KR100392315B1 - 혈액 처리 필터 장치 및 혈액 처리 방법 - Google Patents

혈액 처리 필터 장치 및 혈액 처리 방법 Download PDF

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마꼬또 요시다
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아사히 메디칼 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은
(1) (a) 혈액 처리 필터층, 및
(b) 상기 혈액 처리 필터층과 비교하여 좀 더 쉽게 혈액이 흐르는, 시트상의 공간층
이 적층된 상태로 감겨 있고, 시트상의 공간층의 단부를 필터재의 외주면 또는 내주면에 노출시키고, 필터재의 양 단부면이 액체를 단단히 밀봉한 필터재; 및
(2) 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 있으며, 혈액 주입구는 상기에 기재한 필터재의 외주면 또는 내주면 상의 (b)의 단부가 노출된 쪽으로 향하고, 혈액 배출구는 상기에 기재한 필터재의 내주면 또는 외주면 상의 혈액 주입구와 반대쪽을 향해 있는, 상기한 필터재를 장착한 용기를 포함하는 혈액 처리 필터 장치에 관한 것이다.

Description

혈액 처리 필터 장치 및 혈액 처리 방법 {Filter Device and Method for Processing Blood}
최근 들어, 전신성 홍반성 루푸스, 만성 또는 악성 관절 류마티즘, 다발성 경화증, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 자가 면역 질환 또는 염증성 장 질환, 또는 백혈병 및 암과 같은 질환을 위한 혈액 체외 혈액 관류 치료, 또는 장기 이식 수술 전의 면역 억제의 목적으로, 혈액에 함유되어 있는 특정 단백질, 백혈구 등을 제거하기 위한 기술에 대한 요구가 증가하고 있다.
이러한 용도를 위해 사용되는 혈액 처리 필터 장치는 제거율이 높아야 할 뿐 아니라 동시에 많은 양 (약 2 내지 5 리터)의 혈액을 처리할 수 있는 능력을 보유해야 한다.
예를 들면, 현재까지는 매우 미세한 섬유, 또는 필터가 원통형으로 감겨 있는 장치를 포함하는 평면판 유형 부직포 필터 (JP-A-62-243561)가 백혈구 제거 필터 장치로서 제안되어 왔다. 그러나, 상기 필터를 사용하여 상기에 기재한 바와 같은 많은 양의 혈액 처리에서는, 처리할 혈액의 상태에 따라서, 또는 항응고제를불충분하게 가하거나 부적절하게 혼합하는 경우에 장치에서의 상당한 압력 손실로 인하여 유속이 감소되었다. 이는 처리 시간을 지연시킨다. 따라서, 제거 효율에 있어서의 개선이 요구되었다.
본 발명자들은 상기 언급한 필터에서의 압력 손실 상승의 원인에 대해 진지하게 연구하였다. 그 결과, 하기의 사실들을 밝혀냈다. 종래의 필터에서는, 제거되는 물질의 많은 양이 필터에 포획되어 필터의 채널을 좁히고, 그 결과 원활한 혈액의 흐름을 방해하여 압력을 높인다. 그러나 상기한 필터에서의 압력 손실 상승이 종래 필터에서 발견되는 바와 같이 제거되는 물질의 결과로서 발생한다기 보다는 혈액의 특이적인 특성에 의한 것이었다. 즉, 본 발명자들은 혈액 내의 혈소판 및 기타 응고 인자가 필터재와의 갑작스런 접촉으로 인해 활성화되어 차단 막을 형성하고, 그 결과 원활한 혈액의 흐름을 방해하여 압력 손실을 상승시킨다는 사실을 밝혀냈다.
상기에 기재한 문제를 피하기 위해서는, 필터의 표면적을 넓히는 것이 효과적인 것으로 생각된다. 그러나 단순히 필터 크기를 증가시키는 것은 장치의 취급성 및 생산성을 극단적으로 감소시킨다. 또한 종래의 방법에 따라 필터재의 고정된 체적 내에서 필터의 표면적을 넓히는 것은 필터의 두께를 감소시키므로 제거할 물질에 대한 제거 효율을 낮춘다.
본 발명은 다량의 혈액으로부터 특정 성분을 효율적으로 제거하기 위한 필터재를 함유하는 혈액 처리 필터 장치에 관한 것이다.
도 1A는 공간층이 실질적으로 연속인 상태를 나타내는 예이다.
도 1B는 공간층이 불연속인 상태를 나타내는 예이다.
도 2는 실제 공간층의 예이다.
도 3은 실제 원통형 필터재의 예이다.
도 4는 본 발명의 혈액 처리 필터 장치의 예의 횡단면의 도식적인 도면이다.
도 5는 본 발명의 혈액 처리 필터 장치의 예의 횡단면의 도식적인 도면이다.
도 6은 본 발명의 혈액 처리 필터 장치의 예의 종단면의 도식적인 도면이다.
<본 발명을 수행하기 위한 최선의 방법>
본 발명에서 용어 "혈액 처리 필터층"은 특정 혈구, 단백질 등을 혈액과 같은 체액으로부터 제거할 수 있는 필터층, 바람직하게는 제거해야 할 물질인 혈구, 단백질 등을 선택적으로 포획할 수 있는 필터층을 의미한다.
필터층의 형태로는 부직포, 직물, 다공질체 시트 또는 입자들로 충전되어 있는 시트형 백(bag)과 같은 것들을 고려해 볼 수 있다. 제거해야 할 물질이 백혈구인 경우, 부직포 또는 다공질체가 제거 효율 측면에서 바람직한 결과를 가져 온다.
용어 "부직포"는 경사 및 위사가 없는 하나 이상의 층을 포함하는 섬유의 집합으로 제조된 직물 구조를 의미한다. 섬유 재료로는 합성 섬유, 무기 섬유 등이 사용된다. 이들 중에서 합성 섬유, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌 폴리아크릴로니트릴 등이 바람직하게 사용된다.
부직포를 구성하는 섬유의 평균 직경은 0.3 ㎛ 이상 5.0 ㎛ 미만, 바람직하게는 0.4 ㎛ 이상 4.5 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎛ 이상 4.0 ㎛ 이하이다. 평균 직경이 0.3 ㎛ 미만이면 혈액의 유동성을 감소시켜, 장치 내의 압력 손실 증가를 초래하고, 5.0 ㎛ 이상이면 백혈구 제거율과 같은 혈액 처리 수행 능력을 저하시킨다.
본 발명의 부직포를 구성하는 섬유의 평균 직경은 예를 들면, 주사 전자 현미경을 사용하여 부직포를 구성하는 섬유를 사진 촬영하고, 무작위로 선택한 100개 이상의 섬유의 직경을 측정한 후 이들의 산술 평균 값을 계산함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에서 용어 "다공질체"는 연속 개방 기공으로 된 3차원 망상조직과 같은 연속 조직을 갖는 구조물을 의미한다. 다공질체용 물질은 하기의 것으로 특별히 제한되는 것은 아니지만, 셀룰로오즈 및 그의 유도체와 같은 천연 고분자, 또는 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에테르술폰, 폴리(메트)아크릴레이트, 부타디엔-아크릴로니트릴 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체 및 폴리비닐아세탈, 또는 이들의 혼합물과 같은 중합체 물질을 포함한다.
다공질체의 평균 공경은 1.0 ㎛ 이상 60 ㎛ 이하, 바람직하게는 2.0 ㎛ 이상 55 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 3.0 ㎛ 이상 50 ㎛ 이하이다. 평균 직경이 1.0 ㎛보다 작으면 혈액의 유동성을 감소시켜 장치에 압력의 손실이 증가하고, 60 ㎛보다 크면 백혈구 제거율과 같은 혈액 처리 수행 능력을 저하시킨다.
본 발명에서 평균 공경은 수은 압입법으로 측정하여 얻은 값이다. 평균 공경은 예를 들어, 시마즈 코퍼레이션 (Shimazu Corp.)사제 포어사이저 (Poresizer) 9320으로 측정하는 수은 압입법에 의해, 가로 좌표축이 세공의 공경을 나타내고, 세로 좌표축이 세공의 용량의 미분치를 나타내는 그래프의 피크 (모드)로부터 얻는다. 수은 압입법에 의한 측정 데이타에 있어서, 1 내지 2650 psi의 압력 범위에서 측정된 데이타를 사용한다.
또한, 혈소판의 포획율을 감소시키고 표적 물질에 대한 선택적인 흡착 및 포획이 가능하게 하기 위해서, 혈액 처리 필터층의 기판 표면은 혈소판을 포획하는 능력이 적은 중합체로 코팅되거나 그라프트 처리될 수 있다. 혈구 또는 혈장 단백질과 같은 특정 성분을 선택적으로 흡착할 수 있는 리간드로 코팅되거나 고정될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 혈액 처리 필터층의 "두께"는 혈액 처리 필터층과 공간층 사이의 접촉면과 인접층의 또다른 접촉면간을 연결하는 선이 혈액 처리 필터층만을 가로지를 때의 최단 거리로 정의된다. 이 두께는 필터의 직경 또는 평균 공경에 따라 다르기는 하지만, 0.1 mm 이상 10.0 mm 이하, 바람직하게는 0.15 mm 이상 8.0 mm 이하, 더욱 바람직하게는 0.2 mm 이상 5.0 mm 이하이다. 필터층 두께가 10.0 mm 이상이면 필터층을 제한된 필터재의 체적 내에 원통형으로 감을 때 필터층의 길이가 줄어들고, 적층된 공간층의 길이도 줄어들어 압력 상승을 피하기 어렵다. 또한, 두께가 0.1 mm 미만이면 공간층과 적층되는 부분의 필터층의 체적가 너무 제한되어 백혈구 제거 능력과 같은 혈액 처리 수행 능력이 저하된다.
혈액 처리 필터층은 오로지 하나의 시트상 필터층 또는 동일한 종류 또는 여러 종류의 여러 개의 시트상 필터층으로 구성될 수 있다.
본 발명에서 용어 "공간층"은 혈액 처리 필터층에 비해 혈류가 더 원활하게 흐르는 층이고, 거친 망상 금속, 합성 수지, 무기 섬유, 합성 섬유, 또는 혈액 처리 필터층 등에 사용되는 부직포보다 직경이 더 큰 섬유로 제조된 부직포와 같은 것들이 사용된다. 공간층은 혈액 처리 필터층과 적층되고 혈액 처리 필터층과 함께 감겨서 혈류가 혈액 처리 필터층 사이를 원활하게 흐를 수 있는 공간을 생성한다. 감기는 방향의 공간층의 전체 길이를 길이로 하고, 감기는 방향의 수직 방향의 길이를 너비로 하는 경우, 바람직하게는 공간층의 너비는 혈액 처리 필터층과 거의 동일하다.
공간층은 상기한 혈액 처리 필터층과 동일한 단 하나의 시트, 또는 동일한 여러 종류의 여러 시트로 된 물질을 포함할 수 있지만, 공간층이 필터재 내에서 실질적으로 연속적이라는 점은 중요하다. 여기에서, "실질적으로 연속적"이라는 용어는 공간층의 임의의 부분이 혈액 처리 필터층에 의해 차단되지 않고 연속적으로 연결되어 있음을 의미한다. 도 1A에서와 같이 공간층 자체가 연속은 아니더라도, 필터재를 감음으로써 형성되는 틈 구조가 혈액 처리 필터층에 의해 차단되지만 않는다면 틈 구조는 실질적으로 연속적일 수 있다. 공간층은 도 1B에서와 같이 불연속이 될 수 있지만, 본 발명에서는 혈액 주입구에서 실질적으로 연속적인 부분만 공간층으로 부르고, 혈액 처리 필터층에 의해 차단되는 하류 부분은 공간층이라 부르지 않는다.
본 발명에서 용어 "공간 부분의 체적율"은 필터 부분이 차지하는 체적에 대한 공간 부분이 차지하는 체적의 비를 의미한다. 공간 부분의 두께가 균일하고, 필터재가 원통형일 경우, 공간 부분의 체적율은 하기하는 수학식 1로 표시된다. 용어 "공간 부분"은 공간층 중의 내부 및 외부를 혈액 처리 필터층에 삽입하여 혈액 주입에서 연속적인 공간층의 부분을 의미하되, 필터재의 최외주 또는 최내주에 노출되어 있는 부분, 또는 필터재에서 혈액 주입구와는 불연속적인 부분은 제외한다. 공간 부분의 체적은 공간 부분이 시트상이라고 가정한 공간 부분의 체적으로 계산된다. 본 발명에서 용어 "필터 부분"은 최외주 또는 최내주에 노출되어 있는 공간층의 부분을 제외한 공간 물질의 부분에 해당하는 필터의 부분을 의미한다.
공간 부분의 체적율 = 공간 부분의 체적 [L × n × d]/필터 부분의 체적 [V]
상기 식에서,
필터 부분의 체적 [V] = L × π × (R2- r2)
R 및 r은 각각 혈액 처리 필터층의 최외주 및 최내주에서의 혈액 처리 필터층의 1 원주 길이를 기준으로 계산하되, 필터재의 단면이 원형이라고 가정했을 때의 반지름으로부터 구한다.
R : 필터 부분의 최외주층의 반지름 (mm)
r : 필터 부분의 최내주층의 반지름 (mm)
L : 필터 부분의 너비 (= 공간 부분의 너비) (mm)
V : 필터 부분의 체적 (mm3)
d : 공간 부분의 두께 (mm)
n : 공간 부분의 길이 (mm)
공간 부분의 체적율의 값은 0.3 이상 0.7 이하, 바람직하게는 0.35 이상 0.65 이하, 더욱 바람직하게는 0.4 이상 0.6 이하이다. 공간 부분의 체적율의 값이 0.3 미만이면 압력 상승을 피할 수 있는 능력이 감소된다. 공간 부분의 체적율의 값이 0.7을 넘으면 혈액 처리 필터층의 양이 감소하고, 공간층으로의 혈액의 흐름이 압도적으로 증가하게 되어, 혈액 처리 필터층과 혈액의 접촉 빈도가 감소하여 백혈구 제거 능력과 같은 혈액 처리 수행 능력이 감소된다.
본 발명에서 사용하는 용어 "공간 부분 두께"는 혈액 처리 필터층과 공간층 사이의 접촉면과 인접 층의 접촉면을 연결하는 선이 공간층만을 가로지를 때의 최단 거리를 의미하고, 0.5 mm 이상 2.0 mm 이하, 바람직하게는 0.6 mm 이상 1.9 mm 이하, 더욱 바람직하게는 0.7 mm 이상 1.8 mm 이하이다. 공간 부분 두께의 값이 0.5 mm 미만이면 압력 증가를 피하는 능력이 감소한다. 이 값이 2.0 mm를 넘으면 혈액 처리 필터층의 체적가 감소하고 공간층으로의 혈액의 흐름이 압도적으로 증가하게 되므로, 혈액 처리 필터층과 혈액의 접촉 빈도가 감소하여 백혈구 제거 능력과 같은 혈액 처리 수행 능력이 감소된다.
또한, 공간 부분은 도 2에 도시한 것과 같은 형태를 가질 수 있고, 혈액 처리 필터층과 적층된다. 도 2에서, 바탕에 있는 빈 직사각형은 혈액 처리 필터를 나타내고, 그 위에 그려진 작은 사각형의 집합체는 공간층을 나타낸다. 감기는 방향으로의 공간층의 전체 길이를 길이로 하고, 감기는 방향의 수직 방향의 길이를 너비로 하는 경우, 바람직하게는 공간층의 너비는 혈액 처리 필터층과 거의 동일하다. 공간 부분의 길이는 반드시 혈액 처리 필터층과 거의 동일할 필요는 없지만, 최소한 혈액 처리 필터층과의 적층이 개시되는 혈액 주입구의 단부로부터의 길이는 혈액 처리 필터층의 전체 길이의 약 1/2 이상, 바람직하게는 2/3 이상, 더욱 바람직하게는 3/4 이상일 수 있다. 혈액 처리 필터층에 대해 공간층의 적층 부분의 길이가 이보다 짧을 경우에는 혈액 처리 중에 압력 증가를 피할 수 없다.
혈액 처리가 끝난 후 장치에서 혈액을 회수하기 위해서, 생리 식염수와 같은 수용액을 흘려 보내는 대신 장치에 공기를 주입함으로써 이 압력으로 혈액을 배출시킨다. 이러한 작업을 고려할 때, 필터 부분의 혈액 배출구의 전체 원주면이 필터층으로 덮여 있는 구조가, 혈액 처리를 단시간 내에 끝낼 수 있기 때문에 장치에 남아 있는 혈액을 손쉽게 회수하기에 바람직하다. 반면에, 필터 부분의 외주 및 내주 단부 각각에 공간층이 노출되어 있는 구조가, 백혈구 제거 능력과 같은 혈액 처리 수행 능력이 높을 뿐 아니라 압력 상승을 피할 수 있는 훨씬 뛰어난 능력을 얻을 수 있기에 가장 바람직하다. 즉, 이런 구조가 필터 부분의 외주 및 내주층이 공간층을 통해 서로 연통해 있지만, 백혈구 제거 능력과 같은 혈액 처리 수행 능력이 높다.
공간층은 혈액 처리 필터층의 혈액 주입구에 단부를 노출시킴으로써 상기에 언급한 효과를 나타낸다. 혈액 주입구가 외주면 부분에 있을 경우, 공간층을 구성하는 재료는 혈액 처리 필터층 사이의 공간에서부터 확장되어, 필터재의 외주면에 노출될 수 있고, 필터재의 외주면의 전체 면적을 연속적으로 도포하는 지지체로 사용할 수 있다 (도 4의 (9)를 나타냄). 외주면의 전체 면적 상에 공간층과 같이 지지체가 존재함으로써 지지체의 두께에 해당하는 균일한 공간이 용기의 내부 벽과 혈액 처리 필터층 사이에 형성되므로, 처리하기 위해 주입된 혈액이 필터재의 외주면의 전체 면적에 용이하게 퍼질 수 있다. 용이한 제조라는 측면에서 이러한 지지체가 공간층과 연속적인 것이 바람직지만, 공간층과는 별도로 필터재의 외주면 상에 감길 수 있다. 이러한 지지체로서는 혈액 처리 필터층보다 더 원활하게 혈액이 흐를 수 있도록 구멍이 많은 메쉬와 같은 것을 사용할 수 있다.
본 발명은 예로서 혈액 주입구가 필터재의 외주면에 있는 경우에 대해 주로 기재하고 있다. 혈액 처리 필터층 및 공간층을 포함하는 필터재는 예를 들면, 중앙 부분에 원통형 공간이 있는 중공 원통형으로 감겨 있다. 필터재 내부의 중공 부분이 백혈구와 같이 제거되어야 하는 성분을 혈액에서 제거한 후에 혈액을 회수하는 데 이용되는 채널이 된다. 도 3에 도시한 바와 같이 여러가지 형태의 중공 원통형을 사용할 수 있지만, 공간층으로의 혈액의 유동성 및 필터재의 생산성의 측면에서 원통형이 가장 바람직하다. 필터재의 크기는 처리할 혈액의 양 및 적용시킬 필터재의 구조에 따라 다르므로 무조건적으로 결정할 수는 없지만, 대략 3 리터의 혈액을 처리하는 데에는 대략 외경이 30 내지 50 mm이고 높이가 100 내지 250 mm인 것이 바람직하다.
원통형 필터재의 양 단부면 사이의 길이에 대한 외경의 비는 약 1:10 내지 1:2인 것이 바람직하다. 필터재의 고정된 체적내에서는, 양 단부면 사이의 길이가 1:2보다 짧으면 공간층의 좁은 입구로 인해 공간층으로의 혈액의 흐름이 제한되어 압력 상승을 피할 수 있는 능력이 감소된다. 양 단부면 사이의 길이가 1:10보다 길면 혈액 처리 필터층의 두께가 감소하므로 처리 능력이 감소되고, 또한 혈액 처리 필터층을 공간층과 함께 감기 어렵다.
필터재의 중앙의 중공 공간에는, 바람직하게는 필터재의 내주면을 지지하고 중공 공간을 형성하기 위해서는 다공 부분 또는 메쉬를 갖는 파이프 등으로 구성되고, 내주면에 접촉하는 지지체[도 4 및 5의 (10)]를 설치할 수 있다. 필터재의 중공 부분의 크기는 필터재의 크기, 즉, 필터재 외경, 두께 등에 따라 적절하게 결정되어야 한다.
본 발명에서 필터재는 비슷한 크기의 원통형 용기에 넣고, 양 단부를 액체를 차단하도록 밀봉하여 혈액이 통과할 수 없도록 한다. 밀봉을 위해서는, 혈액과 접촉시 우수한 상용성을 갖고, 액체를 차단하는 밀봉에 적합한 물질을 사용할 수 있다. 더 구체적으로는, 우레탄 및 실리콘과 같은 알려진 합성 수지를 사용할 수 있다.
혈액 주입구는, 처리할 혈액을 이 주입구로부터 양 단부면이 밀봉된 필터재의 외주면 부분에 공급할 수 있기만 한다면 어디든 원하는 위치에 있을 수 있다. 바람직하게는 원통형 용기의 최상부에 위치해서 처리할 혈액이 필터재의 외주면으로 균일하게 흘러 필터재에 대해 방사형으로 분산되어 필터재가 효과적으로 이용될 수 있게 한다.
이하에서 본 발명의 혈액 처리 필터 장치의 실시 태양을 도 4 내지 6을 이용하여 좀 더 구체적으로 설명한다.
혈액 처리 필터 장치(1)는 중공 원통형으로 감겨 있는 필터재(4), 혈액 주입구(3) 및 혈액 배출구(6)가 있는 용기(2)를 포함한다. 필터재는 양 단부면이 접착제(5)를 사용하여 액체를 차단하도록 밀봉되고, 외부면 및 내부면이 각각 혈액 주입구(3) 및 혈액 배출구(6)과 연결되도록 용기(2)에 설치한다.
처리할 혈액을 혈액 주입구(3)에서 혈액 처리 필터 장치(1)로 흘려 보낸다.중공 원통형 필터재(4)의 양면은 액체를 차단하도록 밀봉되어 있으므로, 혈액은 통과할 수 없다. 따라서, 필터재의 외주면을 구성하는 혈액 처리 필터층(7)의 최외각층, 공간층(8)의 최외각층 또는 공간층(8)의 외부를 통해, 혈액은 제거할 성분들을 포획하면서 필터재의 내부쪽으로 점진적으로 투과되고, 원통형 필터재를 통과한 후에는 필터재 중앙의 중공 부분에 모아져서 빈 부분과 연결되어 있는 혈액 배출구(6)을 통해 장치를 빠져 나온다.
필터재 중의 혈류는 두 성분, 즉 혈액 처리 필터층(7)으로 투과하여 백혈구와 같이 제거할 성분의 포획 또는 제거가 수반된 유체, 및 공간층(8)을 따라 흐르는 또다른 유체의 2 성분이 혼합된 스트림이다. 따라서, 혈액은 처리를 시작한 지 얼마 되지 않아 필터의 외주 및 내주 부분 모두에 퍼지게 되고, 유체 저항이 급격히 감소하여 처리 시작부터 끝까지 처리 시간 내내 지속적으로 원활하고 효과적으로 제거할 물질을 제거할 수 있다.
상기에 기재한 작용으로, 필터재의 외부에 있는 혈액 처리 필터층을 가로지르는 혈류에 추가하여 공간층을 따라 원통형 필터의 내주면쪽으로 나선형으로 투과하는 혈류가 발생하기 때문에, 초기 단계에서 혈액과 혈액 처리 필터층 사이의 접촉 면적을 크게 할 수 있다. 이를 통해 혈액이 필터의 좁은 표면 부위로 모임으로써 야기되는 혈액 응고 성분의 국소적이고 갑작스런 활성을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, 필터재의 외주면 부분에 있는 혈액 처리 필터층이 차단된다 하더라도, 필터재의 내주면 부분쪽으로의 또다른 혈류 채널이 생성되어 있으므로, 압력 손실이 상승하지 않고, 처리가 끝날 때까지 처리 속도도 일정하게 유지할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 자세하게 설명한다.
상기에 기재한 점들을 고려할 때, 본 발명의 목적은 혈액 내 응고 인자의 국소적이고 갑작스런 활성화를 억제할 수 있으며, 처리 속도를 감소시키지 않으면서도 매우 효율적으로 많은 양의 혈액으로부터 제거되어야 하는 표적 물질을 제거할 수 있고 압력 상승을 피할 수 있는 능력이 높은 혈액 처리 필터 장치를 제공하는 것이다.
상기 기재한 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 (1) 및 (2)를 포함한다.
(1) (a) 혈액 처리 필터층, 및
(b) 상기 혈액 처리 필터층과 비교하여 좀 더 쉽게 혈액이 흐르는, 시트상의 공간층
이 적층된 상태로 감겨 있고, 시트상의 공간층의 단부를 필터재의 외주면 또는 내주면에 노출시키고, 필터재의 양 단부면이 액체를 단단히 밀봉한 필터재; 및
(2) 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 있으며, 혈액 주입구는 상기에 기재한 필터재의 외주면 또는 내주면 상의 (b)의 단부가 노출된 쪽으로 향하고, 혈액 배출구는 상기에 기재한 필터재의 내주면 또는 외주면 상의 혈액 주입구와 반대쪽을 향해 있는, 상기한 필터재를 장착한 용기.
<실시예 1 내지 4 및 6 내지 8, 및 비교예 1 및 2>
백혈구 제거 목적용 혈액 처리 필터층(이하 백혈구 제거 필터층으로 부름)으로, 평균 직경이 1.7 ㎛인 폴리에스테르 (PET: 밀도 1.38 g/cm3) 섬유로 제조된 부직포 (기본 중량(coarseness) 66 g/m2, 두께 0.4 mm)를 2겹으로 사용하였으며, 그 너비는 150 mm이고, 길이는 표 1에 나타낸 b (mm)였다. 또한 폴리에틸렌으로 제조된 너비 150 mm의 메쉬 (메쉬 크기 8 mm, 두께 d mm)를 공간층으로 사용하였다. 두 층이 롤처럼 감겼을 때 공간층이 길이 n (mm)의 공간 부분만이 필터층의 외주 단부에 겹쳐지고 공간층이 외주부에 노출되도록 적층시키고, 폴리에틸렌으로 제조된 원통형 메쉬 (메쉬 크기 8 mm, 두께 1.0 mm, 외경 2r mm) 주변에 서로 감아서, 도 5에 나타낸 바와 같이 외경이 36 mm인 중공 원통형 필터재를 얻었다.
이 필터재의 원통형 축을 따라 양 말단을 우레탄으로 밀봉하였다. 그런 다음, 필터재를 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 각각 용기의 상단 및 하단에 있는 내경 41 mm 및 길이 150 mm의 원통형 폴리카르보네이트 용기에 장착하여, 필터재의 외부 및 내주면이 각각 용기의 혈액 주입구 및 혈액 배출구와 연결되도록 하여 백혈구 제거 필터 장치를 제조하였다.
<실시예 5>
백혈구 제거 필터층으로서, 폴리비닐포르말로 제조된 너비 150 mm, 길이 680 mm의 다공질체 (평균 공경 30 ㎛, 두께 1.0 mm)을 사용하였다. 또한, 폴리에틸렌으로 제조된 너비 150 mm, 및 공간 부분의 길이 550 mm의 메쉬 (메쉬 크기 8 mm, 두께 1.0 mm)를 공간층으로 사용하였다. 이들 두 층을 실시예 1 내지 4에서와 같이 감아서 도 5에서와 같이 외경이 36 mm인 중공상 필터재를 제조하였다.
이 필터재의 원통형 축을 따라 양 단부면을 우레탄으로 밀봉하였다. 그런 다음, 필터재를 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 각각 용기의 상단 및 하단에 있는 내경 41 mm 및 길이 150 mm의 원통형 폴리카르보네이트 용기에 장착하여, 필터재의 외부 및 내주면이 각각 용기의 혈액 주입구 및 혈액 배출구와 연결되도록 하여 백혈구 제거 필터 장치를 제조하였다.
<비교예 1>
백혈구 제거 필터층으로서, 평균 직경이 1.7 ㎛인 폴리에스테르 (PET: 밀도 1.38 g/cm3) 섬유로 제조된 부직포 (기본 중량 66 g/m2, 두께 0.4 mm)를 2겹으로 사용하였으며, 그 너비는 150 mm이고, 길이는 680 mm였다. 이 층을 폴리에틸렌으로 제조된 원통형 메쉬 (메쉬 크기 8 mm, 두께 1.0 mm, 외경 22 mm) 주변에 서로 겹치도록 감아서 외경이 36 mm인 중공상 원통형 필터재를 얻었다.
이 필터재의 원통형 축을 따라 양 단부면을 우레탄으로 밀봉하였다. 그런 다음, 필터재를 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 각각 용기의 상단 및 하단에 있는 내경 41 mm, 및 길이 150 mm의 원통형 폴리카르보네이트 용기에 장착하여, 필터재의 외부 및 내주면이 각각 용기의 혈액 주입구 및 혈액 배출구와 연결되도록 하여백혈구 제거 필터 장치를 제조하였다.
<비교예 2>
백혈구 제거 필터층으로서, 평균 직경이 1.7 ㎛인 폴리에스테르 (PET: 밀도 1.38 g/cm3) 섬유로 제조된 부직포 (기본 중량 66 g/m2, 두께 0.4 mm)를 2겹으로 사용하였으며, 그 너비는 150 mm이고, 길이는 680 mm였다. 또한 폴리에틸렌으로 제조된 너비 150 mm, 길이 380 mm의 메쉬 (메쉬 크기 8 mm, 두께 2 mm)를 공간층으로 사용하였다. 두 층이 롤처럼 감겼을 때 공간층이 길이 380 mm의 공간 부분만이 필터층의 외주 단부에 겹쳐지되 공간층이 외주 단부에 노출되지 않도록 하여, 원통형 메쉬 (메쉬 크기 8 mm, 두께 1.0 mm, 외경 8.0 mm) 주변에 서로 감아서, 외경이 36 mm인 중공상 원통형 필터재를 얻었다.
이 필터재의 원통형 축을 따라 양 단부면을 우레탄으로 밀봉하였다. 그런 다음, 필터재를 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 각각 용기의 상단 및 하단에 있는 내경 41 mm 및 길이 150 mm의 원통형 폴리카르보네이트 용기에 장착하여, 필터재의 외부 및 내주면이 각각 용기의 혈액 주입구 및 혈액 배출구와 연결되도록 하여 백혈구 제거 필터 장치를 제조하였다.
<실험예 1>
항응고제로서 헤파린 (4,000 U/l)을 첨가한 신선한 소 혈액 3 리터(백혈구수 4,800 내지 6,800 개/㎕, 혈소판수 163,000 내지 239,000 개/㎕)를 상기 에 기재한 실시예 및 비교예의 각 필터에 37℃에서 혈액 펌프를 이용하여 50 ml/분의 유속으로 통과시킨 후, 필터 전후의 백혈구 제거율 및 장치의 압력 손실을 연구하였다.
혈액 샘플을 필터 장치의 각 주입구 및 배출기에서 모으고 투르크(Turk) 염색법을 이용하여 이것들의 백혈구 수 [개/㎕]를 세었다. 백혈구 수로부터 백혈구 제거율을 하기와 같이 계산하였다:
백혈구 제거율[%] = (주입구 부분의 혈액 중의 백혈구 수 - 배출구 부분의 혈액 중의 백혈구 수)×100/주입구 부분의 혈액 중의 백혈구 수.
압력 손실은 주입구 및 배출구 부분의 혈액 회로에 압력계를 연결함으로써 얻었으며, 하기와 같은 방법으로 계산하였다:
압력 손실[mmHg] = 주입구 부분의 압력 - 배출구 부분의 압력.
각각 처리할 혈액 3 리터를 50 ml/분의 유속으로 흘려보냄으로써 백혈구 제거 처리를 수행하였다. 활성화된 혈액 응고 성분으로 인한 필터 막힘에 대한 내성 지수를 장치의 압력 손실이 150 mmHg인 경우에서 혈액 처리가 달성된 횟수의 비율로서 평가하였다. 각 실험을 15회씩 행하였다.
실시예 및 비교예에서 사용한 필터에 대한 설명 및 그 결과를 각각 표 1 및 2에 나타낸다. 이들 표에서, 용어 "공간 부분의 길이"는 백혈구 제거 필터층들 사이의 메쉬의 겹쳐지는 부분의 길이를 의미하고, 메쉬와 접촉된 필터층의 길이로 표현되며, 필터재의 최외주 및(또는) 최내주면에 노출되어 있는 부분을 제외한다. 용어 "유체 달성율(Flow Achieving Rate)"은 3 리터의 혈액이 150 mmHg 또는 그 이상의 압력 손실을 나타내지 않고 처리될 수 있는 달성율을 나타낸다. 또한, 각 필터재의 사양은 백혈구 제거율과 유체 달성율의 곱을 100으로 나누어서 얻은 값인총 성능 평가 지수를 계산함으로써 비교하였다.
<실시예 9>
백혈구 제거 필터층으로서, 평균 직경이 1.7 ㎛인 폴리에스테르 (PET: 밀도 1.38 g/cm3) 섬유로 제조된 부직포 (기본 중량 66 g/m2, 두께 0.4 mm)를 2겹으로 사용하였으며, 그 너비 및 길이는 각각 40 mm 및 60 mm였다. 또한 폴리에틸렌으로 제조된 너비 40 mm의 메쉬 (메쉬 크기 8 mm)를 공간층으로 사용하였다. 두 층이 롤처럼 감겼을 때 공간층이 길이 60 mm의 공간 부분만이 필터층 외주 단부에 겹쳐지고 공간층이 외주부에 노출되도록 적층시키고 롤처럼 감아서, 도 4에 나타낸 바와 같이 외경이 11 mm이고 내경이 6 mm인 중공상 원통형 필터재를 얻었다.
이 필터재의 원통형 축을 따라 양 단부면을 우레탄으로 밀봉하였다. 그런 다음, 필터재를 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 각각 용기의 상단 및 하단에 있는 내경 13 mm 및 길이 45 mm의 원통형 폴리카르보네이트 용기에 장착하여, 필터재의 외주 및 내주면이 각각 용기의 혈액 주입구 및 혈액 배출구와 연결되도록 하여 백혈구 제거 필터 장치를 제조하였다.
<비교예 3>
백혈구 제거 필터층으로서, 평균 직경이 1.7 ㎛인 폴리에스테르 (PET: 밀도 1.38 g/cm3) 섬유로 제조된 부직포 (기본 중량 66 g/m2, 두께 0.4 mm)를 2겹으로 사용하였으며, 그 너비는 40 mm이고, 길이는 60 mm였다. 이 층을 롤처럼 감아서 외경이 11 mm이고 내경이 8 mm인 중공상 원통형 필터재를 얻었다.
이 필터재의 원통형 축을 따라 양 단부를 우레탄으로 밀봉하였다. 그런 다음, 필터재를 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 각각 용기의 상단 및 하단에 있는 내경 13 mm 및 길이 45 mm의 원통형 폴리프로필렌 용기에 장착하여, 필터재의 외부 및 내주면이 각각 용기의 혈액 주입구 및 혈액 배출구와 연결되도록 하여 백혈구 제거 필터 장치를 제조하였다.
<실험예 2>
항응고제로서 ACD-A를 첨가한 사람의 신선한 혈액(백혈구 수 4,650 개/㎕, 혈소판 수 204,000 개/㎕) 15 밀리리터를 실시예 9 및 비교예 4의 각 필터 장치에 혈액 펌프를 이용하여 1 ml/분의 유속으로 통과시켜, 필터 전후의 백혈구 제거율, 및 필터 전후의 혈소판의 활성에 대한 지표로서 PF4 (혈소판 제4 인자) 및 β-TG (β-트롬보글로불린)의 농도를 측정하였다.
혈액 샘플을 필터 장치의 각 주입구 및 배출구에서 수거하고, 이것들의 백혈구 수[개/㎕]를 투르크 염색법을 이용하여 세었다. 백혈구 제거율은 하기와 같이 백혈구 수로부터 계산하였다:
백혈구 제거율[%] = (주입구 부분의 혈액 중의 백혈구 수 - 배출구 부분의 혈액 중의 백혈구 수) × 100 / 주입구 부분의 혈액 중의 백혈구 수.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
종래의 필터 구조물과 비교하여 본 발명의 필터재 구조의 경우에 혈소판의 활성화가 억제된 것으로 밝혀졌다.
2R필터부분의 외부직경(mm) 2r필터부분의 내부직경(mm) L필터 또는 공간 부분의 너비(mm) V필터부분의 체적(mm3) b백혈구 제거층의 길이(mm) d공간부분의 두께(mm) n공간부분의 길이(mm) D공간부분의 체적율
실시예 1 36 8 150 145000 680 1.0 550 0.57
실시예 2 36 8 150 145000 680 1.0 340 0.45
실시예 3 36 16 150 123000 680 0.5 650 0.40
실시예 4 36 8 150 145000 380 2.0 340 0.70
실시예 5 36 8 150 145000 680 1.0 550 0.57
실시예 6 36 18 150 115000 680 0.3 650 0.26
실시예 7 36 8 150 145000 680 1.0 120 0.12
실시예 8 36 8 150 145000 320 2.5 300 0.78
비교예 1 36 22 150 96000 680 0.0 0 0.00
비교예 2 36 8 150 145000 380 2.0 340 0.70
A백혈구 제거율 (%) B유체 달성율 (%) C총 성능 평가 지수 (A×B)/100
실시예 1 97.6 100 97.6
실시예 2 98.5 80 78.8
실시예 3 98.1 87 85.3
실시예 4 91.5 100 91.5
실시예 5 96.5 100 96.5
실시예 6 97.0 53 51.4
실시예 7 98.5 60 59.1
실시예 8 58.6 100 58.6
비교예 1 98.9 33 32.6
비교예 2 92.2 40 36.9
백혈구 제거율 (%) PF4 (ng/ml) β-TG (ng/ml)
실시예 9 97.6 102 976
비교예 4 100 208 1620
본 발명의 혈액 처리 필터 장치는 수 리터에 해당하는 많은 양의 혈액을 처리할 때에도 혈액 중의 활성화된 응고 성분으로 인한 필터재의 막힘을 나타내지 않으므로, 혈액의 원하는 체적의 총량으로부터 표적 물질의 제거를 매우 효율적으로 수행할 수 있다.

Claims (13)

  1. (1) (a) 혈액 처리 필터층, 및
    (b) 상기 혈액 처리 필터층과 비교하여 좀 더 쉽게 혈액이 흐르는, 시트상의 공간층이 적층된 상태로 감겨 있고, 시트상의 공간층의 단부를 필터재의 외주면 또는 내주면에 노출시키고, 필터재의 양 단부면이 액체를 단단히 밀봉하는 필터재; 및
    (2) 혈액 주입구 및 혈액 배출구가 있으며, 혈액 주입구는 상기에 기재한 필터재의 외주면 또는 내주면 상의 (b)의 단부가 노출된 쪽으로 향하고, 혈액 배출구는 상기에 기재한 필터재의 내주면 또는 외주면 상의 혈액 주입구와 반대쪽을 향해 있는, 상기한 필터재를 장착한 용기
    를 포함하는 혈액 처리 필터 장치.
  2. 제1항에 있어서, 공간층의 체적율이 0.3 이상 0.7 이하인 혈액 처리 필터 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공간층의 두께가 0.5 mm 이상 2.0 mm 이하인 혈액 처리 필터 장치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공간층이 필터재의 혈액 배출구 부분에 노출되지 않는 것인 혈액 처리 필터 장치.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공간층이 필터재의 최외주면에 노출되고 내주면에는 노출되지 않는 것인 혈액 처리 필터 장치.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈액 처리 필터층이 백혈구 제거 필터층인 혈액 처리 필터 장치.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 혈액 처리 필터 장치로 혈액을 처리한 후, 통과된 용액을 회수하여 얻어진, 성분이 조절된 혈액.
  8. 제3항에 있어서, 공간층이 필터재의 혈액 배출구 부분에 노출되지 않는 것인 혈액 처리 필터 장치.
  9. 제3항에 있어서, 공간층이 필터재의 최외주면에 노출되고 내주면에는 노출되지 않는 것인 혈액 처리 필터 장치.
  10. 제4항에 있어서, 공간층이 필터재의 최외주면에 노출되고 내주면에는 노출되지 않는 것인 혈액 처리 필터 장치.
  11. 제3항에 있어서, 상기 혈액 처리 필터층이 백혈구 제거 필터층인 혈액 처리 필터 장치.
  12. 제4항에 있어서, 상기 혈액 처리 필터층이 백혈구 제거 필터층인 혈액 처리 필터 장치.
  13. 제5항에 있어서, 상기 혈액 처리 필터층이 백혈구 제거 필터층인 혈액 처리 필터 장치.
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