脂，石鱲，鱲，樹脂，葛土，甘油，乙二醇油，高醇類（例如硬脂基醇，十六醇）等。分散劑包括：阿拉伯膠、黃耆膠、纖維素衍生物（例如：甲基纖維素等），硬脂酸聚酯，倍半油酸去水山梨酯本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!ΟΧ297公釐）一 23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ 502030 A7 B7 五、發明説明（21 ) ，單硬脂酸鋁，褐藻酸鈉，聚溶劑，脂肪酸山梨酯等。安定劑包括：亞硫酸鹽（例如：亞硫酸氫鈉等），氮碳二氧化物等。雖然在藥劑的製備過程中本發明化合物內含的成份因其劑量而異，其濃度宜介於重量的0. 01到100%之在本發明中作爲治療心臟疾病的劑量依各個待治療的溫血動物（包括人類及其它）、其病情、醫師的判斷而有極大的差異。不過一般的給藥劑量在0. 01〜50ma ，宜在0 . 0 5到1 0 m a之間（以每天每公斤體重所口服的有效成份量來計算），或在0 . 0 1到1 0 m a之間，宜在0. 01到5ma之閒（以每天每公斤體重非經腸給藥的有效成份量來計算）。上述的每日服用劑量可以單次或分成多次服用，依其病況及醫師的診斷而定。實施例經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下之實施例是用來說明本發明而非限制其發明之範圍。首先說明本發明之新苯並吡喃衍生物製備的實施例，接著再提出本發明化合物藥學測試之結果。 (實施例1) 3 —辛氧基一 4 —羥基一 7 -（2 —乙醯氧基乙氧基）一 2H—1 -苯並吡喃—2 -酮（化合物74 ) 於15〜25 °C的溫度下，在內含2. 24g三一丁氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 24 - 502030 A7 B7 五、發明説明（22 ) 氧化鉀（0. 02 mol)的4. 〇ml DMF溶液中逐滴加入入含有3. 06g 3—辛氧基一4，7-二羥基—2H— 1—苯並吡喃一 2 —酮（〇. Olmol)的 16· 0ml DMF，將此混合物攪拌30分鐘。再加入1. 67g2 —溴化乙基醋酸酯（0· Olmol)並在相同的溫度下攬拌3小時。h 〇 u r s。將此反應混合物倒入105ml的3N — HC1 ，以乙基乙酸酯（50 mlx2)萃取，並在MgS04下乾燥。經過濾後，其經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 過濾液以減壓濃縮後生成5 3 9 g 的粗產物< ，再用矽膠管柱層析法將此粗產物純化 ( 溶析液爲 : 已烷/乙基乙酸酯= =2 / 1 ) 而得到 2 . 9 4 g 的本標題之化合物 ( 產率爲7 5 % ) 〇 1 Η 一 -N M R C D C : 1 3 δ — τ Μ S ): 7 . 7 1 ( d 贅 1 Η ，J = 8 * 8 Η ζ ) j 7 . 2 0 ( b s > 1 Η )， 6 . 9 1 ( d d 贅 1 Η，J = 8 8 Η ζ J = =2 4 Hz) ， 6 . 8 1 ( d > 1 Η ，J = 2 4 Η ζ ) 4 . 4 6 ( t > 2 Η ，1 = 5 2 Η ζ ) ， 4 . 2 3 ( t 2 Η ，J = 5 • 2 Η ζ ) j 4 . 1 5 ( t > 2 Η ，J = 6 8 Η ζ ) > 2 · 1 2 ( s 3 Η )， 1 . 7 4 ( m 2 Η )， 1 . 4 1 1 2 0 ( m ，1 0 Η ) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210x297公釐）_ 25 502030 Μ Β7 五、發明説明（23 ) 0. 87(t，3H，J=7· 2 Η z )， IRCKBr^cm-1)) :3300，3005， 1725，1600，1230 C2lH28〇7的元素分析結果：計算值（％) ： C 6 4 . 27，H7. 19， 0 2 8. 5 4 實驗值（％) :C64. 38，H7. 28， 0 2 8. 3 4 (實施例 2 ) 3 — octhyloxy — 4 —羥基—7 — ( 2 —羥基乙氧基）—2H— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物78 ) 將3. 92g的3 —辛氧基—4 —羥基—7— (2 — 乙醯氧基乙氧基）—2H— 1 —苯並吡喃—2 —酮（ 0. Olmol)加入20ml的IN NaOH溶液中，在同一溫度下攪拌30分鐘。再用105ml 0. 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N — H C I的溶液將此反應混合物中和，並以乙基乙酸酯萃取。其有機層以減壓濃縮後生成粗產物，再用矽膠管柱層析法予以純化（溶析液爲已烷/丙酮=2/1)，進而再結晶以得到2 . 8 7 g的標題化合物。（產率8 2 % ) "H-NMR (DMS0-d6» 5-TMS): 11.50(bs，lH)， 7. 70(d，lH，J=7. 2 Η z )， 6 . 9 5 ( s，2 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 26 - 502030 A7 B7 五、發明説明（24 ) 4 . 9 1 ( b s，1 Η )， 4. 07(t，2H，J = 6. 8 Η z )， 3. 88(t，2H，J = 5. 2 Η z )， 3 . 73(t，2H，J = 5. 2 H z )， 1 . 6 8 ( m，2 H )， 1. 40 〜1. 25(m，l〇H)， 0.86(t，3H’J = 7.2Hz) IR(KBr，cm - ” ：3300，3005， 1670，1600，1230 C19H26〇6的元素分析結果：計算值（％) :c 6 5 . 1 2 Η 7 . 48， Ο 2 7.40 實驗值（％) :C 65. 48，Η7· 18， 0 2 7.3 4 (實施例3) 3 - 丁氧基—4 一羥基一 7— (2 —乙醯氧基乙氧基）一2H— 1 一苯並吡喃一2-酮（化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 2) 依照實施例1中之方法，但以3 — 丁氧基4，7 —二羥基一 2H— 1 -苯並吡喃一 2 —酮取代3 —辛氧基一 4 ，7 —二羥基—2H— 1—苯並吡喃—2 -酮，以製成本標題化合物。 NMR(CDC13，(5- TMS): 7. 73(d，lH，J=8. 8 H z )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 27 - 502030 A7 B7 五、發明説明（25 ) 7.21(bs，lH)， 6. 90(dd，lH，J=8. 8Hz，J=2. 4

Hz)， 6. 81 (d，lH，J=2. 4 H z )， 4 . 46(t，2H，J = 5. 2 H z )， 4. 18(t，2H，J = 5. 2 H z )， 4 . 15(t，2H，J=6. 8 H z )， 2 . 1 5 ( s，3 H )， 1. 74 〜1. 20(m，4H)， 0. 92(t，3H，J=7. 2 H z ) IR(KBr ’em-1): 3300， 3 005， 1725， 1600， 12 3 0 <：17：»2。〇7的元素分析結果：計算值（％):C 60.71，H 5.99» 〇 3 3.30 實驗值（％):C 60.58，H 5.98， 0 3 3.4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (實施例4) 3 -丁氧基一 4 —羥基一 7— (2 —羥基乙氧基）—2H— 1—苯並吡喃—2—酮（化合物76) 依照實施例中之方法，但以2，3 -丁氧基一 4 一羥基—7 — (2 —乙醯氧基乙氧基）—2H— 1—苯並吡喃 —2 —酮取代3 —辛氧基—4 一羥基—7— (2 —乙醯氧基乙氧基）—2 Η - 1—苯並[1比喃—2 -酮，以製成本標題之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 28 - 502030 A7 B7 五、發明説明（26 ) 巧―NMR (DMSO-d6，5-TMS): 11. 45(bs，lH)， 7 . 72(d，lH，J=7. 2 Η z )， 6 . 9 0 ( s，2 Η )， 4.86(bs，l H)， 4. 07(t，2H，J = 6. 8 H z )， 3. 88(t，2H，J = 5. 2 H z )， 3. 78(t，2H，J = 5. 2 H z )， 1.68〜1.25(m，4H)， 0. 86(t，3H，J=7. 2 H z ) IRCKBr^cm-1) :3300，3005， 1670，1600，1230 兀素分析結果· f 〇 Γ CisHi8〇6 計算值（％):c 61.21，H 6.17， 0 3 2.6 2 實驗值（％):C 61.38，H 6.18 ， 0 3 2.4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (實施例5) 3 —辛氧基一 4 —羥基—7— (2， 2 — 二甲基一1， 3 —二D醫茂烷一4 —甲氧基）一2H— 1 一苯並吡喃—2 —酮（化合物8 2) 於15〜25 °C的溫度下，在內含2. 24g三一丁氧化鉀（0. 02mol)的4. 0ml DMF溶液中逐滴加入入含有3. 06g的3 —辛氧基—4，7 —二羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 29 - 502030 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 基 — 2 Η — 1 —苯並吡喃 — 2 一酮 ( 0 0 1 m 0 1 ) 的 1 6 0 m 1 D Μ F 將此混合物攪拌 3 0 分趣 0 再加入 2 8 6 g 2， 2 一二甲基 — 1 3 一二 D咢茂烷 — 4 一基 — 甲基 P — 甲苯磺酸酯 ( 0 • 0 1 m 0 1 ) 並在相同的溫度下攪拌 3 小時〇將此反應混合物倒入 1 0 5 m 1 的 3 Ν Η C 1 > 以乙基乙酸酯 ( 5 0 m 1 X 2 ) 萃取 > 並在 Μ g S 〇 4下乾燥< 3經過濾後，其過濾液以減壓濃縮後生成粗產物〇再用矽膠管柱層析法將此粗產物純化 ( 溶析液爲；已院 / 乙基乙酸酯 = 2 / 1 ) 而得到 2 8 6 g 的本標題之化合物 (產率爲 6 8 % ) 〇 1 Η - -N M R (C D C 1 3 ， δ 一 T Μ S ) ； 7 6 9 ( d ，1 Η j J = 8 • 8 Η Z ) 7 1 4 ( b s » 1 Η ) > 6 9 2 ( d d ， 1 Η ， J = 8 8 Η Ζ J = 2 4 Η Z ) ， 6 8 2 ( d ，1 Η J = 2 4 Η ζ ) 4 5 2 ( t ，2 Η ， J = 5 2 Η ζ ) ， 4 2 1 3 .9 0 ( m 5 Η ) ， 1 7 5 ( m ，2 Η ) ϊ 1 4 8 ( s ，3 Η ) ， 1 4 2 ( s ,3 Η ) > 1 4 1 1 .2 0 ( m 贅 1 0 Η ) > 0 8 7 ( t ，3 Η J = 7 2 Η ζ ) I R ( Κ B r ,C m -1 ) ： 3 3 0 0 > 3 0 0 5 赘本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐）-3〇- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 502030 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1 7 2 5 9 1 6 0 0 1 2 3 0 C 2 3 Η 3 2 0 7元素分析結果：計算值 ( % ) c 6 5 6 9 Η 7 6 7 ’ 〇 2 6 6 4 實驗值 ( % ) c 6 5 6 8 ， Η 7 4 8 ，〇 2 6 8 4 ( 實施例 6 ) 3 — 辛氧基 — 4 — 羥基 — 7 — 甘油氧基 — 2 Η — 1 — 苯並吡喃 — 2 — 酮 ( 化合物 8 6 ) 將 2 3 6 g 的 3 — 辛氧基 — 4 — 羥基 — 7 — ( 2 2 — 二甲基 — 1 3 — 二 D咢茂院 — 4 — 甲氧基 ) — 2 Η — 1 — 苯並吡喃 — 2 — 酮 ( 5 4 6 m m 0 1 ) 加入 2 3 m 1 的 8 0 % 乙酸在 6 0 °C 下將此混合物攪拌 4 小時〇將此反應混合物減壓蒸乾得到粗產物〇再將粗產物以甲醇再結晶產生 1 3 0 g 的本標題化合物 ( 產率： 6 2 % ) 1 Η - -N M R (D M S 0 - d 6 > δ — T Μ S ) ； 1 1 5 1 ( b s > 1 Η ) 贅 7 7 0 ( d 1 Η J = 8 8 Η Z ) ， 6 9 5 ( m > 2 Η ) ϊ 5 0 0 ( s ， 1 Η ) 4 7 0 ( s ， 1 Η ) 4 1 1 3 8 1 ( m j 5 Η ) ， 3 4 5 ( s ， 2 Η ) > 6 9 ( m ， 2 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 31 - 502030 A7 B7 五、發明説明（29 ) 1. 40 〜1. 18(m，l〇H)， 0· 86(t，3H，J=7. 2 Η z ) IR(KBr ，cm-1) :3420， 3005， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1680，1610，1260 C 2〇H280 7的元素分析結果：計算值（％):C 63. 14，Η 7.42， Ο 2 9.44 實驗值（％):C 63. 38，Η 7.58， 0 2 9.0 4 (實施例7) 3 — 丁氧基—4 一羥基一 7 — (2，2 —二甲基一1 ，3 —二曙茂院一4 一甲氧基）一2H— 1苯並吡喃—2 —酮（化合物8 0 ) 依照實施例5中的方法，以3 —丁氧基一 4，7 —二羥基一 2H— 1 —苯並吡喃一 2 -酮取代3 —辛氧基一 4 ，7-二經基—2H— 1 -苯並D比喃—2 —酮，得到本標題化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 . 7 . 6 . Hz H-NMR (CDC 1 72(d，lH，J=8. 8 Η z ) 1 1 ( b s，1 Η )， 92 (dd，lH，J=8. 8 Hz 2 . 4 6 . 83(d，lH，J=2. 4 H z ) 4. 52(t，2H，J = 5. 2 H z ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 502030 A7 B7 五、發明説明（30 ) 4. 21 〜3. 9 0 ( m H ) 1 . 7 5 ( m 1 . 4 5 ( s 1 . 4 1 ( s 1 . 3 7 〜1 0 . 8 8 ( t 1 R ( K B r 2 H )， 3 H )， 3 H )， 2 0 ( m，2 H )， 3 H，J = 7 . 2 H z ) cm-1 ) :3300 ，3005 1725，1600，1230 c19h24〇7元素分析結果：計算值（％) :C 62. 62 Ο 3 0.73 Η 6.64 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (實施例8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :C 62. 68，Η 6.58， Ο 3 0.74 3 - 丁氧基一 4 一羥基一 7 -甘油氧基 2Η— 1—苯並吡喃—2 —酮（化合物 84) 依照實施例6中的方法，以3 —丁氧基一 4 一羥基7 —(2 ，2 —二甲基一1 ，3二噚茂烷一4 —甲氧基）一 2Η— 1 —苯並吡喃—2—酮取代3 —辛氧基—4 —羥基 —7 (2 ，2 —二甲基一1 ，3—二0碧茂烷一4 —甲氧基 )—2Η — 1—苯並吡喃—2 —酮，得到本標題化合物。 iH — NMR(DMS0— d6，5 — TMS): 1 1 . 49(bs，lH)， 7 . 70(d，lH，J=8. 8 Η z )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ _ 502030 A7 B7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 9 5 ( m 2 Η ) > 5 0 0 ( S 1 Η ) > 4 7 0 ( S > 1 Η 、 1 ， 4 0 8 3 7 5 ( m » 5 Η ) ， 3 4 5 ( S 2 Η ) j 1 6 9 ( m 2 Η ) 1 2 3 1 1 8 ( m ， 2 Η ) > 0 8 8 ( t 3 Η ， J = 7 2 Η Z ) I R ( Κ B r C m -1 )： 3 4 2 0 ， 3 0 0 5 ， 1 6 8 0 5 1 6 1 0 12 6 0 C 16 Η 2 0 0 7元素分析結果：計算值 ( % ) ' C 5 9 . 2 5 Η 6.22 0 3 4 . 5 3 實驗值 ( % ) ： C 5 9 . 3 5 贅 Η ί 3.28 ，〇 3 4 . 3 7 ( 實施例 9 ) 老鼠的急發毒性實驗本實驗巨的係在驗證本發明化合物的毒性。將每個內含在 0 5 %甲基纖維素中的苯並吡喃衍生物 ( 化合物 1 1 1 0 )以 1 0 0 0 和 2 0 0 0 m g / k g 的 □ 服劑量用食道探子強制餵食給雄I C R 老鼠（其體重爲 2 0 2 5 g ，以每 5 隻老鼠爲一組）〇之後，該動物即在籠中觀察 7 天，並記錄其症狀及死亡的動物數巨〇致死劑里 ( L D 5 0 丨：m g / k g ) 係根據給藥後第七天的死亡率外差而得之。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）—34 - 502030 A7 B7 五、發明説明（32 ) 結果，所有化合物的L D 5。均超過l〇〇〇mg/ k g，由此可見本發明之化合物亦即苯並吡喃衍生物具有極低的毒性。 (實施例1 0 )以天竺鼠爲模式對於因烏本箭毒苷引發的心律不整的藥性測試爲了証實本發明之化合物對於治療心臟疾病的功效，便以天竺鼠爲模式作對於因烏本箭毒苷所引發的心律不整的藥性測試，此方法常被用來評估心律不整防治防治劑的有效性（見Compilation of Animal Models Used for Development of New Pharmaceuticals，R & D Planning ，ρ·166，1985)。天竺鼠（genus Hartley，六週大）以烏來坦麻醉之後，其前後肢均連接上鉛電極並記錄下其在第二個標準鉛的心電圓，並用心電圖分析系統加以分析（EGG — 0 1 ，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由 Japan Energy Kabushiki Kaisha所製造）。在証實其心電圖上的波形和心跳速度爲正常之後，其頸部的表皮便被切開作氣管內插，其後左外側的頸靜脈及總頸靜脈便以聚乙烯管作套管插入。當本發明之化合物（在1 5% DMSO溶液）以針管注射入右外側的頸動脈血管之後，烏本箭毒苷便經由插在左外側的頸靜脈上聚乙烯套管的針筒以3 U g/〇. 1 m 1 /分鐘的速度持續的注入（Atom Syringe Pump 1 2 3 5 ，由 Atom Kabush i k i Ka i sha所製造）。本紙張尺度適用中國國家標準（cns)八4規格（2l〇x297公釐）-35 一 502030 Α7 Β7 五、發明説明P ) 此外，插在左餅共同頸靜脈血管上的聚乙烯套管並連接到一個壓力轉換器（P 2 3 X L，Gould Electronics ) 上，再接上一個壓力訊號處理緩衝器（Gould Electronics)，以便在熱感應記錄器（ΤΑ— 1 1 ，Gould

Electronics)上記錄其血壓和心跳。其效果係以心律不整開始及心搏停止發生時的烏本箭毒替的給藥量來評估（若心律不整防治的效果很高，則即使用高劑量的烏本箭毒替也不會引發其心律不整）。這些天竺鼠被分成一個溶劑組（給予和藥品測試組相同量的 D M S 0溶液），和一組施予雙異丙吡胺磷酸鹽（在1 5 % D M S 0溶液中）的正控制組，此藥品係爲一種典型的心律不整防治劑。測試結果如表1 一 3。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐I 36 - 502030 A7 B7 五、發明説明（34 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物 No. 劑量（mg/kg) 烏本箭毒替總劑量g/kg) 心律不整心搏停止 4 3 15 8 19 8 10 3 16 1 2 12 11 3 15 7 19 9 12 3 16 9 2 3 3 13 3 16 6 2 2 2 14 3 15 6 2 0 8 15 3 15 9 19 9 16 3 15 3 2 0 4 1 7 3 16 2 2 11 2 2 3 15 9 2 0 8 2 3 3 15 1 2 0 1 2 4 3 16 3 2 3 8 2 5 3 16 7 2 4 0 2 6 3 17 1 2 5 4 2 7 3 1 7 7 2 6 2 2 8 3 16 8 2 5 1 ---------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 37 502030 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表2 化合物 No. 劑量（mg/kg) 烏本箭毒苷總劑量g/kg) 心律不整心搏停止 3 0 3 16 3 2 4 7 3 1 3 16 6 2 4 8 3 4 3 16 3 2 15 3 6 3 15 8 2 2 2 3 7 3 16 4 2 19 4 0 3 17 8 2 5 6 4 4 3 18 2 2 7 7 4 6 3 16 0 2 4 9 5 3 3 16 7 2 0 3 5 4 3 16 4 2 3 7 5 5 3 16 9 2 4 1 5 6 3 16 0 2 2 6 5 7 3 16 8 2 0 6 5 8 3 16 5 2 18 5 9 3 16 6 2 10 6 5 3 15 5 19 3 ,裝 ^ 訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 502030 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（36 ) 表3 化合物 No. 劑量（mg/kg) 烏本箭毒苷總劑量（从g/kg) 心律不整心搏停止 6 6 3 15 0 18 7 6 7 3 16 2 2 15 6 8 3 16 4 2 3 0 6 9 3 15 6 2 2 1 7 0 3 16 2 2 2 6 7 4 3 17 8 2 2 3 7 8 3 17 6 2 19 8 6 3 16 8 2 0 8 9 4 3 1 7 8 2 2 2 10 0 3 18 1 2 3 5 10 6 3 17 0 2 15 110 3 17 4 2 2 0 雙異丙吡胺磷酸鹽 3 · 9 17 6 2 4 7 溶劑組一 13 2 17 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（〇泌）八4規格（210父297公釐）_39 502030 A7 _________87 五、發明説明（37 ) 如表1〜3所顯示，其溶劑組在烏本箭毒苷劑量爲 1 3 2 g/k g時會引發心律不整，進而在劑量爲 1 7 6eg/kg時造成心搏停止。相反的，在施予心律不整防治劑雙異丙吡胺磷酸鹽3 . 9 m g / k g時（ 3· 〇mg//zg雙異丙吡胺在i5%dMSO溶液中）造成引發心律不整和心搏停止的閥值提高（分別是1 7 6 #lg/kg和247从g/kg)，因而證實雙異丙妣胺磷酸鹽具有防治心律不整的活性。另一方面’本發明化合物的閥值（能使引發心律不整和心搏停止）相當於或高於雙異丙吡胺磷酸鹽閥值。正如本實施例所顯示，本發明化合物在防治心律不整的活性相當於或高於市面上可購得的心律不整防治劑的活性，因而是一個有效的心臟疾病治療藥。 (實施例1 1 )以天竺鼠作心律不整引發效應的分析經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱t背面之注意事項再填寫本頁) 作爲治療心臟疾病的藥品，尤其是心律不整防治劑，毒性對心臟有毒性是常有的副作用，而實施例1 〇中作爲正控制組的雙異丙吡胺磷酸鹽向來以具有一種前節律不整及防治心律不整的效應著稱（Iyakuhin Yoran，5th Edition， Osaka-fu Hospital Pharmacists’ Society, page 543 ， 1992) o 在本實施例中，僅施以雙異丙吡胺磷酸鹽或本發明之化合物（不含後烏本箭毒苷），至少觀察一小時以上是否有引發心律不整或心搏停止的現象。其結果如表本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-40 - 502030 A7 B7 五、發明説明（38 ) 表4所列：表4 化合物No. 劑量（mg/kg) 心律不整心搏停 36 No No 36 10 No No 44 3 No No 44 10 No No 55 No No 55 10 No No 78 3 No No 78 10 No No 雙異丙吡 3. 9 No No 胺磷酸鹽雙異丙吡 12. 9 Yes 胺磷酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製如表4中所顯示，在施以12. 9mg/kg的雙異丙吡胺磷酸鹽（1 0 m g / k g雙異丙吡胺）後’心搏停止幾乎立刻發生，証明心律不整的發生，由此可見有效劑量及毒性劑量之間的差距是相當的小。相反的，當施以3 或1〇111忌/^：宮的本發明之化合物3 6，44，5 5和 7 8後，並未出現中毒的現象，因而証明其即使在高出有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-41 - 502030 A7 _____B7 五、發明説明（39 ) 效劑量（3mg/k g)三倍時的濃度（1 〇mg/k g )時也是安全的。 (實施例1 2 )以狗的缺血性心肌病症所作的藥性實驗爲了証明本發明化合物對於治療心肌骨折及因心肌骨折所引起的心律不整的功效，便以狗爲模式，藉著因缺血性再灌流所引發的缺血性心肌病症來作藥性實驗。體重約爲1 0 k g的狗以戊基巴比妥（3 Omg/ m 1 / k g )麻醉之後，啓動人工呼吸系統並將手術部位去毛。將其股靜脈與股動脈分開，並插入套管。股靜脈被安排成爲待測藥品的施藥管路，而股動脈則用來測量其血壓。其次，將其左胸腔打開，並將其心腔膜切開，當其左心室暴露之後，將左冠狀動脈分開。以一條閉合的絲線穿過冠狀動脈，其上則連接著電磁流量計的探針可測量血的流量。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，並附上一對超音波的晶體探針，以便在發生心肌狹縮時測得其心室壁長度的變化。將3m g/k g的本發明之化合物（在15 % DMSO的溶液中）經由股靜脈輸入，1 0分鐘後將其冠狀動脈封閉2 0分鐘，其後冠狀動脈便重新灌流。各組的心肌狹縮強度係以發生缺血性再灌流之前的強度爲1 0 0來比較。同時也和只施以 D M S 0溶液的溶劑組比較。其結果如表5。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 42 502030 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 表5 化合物No. 劑量（mg/kg) 心肌狹縮強度（％ (缺血前爲1 0 0 % ) 24 3 54 30 3 78 36 3 80 40 3 65 44 3 82 55 3 62 78 3 81 溶劑組一 26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製如表5所顯示，溶劑組的心肌狹縮強度因缺血性再灌流而降低2 6 %。相反的，施以本發明化合物的組別其心肌狹縮強度爲再灌流之前的5 4 - 8 2%，因而明顯的減少缺血性再灌流的不良影響。本實驗模式是一種因心肌骨折所引起的心肌病及因血液再灌流到心肌部位所造成的心肌病，爲一種嚴重的臨床問題（Compilation of Animal Models Used for Development of New Pharmaceuticals ，R&D Planning, ρ·1 6 7，1 9 8 5 )，而本實施例清楚的顯示出本發明之化合是一種心臟疾病治療劑，對於治療心肌骨折及伴隨著心肌骨折的心肌病是很有效的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_犯 502030 A7 B7 五、發明説明（41 ) (實施例1 3 )以老鼠的缺血性心肌病症所作的藥性實驗接著，便以鼠爲模式，藉著因缺血所引發的心肌病症作藥性實驗。老鼠以仰臥的姿勢接受輸入內含5 5mg/ k g戊基巴比妥鈉腹膜內的注射液作麻醉，接著將其頸部部位切開，將一條作爲人造呼吸的管子插入氣管，啓動（ 1· 5cc/l〇〇g:50下/分鐘）人造呼吸系統（ S N 4 8 0 - 7， Shi nano)。在右股動脈插入一條量血壓用的套管經由壓力表（AP— 6 4 1 G，Nippon Koden )及壓力轉換計（P23XL—1，Nippon Koden)測量其血壓。此外，將輸入藥品用的套管插入右股動脈，之後將前後肢接上鉛極心電感應器以量取心電圖（J B - 1 0 1 J ，AB — 6 5 1 J ，Nippon Koden)。其心跳速度係以心跳測量計（A三6 0 1 G， Nippon Koden) 由心電感應器波形量取的，以加溫燈將體溫維持在3 6 . 5 ± 0 . 5 〇C 〇經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其後，將其第五個肋間切開並將心腔膜切開使心臟暴露出來，以環針自胸腔內將心臟取出組，以穿了線的縫針戳入肺動脈錐的肌肉中，並經過左冠狀動脈降支的下方，之後立刻將心臟放回胸腔之內。將結紮用的縫線穿過一條聚乙烯管準備作結紮。在樣品穩定了 3 0分鐘之後即可開始將本發明之化合物（在1 5%DMS ◦溶液中）輸入靜脈。輸入測試化合物後5分鐘，便抽回冠狀動脈周圍由絲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）一 44 一 ~ 一 502030 A7 B7 五、發明説明（42 ) 線所經過的聚乙烯管，並用小止血鉗固定住以便將冠狀動脈結紮。結紮完5分鐘之後，進行再灌流5分鐘。對每組的八隻老鼠依其發生心室纖維顫動的情形及再灌流5分鐘後的死亡率作評估。其結果則如表6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-45 - 502030 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表6 化合物 No. 劑量（mg/kg) 心室纖維顫動發生率 (% ) 死亡率 (% ) 7 3 3 7 · 5 3 7-5 10 3 2 5 · 0 2 5*0 2 6 3 2 5 · 0 2 5 · 0 2 7 3 2 5 · 0 2 5*0 3 6 3 1 2 · 5 1 2 · 5 4 0 3 2 5 · 0 2 5 · 0 4 4 3 2 5 · 0 1 2 · 5 4 6 3 3 7 · 5 2 5 · 0 4 7 3 3 7*5 2 5 · 0 7 6 3 2 5 · 0 2 5 · 0 7 8 3 12*5 1 2 · 5 8 6 3 3 7*5 2 5 · 0 利多卡因 3 3 7 · 5 12*5 溶劑組 — 10 0 8 7 · 5 裝 n ^ 訂 . -· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_仙 502030 A7 _____ __B7 五、發明説明（44 ) 如表6中所顯示，溶劑組（未輸入藥品的組別）因缺血性再灌流而引起的心室纖維顫動發生率爲1 〇〇%而其死亡率則高達8 7 · 5 %。此外，利多卡因輸入組（以 15%的DMSO溶液輸入）係爲正控制組，而其呈現的抑制效果各爲3 7 . 5 %和1 2 . 5 %。相反的，施以本發明化合物的組別即呈現出相等或高於利多卡因一輸入組（正控制組）的效果，因而由本實施例可見本發明可作爲一種心臟疾病治療藥，對於治療心肌骨折及伴隨心臟骨折的心肌疾病有效。 (實施例14) (5%之粉末）在研缽上將5 Omg粉末狀的化合物7粉碎，再加入 9 5 Om g的乳糖。將此混合物用杵徹底的混合以獲得5 %之粉末。 (實施例15) (5%之粉末）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1 4中之方法將5 Omg化合物1 〇及 9 5 Omg乳糖磨成5 %之粉末。 (實施例16) (10%之顆粒s) 3 0 Omg化合物2 6及3 0 Omg澱粉在研缽上粉碎混合。繼而再與2 0 0 Omg乳糖及3 7 Omg澱粉混合。另外，將3 Omg的明膠與lm 1純水混合，加熱使其溶解，待其冷卻之後，加入1 m 1酒精並加以攪拌以配本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 47 - 502030 A7 B7 五、發明説明（45 ) 成明膠溶液。之後將上述配製而成的混合物與明膠溶液混合，將此其混合物揉捏、分成顆粒再乾燥成顆粒。 (實施例17) (10%之顆粒）依實施例1 6中之方法將3 0 Omg化合物2 7製成 1 0 %顆粒。 (實施例1 8 ) ( 5 m g之錠劑）依1 0 Omg/錠劑中含有5mg化合物1 0、6 2 mg乳糖、3〇mg澱粉、2mg滑石粉及lmg硬脂酸鎂的比例配製，以二十倍的份量在研缽中配成5 mg的錠劑。亦即，每1 0 Omg化合物1 〇的結晶在研缽中研磨，並與乳糖及澱粉混合。此配方再與1 澱粉作成糊劑，揉捏、乾燥成顆粒，再與滑石粉及硬脂酸鎂混合’以常用的方法作成錠劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (實施例1 9 ) ( 5 m g之錠劑）依實施例1 8中之方法將5mg化合物3 6製成5 m g錠劑。 (實施例2 0 ) ( 2 0 m g之錠劑）依1 0 Omg/錠劑中含有2 Omg化合物4 0、 7 5mg 6%羥基丙基纖維素/乳糖、21112硬脂酸鹽/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-48 - 502030 A7 B7 五、發明説明（46 ) 滑石粉及3 m g馬鈴薯澱粉的比例配製，以十倍的份量在研缽中配成2Omg的錠劑。亦即，將6 g羥基丙基纖維素溶於適當體積的酒精中，並與9 4 g之乳糖.混合，再加以揉捏、乾燥至某種程度，即將此混合物經過No. 60網目的網篩。此過篩顆粒即以6%的羥丙基纖維素/乳糖使用。此外，硬脂酸鎂及滑石粉以 1:4 的比例混合，當作硬脂酸/滑石粉使用。其後，化合物40、6 %羥丙基纖維素/乳糖、硬脂酸鹽/滑石粉及馬鈴薯澱粉均勻混合以常用的方法作成錄劑。 (實施例21) (20mg之錠劑s) 以2 0 Omg的化合物3 6依實施例2 0中類似的方法製得2 0 m g的錠劑s。 (實施例22)(25mg之錠劑s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依200mg/錠劑中含有25mg化合物44、 122mg乳糖、50mg羧基甲基澱粉、2mg滑石粉及1 mg硬脂酸鎂的比例配製，以十倍的份量在研缽中配成2 5mg的錠劑。亦即，將2 5 Omg化合物4 4之結晶在研缽中研磨並與乳糖混合。此配方再與羧基甲基澱粉作成糊劑，揉捏、乾燥成顆粒，再與滑石粉及硬脂酸鎂混合，以常用的方法作成錠劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 49 - 502030 A7 B7 五、發明説明（4?) (實施例2 3 ) ( 2 5mg之錠劑）以2 5 〇mg的化合物7 6依實施例2 2中類似的方法製得2 5 m g的錠劑。 (實施例24) (l〇mg之膠囊）依實施例1 6中之程序以3 0 Omg的化合物7 8製成顆粒並每1 0 〇mg裝填成膠囊。 (實施例25) (10mg的膠囊）依實施例1 6中之程序以30 Omg的化合物1 0製成顆粒並每1 0 Omg裝填成膠囊。 (實施例2 6 ) ( 0 . 1 %注射液） 1 0 m g的化合物3 6 (鈉鹽）溶於蒸餾水中作注射液用，並以作注射液用的蒸餾水將其體積調整到1 〇 m 1 ，將此溶液裝成無菌安瓶。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 顯而易見的，本發明所提供的是一種低毒性高效率的心臟疾病治療藥，用以治療如缺血的心臟疾病及心律不整等心臟疾病，及對此兩種疾病有效的新的苯並吡喃衍物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5〇附件二(Α) {

發一 * 502030 新^專利説明書（修正頁} 發明新型名稱發明創作> 中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）用於治療心臟疾病之式(I)和(I)的苯並毗喃衍生物類

Benzopyran derivatives of formula(I) and (II) useful for treating heart diseases 次之夫秀信康垣村木高木青 (1)0(3) (1)日本（2)日本 ⑶曰本 (1) 日禾國千葉縣住倉市六崎八二六--八 (2) 日本國千葉縣佐倉市大崎台三-四-五-四-一〇二 (3 曰本國千葉縣四街道市和良比七七二高籣地e二ο- ω 大日本油墨化學工業股份有限公司大日本〇牛化学工業株式会社裝訂經濟部智^4工消费合作社印製申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)日本 ⑴日本國東京都板橋區坂下三丁目三五番五八號 (1)高橋武光本紙張尺度適用中國國家標舉（cns ) A4規格（2丨〇乂297公菱） 502030 申請曰期 86年 3 月 21日案號 86103596 類别 (以上各欄由本局填註）修正補充 C4 書明説利專明型發新| 稱名明型發新中文英文名姓國籍典好滋真修西部角中阿三 w)i (9 日本 B) 日本裝發明創作> (<Φ 日本國千葉縣佐倉市大崎台三--*八-九住、居所 © 日本國千葉縣千葉市緑區明日見丘五-二九一四 © 日本國千葉縣佐倉市大崎台一一二七---三一〇訂姓名 (名稱）國籍住、居所 (事務所）代表人姓名本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）嚅 502030 附件二(A):第86103596號專利申請案中文說明書修正頁 κι 民國89年10月修正

五、發明說明（1 ) 發明之範圍本發明係關於使用苯並吡喃衍生物及其鹽類治療心臟疾病之藥物與方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i恭；Ρ Λ , I ! 參:^心丨叫技藝之背畺一—..........................) 關於過苯並吡喃衍生物之抗過敏功效，本發明之發明者先前已報告於國際專利專刊W0 92/13852、曰本專利申請案第一專刊No.Hei 8 - 1 9 8 8 9 0及US Patent Νο·5，4 28，059，其揭示事項在此併入參考。相關於本發明之苯並吡喃衍生物之化合物已描述於 US Patent Νο·4 ， 8 4 5 ， 1 2 1及 Donald T.Witiak ，：LMed.Chem.,vol 31， p.1437 ' 1 445， 1988。然而以往並不知道苯並吡喃衍生物及其生理可接受之鹽類具有治療心臟疾病之功效。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，本發明之發明者於合成各種苯並吡喃衍生物的過程中合成出一種苯並吡喃衍生物之化合物，其中第七位置的取代基是至少具有一個羥基的烷氧基及其生理可接受之鹽類。經分析後發現它具備一種過去未知的藥效，能提供一種治療心臟疾病的有效方法。雖然市面上有許多治療缺血的心臟疾病及心律不整的藥品，但是它們容易引起嚴重的副作用，尤其是治療心律不整的藥品，它的有效劑量和毒性劑量之間差別很小’ 因此往往造成治療上的困難。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚) -4 一

Claims

502030 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 「，公 /Λ 附件一（Α):第86103596號專利申請案文申請專利範圍修正本民國9 1年6月修$ ，.卜 :,:a ·‘〆· 1心 • 一種供心臟疾病用之藥學組成物，其含有充作有效成份之病理上有效含量之下述S式喃衍生物： )所示之苯並Ρ比

〇R] (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1是含有1 一 1 〇個碳原子的烷基或含有2 — 1 0 個碳原子的烯基，且R2是含有2 - 4個碳原子和1個羥基的烷基、含有3 — 4個碳原子和2個羥基的烷基、苯甲醯基、葡萄糖苷基、甘露糖基、半乳糖基或二甲基-二噁茂烷基- 4 -乙基；或其生理可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之供心臟疾病用的藥學組成物，其中Ri是含有1 一 1 〇個碳原子的烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之供心臟疾病用的藥學組成物，其中r 2是含有2 - 4個碳原子及1個羥基的烷基，或含有3 — 4個碳原子及2個羥基的烷基。 4 .如申請專利範圍第2項之供心臟疾病用的藥學組本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 502030 A8 B8 C8 D8 ________ 六、申請專利範圍成物，其中R 2是含有2 - 4個碳原子及1個羥基的烷基，或含有3 — 4個碳原子及2個羥基的烷基。 5 ·如申請專利範圍第1項之供心臟疾病用的藥學組成物，其中R 2是苯甲醯基。 6 ·如申請專利範圍第2項之供心臟疾病用的藥學組成物，其中R 2是苯甲醯基。 7 .如申請專利範圍第1項之供心臟疾病用的藥學組成物，其中R2是葡萄糖苷基、甘露糖基或半乳糖基。 8 .如申請專利範圍第2項之供心臟疾病用的藥學組成物，其中R2是葡萄糖苷基、甘露糖基或半乳糖基。 9· 一種如下述通式（I Ϊ )所示之苯並吡喃衍生物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

OR1 OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1是含有1 一 1 0個碳原子的烷基或含有2 — 1 0個碳原子的烯基，且R2是含有2 — 4個碳原子及1 個羥基的烷基或含有3 - 4個碳原子及2個羥基的烷基本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 2 -