KR100377713B1 - 피라졸유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 옥수수, 밀 및 보리와 같은 유용작물에는 약해를 주지 않으면서 벼과 잡초 및 광엽 잡초를 둘다 경엽처리나 토양처리에 의해 소량으로 선택적으로 방제할 수 있는 하기 화학식 I의 신규한 피라졸 유도체 또는 그의 염, 및 이를 유효성분으로 하는 제초제에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00115
상기 식에서,
R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 n은 청구의 범위중 제 1 항에 정의된 바와 같다.

Description

피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES}
잡초 방제 작업의 노동력을 덜고 농원 작물의 생산성을 향상시키는데 있어서 제초제는 매우 중요한 약제이며, 수년동안 제초제의 연구 및 발달이 적극적으로 수행되고 있어 현재 다양한 약제가 실용화되고 있다. 그러나, 오늘날 우수한 제초특성을 갖는 신규한 약제, 특히 재배작물에 약해를 주지 않고 소량으로 대상 잡초만을 선택적으로 방제하는 약제의 개발이 요구되고 있다.
옥수수 등의 재배시에는, 트리아진계 제초제(예: 아트라진) 및 산 아닐라이드계 제초제(예: 알라클로르 및 메탈라클로르)가 통상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 아트라진은 벼과 잡초에 대하여 활성이 낮은 반면에, 알라클로그 및 메탈라클로르는 광엽 잡초에 대하여 활성이 낮다. 따라서, 현재 단일 제초제로 벼과 및 광엽 잡초를 동시에 방제하는 것은 곤란하다. 따라서, 상기 제초제는 다량을 필요로하기 때문에 환경문제상 바람직하지 않다.
논에는 각종 잡초, 예를 들어 피와 같은 일년생 벼과 잡초; 알방동산이와 같은 일년생 방동산이과 잡초; 물옥잠 및 마디꽃과 같은 일년생 광엽 잡초; 및 올미,가래, 동양 물질경이, 올챙이고랭이, 바늘골, 너도방동산이, 마름, 벗풀 및 개미나리와 같은 다년생 잡초가 벼와 함께 생육하는 것이 알려져 있고, 이러한 잡초는 벼에 약해를 주지 않는 환경오염 문제의 면에서 소량으로 산포하여 효과적으로 제초하는 것이 논에 있어서 극히 중요하다. 일반적으로, 피에 대하여 높은 제초 활성을 갖는 약제는 벼에 약해를 주기 쉬운 것으로 알려져 있으나, 벼과 잡초인 피에 대하여 높은 제초 활성을 나타내고 벼와 피간의 속간 선택성이 우수한 약제를 개발하는 것이 특히 중요하다.
한편, 특정 4-벤조일피라졸이 제초활성을 갖는 것은 공지되어 있고(일본 특허 공개 소63-122672호 공보, 일본 특허 공개 소63-122673호 공보, 일본 특허 공개 소63-170365호 공보, 일본 특허 공개 평1-52759호 공보, 일본 특허 공개 평2-173호 공보 및 일본 특허 공개 평2-288866호 공보 등), 현재 시판되고 있는 제초제로는 하기 화학식의 피라졸레이트가 있다:
Figure pct00001
또한, 상기 공보에 기재된 4-벤조일피라졸 유도체의 전형적인 예는 하기 화학식의 화합물(A)(일본 특허 공개 평2-173호 공보에 개시된 화합물 35번)이다:
Figure pct00002
상기 4-벤조일피라졸 유도체는 제초 활성을 나타내지만, 실용적으로는 불충분하고, 특히 피 및 강아지풀과 같은 벼과 잡초에 대한 제초 활성은 매우 불량하다. 이들을 벼의 잡초를 방제하기 위한 제초제로서 사용한다면, 이들은 벼와 벼과 잡초간에 불량한 선택성을 가지기 때문에 벼에 약해를 줄 수도 있다.
따라서, 본 발명의 발명자들은 티오크로만 고리를 갖는 피라졸 유도체를 제안하였고, 이미 그에 관한 특허출원을 하였다(일본 특허 공개 평4-185526호 공보 및 국제 특허 공개 WO93/18031호 공보). 이들의 선행 출원 명세서중에 기재된 화합물의 전형적인 예인 화합물(B) 및 화합물(C)는 다음과 같다:
화합물(B): 국제 특허 공개 WO93/18031호 공보에 기재된 화합물 66번
Figure pct00003
화합물(C): 일본 특허 공개 평4-185526호 공보에 기재된 화합물 b-3번
Figure pct00004
상기 화합물들은 높은 제초 활성을 나타내지만, 벼에 대한 안전성의 점에 있어서는 아직 개선의 여지가 있다.
본 발명은 상기 실정을 감안하여 이루어졌고, 그 목적은 옥수수, 벼 등과 같은 농작물에 약해를 주지 않고, 광범위한 고지대 잡초 및 논 잡초, 특히 논의 피를 소량으로 방제할 수 있는 피라졸 유도체, 그를 함유하는 제초제 및 피라졸 유도체를 얻기 위한 중간체를 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸 유도체 또는 그의 염을 제 1 요지로 한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
R2는 C1-C4알킬 기이고,
X1은 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
X2, X3, X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, X2와 X5, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
X4는 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
Q는 수소원자 또는 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때
A는 -SO2- 기 , -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
B는 C1-C8알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기 및 하기 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, 이 때
Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 및 C1-C4할로알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
m은 정수 0, 1 또는 2이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이고,
단, X2와 X3이 동시에 C1-C4알킬 기이고, p가 1일 때, X5, X6, X7및 X8이 동시에 수소원자인 경우를 제외한다.
[화학식 V]
Figure pct00006
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 피라졸 유도체 및/또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 제초제를 제 2 요지로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 피라졸 유도체의 제조에 유용한 하기 화학식 II의 방향족 카복실산 유도체 또는 그의 염을 제 3 요지로 한다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서,
X1은 할로겐원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
X2, X3, X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, X2와 X5, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
X4는 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이고,
단, X2와 X3이 동시에 C1-C4알킬 기이고, p가 1일 때, X5, X6, X7및 X8이 동시에 수소원자인 경우를 제외한다.
본 발명은 신규한 피라졸 유도체, 이 피라졸 유도체를 유효 성분으로 하는 제초제, 및 이 피라졸 유도체를 제조하기에 적합한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 피라졸 유도체는 하기 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I
Figure pct00008
화학식 I에서, R1은 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고, 바람직하게는 수소원자이다. R2는 C1-C4알킬 기이다. R1및 R2로서 C1-C4알킬 기는 메틸 기, 에틸 기,프로필 기(예: n-프로필 기 및 i-프로필 기) 및 부틸 기(예: n-부틸 기 및 i-부틸 기)를 포함한다. R2로서 C1-C4알킬 기는 바람직하게는 에틸이다.
X1은 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이다. X1로서 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, X1로서 C1-C4알킬 기는 R1및 R2에 예시한 것을 포함한다. X1은 바람직하게는 C1-C4알킬 기이고, 더 바람직하게는 메틸 기이다.
X2, X3, X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, X2와 X5, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있다. C1-C4알킬 기는 R1및 R2에 예시한 것을 포함한다. 바람직하게는, 이들 치환체는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 기 또는 에틸 기이거나, X2와 X5는 서로 결합하여 이중결합을 형성한다.
X4는 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이다. 할로겐원자로는 X1에 예시한 것을 들 수 있고, C1-C4알킬 기로는 R1및 R2에 예시한 것을 들 수 있다. X4는 바람직하게는 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고, 더 바람직하게는 메틸 기이다. X4의 치환 위치는 p가 0일 때, 바람직하게는 벤조[b]티오펜 고리의 7-위치이고, p가 1일 때, 바람직하게는 티오크로만 고리의 8-위치이다.
Q는 수소원자 또는 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때 A는 -SO2- 기, -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, B는 C1-C8알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기 및 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이다.수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이다.
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이고,
단, X2와 X3이 동시에 C1-C4알킬 기이고, p가 1일 때, X5, X6, X7및 X8이 동시에 수소원자인 경우를 제외한다.
화학식 V
Figure pct00009
B의 한 태양으로서 C1-C8알킬 기로는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 부틸 기, 펜틸 기, 헥실 기, 헵틸 기 및 옥틸 기를 들 수 있고, 탄소수가 3개 이상인 경우에는 직쇄이거나 분지상일 수도 있다. 에틸 기, n-프로필 또는 i-프로필 기가 바람직하다. B의 다른 태양으로서 C3-C8사이클로알킬 기로는 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기, 사이클로펜틸 기, 사이클로헥실 기, 사이클로헵틸 기 및 사이클로옥틸 기를 들 수 있고, 사이클로헥실 기가 바람직하다.
또한, B의 또 하나의 태양으로서 화학식 V의 식에서, Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 또는 C1-C4할로알킬 기이다. 할로겐원자로는 X1및 X4에 예시한 것이 있고, C1-C4알킬 기로는 R1및 R2에 예시한 것이 있고, 메틸 기가 바람직하다. C1-C4알콕시 기로는 메톡시 기, 에톡시 기, 분지상일 수도 있는 프로폭시 기 및 부톡시 기를 들 수 있다. C1-C4할로알킬 기로는 R1및 R2에 예시한 C1-C4알킬 기의 수소원자를 X1및 X4에 예시한 할로겐원자로 치환하여 얻은 것이 있다. 구체적으로, C1-C4할로알킬 기로는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CCl3및 -CH2CF3을 들 수 있다.
Y의 수를 나타내는 m은 정수 0, 1 또는 2이다.
-A-B 기의 A와 B 조합의 한 바람직한 태양은, 예를 들어 A가 -SO2- 기일 때 B가 C1-C8알킬 기, 또는 1개 또는 2개의 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기 또는 C1-C4알콕시 기로 치환된 페닐 기(화학식 V에서, Y가 할로겐원자, 니트로 기,C1-C4알킬 기 또는 C1-C4알콕시 기이고, m이 1 또는 2인 경우)를 들 수 있다. A와 B 조합의 다른 태양으로는, A가 -CO- 기 또는 -CH2CO- 기일 때 B가 C1-C8알킬 기 또는 할로겐 치환되거나 비치환된 페닐 기(화학식 V에서, Y가 할로겐원자이고, m이 0, 1 또는 2인 경우)를 들 수 있다.
n은 산소의 수를 나타내고, 정수 0, 1 또는 2이다. 즉, n이 0이면 설파이드를 나타내고, n이 1이면, 설폭사이드를 나타내며, n이 2이면, 설폰을 나타낸다.
p는 정수 0 또는 1이다. p가 1인 경우, 화학식 I의 피라솔 유도체는 하기 화학식 Ix의 피라졸 유도체를 나타내고, p가 0인 경우, 화학식 I의 피라졸 유도체는 하기 화학식 Iy의 피라졸 유도체를 나타낸다:
[화학식 Ix]
Figure pct00010
[화학식 Iy]
Figure pct00011
Q가 수소인 화학식 I의 피라졸 유도체, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물은 호변이성으로 인해 하기 3종의 구조를 가질 수 있고, 본 발명의 피라졸 유도체는 상기 구조를 모두 포함한다.
[화학식 Ia]
Figure pct00012
Figure pct00013
또한, 화학식 Ia로 표현되는 피라졸 유도체는 산성 물질이고, 염기로 처리하여 용이하게 염으로 전환시킬 수 있으며, 그 염도 본 발명의 피라졸 유도체에 포함된다. 염기는 공지의 것이라면 제한이 없지만, 예를 들어 유기 염기(예: 아민류 및 아닐린류) 및 무기 염기(예: 나트륨 화합물 및 칼륨 화합물)가 있다. 아민류로는 모노알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬아민을 들 수 있다. 알킬아민류의 알킬기는일반적으로 C1-C4알킬 기이다. 아닐린류로는 아닐린, 모노알킬아닐린 및 디알킬아닐린을 들 수 있다. 알킬아닐린류의 알킬 기는 일반적으로 C1-C4알킬 기이다. 나트륨 화합물로는 수산화나트륨 및 탄산나트륨을 들 수 있고, 칼륨 화합물로는 수산화칼륨 및 탄산칼륨을 들 수 있다.
본 발명의 제초제는 화학식 I로 표현되는 신규한 피라졸 유도체 및/또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유한다. 제초제는 이들 화합물을 액상 담체(예: 용매) 또는 고체 담체(예: 광물질 미분)와 혼합하고, 수화제, 유제, 분제, 입제 등의 형태로 제제화하여 사용할 수 있다. 제초제를 제제화할 때 유화성, 분산성, 전착성등을 부여하기 위해 계면활성제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 제초제를 수화제의 형태로 사용하는 경우, 일반적으로 본 발명의 피라졸 유도체 및/또는 그의 염 10 내지 55중량%, 고체 담체 40 내지 88중량% 및 계면활성제 2 내지 5중량%를 배합하여 제조한 조성물을 수화제로서 사용할 수 있다. 또한, 유제의 형태로 사용하는 경우, 일반적으로 본 발명의 피라졸 유도체 및/또는 그의 염 20 내지 50중량%, 용매 35 내지 75중량% 및 계면활성제 5 내지 15중량%를 배합하여 제조할 수 있다.
한편, 분제의 형태로 사용하는 경우, 일반적으로 본 발명의 피라졸 유도체 및/또는 그의 염 1 내지 15중량%, 고체 담체 80 내지 97중량% 및 계면활성제 2 내지 5중량%를 배합하여 제조할 수 있다. 또한, 입제의 형태로 사용하는 경우, 입제는 본 발명의 피라졸 유도체 및/또는 그의 염 1 내지 15중량%, 고체 담체 80 내지97중량% 및 계면활성제 2 내지 5중량%를 배합하여 제조할 수 있다.
상기 고체 담체로는 광물질 미분이 사용되고, 광물질 미분으로는 규조토 및 석회암과 같은 산화물, 인회석과 같은 인산염, 석고와 같은 황산면, 및 활석, 피로페리트, 점토, 카올린, 벤토나이트, 산성 백토, 백색 탄소, 석영 분말 및 실리카 분발과 같은 규산염을 들 수 있다.
용매로는 유기 용매가 사용되고, 구체적으로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; o-클로로톨루엔, 트리클로로에탄 및 트리클로로에틸렌과 같은 염소화 탄화수소; 사이클로헥산올, 아밀 알콜 및 에틸렌 글리콜과 같은 알콜; 이소포론, 사이클로헥사논 및 사이클로헥세닐-사이클로헥사논과 같은 케톤; 부틸 셀로졸브, 디에틸 에테르 및 메틸 에틸 에테르와 같은 에테르; 이소프로필 아세테이트, 벤질 아세테이트 및 메틸 프탈레이트와 같은 에스테르; 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 계면활성제는 음이온형, 비이온형, 양이온형 및 양성이온형(아미노 산 및 베타인) 계면활성제 중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 제초제에는, 유효 성분으로 상기 화학식 I의 피라졸 유도체 및/또는 그의 염과 함께 필요에 따라 다른 제초 활성성분을 함유할 수도 있다. 다른 제초 활성성분으로는 공지의 제초제, 예를 들어 펜옥시계, 디페닐 에테르계, 트리아진계, 요소계, 카바메이토계, 티오카바메이트계, 산 아닐라이드계, 피라졸계, 인산계, 설포닐우레아계 및 옥사디아존계 제초제를 들 수 있고, 이들 제초제 중에서 적당히 선택할 수 있다.
또한, 본 발명의 제초제는 필요에 따라 살충제, 살균제, 식물성장조절제, 비료 등을 함유할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 신규한 피라졸 유도체는 하기 방법 (1) 및 (2)에 의해 제조된다.
먼저, 본 발명의 피라졸 유도체를 제조하는 방법 (1)에 대하여 상세하게 설명한다.
피라졸 유도체의 제조방법 (1)
Figure pct00014
상기 반응식에서, Q1은 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때 A는 -SO2- 기, -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, B는 C1-C8알킬 기, C1-C8사이클로알킬 기 및 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이다:
화학식 V
Figure pct00015
상기 식에서,
Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 및 C1-C4할로알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택된 1종이고,
m은 Y의 수를 나타내고, 정수 0, 1 또는 2이다.
또한, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, p 및 n은 화학식 I에 대하여 앞서 정의한 것과 동일하고, Hal은 할로겐원자이다.
이하에서 상기 제로 방법을 각 공정마다 상세히 설명한다.
(공정 1)
화학식 II의 화합물 및 일반식(III)의 화합물을 탈수제(예: DCC(N,N'-디사이클로헥실카보디이미드), CDI(1,1-카보닐디이미다졸) 또는 EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) 및 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 반응시켜 화학식 Ia의 피라졸 유도체를 제조한다.
일반식(III)의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대하여 1.0 내지 3.0배의 몰을 사용한다. 또한, 탈수제는 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대하여 1.0 내지 1.5배의 몰을 사용한다. 염기의 종류는, 특별한 제한은 없지만, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 바람직하고, 바람직하게는 화학힉 II의 화합물에 대하여 0.5 내지 2.0배의 몰을 사용한다. 반응 용매는 반응에 불활성인 물질이라면 특별한 제한은 없지만, 바람직하게는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, t-아밀 알콜, t-부틸 알콜 및 i-프로필 알콜 등이다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 선택이 가능하지만, 약 80℃가 바람직하다. 반응 시간은 1 내지 48시간이지만, 일반적으로는 약 8시간이다.
반응 중간체로서 에스테르가 생성되는데, 이 에스테르 중간체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 수단에 의해 단리할 수 있지만, 일반적으로는 이 에스테르 중간체를 단리하지 않고 반응을 진행시킨다. 에스테르 중간체를 단리하는 경우, 에스테르 중간체에 탄산칼륨과 같은 염기를 첨가하여 반응시킴으로써 목적하는 피라졸 유도체(Ia)를 얻을 수 있다. 이 경우에 사용되는 염기의 양은 에스테르 중간체에 대하여 0.5 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5당량이다. 반응 온도는 일반적으로 80 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 120℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 8시간, 바람직하게는 약 1 내지 2시간이다.
반응 종료후, 통상적인 방법에 따라, 용매를 증류 제거하고, 유기 용매와 물로 분액시키고, 수성층을 산(예: 염산)으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하고,유기층을 탈수제(예: 무수 황산나트륨)로 건조시키고, 용매를 증류 제거함으로써, 목적하는 피라졸 유도체(Ia)를 단리할 수 있다.
(공정 2)
공정 1에서 수득한 화합물(Ia)을 염기의 존재하에, 식 Q1-Hal (IV)(이 때, Q1및 Hal은 앞서 정의한 것과 같다)와 불활성 용매중에서 반응시켜 화합물(Id)을 수득한다.
이 공정에서, 화합물(Ia)와 화합물(IV)의 몰 비율은 바람직하게는 1:1 내지 1:3이고, 반응의 부산물인 할로겐화수소를 포착하기 위하여, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 화학식 Ia의 출발원료에 대하여 동몰량 이상으로 사용한다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점으로 한다. 반응에 사용되는 용매로는 방향족 탄화수소(예, 벤젠 및 톨루엔), 에테르계(예: 디에틸 에테르), 케톤계(예: 메틸 에틸 케톤) 및 할로겐화 탄화수소(예: 염화메틸렌 및 클로로포름) 등을 들 수 있다. 상기 용매와 물로 이루어진 2상계 용매를 사용할 수도 있고, 이 경우, 반응계내에 예를 들어 크라운 에테르 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 상간이동 촉매를 첨가함으로써 더 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
반응 종료후, 통상적인 방법에 따라, 반응액을 분액시키고, 목적물을 수성층으로부터 유기 용매(예: 클로로메탄)에 의해 추출하고, 유기층을 탈수시킨 다음 용매를 증류 제거함으로써, 목적하는 피라졸 유도체(Id)를 얻을 수 있다.
상기 방법에 있어서, 일반식(III)의 화합물과 반응하는데 사용되는 화학식 II의 방향족 카복실산 유도체는 문헌에 미기재된 신규 화합물이고, 본 발명의 피라졸 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다:
화학식 II
Figure pct00016
X1은 할로겐원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
X2, X3, X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, X2와 X5, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
X4는 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이고,
단, X2와 X3이 동시에 C1-C4알킬 기이고, p가 1일 때, X5, X6, X7및 X8이 동시에 수소원자인 경우를 제외한다.
화학식 II의 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7및 X8의 구체적인 예로는, 상기 화학식 I의 피라졸 유도체에 예시한 것을 들 수 있다.
화학식 II의 방향족 카복실산 유도체는 산성 물질이고, 염기로 처리함으로써 용이하게 염으로 전환될 수 있고, 이 염도 또한 본 발명의 방향족 카복실산 유도체에 포함된다. 염기는 공지의 것이면 제한은 없지만, 예를 들어 유기 염기(예: 아민류 및 아닐린류) 및 무기 염기(예: 나트륨 화합물 및 칼륨 화합물)를 들 수 있다. 아민류로는 모노알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬아민을 들 수 있다. 알킬아민류의 알킬 기는 일반적으로 C1-C4알킬 기이다. 아닐린류로는 아닐린, 모노알킬아닐린 및 디아킬아닐린을 들 수 있다. 알킬아닐린류의 알킬 기는 일반적으로 C1-C4알킬 기이다. 나트륨 화합물로는 수산화나트륨 및 탄산나트륨을 들 수 있고, 칼륨 화합물로는 수산화칼륨 및 탄산칼륨을 들 수 있다.
화학식 II의 방향족 카복실산 유도체들 중에서 p가 1인 화합물(단, X2와 X5및 X5와 X7이 서로 결합하지 않는다), 즉 하기 화학식 IIx로 표현되는 방향족 카복실산 유도체는 하기 반응식 1 내지 반응식 6에 제시된 방법에 의해 제조할 수 있다:
화학식 IIx
Figure pct00017
반응식 1은 X6이 수소인 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법이다.
[반응식 1]
Figure pct00018
상기 반응식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 Hal은 앞서 정의한 것과 같고, n은 1 또는 2의 정수이다.
출발원료인 일반식(VI)의 티오페놀류는 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다(예를 들어 문헌[신실험화학강좌 14, 유기화합물의 합성과 반응 III, 1704페이지, 8.1장 티올류 f. 디티오탄산 에스테르를 경유하는 합성법, 환선주식회사(Maruzen), 1986년 2월 20일 발행] 참조).
(공정 1)
일반식(VI)의 출발원료와 일반식(VII)의 화합물을 아세톤, 디에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 무수 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 무수 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 수득하였다. 일반식(VII)의 화합물 및 염기는 일반식(VI)의 출발원료에 대하여 각각 1.0 내지 1.5몰당량 및 1.0 내지 1.5몰당량으로 사용한다. 일반적으로, 반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 80℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 약 1 내지 8시간이다.
(공정 2)
일반식(VIII)의 화합물에 폴리인산, 황산, 오산화인과 같은 탈수축합제를 첨가하여 폐환시킴으로써 일반식(IX)의 화합물(티오크로만 화합물)을 수득한다. 탈수축합제는, 일반식(VIII)의 화합물에 대하여 1 내지 10몰당량으로 사용한다. 일반적으로, 반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 100℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 약 1 내지 8시간이다.
(공정 3)
염화염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 용매의 존재하에 일반식(IX)의 화합물과 붕소, 염화설푸릴, 염소와 같은 할로겐화제를 반응시켜, 6위치에 할로겐이 치환된 일반식(X)의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 80℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 약 1 내지 80시간이다.
(공정 4)
일반식(X)의 화합물을 마그네슘(Mg)과 반응시켜 그리나르(Grignard) 시약을형성하고, 이것과 이산화탄소(CO2)를 반응시켜 6위치에 카복실 기가 도입된 본 발명의 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체인 화합물(XI)(n=0, 설파이드 화합물)을 수득한다. 용매는 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류 중에서 선택된다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 70℃이고, 특히 바람직하게는 20 내지 60℃이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 7시간이다.
그리냐르 시약을 얻기 위한 마그네슘(Mg)의 양은 바람직하게는 일반식(X)의 화합물에 대하여 1.1 내지 3.5몰당량이다. 본 반응은 원활하게 진행되기 때문에 그리냐르 반응은 바람직하게는 요오드화메틸과 같은 요오드화알킬 또는 브롬화에틸과 같은 브롬화알킬의 공존하에 수행된다. 이 경우에 사용된 할로겐화 알킬의 양은 바람직하게는 일반식(X)의 화합물에 대하여 0.1 내지 2.5몰당랑이다.
그리냐르 시약과 이산화탄소(CO2)의 반응은 용매중의 그리냐르 시약에 기체용기로부터 이산화탄소 기체를 혼입하거나 또는 그리냐르 시약에 드라이 아이스(고체 이산화탄소)로부터 발생한 이산화탄소를 혼입함으로써 수행한다. 드라이 아이스를 직접 그리냐르 시약에 가하여 반응시킬 수도 있다.
(공정 5)
일반식(XI)의 화합물(n=0인 화학식 IIx의 화합물, 설파이드 화합물)에 산화제(예컨대, 과산화수소, 과아세트산 또는 나트륨 메타페리오데이트)를 용매(예컨대, 아세트산, 물 또는 메탄올)중에서 반응시켜 본 발명의 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체인 화합물(XII)(n=1, 설폭사이드 화합물/n=2, 설폰 화합물)을 수득한다. 화합물(XI)을 ]당량의 산화제와 반응시키면, 설폭사이드(n=1인 화합물)가 수득되고, 화합물(XI)을 2당량의 산화제와 반응시키면, 설폰(n=2인 화합물)이 수득된다.
반응식 2도 X6이 수소인 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체의 제조방법을 나타낸다.
[반응식 2]
Figure pct00019
(공정 1 및 공정 2)
출발물질(VI)로부터 화합물(VIII)을 경유하여 화합물(IX)를 제조하는 공정 1 및 공정 2는 반응식 1에서 화합물(VI)으로부터 화합물(IX)를 제조하는 경우와 동일하다.
(공정 3)
일반식(IX)의 화합물에 디클로로메탄, 니트로메탄, 아세토니트릴 또는 벤젠과 같은 용매의 존재하에 루이스산(예: 염화알루미늄, 염화아연 또는 염화철) 또는 양성자산(예: 플루오르화수소, 황산 또는 인산)과 함께 염화아세틸을 반응시켜 6위치에 아세틸 기가 도입된 화합물(XIII)을 수득한다. 루이스산 또는 양성자산의 양은 일반식(IX)의 화합물에 대하여 1.0 내지 1.5몰당량이고, 염화아세틸의 양은 1.0 내지 1.5몰당량이다. 일반적으로, 반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 80℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 약 1 내지 8시간이다.
(공정 4)
화합물(XIII)(설파이드)과 산화제(예컨대, 과산화수소, 과아세트산 또는 나트륨 메타페리오데이트)를 용매(예컨대, 아세트산, 물 또는 메탄올)중에서 반응시켜, 화합물(XIV)(n=1, 설폭사이드 화합물/n=2, 설폰 화합물)을 수득한다. 화합물(XIII)과 1당량의 산화제를 반응시키면, 설폭사이드 화합물(n=1인 화합물)이 수득되고, 화합물(XIII)과 2당량의 산화제를 반응시키면, 설폰 화합물(n=2인 화합물)이 수득된다.
(공정 4')
티오크로만 고리의 황원자 S를 산화시키지 않고 6위치의 메틸 케톤 기(아세틸 기)를 카복실 기로 전환시키는 방법은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 66, 페이지 1612(1944)]에 기재되어 있다. 즉, 일반식(XIII)의 메틸 케톤 화합물을 피리딘중에서 요오도와 반응시킨 다음 알칼리로 분해시킴으로써, 본 발명의 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체인 화합물(XI)(n=0, 설파이드 화합물)이 수득된다.
(공정 5)
메틸 케톤 화합물(XIV)을, 산화제(예컨대, 과망간산염, 크롬산, 할로겐, 산소 또는 황산)의 존재하에 할로포름 반응시킴으로써, 본 발명의 방향족 카복실산 유도체(IIx)인 화합물(XII)(n=1, 설폭사이드 화합물/n=2, 설폰 화합물)로 전환시킨다.
화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체는 일반적으로 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00020
(공정 1)
일반식(VI)의 티오페놀을 방향족 용매(예: 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로겐화 탄화수소 용매(예: 디클로에탄 또는 테트라클로로에탄)중에서 산 촉매(예: 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산 또는 아세트산)의 존재하에 일반식(XV)의 알콜과 반응시켜, 일반식(XVI)의 화합물을 수득한다. 일반식(XV)의 알콜의 양은 일반식(VI)의 티오페놀에 대하여 1.0 내지 3.0몰당랑이다. 산 촉매의 양은 티오페놀에 대하여 0.01 내지 1.0몰당량이다. 아세트산 또는 포름산은 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점의 범위로 할 수 있지만, 일반적으로 50 내지 100℃이다.
(공정 2)
그리냐르 시약을 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 일반식(XVII)의 알콜을 수득한다. 이 공정에서의 반응은 널리 공지된 그리냐르 시약이고, 그 상세한 설명은 생략한다.
(공정 3)
이 공정은 일반식(XVII)의 알콜과 탈수제(예: 폴리인산, 오산화이인, 황산) 또는 산 촉매(예: 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)를 반응시켜 일반식(XIX)의 화합물을 제조하는 공정이다. 용매로서는, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 또는 디클로에탄 또는 테트라클로로에탄과 같은 할로겐-함유 탄화수소 용매를 사용할 수도 있다. 폴리인산 또는 황산도 또한 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위로 할 수 있지만, 일반적으로 50℃ 내지 100℃이다.
(공정 4)
이 공정은 일반식(XVII)의 알콜과 할로겐화제(예: 염화티오닐, 옥시염화인 또는 오산화인)를 반응시켜 일반식(XVIII)의 할로겐 화합물을 얻는 공정이다. 할로겐화제의 양은 일반식(XVII)의 알콜에 대하여 1.0 내지 1.5몰당량이다. 용매는 반응에 대하여 불활성이라면 특별한 제한은 없지만, 공정 3에 기술한 것들 중에서 선택된다. 할로겐화제인 염화티오닐 또는 옥시염화인을 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위로 할 수 있지만, 일반적으로 60℃ 내지 80℃이다.
(공정 5)
이 공정은 일반식(XVIII)의 할로겐 화합물을 염화알루미늄, 염화아연 또는 염화철과 같은 루이스산과 반응시켜 일반식(XIX)의 화합물을 제조하는 공정이다. 염화알루미늄이 바람직하다. 루이스산의 양은 일반식(XIX)의 화합물에 대하여 1.0 내지 1.5몰당량이다. 용매로서 바람직한 것은 염화메틸렌 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점 범위로 할 수 있지만, 반응은 일반적으로 실온 근처에서 원활하게 진행된다.
이상의 공정에 의해 일반식(XIX)의 화합물이 제조되고, 이하의 과정은 반응식 1 또는 반응식 2에서와 동일한 방식으로 수행하여 화학식 IIx의 방향족 카복실산을 수득한다.
하기 반응식 4는 X2및 X5가 수소인 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
[반응식 4]
Figure pct00021
(공정 1)
출발원료로서 브롬화 티오크로만-4-온 화합물(XX)은 공지의 방법, 예를 들어 일본 특허 공개 소58-198483 호 공보, 국제 특허 공개 WO88/06155 공보에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식(XX)의 브롬화 터오크로만-4-온 화합물은 그리냐르 시약을 반응시켜 일반식(XXI)의 티오크로만을 유도체로 전환시킨다. 이 공정은 전형적인 그리냐르 반응이고, 그의 상세한 설명은 생략한다.
(공정 2)
이 공정은 일반식(XXI)의 터오크로만을 유도체를 유기 용매중에서 산 촉매를 사용하여 탈수시켜, 일반식(XXII)의 3,4-디하이드로티오르로만 유도체를 형성한다. 산 촉매는 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산 중에서선택된다. 산 촉매의 양은 티로크로만을 유도체(XXI)에 대하여 0.001 내지 1.0몰당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1몰당량이다. 용매로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 및 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 60 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 100℃이다.
(공정 3)
이 공정은 일반식(XXII)의 3,4-디하이드로티오크로만 유도체를 환원시켜 일반식(XXIII)의 티오크로만 유도체를 생성하는 공정이다. 환원 방법에는 특별한 제한이 없지만, 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 상압 또는 가압 조건하에 수소를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이하에서 상기 반응식 1과 동일한 카복실화, 산화를 수행함으로써 화학식 IIx의 방향족 카복실산을 수득한다.
반응식 5는 X5가 수소인 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
[반응식 5]
Figure pct00022
(공정 1)
이 공정은 일반식(VI)의 티오페놀 및 일반식(XXIV)의 α,β-불포화 케톤을 염기 촉매(예: 피리딘, 피페리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 반응시켜 일반식(XVIa)의 설파이드를 수득하는 공정이다. 반응에 사용되는 용매로는 반응에불활성인 것이라면 특별한 제한은 없지만, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 또는 1,1,2,2-테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위내로 할 수 있지만, 반응은 일반적으로 실온 근처에서 원활하게 진행된다. α,β-불포화 케톤의 양은 일반식(VI)의 티오페놀에 대하여 1 내지 5몰당량을 반응시키지만, 1.0 내지 1.5몰당량이 바람직하다.
이하의 공정 2 내지 5는 반응식 3과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 상세한 설명은 생략한다. 그 다음, 공정 3 또는 5에서 수득한 화합물(XIXa)을 상기 반응식 1 또는 반응식 2와 동일한 방식으로 반응시켜, 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체를 수득한다.
반응식 6은 X2및 X5가 수소인 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
[반응식 6]
Figure pct00023
(공정 1)
이 공정은 반응식 5의 공정 1에서 수득한 일반식(XVIa)의 설파이드 화합물을환원시켜 일반식(XVIIb)의 알콜을 형성하는 공정이다. 사용되는 환원제에는 특별한 제한은 없지만, 수소화붕소 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 수소화붕소나트륨의 양은 일반식(XVIa)의 설파이드에 대하여 0.25 내지 1몰당량이다. 용매는 바람직하게는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 용매 중에서 선택된다. 일반적으로, 반응은 반응 온도가 0℃ 내지 실온일 때 원활하게 진행되고, 특히 가열은 필요하지 않다.
이하의 공정 2, 3 및 4는 반응식 3의 공정 3, 4 및 5와 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 상세한 내용은 생략한다. 그 다음, 공정 3 또는 4에서 수득한 화합물(XIXb)을 반응식 1 또는 반응식 2와 동일한 방식으로 반응시켜, 화학식 IIx의 방향족 카복실산 유도체를 수득한다.
화학식 II의 방향족 카복실산 유도체중에서 p가 0인 화합물(단, X2와 X5가 서로 결합을 형성하지 않는다), 즉 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체는 하기 반응식 7 내지 반응식 10의 방법중 임의의 한 방법에 의해 제조된다.
[화학식 IIy]
Figure pct00024
반응식 7은 X2가 메틸 기인 일반식 IIy의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
[반응식 7]
Figure pct00025
(공정 1)
공정 1은 염기의 존재하에 치환 티오페놀(VI)을 알킬화제로서 할로겐화 올레핀(XXV)과 반응시켜 알킬-치환된 티오페놀(XXVI)을 수득하는 반응에 관한 것이다.
상기 반응에 사용되는 염기는 무수 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기, 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기 중에서 선택되고, 무수 탄산칼륨이 바람직하다. 염기의 양은 일반적으로 치환된 티오페놀(VI)에 대하여 0.5 내지 3.0당량이고, 바람직하게는 1.0 내지 1.2당량이다.
이 반응에 사용되는 알킬화제로서 할로겔화 올레핀(XXV)은 치환 티오페놀(VI)에 대하여 일반적으로 1.0 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2당량이다.
반응 용매는 반응에 불활성인 것이면 특별한 제한은 없지만, 아세톤 또는 디메틸포름아미드(DMF)가 바람직하다. 반응 시간은 10분 내지 8시간이지만, 일반적으로 약 2시간이면 완료된다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류온도내로 할 수 있지만, 실온 내지 60℃가 바람직하다.
반응 종료후, 반응액을 냉각하고, 불용물을 제거하고, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 헥산과 같은 유기 용매에 재분산시키고, 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 알킬-치환된 티오페놀(XXVI)을 수득할 수 있다.
(공정 2)
공정 2는 탈수축합제의 존재하에 알킬-치환된 티오페놀(XVII)을 분자내 프리델-크라프츠(Fiedel-Crafts) 반응에 의해 환화시키고, 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVII)을 형성하는 반응이다.
이 반응에 사용되는 탈수축합제는, 예를 들어 황산, 인산, 오산화인 및 폴리인산 중에서 선택되고, 폴리인산이 바람직하다. 탈수축합제의 양은 일반적으로 알킬-치환된 티오페놀(XXVI)에 대하여 1 내지 10몰당량이다.
반응 온도는 실온 내지 200℃의 범위이지만, 일반적으로는 100 내지 150℃가 바람직하다. 반응 시간은 30분 내지 16시간이지만, 일반적으로 2 내지 8시간이 바람직하다.
반응 종료후, 반응액을 얼음물에 붓고, 헥산고 같은 용매를 가하고, 혼합물을 분액한다. 생성된 유기 층을 세정하고, 탈수한 후, 용매를 증류 제거한다. 생성된 잔사를 헥산과 같은 전개 용매을 사용하여 칼럼 크로마토그래피와 같은 수단에의해 정제함으로써, 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVII)을 단리할 수 있다.
(공정 3)
공정 3은 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVII)을 할로겐화 시약(예: 브롬, 염화 설푸릴 또는 염소)과 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 벤조[b]티오펜 고리의 5-위치에서 할로겐이 치환된 할로겐화 벤조[b]티오펜 화합물(XXVIII)을 수득하기 위한 반응에 관한 것이다.
상기 반응에 사용되는 할로겐화 시약의 양은 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVIII)에 대하여 일반적으로 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량이다. 바람직하게는, 반응 온도는 일반적으로 0 내지 80℃이고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 80시간이다.
반응 종료후, 아황산수소 나트륨 수용액으로 과량의 할로겐화 시약을 제거하고, 잔사를 통상의 방법으로 후처리함으로써, 목적하는 할로겐화 벤조[b]티오펜 화합물(XXVIII)을 단리할 수 있다.
(공정 4)
공정 4는 할로겐화 벤조[b]티오펜(XXVIII)을 마그네슘(Mg)과 반응시켜 그리냐르 시약을 형성하고, 이 그리냐르 시약과 이산화탄소(CO2)를 반응시킴으로써, 하이드로벤조[b]티오펜 고리의 5-위치에 카복실 기가 도입된 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체인 화합물(XXIX)(n=0, 설파이드 화합물)을 수득하기 위한 반응에 관한 것이다. 용매로서는 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를사용하는 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 70℃이고, 특히 20 내지 60℃가 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 7시간이다.
그리냐르 시약을 수득하기 위한 마그네슘(Mg)의 양은 할로겐화 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVIII)에 대하여 바람직하게는 1.1 내지 3.5몰당량이다. 그리냐르 반응은 바람직하게는 요오드화알킬(예: 요오드화메틸) 또는 브롬화알킬(예: 브롬화에틸)의 공존하에 수행하는데, 그리냐르 반응이 원활하게 진행되기 때문이다. 이 경우에 사용되는 할로겐화알킬의 양은 할로겐화 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVIII)에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 2.5몰당량이다.
그리냐르 시약과 이산화탄소(CO2)의 반응은 용매중의 그리냐르 시약에 기체용기로부터 이산화탄소 기체를 도입하거나 또는 드라이 아이스(고체 이산화탄소)로부터 발생된 이산화탄소 기체를 도입함으로써 수행한다. 이 반응은 드라이 아이스를 직접 그리냐르 시약에 가함으로써 수행할 수도 있다.
반응 종료후, 염산과 같은 산을 반응액에 가하여 반응을 정지시키고, 반응액에 유기 용매(예: 아세트산에틸)를 가하여 분액시키고, 생성된 유기 층에 알칼리(예: 탄산칼륨 수용액)를 가하여 분액시키고, 생성된 수성 층은 산(예: 염산)으로 중화시키고, 유기 용매(예: 아세트산에틸)로 추출한다. 생성된 유기 층은 세정하고, 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거함으로써, 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체인 화합물(XXIX)(n=0, 설파이드 화합물)을 단리할 수 있다.
(공정 5)
공정 5는 산화제(예컨대, 과산화수소, 과아세트산 또는 나트륨 메타페리오데이트)를 용매(예컨대, 아세트산, 물 또는 메탄올)중에서 일반식(XXIX)의 화합물과 반응시켜, 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체인 화합물(XXX)(n=1, 설폭사이드 화합물, n=2, 설폰 화합물)을 수득하기 위한 반응에 관한 것이다.
화합물(XXIX)에 대하여 1당량의 산화제를 사용하면, 설폭사이드(n=1인 화합물)가 수득된다. 화합물(XXIX)에 대하여 2당량 이상의 산화제를 사용하면, 설폰(n=2인 화합물)이 수득된다.
상기 반응에서, 반응 온도는 일반적으로 25 내지 110℃이고, 바람직하게는 60 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 8시간이고, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.
반응 종료후, 반응액을 아황산수소 나트륨 수용액에 투입하고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 가하여 분액시킨다. 생성된 유기 층을 세정하고 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하고, 목적하는 일반식(XXX)의 화합물을 단리할 수 있다.
반응식 8도 또한 X2가 메틸 기인 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
[반응식 8]
Figure pct00026
출발원료인 일반식(XXVII)의 하이드로벤조[b]티오펜 화합물을 반응식 7의 공정 1 및 2에 의해 수득한다. 공정 1, 2, 2' 및 3은 반응식 2의 공정 3, 4, 4' 및 5와 본질적으로 동일한 반응이고, 상세한 설명은 생략한다.
반응식 9는 X2와 X6이 둘다 수소인 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다.
[반응식 9]
Figure pct00027
(공정 1)
공정 1은 염기의 존재하에 치환 티오페놀(VI)과 α-할로-카보닐 화합물(XXXIII)을 축합시킴으로써 일반식(XXXIV)의 화합물을 수득하기 위한 반응에 관한 것이다.
상기 반응에 사용되는 염기는 무기 염기(예: 무수 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 및 유기 염기(예: 프리에틸아민) 중에서 선택된다. 무수 탄산칼륨이 바람직하다. 염기의 양은 치환 티오페놀에 대하여 일반적으로 0.5 내지 3.0몰당량이고, 바람직하게는 1.0 내지 1.2몰당량이다.
α-할로-카보닐 화합물(XXXIII)의 양은 치환 티오페놀(VI)에 대하여 일반적으로 1.0 내지 2 0몰당량이고, 특히 1.0 내지 1.2몰당량이 적당하다.
반응 용매로는 반응에 불활성인 것이라면 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 아세톤 또는 디메틸포름아미드(DMF)가 적당하다.
반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위내일 수 있지만, 실온 내지 60℃가 바람직한다. 반응 시간은 10분 내지 8시간이지만, 반응 시간은 일반적으로 약 2시간내에 완결된다.
반응 종료후, 반응액을 냉각시키고, 불용물을 제거하고, 용매를 증류 제거한다. 생성된 잔사를 헥산과 같은 용매중에 재분산시키고, 세정하고, 건조시키고, 용매를 증류 제거함으로써, 화합물(XXXIV)을 단리할 수 있다.
(공정 2)
공정 2는 탈수제 및/또는 산 촉매의 존재하에, 공정 1에서 수득한 화합물(XXXIV)을 분자내 탈수축합 반응시킴으로써, 벤조[b]티오펜 화합물(XXXV)을 수득하기 위한 반응에 관한 것이다.
상기 반응에 사용되는 탈수제로는, 황산, 인산, 오염화인 및 폴리인산을 들 수 있으며, 폴리인산이 바람직하다. 산 촉매로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산을 들 수 있으며, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 탈수제 및/또는 산 촉매의 양은 화합물(XXXIV)에 대하여 일반적으로 1 내지 10몰당량이고, 바람직하게는 1.0 내지 3.0몰당량이다.
반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위내일 수 있지만, 실온 내지 60℃가 일반적으로 바람직하다. 반응 시간은 10분 내지 8시간이지만, 반응은 일반적으로 약 2시간내에 완료된다.
반응 종료후, 통상의 방법에 따라, 반응액을 얼음물에 붓고, 침전된 백색 결정을 n-헥산과 같은 유기 용매중에 재분산시키고, 분산액을 세정한 다음 용매를 증류 제거함으로써, 벤조[b]티오펜 화합물(XXXV)을 단리할 수 있다.
(공정 3)
공정 3은 공정 2에서 수득한 벤조[b]티오펜 화합물(XXXV)을 환원시킴으로써, 티오펜 고리의 2-위치와 3-위치 사이의 이중결합이 환원된 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVIIa)을 수득하기 위한 반응에 관한 것이다.
상기 환원 방법에는 특별한 제한은 없지만, 팔라듐 또는 산화백금과 같은 촉매의 존재하에, 상압 또는 가압시킨 수소로 환원시키는 방법이 간편하고 바람직하다.
반응 종료후, 통상의 방법에 따라, 촉매를 제거하고, 용매를 증류 제거함으로써, 목적하는 하이드로벤조[b]티오펜 화합물(XXVIIa)을 단리할 수 있다.
이하 할로겐화 반응, 그리냐르 반응 및 산화 반응을 반응식 7의 공정 3, 4 및 5와 동일한 방식으로 달성함으로써, 목적하는 방향족 카복실산 유도체(IIy)를 수득할 수 있다.
화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체는 일반적으로 하기 반응식 10의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00028
(공정 1)
일반식(VI)의 티오페놀 및 일반식(XXXIIIa)의 케톤을 상기 반응식 9와 동일한 방식으로 반응시켜, 일반식(XXXIVa)의 설파이드를 제조한다.
(공정 2)
공정 1에서 수득한 일반식(XXXIVa)의 설파이드를 그리냐르 시약과 반응시켜일반식(XXXVI)의 알콜로 제조하는 공정이다. 이 공정은 전형적인 그리냐르 반응이고, 상세한 설명은 생략한다.
이하의 공정 3, 4 및 5는 반응식 3의 공정 3, 4 및 5와 동일한 방식으로 수행할 수 있고, 상세한 설명은 생략한다. 그 다음, 공정 3 또는 5에서 수득한 화합물(XXXVIIb)의 경우, 상기 반응식 7과 동일한 방식으로 수행하여, 화학식 IIy의 방향족 카복실산 유도체를 얻는다.
화학식 II의 방향족 카복실산 유도체 중에서 X4가 수소인 방향족 카복실산 유도체는 하기 반응식 11에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00029
(공정 1 및 2)
반응식 1의 공정 1 내지 3, 또는 반응식 4 또는 7의 공정 1 내지 3에 의해 수득한 일반식(XXXVIII)의 출발물질을, 반응식 1의 공정 4 및 5와 동일한 방식으로 처리하여, 일반식(XXXIX)의 방향족 카복실산 유도체(n=0, 설파이드 화합물)를 경유하여, 일반식(XXX)의 방향족 카복실산 유도체(n=1, 설폰 화합물/n=2, 설폭사이드 화합물)를 제조하는 공정이다. 반응의 상세한 설명에 있어서는 반응식 1의 설명을 참조한다.
(공정 3)
이 공정은 일반식(XXXX)의 화합물을 환원시켜 일반식(XXXXI)(n=1 또는 2)의 방향족 카복실산 유도체를 형성하는 공정이다. 환원 방법에는 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 팔라듐 또는 산화백금과 같은 촉매의 존재하에 상압 또는 가압된 수소를 사용하여 환원시키는 방법, 또는 촉매를 사용하지 않고 아연 분말을 사용하여 환원시키는 방법이 있다. 반응에서 생성된 염화수소를 포착하기 위하여, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 염기를 일반식(XXXX)의 화합물에 대하여 당량 이상으로 공존시킨다. 용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜용매를 사용하는 것이 바람직하지만, 출발물질을 충분하게 용해시키기 위하여, 약 60%의 함수 에탄올을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 20 내지 120℃이고, 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 12시간이다.
p가 1이고, X2와 X5가 함께 결합을 형성하는 방향족 카복실산 유도체, 즉 화학식 IIza의 화합물은 하기 반응식 12 또는 반응식 13에 의해 제조된다.
[화학식 IIza]
Figure pct00030
[반응식 12]
Figure pct00031
상기 식에서, R은 C1-C4알킬이고, n=0일 경우 공정 4는 불필요하다.
(공정 1)
일반식(XXXXII)의 벤조산 에스테르류와 일반식(XXXXIII)의 머캅토프로피온산 유도체를 축합시키고, 일반식(XXXXIV)의 페닐티오프로피온산 유도체를 형성하는 공정이다. 이 공정은 N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매중에서 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 염기로는 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 들 수 있다. 염기의 양은 벤조산 에스테르에 대하여 1.0 내지 3.0몰당량이다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점의 범위내일 수 있지만, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃이다. 반응 시간은 일반적으로 1 내지 8시간이다.
(공정 2)
이 공정은 공정 1에서 수득한 페닐티오프로피온산 유도체(XXXXIV)를 축합 환화시켜, 일반식(XXXXV)의 티오크로만-4-온 유도체를 생성한다.
축합방법으로는, 예를 들어 (i) 페닐티오프로피온산 유도체(XXXXIV)를 플루오르화 수소, 황산, 오염화인, 인산, 폴리인산, 염화주석, 염화아연, 염화알루미늄 또는 앰버라이트(이온교환수지의 상품명)과 같은 산 촉매의 존재하에 탈수 환화시키는 방법, (ii) 페닐티오프로피온산 유도체(XXXXIV)를, 예를 들어 염화티오닐과 같은 염소화제와 반응시켜 산 염화물을 형성하고, 산 염화물을 상기 방법(i)과 동일한 방식으로 산 촉매의 존재하에 환화시키는 방법을 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응 조건하에 불활성인 것이라면 특별한 제한은 없지만, 펜탄 및 헥산과 같은 탄화수소 용매 및 디클로로메탄과 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐-함유 용매 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 폴리인산을 용매겸 산 촉매로 사용하는 방법도 바람직하다. 상기 축합환화 방법(i)에서, 산 촉매는 페닐티오프로피온산 유도체(XXXXIV)에 대하여 0.01 내지 20몰당량, 바람직하게는 1.0 내지 10몰당량으로 사용한다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120℃의 범위내이고, 바람직하게는 50 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 8시간이고, 바람직하게는 30분 내지 2시간이다. 상기의 축합환화 방법(ii)에서, 염소화제는 페닐티오프로피온산 유도체(XXXXIV)에 대하여 1.0 내지 3.0몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.5몰당량으로 사용한다. 염소화물을 제조하는 반응의 반응 온도는 일반적으로 0 내지 120℃의 범위내이고, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류온도이다. 반응시간은 일반적으로 30분 내지 8시간이고, 바람직하게는 30분 내지 2시간이다. (ii)의 환화방법에 사용되는 산 촉매는 산 염화물에 대하여 0.01 내지 1.0몰당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.0몰당량으로 사용한다. 산 촉매에 의한 반응의 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120℃의 범위내이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 8시간이고, 바람직하게는 2 내지 4시간이다.
(공정 3)
이 공정은 공정 2에서 수득한 티오크로만-4-온 유도체(XXXXV)를 환원시켜 일반식(XXXVI)의 하이드록시티오크로만 유도체를 수득하는 공정이다.
환원방법에는 특별한 제한은 없지만, (i) 예를 들어 알콜 또는 디클로로메탄과 같은 반응에 불활성인 용매중에서 예를 들어 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 사용하는 방법, 또는 (ii) 팔라듐 또는 니켈과 같은 환원 촉매의 존재하에 상압 또는 가압하에 수소를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 상기 환원방법(i)에서, 환원제는 티오크로만-4-온 유도체(XXXXV)에 대하여 1.0 내지 5.0몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 2.0몰당량을 사용한다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 50℃이고, 바람직하게는 0 내지 20℃이다. 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 8시간이고, 바람직하게는 30분 내지 2시간이다. 상기 환원방법(ii)에서, 환원제의 양은 티오크로만-4-온 유도체(XXXXV)에 대하여 1 내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%를 사용한다. 수소의 압력은 일반적으로 상압 내지 100kg/cm2이지만, 바람직하게는 10 내지 50kg/cm2이다. 반응 온도는 실온 내지 100℃이고, 반응 시간은 1 내지 8시간 이다.
공정 3의 바람직한 태양으로, 에탄올 또는 디클로로에탄과 같은 용매중에서 수소화붕소나트륨의 존재하에 환원시키는 방법을 들 수 있다. 이 바람직한 태양에서, 바람직하게는 반응 온도는 0℃ 내지 실온이고, 반응 시간은 30분 내지 2시간이다.
수소화붕소나트륨의 존재하에 환원반응을 행하는 경우, 반응 종료후 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 얻어진 유기 층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거함으로써, 조생성물이 수득된다. 이 조생성물은 정제하지 않고 후속 반응에 바로 공급할 수 있다.
(공정 4)
공정 4는 공정 3에서 수득한 하이드록시티오크로만 유도체(XXXXVI)를 산화시켜 하이드록시티오크로만 옥사이드(XXXXVII)를 수득하는 공정이지만, 기본적으로상기 반응식 1의 공정 5와 동일한 산화반응이고, 그에 준하여 행할 수 있다. 이 산화반응의 상세한 설명을 생략한다.
(공정 5)
공정 5는 공정 4에서 수득한 하이드록시티오크로만 옥사이드(XXXXVII)를 탈수하여 3,4-디하이드로티오크로만(XXXXVIII)을 수득하는 공정이지만, 기본적으로는 반응식 4의 공정 2와 동일한 탈수반응이고, 그에 준하여 수행할 수 있으며, 이 탈수반응의 상세한 설명은 생략한다.
(공정 6)
공정 6은 공정 5에서 수득한 3,4-디하이드로티오크로만(XXXXVIII)을 가수분해하여, 목적하는 방향족 카복실산(IIza, X3=수소)을 수득하는 공정이다. 이 가수분해 반응은 널리 공지된 에스테르의 가수분해반응이며, 그의 상세한 내용은 생략한다. 이 공정 6은 공정 4 또는 공정 5 이전에 수행할 수도 있다.
반응식 13은 X3이 수소인 화학식 IIza의 방향족 카복실산 유도체의 제조방법 이다.
[반응식 13]
Figure pct00032
공정 1a, 2a를 경유하는 경우 X3이 C1-C4알킬 기인 화학식 IIza의 방향족 카복실산 유도체가 수득되고, 공정 1b, 2b를 경유하는 경우 X3이 수소인 화학식 IIza인 방향족 카복실산이 수득된다
공정 1a, 2a는 각각 반응식 4의 공정 1 또는 2와 본질적으로 동일하고, 상세한 설명은 생략한다.
(공정 1b)
브롬화티오크로만-4-온 화합물(XX)을 환원시켜 브롬화 티오크로만-4-을 화합물(XXIb)을 제조하는 공정이다.
이 반응에 사용하는 환원제로는 수소화알루미늄리튬, 수소화붐소나트륨을 들 수 있다. 환원제는 브롬화티오크로만-4-올 화합물(XXIb)에 대하여 0.3 내지 1.2당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.0당량을 사용한다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 60℃이지만, 바람직하게는 0 내지 10℃이다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 8시간이지만, 통상 10분 내지 2시간내에 완결된다.
반응 종료후, 통상의 방법에 따라 반응액에 묽은 염산 등의 산을 가하고, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 가하여 분액한다. 얻어진 유기 층을 세정하고, 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써 목적하는 브롬화 티오크로만-4-을 화합물(XXIb)을 단리할 수 있다.
공정 2b는 본질적으로 반응식 4의 공정 2와 동일하고, 그 상세한 설명은 생략한다.
공정 3 및 4는 각각 반응식 1의 공정 4 또는 5와 본질적으로 동일한 반응이고, 그 상세한 설명은 생략한다.
p가 0이고, X2와 X5가 함께 결합을 형성하는 방향족 카복실산 유도체(II), 즉 화학식 IIzb로 표현되는 화합물은 이하의 반응식 14에 의해 제조한다.
[화학식 IIzb]
Figure pct00033
[반응식 14]
Figure pct00034
출발물질로서, 반응식 9의 일반식(VI)의 치환 티오페놀 대산에 일반식(VI-Br)의 브롬-치환된 티오페놀 유도체를 사용한다. 이 브롬 치환된 티오페놀 유도체는 또한 일반식(VI)의 치환 티오페놀과 동일한 공지의 방법에 의해 수득한다.
이하 공정 1 및 2는 각각 반응식 9의 공정 1 및 2와 본질적으로 동일한 반응이고, 공정 3 및 4는 각각 반응식 7의 공정 4 또는 5와 동일한 반응이며, 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 신규한 피라졸 유도체중에서 p가 1이고, X2와 X5가 둘다 수소인 일반식(If) 또는 (Ig)로 표현되는 피라졸 유도체는 이하의 방법에 의해 수득한다.
피라졸 유도체의 제조방법 (2)
Figure pct00035
상기 식에서, Hal은 할로겐원자를 나타낸다.
(공정 1)
일반식(Ie)의 피라졸 유도체를 환원시켜 본 발명의 피라졸 유도체(If)를 생성하는 공정이다. 환원방법은 팔라듐 또는 산화백금 등의 촉매하에 상압 또는 가압시킨 수소를 사용하여 환원시키는 것이 바람직하다. 사용되는 촉매의 양은일반식(Ie)의 피라졸 유도체에 대하여 5 내지 20중량%, 용매는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 약 80℃이지만, 일반적으로 실온에서 원활하게 진행된다. 반응 시간은 약 2시간 내지 24시간이다.
(공정 2)
공정 2는 피라졸 유도체(If)와 Q1-Hal과 반응시킴으로써 피라졸 유도체(Ig)를 수득하는 공정이지만, 피라졸 유도체의 제조방법(1)의 공정 2도 기본적으로는 동일하며, 그 부분의 상세한 설명을 참조한다.
본 발명의 피라졸 유도체(I)를 제조하기 위한 출발원료인 일반식(III)의 5-하이드록시피라졸은 그 치환기에 좌우되는 하기의 방법들중 하나에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 중, R1및 R2는 화학식 I에 정의한 것과 같다.
(1) 동독 특허 제 83145호 공보에 기재된 방법
Figure pct00036
(2) 미국 특허 제 4,744,815 호 공보에 기재된 방법
Figure pct00037
(3) 일본 특허 공개 평3-44375호 공보에 기재된 방법
Figure pct00038
상기 (1) 내지 (3)은 R2가 수소원자인 일반식(III)의 5-하이드록시피라졸류를 제조하는 방법이다.
상기 (4) 및 (5)은 R2가 C1-C4알킬 기, C1-C4할로알킬 기 또는 C2-C4알콕시 알킬 기인 일반식(III)의 5-하이드록시피라졸류를 제조하는 방법이다.
하기 표 1에는, 본 발명의 화학식 I에 포함되는 피라졸 유도체중에서 p=0이고, X5=X6=수소원자인 경우의 화합물의 예가 제시되어 있으나, 본 발명의 화합물은 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
이하, 실시예에 의해 본 발명을 추가로 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
중간체 제조실시예 1
후에 기술할 제조실시예 1에서 출발원료로 사용되는 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드는 이하의 공정에서 제조하였다.
Figure pct00047
공정 (1)
100㎖의 가지 플라스크에 2,5-디메틸티오페놀 6.9g(50밀리몰), 할로겐화 올레핀인 메탈릴클로라이드 5.5g(60밀리몰, 1.2당량), 탄산칼륨 6.9g(50밀리몰, 1당량) 및 아세톤 30㎖를 투입하고, 1시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 방냉시킨후, 불용물을 여과 제거하고, 아세톤을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산에 재분산시키고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여, 2-메틸-3-(2,5-디메틸페닐티오)-1-프로펜 8.6g(수율 89%)을 수득하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00048
공정 (2)
100㎖의 가지 플라스크에 상기 공정 (1)에서 수득한 2-메틸-3-(2,5-디메틸페닐티오)-1-프로펜 8.6g(45밀리몰), 탈수축합제로서 폴리인산 50g(오산화이인(P2O5) 300밀리몰(6.7당량) 함유)을 투입하고, 150℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액을 얼음물에 붓고, n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻은 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(추출용매: n-헥산)에 의해 정제하여 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 1.6g(수율 19%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00049
공정 (3)
100㎖ 가지 플라스크에 상기 공정 (2)에서 수득한 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 1.6g(8밀리몰) 및 클로로포름 30㎖를 투입하고, 여기에 브롬 0.55㎖(10.7밀리몰, 1.34당량)를 적가하였다. 실온에서 1시간동안 반응시킨 후, 반응액을 아황산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 5-브로모-3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 1.9g(수율 85%)을 얻었다.
N. M. R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00050
공정 (4)
100㎖의 삼구 플라스크에 THF 30㎖, 마그네슘 0.7g(24밀리몰, 3.4당량)을 투입하고, 브롬화에틸 1.52g(14밀리몰, 2당량)을 적가하여 활성화시킨 후, THF 5㎖에 용해된, 상기 공정(3)에서 수득한 5-브로모-3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 1.9g(7.0밀리몰)을 적가하고, 4시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 방냉시킨 후, 이산화탄소 기체를 2시간동안 폭기시켰다. 반응액에 5% 염산을 적가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 탄산칼륨 수용액으로 추출하고, 얻어진 수성층을 아세트산에틸로 세정한 후, 5% 염산으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기 층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산 1.2g(수율 70%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00051
공정 (5)
100㎖의 가지 플라스크에, 상기 공정 (4)에서 수득한 방향족 카복실산인 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산 1.2g(4.9밀리몰), 30% H2O2 1.7㎖(15.0밀리몰, 3.1당량), 아세트산 10㎖를 투입하고, 100℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액을 아황산수소나트륨 수용액에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기 층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여, 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드 1.0g(수율 79%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00052
중간체 제조실시예 2
후술되는 제조실시예 2에서 출발원료로 사용하는 4,5,8-트리메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드는 하기의 공정으로 제조하였다.
Figure pct00053
공정 (1)
300㎖의 3구 플라스크에 브롬화메틸마그네슘(MeMgBr)의 1몰 용액 55㎖(55밀리몰, 3당량), 테트라하이드로푸란(THF) 100㎖를 투입하고, 질소 기류하에 얼음으로 냉각시켰다. 여기에 6-브로모-5,8-디메틸티오크로만-4-온 5.0g(18.4밀리몰)을 THF 15㎖에 용해시킨 용액을 적가하고, 실온에서 3시간동안 교반한 후, 2시간동안 환류시컸다. 반응액에 5% HCl을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류제거하여, 6-브로모-4,5,8-트리메틸티오크로만-4-올 5.2g(수율 99%)을 얻었다.
N.M.R. (ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00054
공정 (2)
상기 공정(1)에서 수득한 6-브로모-4,5,8-트리메틸티오크로만-4-올 5.4g(18.8밀리몰), 벤젠 100㎖ p-톨루엔설폰산 10mg(0.06밀리몰, 0.0032당량)을 딘-스탁(Dean-Stark) 관이 달린 200㎖ 플라스크에 투입하고, 1시간동안 가열 환류시켰다. 냉각한 후, 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사(조생성물)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산, 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 6-브로모-4,5,8-트리메틸-3,4-데하이드로티오크로만 1.4g(수율 27%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00055
공정 (3)
100㎖ 이동용 반응기에 6-브로모-4,5,8-트리메틸-3,4-데하이드로티오크로만 1.32g, 5% Pd/C 0.55g, 클로로포름 20㎖를 투입하고, 수소압 5kg/cm2게이지하의 실온에서 6시간동안 반응시켰다. 반응 종료후 촉매를 여과 분리하고, 용매를 증류제거함으로써, 6-브로모-4,5,8-트리메틸티오크로만 1.21g(수율 91%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00056
Figure pct00057
공정 (4)
50㎖의 3구 플라스크에 THF 15㎖, 마그네슘 0.43g(18밀리몰)을 투입하고, 브롬화에틸 0.97g(9밀리몰)을 적가하여 활성화시킨 후, THF 3㎖에 용해시킨 6-브로모-4,5,8-트리에틸티오크로만을 1.21g(4.5밀리몰)을 적가하고, 6시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 방냉시킨 후, CO2기체를 2시간동안 폭기시켰다. 5% 염산으로 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨 수용액으로 추출하고, 수성층을 아세트산에틸로 세정한 후, 5% 염산으로 중화시켰다. 생성된 카복실산을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 4,5,8-트리메틸티오크로만-6-카복실산 0.75g(수율 71%)을 수득하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00058
공정 (5)
30㎖의 가지 플라스크에 4,5,8-트리메틸티오크로만-6-카복실산 0.75g(3.2밀리몰), 30% 과산화수소 1.1g(9.5밀리몰, 3당량), 아세트산 1㎖를 투입하고, 100℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액을 아황산수소나트륨 수용액에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 4,5,8-트리메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드 0.76g(수율 98%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00059
중간체 제조실시예 3
후술하는 제조실시예 3에서 출발원료로 사용되는 4-에틸-5,8-디메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드는 이하의 공정으로 제조하였다.
Figure pct00060
공정 (1)
2,5-디메틸티오페놀 10.0g(72.5밀리몰), 에틸비닐케톤 7.32g(87.0밀리몰) 및 디클로로에탄 30㎖의 혼합물에 트리에틸아민 0.5㎖를 가하고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, (2,5-디메틸페닐)-3-옥소펜틸설파이드 16.1g(수율 100%)을 무색의 투명한 오일로 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00061
공정 (2)
(2,5-디메틸페닐)-3-옥소펜틸설파이드 16.1g(72.6밀리몰)과 에탄올 64㎖에 수소화붕소나트륨 1.65g(43.6밀리몰)을 0℃에서 서서히 가하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음과 5% 염산 수용액에 붓고, 디클로로에탄으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, (2,5-디메틸페닐)-3-하이드록시펜틸설파이드 16.3g을 무색의 투명한 오일로 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00062
공정 (3)
(2,5-디메틸페닐)-3-하이드록시펜틸설파이드 10.0g(45.2밀리몰)과 디클로로에탄 30㎖의 혼합용액에 염화티오닐 4.94㎖(67.8밀리몰)를 서서히 적가하고, 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼압물을 실온에서 냉각시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 조제의 (2,5-디메틸페닐)-3-클로로펜틸설파이드 10.9g(수율 99%)을 수득하였다. 이 화합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00063
공정 (4)
(2,5-디메틸페닐)-3-클로로펜틸설파이드 9.40g(38.7밀리몰)과 디클로로메탄의 혼합용액을, 염화알루미늄 5.18g(38.7밀리몰)과 염화메틸렌 20㎖의 현탁액에 0℃에서 서서히 적가하고, 0℃에서 2시간동안 교반하고, 추가로 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 헥산→헥산/아세트산에틸=20:1)에 의해 정제하여, 4-에틸-5,8-디메틸티오크로만 3.64g(수율 47%)을 갈색의 오일로 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00064
공정 (5)
염화알루미늄 1.49g(11.1밀리몰), 염화아세틸 0.82㎖(11.6밀리몰) 및 디클로로메탄 6㎖의 혼합용액에 4-에틸-5,8-디메틸티오크로만 1.91g(9.26밀리몰)과 디클로로메탄의 혼합물을 0℃에서 적가하고, 추가로 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 5% 염산 수용액에 붓고, 4클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 6-아세틸-4-에틸-5,8-디메틸티오크로만 1.66g(수율 72%)을 얻었다.
N.M.R(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란): 0.99(3H,
Figure pct00065
공정 (6)
6-아세틸-4-에틸-5,8-디메틸티오크로만 1.66g(6.68밀리몰), 30% 과신화수소 수용액 2.28g(20.1밀리몰) 및 아세트산 2.0㎖의 혼합용액을 80℃에서 2시간동안 반응시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이어 포화 식염수로 세정하고, 유기증을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 핵산/아세트산에틸 =2:1)에 의해 정제하여, 6-아세틸-4-에틸-5,8-디메틸티오크로만-1,1-디옥사이드 1.03g(수율 55%)들 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00066
공정 (7)
6-아세틸-4-에틸-5,8-디메틸티오크로만-1,1-디옥사이드 1.03g(3.67밀리몰)과 디옥산 4㎖의 혼합 용액에, 0℃에서 차아염소산나트륨 수용액 13㎖를 적가하고, 0℃에서 1시간동안 교반하고, 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 20% 아황산나트륨 수용액 5㎖를 가하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고(pH 1), 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-에틸-5,8-디메틸티오크로만-1,1-디옥사이드-6-카복실산 0.90g(수율 87%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00067
중간체 제조실시예 4
후술하는 제조실시예 4에서 출발원료로 사용되는 3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드는 하기의 공정으로 제조하였다.
Figure pct00068
공정 (1)
100㎖의 가지 플라스크에 치환된 티오페놀로서 2,5-디메틸티오페놀 4.0g(29 밀리몰), α-할로-카보닐 화합물로서 클로로아세톤 3.2g(35밀리몰, 1.2당량), 무수 탄산칼륨 4.0g(29밀리몰, 1당량) 및 아세톤 30㎖를 투입하고, 2시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 방냉시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 아세톤을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산에 재분산시키고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 탈수축합제로서 폴리인산 100g을 가하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 석출시킨 백색 결정을 n-헥산에 재분산시키고, 포화 식염수로 세정하였다. 용매를 증류 제거하여 3,4,7-트리메틸벤조[b]티오펜 4.5g(수율 88%)을 수득하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00069
공정 (2)
50㎖의 가지 플라스크에 상기 공정 (1)에서 수득한 3,4,7-트리메틸벤조[b]티오펜 1.0g, 에탄올 30㎖ 및 산화백금 50mg을 투입하고, 상압에서 수소화하였다. 반응 완료 후, 산화백금을 여과 제거하고, 에탄올을 증류 제거하여, 3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 0.94g(수율 93%)을 수득하였다.
N.M R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00070
공정 (3)
100㎖의 가지 플라스크에 염화알루미늄 2.33g(16.0밀리몰, 1.2당량), 디클로로메탄 10㎖를 투입하고, 냉각시켰다. 여기에 염화아세틸 1.15㎖(1.26g, 17.5밀리몰, 1.1당량)를 적가하고, 15분동안 얼음으로 냉각시키면서 동일 온도에서 교반한 후, 3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 2.60g(14.6밀리몰)의 디클로로메탄 10㎖ 용액을 적가하였다.
얼음으로 냉각시키면서 30분동안 교반한 후, 실온에서 3시간동안 교반시키고, 얼음물에 투입하여 반응을 정지시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고,유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 5-아세틸-3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 2.48g(수율 77%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00071
공정 (4)
30㎖의 가지 플라스크에 5-아세틸-3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜 2.48g(11.3밀리몰), 30% 과산화수소수 3.8㎖, 아세트산 3㎖를 투입하고, 100℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액을 아황산나트륨 수용액에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 5-아세틸-3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 2.67g(수율 94%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00072
공정 (5)
50㎖의 가지 플라스크에 6.3%의 차아염소산 11.6㎖를 투입하고, 얼음으로 냉각시켰다. 5-아세틸-3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드2.67g(10.6밀리몰)의 1,4-디옥사이드 10㎖의 용액을 적가하였다. 적가한 후 실온으로 승온시키고, 3시간동안 교반하였다. 그 다음, 아황산나트륨 수용액을 가하고, 반응 용액을 염화메틸렌으로 2회 세정한 후, 진한 염산 10㎖를 얼음으로 냉각시키면서 첨가하였다. 아세트산에틸로 3회 추출시킨 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하고, 3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드 2.38g(수율 88%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00073
중간체 제조실시예 5
후술하는 제조실시예 5에서 출발원료로 사용되는 5,8-디메틸-3,4-데하이드로티오크로만-6-카복실산은 하기의 공정에서 제조하였다.
Figure pct00074
공정 (1)
100㎖의 가지 플라스크에서, 할로겐화 티오크로만-4-온 화합물로서 6-브로모-5,8-디메틸티오크로만-4-온 5.0g(18.4밀리몰)을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 여기에 환원제인 수소화붕소나트륨 0.35g(9.2밀리몰, 0.5당량)을 실온에서 가하였다. 반응액을 2시간동안 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하여, 6-브로모-5,8-디메틸티오크로만-4-올 0.49g(수율 95%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00075
공정 (2)
상기 공정 (1)에서 수득한 6-브로모-5,8-디메틸티오크로만-4-올 4.0g(16.6밀리몰), 벤젠 100㎖, p-톨루엔설폰산 10mg(0.06밀리몰, 0.0036당량)을 딘-스탁 관이 달린 200㎖의 플라스크에 투입하고, 1시간동안 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 6-브로모-5,8-디메틸-3,4-데하이드로티오크로만 2.6g(수율 69%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00076
공정 (3)
200㎖의 3구 플라스크에 THF 50㎖, 마그네슘 0.56g(23밀리몰, 1.2당량)을 투입하고, 여기에 요오드 1조각, 브롬화에틸 5방울을 적가하여 활성시킨 후, THF 5㎖에 용해시킨, 상기 공정 (2)에서 수득한 6-브로모-5,8-디메틸-3,4-데하이드로티오크로만 4.88g(19밀리몰)을 적가하고, 4시간동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉시킨 후, 이산화탄소 기체를 2시간동안 폭기시켰다. 반응액에 5% 염산을 적가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 탄산칼륨 수용액으로 추출하고, 수성층을 아세트산에틸로 세정한 후, 5% 염산을 가하여 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 5,8-디메틸-3,4-데하이드로티오크로만-6-카복실산 1.9g(수율 46%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00077
중간체 제조실시예 6
후술하는 제조실시예 6에서 출발원료로 사용되는 5-메틸-3,4-디하이드로티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드는 하기의 공정으로 제조하였다.
Figure pct00078
공정 (1)
산촉매인 염화알루미늄 100g(750밀리몰, 1.2당량)의 1,2-디클로로에탄 250㎖ 용액에 할로겐 치환된 벤젠 유도체인 3,4-디클로로톨루엔 80㎖(100g, 621밀리몰)를 가하고, 그 다음 아세틸화제인 염화아세틸 55㎖(774밀리몰, 1.2당량)를 실온에서적가하였다. 적가를 종료한 후, 반응액을 실온에서 10분동안 교반한 후, 70 내지 75℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 얼음물 300㎖에 서서히 첨가하였다. 이층 분리시키고, 얻어진 유기층을 농축시켰다. 얻어진 수성층을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 전술한 농축시킨 유기층에 합하였다. 전체 유기층을 5% 염산으로 1회, 탄산나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정시킨 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류시켜, 3,4-디클로로-6-메틸아세토페논 조생성물 125.1g(수율 86%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00079
공정 (2)
산화제로서 12.9% 차아염소산나트륨 수용액 1350㎖(1.96몰, 3당량)를 물 400㎖에 희석시키고, 이를 얼음으로 냉각시키면서 8℃까지 냉각시켰다. 여기에, 상기 공정 (1)에서 수득한 3,4-디클로로-6-메틸아세토페놀 132.3g(652밀리몰)의 디옥산 용액 130㎖를 10℃ 이하에서 적가하고, 추가로 디옥산 130㎖를 가하였다. 그 다음, 얼음물욕을 제거하고, 실온에서 교반하였다. 반응계내의 온도가 15℃에 이르렀을 때, 다시 얼음으로 냉각시키면서 1시간동안 교반하고, 얼음물욕을 제거하여 실온에서 3.0시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액에 아황산나트륨 10.0g(79밀리몰)의 수용액 50㎖를 가하였다. 반응 용액을 염화메틸렌으로 2회 세정한 후, 진한 염산 170㎖를 얼음으로 냉각시키면서 가하였다. 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여,3,4-디클로로-6-메틸안식향산 조생성물 119.3g(수율 83%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 아세톤-d6, 내부 표준물질: 테트라메틸실란): 2.59(3H,
Figure pct00080
공정 (3)
상기 공정 (2)에서 수득한 3,4-디클로로-6-메틸안식향산 92.1g(421밀리몰)을 에스테르화제 겸 용매로서 에탄올 550㎖에 용해시키고, 산촉매로서 진한 황산 20㎖를 가하고, 7시간동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후, 여기에 얼음물을 가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 3,4-디클로로-6-메틸안식향산에틸 조생성물 103.4g(수율 97%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00081
공정 (4)
공정 (3)에서 수득한 3,4-디클로로-6-메틸안식향산에틸 53.7g(231밀리몰), 염기로서 탄산칼륨 37.0g(268밀리몰, 1.1당량)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액 215㎖에 실온에서 3-머캅토프로피온산 23.4㎖(268밀리몰, 1.1당량)를 가한 후, 120 내지 125℃에서 2시간 29분동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 약 50℃로 냉각시키고, 아세트산에틸 및 물을 가한 후, DMF 및 중성 성분을 제거하기 위해 아세트산에틸로 4회, 헥산으로 1회 세정하였다. 얻어진 수층에 진한 염산을 가하고, 결정을 석출시키고, 잠시 방치한 후, 결정을 여과에 의해 회수하고, 이를 물로 3회 세정하였다. 얻어진 결정을 아세트산에틸에 용해하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 강압에서 증류 제거하여, 3-(2-클로로-4-에톡시카보닐-5-메틸페닐티오) 프로피온산 조생성물 50.4g(수율 60%)을 수득하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00082
공정 (5)
산촉매로서 폴리인산 167g을 80 내지 85℃로 가열하고, 여기에 상기 공정 (4)에서 수득한 3-(2-클로로-4-에톡시카보닐-5-메틸페닐티오) 프로피온산 47.7g(157밀리몰)을 5분동안 가한 후, 1시간 20분동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 탄산나트륨 191g(1.80몰)과 얼음의 혼합물에 서서히 가하고, 실온에서 탄산나트륨이 거의 용해될 때까지 교반하였다. 아세트산에틸로 2회 추출하고, 수득된 유기층을 탄산나트륨 수용액으로 2회, 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 8-클로로-6-에톡시카보닐-5-에틸티오크로만-4-온 조생성물 41.3g(수율 85%)을 얻었다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00083
공정 (6)
상기 공정 (5)에서 수득한 8-클로로-6-에톡시카보닐-5-메틸티오크로만-4-온 88.4g(311밀리몰)을 에탄올 200㎖에 용해시키고, 추가로 클로로메탄 200㎖에 용해시켰다. 이 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 5.9g(155밀리몰)을 가하였다. 반응 용액을 같은 온도에서 30분동안 교반시킨 후, 실온에서 3시간동안 추가로 교반시켰다. 그 후, 반응 용액을 5% 염산수 400㎖에 투입하고, 디클로로메탄 900㎖로 추출시킨 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 8-클로로-6-에톡시카보닐-5-메틸티오크로만-4-올 86.8g(수율 97%)을 수득하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중아세톤, 내부 표준물질: 테트라메틸실란): 1.35(3H,
Figure pct00084
공정 (7)
상기 공정 (6)에서 수득한 8-클로로-6-에톡실카보닐-5-메틸티오크로만-4-올 25.8g(90.0밀리몰)을 아세트산 70㎖에 용해시키고, 30% 과산화수소 용액 46.0㎖(0.45몰, 5.0당량)를 가하고, 80℃에시 4시간동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 물 200㎖로 세정하고, 감압 건조시켜, 8-클로로-6-에톡시카보닐-4-하이드록시-5-메틸티오크로만-1,1-디옥사이드 21.9g(수율 95%)을 수득하였다.
N.M.R.(ppm, 용매: 중클로로포름, 내부 표준물질: 테트라메틸실란):
Figure pct00085
공정 (8)
상기 공정 (7)에서 수득한 8-클로로-6-에톡시카보닐-4-하이드록시-5-메틸티오크로만-1,1-디옥사이드 10.0g(31.3밀리몰)을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 16% 수산화칼륨 수용액 50㎖와 아연 분말 6.1g(93.3밀리몰, 3.0당량)을 가하고, 50℃에서 3시간동안 가열 교반하였다. 반응 종료후, 아연을 여과에 의해 제거하였다. 반응용액을 냉각시키면서 2N 염산 수용액을 pH 1이 될 때까지 가하였다. 그 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를, 증류 제거함으로써, 4-하이드록시-5-메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드 11.5g(수율 100%)을 얻었다.
N.M.R(ppm, 용매: 중아세톤, 내부 표준물질: 테트라메틸실란): 2.5-2.8(2H,
Figure pct00086
공정 (9)
상기 공정(8)에서 수득한 4-하이드록시-5-메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드 3.0g(11.8밀리몰)을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 진한 황산 0.1㎖를 가하여 70℃에서 5시간동안 가열 교반하였다. 반응 종료후, 냉각시키면서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 pH 10이 될 때까지 가하였다. 그 다음, 불순물을 아세트산에틸로 추출한 후, 수성층을 얼음 욕중에서 5% 염산을 가하여 pH를 1로 만들고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거함으로써, 5-메틸-3,4-데하이드로티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드 2.5g(수율 89%)을 수득하였다.
N.M.R. (ppm, 용매: 중아세톤, 내부 표준 물질: 테트라메틸실란): 2.62(3H,
Figure pct00087
하기에 본 발명의 제 1 목적을 달성하기 위한 신규 피라졸 유도체의 제조예를 설명한다.
제조실시예 1
100㎖의 가지 플라스크에 중간체 제조실시예 1에서 수득한 3,3,4,7-테트라메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드 1.0g(3.9밀리몰), 1-에틸-5-하이드록시피라졸 0.48g(4.3밀리몰, 1.1당량), t-아밀 알콜 100㎖를 투입하고, 탈수제로서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 1.04g(5.0밀리몰, 1.3당량)을 가하여 실온에서 4시간동안 반응시켰다. 반응액에 염기로서 탄산칼륨 0.53g(3.9밀리몰, 1당량)을 가하고, 100℃에서 추가로 2시간동안 반응시켰다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸 50㎖ 및 얼음물 50㎖를 가하고, 분액하였다. 얻어진 수성층을 5% 염산으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 3,3,4,7-테트라메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드(화합물 94번) 0.8g(수율 57%)을 얻었다.
제조실시예 2
50㎖의 가지 플라스크에 4,5,8-트리메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드 0.76g(2.8밀리몰), 1-에틸-5-하이드록시피라졸 0.35g(3.1밀리몰, 1.1당량), t-아밀 알콜 5㎖를 투입하고, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 0.70g(3.4밀리몰, 1.2당량)의 t-아밀 알콜의 5㎖ 용액을 실온에서 가하였다. 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 탄산칼륨 0.58g(2.8밀리몰, 1.5당량)을 가하고, 100℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 물 30㎖ 및 아세트산에틸 30㎖에 분배시키고, 불용물인 DCC 우레아를 여과에 의해 분리하였다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액 10㎖로 2회 추출한 후, 수성층을 합하여 진한 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 조생성물을 0.77g 수득하였다. 이를 에탄올로부터 재결정화하여, 4,5,8-트리메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 302번)를 0.52g(수율 51%) 얻었다.
제조실시예 3
t-아밀 알콜 5㎖에 중간체 제조실시예 3에서 수득한 4-에틸-5,8-디메틸티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드 0.9g(3.2밀리몰), 1-에틸-5-하이드록시피라졸 0.43g(3.8밀리몰) 및 DCC 0.79g(3.8밀리몰)을 가하고, 실온에서 2.5시간동안 반응시켰다. 그 후, 탄산칼륨 0.31g(2.2밀리몰)을 가하여 80℃에서 4시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 2% 탄산나트륨 수용액을 가하여 용해시키고, 불용물은 여과하여 제거하였다. 수용액을 아세트산에틸로 세정한 후, 12N 염산을 가하여 pH를 1로 만들고, 생성된 오일상 물질을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 분리하고, 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-에틸-5,8-디메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 번호 301)가 1.2g(수율 100%) 수득되었다.
제조실시예 4
50㎖ 가지 플라스크에 3,4,7-트리메틸-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드 2.38g(9.4밀리몰), 1-에틸-5-하이드록시피라졸 1.15g(10.3밀리몰, 1.1당량), t-아밀 알콜 10㎖를 투입하고, DCC 2.31g(12.2밀리몰, 1.3당량)의 t-아밀 알콜 5㎖ 용액을 실온에서 가하였다. 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 탄산칼륨 1.68g(12.2밀리몰, 3당량)을 가하고, 100℃에서 6시간동안 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 물 50㎖ 및 아세트산에틸 50㎖에 분배시키고, 불용물인 DCC 우레아 물질을 여과에 의해 분리하였다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액 15㎖로 2회 추출한 후, 수성층을 합하여 진한 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 목적 조생성물을 2.34g 수득하였다. 이를 에탄올로부터 재결정화하여 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시벤질-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드(화합물 82번) 1.39g(수율 42%)을 수득하였다.
제조실시예 5
공정 (1)
100㎖의 가지 플라스크에, 상기 중간체 제조실시예 5에서 수득한 5,8-디메틸-3,4-데하이드로티오크로만-6-카복실산 0.96g(4.4밀리몰), 1-에틸-5-하이드록시피라졸 0.54g(4.8밀리몰, 1.1당량), 디클로로메탄 10㎖를 투입하고, 탈수제로서 DCC 1.08g(5.2밀리몰, 1.2당량)을 가하여 실온에서 2시간동안 반응시켰다. DCC 우레아 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 아세트산에틸, n-헥산, 1:1 혼합용매)로 정제하였다. 정제하여 수득한 에스테르 중간체 0.81g(2.6밀리몰)에 염기로서 탄산칼륨 0.53g(3.9밀리몰, 1.5당랑) 및 1,4-디옥산 2.0㎖를 가하고, 120℃에서 추가로 2시간동안 반응시켰다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸 50㎖ 및 물 50㎖를 가하여 분액하였다. 얻어진 수성층을 5% 염산으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나타륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 5,8-디메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐-3,4-데하이드로티오크로만(화합물 289번) 0.63g(수율 57%)을 수득하였다.
공정 (2)
30㎖의 가지 플라스크에 상기 공정 (1)에서 수득한 5,8-디메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐-3,4-데하이드로티오크로만 75mg(0.24밀리몰), 산화 백금 7mg, 에탄올 3㎖를 투입하고, 실온, 상압에서 수소화하였다. 8시간동안 반응시킨 후, 산화백금을 여과 제거하고, 에탄올을 증류 제거하여, 5,8-디메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐티오크로만(화합물 290번) 67mg(수율 88%)을 수득하였다. 공정 (1), (2)에 의한 수율은 50%이었다.
제조실시예 6
제조실시예 5에서 5,8-디메틸-3,4-데하이드로티오크로만-6-카복실산 대신에 중간체 제조실시예 10에서 수득한 5-메틸-3,4-데하이드로티오크로만-6-카복실산-1,1-디옥사이드를 사용한 것 이외에는 제조실시예 5와 본질적으로 동일하게 조작하여, 5-메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 303번)가 수득되었다.
제조실시예 7
100㎖의 가지 플라스크에 상기 제조실시예 1에서 수득한 3,3,4,7-테트라메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드(화합물 94번) 0.42(1.1밀리몰), 디클로로메탄 10㎖, 물 10㎖, 탄산칼륨 0.2g(1.4밀리몰, 1.3당량)을 투입하고, n-프로판설포닐클로라이드 0.19g(1.3밀리몰, 1.2당량)을 실온에서 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 50mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시켰다. 얻어진 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 유기층을포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 3,3,4,7-테트라메틸-5-(1-에틸-5-n-프로판설포닐옥시피라졸-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드(화합물 95번) 0.45g(수율 87%)을 수득하였다.
제조실시예 8
100㎖의 가지 플라스크에 상기 제조실시예 1에서 수득한 3,3,4,7-테트라메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.4g(1.1밀리몰), 디클로로메탄 10㎖, 물 10㎖, 탄산칼륨 0.2g(1.4밀리몰, 1.3당량)을 투입하고, 여기에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.25g(1.3밀리몰, 1.2당량)을 실온에서 적가하였다. 여기에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 50mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시켰다. 얻어진 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 3,3,4,7-테트라메틸-5-(1-에틸-5-1)-톨루엔설포닐옥시피라졸-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-5-카복실산-1,1-디옥사이드(화합물 96번) 0.52g(수율 91%)들 얻었다.
제조실시예 9
30㎖의 가지 플라스크에 4,5,8-트리메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드 0.25g(0.69밀리몰), 디클로로메탄 5㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.09g(0.69밀리몰, 1당량)을 투입하고, 실온에서 교반하면서 n-프로판설포닐 클로라이드 0.11g(0.76밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.35g을 얻고, 에탄올로부터 재결정화하여, 4,5,8-트리메틸-6-(1-에틸-5-n-프로판설포닐옥시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디목사이드(화합물 304번)를 0.31g(수율 95%) 수득하였다.
제조실시예 10
30㎖의 가지 플라스크에 4,5,8-트리메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드 0.18g(0.50밀리몰), 디클로로메탄 5㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.07g(0.50밀리몰, 1당량)을 투입하고, 실온에서 교반하면서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.16g(0.55밀리몰, 1.1당량)의 디클로로메탄 1㎖의 용액을 실온에서 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.30g을 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 4,5,8-트리메틸-6-(1-에틸-5-p-톨루엔설포닐옥시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 305번)를 0.20g(수율 77%) 수득하였다.
제조실시예 11
30㎖의 가지 플라스크에 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.30g(0.86밀리몰), 디클로로메탄 5㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.12g(0.69밀리몰, 0.8당량)을 투입하고, 실온에서 교반하면서 n-프로판설포닐 클로라이드 0.16g(0.95밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.40g을 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-n-프로판설포닐옥시피라졸-4-일)-2-하이드로벤조[b]티오펜카보닐-1,1-디옥사이드(화합물 83번)을 0.31g(수율 79%)을 수득하였다.
제조실시예 12
30㎖의 가지 플라스크에 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.25g(0.72밀리몰)에 , 디클로로메탄 5㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.1.g(0.72밀리몰, 1당량)을 투입하고, 실온에서 교반하면서 P-톨루엔설포닐 클로라이드 0.15g(0.72밀리몰, 1.1당량)의 디클로로메탄 1㎖ 용액을 실온에서 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시킨 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물을 0.34g 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-p-톨루엔설포닐옥시피라졸-4-일) 카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드(화합물 84번)를 0.29g(수율 80%) 수득하였다.
제조실시예 13
30㎖의 가지 플라스크에 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.30g(0.86밀리몰), 디클로로메탄 5㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.12g(0.69밀리몰, 0.8당량)을 수득하고, 실온에서 교반시키면서 에탄설포닐 클로라이드 0.12g(0.95밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BREAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.35g을 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-에탄설포닐옥시피라졸-4-일)-2-하이드로벤조[b]티오펜카보닐-1,1-디옥사이드(화합물 306번)를 0.24g(수율 63%)을 수득하였다.
제조실시예 14
30㎖의 가지 플라스크에 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.30g(0.86밀리몰), 디클로로메탄 5㎖, 피라졸 0.09g(1.1밀리몰, 1.3당량)을 투입하고, 얼음 냉각하에 교반하면서 이소부티르산 클로라이드 0.10g(0.95밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 얼음 냉각하에 30분동안 교반시킨 후, 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 물 5㎖를 가하여 반응을 정지시킨 후, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5% 염산, 5% 탄산칼륨에 이어 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.28g을 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-이소프로필카보닐옥시피라졸-4-일)-2-하이드로벤조[b]티오펜카보닐-1,1-디옥사이드(화합물 307번)를 0.27g(수율 75%) 수득하였다.
제조실시예 15
30㎖의 가지 플라스크에 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.24g(0.69밀리몰), 디클로로메탄 5㎖, 피리딘 0.07g(0.89밀리몰, 1.3당량)을 투입하고, 얼음 냉각하에 교반하면서 사이클로헥산카복실산 클로라이드 0.11g(0.76밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 얼음 냉각하에 30분동안 교반시킨 후, 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 물 5㎖를 가하여 반응을 정지시킨 후, 수성층을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 5%, 염산, 5% 탄산칼륨에 이어 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.35g을 수득하고, 에탄올로부터 재결정화여, 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-카보닐옥시피라졸-4-일)-2-하이드로벤조[b]티오펜카보닐-1,1-디옥사이드(화합물 308번)를 0.32g(수율 100%) 수득하였다.
제조실시예 16
30㎖의 가지 플라스크에 5-메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드 0.30g(0.86밀리몰), 디클로로메탄 25㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.14g(0.86밀리몰, 1당량)을 투입하고, 실온에서 교반하면서 n-프로판설포닐 클로라이드 0.14g(0.95밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물 0.21g을 수득하고, 에탄올로부터 재결화하여 5-메틸-6-(1-에틸-5-n-프로판설포닐옥시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 309번)를 0.18g(수율 48%) 수득하였다.
제조실시예 17
30㎖의 가지 플라스크에 5-메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드 0.26g(0.75밀리몰)에 디클로로메탄 5㎖, 물 5㎖, 탄산칼륨 0.10g(0.72밀리몰, 2당량)을 투입하고, 실온에서 교반하면서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.16g(0.82밀리몰, 1.1당량)의 디클로로메탄 1㎖ 용액을 실온에서 적가하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 5mg을 가하여 같은 온도에서 2시간동안 반응시킨 후, 분액시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 조생성물을 0.24g 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여 5-메틸-6-(1-에틸-p-톨루엔설포닐옥시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 310번)를 0.14g(수율 92%) 수득하였다.
제조실시예 18
제조실시예 15에서 3,4,7-트리메틸-5-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐-2-하이드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 대신에 제조실시예 6에서 수득한 5-메틸-6-(1-에틸-5-하이드록시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드를 사용하는 것 이외에는 제조실시예 15와 본질적으로 같이 조작하여, 5-메틸-6-(1-에틸-5-사이클로헥실카보닐옥시피라졸-4-일) 카보닐티오크로만-1,1-디옥사이드(화합물 311번)를 수득하였다.
제조실시예 1 내지 18에 사용된 출발물질 또는 반응시약 및 수득된 화합물의구조식, 수율을 표 2에, 물성을 표 3에 나타낸다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
하기에 본 발명의 제 2 목적을 달성하는 제초제의 실시예를 나타낸다.
제초제 실시예 및 제초제 비교예
(1) 제초제의 제조
담체로서 활석(상품명: 지클라이트(Zeaklite), 지클라이트 공업(주)(Zeaklite Kogyo) 사제) 97중량부, 계면활성제로서 알킬아릴설폰산염(상품명: 네오플렉스(Neoplex), 카오-아틀라스(주)(Kao-Atlas K.K.) 사제) 1.5중량부, 및 비이온형 및 음이온형 계면활성제(상품명: 소르폴(Sorpol) 800A, 도호 가가쿠 고교(주)(Toho Chemical Co., Ltd.) 사제) 1.5중량부를 균일하게 분쇄 혼합시켜 수화제용 담체를 얻었다.
이 수화제용 담체 90중량부와 전술한 제조실시예서 수득한 본 발명의 화합물 각 10중량부를 균일하게 분쇄 혼합시켜 제초제를 얻었다. 제초제 비교예 1 및 3에 있어서는 하기 화합물(x), 제초제 비교예 2, 4 및 6에 있어서는 하기 화합물(y) 각 10중량부를 사용하여 유사하게 조제하였다:
화합물(x): 시판하는 제초제 피라졸레이트
Figure pct00097
화합물(y): 일본 특허 공개 소63-122672호 공보에 기재된 화합물
Figure pct00098
(2) 생물시험(경엽처리시험, 제초제 실시예 1 내지 5 및 비교예 1, 2)
고지대 토양을 충진시킨 1/5000아르 와그너(Wagner) 단지에 바랭이, 피, 강아지풀, 도꼬마리, 어저귀, 털비름의 잡초 종자 및 옥수수, 밀, 보리의 종자를 파종하고, 흙을 덮고, 온실에서 생육하고, 이들 식물의 1 내지 2엽기에 상기 (1)에서 수득한 적정량의 제초제를 물에 현탁시켜 200리터/10아르에 상당하는 양으로 경엽부에 균일하게 분무 산포하였다. 그 후, 온실내에서 생육하고, 분무 산포 처리후20일째에 제초효과를 판정하였다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
제초제 효과 및 작물 약해는 하기의 기준에 따라 표시하였다.
여기에서, 비처리된 잔초 중량비는 (처리 단지의 잔초 중량/비처리 단지의 잔초 중량)×100으로 구하였다. 이하의 생물시험에 있어서도 유사하다.
(기준)
Figure pct00099
Figure pct00100
(3) 생물시험(고지대 토양 처리시험, 제초제 실시예 6-10 및 제초제 비교실시예 3,4)
고지대 토양을 충진시킨 1/5000아르 와그너 단지에 바랭이, 피, 강아지풀, 도꼬마리, 어저귀, 털비름의 잡초 종자 및 옥수수, 밀, 보리의 종자를 파종하고, 흙을 덮은 후, 상기 (1)에서 수득한 적정량의 제초제를 물에 현탁시켜 토양 표면에 균일하게 산포하였다. 그 후, 온실내에서 생육하고, 산포 처리후 20일째에 제초효과를 판정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
제초효과 및 작물약해는 (2) 경엽처리시험에서 기술한 기준에 따라 표시하였다.
Figure pct00101
(4) 생물시험(고지대 토양 처리시험, 제초제 실시예 11 내지 21 및 비교예 5)
고지대 토양을 충진시킨 1/5000아르 와그너 단지에 바랭이, 피, 강아지풀, 도꼬마리, 어저귀, 털비름의 잡초 종자 및 옥수수 종자를 파종하고, 흙을 덮은 후, 상기 (1)에서 수득한 적정량의 제초제를 물에 현탁시켜 토양 표면에 균일하게 산포하였다. 그 후, 온실내에서 생육하고, 산포 처리후 20일째에 제초효과 및 옥수수 종자의 약해를 판정하였다. 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
제초효과 및 작물약해는 (2) 경엽처리시험에서 기술한 기준에 따라 표시하였다.
Figure pct00102
지금까지 상세하게 설명한 바와 같이, 본 발명에 의해 옥수수, 밀 및 보리와 같은 유용작물에는 약해를 주지 않으면서 벼과 잡초 및 광엽 잡초를 둘다 경엽처리나 토양처리에 의해 소량으로 선택적으로 방제할 수 있는 신규한 피라졸 유도체, 및 상기의 신규한 피라졸 유도체를 유효성분으로 하는 제초제가 제공된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 IA의 피라졸 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IA]
    Figure pct00103
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    R2는 C1-C4 알킬 기이고,
    Z1및 Z2는 각각 독립적으료 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X5및 X6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, 또는 Z1과 X5는 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
    Q는 수소원자 또는 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때
    A는 -SO2- 기, -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    B는 C1-C8알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기 및 하기 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, 이 때
    Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 및 C1-C4할로알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    m은 정수 0, 1 또는 2이며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
    화학식 V
    Figure pct00104
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z1이 C1-C4알킬 기이고, Z2가 수소원자 또는 C1-C4알킬 기인 화학식 IA의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1및 X4가 각각 독립적으로 C1-C4알킬 기인 화학식 IA의 피라졸 유도체 또는 그의염.
  4. 하기 화학식 IB의 피라졸 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IB]
    Figure pct00105
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    R2는 C1-C4알킬 기이고,
    Z2는 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    Q는 수소원자 또는 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때
    A는 -SO2- 기, -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    B는 C1-C8알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기 및 하기 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, 이 때
    Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 및 C1-C4할로알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    m은 정수 0, 1 또는 2이며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
    화학식 V
    Figure pct00106
  5. 제 4 항에 있어서,
    n이 0인 화학식 IB의 피리졸 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 4 항에 있어서,
    X1및 X4가 각각 독립적으로 C1-C4알킬 기인 화학식 IB의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  7. 하기 화학식 IC의 피라졸 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IC]
    Figure pct00107
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    R2는 C1-C4알킬 기이고,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
    Q는 수소원자 또는 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때
    A는 -SO2- 기 , -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    B는 C1-C8알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기 및 하기 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, 이 때
    Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 및 C1-C4할로알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    m은 정수 0, 1 또는 2이며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
    화학식 V
    Figure pct00108
  8. 제 7 항에 있어서,
    X1이 C1-C4알킬 기이고, X4가 수소원자 또는 C1-C4알킬 기인 화학식 IC의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  9. 제 7 항에 있어서,
    n이 0 또는 2인 화학식 IC의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  10. 하기 화학식 ID의 피라졸 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 ID]
    Figure pct00109
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    R2는 C1-C4알킬 기이고,
    Z3은 할로겐원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
    Q는 수소원자 또는 식 -A-B로 표현되는 기이고, 이 때
    A는 -SO2- 기, -CO- 기 및 -CH2CO- 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    B는 C1-C8알킬 기, C3-C8사이클로알킬 기 및 하기 화학식 V로 표현되는 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고, 이 때
    Y는 할로겐원자, 니트로 기, C1-C4알킬 기, C1-C4알콕시 기 및 C1-C4할로알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    m은 정수 0, 1 또는 2이며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
    화학식 V
    Figure pct00110
  11. 제 10 항에 있어서,
    X1및 X4가 각각 독립적으로 C1-C4알킬 기인 화학식 ID의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    Z1이 C1-C4알킬 기인 화학식 ID의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Z1이 메틸 기 또는 에틸 기인 화학식 ID의 피라졸 유도체 또는 그의 염.
  14. 하기 화학식 IIA의 방향족 카복실산 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IIA]
    Figure pct00111
    상기 식에서,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 할로겐원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X5및 X6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, 또는 Z1과 X5는 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  15. 하기 화학식 IIB의 방향족 카복실산 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IIB]
    Figure pct00112
    상기 식에서,
    Z2는 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X1및 X4는 각각 독립적으토 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  16. 하기 화학식 IIC의 방향족 카복실산 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IIC]
    Figure pct00113
    상기 식에서,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  17. 하기 화학식 IID의 방향족 카복실산 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 IID]
    Figure pct00114
    상기 식에서,
    Z3은 할로겐원자 또는 C1-C4알킬 기이고,
    X1및 X4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 및 C1-C4알킬 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종이고,
    X5, X6, X7및 X8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 기이거나, 또는 X5와 X7은 서로 결합하여 불포화 결합을 형성할 수도 있고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 피라졸 유도체, 그의 염 또는 그들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 제초제.
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