JP5189360B2 - 体液処理フィルター装置 - Google Patents

Description

本発明は、血液、血漿、リンパ液等の多量の体液から特定成分を有効に除去する為の体液処理フィルター材を充填した体液処理フィルター装置に関する。更に本発明は、血液、血漿、リンパ液等の多量の体液に含まれる構成成分の機能を変化させる為の体液処理フィルター材を充填した体液処理フィルター装置に関する。

近年、全身性エリテマトーデス、慢性もしくは悪性間接リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患や敗血症、炎症性腸疾患、白血病、癌などの疾病に対する体外循環血液浄化療法、あるいは臓器移植手術前の免疫制御の目的で、患者の体液に含まれる特定のタンパク質や白血球、あるいは毒素等を除去する技術の要求が高まっている。

これらの用途に用いられる体液処理フィルター装置においては、除去対象物に対する高い除去能力は勿論のこと、医療用装置としての安全性に高い信頼性が求められる。例えば、上記のフィルター装置としてよく知られている白血球除去フィルター装置としては、極細繊維からなる不織布を濾材として用いた平板型のフィルター装置や、濾材を円筒状に巻いて容器に充填したフィルター装置（例えば、特許文献１）が代表的なものであり、現在では広範に使用されている。

ここで、体液処理フィルター装置の構造について概説する。図６、図７は、従来の代表的な平板型ないし円筒型体液処理フィルター装置に相当する図である。この図において、容器１１の内部には、平板状もしくは円筒状に形成した体液処理フィルター層１２が収容されている。

図７の円筒型体液処理フィルター装置では、フィルター層１２の一端は目皿１６によって完全に封止され、該フィルター層１２の他端は、体液流通口５２を有する蓋１８、１７の内側に液密に固定されており、フィルター層１２の中空部２０は装置の外部に連通している。

かかる構造体において、処理すべき体液が体液流通口５１（この場合は体液入口）から導入されると、体液は容器１１の内壁面とフィルター層１２の表面との間隙を満たしつつ、フィルター層１２を通過して、体液流通口５２（この場合は体液出口）から外部に流出される。図中矢印はそのような体液の流れ方向を示している。

一方、図示しないが、前記矢印と反対方向へ体液を流して処理する場合もある。その例では、体液が体液流通口５２（この場合は体液入口）から導入されると、容器１１の内壁面とフィルター層１２の表面との間隙を満たしつつフィルター層１２を通過し、体液流通口５１（この場合は体液出口）から外部に流出される。

このような体液処理フィルター装置を実際に使用する場合、例えば、処理する血液の状態によっては、血液抗凝固剤の投与量不足もしくは混合不良などが起きた際に、装置内で圧力上昇が起こることがあった。あるいは、処理終了後に、フィルター装置から血液を回収するための生理的溶液を流すと、生理的溶液がフィルター装置全体に必ずしも行き渡らず、体液回収が十分行われないこともあった。特に、図６の平板型体液処理フィルター装置では、体液流通口５１から導入される体液は、容器１１の内壁面とフィルター層１２の表面との間隙を２次元的に広がるように流れるので、流れムラが生じやすいという問題があった。

また、多孔部を有する中芯パイプに体液処理フィルター材を円筒状に巻いたフィルター装置が開示されている（特許文献２）。このフィルター装置においては、体液処理フィルターをハウジング内に効率的に充填する効果は得られるものの、前記同様の構造体である以上、依然として圧上昇や血液の回収には十分なものではなかった。

以上述べたとおり、従来の体液処理フィルター装置においては、基本性能以外にも医療用装置としてのさらに改善すべき課題が残されている。
特開昭６２−２４３５６１号公報 特開平９−２３９０２２号公報

かかる従来技術の問題点に鑑み、本発明の目的は、長時間の体液処理を行なってもフィルター装置の処理圧力は臨床上安全な圧力範囲内を保ち、かつ体液処理終了後の体液回収性に優れる体液処理フィルター装置を提供することにある。

本発明者らは、上記問題点を解決するために鋭意検討した結果、体液処理フィルター装置内の液体の流れ分布を適切に制御することの重要性を見出した。具体的には、処理すべき体液を、端面を有する平板状乃至は円筒状のフィルターの端部付近から全面的に流し、体液処理フィルター装置内の幾つかの間隙に特定のスペーサ層を配置することによって装置内部の液体の流れ分布が改善され、従来技術の問題を一気に解決できる事を見出して本発明を完成した。

すなわち、本願発明は以下の構成を有する。
（１）二つの体液流通口を有する筒状容器の内部に体液処理円筒状フィルター層が収容され、
該円筒状フィルター層は両端部を液密にするとともに該端部の少なくとも一方を前記容器の内壁面に固定することによって前記容器の内部空間を二つに区分するように配置され、
該円筒状フィルター層で区分される容器内部空間の一方は第一の体液流通口と連通し、
該円筒状フィルター層で区分される容器内部空間の他方は第二の体液流通口と連通する体液処理円筒状フィルター装置において、
前記円筒状フィルター層の中空部に中心軸に沿って延びる棒状の流路抵抗部材が設けられ、
該円筒状フィルター層の外周面と容器との間及び該円筒状フィルター層の内周面と該流路抵抗部材との間に、厚さ０．７ｍｍ以上３．５ｍｍ以下の体液流通用スペーサ層が設けられていることを特徴とする、体液処理円筒状フィルター装置。
（２）前記円筒状フィルター層の内周面と前記流路抵抗部材との間に設けられた厚さ０．７ｍｍ以上３．５ｍｍ以下の体液流通用スペーサ層が、該円筒状フィルター層の一端部から前記中空部の長さの１／４〜１５／１６に亘って続いていることを特徴とする、（１）記載の体液処理円筒状フィルター装置。
（３）前記流路抵抗部材が、前記円筒状フィルター層の一端部に近い側においては断面積の変化がなく、他端部に近くなるに従って連続的または断続的に断面積が小さくなる形状であることを特徴とする、（１）または（２）に記載の体液処理円筒状フィルター装置。

本発明の体液処理フィルター装置は、長時間の体液処理を行なっても、体液処理フィルター装置の処理圧力は臨床上安全な圧力範囲内を保ち、かつ体液処理終了後の体液回収性に優れ、体液の装置内残留が少ない。

本発明の平板型体液処理フィルター装置の一例を示す正面断面模式図である。 本発明の円筒型体液処理フィルター装置の一例を示す正面断面模式図である。 本発明の円筒型体液処理フィルター装置の一例を示すＡ−Ａ断面図である。 本発明の円筒型体液処理フィルター装置の一例を示すＢ−Ｂ断面図である。 本発明の体液処理フィルター装置で、流路抵抗部材の断面積が変化する一例を示す正面断面模式図である。 従来の平板型体液処理装置を示す正面断面模式図である。 従来の円筒型体液処理装置で、流路抵抗部材が無い時の体液の流れを示す模式図である。 本発明の円筒型体液処理装置で、流路抵抗部材を有する時の体液の流れを示す模式図である。 表１の筒体（筒型容器）を示す模式図である。

符号の説明

１０：スペーサ層
１１：フィルター層を収容する容器
１２：体液処理フィルター層
１３：外周側スペーサ層
１４：内周側スペーサ層
１５：流路抵抗部材
１６：目皿（一端部）
１７：体液流通口を有する蓋
１８：体液流通口を有する蓋
１９：締結キャップ
２０：中空部
５１：体液流通口（体液入口）
５２：体液流通口（体液出口）

本発明の体液処理フィルター装置とは、体液の入口と出口となる体液流通口が設けられた容器の内部に、体液処理フィルター材が体液を濾過できるように液密に収容された装置であって、血液、血漿、リンパ液等の体液の濾過器や吸着器として用いられるものであり、各種疾患により変化した体液成分を正常な状態に戻すための体液処理フィルター装置、生体の免疫能を変化させる為の体液処理フィルター装置等がある。例えば、膠原病、自己免疫疾患等に用いられ血液中の自己抗体、免疫複合体等の悪性物質を含む血漿を濾過するための血球／血漿分離器、血漿中の悪性物質を含む高分子量物質だけを濾過することにより除去するための濾過フィルター、血漿中の悪性物質だけを選択的に吸着する吸着器、薬物中毒患者の血液中から中毒惹起物質を吸着するための吸着器、肝臓病患者の血液中からビリルビンを吸着する吸着器、血液型不適合妊娠患者血液中の血液型物質を吸着する吸着材、自己免疫疾患患者血液中の白血球、リンパ球を除去するための血液分離フィルター、白血病患者血液中から白血病細胞を除去するための血球分離フィルター、血液中の免疫担当細胞を刺激し特定の機能を誘導するための細胞刺激装置等が、体液処理フィルター装置の例として挙げられる。

図１はその代表的な構造を示す断面図である。背景技術において、図６を参照して説明したものと同様に、図１においても、容器１１の内部には平板状に形成した体液処理フィルター層１２が収容されており、体液処理フィルター層１２の両外表面には、容器内周面との間隙が０．７〜３．５ｍｍのスペーサ層１０が設けられている。また、処理すべき体液は体液流通口５１から、体液処理フィルター層の端面全体を通ってスペーサ層内に導入され、体液処理フィルター層を通過した体液は反対側のスペーサ層内に流出し、体液処理フィルター層の他の端面全体を通って体液流通口から容器外へ排出される。

本発明によれば、体液はフィルター層の端部全体から流入し、上記特定のスペーサ層を通過することにより、図６に例示した従来技術とは異なり、体液がある程度の速度をもってフィルター層表面を一方向にほぼ均一に流れることとなるので、フィルター層での流れのムラが少なくなる。また、フィルター層の厚さを適切に選ぶことでフィルター端部まで体液を流すことができるので、フィルター層のショートパスが防止され、結果的に装置の圧力損失を少なくすることができ、寿命も長くすることができ、さらに洗浄時の残血量を少なくすることができる。

具体的には、スペーサ層が０．７ｍｍ未満では、流路厚さが狭くなりすぎるためスペーサ層を流れる体液の圧力損失が大きくなり、フィルター層の流れの均一性を保ち辛くなると共に装置全体としての急激な上昇を招き、反対に３．５ｍｍを超えるとフィルター層での流れの均一性も向上し装置全体の圧力損失も小さくなるが、スペーサ層の体積が増えるため流れの悪い部分が生じ、洗浄時の残血量も多くなってしまう。

また、図１のように、端部付近のスペーサ層の厚みを大きくすることにより、フィルターの端部付近の体液の濾過流量の減少を積極的に抑えることができるので洗浄時の残血量を抑制するという効果が得られる。
なお、この厚みを大きくした部分は、フィルター層の流れ方向の長さの１／１６〜３／４程度の長さであることが好ましい。

図２は、円筒型体液処理フィルター装置の代表的な構造を示す断面図である。図２において、筒型容器１１の内部には円筒状に形成した体液処理フィルター層が収容されており、該フィルター層１２の一端は目皿１６によって完全に封止されている。また、該フィルター層１２の他端は、体液流通口５２を有する蓋１８の内側に液密に固定されており、フィルター層１２の中空部２０は外部に連通している。従って、本発明の装置においても、処理すべき体液の流れ方向は図７の場合と同様に、体液流通口５１（体液入口）から体液流通口５２（体液出口）に向かう場合と、その反対方向の二通りである。

本発明でいう体液処理フィルター層とは、血液等の体液から特定の血球、タンパク質、毒素等を除去しうるフィルター材から構成される。該フィルター材は、除去対象となる血球、タンパク質、毒素等を選択的に捕捉しうるフィルター材であることが望ましい。

前記フィルター層は、素材そのものの物理的、化学的性質を利用して除去対象物を捕捉、あるいは吸着するものでも良いし、素材に除去対象と選択的な親和性を持つリガンドを固定したものでも良い。勿論、これらの性質を組合せて利用したものであっても良く、除去対象物により適宜選択できる。なお、除去対象物の選択性を高める目的から、例えば特公平６−５１０６０号公報に記載のポリマーコーティングや、グラフトあるいはリガンド固定によって表面修飾したものも好ましい。

前記フィルター層の形態としては、不織布、織布、多孔質体シート等あるいは粒子をシート状の袋に詰めたもの等を平板状あるいは中空円筒状に形成したものを例示できる。中でも、除去対象物を白血球とした場合には、除去効率の観点から不織布、織布や多孔質体シートをフィルター材として用いることが好ましい結果を与える。不織布、織布に用いられる繊維の素材としては、合成繊維や無機繊維等が用いられる。中でも、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステルや、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィンや、ポリスチレン系樹脂、ポリアクリロニトリル等の合成繊維が好ましく用いられる。

前記フィルター層は、単一のフィルター材あるいは複数種類のフィルター材を組合せて平板状あるいは中空円筒状に形成したものの何れであってもよい。組合せる場合は、例えば、不織布や織布の場合には、平均繊維径や充填密度の異なるフィルター材を積層して用いると除去性能や除去速度を高める上で効果的である。多孔質体シートの場合も同様に、平均孔径が異なるシートを組合せるとよい。また、不織布、多孔質体シート、シート化した粒子等を互いに組合せてもよい。

本発明でいう容器１１は、前記フィルター層を収容するため複数の部材からなる。図１の平板型体液処理フィルター装置では、容器１１はそれぞれ体液連通管を備えた分割可能なケーシングから構成され、図２の円筒型体液処理フィルター装置では、容器１１は前記フィルター層１２を収容する筒体と、該筒体の両端部に被冠され、体液流通口５１を有する蓋１７および体液流通口５２を有する蓋１８と、該蓋１７および１８を筒体に固定し、液密に封止する二つの締結キャップ１９から構成される。但し、ここに示すのは一例であり、本発明の体液処理フィルター装置と同様の体液の流れを形成し得る構造体であれば、かかる容器構造に限定する必要はない。本発明の容器に用いられる材質は特に限定されないが、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリプロピレン、ナイロン６、ナイロン１２、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、テフロン等のなどの汎用樹脂が好適に用いられる。

本発明の体液処理装置は、体液フィルター層１２の両濾過表面に厚さ０．７〜３．５ｍｍのスペーサ層１０、１３、１４を設けたことを特徴とするが、本発明でいうスペーサ層とは、容器の内壁面と体液処理フィルター層の外面とに挟まれる空間、および体液処理フィルター層で形成される空間にあって、処理液の流れを制御する層、即ち円筒状フィルターにおいては最内周の円筒状フィルター層、あるいは該最内周の円筒状フィルター層と流路抵抗部材によって形成される空間のことをいう。

円筒型体液処理装置の場合、円筒状フィルター層の中空部は、通常のスペーサ層の厚さの２倍、すなわち１．４〜７．０ｍｍ径であれば、本発明のスペーサ層１４といえ、中空部が７．０ｍｍ径を超える場合は、図２，図５および図８に示すように、フィルター層１２の中空部２０に流路抵抗部材１５が設けられることによって、該流路抵抗体の外表面とフィルター層の内表面との間隙として厚さ０．７〜３．５ｍｍのスペーサ層を形成することができる。

本発明でいう流路抵抗部材１５とは、体液処理フィルター層１２の内周面側の中空部２０に設けられ、該フィルター層１２の体液流通口５１側にある一端部１６から、中空部２０に連通する体液流通口５２の方向に延びる部材であり、該中空部の流路断面積を小さくして流路の圧力損失を発生させる部材のことをいう。

流路抵抗部材としては、例えば、前記中空部での液体の流れに対して流路抵抗となるような棒状の介在物であればよく、具体的には、中実あるいは中空の棒状物、多孔質体等を例示できる。扱いやすさの観点から、中実あるいは中空の棒が好ましい。材質は医療用部材として適切なものであればよく、容器と同等のものを用いればよい。

流路抵抗部材の形状としては、その断面積が長さ方向に一定でも良いし、中空部に連通する体液流通口５２側に向かって一部ないし全長に渡り減少しても良い。好ましくは、中空部に通じる体液流通口５２側に向かって錘状に断面を小さくする形状であって、フィルター材の外周面に連通する体液流通口５１側に近い領域では断面積の変化がないか、あっても少ない形状とするのが良い。その一例を図５に示す。

流路抵抗部材の長さは、流路抵抗部材が体液処理フィルター層の中空部に連通する体液流通口５２に向かって、フィルター層内面との間隙が０．７〜３．５ｍｍとなる部分の長さが、該中空部の長さの１／４〜１５／１６であることが好ましい。３／４であることが好ましい。該部材の長さが１／４より短いと、体液の流れを均一にすることが難しくなり、生理的溶液による体液の回収時に体液の装置内残留量が増える傾向にある。反対に、１５／１６より長いと、流路抵抗が全体に高くなり過ぎて体液処理フィルター装置の目詰まりにつながり易い傾向にある。より好ましい範囲は１／４〜３／４であり、更に好ましい範囲は３／１０〜１３／２０であり、特に好ましい範囲は７／２０〜１１／２０である。

スペーサ層としては、例えば、前記空間に一定の間隙を形成し保持し得る層であればよく、具体的には、メッシュシート、多孔質シートのようなスペーサ材により形成される層状の空間のことをいう。一方、前記スペーサ材は、筒状容器の内壁面や流路抵抗部材の外表面に凹凸を施したり、該凹凸に相当するような介在物を配置したりすることでも設けることが出来る。取り扱い性や体液処理フィルター材外周面の保護の観点からメッシュシートが好ましい。

スペーサ層の流れやすさは、シート状のスペーサ材の場合は、スペーサ材の通気度と厚さの積がフィルター材の通気度と厚さの積よりも５０倍以上、より好ましくは１００倍以上であることが好ましい。スペーサ材の通気度と厚さの積が前記条件を満たせば、スペーサ材は体液処理フィルター材と同じ部材としても良く（例えば、仕様の異なる不織布同士）、それらを積層したものは体液の流れの均一性の点で好ましい。

ここで、体液処理フィルター材が仕様の異なる複数種類のフィルター層から形成され、該フィルター材の最外周が容器内表面と直接接している場合は、最外周フィルター層の通気度と厚さの積がそれより内周側のフィルター層の通気度と厚さの積よりも５０倍以上であれば、その最外層をスペーサ層とみなす。一方、その最内周が流路抵抗部材表面と直接接し、最内周フィルター層の通気度と厚さの積がそれより外周側のフィルター材の通気度と厚さの積よりも５０倍以上であれば、その最内層をスペーサ層とみなす。なお、通気度はＪＩＳL１０９６−Ａに従って測定できる。

スペーサ層の厚さは０．７ｍｍ以上３．５ｍｍ以下である必要がある。スペーサ層の厚さが０．７ｍｍより薄いと体液の流れ性が極端に悪くなり、体液処理フィルター装置が目詰まりを起こし易くなる。反対に３．５ｍｍより厚くなると、流路抵抗部材を設けても体液の流れが不均一となり、生理的溶液によって体液を回収したときに体液処理フィルター装置内に残留する体液が多くなってしまう。より好ましいスペーサ層厚みの範囲は、０．９ｍｍ以上２．５ｍｍ以下であり、特に好ましい範囲は１ｍｍ以上２ｍｍ以下である。

円筒型体液処理装置の場合、スペーサ層は円環状であるので、その厚さは円環の内外径差の１／２となる。すなわち、体液処理フィルター層の外周側スペーサ層の厚さは、該フィルター層の平均外径と筒状容器の平均内径との差の１／２とし、体液処理フィルター層の内周側スペーサ層の厚さは、流路抵抗部材の平均外径と体液処理フィルター層の平均内径との差の１／２とする。但し、内周側スペーサ層の厚さについては、後述する実施例のように、メッシュ材によるスペーサ層の外周側にフィルター層を巻きつける場合は、流路抵抗部材の平均外径と該メッシュ層の平均外径との差から求めた。なお、スペーサ材を用いない場合は、フィルター層が直接流路抵抗部材外表面と接するので内周側スペーサ層の厚さは０ｍｍとなる。

以上述べたとおり、例えば、図８に示すように、外周側スペーサ層厚さを適切に保ち、
かつ体液処理フィルター層の中空部に流路抵抗部材を設けて、体液処理フィルター層の体液流通口５１（この場合は体液入口）に近い部分での圧力損失を大きくすると、内周側スペーサの体液流通口５１（入口）に近い部分での生理食塩液の流れが抑制される。その結果、体液処理フィルター層の体液流通口５２（この場合は体液出口）に近い部分にも生理食塩液が十分流れ、血液回収が十分行われるようになる。図８の矢印の太さは、体液の流れやすさ、すなわち流量の大小を定性的に示している。

また、上記のような構造にすることにより、血液処理時の体液処理フィルター層における血液の流れムラも小さくなり、特定の箇所での負荷が増えることによる目詰りや、圧力損失の上昇を抑えることができる。

本発明の装置構造は、一見すると、スペーサ層を設けることにより圧力損失を高めるように思われるが、これにより流れムラによる圧力上昇を相殺するので、結果としては装置全体の圧力損失は必ずしも大きくならず、しかも急激な圧力上昇を起こすことがなくなるという意外な利点を有している。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらの例に限定されるものではない。

〔円筒状フィルター材の作製〕
実施例および比較例に用いる円筒状フィルター層は、芯となる組立て用の棒状部材の外周に内周側スペーサ層となるスペーサ材を反物状に巻きつけ、その外周にフィルター層となるフィルター材、さらに外周に外周側スペーサ層となるスペーサ材を、トルクをコントロールして、外周側スペーサ層の外径が３８ｍｍとなる様に巻きつけた後、棒状部材を抜くことにより作製した。

まず、内周側スペーサ層となるスペーサ材のポリエチレン製メッシュ（メッシュサイズ８、厚み０．７５ｍｍ、幅は容器長に同じ）を、内径が１５ｍｍ以上、外径が１８ｍｍとなる様に棒状部材に２周巻きつけた。次いで、フィルター層として、比較例４では内周側スペーサ層は設けず、組立て用の棒状部材に直接フィルター材を巻き、その後は上記と同様に組立てる。

内側から順に平均直径２．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１.３８ｇ／ｃｍ³）繊維から成る不織布（目付け９８ｇ／ｍ²、厚み０．５０ｍｍ）７６０ｍｍを１１周、平均直径１２μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１.３８ｇ／ｃｍ³）繊維から成る不織布（目付け１０２ｇ／ｍ²、厚み０．４６ｍｍ）５３０ｍｍを５周、平均直径１２μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１.３８ｇ／ｃｍ³）繊維から成る不織布（目付け３１ｇ／ｍ²、厚み０．１９ｍｍ）８００ｍｍを７周、平均直径３３μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１.３８ｇ／ｃｍ³）繊維から成る不織布（目付け５０ｇ／ｍ²、厚み０．２６ｍｍ）５３０ｍｍを５周巻きつけた。各フィルター層の幅は後述する容器長と同じとした。さらに、最外周のスペーサ材として、ポリエチレン製メッシュ（メッシュサイズ８、厚み０．７５ｍｍ、幅は容器長に同じ）を１周巻きつけた。

〔フィルター装置の組立て〕
流路抵抗部材として、ポリカーボネート製の中実棒（直径１５ｍｍ、全長１１２．５ｍｍ）を準備した。流路抵抗部材の一端を内径３８ｍｍの円盤状目皿の中心にポリウレタンで接着した後、他端を体液処理フィルター材中空部の一端に差し込み、体液処理フィルター材の端面をポリウレタンにより目皿に液密に接着した。一方、該体液処理フィルター層の他端は、ポリウレタンにより体液流通口を備えた蓋に液密に接着し、フィルター層の中空部と体液流通口とが連通する構造にした。この成型体を図９に示すポリカーボネート製の筒体（微テーパーあり、内径ｄ１＝４２ｍｍ，内径ｄ２＝４１ｍｍ，内径ｄ３＝４２ｍｍ，容器長１５０ｍｍ，Ｌ１＝７５ｍｍ，平均内径４１．５ｍｍ）に挿入した後、締結キャップを用いて、体液流通口を有する蓋を容器端面に液密に密着、固定した。筒体の他端にも体液流通口を有する蓋を被冠した後、同様に締結キャップを用いて、体液流通口を有する蓋を容器端面に液密に密着、固定したことにより、図２に示す構造の体液処理フィルター装置を得た。

流路抵抗部材の直径を１１ｍｍとした点、および、内周側スペーサ層となるスペーサ材のポリエチレン製メッシュを内径が１１ｍｍ以上、外径が１８ｍｍとなる様に４周巻きつけた点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

流路抵抗部材の直径を１８ｍｍとした点、および、内周側スペーサ層となるスペーサ材のポリエチレン製メッシュのメッシュサイズを９、厚みを０．５２５ｍｍとして内径が１８ｍｍ以上、外径が１９．４ｍｍとなる様に１周巻きつけた点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。なお、この例では、外周側スペーサ層の外径を３８ｍｍとするために、他の実施例や比較例のフィルター層、外周側スペーサ層よりもタイトにトルクコントロールした。

流路抵抗部材の直径を１５ｍｍ，全長を１８．７５ｍｍとした点、および、ポリカーボネート製筒体の内径ｄ１＝４１．２ｍｍ，内径ｄ２＝３９．９ｍｍ，内径ｄ３＝３９．４ｍｍ，容器長７５ｍｍ，Ｌ１＝３７．５ｍｍ，平均内径４０．１ｍｍとした点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

流路抵抗部材の直径を１５ｍｍ，全長を３７．５ｍｍとした点、および、ポリカーボネート製筒体の内径ｄ１＝４１．２ｍｍ，内径ｄ２＝３９．９ｍｍ，内径ｄ３＝３９．４ｍｍ，容器長７５ｍｍ，Ｌ１＝３７．５ｍｍ，平均内径４０．１ｍｍとした点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

流路抵抗部材の直径を１５ｍｍ，全長を５６．２５ｍｍとした点、および、ポリカーボネート製筒体の内径ｄ１＝４１．２ｍｍ，内径ｄ２＝３９．９ｍｍ，内径ｄ３＝３９．４ｍｍ，容器長７５ｍｍ，Ｌ１＝３７．５ｍｍ，平均内径４０．１ｍｍとした点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

流路抵抗部材の直径を１５ｍｍ，全長を７０．３１ｍｍとした点、および、ポリカーボネート製筒体の内径ｄ１＝４１．２ｍｍ，内径ｄ２＝３９．９ｍｍ，内径ｄ３＝３９．４ｍｍ，容器長７５ｍｍ，Ｌ１＝３７．５ｍｍ，平均内径４０．１ｍｍとした点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

［比較例１］
流路抵抗部材を用いずに、内周側スペーサ層となるスペーサ材のポリエチレン製メッシュを外径が１８ｍｍとなる様に２周巻きつけた点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

［比較例２］
流路抵抗部材を用いずに、内周側スペーサ層となるスペーサ材のポリエチレン製メッシュを外径が１８ｍｍとなる様に２周巻きつけた点、および、ポリカーボネート製筒体の内径ｄ１＝４２ｍｍ，内径ｄ２＝４１ｍｍ，内径ｄ３＝４２ｍｍ，容器長７５ｍｍ，Ｌ１＝１７ｍｍ，平均内径４１．５ｍｍとした点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

［比較例３］
流路抵抗部材の直径を１０ｍｍとした点、内周側スペーサ層となるスペーサ材のポリエチレン製メッシュを、内径が１０ｍｍ以上、外径が１８ｍｍとなる様に２周巻きつけた点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

［比較例４］
流路抵抗部材の直径を１８ｍｍとした点、内周側スペーサ層となるスペーサ材を用いずにフィルター材を棒状部材に巻きつけた点以外は、実施例１の仕様に準じた体液処理フィルター装置を得た。

以上の実施例、比較例に用いた体液処理フィルター装置の仕様を表１〜３に示す。すなわち、筒体（筒状容器）のタイプの違いを表１に、流路抵抗部材のタイプの違いを表２に示しさらに各実施例、比較例の容器タイプ、流路抵抗部材タイプ、各スペーサ層の厚さ、流路抵抗部材長／容器長を表３に示す。なお、表２の流路抵抗部材の形状はその断面積が長さ方向に一定である円柱状であり、表３で流路抵抗部材を用いない例は斜線を施している。

なお、用いたポリエチレン製メッシュ材は円断面を有する繊維が折重なっているため、最大厚さは繊維直径の２倍、最小厚さは繊維直径となる。従って、その平均値を代表的な厚みとした。具体的には、メッシュサイズ８では繊維直径０．５ｍｍ、メッシュサイズ９では繊維直径０．３５ｍｍとなり、メッシュ材厚さはそれぞれ０．７５ｍｍ、０．５２５ｍｍとなる。

次に、これらの体液処理フィルター装置について、圧力上昇と体液回収能力の観点から評価を行った。先ず、評価手順について詳細に説明する。

〔処理圧力上昇の評価〕
体液処理フィルター装置の体液流通口（入口側と出口側の二箇所）に、圧力測定ラインおよび血液ポンプを取り付けた血液回路を接続し、抗凝固剤を添加した一日保存牛全血のプール（赤血球濃度６３,６００〜８１,０００個／μｌ）を設置して血液循環回路を作製した。この回路において、血液を所定の流量で循環しながら体液処理フィルター装置の入口側と出口側の回路内圧力の差圧をモニターし、所定の血液処理量に達する時点の差圧を処理圧力上昇値とした。

具体的には、体液処理フィルター装置の容積の違いを考慮して、容積の大きいグループ（実施例１〜３および比較例１、３、４）では、処理血液量２０００ｍｌ、処理流量５０ｍｌ／ｍｉｎで循環した。また、容積の小さいグループ（実施例４〜７および比較例２）では、処理血液量１０００ｍｌ、処理流量２５ｍｌ／ｍｉｎで循環した。

本評価では、上記条件における処理圧力上昇値が１００ｍｍＨｇに達するか否かを圧力上昇の良否判断の基準とした。その理由は、一般に、体外循環等において、赤血球の溶血が起こりにくい条件が処理圧力１００ｍｍＨｇ以下と言われていることに基づく。

〔体液回収量の測定〕
処理圧力上昇の評価と同様の血液循環回路を作製した。この回路において、（１）抗凝固剤を添加した一日保存牛全血（赤血球濃度６３,６００〜８１,０００個／μｌ）の所定量を、所定の流量で体液処理フィルター装置に循環し、次に、ワンスルー回路として、（２）所定量の生理食塩水で装置や回路内部の血液を回収した後、（３）所定量の生理食塩水で体液処理フィルター装置内に残留する血液を洗浄回収し、（４）同様に所定量の純水でさらに血液を回収し、（５）前記（３）と（４）の回収液に含まれる赤血球中のヘモグロビン（以下、Ｈｂと略記する）濃度から夫々の血液量を算出し、これを総計して残留血液量とした。

具体的には、前記（１）〜（３）の手順においては、体液処理フィルター装置の容積の違いを考慮して処理量と流量を定めた。すなわち、
（１）血液循環：容積の大きいグループ（実施例１〜３および比較例１、３、４）では、処理血液量３０００ｍｌ、処理流量５０ｍｌ／ｍｉｎで循環し、容積の小さいグループ（実施例４〜７および比較例２）では、処理血液量１５００ｍｌ、処理流量２５ｍｌ／ｍｉｎで循環した。
（２）血液回収：容積の大きいグループ（実施例１〜３および比較例１、３、４）では、生理食塩水２００ｍｌを流量５０ｍｌ／ｍｉｎで通液し、容積の小さいグループ（実施例４〜７および比較例２）では流量２５ｍｌ／ｍｉｎで１００ｍｌ通液した。
（３）洗浄回収：容積の大きいグループ（実施例１〜３および比較例１、３、４）では、生理食塩水４００ｍｌを流量５０ｍｌ／ｍｉｎで通液し、容積の小さいグループ（実施例４〜７および比較例２）では流量２５ｍｌ／ｍｉｎで２００ｍｌ通液し、回収液を得た。
また、前記（４）の手順においては容積に関わらず一定とし、純水１０００ｍｌを流量５０ｍｌ／ｍｉｎで通液して回収液を得た。

前記回収液に含まれるＨｂ濃度は、（３）の生理食塩水による回収液は純水で１０倍希釈することにより赤血球を溶血させて、また、（４）の純水による回収液はそのままの状態で５６０ｎｍの吸光度を測定し、検量線から濃度を推定した。検量線は、予め処理前の血液を１０倍に純水で希釈して溶血させた希釈液から、６４倍希釈までの２倍希釈系列を作成し、この検量線溶液の５６０ｎｍの吸光度を吸光度計（スペクトラサーモ、ＴＥＣＡＮ社製）で測定して作成した。また、処理前の牛血中Ｈｂ濃度は、フィルター装置で処理する前の抗凝固剤を添加した一日保存牛全血を多項目自動血球分析装置（Ｓｙｓｍｅｘ社製、ＳＦ−３０００）により測定した。

以上の測定値と（３）、（４）の回収液量から、下記の式（１）により回収液別の残留血液量を算出し、その合計を体液処理フィルター装置の残留血液量とした。

残留血液量（ｍｌ）＝洗浄回収液量（ｍｌ）×洗浄回収液Ｈｂ濃度（ｇ／ｄｌ）／処理前の血中Ｈｂ濃度（ｇ／ｄｌ）・・・（１）

体液回収能力は、流路抵抗部材を用いない体液処理フィルター装置を比較対象として評価した。すなわち、実施例１〜３および比較例３、４は比較例１の残留血液量を、実施例４〜７は比較例２の残留血液量を基準として、これらに対する夫々の残留血液量の比を求めて評価とした。なお、比較例１、２と比較を行なう際に、血液の個体差によるばらつきの影響を防ぐために、比較例１、２の比較対象となる実施例、比較例には同じ血液を用いて同時に行なった。

これらの評価結果を表４−１および４−２に示す。

実施例１〜３および比較例１、３、４から、内周側スペーサ層を欠く場合には処理圧力上昇が起こりやすいことが分かる。また、実施例１〜７および比較例１、２から、スペーサ層の厚さが所定の範囲にあれば、容器長の違いや容器断面形状の違いによらず、臨床上問題となるような大きな処理圧力上昇を起こさないこと、体液回収能力が向上することが分かる。さらに、実施例１、３および比較例４からはスペーサ層の厚さの下限値が、実施例１、２および比較例３からは上限値が存在することが分かる。

また、実施例４〜７、比較例３において、流路抵抗部材の体積が中空部に占める体積の割合の大小は、実施例４＜比較例３＜実施例５＜実施例６＜実施例７となるが、比較例３では残留血液量が大きくなっている。このことから、単に流路抵抗部材の体積や長さだけの効果ではなく、スペーサ層の厚さが所定の範囲にある事の必要性が分かる。

なお、本実施例、比較例においては何れも、体液処理フィルター層の外周面に連通する体液流通口を体液入口とし、体液処理フィルター層の内周面に連通する体液流通口を体液出口としたが、体液入口と体液出口を逆にした場合（反対方向に体液が流れる場合）でも流路抵抗は変わらない。従って、何れの流れ方向においても同様の結果が得られるものである。

また、スペーサ層の厚さの影響は、流路抵抗部材と体液処理フィルター層内周面に挟まれる内周側スペーサ層で評価を行ったが、体液処理フィルター層外周面と容器内周面との間の外周側スペーサ層で行っても同様である。但し、外周側スペーサ層の厚さは全て０．７ｍｍ以上３．５ｍｍ以下を有するので外周側スペーサ層での圧力損失は小さくなり外周側スペーサ層が原因で流れに影響を与える可能性は殆ど無い。

以上、本発明のいくつかの実施形態について詳説したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された範囲で種々の設計変更ができる。
例えば、体液に含まれる細胞等に損傷を与えない範囲で仕様変更を行なうことが出来る。赤血球を含む体液の処理時には、溶血等の問題から一般に処理圧力が１００ｍｍＨｇを超えないことが要求されるが、処理圧力は処理流量、装置形状、フィルター材により決まるので、これらの条件や材を適切に選択することが重要となる。より具体的には、処理流量が増えて処理圧の増加が起こる場合は、断面形状は本発明の実施形態と同様にしつつも、装置長を長くすることによりフィルター層での処理線速度の増加を抑えれば、結果として処理圧力の上昇を抑えることが出来る。あるいは、装置長は同じでも濾過断面積を大きくすることにより、同様に処理圧力の上昇を抑えることができる。

あるいは、断面形状や装置長さを変えずにフィルター材の抵抗が小さいものに置き換える等の変更を、フィルター材としての捕捉性能あるいは吸着性能を満たす範囲で調整することが出来る。
但し、体液処理時に、フィルター装置内を体液で十分満たすために、体液処理量はフィルター材の空隙部体積を含む装置内の空間体積より大きい事が必要となる。

本発明の体液処理フィルター装置により処理される体液の容量は、代表的には３００〜３０００ｍｌであり、体液の流量は代表的には１０〜２００ｍｌ／ｍｉｎ、体液処理フィルター装置のプライミングボリュームは代表的には１０〜５００ｍｌである。

本発明体液処理フィルター装置は、全身性エリテマトーデス、慢性もしくは悪性間接リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患や敗血症、炎症性腸疾患、白血病、癌などの疾病に対する体外循環血液浄化療法、あるいは臓器移植手術前の免疫制御の目的で、患者の体液に含まれる特定のタンパク質や白血球、あるいは毒素等を除去する体液処理フィルター装置として有用である。

Claims (2)

1. 二つの体液流通口を有する筒状容器の内部に体液処理円筒状フィルター層が収容され、該円筒状フィルター層は両端部を液密にするとともに該端部の少なくとも一方を前記容器の内壁面に固定することによって前記容器の内部空間を二つに区分するように配置され、該円筒状フィルター層で区分される容器内部空間の一方は第一の体液流通口と連通し、該円筒状フィルター層で区分される容器内部空間の他方は第二の体液流通口と連通する体液処理円筒状フィルター装置において、
   前記円筒状フィルター層の中空部に中心軸に沿って延びる棒状の流路抵抗部材が設けられ、該円筒状フィルター層の外周面と容器との間及び該円筒状フィルター層の内周面と該流路抵抗部材との間に、厚さ０．７ｍｍ以上３．５ｍｍ以下の体液流通用スペーサ層が設けられ、
   該スペーサ層が、メッシュシートまたは多孔質シートのいずれかからなるスペーサ材によって形成される層であるか、あるいは、筒状容器の内壁面や流路抵抗部材の外表面に凹凸を施すことによって、または、該凹凸に相当するような介在物を配置することによって設けたスペーサ材によって形成される層であり、該円筒状フィルター層の一端部から前記中空部の長さの１／４〜１５／１６に亘って続いていることを特徴とする、体液処理円筒状フィルター装置。
2. 前記流路抵抗部材が、前記円筒状フィルター層の一端部に近い側においては断面積の変化がなく、他端部に近くなるに従って連続的または断続的に断面積が小さくなる形状であることを特徴とする、請求項１に記載の体液処理円筒状フィルター装置。

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