KR100447926B1 - 항원제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 케라틴친화성 진균 및 효모로부터 제조할 수 있는 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원제제, 이들 항원제제의 제조방법, 이들의 약제학적 물질로서의 용도, 및 앨러지의 예방 및 치료와 면역반응조절(단, 이들로 제한되는 것은 아니다)을 포함하는 백신으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 케라틴친화성(keratinophilic) 진균 및 효모로부터 제조될 수 있는 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원제제, 이들 항원제제의 제조방법, 이들의 약제학적 물질로서의 용도, 및 앨러지의 예방 및 치료와 면역반응조절(단, 이들로 제한되는 것은 아니다)을 포함하는 백신으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
인류의 20% 이상이 한가지 형태 또는 다른 형태의 앨러지에 의해 고통을 당하고 있으며, 지난 10 년 동안 그의 유병율, 이환율 및 사망율에 있어서의 놀라운 증가로 인해 앨러지는 첫 번째 환경성질환으로서의 위치를 차지하게 되었다[Sutton and Gould, Nature 1993, 366, pp. 421-428]. 인간과 동물군은 유사한 정도로 앨러지에 의해 고통을 받고 있다.
앨러지의 발현에 있어서는 면역반응이 중요한 역할을 한다[Paul, William E. (Editor), Fundamental Immunology, Raven Press Books Ltd., New York, 1984]. 원칙적으로 2 가지 다른 형태의 앨러지 반응이 알려져 있다. 그중 하나는 즉시형 과민증(immediate type hypersensitivity: ITH)인데, 이 경우에는 앨러지항원(allergen)에 대한 최대 앨러지 반응이 수분 내지 수시간 이내에 관찰된다. 두 번째는 지연형 과민증(delayed type hypersensitivity: DTH)이다. DTH 의 경우에는 앨러지항원에 대한 앨러지 반응이 일반적으로 24 내지 48 시간 후에그의 최대치에 도달한다. 대체로 ITH 는 주로 IgE 경로를 통해 전달되는 반면에, DTH 는 더 복잡하다. DTH 의 발현시에는 또한 세포-개재된 반응(즉, B- 및 T-임파구)이 포함되는 것으로 보인다. 예를들어, 임파구와 항체를 앨러지성 공여체 동물로부터 비-앨러지성 수용체 동물에게 전이시킨 후에 수용체는 DTH 를 발현하였다[Askenase, P.W. (1973), J. exp. Med., 138, pp. 1144-1155].
앨러지로 인해 가장 고통을 받는 조직은 상피조직, 특히 피부인데, 이것은 이들 조직이 환경적 항원에 직접적으로 노출되기 때문이다. 예를들어, 피부과에서는 급성 앨러지성 접촉성 피부염 및 만성 앨러지성 접촉성 습진이 전체 피부질환의 15% 까지를 차지한다. 앨러지성 천식은 인간에서 모든 천식 질환의 약 20% 를 차지한다.
ITH 로 분류될수 있는 앨러지성 질환에는 예를들어 아토피성 습진, 앨러지성 기관지천식, 고초열, 비염, 결막염이 있다. 이들은 만성적인 형태로도 발전할 수 있으며, IgE-의존성 반응으로만 한정적으로 판단되어서는 안된다. DTH 의 예로는 급성 앨러지성 접촉성 피부염 및 만성 앨러지성 접촉성 습진이 있으며, 이들은 또한 표피침습이 있는 DTH(타입 IV)로 분류될 수도 있다. 이러한 환자는 이미 앨러지항원과의 접촉을 통해 감작되어 있으며 과민반응을 나타낸다. 앨러지항원과의 반복적인 접촉으로 인해 급성, 아급성 또는 만성 염증성 접촉성 피부염이 야기된다.
수의과분야에서 앨러지성 피부염의 한가지 예는 스위트(Sweet) 또는 퀸스랜드(Queens land) 소양증(Itch)라고도 불리우는 하계습진(Summer Eczema)이다. 하계습진은 앨러지성 질환의 아토피 형태(타입 I 및 IV 반응 포함)에 속하는 말의 앨러지성 피부염이다. 하계습진은 쿨리시다에(Culicidae) 및 세라토프고니다에(Ceratopgonidae)과의 곤충에 물림으로서 야기되며, 주로 갈기, 꼬리 및 복부 부위에서 영구적인 미란 및 삼출을 나타내는 피부 병변으로 특징지워진다. 병에 걸린 동물은 접촉, 비, 바람 등의 자극에 대하여 강한 피부민감성을 나타내며, 그들의 전반적인 건강과 기능의 손상을 나타낸다. 다른 앨러지와 마찬가지로 이러한 질환의 발현은 또한 영양적 인자에 의해 영향을 받는 것으로 믿어진다. 이 질환의 증상은 3 월에서 9 월에 단지 가시적으로 나타나는 반면에, 앨러지항원에 의해 유도된 피부의 민감성은 년중 내내 관찰된다. 하계습진은 앨러지에 대한 연구 및 항앨러지 물질의 개발을 위한 흥미로운 일반적 모델 시스템을 제공한다.
임상적 상황에 따라 앨러지에 대한 여러 가지 치료방법이 제안되어 있다. 급성 앨러지성 접촉성 피부염, 만성 앨러지성 접촉성 습진 및/또는 아토피성 습진의 치료를 위해서는 일반적으로 글루코코르티코스테로이드, 항미생물성 물질, 항염제 및/또는 칼슘을 함유하는 친유성 크림이 사용된다. 하계습진의 치료를 위해서는 다양한 화합물들이 국소적으로 또는 비경구적으로 적용되는데, 예를들어 스테로이드 제제, 살충제, 다양한 생약제제, 살리실레이트, 오일 또는 미생물로부터 분리된 펩타이드가 사용된다. 상기 치료방법들은 모두 증상을 치료하는 것일 뿐이며, 앨러지의 원인에 대한 것은 아니다.
손상된 면역반응 또는 면역결핍도 때때로 앨러지의 발현에 중요한 역할을 한다. 따라서, 면역요법, 예를들면 BCG, 레바미졸(levamisol) 및 그밖의 촉진제와 같은 면역촉진제를 투여하는 방법도 습진, 아토피성 습진, 피부농양 및 자가면역질환의 치료를 위해 사용된다[A.M. Tschernucha (Editor), Koscha, published by Medicina in 1982, Moscow].
벼룩(flea)-앨러지성 피부염의 치료를 위해서는 항체 유도된 펩타이드를 투여하는 방법이 성공적으로 사용되었다[영국특허출원 제 8913737 호]. 아토피성 습진의 치료를 위해서는 탈감작방법이 또한 비교적 우수한 결과를 나타내면서 사용된다[A.M. Tschernucha (Editor), Koscha, published by Medicina in 1982, Moscow].
앨러지를 치료하기 위한 여러 가지 다양한 접근방법에도 불구하고, 우리가 아는한, 케라틴친화성 진균 또는 효모로부터 제조될 수 있는 항원성 화합물을 앨러지의 치료에 사용한 예는 없었다.
본 발명과 관련하여, 용어 "가용성" 또는 "불용성"은 수용액에서의 용해도를 의미하는 것이다. 용어 "항원제제"는 항원성 또는 면역원성 반응을 유도할 수 있는 물질의 조성물을 의미하는 것이다. 용어 "면역반응 조절"은 예를들어 세포배양시에 임파구의 증식을 촉진시키는 능력에 의해 입증되는 것으로서, 면역반응을 촉진시키거나 증진시키는 본 발명의 항원제제의 능력을 의미하는 것이다[상세한 내용은 문헌(Strube et al. (1989) Vet. Med. Rev., 60, pp. 3-15, Buttner M. (1993) Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis., 16, No. 1, pp. 1-10)에서 볼 수 있다].
본 발명에 따라 놀랍게도, 케라틴친화성 진균 또는 효모로부터 제조될 수 있는 항원제제가 특히 포유동물에서 앨러지를 예방 및 치료하고 면역반응을 조절하기 위해 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
케라틴친화성 진균 및 효모로 부터 항원성 물질을 제조하는 방법도 본 발명에 따라 개발되었다. 이들 방법에 따라 제조될 수 있는 항원제제는 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유한다. 항원제제는 약제학적 조성물로서뿐 아니라 동물 및 인간을 치료하기 위한, 특히 앨러지를 치료하고 면역반응을 조절하기 의한 백신으로서도 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 면역학적 및 약물학적 유용성을 가질 수 있다.
본 발명의 항원성 물질은 또한 케라틴친화성 진균 또는 효모로부터 유래한 물질, 예를들면 진균 또는 효모의 세포벽으로부터 제조할 수도 있다.
본 발명의 항원제제의 제조를 위해 3 가지의 상이한 방법이 개발되었다. 이들 방법에 따르면 3 가지의 상이한 항원분획(ASMP, ANMP 또는 AEMP; 이하에서는 공통적으로 "분획"으로 칭한다)이 케라틴친화성 진균 및 효모로부터 제조될 수 있다. 하나 이상의 분획을 함유하는 항원제제는 이하에서 "복합제제(complex preparation)" 또는 약칭해서 "복합제(Complex)"라 칭한다.
방법 1 :이 방법에 따라 제조될 수 있는 분획은 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원가용성물질(ASMP)로 구성된다. 이 방법은 실시예 1 에 상세히 설명되어 있으며, 간략하면 다음과 같다:
케라틴친화성 진균 또는 효모를, 예를들어 EP 0564620 에 기술된 바와 같이,한천 플레이트상에서 배양한다. 바람직한 배지는 예를들어 옥소이드사(Oxoid)의 맥아추출한천(malt extract agar)이다. 케라틴친화성 진균 또는 효모의 성장을 보장하는 다른 배지들로 마찬가지로 사용될 수 있다. 생성된 진균 바이오매스(biomass)를 들어내서 알칼리 수용액으로 처리한다. 바람직한 알칼리 수용액은 0.1-5%(w/v)의 바람직한 농도를 갖는 NaOH 또는 KOH 이다. 알칼리 처리는 바람직하게는 20-150℃ 에서 30 시간 이하의 시간동안 수행한다. 수성 알칼리 조건하에서 처리한 후에, 이어서 제제의 고체 및 액체상을 예를들어 원심분리, 여과 또는 침강에 의해 분리한다. 바람직하게는 분리과정은 진균 세포파편을 확실히 분리시키는 원심분리에 의해, 예를들어 약 3500g 의 힘으로 수행한다. 수성 알칼리 조건하에서의 처리 및 분리단계는 수회 반복하여 수행할 수도 있다.
알칼리 처리후에 생성된 상등액은 수성 산성조건, 예를들면 0.2-1.5M 유기산 또는 0.05-1M 무기산 조건하에서 처리한다. 예를들어 HCl 또는 아세트산이 바람직하게는 pH 2.5 내지 pH 4.5 사이의 pH 값에서 사용될 수 있다. 수성 산성조건하에서의 처리는 4 내지 8℃ 의 온도에서 2 내지 4 시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 그후에 고체 및 액체층의 분리가 일어난다. 수성 산성조건하에서의 처리 및 분리단계는 바람직하게는 상기 언급된 조건하에서 수회 반복하여 수행할 수도 있다. 그후에 분리단계로부터 얻은 상등액은 침전단계에 적용시킨다. 바람직하게는 침전은 적합한 유기용매, 예를들면 메탄올 또는 에탄올 등의 저급알칸올과 같은 알콜을 상등액에 첨가함으로써 수행된다. 상등액 1 용적에 대하여 알콜을 2 내지 5 용적의 비로 사용함으로써 항원성 물질을 효과적으로 침전시킬 수 있다.당해 기술분야의 전문가에게 공지되어 있는 다른 비알콜성 침전방법이 마찬가지로 사용될 수도 있는데, 예를들어 황산암모늄 또는 다른 염에 의한 침전방법도 항원성 물질을 침전시킬 수 있다. 그후에 고체상은 바람직하게는 상술한 바와 같은 조건하에서 추가의 분리단계에 적용시킨다. 생성된 고체상을 회수하여, 필요에 따라 수용액, 바람직하게는 증류수에 용해시키는데, 일반적으로는 25 내지 100㎖ 를 사용한다. 마지막으로, ASMP 제제는 동결건조시켜 건조조건하에서 장시간 동안 저장할 수 있다.
방법 2 :이 방법에 따라 제조될 수 있는 분획은 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원불용성물질(ANMP)로 구성된다. 이 방법은 실시예 2 에 상세히 설명되어 있으며, 간략하면 다음과 같다:
케라틴친화성 진균 또는 효모를, 예를들어 EP 0564620 에 기술된 바와 같이, 한천 플레이트상에서 배양한다. 바람직한 배지는 예를들어 옥소이드사(Oxoid)의 맥아추출한천이다. 케라틴친화성 진균 또는 효모의 성장을 보장하는 다른 배지들로 마찬가지로 사용될 수 있다. 생성된 진균 바이오매스를 들어내서 알칼리 수용액으로 처리한다. 바람직한 알칼리 수용액은 0.1-5%(w/v)의 바람직한 농도를 갖는 NaOH 또는 KOH 이다. 알칼리 처리는 바람직하게는 20-150℃ 에서 30 시간 이하의 시간동안 수행한다. 수성 알칼리 조건하에서 처리한 후에, 이어서 제제의 고체 및 액체상을 예를들어 원심분리, 여과 또는 침강에 의해 분리한다. 바람직하게는 분리과정은 진균 세포파편을 확실히 분리시키는 원심분리에 의해, 예를들어 약 3500g 의 힘으로 수행한다. 수성 알칼리 조건하에서의 처리 및 분리단계는수회 반복하여 수행할 수도 있다. 알칼리 처리후에, 고체상은 무기 또는 유기산으로 처리한다. 바람직하게는 0.2-1.5M 아세트산 또는 0.05-1M HCl 을 70 내지 100℃ 의 온도에서 0.5 내지 3 시간 동안 고체상에 가한다. 산성처리후에, 고체상을 수용액, 바람직하게는 증류수로 세척한다. 세척단계는 약 5 회 반복하여 수행하는 것이 유리하다. 마지막으로 고체상을 증류수에 현탁시킨다.
방법 3 :이 방법에 따라 제조될 수 있는 분획은 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 포함하는 항원성 외인성물질(AEMP)로 구성된다. 이 방법은 실시예 3 에 상세히 설명되어 있으며, 간략하면 다음과 같다:
케라틴친화성 진균 또는 효모를 240 시간 이하의 시간 동안, 수용액중에서 배양하거나 액체배지에서 배양한다(용액 또는 배양액의 용적을 여기에서는 초기용적(primary volume) PV 로 정의한다). 증류수(참조 실시예 3.I.) 및 EP 0564620 에 기술된 배지가 사용될 수 있다. 배양후에, 진균 세포를 예를들어 원심분리, 여과 또는 침강에 의해, 바람직하게는 상술한 바와 같은 조건하에서 원심분리하여 분리한다. 그후, 수득한 상등액을 동결건조시키고, 이어서 물에 용해시킨다. 바람직하게는 물의 용적은 초기용적(PV)의 0.1 내지 0.2 용적에 해당하는 양이다. 그후 생성된 용액을 침전단계에 적용시킨다. 바람직하게는 침전은 적합한 유기용매, 예를들면 메탄올 또는 에탄올 등의 저급알칸올과 같은 알콜을 상등액에 첨가함으로써 수행된다. 상등액 1 용적에 대하여 알콜을 2 내지 5 용적의 비로 사용함으로써 항원성 물질을 효과적으로 침전시킬 수 있다. 당해 기술분야의 전문가에게 공지되어 있는 다른 비알콜성 침전방법이 마찬가지로 사용될 수도 있는데, 예를들어 황산암모늄 또는 다른 염에 의한 침전방법도 항원성 물질을 침전시킬 수 있다. 생성된 침전을 회수하여, 필요에 따라 수용액, 바람직하게는 증류수에 용해시킨다. 바람직하게는 침전물 0.5 내지 50㎎ 을 수성 용매 1㎖ 에 용해시킨다. 마지막으로, AEMP 용액은 동결건조시켜 건조조건하에, 바람직하게는 2 내지 10℃ 에서 장시간 동안 저장할 수 있다.
상기 언급된 분획들을 제조할 수 있는 바람직한 진균속은 트리코파이톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(Microsporum) 또는 칸디다(Candida)속이다.
바람직한 종은 다음과 같다:
- 트리코파이톤 에퀴넘(Trichophyton equinum),
- 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes),
- 트리코파이톤 사르키소비(Trichophyton sarkisovii),
- 트리코파이톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum),
- 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis),
- 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum), 또는
- 칸디다 알비칸스(Candida albicans).
상기 언급한 종의 바람직한 균주는 다음과 같다:
- 트리코파이톤 에퀴넘(Trichophyton equinum) DSM No. 7276,
- 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279,
- 트리코파이톤 사르키소비(Trichophyton sarkisovii) DSM No. 7278,
- 트리코파이톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum) DSM No. 7277,
- 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) DSM No. 7281,
- 마이크로스포룸 카니스 바르. 오베섬(Microsporum canis var. obesum) DSM No. 7280,
- 마이크로스포룸 카니스 바르. 디스토르툼(Microsporum canis var. distortum) DSM No. 7275,
- 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 또는
- 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656.
상기 언급된 모든 균주들은 출원인에 의해 미생물 기탁에 대한 부다페스트 조약의 규정에 따라 DSM("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkul- turen GmbH", Mascheroder Weg 1B, D-38124 Braunschweig, Germany)에 기탁되었다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 를 제외한 모든 균주들은 이미 1991. 10. 21 에 제출된 USSR 특허출원 제 5006861 호 및 상응하는 출원, 즉 1992. 10. 17 에 출원된 공개된 특허출원 EP 0564620 에 기술되어 있다.
분획이 어떠한 종으로부터 수득될 수 있는 지에 따라, 이들은 다음과 같은 방식으로 불리운다:
(i) 트리코파이톤 에퀴넘(Trichophyton equinum)으로부터 유도된 분획은 ASMP-TE, ANMP-TE 또는 AEMP-TE 로 칭하며,
(ii) 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes)로부터 유도된 분획은 ASMP-TM, ANMP-TM 또는 AEMP-TM 으로 칭하고,
(iii) 트리코파이톤 사르키소비(Trichophyton sarkisovii)로부터 유도된 분획은 ASMP-TS, ANMP-TS 또는 AEMP-TS 로 칭하며
(iv) 트리코파이톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum)으로부터 유도된 분획은 ASMP-TV, ANMP-TV 또는 AEMP-TV 로 칭하고,
(v) 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis)로부터 유도된 분획은 ASMP-MC, ANMP-MC 또는 AEMP-MC 라 칭하며,
(vi) 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum)으로부터 유도된 분획은 ASMP-MG, ANMP-MG 또는 AEMP-MG 라 칭하거나,
(vii) 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로부터 유도된 분획은 ASMP-CA, ANMP-CA 또는 AEMP-CA 라 칭한다.
특정 균주에 대한 정보가 주어지는 경우에, 종의 약어 다음에는 특정 DSM 기탁번호가 오는데, 예를들어 AEMP-CA9656 은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 균주 DSM No. 9656 으로부터 제조될 수 있는 AEMP 분획을 의미하는 것이다.
상술한 방법 (1 내지 3) 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같이 제조할 수 있는 분획은 상기 언급한 진균중의 적어도 하나로부터 제조할 수 있는 적어도 하나의 단일 항원을 함유한다. 본 발명의 항원제제는 상기 정의된 분획중의 적어도 하나 또는 이들의 배합물을 함유한다.
실시예 1 내지 3 에 기술된 바와 같은 항원제제(ASMP 및 AEMP)는:
1) 대부분이 중합체 구조내에 결합되고 소량이 유리 모노머인 모노사카라이드, 아미노산 및 뉴클레오타이드를 함유하며,
2) 대부분 모노사카라이드 유니트인 만노즈, 갈락토오즈, 글루코오즈 및 자일로즈 등이 다양한 상대적 양으로 구성되어 있으며,
3) 상당량의 모노사카라이드에 의해 형성된 중합체 구조의 혼합물을 함유하는데, 이들 중합체 구조의 대부분은 20,000kD 보다 큰 분자량을 나타내며,
4) 유리 또는 결합된 아미노산을 소량 함유하고,
5) DNase I 에 의한 분해에 대하여 민감한 것으로 보이는 DNA 분자를 소량 함유한다.
항원제제 ASMP 및 AEMP 의 NMR 분광분석에 의해 도 1 내지 4 에 제시된 NMR 스펙트럼이 얻어졌다.
화학적 쉬프트(chemical shifts) 및 시그날 다중성(signal multiplicities) (표 12 에 요약하여 나타냄)은 탄수화물 및 아미노산의 문헌 데이터와 일치한다.
AEMP 및 ASMP 분획, 예를들어 MG 7274, TM 7279 및 CA 9656 의 경우에 탄수화물 시그날은 3.2-5.5ppm 범위에 걸쳐있으며, 아미노산 시그날은 0.75-3.45ppm(α-양자 없음) 범위에 있다.
ASMP 는 또한 1.92ppm에서 아세테이트-CH3에 대한 대표적인 시그날을 나타낸다.
AEMP 분획은 또한 디사카라이드와 아미노산에 대한 대표적인 시그날을 나타낸다. 예를들어 TM 7279 스펙트럼은 7.15-7.9ppm 부위에서 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판과 같은 방향족 아미노산에 대한 시그날을 나타낸다.
ASMP 또는 AEMP 의 단일분획의 경우에는 0.1 내지 50㎎/㎖ 의 농도가 바람직하다. ANMP 의 단일분획의 경우에는 0.1 내지 5%(v/v) 의 농도가 바람직하다.
본 발명의 항원제제의 바람직한 구체적인 예는 예를들어 다음과 같은 분획의 배합물(복합제)을 포함한다:
복합제 1 은 ASMP-TM 및 ASMP-MG 및 ASMP-CA 를 함유한다. 바람직하게는 각 분획의 농도는 0.1 내지 50㎎/㎖ 이다. 복합제 1 의 매우 바람직한 구체예는 ASMP-TM7279, ASMP-MG7274 및 ASMP-CA9656 의 배합물이다.
복합제 1.1 은 ASMP-MG 및 ASMP-CA 를 함유한다. 바람직하게는 각 분획의 농도는 0.1 내지 50㎎/㎖ 이다. 복합제 1.1 의 매우 바람직한 구체예는 ASMP- MG7274 및 ASMP-CA9656 의 배합물이다.
복합제 2 는 ANMP-TM 및 ANMP-MG 및 ANMP-CA 를 함유한다. 바람직하게는 각 분획의 농도는 0.1 내지 5%(v/v) 이다. 복합제 2 의 매우 바람직한 구체예는 ANMP-TM7279, ANMP-MG7274 및 ANMP-CA9656 의 배합물이다.
복합제 3 은 AEMP-TM 및 AEMP-MG 및 AEMP-CA 를 함유한다. 바람직하게는 각 분획의 농도는 0.1 내지 50㎎/㎖ 이다. 복합제 3 의 매우 바람직한 구체예는 AEMP-TM7279, AEMP-MG7274 및 AEMP-CA9656 의 배합물이다.
복합제 4 는 ANMP 및 AEMP 를 함유한다. 분획들의 다음과 같은 배합이 바람직하다: (1) ANMP-CA 와 AEMP-TM 또는 (2) ANMP-MG, ANMP-TM 및 AEMP-TM. 바람직하게는 ANMP 의 농도는 0.1 내지 5%(v/v) 이며, AEMP 의 농도는 0.1 내지 50㎎/㎖ 이다. 복합제 4 의 매우 바람직한 구체예는 다음과 같은 배합물이다:
복합제 5 는 ANMP 및 ASMP 를 함유한다. 바람직한 배합물은 ANMP-MG 및 ANMP-TM 및 ASMP-CA 이다. 바람직하게는 개개 ANMP 분획의 농도는 0.1 내지 5%(v/v)이며, 개개 ASMP 분획의 농도는 0.1 내지 50㎎/㎖ 이다. 매우 바람직한 것은 ANMP-MG7274, 및 ANMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 의 배합물이다.
본 발명에 따르는 추가의 바람직한 항원 복합제는 예를들어 ASMP 및 AEMP 또는 ASMP 및 AEMP 및 ANMP 를 ASMP 및 AEMP 는 0.1-50㎎/㎖ 의 농도로, ANMP 의 경우에는 0.1 내지 5%(v/v)의 농도로 함유한다.
본 발명의 항원제제는 생리적으로 해로운 부작용을 야기시키지 않으며, 완충액, 용액 또는 보조제, 예를들어 염 용액, 락테이트 용액 또는 링거용액을 포함하는 생리적으로 허용되는 적합한 담체와 함께 적용될 수 있다. 바람직한 담체는 예를들어 0.85%(w/v) NaCl을 함유하는 수용액인 담체 A; 5%(w/v) 글루코오즈, 0.3% (w/v) 육즙 "라브-렘코(lab-lemco)"(Oxoid) 및 0.1%(w/v) 효모추출물(Oxoid)을 함유하는 수용액인 담체 B; RPMI 1640 배지(Serva 로부터 구입, Catalogue No. 12-702)인 담체 C 가 있다.
본 발명의 항원제제는 그 자체로 적용되거나 주사용 용액, 크림제, 스프레이, 에어로졸, 정제 및 당해 기술분야의 전문가에게 공지된 그밖의 다른 적용형으로 적용될 수 있다. 본 발명의 항원제제는 또한 매우 효율적인 백신을 제공할 수도 있다.
본 발명의 항원제제는 면역시스템에서 세포의 증식을 촉진시킬 수 있으며, 따라서 면역반응을 조절할 수 있다. 본 발명의 항원제제는 또한 인간 각질세포의 증식을 억제할 수 있다.
본 발명의 항원제제는 특히 상피조직, 더욱 특히는 피부의 앨러지 반응에 대하여 고도의 저항성을 부여할 수 있다. 이들은 앨러지를 예방하고 치료하는데 중요성이 있으며, 실험용 동물(즉, 기니아피그 및 흰쥐) 및 말(즉, 잡종 및 아이스랜드 말)을 이용한 생체내 실험에서 입증되는 바와 같이 해로운 부작용을 나타내지 않는다.
특히, 급성 앨러지성 피부염 및 피부 병변은 본 발명의 항원제제를 투여함으로써, 즉 백신을 접종함으로써 부작용이 없이 효과적으로 치료될 수 있다. 본 발명의 항원제제를 근육내 주사한 후에, 앨러지성 피부염을 앓고 있는 개체들의 피부의 앨러지성 염증의 증상, 소양증 및 피부의 민감성은 소실된다. 모든 앨러지 증상으로 부터의 완전한 회복은 최종적으로 주사한후 2 내지 8 주 이내에 이루어졌으며, 앨러지항원에 의해 유도된 피부 자극에 대한 민감성은 소실되었다. 또한, 최종적인 주사를 한후 1 내지 6 주 이내에 소양증도 소실될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 항원제제는 말, 특히 아이스랜드 말의 소위 하계습진을 예방 및 치료한다. 본 발명의 항원제제를 1 내지 3 회 근육내 또는피내 주사한 후에, 하계습진에 걸린 말은 치료될 수 있거나, 하계습진이 예방될 수 있으며, 이 경우에 바람직한 것은 복합제 1 및 1.1 이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항원제제는 포유동물에서 탈모증을 예방 및 치료한다. 본 발명의 항원제제를 1 내지 3 회 근육내 또는 피내 주사한 후에 탈모증이 있는 포유동물은 탈모증이 치료되거나 예방될 수 있으며, 이 경우에 바람직한 것은 복합제 1 또는 1.1 이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항원제제는 포유동물의 모발상태 및 계절적인 외피변화를 개선시킨다. 1 내지 3 회 근육내 또는 피내 주사한 후에 외피상태는 현저히 개선될 수 있으며, 불완전한 외피변화가 있는 개체에서 정상적인 계절외피로의 완전한 변화를 유도할 수 있고, 이 경우에 바람직한 것은 복합제 1 또는 1.1 이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항원제제는 습진을 예방 및 치료한다. 본 발명의 항원제제를 1 내지 3 회 피내 또는 근육내 주사한 후 또는 국소처리한 후에 습진에 걸린 포유동물, 즉 인간은 습진이 치료되거나 예방될 수 있으며, 이 경우에 바람직한 것은 ASMP-MG, ASMP-CA 및 ASMP-TM, 즉 ASMP-MG7274, ASMP- CA9656 및 ASMP-TM7279 또는 복합제 1 또는 1.1 이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항원제제는 신경피부염을 예방 및 치료한다. 본 발명의 항원제제로 국소처리한 후에 신경피부염에 걸린 포유동물, 즉 인간은 신경피부염이 치료되거나 예방될 수 있으며, 이 경우에 바람직한 것은 분획 ASMP-MG, ASMP-CA 및 ASMP-TM, 즉 ASMP-MG7274, ASMP-CA9656 및 ASMP-TM7279또는 복합제 1 또는 1.1 이다.
본 발명의 항원제제는 문헌["Klinische Immunologie", Peter, H.H. (editor), publ. 1991 by Urban & Schwarzenberg, Munich, Germany]에 기술된 것과 같은 다양한 적응증, 예를들면 다음과 같은 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다:
1. 앨러지성 기도질환
1.1. 앨러지성 비염 및 결막염
1.1.1. 계절적 비-결막염
1.1.2. 다년성 비염
1.2. 기관지천식
1.3. 천식지속상태
1.4. 소아천식
1.4.1. 감염성 세기관지염후의 폐쇄성 폐질환
1.4.2. 경증의 발작성 또는 경증의 다년성 기관지천식
1.4.3. 중증의 다년성 기관지천식
2. 앨러지성 기관지폐 아스퍼질루스증(aspergillosis)
3. 음식물 앨러지
3.1. IgE-개재된 음식물 앨러지
3.1.1. 유아의 IgE-개재된 음식물 앨러지
3.1.2. 연소자 및 성인의 IgE-개재된 음식물 앨러지
3.2. IgG- 및 T-세포-개재된 음식물 앨러지
3.3. 우유에 대한 불내성(intolerance)
3.4. 하이너-증후군(Heiner-syndrome)
3.5. 호산구성 위장질환
3.6. 복부질환
4. 곤충 교상/자상 앨러지
5. 모든 형태의 담마진
5.1. 접촉성 담마진
5.2. 앨러지 반응을 수반하는 담마진
5.3. 첨가제 및 프로스타글란딘 합성 억제제에 대한 불내성을 수반하는 담마진(슈도-앨러지)
5.4. 물리적 앨러지
5.4.1. 피부묘화증(dermatographia) (인공성 담마진)
5.4.2. 콜린성 및 아드레날린성 담마진
5.4.3. 한랭 담마진
5.4.5. 압박성 담마진
5.4.6. 그밖의 희귀한 형태의 물리적 담마진
5.5. 담마진성 혈관염
5.6. 비반세포증 및 색소성 담마진
5.7. 감염성 질환을 수반하는 담마진
5.8. 면역성갑상선염을 수반하는 담마진
5.9. 담마진 및 아밀로이드증(amyloidosis)
6. 혈관부종
6.1. 유전성 혈관신경성부종(hereditary angioneuroticoedema: HANE)
6.2. 후천성 혈관신경성부종
7. 아토피성 피부염, 아토피성 습진
8. 약물 관련된 앨러지
[표 1]
칸디다 알비칸스(Candida albicns) DSM No. 9656 의 성질 및 특성
본 발명은 또한 배양-형태학적 특성의 안정화를 기초로 하는 직접적 선별 및 1990 년에 사람으로부터 분리된 유행성 균주 No. 008 의 약독화에 의해 수득된 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 균주 DSM No. 9656 에 관한 것이다.
칸디다 알비칸스 균주(Candida albicans) DSM No. 9656 의 생물학적 성질은 표 1 에 기재하였다.
균주 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 은 또한 그의 집단안정성 및 영양배지에서 장기간 계대배양하여 나타나는 형태학적 특성 및 더 낮은 독력의 관점에서 유행성 균주와는 상이하다. 본 발명의 항원제제의 제조에 대한 설명에 따라, 이 균주로부터 본 발명에 따르는 매우 효과적이며 안전한 항원제제를 제조할 수 있다.
본 분야의 전문가라면 본 발명이 목적을 수행하고 본 발명 고유의 것뿐 아니라 기술된 목적 및 잇점을 얻는데 매우 적합하다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 화합물, 방법 및 기술은 현재의 바람직한 구체예의 대표적인 것이며, 이들이 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 상기에서 일반적으로 기술하였으며, 설명을 위해 제공된 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아닌 이하의 실시예를 참고로 하여 더욱 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
모든 실시예에서 원심분리는 3000g 내지 3500g 의 힘으로 약 30-50 분 동안 수행하였다. 배지는 옥소이드(Oxoid; Unipath GmbH, Am Lippeglacis 6-8, 46483 Wesel, Germany) 또는 세르바(Serva; Serva Feinbiochemica GmbH & Co. KG, Carl-Benz-Str. 7, 69115 Heidelberg, Germany)로부터 구입하였다. 달리 지정되지 않는 한, 진균은 옥소이드 카탈로그("5, aktualisierte deutsche Ausgabe") 또는 EP 0564 620 에 기술된 바와 같이 배양하였다. 본 발명의 항원제제의 제조에 사용된 진균 균주는 문헌[N.V. Mazkevitch, 1981, "Spontannaja ismentchivost i kariologia nesovershennich gibov", published by Isdatelstwo Nauka, Moscow; 및 Ivanova, L.G., 1992, "Sistematika, morphologitcheskaja charakteristika,biologitcheskii svojstva vosbuditelej dermatophitosov, obshih dlja givotnih i tcheloveka", Moscow, Library of the University of Moscow]에 기술된 바와 같이 진균 균주의 선별 및 약독화에 의해 수득되었다. 포유동물 세포배양에 대한 기본적인 배양기술은 문헌[Doyle, Griffiths, and Newell (Eds.), Cell & Tissue Culture: Laboratory Procedures, John Wiley & Sons (1995)]에서 쉽게 찾을 수 있다. 각질세포 분석을 위해서는 HaCaT 세포를 사용하였으며[Boukamp et al. (1988), J. Cell Biol., 106, pp.761-771, 및 Ryle et al. (1989), Differentia- tion, 40, pp. 42-54], 분리된 각질세포 또는 다른 각질세포주들도 마찬가지로 사용될 수 있다. 말 임파구는 문헌[Friemel, H., "Immunologische Arbeitsmetho- den", published by VEB Gustav Fischer Verlag, Jena, 1984; 또는 Paul, E., "Fundamental Immunology", published by Raven Press, New York, 1984]에 기술된 바와 같이 분리하여 배양하였다. 방사능시험은 본질적으로 문헌[Boehncke et al., 1994, Scand. J. Immunol. 39, pp. 327-332] 및 이 문헌에서 언급된 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행하였다. NaOH, KOH, HCl 및 아세트산은 수용액으로 제조하였다. 달리 지정되지 않는 한, 용어 "가용성"은 수용액에서의 용해도를 의미하는 것이다. 후술하는 실험에서 사용된 생리학적으로 허용되는 담체는 예를들어 다음과 같다: 0.85%(w/v) NaCl 을 함유하는 수용액인 담체 A; 5%(w/v, 글루코오즈, 0.3%(w/v) 육즙 "라브-렘코(lab-lemco)"(Oxoid) 및 0.1%(w/v) 효모추출물(Oxoid)을 포함하는 담체 B; RPMI 1640 배지(Serva)인 담체 C.
실시예 1
폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원가용성물질(ASMP)은 이하의 방법에 따라 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes; ASMP-TM), 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum; ASMP-MG) 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans; ASMP-CA)로부터 제조하였다:
진균을 EP 0564620 에 기술된 바와 같이 한천 플레이트상에서 배양하였다. 진균 바이오매스를 들어내어 다음과 같은 제조방법에 사용하였다.
I. ASMP-TM:
(i) 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) 바이오매스를 약 140℃에서 1 시간 동안 4.5%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 45 분 동안 원심분리하였다. 이 현탁액에 최종 pH 3.5 에 도달할 때까지 4M 아세트산 용액을 가하였다. 2 시간 후에, 침강물을 원심분리하여 분리하고 상등액 1 용적에 대하여 에탄올 3 용적을 가하였다. 알콜성 침전에 의해 생성된 침강물을 원심분리하여 침강시키고 증류수에 용해시켰다. 마지막으로 각각의 ASMP 제제를 동결건조시켰다.
(ii) 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) 바이오매스를 약 140℃ 에서 1 시간 동안 0.2%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 이 현탁액을 4-10℃ 에서 4 시간 동안 최종 pH 3.5 에서 1M HCl 용액으로 처리하였다. 침강물을 원심분리하여 분리하고 상등액 1 용적에 대하여 에탄올 2 용적을 가하였다. 알콜성 침전에 의해 생성된 침강물을 원심분리하여 침강시키고 증류수에 용해시켰다. 마지막으로 각각의 ASMP 제제를 동결건조시켰다.
II. ASMP-MG:
(i) 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) 바이오매스를 약 140℃ 에서 2 시간 동안 0.2%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 140℃ 에서 2 시간 동안 0.2%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하고, 이 공정을 세번째로 반복 수행하였다. 그후 최종 상등액을 18-20℃ 에서 3 시간 동안 최종 pH 3.5 에서 8M 아세트산 용액으로 처리하였다. 침강물을 원심분리하여 분리하고 상등액 1 용적에 대하여 에탄올 3 용적을 가하였다. 알콜성 침전에 의해 생성된 침강물을 원심분리하여 침강시키고 증류수에 용해시켰다. 마지막으로 각각의 ASMP 제제를 동결건조시켰다.
(ii) 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) 바이오매스를 약 75℃ 에서 6 시간 동안 3%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 75℃ 에서 6 시간 동안 3%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 그후 최종 상등액을 4-10℃ 에서 4 시간 동안 최종 pH 3.5 에서 0.5M HCl 용액으로 처리하였다. 침강물을 원심분리하여 분리하고 상등액 1 용적에 대하여 메탄올 3 용적을 가하였다. 알콜성 침전에 의해 생성된 침강물을 원심분리하여 침강시키고 증류수에 용해시켰다. 마지막으로 각각의 ASMP 제제를 동결건조시켰다.
III. ASMP-CA:
(i) 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 바이오매스를 약 75℃ 에서 6 시간 동안 3.0%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 75℃ 에서 6 시간 동안 3.0%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 그후 최종 상등액을 4-10℃ 에서 2 시간 동안 최종 pH 3.5 에서 12M 아세트산 용액으로 처리하였다.침강물을 원심분리하여 분리하고 상등액 1 용적에 대하여 메탄올 2 용적을 가하였다. 알콜성 침전에 의해 생성된 침강물을 원심분리하여 침강시키고 증류수에 용해시켰다. 마지막으로 각각의 ASMP 제제를 동결건조시켰다.
(ii) 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 바이오매스를 약 35℃ 에서 3 시간 동안 4.5%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 35℃ 에서 3 시간 동안 4.5%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하고, 이 공정을 세번째로 반복 수행하였다. 그후 최종 상등액을 18-20℃에서 4 시간 동안 최종 pH 3.5 에서 0.25M HCl 용액으로 처리하였다. 침강물을 원심분리하여 분리하고 상등액 1 용적에 대하여 에탄올 2 용적을 가하였다. 알콜성 침전에 의해 생성된 침강물을 원심분리하여 침강시키고 증류수에 용해시켰다. 마지막으로 각각의 ASMP 제제를 동결건조시켰다.
실시예 2
폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원불용성물질(ANMP)은 이하의 방법에 따라 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes; ANMP-TM), 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum; ANMP-MG) 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans; ANMP-CA)로부터 제조하였다:
진균을 EP 0564620 에 기술된 바와 같이 한천 플레이트상에서 배양하였다. 진균 바이오매스를 들어내어 다음과 같은 제조방법에 사용하였다.
I. ANMP-TM:
(i) 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) 바이오매스를 약 35℃ 에서 24 시간 동안 0.2%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 약 60℃ 에서 약 3 시간 동안 0.3M 아세트산으로 처리하고 증류수로 5 회 세척하였다. 각각의 세척단계 다음에는 원심분리를 수행하였다. 최종 침강물을 ANMP-TM 의 최종농도가 0.5%(v/v)가 되도록 0.85%(w/v) NaCl 수용액(담체 A)에 재현탁시켰다. ANMP-TM 제제는 2-10℃ 에서 현탁액으로 저장하였다.
(ii) 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) 바이오매스를 약 35℃ 에서 24 시간 동안 0.2%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 70℃ 에서 30 분 동안 0.1M HCl 로 처리하고 증류수로 5 회 세척하였다. 각각의 세척단계 다음에는 원심분리를 수행하였다. 최종 침강물을 ANMP-TM 의 최종농도가 1.5%(v/v)가 되도록 RPMI 1640(담체 C)에 재현탁시켰다. ANMP-TM 제제는 2-10℃ 에서 현탁액으로 저장하였다.
II. ANMP-MG:
(i) 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) 바이오매스를 약 75℃ 에서 6 시간 동안 3%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 75℃ 에서 6 시간 동안 3%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 생성된 침강물을 60℃ 에서 약 4 시간 동안 0.7M 아세트산으로 처리하고 증류수로 5 회 세척하였다. 각각의 세척단계 다음에는 원심분리를 수행하였다. 최종 침강물을 ANMP-MG 의 최종농도가 2.5%(v/v)가 되도록 5%(w/v) 글루코오즈, 0.1%(w/v) 효모추출물(Oxoid) 및 0.3%(w/v) 육즙 "라브-렘코"(Oxoid)를 함유하는 수용액(담체 B)에 재현탁시켰다. ANMP-MG 제제는 2-10℃ 에서 현탁액으로 저장하였다.
(ii) 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) 바이오매스를 약 35℃ 에서 3 시간 동안 3%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 35℃ 에서 3 시간 동안 3%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하고, 이 과정을 세번째로 반복수행하였다. 생성된 침강물을 80℃ 에서 30 분 동안 0.5M HCl 로 처리하고 증류수로 5 회 세척하였다. 각각의 세척단계 다음에는 원심분리를 수행하였다. 최종 침강물을 ANMP-MG 의 최종농도가 2.0%(v/v)가 되도록 RPMI 1640(담체 C)에 재현탁시켰다. ANMP-MG 제제는 2-10℃ 에서 현탁액으로 저장하였다.
III. ANMP-CA:
(i) 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 바이오매스를 약 140℃ 에서 2 시간 동안 4.5%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 140℃ 에서 2 시간 동안 4.5%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하고, 이 공정을 세번째로 반복수행하였다. 생성된 침강물을 60℃ 에서 1 시간 동안 1M 아세트산으로 처리하고 증류수로 5 회 세척하였다. 각각의 세척단계 다음에는 원심분리를 수행하였다. 최종 침강물을 ANMP-CA 의 최종농도가 1.5%(v/v)가 되도록 0.85%(w/v) NaCl 수용액(담체 A)에 재현탁시켰다. ANMP-CA 제제는 2-10℃ 에서 현탁액으로 저장하였다.
(ii) 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 바이오매스를 약 140℃ 에서 2 시간 동안 4.5%(w/v) KOH 로 처리한 다음 원심분리하였다. 침강물을 다시 약 140℃ 에서 2 시간 동안 4.5%(w/v) NaOH 로 처리한 다음 원심분리하고, 생성된 침강물을 100℃ 에서 30 분 동안 0.1M HCl 로 처리하고 증류수로 5 회 세척하였다. 각각의 세척단계 다음에는 원심분리를 수행하였다. 최종 침강물을 ANMP-CA 의 최종농도가 2.5%(v/v)가 되도록 RPMI 1640(담체 C)에 재현탁시켰다. ANMP-CA 제제는 2-10℃ 에서 현탁액으로 저장하였다.
실시예 3
폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원성 외인성물질(AEMP)은 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes; AEMP-TM), 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum; AEMP-MG) 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans; AEMP-CA)의 액체배양물로 부터 제조하였다. 액체배양물은 본질적으로 EP 0564620 에 기술된 바와 같은 조건하에서 배양하였다. 개개 AEMP 제제는 다음과 같은 방법에 따라 수득하였다.
I. AEMP-TM: 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes)를 26℃ 에서 240 시간 동안 증류수 1000㎖ 중에서 배양하였다. 그후에, ㎖ 당 약 1.2×108세포를 함유하는 배양물을 원심분리하였다. 상등액을 동결건조시키고 증류수 100㎖ 에 용해시킨 후, 메탄올 3 용적을 가하고 침전물을 수용액에 용해시켰다. 상등액을 동결건조시켜 AEMP-TM 을 수득하였다.
II. AEMP-MG: 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum)을 28℃ 에서 50 시간 동안 담체 C(Serva 사의 RPMI 1640 배지) 200㎖ 중에서 배양하였다. ㎖ 당 약 3×107세포를 함유하는 배양물을 원심분리하였다. 상등액을 동결건조시키고 증류수 20㎖ 에 용해시킨 후, 메탄올 2 용적을 가하고 침전물을 수용액에 용해시켰다.상등액을 동결건조시켜 AEMP-MG 를 수득하였다.
III. AEMP-CA: 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를 37℃ 에서 30 시간 동안 담체 B(1%(w/v) 육즙 "라브-렘코"(Oxoid), 0.1%(w/v) 효모추출물(Oxoid) 및 5%(w/v) 덱스트로오즈) 800㎖ 중에서 배양하였다. ㎖ 당 약 108세포를 함유하는 배양물을 원심분리하였다. 상등액을 동결건조시키고 소량의 증류수에 용해시킨 후, 메탄올 2 용적을 가하고 침전물을 수용액에 용해시켰다. 상등액을 동결건조시켜 AEMP-CA 를 수득하였다.
실시예 4
각질세포 배양물(HaCaT 세포 배양물)의 성장에 대한 다양한 항원제제의 영향을 측정하였다.
I. 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279 로부터 제조된 항원분획 ASMP-TM, ANMP-TM 및 AEMP-TM, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 로부터 제조된 ASMP-MG, ANMP-MG 및 AEMP-MG, 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 제조된 ASMP-CA, ANMP-CA 및 AEMP-CA 를 다양한 농도로 사용하였다. 실시예 2 에 따라 제조된 ANMP 분획은 동결건조시켜 PBS(약 7.2 의 생리적 pH 에서 인산염 농도가 6.7mM 인 인산염 완충식염수; Serva 사로부터 구입, 카탈로그 No 17-516)에 재현탁시켰다.
배양에는 팔콘(Falcon)사의 12 웰 조직배양 플레이트(편평한 바닥, 표면적9.6㎠)를 사용하였다. 각각의 웰에, 영양배지(10%(w/v) 송아지태자혈청이 보충된 RPMI 1640) ㎖ 당 약 1×106세포 농도인 각질세포 현탁액(HaCaT 세포) 0.15㎖, 영양배지 2㎖ 및 PBS 에 용해된 항원분획 0.02-0.1㎖ 를 가하였다. 대조용 웰에는 항원분획 물질을 가하지 않았다. 배양은 대조용 웰에서 융합성(confluent) 세포단일층이 나타날 때까지 약 48 시간 동안 37℃ 의 온도에서 5%(v/v) CO2를 함유하는 배양기에서 수행하였다.
세포성장의 억제는 항원분획으로 처리된 세포 쉬트의 면적크기를 항원분획으로 처리하지 않은 대조군에서의 면적과 비교함으로써 결정하였다(대조군=100%). 결과는 표 2 및 3 에 나타내었다.
세포성장의 억제는 ASMP-MG 농도 0.1㎎/㎖, ASMP-TM 농도 0.3㎎/㎖ 및 ASMP-CA 농도 1㎎/㎖ 에서 관찰되었다. ANMP(MG, TM 및 CA)의 경우에는 1㎎/㎖ 의 농도에서 억제가 관찰되었다. AEMP-MG 의 경우는 0.3㎎/㎖ 의 농도에서 세포성장의 억제가 관찰되었으며, AEMP-TM 및 AEMP-CA 의 경우는 1㎎/㎖ 의 농도에서 관찰되었다.
실시예 5
말 임파구의 세포증식에 대한 다양한 항원분획의 영향을 측정하였다.
진균 균주 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentag-rophytes) DSM No. 7279, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 의 항원분획 ASMP 및 AEMP 를 사용하였다. 영양배지 ㎖ 당 약 40000 임파구(아이스랜드 말로부터 수득)의 현탁액을 제조하였다. 영양배지 RPMI 1640 은 10%(w/v) 송아지태자혈청으로 보충하였다. 임파구의 배양은 96 웰 U-바닥 조직배양 플레이트(Falcon No 3077)에서 수행하였다. 세포현탁액 200㎕ 를 각각의 웰에 분배하고 PBS 에 용해된 항원분획 20㎕ 를 가하였다. 대조군은 항원분획 물질의 첨가없이 수행하였다.
조직배양 플레이트를 72 시간 동안 5%(v/v) CO2의 존재하에 37℃ 에서 배양하였다. 그후, 영양배지를 바꾸어주고 H3-티미딘-함유 용액(웰당 1㎕)을 가하였다. 두 번째 배양단계를 12 시간 동안 수행하고, 배양물을 PBS 로 세척하였다. 세포증식은 문헌[Boehncke et al., 1994, Scand. J. Immunol. 39, pp. 327-332]에 기술된 방사능측정기술에 의해 측정하였다. 세포증식의 측정은 시험배양물을 항원분획 물질에 노출되지 않은 대조군과 비교함으로써 수행하였다. 대조군의 값을 100% 로 정의하였다. 결과는 표 4 에 나타내었다. 개개 항원분획은 임파구 세포증식에 대해 억제 또는 촉진효과를 가지고 있었다.
실시예 6
본 실시예는 대표적인 복합제제를 설명하는 것이다. 본 실시예에 기술된 복합제(1 내지 5)는 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 제조하였다.
I. 복합제 1 은 적합한 담체중에 ASMP-TM, ASMP-MG 및 ASMP-CA 를 예를들어 다음과 같이 함유한다:
복합제 1.1 은 적합한 담체중에 ASMP-MG 및 ASMP-CA 를 예를들어 다음과 같이 함유한다:
II. 복합제 2 는 적합한 담체중에 ANMP-TM, ANMP-MG 및 ANMP-CA 를 예를들어 다음과 같이 함유한다:
III. 복합제 3 은 적합한 담체중에 AEMP-TM, AEMP-MG 및 AEMP-CA 를 예를들어 다음과 같이 함유한다:
IV. 복합제 4 는 적합한 담체중에 ANMP 및 AEMP 를 예를들어 다음과 같이 함유한다:
(i) 복합제
4.1 담체 A 또는 B 또는 C 중에
ANMP-CA9656 2.5%(v/v)
AEMP-TM7279 7.1㎎/㎖
(ii)
V. 복합제 5 는 적합한 담체중에 ASMP 및 ANMP 를 예를들어 다음과 같이 함유한다:
실시예 7
다양한 항원제제의 안전성을 동물모델 시스템(흰쥐, 기니아피그 및 말)에서 백신접종실험으로 시험하였다.
항원분획은 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 또는 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 내지 3 및 6 에 기술된 바와 같이 제조하였다.
백신을 접종한 동물의 상태에 관하여 다음과 같은 임상적인 관찰을 각각을 백신접종한지 5 일후 까지 매일 수행하였다.
1. 일반적 상태
- 식욕
- 운동에 대한 영향
2. 국소적 반응
- 주사부위에서의 부종 및 염증
- 주사부위에서의 온도의 변화
- 주사부위에서 통증의 발현
- 약제에 의한 주사부위 처리의 필요성
I. 항원제제를 흰쥐에게는 복부내로, 기니아피그에게는 복부내 및 피하로 10 일의 간격을 두고 1 또는 2 회 주사하였다. 항원제제, 그들의 농도 및 결과는 표 5 및 6(A 및 B)에 나타내었다. 단일제제 또는 복합제제로서 진균성 항원의 피하 또는 복부내 주사는 동물의 일반적 상태에 악영향을 미치지 않았으며, 주사부위에서 국소적반응은 관찰되지 않았다.
II. 실시예 6 에 기술된 진균성 항원의 복합제제(복합제 4.1, 4.2 및 5)를 각각 동일한 말의 상이한 부위(목의 좌우측 및 흉부근육중의 하나)에 1 회 근육내주사하였다. 3 마리의 다른 말, 즉 (i) 임신한 암말 1 마리, (ii) 7-8 개월된 새끼 말1 마리, 및 (iii) 6 년된 수말 1 마리에게 백신을 접종하였다. 항원제제, 그들의 농도 및 결과는 표 7 에 나타내었다.
복합제제로서 진균성 항원의 근육내 주사는 말의 일반적 상태에 영향을 미치지 않았으며, 주사부위에서 국소적반응은 관찰되지 않았다. 이들 연구로 본 발명의 항원제제의 탁월한 안전성이 입증된다.
실시예 8
피부 및 유모외피(hairy coat)의 상태에 대한 다양한 항원제제의 영향을 흰쥐에게서 시험하였다.
항원제제는 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 또는 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 내지 3 및 6 에 기술된 바와 같이 제조하였다.
항원제제를 흰쥐에게 복부내로 10 일의 간격을 두고 2 회 주사하였다. 5 일 동안 피부 및 유모외피의 상태를 관찰하였다. 항원제제, 그들의 농도 및 결과는 표 8 에 나타내었다. 피부질환에 걸린 대조용 동물과 비교하여, 항원제제의 주사는 흰쥐의 피부 및 유모외피의 상태를 개선시켰다.
실시예 9
3 가지 상이한 항원제제의 효능은 위약대조실험에서 하계습진에 걸린 아이스랜드 말에게 백신을 접종함으로써 시험하였다.
항원제제는 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes)DSM No. 7279, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 내지 3 및 6 에 기술된 바와 같이 제조하였다. 개개 항원제제를 함유하는 담체 A 1㎖ 의 용적을 근육내로 3 회 주사하였다. 각각의 주사사이의 간격은 5 일이었다. 주사는 흉부근육의 좌우측에 교대로 투여하였다. 항원제제, 그들의 농도 및 결과는 표 9 및 10 에 나타내었다.
ASMP-MG7274, ASMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 을 함유하는 항원제제의 투여에 의해 백신접종한 모든 말(3 마리)은 세번째 주사한지 4 주후에 완전히 치료되었다. 대조군(항원없이 담체 A 를 주사)의 말은 어떠한 회복의 신호도 나타내지 않았다.
실시예 10
3 가지 상이한 항원제제의 안전성은 위약대조실험에서 하계습진에 걸린 아이스랜드 말에게 백신을 접종함으로써 시험하였다.
항원제제는 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279, 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 내지 3 및 6 에 기술된 바와 같이 제조하였다. 개개 항원제제를 함유하는 담체 A 1㎖ 의 용적을 근육내로 3 회 주사하였다. 각각의 주사사이의 간격은 5 일이었다. 주사는 흉부근육의 좌우측에 교대로 투여하였다. 동물에게서 매회 주사한 후 총 3 일의 기간동안 부작용을 관찰하였다. 항원제제, 그들의 농도 및 결과는 표 11 에 나타내었다. 발열 또는 식욕상실과 같은 일반적인 부작용은 관찰되지 않았다. 단지한가지의 항원제제가 주사부위에서 팽윤을 나타내었다. 이러한 경미한 부작용은 단지 한 마리의 말에게서만 관찰되었다. 통증의 증상은 관찰되지 않았다.
실시예 11
단일분획 ASMP-TM7279, ASMP-MG7274 및 ASMP-CA9656, 및 ASMP-TM7279, ASMP-MG7274 및 ASMP-CA9656 을 함유하는 복합제 1 의 항앨러지 효능은 실험실 동물모델에서 시험하였다.
단일분획은 실시예 1 에 따라 제조하였다. 복합제 1 은 실시예 1 및 6 에 따라 제조하였다.
CF-1 마우스를 마우스 귀 팽윤시험(Mouse Ear Swelling Test)(Gad SC, Dimm BK, Dobbs DW, Reilly C, Walsh RD: Development and Validation of an Alternative Dermal Sensitization Test: The Mouse Ear Swelling Test(MEST). Toxicology and Applied Pharmacology 84, 93-114, 1986]의 모델 및 지시에 따라 감작시켰다. 이것은 앨러지성 물질을 시험하기 위한 것으로 잘 알려져 있으며 정당하고 OECD 에서 채택된 시험방법이다. 실험실 동물에서 항앨러지 효력에 대한 복합제 또는 그의 단일분획의 효능을 입증하기 위해서는 앨러지항원에 의해 야기되는 귀의 팽윤이 방지되어야 한다. 위약 대조맹검시험은 마우스와 2 가지 상이한 앨러지항원을 사용하여 다음과 같이 수행하였다:
MEST 는 앨러지항원에 대해 가장 민감한 CF-1 마우스를 사용하여 수행하였다. 6-10 주된 CF-1 마우스의 복부피부를 면도하고 프로인드 보조액(Freund's Adjuvans) 0.05㎖를 주사한 후, 한실험에서는 앨러지항원 1-클로로-2,4-디니트로클로로벤젠(DCNB)을, 다른 실험에서는 진드기 앨러지항원을 100㎕ 면도한 복부피부에 0 일에서 4 일까지 적용시켰다. 7 일후에 앨러지항원 20㎕ 를 시험군의 귀에 국소적으로 적용하고, 대조군의 귀에는 가용화용액을 적용하였다. 24 및 48 시간 후에 귀의 두께를 측정하였다. 복합제 또는 복합제의 각각의 분획 대신에 위약으로 처리한 대조군에 대해 동일한 과정을 수행하였다.
단일분획 ASMP-TM7279, ASMP-MG7274 및 ASMP-CA9656 및 ASMP-TM7279, ASMP-MG7274 및 ASMP-CA9656 을 함유하는 복합제 1 의 투여로 대조군과 비교하여 48 시간 후의 재공격에서 진드기 앨러지항원으로 감작시킨 후에는 90% 감소된 귀의 팽윤이 나타났으며, DNBC 에 의해 감작된 후에는 87.5% 감소된 귀의 팽윤이 나타났다.
실시예 12
실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 항원제제 ASMP-MG7274 및 ASMP-CA9656 을 함유하는 복합제제의 효능은 하계습진에 걸린 아이스랜드 말에게 백신접종을 행함으로써 입증되었다.
MG 0.2㎎ 및 CA 0.2㎎ 을 함유하는 담체 A 0.4㎖ 를 매 주사마다 5 일 간격을 두고 3 회 피내주사하면, 임상적 증상의 현저한 감소에 의해 입증되는 것으로서 최종 주사한지 3 주후에 백신접종된 말에서 치유효과가 나타났다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 13
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 로부터 실시예 1 에 의해 제조된 항원제제(ASMP)의 효능은 4 번째와 5 번째 발가락 사이의 피부에염증, 소양증 및 미란을 동반한 습진을 앓고 있는 41 세의 남자를 백신접종시킴으로써 입증하였다.
ASMP-MG7274 0.4㎎ 을 함유하는 담체 A 0.1㎖ 용적을 단 한번만 피내주사하였다. 치료한지 4 내지 5 일후에 피부는 정상으로 돌아왔다.
주사한지 24 시간 후에 소양증은 이미 소실되었다. 심각한 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 14
칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 항원제제(ASMP)의 신경피부염 치료에 있어서의 효능을 측정하였다.
프록터 앤드 갬블사(Procter & Gamble)로부터 구입한 "카밀 한드 운드 나겔크리메(Kamill Hand und Nagelcreme)"를 사용하여 크림 ㎖ 당 ASMP-CA9656 의 최종농도가 60㎎ 가 되도록 ASMP-CA9656 을 크림에 혼합시켰다. 제제를 양쪽 귀 가까이의 피부에 황색가피가 있는 신경피부염을 앓고 있는 3 세의 소녀에게 국소적으로 적용하였다. 크림제는 1 일에 한번씩, 30 일 동안 피부의 결손부위에 국소적으로 적용하였다. 이렇게 처리한 후에 피부는 정상적으로 회복되었다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 15
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274 로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 항원제제(ASMP)의 습진 치료에 있어서의 효능을 측정하였다.
프록터 앤드 갬블사(Procter & Gamble)로부터 구입한 "카밀 한드 운드 나겔크리메(Kamill Hand und Nagelcreme)"를 사용하여 크림 ㎖ 당 ASMP-MG7274 의 최종농도가 60㎎ 가 되도록 ASMP-MG7274 를 크림에 혼합시켰다. 약지에 염증, 미란 및 소양증을 동반한 습진을 앓고 있는 30 세의 남자를 1 일에 한번씩, 30 일 동안 피부의 병변부위에 제제를 국소적으로 적용함으로써 치료하였다. 이렇게 처리한 후에 완전한 치유가 이루어졌다. 소양증은 치료를 시작한 후 수일만에 소실되었다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 16
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Trichophyton mentag rophytes) DSM No. 7279 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 항원제제(ASMP)의 효능을 겨울의 외피가 6 월 까지 변화하지 않은 5 세의 말에게 백신접종함으로써 시험하였다. 항원제제 ASMP-MG7274, ASMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 각각을 15㎎ 함유하는 담체 A 1㎖(최종농도 ASMP 45㎎/㎖) 를 5 일 간격으로 3 회 근육내 주사하였으며, 그 결과 15 일 이내에 정상적인 계절적 외피로 완전한 변화가 이루어졌다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 17
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentag rophytes) DSM No. 7279 및 칸디다알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 복합항원제제(ASMP)의 탈모증 치료에 있어서의 효능을 측정하였다.
신체 전체에 걸쳐 한 마리는 3-5 개의 다른 부위에, 다른 한마리는 7-10 개의 다른 부위에서 탈모증을 앓고 있는 총 2 마리의 7 세된 말을 담체 A 1㎖ 중에 항원제제 ASMP-MG7274, ASMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 각각을 10㎎ 함유하는 백신(최종농도 30㎎/㎖)으로 치료하였다. 백신은 5 일 간격으로 3 회 근육내 주사하였으며, 그 결과 최종 투여한지 10 일 후에 두 마리의 말의 외피는 완전한 회복이 이루어졌다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 18
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentag rophytes) DSM No. 7279 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 복합항원제제(ASMP)의 말의 탈모증 치료에 있어서의 효능을 측정하였다.
신체 전체에 걸쳐 10-12 개의 다른 부위에서 탈모증을 앓고 있는 10 세된 말을 담체 A 1㎖ 중에 항원제제 ASMP-MG7274, ASMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 각각을 15㎎ 함유하는 백신(최종농도 45㎎/㎖)으로 치료하였다. 백신은 5 일 간격으로 3 회 근육내 주사하였으며, 그 결과 최종 투여한지 15 일 후에 외피는 완전한 회복이 이루어졌다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 19
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentag rophytes) DSM No. 7279 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 복합항원제제(ASMP)의 개의 탈모증 치료에 있어서의 효능을 측정하였다.
신체 전체에 걸쳐 2-3 개의 다른 부위에서 탈모증을 앓고 있는 3 세된 암캐를 담체 A 1㎖ 중에 항원제제 ASMP-MG7274, ASMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 각각을 10㎎ 함유하는 백신(최종농도 30㎎/㎖)으로 치료하였다. 백신은 5 일 간격으로 3 회 근육내 주사하였으며, 그 결과 최종 투여한지 15 일 후에 외피는 완전한 회복이 이루어졌다. 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 20
마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentag rophytes) DSM No. 7279 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656 으로부터 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조된 복합항원제제(ASMP)의 개의 탈모증 치료에 있어서의 효능을 측정하였다.
신체 전체에 걸쳐 2-4 개의 다른 부위에서 탈모증을 앓고 있는 각각 5 세 및 8 세된 두 마리의 수캐를 담체 A 1㎖ 중에 항원제제 ASMP-MG7274, ASMP-TM7279 및 ASMP-CA9656 각각을 15㎎ 함유하는 백신(최종농도 45㎎/㎖)으로 치료하였다. 백신은 5 일 간격으로 3 회 근육내 주사하였으며, 그 결과 최종 투여한지 30 일 후에 외피는 완전한 회복이 이루어졌다. 부작용은 관찰되지 않았다.
[표 2]
각질세포 배양물의 성장에 대한 상이한 항원분획의 농도에 따른 영향(항원분획에노출되지 않은 대조군과 비교한 HaCaT 세포의 백분율(대조군의 융합성 세포단일층=100%))
[표 3]
각질세포(HaCaT 세포)의 50% 성장억제를 나타내는 상이한 항원분획의 농도
[표 4]
말 임파구의 세포증식에 대한 상이한 항원분획의 영향
[표 5A]
개개 항원분획의 "첫번째 주사"후의 시험동물(흰쥐, 체중 12-14g)의 반응
[표 5B]
복합제제의 "첫번째 주사"후의 시험동물의 반응
[표 6A]
개개 항원분획의 "두번째 주사"후의 시험동물(흰쥐, 체중 12-14g)의 반응
[표 6B]
복합제제의 "두번째 주사"후의 시험동물의 반응
[표 7]
복합제제 주사(1 회 주사)후의 말의 반응(각각의 말에게는 복합제 4.1, 4.2 및 5를 상이한 부위에서 별개의 주사로 동시에 투여하였다)
[표 8]
흰쥐(체중 12-14g)에게 복합항원제제를 주사한 후의 피부 및 유모외피의 상태
[표 9]
하계습진에 걸린 아이스랜드 말에서 측정된 상이한 복합제제의 백신접종에 의한 효능
[표 10]
하계습진에 걸린 아이스랜드 말에서 측정된 상이한 복합제제의 백신접종에 의한 효능
[표 10]
하계습진에 걸린 아이스랜드 말에서 측정된 상이한 복합제제의 백신접종에 의한 안전성
[표 12]
NMR-스펙트럼
도 1 내지 4:
도 1 내지 4 에 나타낸 ASMP 및 AEMP 분획의 NMR 실험은 다음과 같은 방법에 따라 수행하였다:
스펙트럼은 400.13Mc 의1H-주파수에서 250MHZ 브루커 디지털 NMR-분광계(BRUKER digital NMR-spectrometer)(model DRX 400)를 이용하여 D2O 중에서 얻었다. 스윕(sweep) 폭은 14.5ppm 이며, 주위온도는 300K 이다. 화학적 쉬프트는 용매거리(solvent distance)를 이용하여 부호를 붙였다.
표준1H-일차원 스펙트럼은 적절한 브루커 펄스 프로그램(BRUKER pulse program)을 사용하여 수득하였다.
Claims (35)
- 케라틴 친화성 진균 또는 효모의 그룹에 속하는 진균 세포 또는 그의 물질을- 수성 알칼리 조건 하에서 처리하고,- 제제의 고체 및 액체상을 분리하고,- 분리 후 상등액을 무기 또는 유기산으로 처리하고,- 분리 후 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 수용액 중에서 가용성인 항원 분획(ASMP)을 상등액으로부터 침전시킴을 특징으로 하여, 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 수용액 중에서 가용성인 항원 분획(ASMP)을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 진균 세포 또는 그의 물질을- 30 시간 이하 동안 약 20-150℃ 에서 약 0.1-5%(w/v) KOH 또는 NaOH로 처리하고,- 원심분리하고,- 원심분리 후 상등액을 0.2-1.5 M 유기산 또는 0.05-1 M 무기산으로 처리하고,- 원심분리 후 상등액을 유기용매 또는 염으로 처리하고,- 침전물을 회수함을 특징으로 하는 방법.
- 케라틴 친화성 진균 또는 효모의 그룹에 속하는 진균 세포 또는 그의 물질을- 수성 알칼리 조건 하에서 처리하고,- 제제의 고체 및 액체상을 분리하고,- 분리 후 고체상을 무기 또는 유기산으로 처리함을 특징으로 하여, 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하며 수용액 중에서 불용성인 항원 분획(ANMP)을 제조하는 방법.
- 제3항에 있어서, 진균 세포 또는 그의 물질을- 30 시간 이하 동안 약 20-150 ℃에서 약 0.1-5%(w/v) KOH 또는 NaOH로 처리하고,- 고체상을 0.2-1.5 M 유기산 또는 0.05-1 M 무기산으로 처리하고,- 수용액으로 세척함을 특징으로 하는 방법.
- 케라틴 친화성 진균 또는 효모의 그룹에 속하는 진균 세포 또는 그의 물질을- 액체 배지에서 배양하고,- 제제의 고체 및 액체상을 분리하고,- 분리 후 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원성 외인성 분획(AEMP)을 상등액으로부터 침전시킴을 특징으로 하여, 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드를 함유하는 항원성 외인성 분획(AEMP)을 제조하는 방법.
- 제5항에 있어서,- 배양을 250 시간 이하 동안 행하고,- 분리 후 상등액에 알콜을 가하고,- 침전물을 회수함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서,- 분리 후 상등액을 동결건조시키고,- 수용액에 용해시키고,- 알콜 약 1-5 용적으로 침전시킨 후 침전물을 수용액에 용해시키고,- 용액을 동결건조시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나에 있어서, 케라틴 친화성 진균이 진균속 트리코파이톤(Trichophyton) 및/또는 마이크로스포룸(Microsporum) 중의 적어도 하나에 속하고/거나, 효모가 칸디다(Candida) 속에 속함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나에 있어서, 진균이 하기 진균종 중의 어느하나에 속함을 특징으로 하는 방법:- 트리코파이톤 에퀴넘(Trichophyton equinum),- 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes),- 트리코파이톤 사르키소비(Trichophyton sarkisovii),- 트리코파이톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum),- 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis),- 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum), 또는- 칸디다 알비칸스(Candida albicans).
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나에 있어서, 진균이 하기 진균 균주 중의 어느 하나에 속함을 특징으로 하는 방법:- 트리코파이톤 에퀴넘(Trichophyton equinum) DSM No. 7276,- 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279,- 트리코파이톤 사르키소비(Trichophyton sarkisovii) DSM No. 7278,- 트리코파이톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum) DSM No. 7277,- 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) DSM No. 7281,- 마이크로스포룸 카니스 var. 오베섬(Microsporum canis var. obesum) DSM No. 7280,- 마이크로스포룸 카니스 var. 디스토르툼(Microsporum canis var.distortum) DSM No. 7275,- 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274, 또는- 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656.
- 케라틴 친화성 진균 또는 효모 또는 이들의 물질로부터 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나에 따르는 분리기술에 의해 유래되며, 포유동물에서 항앨러지 활성을 갖는 폴리사카라이드 및/또는 글리코펩타이드-함유 분획.
- 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같이 제조되는 분획(ASMP).
- 제3항 또는 제4항에서 정의된 바와 같이 제조되는 분획(ANMP)
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 하나에서 정의된 바와 같이 제조되는 분획(AEMP).
- 제11항에 있어서,균주 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279로부터 수득한 ASMP, 균주 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274로부터 수득한 ASMP 및 균주 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656으로부터 수득한 ASMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제11항에 있어서,균주 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279로부터 수득한 ANMP, 균주 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274로부터 수득한 ANMP 및 균주 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656으로부터 수득한 ANMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제11항에 있어서,균주 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes) DSM No. 7279로부터 수득한 AEMP, 균주 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274로부터 수득한 AEMP 및 균주 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656으로부터 수득한 AEMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제11항에서 정의된 분획의 배합물을 함유하는 분획.
- 제18항에 있어서, ASMP 및 AEMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제18항에 있어서, ASMP 및 AEMP 및 ANMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제18항에 있어서, AEMP 및 ANMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제18항에 있어서, ASMP 및 ANMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는 백신.
- 생리적 담체와 함께 제11항에서 정의된 분획을 함유하는 백신.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는 주사용 액제.
- 제11항에 있어서, 앨러지 예방 또는 치료용, 또는 면역반응 조절용 분획.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 앨러지 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 면역반응 조절용 약제학적 조성물.
- DSM(Deutsche sammlung fur mikroorganismen)에 기탁번호 9656으로 기탁된 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 및 마찬가지로 낮은 병원성을 가지며 제11항에서 정의된 분획을 제공하는 그의 돌연변이체.
- 제11항에 있어서,균주 마이크로스포룸 집섬(Microsporum gypseum) DSM No. 7274로부터 수득한 ASMP 및 균주 칸디다 알비칸스(Candida albicans) DSM No. 9656으로부터 수득한 ASMP를 함유함을 특징으로 하는 분획.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 하계 습진의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 탈모증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 습진의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 신경피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제11항에서 정의된 분획을 함유하는, 포유동물의 유모 외피를 개선시키기 위한 약재학적 조성물.
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