KR100383776B1 - 트리아졸 및 이미다졸 유도체 - Google Patents

트리아졸 및 이미다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100383776B1
KR100383776B1 KR10-2000-0041592A KR20000041592A KR100383776B1 KR 100383776 B1 KR100383776 B1 KR 100383776B1 KR 20000041592 A KR20000041592 A KR 20000041592A KR 100383776 B1 KR100383776 B1 KR 100383776B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methoxy
triazol
mixture
formula
Prior art date
Application number
KR10-2000-0041592A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010049825A (ko
Inventor
알라닌알렉산더
뷔텔만베른트
하이츠나이드하르트마리-폴
재스크케조르그
피나르드엠마뉴엘
웨일러르네
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20010049825A publication Critical patent/KR20010049825A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100383776B1 publication Critical patent/KR100383776B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 독립적으로 수소, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 벤질, 아미노, 니트로, 피롤-1-일, 저급 알킬-설포닐, 저급 알킬-설파닐, 시아노 또는 벤질옥시를 나타내거나, 또는
R2및 R3가 함께 -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
X는 -N=, -N(R8)- 또는 -CH=를 나타내고,
Y는 -N=, =N-, -N(R8)- 또는 -CH=를 나타내고, 이때
X 및 Y중 하나는 질소이어야 하며;
R5는기를 나타내고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알케닐 또는 -C(O)CH2OH를 나타내거나, 또는
R6및 R7이 질소 원자와 함께 -(CH2)n-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2-, -CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-CH(0CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(할로겐)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(O-페닐)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(COCH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(OH)-(CH2)3-, -(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(벤질)-(CH2)2-를 형성할 수 있고;
n은 3 내지 5를 나타내고;
R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CHF2, -(CH2)m-CH2F, -(CH2)m-C(O)-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)O-저급 알킬, -(CH2)m-CH(OH)-저급 알킬, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH, -(CH2)m-C6H5(이때, 페닐 환은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다), -(CH2)m-C(=CH2)-저급 알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-피리딘-4-일, -(CH2)m-피리딘-3-일 또는 -(CH2)m-피리딘-2-일이고;
m은 0 내지 4를 나타낸다.
이들 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 아형(subtype) 선택적 억제제와 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다.

Description

트리아졸 및 이미다졸 유도체{TRIAZOLE AND IMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1내지 R4는 독립적으로 수소, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 벤질, 아미노, 니트로, 피롤-1-일, 저급 알킬-설포닐, 저급 알킬-설파닐, 시아노 또는 벤질옥시를 나타내거나, 또는
R2및 R3가 함께 -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
X는 -N=, -N(R8)- 또는 -CH=를 나타내고,
Y는 -N=, =N-, -N(R8)- 또는 -CH=를 나타내고, 이때X 및 Y중 하나는 질소이어야 하며;
R5는기를 나타내고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알케닐 또는 -C(O)CH2OH를 나타내거나, 또는R6및 R7이 질소 원자와 함께 -(CH2)n-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2-, -CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-CH(0CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(할로겐)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(O-페닐)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(COCH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(OH)-(CH2)3-, -(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(벤질)-(CH2)2- 또는 -CH2-CH=CH-CH2-를 형성할 수 있고;
n은 3 내지 5를 나타내고;
R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CHF2, -(CH2)m-CH2F, -(CH2)m-C(O)-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)O-저급 알킬,-(CH2)m-CH(OH)-저급 알킬, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH, -(CH2)m-C6H5(이때, 페닐 환은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다), -(CH2)m-C(=CH2)-저급 알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-피리딘-4-일, -(CH2)m-피리딘-3-일 또는 -(CH2)m-피리딘-2-일이고;
m은 0 내지 4를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 아형(subtype) 선택적 억제제로서, 신경 활성 및 조직 형성을 조절하는 주요한 기능을 가져 학습, 기억 형성 및 기억 기능을 포함한 중추신경계(CNS) 발달을 이루는 중재 과정에서 주요한 역할을 한다.
신경변성의 급성 및 만성 형태의 병적 상태하에서 NMDA 수용체의 과활성화는 신경세포의 치사를 야기하는 주요한 사건이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자들로부터 유래한 2개의 구성 단위군, 즉 NR-1(8개의 상이한 접합(splice) 변종) 및 NR-2(A 내지 D)의 구성원들로 구성되어 있다. 두 구성 단위군의 구성원은 다른 뇌 영역에서 독특한 분포를 나타낸다. NR-1 구성원 및 상이한 NR-2 구성 단위가 이가동의적(heteromeric) 결합을 형성함으로써 상이한 약리학적 성질을 나타내는 NMDA 수용체가 생성된다. NMDA 수용체 아형 선택적 억제제로 치료가능한 증상은, 뇌졸중 또는 뇌 외상 등에 의한 신경변성의 급성 형태; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 ALS(근위축성 측삭 경화증)와 같은 신경변성의 만성 형태; 세균성 또는 바이러스성 감염과 관련된 신경변성; 정신분열증, 불안증, 및 우울증과 같은 질병; 및 급성/만성 통증을 포함한다.
본 발명은 NMDA 수용체 아형 선택적 억제제와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공하고자 한다.
본 발명의 태양은 신규의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염; 뇌졸중 또는 뇌 외상 등에 의한 신경변성의 급성 형태, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅톤병 또는 ALS(근위축성 측삭 경화증)와 같은 신경변성의 만성 형태, 세균성 또는 바이러스성 감염과 관련된 신경변성, 정신분열증, 불안증, 및 우울증과 같은 질병 및 급성/만성 통증을 포함하는 NMDA 수용체 아형 각각의 과활성화에 의해 야기된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도; 상응하는 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도; 및 이러한 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제의 제조 방법이다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 병용으로 나타나는지 여부에 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 기를 나타내며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이다.
용어 "알콕시"는 알킬 잔기가 상기와 같은 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 염산, 질산, 황산, 젖산, 인산, 구연산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 주석산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염이 포함된다.
로 표시되는 화학식 1의 화합물의 트리아졸 또는 이미다졸 기는 다음과 같은 구조를 가질 수도 있다:
.
X가 -N=이고, Y가 -NH-이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 플루오로이고, R3가 -OCHF2,-OCH2F 또는 -OCH3이고, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5중 R6및 R7이 각각 메틸인 화학식 1의 전형적인 바람직한 화합물은:
[3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
[3-[5-(4-플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
[3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
[3-[5-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
[3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물) 및
[3-[5-(3-플루오로-4-플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물)이다.
X가 -N=이고, Y가 -NH-이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3가 -OCHF2, -OCH3또는-OCH2CH3이고, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5중 R6및 R7이 각각 수소 또는 메틸이거나 함께 -(CH2)4-, -CH2CH(OH)(CH2)2- 또는 -CH2CH[NHC(O)CH3](CH2)-를 형성하는 화합물이 더욱 바람직하다.
이들 화합물의 예는:
5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
5-(4-에톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질아민(호변이성체의 혼합물),
(RS)-1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-올(호변이성체의 혼합물),
(S)-N-(1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-일)-아세트아미드(호변이성체의 혼합물), 및
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-메틸-아민(호변이성체의 혼합물)이다.
바람직한 이미다졸 유도체의 예로는 X가 -CH= 또는 -NH-이고, Y가 =N- 또는 -CH=이나, 단, X 및 Y중 하나만이 질소이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3가 클로로, 메틸 또는 메틸옥시이고, R4가 수소이고, R5중 R6및 R7이 각각 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물을 들 수 있고, 예를 들면:
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민(호변이성체의 혼합물),
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-에틸-아민(호변이성체의 혼합물),
3-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤질아민(호변이성체의 혼합물) 및
3-(4-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(호변이성체의 혼합물)이다.
또한, 바람직한 트리아졸 유도체의 예로는 X가 -N(R8)- 또는 -N=이고, Y가 -N(R8)- 또는 -N=이고, R8이 저급 알킬, -CH2-O-저급 알킬 또는 -(CH2)2OH이고, R1, R2및 R4가 각각 수소이고, R3가 메틸옥시이고, R5중 R6및 R7이 각각 메틸인 화합물을 들 수 있고, 예를 들면:
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸,
5-[3-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
1-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸,
[3-[2-에톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
[3-[2-메톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
2-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에탄올,
[3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
디메틸-[3-(2-메틸-5-p-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤질]-아민 및
[3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민이다.
상기 화학식 1의 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들면,a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나,b) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나,c) Pd(PPh3)4(이때, PPh3는 트리페닐포스핀이다)의 존재하에서 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나,d) 하기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하거나,e) 하기 화학식 1c의 화합물을 R6'COCl 및 LiAlH4와 반응시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 제조하거나,f) 하기 화학식 1d의 화합물을 R7'COCl 및 LiAlH4와 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 제조하거나,g) 이성체 혼합물로부터 단일 위치이성체(regioisomer)를 단리하거나, 또는h) 하기 화학식 2 내지 7 및 1a 내지 1e에서 치환기 R1내지 R7중 1개 이상을 상기 정의된 범위내에서 변형시키고,필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함하는 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
R1내지 R5는 각각 상기 정의된 바와 같고;
R6'및 R7'는 각각 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬이다.
방법 a)에 따라 상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1a의 화합물을 제조한다. 이 반응은 환류하의 에탄올중 나트륨 에톡사이드의 존재하에서 수행된다.
또한, 상기 화학식 1a의 화합물은 반응 b)에 따라 환류하의 에탄올중 나트륨 에톡사이드의 존재하에서 상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 1b의 화합물은 방법 c)에 따라 톨루엔과 같은 용매중 Pd(PPh3)4및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 상기 화학식 5의 화합물을 상기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 제조된다.
상기 화학식 7의 화합물의 상기 화학식 1c의 화합물로의 환원은 통상의 방법으로 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 수행된다.
반응 e)에 따라 상기 화학식 1c의 화합물을 염화메틸렌 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 용매중에서 R6'COCl과 반응시켜 상기 화학식 1d의 화합물을 제조하고, 방법 f)에 따라 R7'COCl과 추가로 반응시켜 상기 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
단일 위치이성체를 통상의 방법으로 이성체 혼합물로부터, 예컨대 SiO2상에서 분리시키는 크로마토그라피에 의해 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 염 형성은 일반적으로 통상적이고 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 실행된다.
상기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질은 공지된 화합물이거나 또는 하기 반응식 1 내지 6과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
R1내지 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
R1내지 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
R1내지 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
R1내지 R5는 각각 상기 정의된 바와 같고;R6'및 R7'는 각각 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬이다.
상기와 같이, 상기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유용한 산부가염은 귀중한 약동력학적 성질을 갖는다. 이들은 NMDA 수용체 아형 선택적 억제제로서, 신경 활성 및 조직 형성을 조절하는 주요한 기능을 가져 학습 및 기억 형성뿐만 아니라 CNS 발달을 이루는 중재 과정에서 주요한 역할을 할 수 있다.
이들 화합물은 하기 시험에 따라 연구되었다.
방법 1
3H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
체중이 150 내지 200g인 수컷 퓔린즈도르프 알비노(Fullinsdorf albino) 쥐를 사용했다. 소뇌 및 연수가 없는 뇌 전체를 냉각된 트리스-HCl(Tris-HCl) 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 25부피중에서, 폴리트론(Polytron)(10.000rpm, 30초)으로 균질화하여 막을 제조했다. 균질액을 4℃에서 10분동안 48.000g으로 원심분리했다. 펠렛(pellet)을 동량의 완충액중에서 폴리트론을 사용하여 재현탁시키고 균질액을 37℃에서 10분동안 항온처리했다. 원심분리후 펠렛을 동일한 완충액중에서 균질화하고 16시간 내지 10일동안 -80℃에서 냉동시켰다. 결합 분석을 위해 균질액을 37℃에서 녹여 원심분리하고, 펠렛을 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 냉각된 완충액중에서 3회 세척했다. 최종 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁시키고 단백질 200㎍/ml의 최종 농도에서 사용했다.
3H-Ro 25-6981 결합 시험을 트리스-HCl 50mM, pH 7.4 완충액을 사용하여 수행했다. 대체 시험을 위해, 3H-Ro 25-6981 5nM을 사용했고, 테트라하이드로이소퀴놀린 10μM을 사용하여 비특이 결합을 측정한 결과, 통상적으로 전체의 10%를 차지하였다. 항온처리 시간은 4℃에서 2시간이었고 분석은 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 여과기(유니필터(Unifilter)-96, 스위스 취리히 소재의 팩커드(Packard))상에서 여과시켜 중지시켰다. 여과기를 냉각된 완충액으로 5회 세척했다. 여과기상의 방사능은 40ml의 마이크로싱트(microscint) 40(스위스 취리히 소재의 칸베라 팩커드(Canberra Packard) S.A.)을 첨가한 후에 팩커드 톱-카운트(Top-count) 마이크로플레이트 섬광 계수기상에서 계산했다.
화합물의 효과는 최소한 8개의 농도를 사용했고 1회 이상 반복했다. 비선형 회귀 계산 프로그램을 사용하여 합동 정규화 값을 분석함으로써 상대적 상한 및 하한 95% 신뢰한계로 IC50을 제공했다(RS1, BBN, USA).
본 발명의 화합물의 IC50은 0.008 내지 1.000μM의 범위내이다.
하기 표 1에 일부 특이 활성 데이터를 나타내었다:
화합물 IC50(μM)
실시예 25의 화합물 1.000
실시예 49의 화합물 0.087
실시예 51의 화합물 0.058
실시예 52의 화합물 0.330
실시예 73의 화합물 0.0083
하기 실시예는 제한없이 본 발명을 설명한다. 주어진 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1
[3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
20℃, 아르곤 대기하에서 새로 제조한 에탄올중 나트륨 에톡사이드 용액(나트륨 0.4g으로부터 제조, 17.5mmol, 150ml)에 3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)(1.87g, 7.5mmol)을 나누어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다. 이 유상(milky)의 황색 현탁액에 4-디플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드(1.01g, 5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 88시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고 조질 오렌지색 생성물을 SiO2(메르크(Merck) 230 내지 400메시(mesh))상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3)(이때, Me는 메틸을 의미한다) 97:3으로 크로마토그라피했다. 이로써 밝은 황색 포말상의 유리 염기를 수득했고, 이를 에탄올에 용해시켜 4℃로 냉각시켰다. 에탄올중 HCl(1.45M, 1.1당량)을 첨가하고 용액을 30분동안 교반했다. 생성된 침전물을 수거해서 냉각된 에탄올로 세척한 후, 50℃의 고진공하에서 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물(0.4g, 20% 수율)을 수득했다. 질량 스펙트럼(MS): m/e=345.4(M+H+).
문헌: 제이.이.프란시스(J.E.Francis) 및 에이치.멕클러(H.Meckler)의 문헌[Tetrahedron Lett., 1987,28(43), 5133-5136].
실시예 1에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 2 내지 42를 제조했다.
실시예 2
[3-[5-(4-플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=327.4(M+H+).
실시예 3
[3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-플루오로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=327.4(M+H+).
실시예 4
[3-[5-(4-에톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-에톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 5
[3-[5-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=363.4(M+H+).
실시예 6
[3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 회색을 띤 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=345.4(M+H+).
실시예 7
[3-[5-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-에톡시-3-플루오로-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 오일의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=341.4(M+H+).
실시예 8
[3-[5-(3-플루오로-4-플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-플루오로-4-플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=345.4(M+H+).
실시예 9
5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-플루오로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=353.4(M+H+).
실시예 10
5-(4-에톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-에톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=349.5(M+H+).
실시예 11
[3-[5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=381.2(M+H+).
실시예 12
5-(3,5-디메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3,5-디메톡시벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=365.5(M+H+).
실시예 13
3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-트리플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=389.4(M+H+).
실시예 14
5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-디플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=371.4(M+H+).
실시예 15
5-(2,4-디메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 2,4-디메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=365.5(M+H+).
실시예 16
5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3,4-디플루오로-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=341.4(M+H+).
실시예 17
5-(2,3-디메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 2,3-디메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=365.5(M+H+).
실시예 18
5-(3-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=335.4(M+H+).
실시예 19
5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=363.4(M+H+).
실시예 20
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3,4-(메틸렌디옥시)벤조-하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=349.4(M+H+).
실시예 21
5-(4-플루오로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-플루오로벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 22
5-(4-브로모-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-브로모벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=384.3(M+H+).
실시예 23
5-(4,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4,5-디클로로-2-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=403.4(M+H+).
실시예 24
5-(3,4-디클로로-벤질)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 (3,4-디클로로-페닐)아세트산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=387.2(M+H+).
실시예 25
5-나프탈렌-2-일-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 나프탈렌-2-카복실산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=355.5(M+H+).
실시예 26
디메틸-[4-[5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐]-아민 하이드로클로라이드(1:2)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-디메틸아미노벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=348.5(M+H+).
실시예 27
5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-클로로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=369.3(M+H+).
실시예 28
3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-트리플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=389.4(M+H+).
실시예 29
3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-트리플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을제조하여 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=373.4(M+H+).
실시예 30
5-(3-클로로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-클로로벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=339.2(M+H+).
실시예 31
5-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=403.4(M+H+).
실시예 32
5-(4-니트로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-니트로벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=350.4(M+H+).
실시예 33
5-인단-5-일-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 인단-5-카복실산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=345.5(M+H+).
실시예 34
3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5-(4-피롤-1-일-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:2)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-피롤-1-일-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=370.5(M+H+).
실시예 35
5-(4-이소프로폭시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-이소프로폭시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=363.5(M+H+).
실시예 36
5-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=347.4(M+H+).
실시예 37
5-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-클로로-3-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=369.3(M+H+).
실시예 38
5-(3-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-디플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=371.4(M+H+).
실시예 39
5-(3-플루오로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3-플루오로-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 40
4-[5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조니트릴 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-시아노벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=330.4(M+H+).
실시예 41
5-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 3,4-디메톡시벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=365.5(M+H+).
실시예 42
5-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)을 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=441.6(M+H+).
실시예 43
디메틸-[3-(5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤질]-아민 하이드로클로라이드(1:1)
벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(235mg, 1.5mmol, 1.5당량)의 교반 에탄올성 현탁액에 에탄올중 1.2N NaOEt(1.7ml, 2당량)(이때, Et는 에틸을 의미한다)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 추가로 교반했다. 여기에 20℃에서 에탄올중 3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드(193mg, 1mmol)를 첨가하고 혼합물을 24시간동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 YMC ODS-AQ 칼럼(20×50mm) 및 (0.1% 트리플루오로아세트산)물-아세토니트릴 구배(유동 속도 25ml/분)를 사용하여 제조용 역상 고성능 액체크로마토그라피(HPLC)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고, 수득된 생성물을 과량의 2N HCl/에테르 용액(1.0ml)을 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 전환시킨 후, 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시켜 황색 포말상의 표제 화합물(84mg, 0.27mmol, 27% 수율)을 수득했다. MS: m/e=279.4(M+H+).
실시예 43에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 44 내지 51을 제조했다.
실시예 44
5-페닐-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=279.4(M+H+).
실시예 45
[3-[5-(2-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
2-플루오로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=297.4(M+H+).
실시예 46
5-(2-플루오로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
2-플루오로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 47
4-[3-[5-(2-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-모르폴린 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
2-플루오로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-모르폴린-4-일메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=339.4(M+H+).
실시예 48
[3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=313.2(M+H+).
실시예 49
5-(4-클로로-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=339.2(M+H+).
실시예 50
4-[3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-모르폴린 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-모르폴린-4-일메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=355.3(M+H+).
실시예 51
5-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-메톡시벤즈아미딘 하이드로클로라이드염을 3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 하이드라지드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=335.4(M+H+).
실시예 52
디에틸-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
아르곤 대기하의 THF(20ml)중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(200mg, 0.72mmol) 교반 용액에 디에틸아민(63mg, 0.86mmol, 1.2당량), 아세트산(52mg, 0.86mmol, 1.2당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(228mg, 1.07mmol, 1.5당량)를 첨가했다. 생성된 현탁액을 아르곤 대기하에 실온에서 24시간동안 격렬하게 교반한 후 5% NaHCO3(10ml)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 내지 15분동안 교반한 후, 에틸아세테이트(20ml)로 추출했다. 유기상을 포화 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 20g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3) 96:4로 크로마토그라피하고, 용매를 증발시켜 포말상을 수득했다. 이 물질을 실온에서 메탄올에 용해시키고 과량의 2N HCl/에테르 용액 (1.0ml, 2mmol)을 첨가했다. 5분동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 30℃에서 고진공하에 하룻밤동안 건조시켜 흰색 포말상의 표제 화합물(205mg, 77% 수율)을 수득했다. MS: m/e=337.4(M+H+).
실시예 52에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 53 내지 61을 제조했다.
실시예 53
(RS)-1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 (RS)3-피롤리디놀과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=351.4(M+H+).
실시예 54
2-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 에탄올아민과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=325.4(M+H+).
실시예 55
에틸-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 N-에틸-메틸아민과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 56
알릴-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 알릴아민과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=321.4(M+H+).
실시예 57
1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 피페리딘과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=349.5(M+H+).
실시예 58
(S)-N-(1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=392.5(M+H+).
실시예 59
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 메틸아민 하이드로클로라이드(2당량) 및 트리에틸아민(2당량)과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=295.4(M+H+).
실시예 60
(RS)-5-(4-메톡시-페닐)-3-[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 (RS)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드염(1.5당량) 및 트리에틸아민(1.5당량)과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 갈색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=365.2(M+H+).
실시예 61
1-벤질-4-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피페라진(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 1-N-벤질피페라진 하이드로클로라이드염(1:2)(1.2당량) 및 트리에틸아민(2.5당량)과 반응시켜 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=440.5(M+H+).
실시예 62
(RS)-3-[3-(3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)
아르곤 대기하의 THF(5ml)중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(150mg, 0.54mmol)의 교반 용액에 (RS)-3-플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드염(81mg, 0.64mmol, 1.2당량) 및 트리에틸아민(65mg, 0.64mmol, 1.2당량)을 첨가했다. 5분후, 아세트산(39mg, 0.64mmol, 1.2당량) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(171mg, 0.81mmol, 1.5당량)를 첨가했다. 생성된 현탁액을 아르곤 대기하의 실온에서 19시간동안 격렬하게 교반한 후, 5% NaHCO3(20ml)를 첨가하고 혼합물을 10 내지 15분동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트(20ml)로 추출했다. 유기상을 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 20℃의 고진공하에서 건조시켜 황색 오일의 표제 화합물(194mg, 0.50mmol, 93% 수율)을 수득했다. MS: m/e=353.3(M+H+).
실시예 62의 일반 절차에 따라 실시예 63 내지 69를 제조했다.
실시예 63
3-(3-아제티딘-1-일메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 아제티딘(트리메틸렌 이민)과 반응시켜 밝은 황색 오일의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=321.3(M+H+).
실시예 64
1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-4-펜옥시-피페라진(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 4-펜옥시-피페리딘 하이드로클로라이드(1.2당량) 및 트리에틸아민(1.2당량)과 반응시켜 밝은 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=441.4(M+H+).
실시예 65
4-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피페라진-1-카브알데히드(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 1-포르밀피페라진과 반응시켜 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=378.4(M+H+).
실시예 66
1-(4-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피페라진-1-일)-에탄온(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 1-아세틸-피페라진과 반응시켜 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=392.5(M+H+).
실시예 67
(RS)-1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피페라진-3-올(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 3-하이드록시피페리딘과 반응시켜 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=365.3(M+H+).
실시예 68
1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피페리딘-4-올(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 4-하이드록시피페리딘과 반응시켜 흰색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS:m/e=365.3(M+H+).
실시예 69
3-[3-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 5-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸의 2:1 혼합물(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드를 2,5-디하이드로-1H-피롤과 반응시켜 황색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=333.3(M+H+).
실시예 70
디메틸-[3-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-트리플루오로메틸-벤즈이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드염(761mg, 3.0mmol, 1.5당량)의 에탄올성 현탁액에 에탄올(20ml)중 나트륨 메톡사이드(162mg, 3mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 에탄올중 3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드(386mg, 2.0mmol)를 20℃에서 첨가하고, 이어서 16시간동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔사를 YMC ODS-AQ 칼럼(20×50mm) 및 (0.1% 트리플루오로아세트산)물-아세토니트릴 구배(유동 속도 25ml/분)를 사용하여 제조용 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고, 수득된 생성물을 과량의 5N HCl/iPrOH(이때, iPr은 이소프로필을 의미한다) 용액(1ml)을 첨가하여 에테르중 하이드로클로라이드염으로 전환시키고, 이어서 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시켜 흰색 포말상의 표제 화합물(79mg, 0.21mmol, 10% 수율)을 수득했다. MS: m/e=347.4(M+H+).
실시예 70의 일반 방법에 따라 실시예 71을 제조했다.
실시예 71
[3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
3,4-디틀로로-벤즈이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드염을 3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드과 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=347.3(M+H+).
실시예 72
N-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-아세트아미드
CH2Cl2(5ml)중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(1:1)(50mg, 0.016mmol) 및 트리에틸아민(32mg, 0.032mmol)의 용액을 실온에서 30분동안 교반했다. 아세틸 클로라이드(12mg, 0.016mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3) 96:4로 크로마토그라피했다. 이로써 황색 오일을 수득한 후, 이를 50℃에서 고진공하에 건조시켜 밝은 황색 고체의 표제 화합물(41mg, 72% 수율)을 수득했다. MS: m/e=323.3(M+H+).
실시예 73
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
아세토니트릴(40ml)중 3-(3-아지도메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(980mg, 3.2mmol)의 용액을 트리페닐 포스핀(839mg, 3.2mmol) 및 물(288mg, 16mmol)로 20℃에서 20분동안 처리한 후, 60℃에서 30분동안 처리했다. 냉각후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 20g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3) 97:3으로 크로마토그라피하여, 용매를 증발시킨 후 고체를 수득했다. 이 물질을 실온에서 에탄올에 용해시키고 과량의 2N HCl/에테르 용액(2.0ml, 4mmol)을 첨가했다. 30분 후, 침전물을 여거하고, 에테르로 세척하고, 60℃에서 고진공하에 하룻밤동안 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물(700mg, 69% 수율)을 수득했다. MS: m/e=281.3(M+H+).
실시예 74
4-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페놀 하이드로클로라이드염(1:1)(호변이성체의 혼합물)
-78℃에서 CH2Cl2(5ml)중 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(100mg, 0.29mmol)의 용액을 보론 트리브로마이드(1M CH2Cl21.5ml, 1.5mmol, 5.2당량)로 처리했다. 16시간에 걸쳐, 온도를 실온으로 점차적으로 올렸다. 메탄올(1ml) 및 포화 Na2CO3(10ml)를 첨가한 후, 2N HCl로 pH를 9로 조정했다. CH2Cl2로 추출한 후, EtOAc(이때, Ac는 아세틸을 의미한다)로 추출하고, 추출액을 모아서 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 용해시키고, 1.45M HCl/EtOH(0.17ml, 1.1당량)를 첨가하고, 30분동안 교반한 후, 증발 건조시키고, 수득된 생성물을 20℃에서 고진공하에 건조시켜 밝은 황색 고체의 표제 화합물(70mg, 73% 수율)을 수득했다. MS: m/e=295.3(M+H+).
실시예 75
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드염(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-메톡시벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(280mg, 1.5mmol, 1.5당량)의 교반 에탄올성 현탁액에 3분에 걸쳐 에탄올중 1.2N NaOEt(1.7ml, 2당량)를 첨가하고, 실온에서 30분동안 계속해서 교반했다. 에탄올중 3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드(193mg, 1mmol)를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 24시간동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 YMC ODS-AQ 칼럼(20×50mm) 및 (0.1% 트리플루오로아세트산)물-아세토니트릴 구배(유동 속도 25ml/분)를 사용하여 제조용 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고 수득된 생성물을 과량의 2N HCl/에테르 용액을 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시켜 흰색 포말상의 표제 화합물(86mg, 0.25mmol, 25% 수율)을 수득했다. MS: m/e=309.4(M+H+).
실시예 74의 일반 절차에 따라 실시예 76을 제조했다.
실시예 76
2-[5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페놀 하이드로클로라이드염(1:1)(호변이성체의 혼합물)
5-(2-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)를 보론 트리브로마이드와 반응시키고 후속적으로 하이드로클로라이드염을 제조하여 밝은 갈색 포말상의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=321.3(M+H+).
실시예 77
5-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 트리플루오로아세테이트(1:1)(호변이성체의 혼합물)
20℃에서 메탄올(10ml)중 5-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(75mg, 0.2mmol)의 용액을 48시간동안 칼륨 모노퍼설페이트 트리플염(옥손(Oxone, 상표명))(394mg, 0.64mmol)으로 처리한 후, 18시간동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 YMC ODS-AQ 칼럼(20×50mm) 및 (0.1% 트리플루오로아세트산)물-아세토니트릴 구배(유동 속도 25ml/분)를 사용하여 제조용 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수거해서 농축하고, 용매를 증발시키고 생성물을 고진공하에서 건조시켜 흰색 포말상의 표제 화합물(131mg, 37% 수율)을 수득했다. MS: m/e=461.1(M+H+).
실시예 78
5-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드염(1:1)(호변이성체의 혼합물)
에탄올(15ml)중 3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)(414mg, 1.5mmol, 1.5당량)의 교반 에탄올성 현탁액에 3분에 걸쳐 에탄올중 1.2N NaOEt(3.4ml, 4당량)를 첨가하고, 실온에서 30분동안 계속해서 교반했다. 20℃에서 에탄올중 4-메틸설파닐-벤조산 하이드라지드(182mg, 1mmol)를 첨가한 후 혼합물을 50시간동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 20g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3) 96:4로 크로마토그라피하여, 용매를 증발시킨 후 포말상을 수득했다. 이 물질을 실온에서 에탄올에 용해시키고 과량의 2N HCl/에테르 용액(1.0ml, 2mmol)을 첨가했다. 30분 후, 용매를 증발시키고, 30℃에서 고진공하에 하룻밤 건조시켜 황색 포말상의 표제 화합물(200mg, 52% 수율)을 수득했다. MS: m/e=351.5(M+H+).
실시예 79
2-메톡시-5-[5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페놀 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
20℃에서 에탄올(80ml)중 5-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(300mg, 0.63mmol)의 용액을 Pd/C(10%, 50mg)로 하룻밤 수소화(1기압 H2)시켰다. 촉매를 여거하고, 용매 부피를 약 5ml로 감소시키고 제조된 생성물을 재결정화시켰다. 40℃에서 고진공하에 8시간동안 건조후, 밝은 황색 고체의 표제 화합물(152mg, 63% 수율)을 수득했다. MS: m/e=351.4(M+H+).
실시예 80
5-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
에탄올(15ml)중 3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)(414mg, 1.5mmol. 1.5당량)의 교반 에탄올성 현탁액에 3분에 걸쳐 에탄올중 1.2N NaOEt(3.4ml, 4당량)를 첨가하고, 실온에서 30분동안 계속해서 교반했다. 20℃에서 에탄올중 3-벤질옥시-4-메톡시-벤조산 하이드라지드(272mg, 1mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50시간동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔사를 20g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3) 96:4로 크로마토그라피하여 고체를 수득했다. 이 물질을 실온에서 에탄올에 용해시키고 과량의 2N HCl/에테르 용액(1.0ml, 2mmol)을 첨가했다. 30분 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 30℃에서 고진공하에 하룻밤 건조시켜 황색 고체의 표제 화합물(326mg, 89% 수율)을 수득했다. MS: m/e=441.6(M+H+).
실시예 81
(RS)-아세트산 1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-일 에스테르 하이드로클로라이드염(1:1)(호변이성체의 혼합물)
CH2Cl2(5ml)중 (RS)-1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)(50mg, 0.13mmol)의 용액을 트리에틸아민(26mg, 0.26mmol, 2당량)으로 처리하고, 실온에서 30분동안 교반했다. 아세틸 클로라이드(11mg, 0.13mmol, 1당량)를 첨가하고, 1.5시간동안 계속해서 교반했다. 용매를 제거한 후, 잔사를 20g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH(2M NH3) 96:4로 크로마토그라피했다. 제조된 생성물을 실온에서 에탄올에 용해시키고 과량의 1.45N HCl/EtOH 용액(0.1ml, 0.14mmol)을 첨가했다. 30분동안 교반 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 40℃에서 고진공하에 하룻밤 건조시켜 무색 고체의 표제 화합물(53mg, 0.12mmol, 96% 수율)을 수득했다. MS: m/e=393.2(M+H+).
실시예 82
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
THF(130ml)중 3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴(4.1g, 13mmol)의 용액을 THF(130ml)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.99g, 26mmol)의 빙냉 혼합물에 천천히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 포화 사이그네트(Seignette)염 용액(5ml)을 천천히 첨가하고 30분동안 계속해서 교반했다. 침전물을 여과하고, 유기상을 증발시키고, CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(140:10:1)로 SiO2상에서 크로마토그라피하여 포말상의 3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민(1.77g, 43%)을 수득했다. 하이드로클로라이드염을 제조한 후, 회색을 띤 흰색의 고체로 결정화시켰다. 융점: 250℃ 초과(MeOH/Et2O), MS: m/e=318(M+H+).
실시예 83
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
THF(32ml)중 3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민(1.59g, 5.0mmol) 및 트리에틸아민(1.01g, 10.0mmol)의 용액을 얼음욕상에서 냉각시키고, THF(10ml)중 에틸 클로로포르메이트(1.08g, 10mmol)의 용액으로 처리했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 여과하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.14g(30mmol)로 처리하고 2시간동안 환류시켰다. 이어서, 포화 사이그네트염 용액(6ml)을 천천히 첨가하고 30분동안 계속해서 교반했다. 침전물을 여과하고, 유기상을 증발시키고, CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(200:10:1)로 SiO2상에서 크로마토그라피하여 오일의 [3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-메틸-아민(0.91g, 55%)을 수득하고, HCl/MeOH를 첨가한 후 밝은 황색의 하이드로클로라이드염으로 결정화시켰다. 융점: 145℃(분해)(MeOH/Ipr2O), MS: m/e=332(M+H+).
실시예 83의 방법에 따라 실시예 84 내지 90의 화합물을 제조했다.
실시예 84
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-메틸-아민을 트리에틸아민 및 에틸 클로로포르메이트과 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 250℃ 초과(MeOH/Et2O), MS: m/e=346(M+H+).
실시예 85
2-([3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-메틸-아미노)-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-메틸-아민을 트리에틸아민 및 메틸 옥살릴클로라이드와 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 260℃ 초과(MeOH/Et2O), MS: m/e=376(M+H+).
실시예 86
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-에틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질-아민을 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드와 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 244 내지 245℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=346(M+H+).
실시예 87
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-에틸-메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-에틸-아민을 트리에틸아민 및 에틸 클로로포르메이트과 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 197 내지 199℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=359(M+).
실시예 88
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-디에틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-에틸-아민을 트리에틸아민 및 아세틸 클로라이드와 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 198 내지 199℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=373(M+).
실시예 89
4-[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아미노]-부탄-1-올 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민을 트리에틸아민 및 3-카보메톡시프로피오닐클로라이드와 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 70℃(분해), (MeOH/Et2O), MS: m/e=390(M+H+).
실시예 90
2-(3,4-디클로로-페닐)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민을 트리에틸아민 및 3-카보메톡시프로피오닐클로라이드과 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 250℃ 초과(MeOH/Et2O), MS: m/e=372(M+H+).
실시예 91
N-[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-2-하이드록시-아세트아미드(호변이성체의 혼합물)
THF(41ml)중 3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질-아민(1.32g, 4.1mmol) 및 트리에틸아민(0.51g, 5.0mmol)의 용액을 얼음욕상에서 냉각시키고, THF(5ml)중 에틸 옥살릴클로라이드(0.68g, 5mmol)의 용액으로 처리했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 여과하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.31g(8.2mmol)으로 처리하고 30분동안 환류시켰다. 이어서, 포화 사이그네트염 용액(3ml)을 천천히 첨가하고 30분동안 계속해서 교반했다. 침전물을 여과하고, 유기상을 증발시켜 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(200:10:1)로 SiO2상에서 크로마토그라피하고, EtOAc로부터 결정화시켜 N-[3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-2-하이드록시-아세트아미드(0.91g, 59%)를 수득했다. 융점: 124 내지 125℃(분해)(EtOAc), MS: m/e=376(M+H+).
실시예 82의 방법에 따라 실시예 92의 화합물을 제조했다.
실시예 92
3-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤조니트릴을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 249 내지 250℃(분해)(MeOH/Et2O), MS: m/e=280(M+H+).
실시예 163 및 82의 방법에 따라 실시예 93의 화합물을 제조했다.
실시예 93
3-(4-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 2M K2CO3용액의 존재하에서 3-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴을 4-톨릴 보론산과 반응시키고, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리한 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 250℃ 초과(MeOH/Et2O), MS: m/e=263(M+).
실시예 82의 방법에 따라 실시예 94 및 95의 화합물을 제조했다.
실시예 94
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤조니트릴을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후, 마지막으로 HCl/MeOH를 첨가하여 하이드로클로라이드염으로 결정화시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 250℃ 초과(MeOH/Et2O), MS: m/e=318(M+H+).
실시예 95
3-(4-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민(호변이성체의 혼합물)
3-(4-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 무색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 216 내지 217℃(CH2Cl2/MeOH), MS: m/e=300(M+H+).
실시예 96
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
THF(5ml)중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(130㎍, 0.44mmol), EtOH중 디메틸아민(96㎕, 5.6N, 0.53mmol) 및 아세트산(30㎕, 0.53mmol)의 용액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(141mg, 0.66mmol)를 한번에 첨가했다. 이 혼합물을 알데히드가 모두 소모될 때까지(약 1.5시간) 아르곤 대기하의 실온에서 반응시켰다. 포화 수성 Na2CO3용액을 첨가한 후, 15분동안 교반하고, EtOAc(20ml)로 2회 추출했다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 엷은 황색 오일을 에탄올에 용해시킨 후, 에탄올중 HCl(1.45N) 0.34ml를 첨가하고 60분동안 교반하고, 생성된 염을 4℃에서 에테르로 침전시켜 흰색 비결정질 고체(130mg, 0.36mmol, 81.7%)를 수득했다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 96의 방법에 따라 실시예 97 내지 112의 화합물을 제조했다.
실시예 97
[5-[3-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 흰색 비결정질 고체의 표제 화합물을 수득했다(65% 수율). MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 98
3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 피롤리딘을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 3시간동안 건조시켜 비결정질 흰색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다. MS: m/e=349.5(M+H+).
실시예 99
5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 피롤리딘을 사용하여 비결정질 흰색 고체의 표제 화합물(99% 수율)을 수득했다. MS: m/e=349.5(M+H+).
실시예 100
5-[3-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
디하이드로피롤리딘(70%, 피롤리딘 30% 함유)을 사용하여 조질 생성물로서 표제 화합물을 수득하고, 염 제조전에 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 97:3으로 크로마토그라피했다. 비결정질 흰색 고체의 순수한 표제 화합물(46% 수율)을 수득했다. MS: m/e=347.3(M+H+).
실시예 101
1-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
3-[2-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 피롤리딘을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 3시간동안 건조시켜 엷은 황색 오일의 표제 화합물(92% 수율)을 수득했다. MS: m/e=363.3(M+H+).
실시예 102
1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
3-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 피롤리딘을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 3시간동안 건조시켜 엷은 오렌지색 포말상의 표제 화합물(87.3% 수율)을 수득했다. MS: m/e=363.3(M+H+).
실시예 103
[3-[2-에톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
3-[2-에톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 비결정질 흰색 고체의 표제 화합물(73.8% 수율)을 수득했다. MS: m/e=367.2(M+H+).
실시예 104
[3-[2-메톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
3-[2-메톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 비결정질 흰색 고체의 표제 화합물(73.7% 수율)을 수득했다. MS: m/e=353.2(M+H+).
실시예 105
2-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)
3-[2-(2-하이드록시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 비결정질 흰색 고체의 표제 화합물(86.4% 수율)을 수득했다. MS: m/e=353.197(M+H+).
실시예 106
[3-[2-디플루오로메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드염(1:1)
3-[2-디플루오로메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 비결정질 흰색 고체의 표제 화합물(83.4% 수율)을 수득했다. MS: m/e=359.168(M+H+).
실시예 107
2-[3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)
3-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 2시간동안 건조시켜 흰색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다. MS: m/e=353.3(M+H+).
실시예 108
[3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드염(1:1)
3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 비결정질 엷은 갈색 고체의 표제 화합물(88.9% 수율)을 수득했다. MS: m/e=359.168(M+H+).
실시예 109
디메틸-[3-(2-메틸-5-p-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤질]-아민 하이드로클로라이드염(1:1)
3-(2-메틸-5-p-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 조질 생성물로서 표제 화합물을 수득하고, 염 제조전에 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 95:5로 크로마토그라피했다. 비결정질 흰색 포말상의 순수한 표제 화합물(51.2% 수율)을 수득했다. MS: m/e=307.1923(M+H+).
실시예 110
2-[5-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 2시간동안 건조시켜 비결정질 엷은 황색 포말상의 표제 화합물(98.4% 수율)을 수득했다. MS: m/e=391.2(M+H+).
실시예 111
2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 사용하여 조질 생성물로서 표제 화합물을 수득하고, 염 제조전에 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 95:5로 크로마토그라피했다. 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 2시간동안 건조시켜 회색을 띤 흰색의 비결정질 순수한 포말상의 표제 화합물(67.7% 수율)을 수득했다. MS: m/e=391.2(M+H+).
실시예 112
[3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 2시간동안 건조시켜 엷은 밝은 갈색 고체의 표제 화합물(76.4% 수율)을 수득했다. MS: m/e=341.3(M+H+).
실시예 113
1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-2-올 하이드로클로라이드염(1:1)
메탄올(4ml)중 1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(22mg, 0.05mmol)의 교반 용액에 리튬 보로하이드라이드(1.8mg, 0.08mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반했다. 포화 Na2CO3용액을 첨가한 후, 혼합물을 15분동안 교반하고, 수상을 EtOAc로 2회 추출한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 이것을 CHCl3에 용해시키고 1.45N HCl/EtOH(0.05ml)를 4℃에서 첨가했다. 20분 후, 에테르를 첨가하여 밝은 갈색 고체로서 표제염(17mg, 76.9% 수율)을 침전시켰다. MS: m/e=367.3(M+H+).
실시예 114
1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-2-온 하이드로클로라이드염(1:1)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-(2-옥소-프로필)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 디메틸아민을 반응시켜 모든 용매를 감압하에 증발시키고, 이어서 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 2시간동안 건조시켜 비결정질 황색 고체의 표제 화합물을 정량적으로 수득했다. MS: m/e=365.3(M+H+).
실시예 115
1-알릴-3-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
THF(5ml)중 3-[2-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물(1:1)(60mg, 0.19mmol), 피롤리딘(19㎕, 0.23mmol) 및 아세트산(13㎕, 0.023mmol)의 용액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(59mg, 0.28mmol)를 한번에 첨가했다. 이 혼합물을 알데히드가 모두 소모될 때까지(약 1.5시간) 아르곤 대기하의 실온에서 반응시켰다. Na2CO3포화 수용액을 첨가한 후, 15분동안 교반하고 EtOAc(20ml)로 2회 추출했다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 오일로 수득된 생성된 이성체 혼합물을 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 97:3으로 크로마토그라피하여 각각의 위치이성체를 수득했다. 단리된 위치이성체를 에탄올에 용해시킨 후, 4℃에서 1.45N HCl/EtOH로 하이드로클로라이드염으로 직접 전환시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 흰색 포말을 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 3시간동안 건조시켜 표제 화합물(25mg, 0.06mmol, 32.4%)을 수득했다, MS: m/e=375.4(M+H+). 알킬화의 위치화학은 H1-NMR, nOe 분광법에 의해 입증되었다.
실시예 116
1-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
THF(5ml)중 3-[2-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤즈알데히드의 혼합물(1:1)(60mg, 0.19mmol), 피롤리딘(19㎕, 0.23mmol) 및 아세트산(13㎕, 0.023mmol)의 용액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(59mg, 0.28mmol)를 한번에 첨가했다. 이 혼합물을 알데히드가 모두 소모될 때까지(약 1.5시간) 아르곤 대기하의 실온에서 반응시켰다. Na2CO3포화 수용액을 첨가한 후, 15분동안 교반하고 EtOAc(20ml)로 2회 추출했다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 오일로 수득된 생성된 이성체 혼합물을 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 97:3으로 크로마토그라피하여 각각의 위치이성체를 수득했다. 단리된 위치이성체를 에탄올에 용해시킨 후, 4℃에서 1.45N HCl/EtOH로 하이드로클로라이드염으로 직접 전환시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 엷은 황색 포말을 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 3시간동안 건조시켜 표제 화합물(30mg, 0.07mmol, 38.8%)을 수득했다, MS: m/e=375.5(M+H+). 알킬화의 위치화학은 H1-NMR, nOe 분광법에 의해 입증되었다.
실시예 117
1-벤질-3-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1) 및 1-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(1:1)
THF(5ml)중 3-[1-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물(1:1)(80mg, 0.22mmol), 피롤리딘(21㎕, 0.26mmol) 및 아세트산(15㎕, 0.026mmol)의 용액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(69mg, 0.32mmol)를 한번에 첨가했다. 이 혼합물을 알데히드가 모두 소모될 때까지(약 3시간) 아르곤 대기하의 실온에서 반응시켰다. Na2CO3포화 수용액을 첨가한 후, 15분동안 교반하고 EtOAc(20ml)로 2회 추출했다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 오일로 수득된 생성된 이성체 혼합물을 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 97:3으로 크로마토그라피하여 C18-역상 HPLC (MeCN/H2O+0.1% TFA) 및 H1-NMR 분광법에 의해 결정된 N1 및 N2 위치이성체의 대략 1:1 혼합물을 수득했다. 생성된 이성체 혼합물을 에탄올에 용해시킨 후, 4℃에서 1.45N HCl/에탄올(1:1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 30분동안 교반했다. 생성된 염을 증발 건조시키고, 50℃의 고진공(0.05mmHg)하에서 3시간동안 추가로 건조시켜 흰색 포말(63mg, 0.14mmol, 63% 수율)을 수득했다, MS: m/e=425.5(M+H+).
실시예 117의 방법에 따라 실시예 118 내지 141의 화합물을 제조했다.
실시예 118
3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드 및 5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(약 1:1)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 1:1 혼합물 및 피롤리딘을 사용하여 밝은 황색 오일의 표제 화합물(67.7% 수율)을 수득했다, MS: m/e=349.4(M+H+).
실시예 119
3-(4-메톡시-페닐)-1-펜에틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드 및 5-(4-메톡시-페닐)-1-펜에틸-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드(약 1:1)
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-펜에틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-펜에틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 피롤리딘을 사용하여 비결정질 오렌지색 포말상의 표제 화합물(88.8% 수율)을 수득했다, MS: m/e=439.4(M+H+).
실시예 120
[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 [3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)
EtOH중 [3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 [5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르(1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 황색 포말상의 표제 화합물(91.7% 수율)을 수득했다, MS: m/e=394.2(M+H+).
실시예 121
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-프로프-2-이닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-프로프-2-이닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-프로프-2-이닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-프로프-2-이닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(77.3% 수율)을 수득했다, MS: m/e=347.4(M+H+).
실시예 122
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-알릴)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-알릴)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다, MS: m/e=363.4(M+H+).
실시예 123
[3-[2-사이클로프로필메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-사이클로프로필메틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[2-사이클로프로필메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-사이클로프로필메틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(78.7% 수율)을 수득했다, MS: m/e=363.3(M+H+).
실시예 124
[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세토니트릴 하이드로클로라이드 및 [3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세토니트릴 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 [5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세토니트릴 및 [3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세토니트릴(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(98.3% 수율)을 수득했다, MS: m/e=348.3(M+H+).
실시예 125
[3-[2-(2-플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-(2-플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[2-(2-플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-(2-플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일] -벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 흰색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다, MS: m/e=355.2(M+H+).
실시예 126
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 디하이드로클로라이드 및 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-4-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 디하이드로클로라이드(약 1:2)
EtOH중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-4-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 황색 고체의 표제 화합물(98% 수율)을 수득했다, MS: m/e=400.3(M+H+).
실시예 127
3-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 3-[3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-1-올 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[1-(3-하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(3-하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(88% 수율)을 수득했다, MS: m/e=367.4(M+H+).
실시예 128
[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1) 및 [3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)
EtOH중 [5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 [3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(65.3% 수율)을 수득했다, MS: m/e=381.3(M+H+).
실시예 129
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 디하이드로클로라이드 및 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 디하이드로클로라이드(약 1:2)
EtOH중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다, MS: m/e=400.4(M+H+).
실시예 130
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-3-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 디하이드로클로라이드 및 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 디하이드로클로라이드(약 1:2)
EtOH중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-3-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다, MS: m/e=400.5(M+H+).
실시예 131
[3-[2-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(95% 수율)을 수득했다, MS: m/e=373.3(M+H+).
실시예 132
[3-[2-사이클로부틸메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-사이클로부틸메틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[1-사이클로부틸메틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-사이클로부틸메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(93.9% 수율)을 수득했다, MS: m/e=377.4(M+H+).
실시예 133
3-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로피오니트릴 하이드로클로라이드 및 3-[3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로피오니트릴 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로피오니트릴 및 3-[5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로피오니트릴의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다, MS: m/e=362.2(M+H+).
실시예 134
[3-[1-사이클로펜틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[2-사이클로펜틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[1-사이클로펜틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-사이클로펜틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(99% 수율)을 수득했다, MS: m/e=377.4(M+H+).
실시예 135
3-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 및 3-[3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[2-(2,3-디하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-(2,3-디하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(84% 수율)을 수득했다, MS: m/e=383.3(M+H+).
실시예 136
[3-[2-이소프로필-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-이소프로필-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[2-이소프로필-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-이소프로필-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(100% 수율)을 수득했다, MS: m/e=351.4(M+H+).
실시예 137
[3-[1-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[2-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)
EtOH중 3-[1-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 갈색 포말상의 표제 화합물(49% 수율)을 수득했다, MS: m/e=367.2(M+H+).
실시예 138
[3-[2-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[1-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 갈색 포말상의 표제 화합물(92% 수율)을 수득했다, MS: m/e=429.5(M+H+).
실시예 139
4-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸]-페놀 하이드로클로라이드 및 4-[3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸]-페놀 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[2-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(63.5% 수율)을 수득했다, MS: m/e=415.2(M+H+).
실시예 140
[3-[2-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(80.5% 수율)을 수득했다, MS: m/e=428.2(M+H+).
실시예 141
[3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-비닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-비닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(약 1:1)
EtOH중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-비닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-벤질)-2-비닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 혼합물 및 5.6N 디메틸아민을 사용하여 비결정질 흰색 포말상의 표제 화합물(83.5% 수율)을 수득했다, MS: m/e=334.2(M+H+).
실시예 1 내지 81의 중간체 트리아졸
실시예 142
3-(3-아지도메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
4-메톡시벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:1)(2.01g, 10.8mmol, 1.5당량)의 에탄올성 현탁액에 에탄올(60ml)중 나트륨(331mg, 14.4mmol, 2당량)을 첨가하고, 실온에서 30분동안 계속해서 교반한 후, 에탄올중 3-아지도메틸-벤조산 하이드라지드(1.37g, 7.2mmol)를 20℃에서 첨가하고 혼합물을 18시간동안 가열 환류시켰다. 냉각후, 생성 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 20g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2로 크로마토그라피하여, 용매를 증발시킨 후 고체를 수득했다. 잔사를 20℃에서 고진공하에 하룻밤 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물(1.25g, 57% 수율)을 수득했다. MS: m/e=306(M+).
실시예 143
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐-메탄올(1:1)(호변이성체의 혼합물)
THF(10ml)중 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(120mg, 0.43mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(16.3mg, 0.43mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반했다. 여기에 물(20ml)을 첨가하고, 이어서 1N HCl로 pH 1로 조정한 후, EtOAc로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 흰색 고체의 표제 화합물(112mg, 93% 수율)을 수득했다. MS: m/e=281(M+).
실시예 144
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(1:1)(호변이성체의 혼합물)
THF(70ml)중 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(7.43g, 23mmol)의 용액을 실온에서 20분동안 4N HCl 용액(50ml)으로 처리했다. 현탁액을 여과한 후, 4N NaOH로 pH 8로 조정했다. 이것을 EtOAc(250ml)로 추출한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 고진공하에서 하룻밤 건조시켜 밝은 황색 고체의 표제 화합물(5.54g, 86% 수율)을 수득했다. MS: m/e=279(M+).
실시예 145
3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(1:1)(호변이성체의 혼합물)
4-메톡시벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:1)(6.8g, 36.4mmol, 1.2당량)의 교반 에탄올성 용액에 에탄올(160ml)중 나트륨(1.04g, 45.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분동안 계속해서 교반한 후, 에탄올중 3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 하이드라지드(6.3g, 30.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 20시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각후, 여과하고, 용매를 증발시키고 잔사를 300g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 CH2Cl2-MeOH 99:1로 크로마토그라피했다. 순수한 분획을 농축하고 수득된 생성물을 고진공하에 건조시켜 밝은 황색 포말상의 표제 화합물(7.84g, 80% 수율)을 수득했다. MS: m/e=323(M+).
실시예 1 내지 81의 중간체 하이드라지드의 제조
실시예 146
4-이소프로폭시-벤조산 하이드라지드
THF(5ml)중 4-이소프로폭시-벤조산(2.5g, 13.8mmol)의 용액을 실온에서 방금 제조한 에테르 함유 디아조메탄(약 20mg/ml)(0.79ml, 18.9mmol, 1.4당량)으로 처리하고, 15분동안 교반했다. 조질 생성물을 증발 건조시킨 후, 에탄올(10ml)에 용해시키고 하이드라진 일수화물(3.5ml, 71mmol, 5당량)과 함께 48시간동안 가열 환류시켰다. 휘발성 물질을 완전히 증발시킨 후, 생성물을 40℃의 고진공하에서 하룻밤 건조시켜 밝은 갈색 고체의 표제 화합물(2.64g, 99% 수율)을 수득했다. MS: m/e=194(M+).
실시예 147
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=178(M+).
실시예 148
4-클로로-3-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 4-클로로-3-메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=200(M+).
실시예 149
인단-5-카복실산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 인단-5-카복실산을 베이지색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=176(M+).
실시예 150
3-클로로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3-클로로-4-메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=200(M+).
실시예 151
4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=234(M+).
문헌: 엠.톰슨(M.Thompson) 등의 PCT 국제 특허원 제 WO 98/41508 A1 호, 1998년 9월 24일, CAN 129:260352.
실시예 152
3-트리플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3-트리플루오로메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=220(M+).
실시예 153
4-피롤-1-일-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 4-피롤-1-일-벤조산을 밝은 황색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=201(M+).
실시예 154
3-벤질옥시-4-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3-벤질옥시-4-메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=272(M+).
실시예 155
4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=272(M+).
실시예 156
3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=202(M+).
실시예 157
3,5-디플루오로-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3,5-디플루오로-벤조산을 흰색 포말상의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=172(M+).
실시예 158
4-메틸설파닐-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 4-메틸설파닐-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=182(M+).
실시예 159
(RS)-1-메틸-피페리딘-3-카복실산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, (RS)-1-메틸-피페리딘-3-카복실산을 밝은 황색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=157(M+).
실시예 160
3,5-비스-트리플루오로메틸벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3,5-비스-트리플루오로메틸벤조산을 밝은 황색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=272(M+).
실시예 161
3-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1956,78, 1689])을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=238(M+).
실시예 162
(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, (RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=190(M+).
실시예 163
4-디플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 4-디플루오로메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=202(M+).
실시예 164
2,4-디메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 2,4-디메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=196(M+).
실시예 165
2,3-디메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 2,3-디메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=196(M+).
실시예 166
3-플루오로-4-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 3-플루오로-4-메톡시-벤조산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=184(M+).
실시예 167
티오펜-3-카복실산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 티오펜-3-카복실산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=142(M+).
실시예 168
2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 하이드라지드
실시예 146의 일반적 방법에 따라, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산을 흰색 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/e=194(M+).
실시예 169
4-플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드
4-플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르(573mg, 0.31mmol)를 에탄올(10ml)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(0.8ml, 1.55mmol, 5당량)과 함께 60시간동안 가열 환류시켰다. 휘발성 물질을 완전히 증발시키고 생성물을 40℃의 고진공하에서 하룻밤 건조시켜 밝은 갈색의 표제 화합물(577mg, 100% 수율)을 수득했다. MS: m/e=184(M+).
실시예 170
4-디플루오로메톡시-3-플루오로벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 4-디플루오로메톡시-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 밝은 갈색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=220(M+).
실시예 171
3-플루오로-4-플루오로메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-플루오로-4-플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=202(M+).
실시예 172
5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-카복실산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 황색 오일의 표제 화합물을 수득했다.MS: m/e=225(M+).
실시예 173
3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=208(M+).
실시예 174
4-디에틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 4-디에틸아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 황색 오일의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=221(M+).
실시예 175
5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카복실산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=209(M+).
실시예 176
3-디메틸아미노메틸-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-디메틸아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=193(M+).
실시예 177
3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=219(M+).
실시예 178
3-모르폴린-1-일메틸-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-모르폴린-1-일메틸-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=235(M+).
실시예 179
4,5-디클로로-2-메톡시-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 4,5-디클로로-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=234(M+).
문헌: 스토니(Storni), 안젤로(Angelo) 등의 유럽 특허원 제 EP 183190 A1 호, 1986년 6월 4일, CAN 105:133533.
실시예 180
3-아지도메틸-벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-아지도메틸-벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=191(M+).
실시예 181
3-플루오로-4-에톡시벤조산 하이드라지드
실시예 169에 기술된 조건에 따라, 3-플루오로-4-에톡시벤조산 메틸 에스테르를 하이드라지드로 전환시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다. MS: m/e=198(M+).
하이드라지드의 전구체
실시예 182
3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔중 3-포르밀-벤조산 메틸 에스테르(9.48g, 57.8mmol), 에틸렌 글리콜(8.97g, 144.5mmol, 2.5당량) 및 진한 황산(0.18g, 1.8mmol)의 용액을 3시간동안 딘-스타크(Dean-Stark) 환류하에서 가열했다. 냉각후, 포화 NaHCO3(100ml)를 첨가했다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 액체의 표제 화합물(12.1g, 101% 수율)을 수득했다. MS: m/e=164(M+).
실시예 183
3-플루오로-4-에톡시벤조산 메틸 에스테르
DMF(15ml)중 3-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(1.5g, 8.82mmol), K2CO3(2.43g, 17.6mmol) 및 에틸 요오다이드(2.75g, 17.6mmol)의 용액을 80℃에서 2시간동안 가열했다. 과량의 Na2CO3를 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 이어서 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 오렌지색 오일의 표제 화합물(1.76g, 101% 수율)을 수득했다. MS: m/e=170(M+).
실시예 184
4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
3-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(2g, 11.75mmol), 클로로디플루오로메탄(10.6g, 122.6mmol, 10.4당량) 및 K2CO3(1.94g, 14.1mmol)의 용액을 160℃의 고압멸균기에서 6시간동안 가열했다. 냉각후 혼합물을 과량의 Na2CO3로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 모아서 포화 NaCl로 2회 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 오렌지색 오일의 표제 화합물(2.14g, 83% 수율)을 수득했다. MS: m/e=220(M+).
실시예 185
3-플루오로-4-플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
테플론 반응기 용기내에서 CH2Cl2중 4-카복시메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(2.73g, 11.9mmol)의 용액을 실온에서 크세논 디플루오라이드(2.23g, 13.1mmol, 1.1당량)로 16시간동안 처리했다. 포화 NaHCO3용액을 첨가한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 100g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산 1:4로 크로마토그라피해서 흰색 고체의 표제 화합물(1.24g, 51% 수율)을 수득했다. MS: m/e=202(M+).
문헌: 티.비.패트릭(T.B.Patrick) 등의 문헌[Can.J.Chem.1986,64, p138].
실시예 186
4-카복시메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2중 4-3급-부톡시카보닐메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산(14.9ml, 130mmol, 10.6당량)(20ml)으로 3.5시간동안 처리했다. 이어서 증발 건조시켜, 회색을 띤 흰색 고체의 표제 화합물(2.77g, 99% 수율)을 수득했다. MS: m/e=228(M+).
실시예 187
4-3급-부톡시카보닐메톡시-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
디메톡시에탄(20ml)중 3-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(2.5g,14.7mmol), 오일(55%)중 NaH 현탁액(641mg, 14.7mmol), KI(244mg, 14.7mmol, 0.1당량) 및 3급-부틸브로모아세테이트(3.44g, 17.6mmol, 1.2당량)의 혼합물을 70℃에서 16시간동안 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 120g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산 7:93으로 크로마토그라피해서 무색 액체의 표제 화합물(3.53g, 85% 수율)을 수득했다. MS: m/e=284(M+).
실시예 185에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 188을 제조했다.
실시예 188
4-플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-카복시메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 크세논 디플루오라이드와 반응시켜 황색 고체의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=184(M+).
실시예 186에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 189를 제조했다.
실시예 189
4-카복시메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-3급-부톡시카보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 회색을 띤 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=210(M+).
실시예 187에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 190을 제조했다.
실시예 190
4-3급-부톡시카보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르를 3급-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=266(M+).
실시예 191
메틸-(3-아지도메틸)-벤조에이트
DMF(40ml)중 메틸-(3-브로모메틸)-벤조에이트(12.2g, 53.2mmol) 및 나트륨 아자이드(5.2g, 7.9mmol, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물(150ml)을 첨가하고, 이어서 에테르로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 밝은 황색 액체의 표제 화합물(10.1g, 99% 수율)을 수득했다. MS: m/e=191(M+).
실시예 192
3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조산
0℃에서 디옥산(8ml)중 3,5-디플루오로-4-메톡시-프로피오페논(1.99g, 9.96mmol)에 방금 제조한 나트륨 하이포브로미트(hypobromite) 용액(물(25ml), 수산화나트륨(3.26g, 81.7mmol, 8.2당량) 및 브롬(4.77g, 29.9mmol, 3당량)으로부터 0℃에서 제조)을 10분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 교반하고 45분에 걸쳐 실온으로 도달시킨 후, 80℃에서 4시간동안 가열했다. 냉각후, 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, pH를 1 내지 2로 조정했다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 이 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 밝은 황색 오일의 표제 화합물(900mg, 48% 수율)을 수득했다. MS: m/e=188(M+).
실시예 193
3,5-디플루오로-4-메톡시-프로피오페논
THF/DMF(15ml, 3ml)중 3,5-디플루오로-4-하이드록시-프로피오페논(2g, 10.7mmol) 및 K2CO3(2.96g, 21.5mmol)의 용액 및 메틸 요오다이드(6.1g, 42.9mmol)를 60℃에서 24시간동안 가열했다. 과량의 포화 Na2CO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 밝은 황색 오일의 표제 화합물(2.11g, 98% 수율)을 수득했다. MS: m/e=200(M+).
실시예 194
5-피롤리딘-1-일메틸-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
THF(5ml)중 5-포르밀-푸란-2-카복실산(2g, 14.3mmol)의 용액을 실온에서 방금 제조한 에테르중 디아조메탄(약 20mg/ml)(0.72ml, 1.2당량)으로 처리했다. 용매를 증발시키고 조질 생성물(1g, 6.5mmol)을 THF(10ml)에 용해시켰다. AcOH(467mg, 7.8mmol, 1.2당량) 및 피롤리딘(554mg, 7.8mmol, 1.2당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.06g, 9.7mmol, 1.5당량)를 첨가한 후, 아르곤 대기하의 실온에서 하룻밤 계속해서 교반했다. 포화 NaHCO3(50ml)를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 90g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산 1:1로 크로마토그라피해서 오렌지색 오일의 표제 화합물(426mg, 31% 수율)을 수득했다. MS: m/e=209(M+).
실시예 194에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 195를 제조했다.
실시예 195
5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-포르밀-티오펜-2-카복실산을 에테르중 디아조메탄으로 에스테르화하고 후속적으로 피롤리딘 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=225(M+).
실시예 196
피롤리딘-1-일메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드염(1:1)
톨루엔(170ml)중 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트(7g, 30.5mmol)의 용액을 피롤리딘(4.5g, 64.1mmol, 2.1당량)과 함께 80℃에서 17시간동안 가열했다. Na2CO3를 첨가한 후, 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일의 조질 생성물을 수득했다. 이 물질을 MeCN에 용해시키고, 약간 과량의 6N HCl/iPrOH를 첨가했다. 30분동안 교반한 후, 하이드로클로라이드염을 여거하고 에테르로 세척하여 흰색 고체의 표제 화합물(5g, 19.5mmol, 64% 수율)을 수득했다. MS: m/e=219(M+).
실시예 197
3-디메틸아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르
에테르(250ml)중 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트(22.9g, 100mmol)의 냉각 용액(-10℃)에 디메틸아민 하이드로클로라이드염(17.9g, 220mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(30.6ml, 220mmol)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 실온으로 48시간에 걸쳐 가온하고, 고체를 여거하여 여과박을 에테르로 세척했다. 용매를 증발시킨 후 잔류하는 황색 오일을 비그룩스(Vigreux) 칼럼상에서 증류시켜 무색 오일의 표제 화합물(10.7g, 55% 수율)을 수득했다. MS: m/e=193(M+).
아미딘 및 이미데이트의 제조
실시예 198
4-트리플루오로메틸-벤즈이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드염(1:1)
클로로포름(15ml)중 4-트리플루오로메틸-벤조니트릴(5.16g, 30.2mmol) 및 에탄올(1.39ml, 30.2mmol)의 용액을 -5℃에서 15분동안 HCl 기체의 무수 스트림(stream)으로 포화시키고, 혼합물을 4℃에서 1주일동안 정치시켰다. 생성물을 에테르로 침전시키고, 현탁액을 -15℃에서 30분동안 교반한 후, 여과하고 에테르로 세척했다. 고체 생성물을 실온의 고진공하에서 하룻밤 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물(7.1g, 28mmol, 93% 수율)을 수득했다. MS: m/e=217(M+), 172(M+-EtOH).
실시예 198에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 199를 제조했다.
실시예 199
3,4-디클로로-벤즈이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드염(1:1)
3,4-디클로로-벤조니트릴을 무수 HCl 기체로 포화된 클로로포름중 에탄올로 처리하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=217(M+).
실시예 200
2-플루오로벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:1)
화염-건조 플라스크내의 에테르(200ml)중 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드(10g, 59.8mmol)의 용액에 실온에서 2-플루오로벤조니트릴(7.26g, 59.8mmol)을 45분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반한 후, -10℃로 냉각시키고 에탄올(40ml)중 6N HCl을 30분에 걸쳐 적가했다(발열반응). 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 가온한 후, 침전물을 여과하고 에테르로 세척한 후, 40℃의 고진공하에서 하룻밤 건조시켰다. LiCl을 제거하기 위해, 건조된 고체를 에탄올(200ml)에 재현탁시키고, 여과한 후, 부피를 약 30ml로 감소시켰다. 용액을 여과한 후, 에테르로 저작하고, 4℃에서 30분동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 40℃의 고진공하에서 하룻밤 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물(7.8g, 44.7mmol, 75% 수율)을 수득했다, MS: m/e=138(M+).
문헌: 알.티.보어(R.T.Boere), 알.티.오클리(R.T.Oakley) 및 알.더블유.리드(R.W.Reed)의 문헌[J. Organomet. Chem., 1987,331(2), 161-167].
실시예 200에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 201을 제조했다.
실시예 201
3-피롤리딘-1-이메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)
3-피롤리딘-1-일메틸-벤조니트릴을 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드로 처리하고, 이어서 과량의 에탄올중 6N HCl로 처리하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=204.3(M+H+).
실시예 200에 기술된 일반 절차에 따라 실시예 202를 제조했다.
실시예 202
3-디메틸아미노메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드염(1:2)
3-디메틸아미노메틸-벤조니트릴을 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드로 처리하고, 이어서 과량의 에탄올중 6N HCl로 처리하여 흡습성의 흰색 포말상의 표제 화합물(30% LiCl로 오염됨)을 수득했다, MS: m/e=178.1(M+H+).
벤즈아미딘의 전구체
실시예 203
3-피롤리딘-1-일메틸-벤조니트릴
THF(150ml)중 3-시아노벤즈알데히드(15g, 114.4mmol)의 교반 용액에 피롤리딘(9.76g, 137.2mmol, 1.2당량), 아세트산(8.24g, 137.2mmol, 1.2당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(36.3g, 171.6mmol, 1.5당량)를 첨가했다. 생성된 현탁액을 아르곤 대기하의 실온에서 24시간동안 격렬하게 교반하고, 5% NaHCO3를 첨가한 후, 혼합물을 추가로 10 내지 15분동안 교반했다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 황색 액체를 비그룩스 칼럼상에서 증류시켜 무색 액체의 표제 화합물(19g, 102mmol, 89% 수율)을 수득했다. MS: m/e=186(M+).
실시예 204
3-디메틸아미노메틸-벤조니트릴
밀봉된 테플론 용기내에서 3-(브로모메틸)-벤조니트릴(3g, 15.3mmol) 및 수중 40% 디메틸아민 용액의 혼합물을 마이크로파 조사(7분, 600와트, 150℃, 11바)하에서 가열했다. 냉각후, 생성된 혼합물을 물 및 에테르 사이에 분배시키고, 수상을 에테르로 3회 추출하고, 포화 NaCl로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 쿠겔로흐(Kugelrohr) 기구에서 60 내지 80℃, 0.002밀리바에서 증류시켜 엷은 황색 오일의 표제 화합물(1.53g, 9.55mmol, 62% 수율)을 수득했다. MS: m/e=160(M+).
실시예 205
(RS)-3-플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드(1:1)
0 내지 5℃에서 CH2Cl2(6ml)중 (RS)-N-벤질-3-피롤리디놀(354mg, 2.0mmol)의 용액에 디에틸아미노황 테트라플루오라이드(DAST)(0.52ml, 4.0mmol)를 5분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간동안 교반한 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 유기상을 NaHCO3(10ml)로 다시 세척했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 n-헥산/EtOAc(4:1) 구배 내지 (1:1) 구배로 크로마토그라피했다. 생성물을 HCl/에테르로 처리해서 회색을 띤 흰색 결정의 (RS)-N-벤질-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드염(190mg, 1.06mmol, 53%수율)을 수득했다. 이어서, 이 생성물(250mg, 1.16mmol)을 100℃에서 Pd/C(10%, 25mg)로 24시간동안 아세트산(4ml)중에서 수소화(1기압 H2)시켰다. 혼합물을 증발시킨 후, MeOH에 용해시키고, 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과하고, 마지막으로 EtOAc/에테르로 재결정화시키고 고진공하에서 건조시켜 회색을 띤 흰색 결정의 표제 화합물(117mg, 81% 수율)을 수득했다. MS: m/e=89(M+).
문헌: 지.지아디나(G.Giardina) 등의 문헌[Synlett, 1995, 55-57].
실시예 206
(RS)-3-메톡시-피롤리딘 하이드로브로마이드(1:1)
THF(10ml) 및 에테르(30ml)중 (RS)-3-하이드록시-피롤리딘(1g, 11.5mmol)의 용액에 3급-부틸카보네이트(BOC) 무수물(2.7g, 12.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일의 조질 생성물(2.1g)을 수득했다. 이 물질(2g, 10.7mmol)을 THF에 용해시키고, -5℃에서 THF(20ml)중 수소화나트륨(1.8mmol, 1.2당량)의 현탁액을 첨가했다. 이어서, 메틸 요오다이드(1.5g, 10.68mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반했다. 수성 후처리를 수행한 후, SiO2칼럼 크로마토그라피(EtOAc/n-헥산 1:4)해서 황색 오일의 N-3급-부틸-3-메톡시-피롤리딘(760mg, 3.8mmol)을 수득했다. 이 생성물(296mg, 1.4mmol)의 용액을 아세트산(10ml)에 용해시키고 실온에서 HBr/아세트산(37%, 2ml)으로 3시간동안 처리했다. 용매를 증발시킨 후, 고진공하에서 건조시켜 갈색 오일의 표제 화합물(150mg, 56% 수율)을 수득했다. MS: m/e=101(M+).
이미다졸의 중간체
실시예 207
2-(3,4-디클로로-페닐)-4,5-디요오도-1H-이미다졸
에탄올(50ml)중 2-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸(2.13g, 10.0mmol)(제이.제이.발드윈(J.J.Baldwin) 등의 문헌[J.Heterocycl. Chem., 1977,14, 889]), 요오드(2.53g, 10.0mmol) 및 황산은(I)(3.11g, 10.0mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반했다. 혼합물을 여과한 후, 증발시키고, 마지막으로 SiO2상에서EtOAc-헥산(4:1)으로 크로마토그라피하고, 결정화시켜 무색 결정의 2-(3,4-디클로로-페닐)-4,5-디요오도-1H-이미다졸(1.86g, 80% 수율)을 수득했다. 융점 193℃(분해)(EtOAc/펜탄), MS: m/e=465(M+H+).
실시예 208
2-(3,4-디클로로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸(1:1)(호변이성체의 혼합물)
에탄올(33ml) 및 물(8ml)중 2-(3,4-디클로로-페닐)-4,5-디요오도-1H-이미다졸(0.93g, 2.0mmol) 및 아황산나트륨(1.01g, 8.0mmol)의 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. EtOAc(200ml) 및 염수(20ml)를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시키고, SiO2상에서EtOAc-헥산(6:1)으로 크로마토그라피하여 고체 덩어리의 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸(0.57g, 84%)을 수득했다. 융점 206 내지 207℃(EtOAc/헥산), MS: m/e=338(M+).
실시예 209
3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
톨루엔(25ml)중 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸(1.69g, 5mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.29g, 0.25mmol)의 용액을 실온에서 15분동안 교반했다. 3-시아노페닐보론산(0.74g, 5mmol) 및 2M K2CO3용액(5ml)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. EtOAc(200ml)를 첨가하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 SiO2상에서EtOAc-헥산(1:1)으로 크로마토그라피하여 무색 덩어리의 3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴(0.14g, 9% 수율)을 수득했다. MS: m/e=313(M+).
실시예 210
3-(3H-이미다졸-4-일)-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
40% 글라이옥살 수용액(160ml)에 메탄올(320ml) 및 수성 암모니아(160ml)중 3-시아노-벤즈알데히드(17.7g, 135mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반했다. 표제 화합물의 제 1 생성물을 여과한 후, 여액의 모든 휘발성 물질을 유거하고, 잔사를 3N HCl(300ml) 및 EtOAc(300ml) 사이에서 분배시켰다. 수상을 NaOH(28%)로 중화하고, EtOAc로 추출했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고 제 1 생성물과 합하여 반고체 덩어리의 3-(3H-이미다졸-4-일)-벤조니트릴(22.0g, 96% 수율)을 수득했다. MS: m/e=169(M+).
실시예 207 및 208의 방법에 따라 실시예 211의 화합물을 제조했다.
실시예 211
3-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
3-(3H-이미다졸-4-일)-벤조니트릴을 요오드 및 황산은과 반응시키고, 이어서 아황산나트륨으로 처리하여 밝은 적색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다, 융점 186 내지 187℃(EtOAc/헥산), MS: m/e=295(M+).
실시예 209의 방법에 따라 실시예 212의 화합물을 제조했다.
실시예 212
3-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 2M K2CO3용액의 존재하에서 3-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴을 4-메톡시벤젠 보론산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=275(M+).
실시예 213
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
(3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트알데히드(9.76g, 48.1mmol)(에이.제이.사지오모(A.J.Saggiomo) 등의 문헌[J.Med.Chem., 1972,15, 989]), 3-시아노벤즈알데히드(6.32g, 48.1mmol), 아세트산암모늄(37.1g, 481mmol) 및 아세트산(100ml)의 혼합물을 110℃에서 교반했다. 3시간 후, 혼합물을 물(500ml)에 붓고, 침전물을 SiO2상에서EtOAc-헥산(3:1에서 2:1)으로 크로마토그라피하여 황색 오일의 3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤조니트릴(2.10g, 14% 수율)을 수득했다. MS: m/e=313(M+).
실시예 209의 방법에 따라 실시예 214의 화합물을 제조했다.
실시예 214
3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 2M K2CO3용액의 존재하에서 3-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴을 페닐보론산과 반응시켜 밝은 적색 오일의 표제 화합물을 수득했다, MS: m/e=246(M+H+).
실시예 209의 방법에 따라 실시예 215의 화합물을 제조했다.
실시예 215
3-(4-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴(1:1)(호변이성체의 혼합물)
팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 2M K2CO3용액의 존재하에서 3-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)-벤조니트릴을 2-나프틸보론산과 반응시켜 밝은 적색 결정질 물질의 표제 화합물을 수득했다, 융점 172 내지 173℃(EtOAc/헥산), MS: m/e=295(M+).
실시예 118 내지 141의 알데히드 중간체
실시예 216
3-[1-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(1:1)의 혼합물
EtOH(0.5ml) 및 1N NaOH(3ml)중 3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(210mg, 0.65mmol) 및 벤질 브로마이드(400㎕, 3.3mmol, 5당량)의 용액을 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지(16시간) 함께 격렬하게 교반했다. 상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 THF(5ml)에 용해시키고 실온에서 4N HCl(3ml)로 20분동안 처리했다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서, 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 생성된 조질 이성체 알데히드를 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 Et2O/CH2Cl2(99:1)로 용리시키면서 크로마토그라피하여 밝은 황색 오일의 표제 이성체 알데히드(227mg, 94% 수율)를 수득했다, MS: m/e=370.3(M+H+).
문헌: 엠.우다(M.Uda), 와이.히사즈미(Y.Hisazumi) 및 케이.사토(K.Sato)의 문헌[Chem.Pharm.Bull., 1976,24(12), 3103-3108].
실시예 216의 방법에 따라 실시예 217 및 218의 화합물을 제조했다.
실시예 217
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-펜에틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-펜에틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)의 혼합물
(2-요오도에틸)벤젠을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(22% 수율)을 수득했다, MS: m/e=383(M+).
실시예 218
3-[2-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-알릴-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(1:1)의 혼합물
알릴 브로마이드를 사용하여 엷은 황색 오일의 표제 화합물(74% 수율)을 수득했다, MS: m/e=319(M+).
실시예 219
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
에탄올(1.5ml) 및 1N NaOH(11ml)중 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)1H-[1,2,4]트리아졸(760mg, 2.35mmol) 및 메틸 요오다이드(750㎕, 12mmol, 5.1당량)의 용액을 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지(21시간) 함께 격렬하게 교반했다. 상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 THF(5ml)에 용해시키고 실온에서 4N HCl(20ml)로 1시간동안 처리했다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서, 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 생성된 조질 이성체 알데히드를 70g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 Et2O/CH2Cl2(99:1)로 용리시키면서 크로마토그라피하여 밝은 황색 고체의 표제 알데히드(190mg, 28% 수율)를 수득했다, MS: m/e=293(M+). 트리아졸환상의 메틸화 위치는 H1-NMR, nOe 분광법으로 정했다.
실시예 219의 방법에 따라 실시예 220 내지 225의 화합물을 제조했다.
실시예 220
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
에탄올(1.5ml) 및 1N NaOH(11ml)중 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(760mg, 2.35mmol) 및 메틸 요오다이드(750㎕, 12mmol, 5.1당량)의 용액을 실온에서 모든 출발 물질이 소모될 때까지(21시간) 함께 격렬하게 교반했다. 상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 THF(5ml)에 용해시키고 실온에서 4N HCl(20ml)로 1시간동안 처리했다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서, 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 생성된 조질 이성체 알데히드를 70g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 Et2O/CH2Cl2(99:1)로 용리시키면서 크로마토그라피하여 밝은 황색 고체의 표제 알데히드(118mg, 17% 수율)를 수득했다, MS: m/e=283(M+). 트리아졸 고리의 메틸화 위치는 H1-NMR, nOe 분광법으로 확인하였다.
실시예 221
3-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
에틸 요오다이드를 사용하여 엷은 갈색 오일의 표제 화합물(32% 수율)을 수득했다, MS: m/e=307(M+).
실시예 222
3-[2-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
에틸 요오다이드를 사용하여 엷은 갈색 오일의 표제 화합물(23% 수율)을 수득했다, MS: m/e=307(M+).
실시예 223
3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 메틸 요오다이드를 사용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물(31% 수율)을 수득했다, MS: m/e=329.1(M+).
실시예 224
3-(2-메틸-5-p-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤즈알데히드
3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물) 및 메틸 요오다이드를 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(41% 수율)을 수득했다, MS: m/e=277.1(M+).
실시예 225
3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물) 및 메틸 요오다이드를 사용하여 오렌지색 고체의 표제 화합물(34% 수율)을 수득했다, MS: m/e=311.1(M+).
실시예 226
3-[2-메톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
0℃에서 THF(5ml)중 NaH(오일중 55%)(148mg, 0.34mmol)의 교반 현탁액에 THF(5ml)중 3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(1g, 3mmol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 추가로 30분동안 교반한 후, 클로로메틸 메틸에스테르(350ml, 0.46mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 1시간동안 가온했다. 출발 물질이 소모된 후, 4N HCl(20ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 격렬하게 교반했다. 혼합물을 Na2CO3로 중화한 후, 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 모아서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 조질 이성체 알데히드를 60g SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산(1:9)으로 용리시키면서 크로마토그라피하여 밝은 황색 오일의 표제 알데히드(360mg, 33% 수율)를 수득했다, MS: m/e=324.3(M+H+). 트리아졸 고리의 알킬화 위치는 H1-NMR, nOe 분광법에 의해 N2로 확인하였다.
실시예 226의 방법에 따라 실시예 227 내지 231의 화합물을 제조했다.
실시예 227
3-[2-에톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
클로로메틸 에틸에테르를 사용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물(360mg, 33% 수율)을 수득했다, MS: m/e=337.1(M+).
실시예 228
3-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
브로모에탄올을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(18% 수율)을 수득했다, MS: m/e=324.3(M+H+). 트리아졸 고리의 알킬화 위치는 H1-NMR, nOe 분광법에 의해 확인하였다.
실시예 229
3-[2-(2-하이드록시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
브로모에탄올을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(13% 수율)을 수득했다, MS: m/e=324.3(M+H+).
실시예 230
3-[2-디플루오로메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
DMF중 클로로디플루오로메탄을 사용하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물(30% 수율)을 수득했다, MS: m/e=329.1(M+).
실시예 231
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-(2-옥소-프로필)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
클로르아세톤을 사용하여, 엷은 황색 고체의 표제 화합물(3% 수율)을 수득했다, MS: m/e=335.0(M+).
실시예 232
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
아세토니트릴(5ml)중 5-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)(400mg, 0.31mmol)의 용액에 2-브로모에탄올(156㎕, 2.21mmol) 및 폴리스티렌 수지 지지체상의 BEMP(2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸 퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린: 시판품)(2.3mmol/g, 960mg)를 첨가했다. 이 혼합물을 출발 물질이 모두 소모될 때까지(5일) 실온에서 진탕한 후, 아미노메틸 폴리스티렌(1.1mmol/g, 147mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 2시간동안 진탕했다. 혼합물을 여과한 후, 아세토니트릴로 세척하고 증발시켜 알킬화 아세탈의 이성체 혼합물을 수득하고, 이를 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산(1:4)으로 용리시키면서 크로마토그라피로 분리했다. 정제된 이성체를 THF(3ml)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 4N HCl(0.3ml)로 처리한 후, 혼합물을 NaHCO3로 pH 9로 조정하고 수상을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기상을 모아서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 고체의 표제 알데히드(45mg, 11% 수율)를 수득했다, MS: m/e=362.2(M+H+). 트리아졸 고리의 알킬화 위치는 H1-NMR, nOe 분광법에 의해 확인하였다.
실시예 233
3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
아세토니트릴(5ml)중 5-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)(400mg, 0.31mmol)의 용액에 2-브로모에탄올(156㎕, 2.21mmol) 및 폴리스티렌 수지 지지체상의 BEMP(2.3mmol/g, 960mg)를 첨가했다. 이 혼합물을 출발 물질이 모두 소모될 때까지(5일) 실온에서 진탕한 후, 아미노메틸 폴리스티렌(1.1mmol/g, 147mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 2시간동안 진탕했다. 혼합물을 여과한 후, 아세토니트릴로 세척하고 증발시켜 알킬화 아세탈의 이성체 혼합물을 수득하고, 이를 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산(1:4)으로 용리시키면서 크로마토그라피로 분리했다. 정제된 이성체를 THF(3ml)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 4N HCl(0.3ml)로 처리한 후, 혼합물을 NaHCO3로 pH 9로 조정하고 수상을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기상을 모아서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 회색을 띤 흰색 반고체의 표제 알데히드(33mg, 9% 수율)를 수득했다, MS: m/e=361(M+H+). 트리아졸 고리의 알킬화 위치는 H1-NMR, nOe 분광법에 확인하였다.
실시예 234
[3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 [5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르(1:1)의 혼합물
아세토니트릴(2ml)중 3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(100mg, 0.31mmol)의 용액에 에틸브로모아세테이트(41㎕, 0.37mmol) 및 폴리스티렌 수지 지지체상의 BEMP(2.3mmol/g, 336mg)를 첨가했다. 이 혼합물을 출발 물질이 모두 소모될 때까지(1.5시간) 실온에서 진탕한 후, 아미노메틸 폴리스티렌(1.1mmol/g, 280mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 3시간동안 진탕했다. 혼합물을 여과한 후, 증발시켜 알킬화 아세탈의 이성체 혼합물을 수득했다. 이 물질을 직접 THF(5ml)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 4N HCl(0.3ml, 4당량)로 처리한 후, 혼합물을 NaHCO3로 pH 9로 조정하고 수상을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기상을 모아서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 오일의 표제 이성체 알데히드(98mg, 86% 수율)를 수득했다, MS: m/e=365.1(M+H+).
문헌: 더블유. 쿠(W. Xu), 알.모혼(R. Mohon) 및 엠.엠.모리시(M.M.Morrissey)의 문헌[Bioorg.Med.Chem.Letts., 1998, 1089-1092].
실시예 234의 방법에 따라 실시예 235 내지 254의 화합물을 제조했다.
실시예 235
3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-프로프-2-이닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-프로프-2-이닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)
프로파길 브로마이드를 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(91% 수율)을 수득했다, MS: m/e=317.1(M+).
실시예 236
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-알릴)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-(2-메틸-알릴)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)
3-브로모프로필-2-메틸프로펜을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(76% 수율)을 수득했다, MS: m/e=333.1(M+).
실시예 237
3-[2-사이클로프로필메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-사이클로프로필메틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)
(브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여 무색 오일의 표제 화합물(87% 수율)을 수득했다, MS: m/e=333.1(M+).
실시예 238
[5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세토니트릴 및 [3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세토니트릴(약 1:1)
브로모아세토니트릴을 사용하여 밝은 황색 오일의 표제 화합물(35% 수율)을 수득했다, MS: m/e=318.0(M+).
실시예 239
3-[2-(2-플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-(2-플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)
1-브로모-2-플루오로에탄을 사용하여 무색 오일의 표제 화합물(32% 수율)을 수득했다, MS: m/e=325.2(M+).
실시예 240
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-4-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)
4-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 갈색 오일의 표제 화합물(33% 수율)을 수득했다, MS: m/e=370.3(M+).
실시예 241
3-[1-(3-하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(3-하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(약 1:1)
4-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 무색 오일의 표제 화합물(40% 수율)을 수득했다, MS: m/e=337.1(M+).
실시예 242
[5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 [3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(1:1)
메틸 브로모아세테이드를 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(80% 수율)을 수득했다, MS: m/e=351.1(M+).
실시예 243
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
2-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(37% 수율)을 수득했다, MS: m/e=370.0(M+).
실시예 244
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-3-일메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
3-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(66% 수율)을 수득했다, MS: m/e=370.1(M+).
실시예 245
3-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(36% 수율)을 수득했다, MS: m/e=343.1(M+).
실시예 246
3-[1-사이클로부틸메틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-사이클로부틸메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
(브로모메틸)사이클로부탄을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(58% 수율)을수득했다, MS: m/e=347.1(M+).
실시예 247
3-[3-(3-포르밀-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로피오니트릴 및 3-[5-(3-포르밀-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-프로피오니트릴
아크릴로니트릴을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(73% 수율)을 수득했다, MS: m/e=332.1(M+).
실시예 248
3-[1-사이클로펜틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-사이클로펜틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
브로모사이클로펜탄을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(52% 수율)을 수득했다, MS: m/e=347.2(M+).
실시예 249
3-[2-이소프로필-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-이소프로필-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
2-브로모프로판을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(49% 수율)을 수득했다, MS: m/e=321.3(M+).
실시예 250
3-[2-(2,3-디하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-(2,3-디하이드록시-프로필)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
3-클로로-1,2-프로판디올을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(18% 수율)을 수득했다, MS: m/e=353.1(M+).
실시예 251
3-[1-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
4-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(88% 수율)을 수득했다, MS: m/e=337.1(M+).
실시예 252
3-[1-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
4-메톡시벤질클로라이드를 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(97% 수율)을 수득했다, MS: m/e=400.4(M+).
실시예 253
3-[2-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[1-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
4-(클로로메틸)페닐아세테이트를 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(96% 수율)을 수득했다, MS: m/e=386.3(M+).
실시예 254
3-[1-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[2-(3-메톡시-벤질)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
3-메톡시벤질클로라이드를 사용하여 황색 오일의 표제 화합물(87% 수율)을 수득했다, MS: m/e=400.4(M+).
실시예 255
3-[5-(4-메톡시-페닐)-1-비닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 및 3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-비닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드
트리에틸아민(2.5ml) 중 3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(250mg, 0.77mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄(0.5ml, 5.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간동안 가열 환류시켰다. 4N NaOH(5ml)를 첨가한 후, 혼합물을 추가로 2시간동안 가열했다.
혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 알킬화 아세탈의 이성체 혼합물을 수득했다. 생성된 조질 갈색 오일을 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산(2:3)으로 용리시키면서 크로마토그라피한 후, 생성물 분획을 모아서 증발시켜 엷은 황색 오일을 수득하고, 이를 THF(5ml)에 용해시키고 실온에서 1시간동안 4N HCl(0.2ml, 4당량)로 처리한 후, 혼합물을 NaHCO3로 pH 9로 조정하고 수상을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기상을 모아서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 오일의 표제 이성체 알데히드(69mg, 29% 수율)를 수득했다, MS: m/e=305.1(M+H+).
문헌[Tetrahedron Letters, Vol38, No. 26, pp.4647-4650, 1997].
실시예 223 내지 233의 중간체
실시예 256
5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
4℃에서 에탄올중 4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(5g, 30mmol)의 용액을 3시간동안 무수 HCl(g)로 발포시켰다. 생성된 혼합물을 밀봉하고 4℃에서 65시간동안 유지했다. 에테르(40ml)를 초음파 처리하면서 첨가하여 이미데이트 하이드로클로라이드염을 침전시킨 후, 무수 에테르(40ml)로 2회 세척하고, 20℃의 진공(0.05mmHg)하에서 건조시켰다. 실온에서 에탄올(15ml)중 이미데이트 하이드로클로라이드염(1g, 4mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드 용액(무수 에탄올 5ml중 나트륨: 98mg, 4mmol)을 적가했다. 반응물을 추가로 30분동안 교반한 후, 3-[1,3]-디옥솔란-2-일-벤조산 하이드라지드(824mg, 4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 22시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 SiO2(메르크 230 내지 400메시)상에서 EtOAc/n-헥산(3:7)으로 용리시키면서 크로마토그라피한 후, 생성물 분획을 모아서 증발시켜 흰색 고체의 표제 화합물(885mg, 62% 수율)을 수득했다, MS: m/e=359.1(M+).
실시예 256의 방법에 따라 실시예 257 내지 259의 화합물을 제조했다.
실시예 257
5-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)
3,4-디클로로-벤조니트릴을 사용하여 회색을 띤 흰색 고체의 표제 화합물(27% 수율)을 수득했다, MS: m/e=362.1(M+).
실시예 258
3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-5-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)
4-메틸-벤조니트릴을 사용하여 흰색 포말상의 표제 화합물(263% 수율)을 수득했다, MS: m/e=307.1(M+).
실시예 259
3-(3-[1,3]-디옥솔란-2-일-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물)
3-플루오로-4-메톡시-벤조니트릴을 사용하여 밝은 갈색 포말상의 표제 화합물(39% 수율)을 수득했다, MS: m/e=341.1(M+).
실시예 A
정제 제형(습식 과립법)
성분 mg/정
1. 활성 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수물 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5. 스테아르산마그네슘 1 1 1 1
총량 167 167 167 831
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 분쇄(milling) 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하여 3분동안 혼합하고, 적당한 압착기상에서 압착한다.
캅셀 제형
성분 mg/캅셀
1. 활성 화합물 5 25 100 500
2. 가수 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 스테아르산마그네슘 1 2 2 5
총량 200 200 300 600
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3을 30분동안 적당한 혼합기에서 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적당한 캅셀내로 충진한다.
정제 제형(습식 과립법)
성분 mg/정
1. 활성 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수물 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5. 스테아르산마그네슘 1 2 2 5
총량 167 168 168 835
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하여 3분동안 혼합하고, 적당한 압착기상에서 압착한다.
본 발명에 의해, 신경 활성 및 조직 형성을 조절하는 주요한 기능을 가져 학습 및 기억 형성뿐만 아니라 CNS 발달을 이루는 중재 과정에서 주요한 역할을 하는 신규한 NMDA 수용체 아형 선택적 억제제 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 독립적으로 수소, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 페닐, 벤질, 아미노, 니트로, 피롤-1-일, 저급 알킬-설포닐, 저급 알킬-설파닐, 시아노 또는 벤질옥시를 나타내거나, 또는
    R2및 R3가 함께 -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
    X는 -N=, -N(R8)- 또는 -CH=를 나타내고,
    Y는 -N=, =N-, -N(R8)- 또는 -CH=를 나타내고, 이때
    X 및 Y중 하나는 질소이어야 하며;
    R5는기를 나타내고;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알케닐 또는 -C(O)CH2OH를 나타내거나, 또는
    R6및 R7이 질소 원자와 함께 -(CH2)n-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2-, -CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-CH(0CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(할로겐)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(O-페닐)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(COCH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(OH)-(CH2)3-, -(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(벤질)-(CH2)2-를 형성할 수 있고;
    n은 3 내지 5를 나타내고;
    R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CHF2, -(CH2)m-CH2F, -(CH2)m-C(O)-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)O-저급 알킬, -(CH2)m-CH(OH)-저급 알킬, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH, -(CH2)m-C6H5, -(CH2)m-C(=CH2)-저급 알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-피리딘-4-일, -(CH2)m-피리딘-3-일 또는 -(CH2)m-피리딘-2-일이고, 이때
    페닐 환은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며;
    m은 0 내지 4를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -N=이고, Y가 -NH-이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 플루오로이고, R3가 -OCHF2, -OCH2F 또는 -OCH3이고, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5중 R6및 R7이 각각 메틸인 화학식 1의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    [3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
    [3-[5-(4-플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
    [3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
    [3-[5-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
    [3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물), 또는
    [3-[5-(3-플루오로-4-플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민(호변이성체의 혼합물)인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 -N=이고, Y가 -NH-이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3가 -OCHF2, -OCH3또는 -OCH2CH3이고, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5중 R6및 R7이 각각 수소 또는 메틸이거나 또는 함께 -(CH2)4-, -CH2CH(OH)(CH2)2- 또는 -CH2CH[NHC(O)CH3](CH2)2-를 형성하는 화학식 1의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
    5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
    5-(4-에톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
    5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(호변이성체의 혼합물),
    3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질아민(호변이성체의 혼합물),
    (RS)-1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-올(호변이성체의 혼합물),
    (S)-N-(1-[3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-피롤리딘-3-일)-아세트아미드(호변이성체의 혼합물), 또는
    [3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-메틸-아민(호변이성체의 혼합물)인 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 -CH= 또는 -NH-이고, Y가 =N- 또는 -CH=이나, 단, X 및 Y중 하나만이 질소이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3가 클로로, 메틸 또는 메틸옥시이고, R4가 수소이고, R5중 R6및 R7이 각각 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 1의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질아민(호변이성체의 혼합물),
    [3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-메틸-아민(호변이성체의 혼합물),
    [3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-벤질]-에틸-아민(호변이성체의 혼합물),
    3-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-벤질아민(호변이성체의 혼합물), 또는
    3-(4-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(호변이성체의 혼합물)인 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 -N(R8)- 또는 -N=이고, Y가 -N(R8)- 또는 -N=이고, R8이 저급 알킬, -CH2-O-저급 알킬 또는 -(CH2)2OH이고, R1, R2및 R4가 각각 수소이고, R3가 메틸옥시이고, R5중 R6및 R7이 각각 메틸인 화학식 1의 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    [3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
    3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸,
    5-[3-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
    1-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸,
    [3-[2-에톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
    [3-[2-메톡시메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
    2-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에탄올,
    [3-[5-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민,
    디메틸-[3-(2-메틸-5-p-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤질]-아민, 또는
    [3-[5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤질]-디메틸-아민인 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 1개 이상 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 뇌졸중 또는 뇌 외상에 의한 신경변성의 급성 형태, 신경변성의 만성 형태, 세균성 또는 바이러스성 감염과 관련된 신경변성, 정신분열증, 불안증, 우울증, 급성 통증 및 만성 통증으로 구성된 군에서 선택된 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 아형(subtype)의 과활성화에 의해 야기된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  11. 삭제
  12. a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나,
    b) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나,
    c) Pd(트리페닐포스핀)4의 존재하에서 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나,
    d) 하기 화학식 7의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하거나,
    e) 하기 화학식 1c의 화합물을 R6'COCl 및 LiAlH4와 반응시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 제조하거나,
    f) 하기 화학식 1d의 화합물을 R7'COCl 및 LiAlH4와 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 제조하거나,
    g) 이성체 혼합물로부터 단일 위치이성체(regioisomer)를 단리하거나, 또는
    h) 하기 화학식 2 내지 7 및 1a 내지 1e에서 치환기 R1내지 R7중 1개 이상을 제1항에 정의된 범위내에서 변형시키고,
    필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 1a
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 1b
    화학식 7
    화학식 1c
    화학식 1d
    화학식 1e
    상기 식들에서,
    R1내지 R5는 각각 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R6'및 R7'는 각각 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬이다.
  13. 제12항에서 청구된 방법 또는 이와 균등한 방법에 의해 제조된 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물.
KR10-2000-0041592A 1999-07-21 2000-07-20 트리아졸 및 이미다졸 유도체 KR100383776B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99114313.2 1999-07-21
EP99114313 1999-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010049825A KR20010049825A (ko) 2001-06-15
KR100383776B1 true KR100383776B1 (ko) 2003-05-12

Family

ID=8238635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0041592A KR100383776B1 (ko) 1999-07-21 2000-07-20 트리아졸 및 이미다졸 유도체

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6265426B1 (ko)
EP (1) EP1070708B1 (ko)
JP (1) JP3628946B2 (ko)
KR (1) KR100383776B1 (ko)
CN (1) CN1148357C (ko)
AR (1) AR024790A1 (ko)
AT (1) ATE257827T1 (ko)
AU (1) AU773463B2 (ko)
BR (1) BR0003075A (ko)
CA (1) CA2314009C (ko)
CO (1) CO5190713A1 (ko)
DE (1) DE60007697T2 (ko)
DK (1) DK1070708T3 (ko)
ES (1) ES2211420T3 (ko)
HR (1) HRP20000482A2 (ko)
HU (1) HUP0002792A3 (ko)
ID (1) ID26599A (ko)
IL (1) IL137328A0 (ko)
MA (1) MA26747A1 (ko)
MX (1) MXPA00007069A (ko)
NO (1) NO20003723L (ko)
NZ (1) NZ505766A (ko)
PE (1) PE20010349A1 (ko)
PL (1) PL341616A1 (ko)
PT (1) PT1070708E (ko)
SG (1) SG98422A1 (ko)
TR (1) TR200002097A3 (ko)
UY (1) UY26253A1 (ko)
ZA (1) ZA200003680B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
CA2440284A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Emory University Ph-dependent nmda receptor antagonists
US6951875B2 (en) 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
JP2006515276A (ja) * 2002-10-22 2006-05-25 オスコテック株式会社 骨粗鬆症の予防及び治療効果を有するフラン誘導体並びにこれを含む薬学的組成物
US7084145B2 (en) * 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
CA2514363A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
BRPI0417928A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição mediada pelo receptor de bradicinina b1, e de dor em um mamìfero, e, uso de um composto
ZA200605526B (en) * 2004-02-12 2007-11-28 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions and methods of use
WO2007089857A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives and their use as ptpase inhibitors
JO3019B1 (ar) * 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
KR101567608B1 (ko) 2007-02-08 2015-11-09 신타 파마슈티칼스 코프. 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 트라이아졸 화합물
LT2430921T (lt) 2007-04-03 2017-09-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pakeistieji benzeno fungicidai
WO2008131148A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Diphenyl-heteroaryl derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US8420680B2 (en) 2007-06-29 2013-04-16 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CN101827836B (zh) 2007-10-18 2014-02-19 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑化合物
MY152486A (en) 2008-03-19 2014-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4 - triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
EP2254580A1 (en) * 2008-03-27 2010-12-01 EVOTEC Neurosciences GmbH Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
WO2009135944A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
RU2532394C1 (ru) * 2013-10-29 2014-11-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") ПРИМЕНЕНИЕ БРОМИДА 1-β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (ГИПЕРТРИЛ) КАК АКТИВНОЙ ОСНОВЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ НИТРОКСИДЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И ОСТРЫХ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
EP3185684A1 (en) * 2014-08-29 2017-07-05 E. I. du Pont de Nemours and Company Herbicidal triazoles
KR102512548B1 (ko) 2017-12-22 2023-03-22 삼성디스플레이 주식회사 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물
US11912670B1 (en) 2023-10-25 2024-02-27 King Faisal University Ethyl 4-(5-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)butanoate as an antimicrobial compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1579352A (en) * 1977-05-06 1980-11-19 Lepetit Spa 3,5-disubstituted-1h-1,2,4-triazoles
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PL337887A1 (en) * 1997-07-03 2000-09-11 Neurogen Corp Some diarylimidazole derivatives, novel class of specific npy ligands
IT1300055B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 5 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmici
US7487474B2 (en) 2003-01-02 2009-02-03 Pdf Solutions, Inc. Designing an integrated circuit to improve yield using a variant design element

Also Published As

Publication number Publication date
ES2211420T3 (es) 2004-07-16
TR200002097A2 (tr) 2001-02-21
NZ505766A (en) 2002-03-28
PE20010349A1 (es) 2001-03-26
EP1070708A1 (en) 2001-01-24
PT1070708E (pt) 2004-05-31
ATE257827T1 (de) 2004-01-15
AU4865100A (en) 2001-01-25
CO5190713A1 (es) 2002-08-29
DK1070708T3 (da) 2004-05-10
NO20003723L (no) 2001-01-22
BR0003075A (pt) 2001-03-13
CA2314009A1 (en) 2001-01-21
MA26747A1 (fr) 2004-12-20
TR200002097A3 (tr) 2001-02-21
US6265426B1 (en) 2001-07-24
ID26599A (id) 2001-01-25
NO20003723D0 (no) 2000-07-20
AU773463B2 (en) 2004-05-27
CN1281852A (zh) 2001-01-31
DE60007697T2 (de) 2004-12-09
KR20010049825A (ko) 2001-06-15
HU0002792D0 (en) 2000-09-28
IL137328A0 (en) 2001-07-24
DE60007697D1 (de) 2004-02-19
CN1148357C (zh) 2004-05-05
PL341616A1 (en) 2001-01-29
SG98422A1 (en) 2003-09-19
UY26253A1 (es) 2000-10-31
JP3628946B2 (ja) 2005-03-16
MXPA00007069A (es) 2002-04-24
HUP0002792A2 (hu) 2001-09-28
ZA200003680B (en) 2001-01-22
HRP20000482A2 (en) 2001-06-30
EP1070708B1 (en) 2004-01-14
CA2314009C (en) 2008-09-30
AR024790A1 (es) 2002-10-23
HUP0002792A3 (en) 2002-10-28
JP2001064263A (ja) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100383776B1 (ko) 트리아졸 및 이미다졸 유도체
US20200087313A1 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
KR100566178B1 (ko) ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체
JP5207983B2 (ja) 肥満および他のｃｎｓ障害を治療するためのピラゾール類
EP2386546B1 (en) Novel pyrazole-3-carboxamide derivate having 5-ht2b receptor antagonist activity
KR20070045226A (ko) 심혈관 질환 치료에 유용한 인다졸
KR20100028662A (ko) Ｃｃｒ2 수용체 길항제로서의 이미다졸 유도체
JP2000016984A (ja) デルタオピオイドアゴニストとしての化合物
EP2007734A1 (en) Enzyme inhibitors
EP2379533A1 (en) N-substituted saturated heterocyclic sulfone compounds with cb2 receptor agonistic activity
JP2008520644A (ja) オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体
JPH02292279A (ja) Ｎ―アリル―ｎ―〔４―（１―ヘテロサイクリックアルキル）ピペリジニル〕アミド類及び医薬用組成物及びそれらの化合物を使用する方法
US7232833B2 (en) 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200800910A (en) Derivatives of n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3yl)methyl]sulphonamide, their preparation and their application in therapeutics
JPH0569836B2 (ko)
EP2007753B1 (en) Heterocyclic gaba alpha subtype selective receptor modulators
CZ20002646A3 (cs) Deriváty triazolu a imidazolu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JPH09508408A (ja) トリアゾール誘導体
JP2005126434A (ja) ベンジルイミダゾール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080331

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee