UA51645C2

UA51645C2 - Похідні піразолу, проміжні сполуки для їх одержання та гербіцид на їх основі

Info

Publication number: UA51645C2
Application number: UA97094593A
Authority: UA
Inventors: Ітіро Насуно; Масасі Сакамото; Казуфумі Накамура; Казуєсі Коіке
Original assignee: Ідеміцу Козан Ко., Лтд
Priority date: 1995-02-13
Filing date: 1996-02-13
Publication date: 2002-12-16
Also published as: CN1312248A; DK0810226T3; JP3194748B2; EA001810B1; EA199700178A1; CN1496987A; CN1077106C; KR19980702161A; CN1181080A; EP0810226B1; EP0810226A1; DE69627830D1; EA000923B1; KR100377713B1; PT810226E; DE69627830T2; CA2212800A1; AU720761B2; AU4633996A; WO1996025412A1

Abstract

Запропоновано нові похідні піразолу формули (І) де R1, R2, Χ2, Χ3, Χ4, Χ5, Χ6, Χ7, Χ8 і n мають визначені в п. 1 значення, або їх солі, а також гербіциди, які містять їх як активні інгредієнти, які можуть вибірково захищати одночасно від злакових бур'янів і від широколистих бур'янів за низької дози за допомогою будь-якого із способів обробки, таких, як обробка листя і обробка ґрунту, без індукування фітотоксичності у відношенні цінних сільськогосподарських культур, таких, як кукурудза, пшениця і ячмінь.

Description

Опис винаходу

Даний винахід належить до нових похідних піразолу, гербіцидів, які включають похідні піразолу як активні інгредієнти, та проміжних продуктів, придатних для одержання похідних піразолу.

Технічні передумови та проблеми, які вирішує даний винахід.

Гербіциди є надзвичайно важливими хімікаліями для економії витрат у боротьбі з бур'янами та покращення урожаю сільськогосподарських та садових культур, і тому інтенсивно вивчалися та розроблялися впродовж багатьох років, результатом чого були запропоновані для практичного використання різноманітні гербіциди. 70 Однак, на сьогодні все ще бажаною є розробка нових продуктів з високою гербіцидною ефективністю, зокрема таких, які спроможні вибірково знищувати лише бур'яни за низьких робочих доз та відсутності фітотоксичності у відношенні сільськогосподарських культур.

Під час вирощування кукурудзи та ін. звичайно застосовували гербіцид на основі триазину, такий, як алахлор та метлахлор. Однак, атразин виявляє низьку ефективність у відношенні трав'яних бур'янів та, з іншого 12 боку, алахлор та метлахлор виявляють низьку ефективність у відношенні широколистих бур'янів. Тому сьогодні важко боротися зі злаковими та широколистими бур'янами одночасно за допомогою одного гербіциду. Крім того, застосування вищезгаданих гербіцидів є небажаним у зв'язку з проблемою навколишнього середовища, яка виникає з причини необхідності високої норми витрати цих гербіцидів.

Відомо, що у зрошуваному(затоплюваному) рисовому полі різноманітні бур'яни, однорічні злаки, такі як куряче просо, однорічні бур'яни родини осокових(Сурегасеає), такі як зонтик, однорічні широколисті бур'яни, такі як монохорія та ротала крислата, та багаторічні бур'яни, такі як Задійага рудтаєа, рдест, східний водяний подорожник, очерет, болотниця голчаста, ситничок ізній, чилим(водяний горіх), стрілиця і таволга ростуть разом з культурою рису, і під час його культивування дуже важливо ефективно боротися з цими бур'янами за низьких доз гербіцидів у зв'язку з забрудненням навколишнього середовища та без прояву с фітотоксичності у відношенні рису падді. Взагалі відомо, що сполуки, які мають гербіцидну ефективність у Ге) відношенні курячого проса, є фітотоксичними для рису падді, і особливо важливим є розробити хімічний препарат, який має високу гербіцидну ефективність у відношенні курячого проса як трав'яного бур'яну і має чудову міжродову вибірність між рисом та курячим просом.

Між тим, відомо, що специфічні 4-бензоїлпіразоли мають гербіцидну ефективність ШР-А-63-122672, о

УР-А-63-122673, ОР-А-63-170365, ОР-А-1-52759, ОР-А-2-173 та ОР-А-2-288866)| і пірозолат наступної хімічної «ф формули входить у число гербіцидів, які сьогодні є на ринку. (6; СІ (се) и 4 С -- «-

М | СІ Іс) ї; п3о і. -0- ск о, З «

Далі, сполука(А), типовий приклад похідних 4-бензоїлпіразолу описаних у вищезгаданих публікаціях, має ші с наступну хімічну формулу |(Сполука Мо35 у УР-А-2-173). "з Сполука(А); Сполука Мо35, описана у УР-А-2-173 я І гг СО, СН 1 к

ТА тов 505 СН - І 2773

Ф Сан, ї» 50 Вищезгадані похідні 4-бензоїлпіразолу мають гербіцидну активність, хоча ця активність є практично недостатньою. Зокрема, їх гербіцидна активність у відношенні злакових бур'янів, таких як куряче просо та 4 лисохвіст, є дуже низькою. За їх використання як гербіциду в затоплюваному рисовому полі вони можуть виявляти фітотоксичність у відношенні рису падді, тому що мають низьку вибірність між рисом і трав'яними бур'янами.

Тому дані заявники запропонували похідні піразолу, які мають тіохроманове кільце, та зареєстрували відповідні патентні заявки ЮР-А-185526 та Іпіегпайопа! І аїд-ореп Раїепі Рибіїсайоп У/093/18031). Типовими іФ) прикладами(В) та (С) сполук, які описані у вищезгаданих первинних заявках, є наступні сполуки. ко Сполука(В): Сполука Мобб, описана в Іпіегпайопаї І аїд-ореп Райепі Рибіїсайоп УУО93/18031 0 СН з ОСКз 60 ! чу Х а 65 бо» 1-00 е

Сполука(С): Сполука Мо - З, описана у )Р-А-185526 о Сн. Моск.

І Ок Її 5

СК. 70 Вищенаведені сполуки мають високу гербіцидну активність, хоча вони можуть бути вдосконалені у відношенні безпеки для затоплюваного рису.

Даний винахід було зроблено у зв'язку з вищенаведеними обставинами, і його метою є забезпечення похідних піразолу, які спроможні контролювати широкий діапазон суходольних бур'янів та бур'янів затоплюваного рисового поля, зокрема куряче просо в рисовому полі, за низької дози без прояву 7/5 Фітотоксичності у відношенні таких культур, як кукурудза, рис та ін., забезпечення гербіциду, який містить таке похідне піразолу, та проміжного продукту для одержання похідного піразолу.

Опис винаходу.

Першим аспектом даного винаходу є похідне піразолу формули(1) в! о Ху ;

Х5 и | Хе

М. х а)

М бо 5

Й Овх Хе

КК: хі р с о де;

В! означає атом водню або С. -С.у-алкільну групу,

В2 означає Сі -С.-алкільну групу,

Х! вибрано з групи, яка складається з атома водню, атома галогену та С4Су-алкільну групи, юю кожний із Х?, ХЗ, Х5, Х5 ХХ" ії Х8, незалежно, означає атом водню або С.і-Су-алкільну групу, або Хі ХО че можуть утворювати ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним або Х ? і ХХ" можуть утворювати с ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним,

Х" вибрано з групи, яка складається з атома водню, атома галогену та СіС.-алкільної групи, --

О означає атом водню або групу -А-В, в якій А вибрано з групи, яка складається з -505, -СО- та -СНЬСО., ю

В вибрано з групи, яка складається з С.-С,-алкільної групи, СзСв-циклоалкільної групи та групи формули

Ха -0 ф « де М вибрано з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С 4-С.,-алкільної групи, З с С.і-С)-алкоксигрупи та С.-С)-галогеналкільної групи і т є числом 0, 1 або 2, "» п означає 0, 1 або 2 і " р означає 0 або 1, за умови, що, коли Х2 і Х? обидва означають С.і-С,-алкільні групи і коли р означає 1, тоді виключено випадок, коли Х?, Х9, Х" і Х8 усі є атомами водню, або його сіль. сл 15 Другим аспектом даного винаходу є гербіцид, який містить похідне піразолу вищенаведеної формули (1) та/або його сіль як активний інгредієнт. - Далі, третім аспектом даного винаходу є похідне ароматичної карбонової кислоти формули (ІІ), яке б використовується для одержання похідного піразолу формули (1), кла ху е ноос Шк сл кА Чо

З

Оп КЗ ИЙ ВЕ щі й . де Х! вибрано з групи, яка складається з атома галогену та Сі Су-алкільної групи,

Ф) кожний з Х2, ХЗ, Х5, Х" ії Х8, незалежно, означає атом водню або С.і-С.-алкільну групу або Х2 і Х? можуть ко утворювати ненасичений зв' язок шляхом сполучення один з одним або Х? і Х'" можуть утворювати ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним, 60 Х" вибрано з групи, яка складається із атома водня, атома галогену та С 17Су - алкільної групи, п означає 0, 1 або 2 і р означає 0 або 1, за умови, що, коли Х2 і Х? обидва означають Сі-Су - алкільні групи і коли р означає 1, тоді виключено випадок, коли Х?, Х9, Хі х8 усі є атомами водню, або його сіль.

Бажані варіанти для експлуатації винаходу.

Нове похідне піразолу формули (1). б5

І

Е! г х ХІ Х Х5 . хі)

М бо 5 б. и в: хі в 70 У формулі(1) В означає атом водню або Сі-С, - алкільну групу, переважно: атом водню. В? означає Сі-с, - алкільну групу. Сі-С, - алкільна група як В! і ВК, кожна, включає метил, пропільні групи, такі як н-пропіл та ізопропіл, та бутильні групи, такі, як н-бутил та ізобутил, С17С)у - алкільна група як К? переважно являє собою етил.

Х! вибрано з групи, яка складається з атома водню, атома галогену та СС) - алкільної групи. Атом водню 75 як Х! включає фтор, хлор, бром та йод. С17Су - алкільна група як Х! включає групи, описані для ВК! і 2. Х! переважно є С.-С), - алкільною групою, більш переважно - метилом.

Кожний з Х2, Х3, Х?5, Х5, Х" ї Х8, незалежно, означає атом водню або Сі1-С,у - алкільну групу, або Х2 і Хо можуть утворювати ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним, або Х ? і Х/ можуть утворювати 20 ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним. С 45; - алкільна група включає групи, описані для

КІ ї да, Переважно, кожен із цих замісників означає, незалежно, атом водню, метил або етил, або хіх утворюють подвійний зв'язок.

Х" вибрано з групи, яка складається з атома водню, атома галогену та С 49) - алкільної групи. Атом галогену включає атоми галогену, описані для Х, і СіСу - алкільна група включає групи, описані для В і В2. Х7 с 25 є переважно С.4-Су - алкільною групою, більш переважно - метилом. Положення, в якому Х 7 є замісником, (5) переважно є положенням 7 на кільці бензо|б)гіофену, коли р - 0, та положенням 8 на кільці тіохроману, коли р -1.

О.означає атом водню або групу формули -А-В, в якій А вибрано з групи, яка складається з -50 5, -СО- і -СНЬСО-, і В вибрано з групи, яка складається з С .4-С,у - алкільної групи, Сз"Св - циклоалкільної групи тагрупи МО) 30 формули(мМ). «

Мт с е «-

Сі-Су - алкільна група як один варіант В включає метил, етил, пропіл, пентил, гексил, гептил і октил та ю алкінільна група, яка має щонайменше З атоми вуглецю, може бути лінійною або розгалуженою. Переважними є етил, н-пропіл або ізопропіл. С3Свя - циклоалкільна група як другий варіант В включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил і переважним є циклогексил.

Далі, в групі формули(М) як другий варіант В У є атомом водню, нітрогрупою, С 4; - алкільною групою, « 40. Сі17Су - алкоксигрупою або Сі-Су - галогеналкільною групою. Атом галогену включає атоми галогену, описані у с для Х! і Х7. С.-Су - алкоксигрупа включає метокси, етокси, лінійну або розгалужену пропоксигрупу та лінійну ц або розгалужену бутоксигрупу. Сі-Су) - галогеналкільна група включає групи, одержані шляхом заміщенням "» атомів водню С.4-Су - алкільної групи, описаної для В ї В2, атомами галогену, описаними для Хі ху.

Конкретно, С. -С)-галогеналкільна група включає -СНОР, -СНЕ», -СЕз, -СЕРЬСЕ»з, -ССІз та -СНСЕ». т, який означає число У, є цілим числом 0, 1 або 2, 1 Одним із переважних варіантів комбінації А з В групи -А-В є, наприклад, варіант, коли А означає -505-, В - означає Сі-С.,-алкільну групу або фенільну групу, заміщену 1 або 2 атомами галогену, нітрогрупою(групами),

Сі-Су)-алкільною групою(групами) або С.--С),-алкоксигрупою(групами)(групу формули (М), у якій М є атомом (22) галогену, нітрогрупою, Сі-С)-алкільною групою або Сі-С.,-алкоксигрупою та т є 1 або 2). їх 50 Іншим переважним варіантом комбінації А з В групи -А-В є варіант, коли А означає -СО- або -«СНЬСО-, В означає Сі-С)у-алкільну групу або заміщену галогеном або незаміщену галогеном фенільну групу(групу формули сл (М), у якій У є атомом галогену та т є 0, 1 або 2). п означає число атомів кисню та є цілим числом 0, 1 або 2. Тобто, коли п означає 0, то представлено сульфід. Коли п означає 1, представлено сульфоксид. Коли п означає 2, представлено сульфон. р означає ціле число 0 або 1. Коли р означає 1, похідне піразолу загальної формули (1) являє похідне о піразолу загальної формули (їх). їх) о оюхю

Ге І до

Є

60 Ку Х м пхю - оо д, ох

Коли р означає 0, похідне піразолу загальної формули(1) являє собою похідне піразолу загальної формули 65 (Ту).

(о; х в ши п пу)

М. -. 5 х5 "ба Од ше х

Похідне піразолу загальної формули (1), у якій О означає водень, тобто, сполука формули (а), 0 в її ях ла хі хб щщ; хі па) "он З хі : є е ох т може мати наступні три структури внаслідок таутомерії, і похідне піразолу даного винаходу включає всі вищенаведені структури.

В Г ха 1 у В о Ху Хі хі ї кА шщ-ь ОЇ й

М « ;) І - а 5 а)

Он ох ! оех тож Р под й (Ів) (ІБ) хх сч (8) в он ох зу ді перо 2

М АО тох; Р «

По

Далі, похідне піразолу формули(1а) є кислотною сполукою і може легко перетворюватись у сіль шляхом ї-о обробки основою. Похідне піразолу даної сполуки включає також таку сіль. Основа може бути вибрана звідомих ж основ без ніяких проблем, хоча приклади такої основи включають органічні основи, такі, як аміни та аніліни, і неорганічні основи, такі, як сполуки натрію та сполуки калію. Аміни включають моноалкіламін, диалкіламін та о триалкіламін. Алкільною групою цих алкіламінів є, як правило, С4-С)-алкільна група. Аніліни включають анілін, моноалкіланілін та диалкіланілін. Алкільною групою цих алкіланілінів є, як правило, С 4-С,-алкільна група.

Сполуки натрію включають гідроксид натрію та карбонат натрію, а сполуки калію включають гідроксид калію та « дю карбонат калію. -о

Гербіцид даного винаходу містить нове похідне піразолу формули(1) та/або його сіль як активний с інгредієнт. Гербіцид може бути приготовано шляхом змішування цих сполук з рідким носієм, таким, як розчинник, :з» або твердим носієм, таким, як тонкоподрібнений порошок мінералу, з одержанням порошку, що може змочуватись, концентрату, який можна емульгувати, дусту або гранул. Під час приготування препаративної форми гербіцидові надають емульгуючих властивостей, здатності до утворення дисперсій і до розпилювання сл 15 шляхом додання поверхнево-активної речовини.

За використання гербіциду даного винаходу у формі порошку, що може змочуватись, як правило, - використовують композицію, приготовану змішуванням 10 - 509оваг. похідного піразолу та/або його солі даного

ФУ винаходу. 40 - 889оваг. твердого носія та 2 - 59оваг. поверхнево-активної речовини. Далі, за використання його у формі концентрату емульсії, як правило, його готують шляхом змішування 20 - 5095ваг. похідного піразолу

ЧК» 50 та/або його солі даного винаходу, 35 - 7595ваг. розчинника і 5 - 1595ваг, поверхнево-активної речовини. сп З іншого боку, за його використання у формі дусту, як правило, його готують шляхом змішування 1 - 1595ваг.

Похідного піразолу та/або його солі даного винаходу, 80 - 9795ваг. твердого носія та 2 - 59бвваг. поверхнево-активної речовини. Далі, за його використання у формі гранул змішують 1 - 15ваг.95 похідного піразолу та/або його солі даного винаходу, 80 - 9795ваг. твердого носія та 2 - 59оваг. поверхнево-активної 59 речовини.

ГФ) Вищезазначений твердий носій може бути вибраний із тонких мінеральних порошків, які включають оксиди, 7 такі, як диатомова земля та гашене вапно, фосфати, такі, як апатит, сульфати, такі, як гіпс, і силікати, такі, як тальк, піроферрит, глина, каолін, бентоніт, активована кислотою глина, біла сажа, порошкоподібний кварц і порошкоподібний диоксид кремнію. 60 Розчинник вибирають з органічних розчинників, і характерні приклади органічних розчинників включають ароматичні вуглеводні, такі, як бензол, толуол та ксилол, хлоровані вуглеводні, такі, як о-хлортолуол, трихлоретан і трихлоретилен, спирти, такі, як циклогексанол, аміловий спирт і етиленгліколь, кетони, такі, як ізофорон, циклогексанон і циклогексеніл-циклогексанон, прості ефіри, такі, як бутилцелюлоза, диетиловий ефір і метилетиловий ефір, складні ефіри, такі, як ізопропилацетат, бензил-ацетат і метилфталат, аміди, такі, як бо диметилформамід, та їх суміші.

Далі, поверхнево-активні речовини можуть бути вибрані з аніоногенних, неіоногенних, катіоногенних і амфотерних(амінокислота і бетаїн) поверхнево-активних речовин.

У комбінації з похідним піразолу вищенаведеної загальної формули(1) та/або його сіллю гербіцид даного винаходу може містити як активний інгредієнт інший гербіцидно-активний компонент. Цей "інший" гербіцидно-активний компонент може бути вибраний з відомих гербіцидів, таких, як феноксигербіциди, гербіциди на основі дифенілового ефіру, триазину, сечовини, карбамату, тіокарбамату, кислого аніліду, піразолу, фосфорної кислоти, сульфонілсечовини та оксадиазону. Інший гербіцидно активний компонент може бути придатним чином вибраний із вищеперелічених гербіцидів. 70 Далі, гербіцид даного винаходу може містити, в разі необхідності, інсектицид, фунгіцид, регулятор росту рослин та добриво.

Похідне піразолу формули(1), заявлене в даному винаході, одержують наступними способами (1) і (2).

Далі докладно пояснюється спочатку спосіб (1) одержання похідного піразолу.

Спосіб (1) одержання похідного піразолу й нос. п, ій

ХІІ

С ни ко х. ох т 20 що т

І

І Стадія пу Й дегідратуючий агент їі основа в о ха ючи зв ж м сч ти он з з) (о) ти й е (в)

Стадія (2) 01 30 | 01-на ій « п о хм ви Наї означає атом галогену с по - оои чо, 35 п х р ів) па)

У вищенаведеній схемі реакцій С)! є групою -А-В, в якій А вибрано з групи, яка складається з -50О 5, -СО- та -СНьсСО-, В вибрано з групи, яка складається з С 1-С.,-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та групи « ю формули - с ХУ т бо и? де М вибрано з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С 4-С.,-алкільної групи,

Сі-Су-алкоксигрупи та С--С)-галогеналкільної групи, і т означає число У і є цілим числом 0, 1 або 2. Далі, сл КІ, в, хх, хг, ХХ, Х5, ХХ її ХВ, р і п мають значення, визначені раніше в загальній формулі (1), а На! означає атом водню. - Далі буде пояснено за кожною стадією спосіб одержання (1).

Ф Стадія 1

Сполука формули (ІЇ) і сполука формули (І) взаємодіють одна з одною в інертному розчиннику за - присутності дегідратуючого агента, такого, як ДЦК(М,М'-дициклогексилкарбодиїімід), КДІ(1,1-карбонілдиімідазол) с або ЕДК(1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід), і основи з утворенням похідного піразолу формули(1а).

Кількість сполуки формули (ІІ) дорівнює переважно 1,0 - 3,0 моль на моль сполуки формули (ІІ). Далі, кількість дегідратуючого агента дорівнює переважно 1,0 - 1,5 моль на моль сполуки формули (ІІ). Тип основи не обмежується особливо, хоча найкращим є карбонат калію чи карбонат натрію. Кількість основи дорівнює переважно 0,5 - 2,0 моль на моль сполуки формули (ІІ). Розчинник для цієї реакції не обмежується особливо, (Ф) якщо він є інертним відносно реакції. Розчинник переважно вибирають з ацетонитрилу, 1,4-диоксану, ко трет-амілового спирту, трет-бутилового спирту та ізопропілового спирту. Температура реакції може бути вибрана в диапазоні від 07"С до точки кипіння розчинника, хоча найкращою є температура близько 807. Час во реакції 1 - 4вгод, хоча, як правило, він становить близько 8 годин.

Як проміжний продукт реакції утворюється складний ефір, який може бути вилучений такими засобами, як колонкова хроматографія на силікагелі хоча звичайно цю реакцію проводять без вилучення ефірного проміжного продукту. За вилученням ефірного проміжного продукту до нього додають основи для подальшого проходження цієї реакції, в результаті якої можна одержати цільове похідне піразолу(Та). Кількість основи, д5 Використана в цьому випадку, дорівнює 0,5 - 3,0 еквівалентів, переважно 0,5 - 1,5 еквівалентів відносно ефірного проміжного продукту. Температура реакції звичайно 80 - 1507"С, переважно 100 - 120"С. Час реакції звичайно 0,5 - 8 годин, переважно приблизно 1 - 2 години.

Після завершення цієї реакції, згідно загальновживаного способу, розчинник відганяють, залишок розділяють на шари органічним розчинником і водою, водяний шар нейтралізують кислотою, такою, як соляна кислота, і екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать над дегідратуючим агентом(висушником), таким, як безводний сульфат натрію, і розчинник відганяють з одержанням цільового похідного піразолу(1а).

Стадія 2

Сполука(1а), одержана у стадії 1, взаємодіє з С1-НакК(ІМ) (де С! і На! мають визначені раніше значення) в інертному розчиннику за присутності основи з утворенням сполуки(1А). 70 У цій стадії молярне відношення сполуки (Та) до сполуки (ІМ) дорівнює переважно 1:1 - 1:3. Для збирання галоїдоводню, який утворюється як побічний продукт реакції, використовують переважно основу, таку, як карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін або пиридин, щонайменше в еквімолярній кількості відносно вихідного матеріалу формули (та). Температуру реакції встановлюють переважно в діапазоні від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Розчинником, який застосовується в цій реакції, можуть бути 75 ароматичні вуглеводні, такі, як бензол і толуол, прості ефіри, такі, як диетиловий ефір, кетони, такі, як метилетилкетон, і галогеновані вуглеводні, такі, як метиленхлорид і хлороформ. Можна використати також двофазний розчинник, який складається з вищезазначеного розчинника і води. В цьому випадку більш бажаний результат може бути одержаний шляхом додання каталізатора фазового переносу, такого, як кроун-ефір або хлорид бензилтриетиламонію, до реакційної системи.

Після завершення цієї реакції, згідно загальновживаного способу, реакційну суміш розділяють на шари, кінцевий продукт екстрагують із водяного шару органічним розчинником, таким, як дихлорметан, органічний шар дегідратують, і потім розчинник відганяють, за допомогою чого може бути вилучено цільове похідне піразолу.

Похідне ароматичної карбонової кислоти (Ії), використане для реакції зі сполукою формули (ПП) у вищезазначеному способі, с

Хі ноос хі х1 5 о че

З Є хі Оп х) р о де: З

Х! вибраний із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і С 17Су-алкільної групи, кожний із ісе)

Х2, Х3, Х5, Хб, Х" та ХУ, незалежно, означає атом водню або С--Су-алкільну групу або Х? та ХУ можуть «- утворювати ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним або Х 9 та Х/ можуть утворювати ю ненасичений зв'язок шляхом сполучення один з одним,

Х7 означає атом водню, атом галогену або С.і-С,-алкільну групу, п означає 0, 1 або 2, і р означає 0 або 1, « за умови, що, коли Х? та Х? обидва означають Сі-Су-алкільні групи й коли р означає 1, то виключено 73 с випадок, коли Х?, Х5, Х" та ХУ усі є атомами водню, хз є новою сполукою, не описаною в літературі, і це похідне ароматичної карбонової кислоти формули (Ії) є я застосовним як проміжний продукт для одержання похідного піразолу даного винаходу.

Характерні приклади Х", Х2, ХУ, Х7, Х?, Х9, Х" та ХУ у формулі (ІЇ) включають вищеописані для похідного піразолу формули (1). 1 Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (І) є кислотною речовиною та може легко - перетворюватись у сіль шляхом обробки його основою. Ця солю також є включеною до похідного ароматичної карбонової кислоти даного винаходу. Основа може бути вибрана з відомих основ без ніяких обмежень. (е)) Наприклад, основи включають органічні основи, такі, як аміни та аніліни, і неорганічні основи, такі, як їх 50 сполуки натрію та сполуки калію. Аміни включають моноалкіламін, диалкіламін та триалкіламін. Алкільною групою цих алкіламінів є, як правило, С 4-С,-алкільна група. Аніліни включають анілін, монсалкіланілін та сл диалкіланілін. Алкільною групою цих алкіланілінів є, як правило, С 47С);-алкільна група. Сполуки натрію включають гідроксид натрію та карбонат натрію, а сполуки калію включають гідроксид калію та карбонат калію.

Похідне ароматичної карбонової кислоти загальної формули (І), у якій р означає 1(де Х2? та Х? не з'єднані 59 один з одним і Х? та Х" не з'єднані один з одним), може бути одержано способами, показаними в наступних

ГФ) схемах реакцій 1 - 5. ко) х х х х? о аа бо ще Гу аю р речи х 8 хз п

Схема одержання 1

Схема одержання 1 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули 62 (Пх), де ХУ є воднем.

х" ті Ж х дя Стадія (1) І: че : вно х ва пот сор х хз В ва

Стадія (2) м с С) дегідратуючий /конденсуючий ' й агент Що їх х дістадія (3) На й хе ж карбоксилювання х х нування х З Ве 1 ме йх) со 2) СО, - 3) но х' х: х Стадія (5) х ос окислення шжж й й -оср 7 х Що х З, м їх) с) п о - ціле число 1 або 2

У вищенаданій схемі одержання Х", Х2, ХУ, Х", Х?, Х9, Х", Х8 ї На! мають вищевказані значення.

Тіофенол формули (МІ) як вихідний матеріал може бути одержаний відомим способом(наприклад, "Впіп-УікКеп Кадаки Кога 14, Зупіпезез апа Кеасіопз ої Огдапіс Сотроцпаз, 111, раде 1, 704, спар, 8.1,

ТПіоів, т. Зупіпевзів (пгоцдп айпіосагропаїйе езіег", Магигеп, іззцей Рер. 22, 1986).

Стадія 1 сч

Вихідний матеріал формули (МІ) та сполука формули (МІЇ) взаємодіють один з одним в інертному розчиннику, такому, як ацетон, диетиловий ефір або диметилформамід за присутності основи, такої, як безводний карбонат (о) калію, гідроксид натрію, гідроксид калію, безводний карбонат натрію або триетиламін, з утворенням сполуки формули (МІ). Сполука формули (МІ) та основу використовують у кількостях 1,0 - 1,бмол.екв. і 1,0 - 1,Бмол.екв., відповідно, відносно вихідного матеріалу формули (МІ). Звичайно, температура реакції дорівнює ю зо переважно о - 802С, і час реакції дорівнює переважно приблизно, 0 - 8 годинам.

Стадія 2 «І

Сполуку формули (МІ) замикають у кільце або циклізують доданням дегідратуючо-конденсуючого агенту, «со такого, як поліфосфорна кислота, сірчана кислота або пентаоксид фосфору, з одержанням сполуки формули (ІХ) (похідного тіохроману). Кількість дегідратуючо-конденсуючого агенту дорівнює 1 - ТОмол.екв. відносно сполуки ж формули (МІ). Як правило, температура реакції дорівнює переважно приблизно 0 - 100"С, і час реакції ю становить переважно приблизно 1 - 8 годин.

Стадія З

Галогенуючий реагент, такий, як бром, сульфурилхлорид або хлор, реагує зі сполукою формули (ІХ) за присутності розчинника, такого, як метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий вуглець, з утворенням « 70 сполуки формули (Х), де галоген є замісником у положенні б. Звичайно, температура реакції дорівнює ш-в переважно приблизно 0 - 80"С, і час реакції дорівнює переважно приблизно 1 - 80 годинам. с Стадія 4 :з» Сполука формули (Х) взаємодіє з магнієм(Ма) з утворенням реактиву Гріньяра, і диоксид вуглецю(СоО 5) взаємодіє з ним з утворенням сполуки (ХІ) (п - 0, сульфідна сполука), яка є похідним ароматичної карбонової

КИСЛОТИ формули (Їх), де карбоксильна група є введеною в положення 6, забезпеченим даним винаходом. с Розчинник переважно вибирають із простих ефірів, таких, як диетиловий ефір і тетрагідрофуран. Температура реакції дорівнює переважно 0 - 70"С, особливо переважно 20 - 60"С. Час реакції становить, як правило, -й приблизно 1 - 7 годин. б Кількість магнію(Ма) для одержання реактиву Гріньяра дорівнює переважно 1,1 - З,бмол.екв. відносно 5р сполуки формули (Х). Реакцію Гріньяра переважно проводять за присутності одночасно алкілиодиду, такого, як - метилийодид, або ж алкілбромиду, такого, як етилбромид, тому що реакція в цьому випадку протікає добре. «п Кількість галогенованого алкілу, використаного в цьому випадку, дорівнює переважно 0,1 - 2,5мол. екв. відносно сполуки формули (Х).

Реакцію між реактивом Гріньяра і диоксидом вуглецю(СО 5) проводять введенням диоксиду вуглецю з ов Газового контейнера в реактив Гріньяра або введенням диоксиду вуглецю, який генерується сухим льодом(твердий диоксид вуглецю), в реактив Гріньяра. Сухий лід можна додавати безпосередньо до реактиву (Ф) Гріньяра для реакції.

ГІ Стадія 5

Окислювач(наприклад, пєроксид водню, пероцтова кислота або метаперйодат натрію) взаємодіє зі сполукою во формули (ХІ) (сполукою формули (Їх), у якій п - 0, сульфідною сполукою) в розчиннику (наприклад, оцтовій кислоті, воді або метанолі) з утворенням сполуки (ХІЇ) (п - 1, сульфоксидна сполука / п - 2, сульфонова сполука), яка є похідним ароматичної карбонової кислоти формули (Іїх), яке забезпечується даним винаходом.

За реакції сполуки (ХІІ) з 1 еквівалентом окислювача одержують сульфоксидну сполуку(сполуку (ХІЇ), в якій п - 1). За реакції сполуки (ХІ) з 2 еквівалентами окислювача одержують сульфон(сполуку 9ХІЇ), в якій п - 2). 65 Схема одержання 2

Схема одержання 2 також показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули (Їх), у якому ХУ являє собою водень. ' З ві х Х де Стадія (1) СІ ні ---н хзн втра в ж м м м

Стадія (2) агецт ССС Осо то ХК своуК ацетилю. ЖИВИХ стадія (1)

Фо (І) щ

Стадія ра х Ід С окислення г) кон о ххх Хужх похо х й х З хо хм (Х)

Стадія Ух галоформна реакція х! жк ше кий й (ХІВ ! і)

Стадії 1і2

Стадії 1 ії 2 одержання сполуки (ІХ) з вихідного матеріалу (ІМ) через сполуку (МІ) є такими ж, що й під час одержання сполуки (ІХ) із сполуки (МІ) у схемі 1. ю

Стадія З

Кислота Льюїса, така, як хлорид алюмінію, хлорид цинку або хлорид заліза, або "протонові" кислоти, такі, в як фтористий водень, сірчана кислота або фосфорна кислота, і ацетилхлорид, взаємодіють зі сполукою (Те) формули (ІХ) за присутності розчинника, такого, як дихлорметан, нітрометан, ацетонітрид або бензол, з утворенням сполуки (ХІІІ), яка має ацетильну групу, введену в його положення 6. Кількість кислоти Льюїса або -- "протонової" кислоти дорівнює 1,0 - 1,5мол.екв. відносно сполуки формули (ІХ), і кількість ацетилхлориду (0 дорівнює 1,0 - 1,5мол.екв. відносно сполуки формули (ХІ). Звичайно, температура реакції дорівнює переважно приблизно 0 - 80"С, і час реакції становить переважно приблизно 1 - 8 годин.

Стадія 4 «

Окислювач(наприклад, пероксид водню, пероцтова кислота або метаперйодат натрію) реагує зі сполукою 0 «ХІ(сульфідом) у розчиннику(наприклад, оцтовій кислоті, воді або метанолі) з утворенням сполуки (ХІМ), (п - с т 1, сульфоксидної сполуки / п - 2, сульфонової сполуки). За реакції сполуки (ХІІ) з 1 еквівалентом ц окислювача одержують сульфоксидну сполуку(сполуку (ХІМ), в якій п - 1). За реакції сполуки (ХІІІ) з 2 "» еквівалентами окислювача одержують сульфонову сполуку(сполуку (ХІМ), в якій п - 2).

Стадія 4

Спосіб перетворення метилкетогрупи(ацетильної групи) в положенні 6 у карбоксильну групу без окислення ос атома сірки (5) кільця тіохроману описано в 3. Ат. Спет. Зос. 66, раде 1, 612(1944). Тобто, метилкетосполука формули (ХІІІ) взаємодіє з йодом у пиридині й потім руйнується лугом, у результаті чого одержують сполуку - (ХІ) (п - 0, сульфідна сполука), яка є похідним ароматичної карбонової кислоти формули (ЇХ), яке

Ге) забезпечується даним винаходом.

Стадія 5 е Метилкетосполуку (ХІМ) перетворюють на сполуку (ХІЇ) (п - 1, сульфоксидна сполука / п - 2, сульфонова сл сполука), яка є похідним ароматичної карбонової кислоти (ІПх) даного винаходу, шляхом реакції метилкетосполуки (ХІМ) в галоформній реакції за присутності окислювача(наприклад, перманганату, хромової кислоти, галогену, кисню або сірчаної кислоти).

Похідне ароматичної карбонової кислоти загальної формул (ЇХ) можна одержати за наступною схемою о одержання 3. іме) 60 б5

Схема одержання 3

Стадія (1) х! кислотний ка- Й о х талізатор х жрие зт у

П ДР)

Ся ее - ті х вн х х 5 х

М) І хх (хм)

Стадія (2) х! Стадія (4) х 1) Х'Манаї он галогенування 70 г) но 5 х 5 х х хх х хе (хм СС)

Стадія (3) дегідратуючий агент Стадія (5) і/або кислотний ка- каталізатор ки- талізатор слота Льюїса х х ЩІ хм хо 7 57 х х (хіх) : с 1 хх хі? Го) хе х!

З хх б, хі ІФ)

Стадія 1 «

Тіофенол формули (МІ) взаємодіє зі спиртом формули (ХМ) в ароматичному розчиннику, такому, як бензол або толуол, або галогенованому вуглеводневому розчиннику, такому, як дихлоретан або тетрахлоретан, за ісе) присутності кислотного каталізатора, такого, як сірчана кислота, п--олуолсульфокислота, метансульфокислота, «- мурашина кислота або оцтова кислота, з утворенням сполуки формули (ХМІ). Кількість спирту формули (ХМ)

Зо дорівнює 1,0 - З,Омол.екв. відносно тіофенолу формули (МІ). Кількість кислотного каталізатора дорівнює 0,01 - о 1,Омол.екв. відносно тіофенолу. Як розчинник з тим же успіхом можна використати оцтову кислоту або мурашину кислоту. Температуру реакції можна встановити в диапазоні від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, хоча звичайно вона знаходиться в межах від 507С до 100"С. «

Стадія 2 -

Реактив Гріньяра взаємодіє зі сполукою формули (ХМІ) з утворенням спирту (ХМІЇ). Реакція цієї стадії є с добре відомою реакцією Гріньяра, і її деталі випущено. ч Стадія З "» . ме - - !

Це стадія, в якій дегідратуючий агент, такий, як поліфосфорна кислота, пентаоксид дифосфору(Р 2ОБ), сірчана кислота, або кислотний каталізатор, такий, як метансульфокислота або п-толуолсульфокислота, реагує зі спиртом формули (ХМІЇ) з утворенням сполуки формули (ХІХ). Як розчинник може бути використаний о ароматичний вуглеводень, такий, як бензол або толуол, або вуглеводневий розчинник, що містить галоген, - такий, як дихлоретан або тетрахлоретан. Як розчинник можна також використати поліфосфорну кислоту або сірчану кислоту. Температуру реакції можна встановити в диапазоні від кімнатної температури до точки кипіння ме) розчинника, хоча переважно вона знаходиться в межах від 507С до 10070. їз 70 Стадія 4

Це стадія, в якій галогенуючий агент, такий, як тіонілхлорид, оксихлорид фосфору або пентаоксид фосфору, сл взаємодіє зі спиртом формули (ХМІЇ) з утворенням сполуки, що містить галоген, формули (ХМІЇІ). Кількість галогенуючого агента дорівнює 1,0 - 1,5мол.екв. відносно спирту формули (ХМІЇ). Розчинник спеціально не обмежують, якщо він є інертним відносно реакції, хоча його вибирають із розчинників, описаних у стадії 3. Як 29 розчинник можна використати тіонілхлорид або оксихлорид фосфору. Температуру реакції можна

ГФ) встановлювати в диапазоні від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, хоча звичайно її встановлюють у межах від 60"С до 80"7С. о Стадія 5

Це стадія, в якій кислота Льюїса, така, як хлорид алюмінію, хлорид цинку або хлорид заліза, взаємодіє зі 60 сполукою, що містить галоген, формули (ХМІЇ) з утворенням сполуки формули (ХІХ). Переважно використовують хлорид алюмінію. Кількість кислоти Льюїса дорівнює 1,0 - 1,5мол.екв. відносно сполуки формули (ХІХ). Як розчинник переважно використовують галогенований вуглеводневий розчинник, такий, як метиленхлорид або дихлоретан. Температуру реакції можна встановлювати в диапазоні від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, хоча реакція звичайно протікає добре приблизно за кімнатної температури. бо Сполуку формули (ХІХ) одержують згідно вищеописаним стадіям, і наступні процедури проводять так, як у схемі одержання 1 або 2 з одержанням ароматичної карбонової кислоти загальної формули (їх).

Схема одержання 4

Схема одержання 4 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули (Х), у якому обидва Х і ХУ є атомами водню. хо Й Стадія (1) хх он що х 1) х"манаї Ве ХМ Стадія (2) до то00ї---Н- 5 - --щ,-к . х х г нго х 5718 кислотний 0од (хх) - каталізатор та/або дегідратуючий агент хх Стадія (3) хх ж вт пове гідрування ве х

Я ЙМ------------ х 7 5 Су й х | х х З х бок) (ХХ х' х? хз но, Мо телятина хе 7

В . їх х о (ІІх, Х3-Х5-водень) ,

Стадія 1

Бромоване похідне тіохроман-4-ону (ХХ) як вихідний матеріал може бути одержано відомим способом, наприклад, способом, описаним у ОР-А-58-198483 та Іпіегпайопа! І аїд-ореп Раїепі Рибіїсайоп У/О88/56155.

Реактив Гріньяра взаємодіє з бромованим похідним тіохроман-4-ону формули (ХХ) для перетворення його на сч похідне тіохроманолу формули (ХХІ). Реакція у цій стадії є типовою реакцією Гріньяра, і її деталі випущено.

Стадія 2 о

Це стадія, в якій похідне тіохроманолу формули (ХХІ) дегідратують в органічному розчиннику за присутності кислотного каталізатора з одержанням похідного 3, 4-дегідротіохроману формули (ХХІЇ). Кислотний каталізатор вибирають із сірчаної кислоти, п-толуолсульфокислоти, метансульфокислоти і трифторметан-сульфокислоти. ю

Кількість кислотного каталізатора дорівнює 0,001 - 1,О0мол.екв., переважно 0,01 - 0О,мол.екв. відносно похідного тіохроманолу (ХХІ). Розчинником можуть бути ароматичні вуглеводневі розчинники, такі, як бензол і « толуол, і галогеновані вуглеводневі розчинники, такі, як 1,2-дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан або «со чотирихлористий вуглець. Температура реакції звичайно 60 - 120"С, переважно 80 - 1002С.

Стадія З -

Це стадія, в якій похідне 3,4-дигідротіохроману формули (ХХІЇ) відновлюють з одержанням похідного ю тіохроману формули (ХХІЇІ). Спосіб відновлення не обмежується спеціально, хоча відновлення переважно проводять воднем за присутності каталізатора, такого, як паладій або платина, в умовах атмосферного тиску або підвищеного тиску.

Після цього проводять карбоксилювання та окислення, як у вищенаведеній схемі одержання 1, з одержанням « 20 ароматичної карбонової кислоти загальної формули (П1Х). ш-в с Схема одержання 5

Схема одержання 5 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули . и?» (Пх), у якому Х? є воднем. 1 - (о)

ЧК» сл іме) 60 б5

Стадія (1) х! х ; основний ох каталізатор жо ни кока ОА о х зн х х іє м хх ма : ' Стадія (4) х

Стадія (2) х галогенування на 1) х"манг! ух ОН ххх х х я -Щн--- У ря - х 5 х вно и, х Ме (хунар СХ (хМШа)

Стадія (3) Стадія (5) дегідратуючий агент каталізатор ки- і/або кислотний слота Льюїса каталізато їй х хх хе

Хі р й - (хіХа) : с х х: х! х (о)

Бий вх х Ов юю

Стадія 1 «

Це стадія, в якій тіофеніл формули (МІ) і а)В-нсенасичений кетон формули (ХХІМ) взаємодіють один з одним за присутності основного каталізатора, такого, як пиридин, пиперидин або триетиламін, з утворенням сульфіду ісе) формули (ХМіа). Розчинник, який застосовують у цій реакції, особливо не обмежують, якщо він є інертним - відносно реакції. Переважно використовують галогенований вуглеводневий розчинник, такий, як 1,2-дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан або 1,1,2,2-тетрахлоретан. Температуру реакції можна встановлювати в диапазоні від о кімнатної температури до точки кипіння розчинника, хоча звичайно ця реакція протікає добре за приблизно кімнатної температури. Кількість ненасиченого в положеннях А і В кетону формули (ХХІМ) дорівнює 1 - 5 моль, переважно 1,0 - 1,5 моль на моль тіофенолу формули (МІ). «

Наступні стадії 2 - 5 можна проводити так, як у схемі З, і їх деталі випущено. Потім сполука (ХІХ), - одержана у стадії З або 5, взаємодіє так, як у схемі одержання 1 або 2, з утворенням похідного ароматичної с карбонової кислоти формули (ЇХ). "» Схема одержання б " Схема одержання 6 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули (Пх), у якому Х2 та Х? є атомами водню. 1 - (о)

ЧК» сл іме) 60 б5 х з х в ме, ХУ

Стадія (1) мавн, х х!

Стадія (2) 70 х хх он галогенування сх х х? На в ХА х хе х 5 є х х (ХМІб) (ХМІНО) 19 Стадія (3) Стадія (4) ката- дегідратуючий лізатор кислота агент і/або ки- Льюїса слотний ката- х лізатор хх. х

І ЇЇ, в хі (ХІХв) і с х 2 3 рос (о) хе х х 3, х (тїІх, Хо-Х5-водень) ІС о)

Стадія 1 «І

Це стадія, в якій сульфід формули (ХМіа), одержаний у стадії 1 у схемі одержання 56, відновлюють для утворення спирту формули (ХМІІБ), Застосований відновлювач не дуже обмежують, хоча переважно (Се) використовують боргідрид натрію. Кількість боргідриду натрію дорівнює 0,25 - Тмол.екв. відносно сульфіду - формули (ХМіа). Розчинник переважно вибирають із спиртових розчинників, таких, як метанол та етанол.

Звичайно реакція протікає добре за температури реакції в диапазоні від 0"С до кімнатної температури, і юю нагрівання не потрібно.

Наступні стадії 2, З і 4 можна проводити так, як стадії З, 4 і 5 у схемі одержання 3, і їх деталі випущено. Потім сполука (ХІХБ), одержана у стадії 2 або 4. реагує так. як у схемі одержання 1 або 2, з « утворенням похідного ароматичної карбонової кислоти формули (Їх).

Похідне ароматичної карбонової кислоти загальної формули (ІІ), в якій р означає Ф(за умови, що Х? та Х? не т с з'єднані один з одним), тобто, похідне ароматичної карбонової кислоти загальної формули (Пу) одержують одним ч» зі способів у наступній схемі одержання 7 - 10. п х х: 1 шене : х й є дн 1 шов ж х а -

Схема одержання 7 б» Схема одержання 7 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули т» 70 (ПУ), у якому Х7 є метилом. сл іме) 60 б5 х Стадія (1) Х, ві | Д ле основа С хо й х й о? ХЕ м сом (хм

Стадія (2) й конленсучий х! х галогенування х х3 Стадія (1) агент Со На Со карбоксилювання - - 5 ст 5 ------23- в ве м х х гу со,

СОЛО) СОС) 3) нг х | ХМ Стадія (5) х! хз но, окислення Но, 4 х х хо х о (ххх)

Стадія 1

Стадія 1 відноситься до реакції, у якій заміщений тіофенол (МІ) реагує з галогенованим олефіном (ХХМ) як алкілюючий агент за присутності основи з утворенням алкілзаміщеного тіофенолу.

Використана основа з неорганічних основ, таких, як безводний карбонат калію, гідроксид натрію та гідроксид калію, і органічних основ, таких, як триетиламін, хоча переважно безводний карбонат калію.

Кількість основи звичайно дорівнює 0,5 - 3,0 еквівалентам, переважно 1,0 - 1,2 еквіваленту відносно заміщеного тіофенолу (МІ). сч

Кількість галогенованого олефіну (ХХМ)., використаного як алкілюючий агент у цій реакції, дорівнює о звичайно 1,0 - 2,0екв., переважно 1,0 - 1,2екв. відносно заміщеного тіофенолу (МІ).

Будь-який розчинник можна використати для цієї реакції без особливих обмежень, якщо він є інертним відносно реакції, хоча переважним є ацетон або диметилформамід(ДМФ). Час реакції дорівнює 1Охв, - 8год., хоча реакція звичайно завершується приблизно за 2 години. Температуру реакції можна встановлювати в ю 3о диапазоні від 0"С до температури перегонки, хоча звичайно її встановлюють у межах від кімнатної температури чЕ до 60"С.

Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують, нерозчинні матеріали вилучають і розчинник ї-о відганяють. Залишок повторно диспергують у органічному розчиннику, такому, як гексан, промивають і сушать,і че розчинник відганяють з одержанням алкілзаміщеного тіофенолу (ХХМІ).

Стадія 2 о

Ця стадія передбачає циклізацію алкілзаміщеного тіофенолу (ХМІІ) за допомогою внутрішньомолекулярної реакції Фріделя-Крафтса за присутності дегідратуючо-конденсуючого агента з утворенням похідного гідробензо|БІгіофену. « дю Дегідратуючо-конденсуючий агент, використаний у цій реакції, вибирають, наприклад, із сірчаної кислоти, з фосфорної кислоти, пентаоксиду фосфору і поліфосфорної кислоти. Кількість дегідратуючо-конденсуючого с агента дорівнює звичайно 1 - 1Омол.екв. відносно алкілзаміщеного тіофенолу (ХХМІ). :з» Температуру реакції встановлюють у диапазонз від кімнатної температури до 200"С, хоча звичайно переважною є температура в диапазонз від 100 до 150"С. Час реакції від 10 хвилин до 16 годин, хоча звичайно переважним є диапазон від 2 до 8 годин. сл 15 Після завершення реакції реакційну суміш виливають у крижану воду, додають розчинник, такий, як гексан, і суміш розділяють на шари, одержаний органічний шар промивають і дегідратують, і потім розчинник відганяють. - Одержаний залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням як проявного розчинника б гексану з одержанням похідного гідробензо|б)гіофену (ХХМІЇ).

Стадія З

Її 50 Стадія З є одержанням галогенованого похідного бензо|б|гіофену (ХХМІЇІ), в якому галоген є замісником у сп положенні 5 кільця бензо|Б|Ітіофену, за допомогою реакції похідного гідробензо|бІтіофену (ХХМІЇ) з галогенуючим реагентом, таким, як бром, сульфурилхлорид або хлор, за присутності розчинника, такого, як метиленхлорид, хлороформ або тетрахлорид вуглецю.

Кількість галогенуючого реагента, використаного в цій реакції, дорівнює звичайно 1,0 - З,Оекв., переважно 1,0 - 1,5екв. відносно сполуки гідробензо|БІтіофену (ХХМІІІ). Переважна температура реакції 0 - 80"С, і час

ГФ) реакції становить звичайно переважно 1 - 8 годин. 7 Після завершення реакції лишок галогенуючого реагенту вилучають водяним розчином бісульфіту натрію, і залишок обробляють згідно загальновживаного способу з одержанням галогенованого похідного бензо|бІгіофену (ХХМІЇ). 60 й

Стадія 4

Стадія 4 є реакцією одержання похідного ароматичної карбонової кислоти формули (Пу), у якій карбоксильну групу вводять у положення 5 кільця гідробензо|рІгіофену, сполуки (ХХІХ) (п - 0, сульфідна сполука), за допомогою реакції галогенованого бензо|б|гтіофену (ХХМІІІ) з магнієм(Ма) з утворенням реактиву Гріньяра і реакцією реактиву Гріньяра з диоксидом вуглецю(СО 25). Переважно використовують простий ефір, такий, як бо диетиловий ефір або тетрагідрофуран, як розчинник. Температура реакції дорівнює 0 - 70"С, особливо переважною є 20 - 60"С. Час реакції звичайно становить приблизно 1 - 7 годин.

Кількість магнію(Ма) для одержання реактиву Гріньяра дорівнює переважно 1,1 - З,бмол.екв. відносно галогенованого похідного гідробензо|рІгіофену (ХХМІІІ). Реакцію Гріньяра переважно проводять за одночасної присутності алкілйодиду, такого, як метилиодид, або алкілбромиду, такого, як етилбромид, оскільки в цьому випадку реакція протікає добре. Кількість алкілгалогениду, використаного в цьому випадку, дорівнює переважно 0,1 - 2,5мол.екв. відносно галогенованого похідного гідробензо|БІтіофену (ХХМІЇ).

Реакцію між реактивом Гріньяра і диоксидом вуглецю(СО 5) проводять шляхом введення газоподібного диоксиду вуглецю з газового контейнера в реактив Гріньяра в розчиннику або шляхом введення газоподібного 7/0 диоксиду вуглецю, який утворюється з сухого льоду(твердого диоксиду вуглецю). Реакцію можна проводити шляхом додання сухого льоду безпосередньо до реактиву Гріньяра.

Після реакції до реакційної суміші додають кислоту, таку, як соляна кислота, для припинення реакції, реакційну суміш розділяють на шари шляхом додання органічного розчинника, такого, як етилацетат, одержаний органічний шар розділяють шляхом додання лугу, такого, як водяний розчин карбонату калію, і одержаний /5 Водяний шар нейтралізують кислотою, такою, як соляна кислота, і екстрагують органічним розчинником, таким, як етилацетат. Одержаний органічний шар промивають і сушать, і потім розчинник відганяють з одержанням похідного ароматичної карбонової кислоти формули (Пу), сполуки (ХХІХХ(п - 0, сульфіду).

Стадія 5

Стадія 5 відноситься до одержання похідного ароматичної карбонової кислоти формули (Пу), сполуки (ХХХХп 2о 5 1, сульфоксиду, п - 2, сульфону), шляхом реакції окислювача(наприклад, пероксиду водню, пероцтової кислоти або метаперйодату натрію) зі сполукою формули(ХХІХ) у розчиннику(наприклад, оцтовій кислоті, воді або метанолі).

За реакції окислювача кількістю Текв.відносно сполуки (ХХІХ) одержують сульфоксид(сполуку формули (ПУ), у якій п - 1). За реакції окислювача кількістю щонайменше 2екв. відносно сполуки (Пу) одержують сч ов сульфон(сполуку формули (ПУ), У якій п - 2).

У цій реакції температура реакції звичайно дорівнює 25 - 110"С, переважно 60 - 100"С. Час реакції і) дорівнює звичайно ЗОхв. -« 8 годинам, переважно 1 - З годинам.

Після завершення реакції реакційну суміш виливають у водяний розчин бісульфіту натрію і суміш розділяють на шари шляхом додання органічного розчиннику, такого, як етилацетат. Одержаний органічний шар ю зо промивають і сушать, і потім розчинник відганяють з одержанням цільової сполуки формули (ХХХ).

Схема одержання 8 -

Схема одержання 8 також показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної Ге формули (Пу), у якому Х? є метилом. - х! Стадія (1) ох

Зо Хі ацетилювання Хз ю дя х 5 Хв х? 5 Хе

ОМ оо стадія (2) СО) хо Стадія (2") « дю окислення ль го -о с г) КОН ;» ОХ хо х ху

Тро ав. 45 ОВ хе ДОЗВО Х, с х Оп х (ХХХІ) (ХХІХ) - (22)

Стадія (3 ї- 7о панди омна реакція сл х но,с Ха яв х о,

Ф) ххх)

ГІ Похідне гідробензо|б|тіофену формули (ХХМІЇ) як вихідний матеріал одержують згідно стадіям 1 і 2 у схемі одержання 7. Реакції у стадіях 1, 2, 2 і З в основному такі, як і у стадіях З, 4, 4 і 5 у схемі одержання во 2, і їх деталі тому випущено.

Схема одержання 9

Схема одержання 9 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти загальної формули (Пу), у якому обидва Х2 та Х5 є атомами водню. б5 х! Стадія (1) хі

Ге! основа 0о-2х ті 4 у дон і ре х тн Й х ХЕ вх м) ос) хо хх Стадія (3) мох

Стадія (2) відновлення . ХУ до-- ж т Со» дегідратуючий агент Со. й З 7170 і/або кислотний х х (ХХУг) каталізатор дО хжх х

Й оре ' пт вх х о, (Іт1у, Х2-Хбеводень)

Стадія 1

Стадія 1 відноситься до реакції одержання сполуки формули (ХХХІМ) шляхом конденсації заміщеного тіофенолу (МІ) і А-галогенкарбонільної сполуки (ХХХІЇЇ) за присутності основи.

Основу, використану в цій реакції, вибирають із неорганічних основ, таких, як безводний карбонат калію, гідроксид натрію та гідроксид калію, та органічних основ, таких, як триетиламін. Переважно використовують карбонат калію. Кількість основи дорівнює звичайно 0,5 - З, Омол.екв., переважно 0,1 - 1,2мол.екв. відносно заміщеного тіофену. с

Кількість А-галогенкарбонільної сполуки (ХХХІ) звичайно дорівнює 1,0 - 2,О0мол.екв., переважно 1,0 - о 1,2мол.екв. відносно заміщеного тіофенолу (МІ).

Може бути використаний будь-який розчинник без якого-небудь особливого обмеження, якщо він є інертним у відношенні реакції, хоча переважно використовують ацетон або диметилформамід(ДМФ).

Температуру реакції можна встановлювати в диапазоні від кімнатної температури до температури перегонки М) розчинника, хоча звичайно переважним є диапазон від кімнатної температури до 60"7С.

Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують, нерозчинний матеріал вилучають і розчинник З відганяють. Одержаний залишок повторно диспергують у розчиннику, такому, як гексан, промивають і сушать, і (Се) розчинник відганяють з одержанням сполуки (ХХХІМ).

Стадія 2 -

Стадія 2 відноситься до одержання похідного бензо|бІгіофену (ХХХМ) шляхом внутрішньомолекулярної юю реакції дегідратації-конденсації сполуки (ХХХІМ), одержаної у стадії 1, за присутності дегідратуючого агента та/або кислотного каталізатора.

Дегідратуючим агентом, використаним у цій реакції, може бути сірчана кислота, фосфорна кислота, « пентаоксид фосфору або поліфосфорна кислота, і переважною є поліфосфорна кислота. Кислотним каталізатором може бути п-толуолсульфокислота, метан-сульфокислота і трифторметансульфокислота, і - с переважною є трифторметансульфокислота. Кількість дегідратуючого агенту та/або кислотного каталізатору а дорівнює звичайно 1 - ТОмол.екв., переважно 1,0 - З,Омол.екв. відносно сполуки (ХХХІМ). "» Температура реакції може бути встановлена в диапазоні від 0О"С до температури перегонки розчинника, хоча звичайно переважним є диапазон від кімнатної температури до 60"С. Час реакції дорівнює 1Охв. - 8 годинам, хоча звичайно реакція завершується приблизно за 2 години. 1 Після завершення реакції, згідно загальновживаного способу, реакційну суміш виливають у суміш води з - льодом, осаджені білі кристали повторно диспергують у органічному розчиннику, такому, як н-гексан, дисперсію промивають, і потім розчинник відганяють з одержанням похідного бензо|бІтіофену (ХХХМ).

Ге) Стадія З 1» 50 Стадія З відноситься до реакції одержання похідного гідробензо|б|гіофену (ХХМІІа), в якому подвійний зв'язок між положеннями 2 і З кільця тіофену відновляють, шляхом відновлення похідного бензо|БІгіофену сл (ХХХУ), одержаного у стадії 2.

Спосіб відновлення особливо не обмежується, хоча спосіб відновлення воднем за присутності каталізатора, такого, як паладій або оксид платини, за атмосферного тиску або підвищеного тиску є легким і бажаним.

Після завершення реакції, згідно загальновживаного способу, каталізатор вилучають і розчинник відганяють з одержанням цільового похідного гідробензо|б|гіофену (ХХМ Па). о Галогенування, реакцію Гріньяра та окислення після цього можна виконати так, як і у стадіях 3,4 і 5 у іме) схемі одержання 7, з одержанням цільового похідного ароматичної карбонової кислоти (ПУ).

Похідне ароматичної карбонової кислоти загальної формули (Пу) може бути одержане за способом наступної 60 схеми одержання 10. б5

Схема одержання 10 х Стадія (1). з о) основа ох з й А ув поки Х»

Н Шк 5 й ХЯсзно 7 ія ох х Мі (ХХІПа) (ХХХІМа)

Стадія (2) х, з . Х, х? х Стадія (4) 2 хе Мана Со галогенування СТО ш-я- я Я т х --6И хі 10 Й 57 х 5 . (ХХХМ рос)

Стадія (3) Стадія (5) дегідратуючий агент і/або каталізатор 15 кислотний кислота каталізатор - Льріса ххх.

Со х

Є

(ХХІ) ! сч кю ною. КОМ о

І. р яв Ох ту

Стадія 1 ою

Тіофенол формули (МІ) і кетон формули (ХХХІШа) реагують один з одним так, як і у схемі одержання 9, з й утворенням сульфіду формули (ХХХМа). Й

Стадія 2

Це стадія, в якій реактив Гріньяра взаємодіє з сульфідом формули (ХХХіМа), одержаним у стадії 1, з утворенням спирту формули (ХХХМІ). Реакція в цій стадії є типовою реакцією Гріньяра, і тому її деталі випущено. ч-

Наступні стадії З, 4 і 5 можна проводити так, як стадії З, 4 і 5 у схемі одержання 4, і тому їх деталі ою випущено. Подальші процедури можна проводити так, як у схемі одержання 7, з одержанням похідного ароматичної карбонової кислоти формули (ПУ).

Похідне ароматичної карбонової кислоти загальної формули (І), в якому Х" є воднем, може бути одержано згідно наступної схеми одержання 11. «

Схема одержання 11 -

І с в Хжи ха ув хх ха ув Стадія (2) ч й « Стадія (1). НОС окислення а Х ? хе вх Доу ха карбоксилювання 5 8 сі й сі Хв

СОМ) (хххах) 1 -

Хуг у Стадія (3) '

ХК у Х г уз х і ше:

Ге») нос хе відновлення нос х й 20 до - т х т» їх с) х! х 5 а соб й ОХ в сл й їхххх) їх,

Стадії 1і2

Це стадії, в яких вихідний матеріал формули (ХХХМІЇІ), одержаний у стадіях 1 - З у схемі одержання 1 або у стадіях 1 - З у схемі одержання 4 або 7, обробляють так, як у стадіях 4 і 5 у схемі одержання 1, через (Ф) похідне ароматичної карбонової кислоти формули (ХХХІХ) (п - 0, сульфідна сполука) з утворенням похідного

ГІ ароматичної карбонової кислоти формули (ХХХХ) (п - 1, сульфонової сполуки / п - 2, сульфоксидної сполуки).

Деталі цих реакцій див. у описі схеми одержання 1. во Стадія З

Це стадія, в якій сполуку формули (ХХХХ) відновлюють з утворенням похідного ароматичної карбонової кислоти (ХХХХІ) (п - 1 або 2). Спосіб відновлення особливо не обмежується. Наприклад, є спосіб, у якому відновлення проводять воднем за атмосферного тиску або підвищеного тиску за присутності каталізатора, такого, як паладій або оксид платини, або відновлення проводять безпосередньо за присутності порошку цинку 65 без застосування каталізатора. Для акцептування хлористого водню, утвореного в цій реакції, одночасно присутньою є основа, така, як триетиламін, пиридин, гідроксид натрію або гідроксид калію, у кількості, яка дорівнює еквівалентній масі або більше неї, відносно сполуки формули (ХХХХ). Як розчинник переважно використовують спиртовий розчинник, такий, як метанол або етанол. Для повного розчинення вихідного матеріалу переважно використовують етанол зі вмістом води приблизно 6095. Температура реакції звичайно дорівнює 20 - 120", і час реакції становить приблизно 1 - 12 годин.

Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (Ії), в якому р означає 1 і Х? та ХУ разом утворюють зв'язок, тобто, сполуку формули (ІІ2а), одержують згідно наступних схем одержання 12 або 13. хх н с 0 сх х и 70 и (Па)

За х б Х

Схема одержання 12 х Стадія (1) Їж. сон х сон основа во 2 по диня 7

Ж ; Х

Х 5 ха

Я х т ню й ХХХХіМ) ( сосххи ос) кокос; - с, а1КуЇ Стадія (3)

Стадія (2) до хі он конденсація та ' хе во х циклізація Ос погля ------ й с 5 вх вд х х х ! (8) (їХХХХМІ)

СО) І х

Стадія (4) ХрооН є й ' хе о окислення 80,С Ж Стадія (5) ВО Же вия непилиа Х! - 5 Х дегідратуючий 5 ха х О4 Х агент і/або х о, (Се) кислотний (ХХХ) каталізатор СОС) -- сю ра (6) Іс) х и гідроліз х!

З яв « (ІІ2а ХЗеводень) - с Стадія 4 не є необхідною, коли п - 0 "» Стадія 1 п . мя . У а . . . а

Це стадія, в якій ефір бензойної кислоти формули (ХХХХІЇ) і похідне меркаптопропіонової кислоти формули (ХХХХІЇ) піддають реакції конденсації з утворенням похідного фенілтіопропіонової кислоти формули (ХХХХІМ). сл 45 Цю стадію переважно проводять в апротонному полярному розчиннику, такому, як М-метилпірролідон або

М,М-диметилформамід, за присутності основи. Основою може бути карбонат калію або карбонат натрію. - Кількість основи дорівнює 1,0 - З,Омол.екв. відносно ефіру бензойної кислоти. Температуру реакції

Ф встановлюють у диапазона від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, хоча переважною є температура в межах 807С - 130"С. Час реакції дорівнює звичайно 1 - 8 годинам. «» 20 Стадія 2 сл Це стадія, в якій похідне фенілтіопропіонової кислоти (ХХХХІМ), одержане у стадії 1, конденсують і циклізують з утворенням похідного тіохроман-4-ону формули (ХХХХМ).

Спосіб конденсації включає (ії) спосіб, у якому похідне фенілтіопропіонової кислоти (ХХХХІМ) дегідратують і циклізують за присутності кислотного каталізатора, такого, як фтористий водень, сірчана кислота, пентаоксид фосфору, фосфорна кислота, поліфосфорна кислота, хлорид олова, хлорид цинку, хлорид алюмінію або

ГФ) Амберліт(торгова назва іонообмінної смоли), і (ії) спосіб, у якому похідне фенілтіопропіонової кислоти кю (ХХХХІМ) реагує з хлоруючим агентом, таким, як тіонілхлорид, з утворенням хлорангідриду кислоти, і хлорангідрид кислоти циклізується за присутності кислотного каталізатора, подібного до використаного у способі (ії). Розчинник, який використовується в цій реакції, особливо не обмежується, якщо він є інертним у бо відношенні реакції, і його переважно вибирають із вуглеводневих розчинників, таких, як пентан і гексан, і розчинників, що містять галоген, таких, як дихлорметан і 1,2-дихлоретан. Також переважним є використання поліфосфорної кислоти як розчинника, так і як кислотного каталізатора. У способі конденсації-циклізації (і) кількість кислотного каталізатора дорівнює 0,01 - 2О0мол.екв., переважно 1,0 - ТОмол.екв. відносно похідного фенілтіопропіонової кислоти (ХХХХІМ). Температура реакцій звичайно знаходиться в диапазоні від кімнатної бо температури до 120"С, хоча переважною є температура 50 - 100"С. Час реакції звичайно становить 30 хвилин

8 годин, хоча переважно реакція протікає ЗО хвилин - 2 години. У способі циклізації-конденсації (ії) кількість хлоруючого агента дорівнює 1,0 - З, Омол.екв. переважно 1,1 - 1,бмол.екв. відносно похідного фенілтіопропіонової кислоти (ХХХХІМ). Температура для хлорування звичайно знаходиться в диапазоні від 0 до 1207С, переважно від ЗО хвилин до 2 годин. Кількість кислотного каталізатору, використана у способі циклізації (ії), дорівнює 0,01 - 1,0мол.екв., переважно 0,1 - 1,0мол.екв. відносно хлорангідриду кислоти.

Температура для реакції за присутності кислотного каталізатора звичайно знаходиться в диапазоні від кімнатної температури до 120"С, переважно від кімнатної температури до 80"С. Час реакції становить звичайно від 30 хвилин до 8 годин, переважно від 2 до 4 годин. 70 Стадія З

Це стадія, в якій похідне тіохроман-4-ону (ХХХХМ), одержане у стадії 2, відновляють з одержанням похідного гідрокситіохроману формули (ХХХХМІ).

Спосіб відновлення особливо не обмежується і, наприклад, відновлення проводять (і) за способом із використанням відновлювача, такого, як боргідрид натрію, в розчиннику, інертному відносно даної реакції, /5 такому, як спирт або дихлорметан, або (ії) за способом гідрування за атмосферного тиску або підвищеного тиску за присутності відновлюючого каталізатора, такого, як паладій або нікель. У способі відновлення (ї) кількість відновлювача дорівнює 1,0 - 5,Омол.екв., переважно 1,1 - 1,О0мол.екв. відносно похідного тіохроман-4-ону (ХХХХМ).

Температуру реакції встановлюють звичайно -20 - 50"С, переважно 0 - 20"7С. Час реакції звичайно становить від ЗО хвилин до 8 годин, переважно від 30 хвилин до 2 годин. У способі відновлення (ії) кількість відновлювача дорівнює 1 - 5Омас.9о, переважно 10 - 20мас.бо відносно похідного тіохроман-4-ону (ХХХХМ). Тиск водню звичайно дорівнює атмосферному тискові - 10Окг/см2, переважно 10 - 5Окг/см2. Температуру реакції встановлюють звичайно в диапазоні від кімнатної температури до 100", і час реакції становить від 1 до 8 годин.

У бажаному варіанті стадії З відновлення проводять у розчиннику, такому, як етанол або дихлоретан, за Га присутності бор-гідриду натрію. В цьому бажаному варіанті температура реакції знаходиться в диапазоні від 0" до кімнатної температури, і час реакції становить від 30 хвилин до 2 годин. о

За проведення відновлення за присутності боргідриду натрію реакційну суміш після завершення реакції виливають у суміш води з льодом і для екстракції додають дихлорметан. Одержаний органічний шар промивають насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію, після чого (ю 3о розчинник відганяють з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт може бути поданий безпосередньо в наступну стадію реакції без його очищення. М

Стадія 4 (Те)

Стадія 4 є стадією, в якій похідне гідрокситіохроману (ХХХХМІ), одержане у стадії 3, окислюють з одержанням оксиду гідрокситіохроману (ХХХХМІЇ), хоча це окислення в основному таке, як і окислення у стадії 5 -- у схемі одержання 1, і може бути проведено згідно з цією стадією. Тому деталі цього окислення випущено. ю

Стадія 5

Стадія 5 є стадією, в якій оксид гідрокситіохроману (ХХХХМІЇ), одержаний у стадії 4, дегідратують з одержанням 3,4-дегідротіохроману (ХХХХМІЇІ), хоча ця дегідратація в основному така, як і у стадії 2 у схемі « одержання 4, і може проводитися згідно з цією стадією. Тому деталі цієї дегідратації випущено.

Стадія 6 - с Стадія б є стадією, в якій 3,4-дегідротіохроман (ХХХХМІІІ), одержаний у стадії 5, гідролізують з а одержанням цільової ароматичної карбонової кислоти (Па, Х З - водень). Цей гідроліз є добре відомим "» гідролізом складного ефіру, і тому його деталі випущено. Стадію 6 можна проводити перед стадією 4 або перед стадією 5.

Схема одержання 13 1 Схема одержання 13 показує спосіб одержання похідного ароматичної карбонової кислоти формули (ІІ2а), в - якому Х? є воднем. о хх в Стадія (1) кох х

Вг с ХХ карбоксилювання НО» -- сп хх з со, х є (ХХІ) зно (Нха, п:хб) ! З 29 Стадія (2) , х й х окислення нос й о 66-х се іме) х 3, х (га, пи 60 ялин пед)

Сполуку формули (ХХІЇ) як вихідний матеріал одержують згідно стадій 1 і 2 у схемі 4. Послідовні стадії 1 і 2 по суті є однаковими зі стадіями 4 і 5 у схемі одержання 1, і тому їх деталі випущено.

Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (І), в якому р означає 0 і Х2? та Х? разом утворюють зв'язок, тобто, сполука формули (ІІ25), одержують за схемою одержання 14. б5 ї хх вс. АК

НЯ ГУ х5 (Ігв)

Ж х! Ти

Схема одержання 14 х Хі

Стадія (1) х! 70 ве о Ве оцих . На! основа Ї - х 5Н 5 Й 5. х х х (хххімс міва ОХ) хх Стадія (3) хх карбоксилювання

Сталія (2) Ве Р нос У х ХЛ « З Ж - Ж І х -- 6 Ж - Я т ж 5 дегідратуючий агент Й 5 1) Му х і/або кислотний х 2) со; каталізатор їхХХма) зунуо (игЬ, по)

Стадія (4) хх окислення нос пт Со й х 5 с

Й х ОО. (т1І2р, п-1 або п-2) о

Як вихідний матеріал використовують бромзаміщене похідне тіофенолу формули (МІ-Вг) замість заміщеного тіофенолу формули (МІ) у схемі одержання 9. Бромзаміщене похідне тіофенолу також одержують відомим способом, схожим на спосіб одержання заміщеного тіофенолу.

Наступні стадії 1 і 2 по суті є однаковими зі стадіями 1 і 2 у схемі одержання 9, і стадії З і 4 є ІС в) однаковими зі стадіями 4 або 5 у схемі одержання 7. Тому їх деталі випущено. «

Нове похідне піразолу формули (1), у якому р означає 1 і обидва Х 2 та Х? є атомами водню, яке забезпечується даним винаходом, тобто, похідне піразолу загальної формули (17 або (19), також одержуютьза ( наступним способом. «-

Спосіб (2) одержання похідного піразолу ох ІФ) в хе

Й Ху

М. у х!

М он Зв « дг хх о, х се) ші с Стадія (1) ч відновлення и?

Го! х х 1

В х лк

М, 7 в І он З Н - в х б, х

ІФ) (о)

Стадія (2) ть а--наї

На! означає атом галогену сл ' о х! хі! я хе 7

М. у х!

М оо 5 й оо х б. хв іФ) ав ко Стадія 1

Це стадія, в якій похідне піразолу формули (Те) відновлюють з отриманням похідного піразолу (17) даного бо винаходу. Відновлення переважно проводять способом з використанням водню, який має атмосферний тиск або підвищений тиск, за присутності каталізатора, такого, як паладій або оксид платини. Кількість каталізатору дорівнює 5 - 20мас.95 відносно похідного піразолу формули (Те). Як розчинник бажано використати спирт, такий, як метанол або етанол. Температура реакції від кімнатної температури до приблизно 80"С, хоча звичайно реакція добре протікає за кімнатної температури. Час реакції становить приблизно від 2 годин до 24 годин. 65 Стадія 2

Стадія 2 є стадією, в якій похідне піразолу (19) отримують шляхом реакції похідного піразолу (19 з СО 1-На).

Ця стадія 2 по суті однакова зі стадією 2 у способі (1) одержання похідного піразолу, в якому можна ознайомитися з деталями. 5-гідроксипіразол загальної формули (І) як вихідний матеріал для одержання похідного піразолу (1) даного винаходу може бути одержаний одним з наступних способів залежно від його замісника. В наступних схемах реакцій ВК! та КЕ? мають значення, указані в загальній формулі (1). 1. Спосіб, описаний в Еавзі Сегтапу Раїепі 83145

АсеО (8'0,502 окислення / пишних шо тОелення х нн вВ' д' (2) Спосіб, описаний в О.5. Райепі 4 744 815 2. Меїноа аізсіозей іп О.5. Раїепі 4,744,815 бно 00 со, у ' - М у5 В МНН; щ - "мон

СО,с,Н, | ,

В

3. Спосіб, описаний у УР-А-3-44375 (3) Меїноа аізсіозей іп УР-А-3-44375

ІІ о с Я донос ух сню сон, - ---55 М сно Сомначн, 2 в'я, змов р В'в; ж он (4) з) кон й с

Но) в!

ВіМНМН, Го) г де Ж сов; --- де

М р

МОтон в' (5) в? в? во о 1 в чною овен у й

Й он ій он Ге) в

Пункти (1) - (3) показують спосіб одержання 5-гідроксипіразолу загальної формули (ІІ), в якому Б? є атомом (8-7

Зз5 ВОДНЮ. ю

Пункти (4) і (5) показують спосіб одержання 5-гідроксипіразолу загальної формули (ІІ), в якому В 2 означає

С.-Су;-алкільну групу, С4-С/-галогеналкільну групу або Со-С,-алкоксиалкільну групу.

Наступна таблиця 1 показує приклади сполук даного винаходу, які є похідними піразолу загальної формули « (1), у якій р - 0 та Х5 - Х5 - атому водню, хоча сполука даного винаходу не повинна обмежуватися цими сполуками. т с . и? 1 - (22) щ» сл

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 1 (1)

Ге х в хх

Й /

КД йо

М 9) . 5 1 ж о:

В: 9 ю ГПстят | І Кк Ії Їж І ЖІ 0 7 4 | нн | ст | но ГГ оно | но|7ств| но 6 | сн | ст о | НН ЇЇ но но | сне р-тов 78 | нн | свв | вн | н | Сяз | НН | пореБО» еф кт; сьо| я | я 7 со | | ротов 3 с о т) «І о - о - . а 1 - (е)) т» сл ко бо б5 тар н 1 сю 1 о 5 росту но, сі Но. ори р ав | св іст | сто но | поргбб,

Те) - ви « но) с . а 1 шк (е)) їз 50 сл (Ф. ко бо б5

55. | св | ет 5231 я 3 с 65731 | поревб, ву фл св | с. я | я св | 1 орто З то 55-71 сю | се 1 2 |осево р я | Я 1 пого,

сч о 15) зо - се) - 2) « чо 2 с . а

1 шк (е)) їз 50 сл

(Ф. ко бо б5 ю зи св фсв фі я фр сьо сю фр

І5 сч що о і зо з о - і « з но с . а 1 шк (е)) їз 50 сл (Ф) ко бо б5

7259 | сні осно | нн | св | св | н | нн т5 Гз65 | св | св | св | я | н 1 кн 1. н.

Глава | сн, | ся | свв | ЯН 10 НО | 7-сНа | поРеБо, сч 29 о о зо - ікс, «-

Приклади 3о Даний винахід буде далі пояснюватись докладно з посиланням на Приклади, хоча даний винахід не повинен о бути обмежений цими прикладами.

Приклад 1 одержання проміжної сполуки 1,1-Диоксид 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|б)гіофен-5-карбонової кислоти, який використовується як « вихідний матеріал у Прикладі одержання 1, який буде описано пізніше, одержують у наступних стадіях. -

Сн; а СН) поліфосфонова СНа СН, с кислота сере коду :з» 9Н Стадія (1) 57 Стадія (2) З сн. Сну СН 1 Сну СНУ сні СН, ї: Ве сн, 1)Мма нос | Сн - поняття | -- ------- стадія (3) 75 2) со, 5 (о) сн Стадія (4) СН щ» сл сні сн. но; пеореруе»

Стадія (5) ще о;

Ф) Сн) ка Стадія (1)

Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 6,9г((5О0ммоль) 2,5-диметилтіофену, 5,5г(бОммоль, 1,2екв.) бо металілхлориду, який був галогенованим олефіном, 6,9г(5Оммоль, Текв.) карбонату калію і ЗОмл ацетону, і суміш нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 1 години. Реакційній суміші давали охолонути, нерозчинний матеріал вилучали шляхом фільтрування, і ацетон відганяли. Одержаний залишок повторно диспергували в н-гексані та промивали насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник відганяли з одержанням 8,6бг(вихід 8995) 2-метил-3-(2,5-диметилфенілтіо)пропену. 65 ЯМР/м.д. розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,87(ЗН, с), 2,28(З3Н, с), 2,33(ЗН, с), 3,49(2Н, с), 4,87(2Н, м), 6,8 - 7,3(ЗН, м).

ІКтаблетка КВг, см": 3090, 2980, 1610

Стадія (2)

Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 8,6г(45ммоль) 2-метил-3(2,5-диметилфенілтіо)-1-пропену, одержаного у стадії (1), і 50г пліфосфорної кислоти(яка містила ЗО0Омл(б,7екв.) пентадиоксиду дифосфору(Р205) як дегідратуючо-конденсуючого агента, і реакційній суміші давали взаємодіяти за температури 15073 впродовж 2 годин. Після завершення реакції реакційну суміш виливали в суміш води з льодом і екстрагували н-гексаном.

Одержаний органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням неочищеного продукту, і неочищений продукт очищали 70 шляхом колонКОВоЇї хроматографії(елюент: н-гексан) Кк) одержанням 1,6г(вихід 1996) 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|БІгіофену.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,47(6Н, с), 2,21(ЗН, с), 2,36(ЗН, с), 3,08(2Н, с), 6,80(2Н, дд).

ІКтаблетка КВгГг, см"): 2970, 1465, 800

Стадія (3)

Колбу у формі баклажану на 10Омл загружали 1.бг(бммоль) 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|б|гіофену, одержаного у стадії (2), ії ЗОмл хлороформу і додавали по краплях 0,55мл(10,7ммоль, 1,34екв.) брому. Суміші давали реагувати за кімнатної температури впродовж 1 години, і реакційну суміш послідовно промивали бісульфітом натрію і насиченим розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 1,9г(вихід 85905) 5-бром-3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|БІгтіофену.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,48(6Н, с), 2,18(ЗН, с), 2,А1(ЗН, с), 3,08(2Н, с), 7,20(Н, с).

ІКтаблетка КВгГг, см"): 2950, 1440, 1100.

Стадія (4) с

Колбу у формі баклажану на 100мл загружали ЗОмл ТГФ і 0,7((24ммоль, 3З,4екв.) магнію і додавали по о краплях 1,521(14ммоль, 2екв,), етилброміду для активації суміші. Потім додавали по краплях розчин 1,947,О0ммоль) 5-бром-3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|р|тіофену, одержаного у стадії (3), у бмл ТГФ, і суміш, нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 4 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і барботували її газоподібним диоксидом вуглецю впродовж 2 годин. Реакцію припиняли доданням іс) 595 соляної кислоти до реакційної суміші, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний « шар екстрагували водяним розчином карбонату калію, і одержаний водяний шар промивали етилацетатом, потім нейтралізували 595 соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний шар промивали (Се) насиченим водяним розчином хлориду натрію і потім сушили над безводним сульфатом натрію, і розчинник «- відганяли з одержанням 1,2г(вихід 7090) 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|бІтіофен-5-карбонової кислоти.

ЯМР(м.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,52(6Н, с), 2,2(ЗН, с), 2,58(ЗН, с), 3,12(2Н, с), 7,62(Н, с).

ІКтаблетка КВгГг, см": 3500, 3000, 1690

Стадія (5) «

Колбу у формі баклажану на л10О0мл загружали 1,2г((4,9ммоль) 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|бБ тіофен-5-карбонової кислоти, 1,7мл(15,0ммоль, З,Текв.). 3095 НьО» і 1Омл оцтової кислоти, і суміші давали в) с реагувати за температури 100"С впродовж 2 годин. Реакційну суміш виливали в бісульфіт натрію і екстрагували "» етилацетатом. Одержаний органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили " над безводним сульфатом натрію, і розчинник відганяли з одержанням 1,Ог(вихід 7995) диоксиду 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|БІгіофен-5-карбонової кислоти.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,69(6Н, с), 2,63(6Н, с), о 3,38(2Н, с), 7,3О(Н, с), 7,72(Н, с) - ІКтаблетка КВгГг, см": 3450, 1740

Приклад 2 одержання проміжної сполуки

Фо 1,1-диоксид 4,5,8-триметилтіохроман-б-карбонової кислоти, використаний як вихідний матеріал у Прикладі «їз» 250 одержання 2, який буде описано пізніше, одержували у наступних стадіях. сл

Ф) іме) 60 б5 п-толуол- сн. о сна ЄНз сульфокислота СН, СН) йо снмовг ові йог в Стадія (1) 5 Стадія (2) 5 9 сна сн Сн) сн сн, сн. сн, не йо 1) Ма ов

Стадія (3) ІЙ З стадія (4) й 5 сна СНз ню що

Стадія (5) Те з,

Стадія (1)

Тригорлову колбу на ЗООмл загружали 55мл(55ммоль, Зекв.) 1М розчину метилброміду магнію (МемоавВГг) і 100мл тетра-гідрофурану(ТГФ), і суміш охолоджували льодом під током азоту. До цієї суміші додавали по краплях розчин 5,0г(18,4ммоль) б-бром-5,8-диметилтіохроман-4-ону в 15мл ТГФ, і суміш переливали за кімнатної температури впродовж З годин і потім нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 2 годин. До реакційної суміші додавали 595 НОСІ, і суміш екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію, і розчинник відганяли з с одержанням 5,2г(вихід 99965) б-бром-4,5,8-триметилтіохроман-4-олу. Ге)

ЯМР/м.д., розчинник дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,60(ЗН, с), 2,20(ЗН, сі, 2,26 - 2,36(2Н, м), 2,70(ЗН, с), 2,80 - 3,10(2Н, м), 7,40О(Н, с).

Стадія (2)

Колбу на 200мл з трубкою Юеап Заг загружали 5,4г((18,8ммоль) 6б-бром-4,5,8-триметилтіохроман-4-олу, о одержаного у стадії (1), 100мл бензолу і 10мг(0,0бммоль, 0,0032екв.) п-толуолсульфокислоти, і суміш нагрівали «г зі зворотнім холодильником упродовж 1 години. Після охолодження реакційну суміш послідовно промивали водяним розчином бікарбонату натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли, і ісе) одержаний залишок(неочищений продукт) очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі(проявний «- розчинник: гексан, етилацетат) з одержанням 1,4г(вихід 2790) 6-бром-4,5,8-триметил-3,4-дегідротіохроману.

Зо ЯМРм.д., розчинник:- дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,29(ЗН, с), 2,42(ЗН, с), о 2,99(2Н, дд), 6,02(Н, т), 7,22(Н, с).

Стадія (3)

Портативний реактор на 100мл загружали 1,32г б-бром-4,5,8-триметил-3,4-дегідротіохроману, 0,55г 595 Ра/с і « 20мл хлороформу, і суміші давали реагувати з тиском водню 5кг/см? З за кімнатної температури впродовж 6 - 70 годин. Після завершення реакції каталізатор відокремлювали шляхом фільтрування і розчинник відганяли з с одержанням 1,21г(вихід 9195) б-бром-4,5,8-триметилтіохроману. з» ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,15(ЗН, д), 2,20(ЗН, с), 2,38(ЗН, с), 1,8 - 2,3(Н, м), 2,9 - З3,1(2Н, м), 3,2 - З,4(2Н, м), 7,20(Н, с)

Стадія (4)

Тригорлову колбу на 50мл загружали 15мл ТГФ і 0,43(18ммоль) магнію і додавали 0,97(Уммоль) етилброміду і-й по краплях для активації суміші. Потім додавали по краплях розчин /1,21(4,5ммоль) - б-бром-4,5,8-триметилтіохроману в Змл ТГФ, і суміш нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 6 годин.

Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і барботували її газоподібним СО». Реакцію б припиняли доданням 595 соляної кислоти, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар «їз» 250 екстрагували водяним розчином карбонату натрію, і водяний шар промивали етилацетатом і нейтралізували 590 соляною кислотою. Утворену таким чином карбонову кислоту екстрагували етилацетатом, промивали насиченим сл водяним розчином хлориду натрію і потім сушили над сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,75г(вихід 7190) 4,5,8-триметилтіохроман-б-карбонової кислоти.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,14(ЗН, д), 2,33(ЗН, с), 29 175- 2,35(2Н, м), 2,55(ЗН, с), 2,9 - 3,1(2Н, м), 3,2 - 3,5(2Н, м), 7,6О(Н, с)

ГФ) Стадія (5)

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,75г(3,2ммоль) 4,5,8-триметилтіохроман-б-карбонової кислоти, по 1,149,5ммоль) 3095 пероксиду водню і їмл оцтової кислоти, і суміші давали реагувати за температури 1007С впродовж 2 годин. Реакційну суміш виливали у водяний розчин бісульфіту натрію і екстрагували етилацетатом. 60 Екстракт промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,76бг(вихід 98905) 1,1-диоксиду 4,5,8-триметилтіохроман-б-карбонової кислоти.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,35(ЗН, д), 2,0 - 2,А(Н, м), 2,57(ЗН, с), 2,77(ЗН, с), 3,3 - З,8(4Н, м), 7,67(Н, с).

Приклад З одержання проміжної сполуки бо 1,1-диоксид 4-етил-5,8-диметилтіохроман-5-карбонової кислоти, використаний як вихідний матеріал у

Прикладі З одержання, який буде описано пізніше, одержували в наступних стадіях. сн сно й

Снз - і А мевн, : у и лот Х

С. Стадія (1) о, Стадія (2) сн й сн, сн, 0 сна А сно Сан п 5ось а сі АІСів СО 2) АМІСіз 5 | 5

Стадія (3) Сн Стадія (4) сн, о сна Се З о бна Фо:

СстУСОСІ, АІС нео» оо ня стадія в йо Стадія (6) о 3,

Сн

І

. сна СА мабсі оо

Сталія (7) Ї о, с сн о

Стадія (1)

О,5мл триетиламіну додавали до суміші, яка містила 10,0((72,5моль) 2,5-диметилтіофенолу, 7,32г(87 ммоль) етилвінілкетону і ЗОмл дихлоретану, і суміш перемішували впродовж 1 години. Суміш розводили дихлорметаном, промивали насиченим водяним розчином бікарбонату натрію, сушили над безводним юю сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник вилучали за зниженого тиску з одержанням 16,1г(вихід 100965) « (2,5-диметилфеніл)-3-оксопентилсульфіду у вигляді безбарвного прозорого масла.

ЯМР(м.д., розчинник; дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,05(ЗН, т, 9 - 7Гу), ісе) 2,31(6Н, с), 2,43(2Н, к, У - 7Гц), 2,6 - 2,9(2Н, м), 3,0 - 3,3 (2Н, м), 6,9 - 7,2 (ЗН, м). «-

Стадія (2)

Зо 1,651(43 бммоль) боргідриду натрію поступово додавали до 16,1412 бммоль) Щео, (2,5-диметилфеніл)-3-оксопентилсульфіду і б4мл етанолу за температури 0"С, і суміш перемішували впродовж 1 години за кімнатної температури. Суміш виливали в лід і водяний розчин, який містив 590 соляну кислоту і екстрагували дихлоретаном. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, і розчинник відганяли за « зниженого тиску з одержанням 16,3г((2,5-диметилфеніл)-З-гідроксипентилсульфіду у вигляді безбарвного прозорого масла. З с ЯМР(Мм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 0,59(ЗН, т), 1,3 - 1,9(4Н, "» м), 2,31(6Н, с), 2,9 - З,1(2Н, м), 6,8 - 7,2(ЗН, м). п .

Стадія (3) 4,94мл(67 вммоль) тіонілхлориду поступово додавали по краплях до суміші, яка містила 10,0(45,2ммоль) (2,5-диметилфеніл)-3-гідроксиленсульфіду і ЗОмл дихлоретану, і суміш перемішували за температури 60 о впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за кімнатної температури і розчинник відганяли за зниженого - тиску. До одержаного залишку додавали дихлорметан, суміш промивали насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і сушили над безводним сульфатом натрію, і розчинник відганяли за зниженого тиску з

Ме. одержанням 10,9г(вихід 99905) (2,5-диметилфеніл)-3-хлорпентилсульфіду у вигляді неочищеного продукту. Цю ї5» 20 сполуку використали для наступної реакції без будь-якого додаткового очищення.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,03(ЗН, т), 1,5 - 2,4(4Н, сл м), 2,32(6Н, с), 2,8 - 3,2(2Н, м), 3,9 - 4,2(Н, м), 6,8 - 7,2(ЗН, м)

Стадія (4)

Суміш 9,40г(38,7ммоль) (2,5-диметилфеніл)-3-хлорпентилсульфіду з дихлорметаном поступово додавали по 29 Краплях до суспензії, яка містила 5,18г(38,7ммоль) хлориду алюмінію і 20мл метиленхлориду, за температури

ГФ) ОС, і отриману суміш перемішували впродовж 2годин і потім перемішували за кімнатної температури впродовж 2годин. Реакційну суміш виливали у суміш води з льодом і екстрагували метиленхлоридом. Екстракт сушили над де безводним сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник відганяли за зниженого тиску. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії(силікагель; гексан-гексан/"оетилацетат - 20:1) з одержанням 3,64г(вихід 4790) 60 д-етил-5,8-диметилхроману у вигляді коричневого масла.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 0,9 - 1,1(ЗН, м), 1,4 - 2,5(1ОН, м), 2,8 - 4,1(ЗН, м), 6,8 - 7,2(2Н, м)

Стадія (5)

Змішаний розчин, який містив 1,91г(9,2бммоль) 4-етил-5,8-диметилтіохроману і дихлоретан, додавали по бо краплях до змішаного розчину, який містив 1,49ї(11,ї1ммоль) хлориду алюмінію, 0,82мл(11,6ммоль)

ацетилхлориду і бмл дихлорметану, за температури 0"С, і суміш перемішували впродовж 1,5годин. Реакційну суміш виливали в лід і розчин, який містив 5956 соляну кислоту, і екстрагували дихлорметаном. Екстракт промивали насиченим водяним розчином бісульфіту натрію, сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували з одержанням 1,6бг(вихід 7295) б-ацетил-4-етил-5,8-диметилтіохроману.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 0,99(ЗН, т), 1,3 - 1,8(2Н, м), 2,2 - 2,6(2Н, м), 2,25(ЗН, м), 2,38(ЗН, с), 2,53(ЗН, с), 2,8 - З,8(ЗН, м), 7,21(Н, с)

Стадія (6)

Змішаному розчину, який містив 1,66(6,68ммоль) б-ацетил-4-етил-5,8-диметилтіохроману, 7/0 2.28мл(20,1ммоль) 3095 водяного розчину пероксиду водню і 2,0мл оцтової кислоти, давали реагувати за температури 807"С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за кімнатної температури, додавали 290 водяний розчин бісульфіту натрію, і суміш екстрагували етилацетатом і промивали насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім насиченим водяним розчином хлориду натрію і фільтрували, і потім розчинник відганяли за зниженого тиску. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії(силікагель; гексан/(етилацетат - 2:1) з одержанням 1,03(вихід 5595) б-ацетил-4-етил-5,8-диметилтіохроман-1,1-диоксиду.

ЯМР(м.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,53(ЗН, т, 9 - 7Гу), 1,42(2Н, м), 2,2 - 2,6(2Н, м), 2,931(ЗН, с), 2,53(ЗН, с), 2,75(ЗН, с), 2,9 - З,8(ЗН, с), 7,20(Н, с)

Стадія (7) 1З3мл водяного розчину гіпохлориту натрію додавали по краплях до змішаного розчину, який містив 1,03(3,67ммоль) б-ацетил-4-етил-5,8-диметилтіохроман-1, 1-диоксиду і 4мл диоксану, за температури ОС, і суміш перемішували за температури 0"С впродовж 1 години. Далі суміш перемішували за кімнатної температури впродовж ночі. бмл 2095 водяного розчину сульфіту натрію додавали до суміші, і суміш промивали дихлорметаном. Водяний шар підкисляли(рНІ1) концентрованою соляною кислотою, екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник відганяли за зниженого тиску з одержанням сч

О,9Ог(вихід 87905) 4-етил 5,8-диметилтіохроман-1,1-диоксиду.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,07(ЗН, т), 1,5 - 1,8(2Н, і) м), 2,3 - 2,7(2Н, м), 2,49(ЗН, с), 3,0 - З3,9(ЗН, м), 7,55(Н, с),

Приклад 4 одержання проміжної сполуки 1,1-Диоксид 3,4,7-триметил-2-гідробензо|БІтіофен-5-карбонової кислоти, використаний як вихідний матеріал ю зо У Прикладі 4 одержання, який буде описано пізніше, одержували в наступних стадіях. ча о Сну сна Сн Сн « сні - не че с МУ 0 0дл-- я (Се) о. а Со Стадія (2) Со зн сна -

Своя 325 Стадія (1) о о Сну Сн обо б стсосі, АІСІЗ пИсьш г

ТБ 5 Стадія (4) ї 3 «

Стадія (3) І СН й 20 сна -в с ;»

Сн сна маосі нО,с яоошштт Со

Гу 8,

СН

-

Стадія (1)

Ме, Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 4,0г(29ммоль) 2,5-диметилтіофенолу як заміщеного тіофенолу, їх 20 З2г(ЗБммоль, 1,2екв.) хлорацетону як А-галогенкарбонільної сполуки, 4,0г(29ммоль, Текв.) безводного карбонату калію і ЗОмл ацетону, і суміш нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 2 годин. Реакційній сл суміші давали охолонути, потім вилучали нерозчинний матеріал шляхом фільтрування, і ацетон відганяли.

Одержаний залишок повторно диспергували в н-гексані і промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник відганяли. До одержаного 22 залишку додавали 100г поліфосфорної кислоти як дегідратуючо-конденсуючого агента, і суміш перемішували за

ГФ) кімнатної температури впродовж 1 години. Реакційну суміш виливали в суміш води з льодом, і білі кристали, які осаджувались, повторно диспергували в н-гексані і промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію. о Розчинник відганяли з одержанням 4,5г(вихід 88905) 3,4,7-триметилтіофену.

ЯМР/м.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,48(ЗН, с), 2,62(ЗН, с.), 60 2,72(ЗН, с), 2,98(ЗН, с)

Стадія (2)

Колбу у формі баклажану на 5Омл загружали 1,0г 3,4,7-триметилбензо|р|гтіофену, одержаного у стадії (1),

ЗОмл етанолу і 5О0мг оксиду платини для проведення гідрування за атмосферного тиску. Після завершення реакції етанол відганяли з одержанням 0,94г(вихід 9390) 3,4,7-триметил-2-гідробензо|р|гіофену. бо ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,24(ЗН, д), 2,21(ЗН, с),

2,26(ЗН, с), 2,7 - З.1(Н, м), 3,4 - 3,8(2Н, м), 6,98(ЗН, с)

Стадія (3)

Колбу у формі баклажану на 1ООмл загружали 2,33г1(16б,0ммоль, 1,2екв.) хлориду алюмінію і 1Омл дихлорметану, і суміш охолоджували льодом. До цієї суміші додавали по краплях 1,15мл(1,26г, 17,5ммоль, 1,1екв.) ацетилхлориду, і суміш перемішували з охолодженням льодом упродовж 15 хвилин. Потім додавали по краплях розчин 2,60г(14 бммоль) 3,4,7-2-гідробензо|б|тіофену в 1О0мл дихлорметану.

Суміш перемішували з охолодженням льодом упродовж 30 хвилин, перемішували за кімнатної температури впродовж З годин і виливали в суміш води з льодом для припинення реакції. Водяний шар екстрагували 7/0 дихлорметаном, і органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 2,48г(вихід 77905) 5-ацетил-3,4,7-триметил-2-гідробензої|БІгіофену.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,24(ЗН, д), 2,25(ЗН, с), 2,43(ЗН, с), 2,54(ЗН, с), 2,95(Н, д), 3,5 - 3,8(2Н, м), 7,3О(Н, с).

Стадія (4)

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 2,А8((11,З3ммоль) 5-ацетил-3,4,7-триметил-2-гідробензо|рБІтіофену, З,Ямл 3095 водяного розчину пероксиду водню і Змл оцтової кислоти, і суміші давали реагувати за температури 1007"С впродовж 2 годин. Реакційну суміш виливали у водяний розчин сульфіту натрію і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник відганяли з одержанням 2,67(вихід 9495) 5-ацетил-3,4,7-триметил-2-гідробензо|БІгіофен-1,1-диоксиду.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,50(ЗН, д), 2,39(ЗН, с), 2,57(ЗН, с), 2,63(ЗН, с), 3,25(Н, д), 3,5 - 3,75(2Н, м), 7,35(Н, с)

Стадія (5) сч

Колбу у формі баклажану на 5Омл загружали 11,бмл 6,395 соляної кислоти, і вміст охолоджували льодом.

Додавали по краплях розчин 2,67г1(10,бммоль) 5-ацетил-3,4,7-триметил-2-гідробензо|б|гіофен-1,1-диоксиду в і) 1Омл 1,4 диоксану. Після додавання суміш нагрівали до кімнатної температури і потім перемішували впродовж З годин. Потім додавали водяний розчин сульфіту натрію, реакційну суміш промивали два рази метиленхлоридом і потім додавали 1Омл концентрованої соляної кислоти з охолодженням льодом. Суміш екстрагували три рази ю зр етилацетатом і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 2,38г(вихід 8890) 1,1-диоксиду 3,4,7-триметил-2-гідробензо|БІгіофен-5-карбонової кислоти. -

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,50(ЗН, д), 2,58(ЗН, с), Ге 2,65(ЗН, с), 3,28(Н, д), 3,5 - 3,75(2Н, м), 7,85(Н, с)

Приклад 5 одержання проміжної сполуки -- 5,8-Диметил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонову кислоту, використану як вихідний матеріал у Прикладі ю одержання 5, який буде описано пізніше, одержували в наступних стадіях. сн о сну ОН СН І

Ве мавн, Ве Ве хе о Стадія (1) Іо Стадія (72) СО «

СН Сн СНз шщ с и Сну а 1) Мо нос с ---05

Стадія (3) СН) о Стадія (1) - У колбі у формі о баклажану на 1О00мл розчиняли в ЗОмл метанолу 5,0((18,4ммоль) б-бром-5,8-диметилтіохроман-4-ону як галогенованого похідного тіохроман-4-ону і додавали 0,35г(9,2мМмоль,

Ме, О,бекв.) боргідриду натрію як відновлювача за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували впродовж 2 ї5» 20 годин, потім додавали розведену кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник сл відганяли з одержанням 0,49г(вихід 9595) 6-бром-5,8-диметилтіохроман-4-олу.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,8 - 3,3(4Н, м), 2,21(ЗН, с), 2,42(ЗН, с), 5,06(Н, т), 7,3О(Н, с). 59 Стадія (2)

ГФ) Колбу на 200мл з трубкою Юеап іа загружали 4,0гп1(16,бммоль) б6-бром-5,8-диметилтіохроман-4-олу, одержаного у стадії (1), 10Омл бензолу і 10мг(О,Обммоль, 0,00Збекв.) п-толуолсульфокислоти, і суміш нагрівали де зі зворотнім холодильником упродовж 1 години. Після охолодження реакційну суміш послідовно промивали водяним розчином бікарбонату натрію і насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним 60 сульфатом натрію. Розчинник відганяли Кк) одержанням 2,6бг(вихід боро) б-бром-5,8-диметил-3,4-дегідротіохроману.

ЯМР/м.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,30(6Н, с), 3,32(2Н, дд), 5,9 - 6,2(Н, м), 6,6 - 7,0(2Н, м).

Стадія (3) бо Тригорлову колбу на 200мл загружали 5Омл ТГФ і 0,56г(2З3ммоль, 1,2екв.) магнію, і суміш активували шляхом додання 2 шматочків йоду і 5 крапель етилброміду. Потім додавали по краплях розчин 4,88г(19ммоль) б-бром-5,8-диметил-3.4-дегідротіохроману, одержаного у стадії (2), в бмл ТГФ, і суміш нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 4 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім барботували її газоподібним диоксидом вуглецю впродовж 2 годин. Реакцію припиняли додаванням по краплях 595 соляної кислоти, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний шар екстрагували водяним розчином карбонату калію, водяний шар промивали етилацетатом, нейтралізували шляхом додання 596 соляної кислоти і екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 76 1,9к(вихід 4695) 5,8-диметил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонової кислоти.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,32(ЗН, с), 2,60(ЗН, с),

З3.33(2Н, дд), 5,9 - 6,1(Н, м), 6,81(Н, д), 7,67(Н, с)

ІК таблетка КВг, см"!: 3300 - 2600, 1680

Приклад 6 одержання проміжної сполуки 1,1-Диоксид 5-метил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонової кислоти, використаний як вихідний матеріал у

Прикладі одержання 6, який буде описано пізніше, одержували в наступних стадіях.

СН дос 9 сн. сн

АСУ маосі НО» ЕюН

С не а, Стадія (2) О Стадія (3) сі с с

Сну СН полісульфонова

ОС нал СОН ЕС кислота о Стадія (4) (ФІ си БО, 0 Стадія (5) с

З о с с сн о сна ОН еО,С мавн. КО по, ю 57 Станція (6) Са Стадія (7) - сі сі с «- сну ОН сну ОН Іс)

ОС 7а ог 50.

А она 5 Стадія (9) сі 02 Стадія (8) о; « 70 сн -

З чо и?

З о;

Стадія (1) і-й 8Омл(100г, 621ммоль) 3,4-дихлортолуолу як галогензаміщеного похідного бензолу додавали до розчину - 100((75Оммоль, 1,21екв.) хлориду алюмінію як кислотного каталізатору в 250мл 1,2-дихлоретану і потім додавали по краплях за кімнатної температури 55мл(774ммоль, 1,25екв.) ацетилхлориду як ацетилюючого б агента. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж «» 20 10хвилин і потім перемішували за температури 70 - 757С впродовж 5 годин. Після охолодження реакційну суміш поступово додавали до З0Омл суміші води з льодом і розділяли на два шари. Одержаний органічний шар сл концентрували. Одержаний водяний шар екстрагували етилацетатом з одержанням органічного шару, і цей органічний шар додавали до вищеодержаного концентрованого органічного шару. Суміш органічних шарів промивали 595 соляною кислотою один раз, водяним розчином карбонату натрію два рази і насиченим водяним 25 розчином хлориду натрію один раз, потім сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли за

ГФ) зниженого тиску з одержанням 125,1г(вихід 86905) З3,4-дихлор-б-метилацетофенону у вигляді неочищеного юю продукту.

ЯМР(М.д., розчинник: дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,47(ЗН, с), 2,58(ЗН, с), 7,5О(Н, с), 7,97(Н, с) 60 Стадія (2) 1,350мл(1,9бмоль, Зекв.) 12,990 гіпохлориту натрію як окислювача розводили 400мл води і охолоджували до 8"С на льоді. До цієї суміші додавали по краплях розчин 132,3г(652ммоль) З3,4-дихлор-б6-метилацетофенону, одержаного у стадії (1), у 130мл диоксану за температури 10"С або більш низької температури і потім розводили ще 13Омл диоксану. Потім баню з льодом усували і суміш перемішували за кімнатної температури. Після того, як бо температура всередині реакційної системи досягала 15"С, реакційну суміш знову перемішували за охолодження льодом упродовж 1 години. Потім льодяну баню усували і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 3,0 годин. Потім додавали 5Омл водяного розчину, який містив 10,0г((79ммоль) сульфіту натрію. Реакційну суміш промивали два рази метиленхлоридом і потім додавали 17О0мл концентрованої соляної

Кислоти з охолодженням на льоді. Суміш екстрагували З рази етилацетатом, і потім одержаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли за зниженого тиску з одержанням 119,Зг(вихід 8390) 3,4-дихлор-6-метилбензойної кислоти у вигляді неочищеного продукту.

ЯМРм.д., розчинник: ацетон а-6, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,59(ЗН, с), 7,52(Н, с), 8,04(Н, с).

Стадія (3) 70 92,1(421ммоль) 3,4-дихлор-б6-метилбензойної кислоти, одержаної у стадії (2), розчиняли в 550мл етанолу як етерифікуючого агента, так і розчинника, додавали 20мл концентрованої сірчаної кислоти як кислотного каталізатору, і суміш нагрівали зі зворотнім холодильником упродовж 7 годин. Етанол відганяли за зниженого тиску, додавали льодяну воду, і суміш екстрагували етилацетатом два рази. Одержаний органічний шар послідовно промивали водяним розчином карбонату натрію і насиченим водяним розчином хлориду натрію і /5 бушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли за зниженого тиску з одержанням 103,4г(вихід 9790) етил-2,4-дихлор-б6-метилбензоату у вигляді неочищеного продукту.

ЯМР(М.д., розчинник: дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,39(З3Н, т), 2,57(ЗН, с), 4,35(2Н, с), 7,52(Н, с), 7,98(Н, с)

Стадія (4) 23,4мл(268ммоль, 1,1екв.) З-меркаптопропіонової кислоти додавали до 21бмл розчину 53,7((231ммоль) етил-3,4-дихлор-б6-метилбензоату, одержаного у стадії (3), і 37,9(268ммоль, 1,їекв.) карбонату калію в

М,М-диметилформаміді(ДМФ) за кімнатної температури, і потім суміш перемішували з нагріванням за температури 120 - 1257"С впродовж 20хвилин. Реакційну суміш охолоджували до приблизно 50"С, додавали етилацетат і воду і для вилучення ДМФ та нейтральних компонентів реакційну суміш промивали етилацетатом 4 сч г рази і один раз гексаном. До одержаного водяного шару додавали концентровану соляну кислоту для осадження кристалів, суміші давали деякий час стояти, і кристали вилучали шляхом фільтрування і промивали три рази і) водою. Одержані таким чином кристали розчиняли в етилацетаті, одержаний органічний шар промивали насиченим водяним продуктом хлориду і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли за зниженого тиску з одержанням 50,4г(вихід 6095) 3-(2-4-етоксикарбоніл-5-метилфенілтіо)пропіонової кислоти. у ю зо Вигляді неочищеного продукту.

ЯМР(М.д., розчинник: дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,38(3Н, Т), 2,58(ЗН, т), - 2,79(2Н, Т), 3,35(2Н, т), 7,33(Н, с), 7,87(Н, с) «о

Стадія (5) 167г поліфосфорної кислоти як кислотного каталізатору нагрівали до 80 - 857С і до неї додавали на протязі -- 5 хвилин 47,7щ(157ммоль) 3-(2-хлор-4-етоксикарбоніл-5--метилфенілтіо)пропіонової кислоти, одержаної у стадії ю (4).

Потім суміш перемішували з нагріванням упродовж 1 години і 20 хвилин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім додавали Її повільно до суміші, яка містила 191г(1,80моль) карбонату натрію і лід, і суміш перемішували за кімнатної температури, поки карбонат натрію не розчинявся майже повністю. « Реакційну суміш екстрагували етилацетатом два рази, і одержаний органічний шар промивали насиченим 7-3 с водяним розчином хлориду натрію один раз і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли за зниженого тиску з одержанням 41,3г(вихід 8595) 8-хлор-б-етоксикарбоніл-5--метилтіохроман-4-ону у вигляді ;» неочищеного продукту.

ЯМРм.д., розчинник: дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,38(ЗН, т), 2,58(ЗН, с), 2,9 450 7 ЗАСН, м), 3,3 - 3,5(2Н, м), 4,34(2Н, ю), 7,81(Н, с). с Стадія (6) 88,4г(311ммоль) 8-хлор-6б-етоксикарбоніл-5-метилтіохроман-4-ону, одержаного у стадії (5), розчиняли в - 200мл етанолу і потім розчиняли в 200мл дихлорметану. Цей розчин охолоджували до 5 - 107С і додавали

Ге» 5,9(155ммоль) боргідриду натрію. Реакційну суміш перемішували за указаної температури впродовж 30 хвилин і 5р потім перемішували за кімнатної температури впродовж З годин. Потім реакційну суміш виливали в 400мл 590 ве водяного розчину соляної кислоти і екстрагували У0О0мл дихлорметану. Потім одержаний органічний шар с промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 86,8г(вихід 9790) 8-хлор-б6-етоксикарбоніл-5-метилтіохроман-4-олу.

ЯМР.(М.д., розчинник: дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,35(ЗН, т), 1,6 - З3,7(5Н, вв М), 2,62(ЗН, с), 4,1 - 4,8(Н, шир.с), 5,13(Н, м), 7,71(Н, с)

Стадія (7)

Ф) 25,8(90,Омоль) 8-хлор-б-етоксикарбоніл-5--метилтіохроман-4-олу, одержаного у стадії (6), розчиняли в 7Омл ка оцтової кислоти, додавали 46б,О0мл(0О0,45бмоль, 5,Оекв.) 3096 водяного розчину пероксиду водню, і суміш перемішували з нагріванням за температури 80"С впродовж 4 годин. Реакційній суміші давали охолонути, і во одержаний твердий матеріал вилучали шляхом фільтрування, промивали 200мл води і сушили за зниженого тиску з одержанням 21,9г(вихід 9595) 8-хлор-б-етоксикарбоніл-4-гідрокси-5-метилтіохроман-1,1-диоксиду.

ЯМР/м.д., розчинник: дейтеро-хлороформ, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 1,40(ЗН, Т), 2,59(ЗН, с), 2,5 - 4,2 (АН, м), 4,40(2Н, ю), 5,09(Н, шир.с), 7,67(Н, с).

Стадія (8) 65 10,0((31,Зммоль) 8-хлор-б-етоксикарбоніл-4-гідрокси-5-метилтіохроман-1,1-диоксиду, одержаного у стадії(7), розчиняли у ЗОмл етанолу і додавали 5Омл 1695 водяного розчину гідроксиду калію і 6,1(93,3ммоль,

З, Оекв.) порошку цинку. Суміш перемішували з нагріванням за температури 50"С впродовж З годин. Після завершення реакції порошок цинку відфільтровували. Після охолодження реакційної суміші додавали 2 н водяний розчин соляної кислоти до досягнення рН суміші величини 1. Потім суміш екстрагували два рази етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і потім сушили над безводним сульфатом натрію, і розчинник відганяли з одержанням 11,5г(вихід 10095) 1, 1-диоксиду 4-гідрокси-5-метилтіохроман-б-карбонової кислоти.

ЯМР.(Мм.д., розчинник: дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,5 - 2,8(2Н, м), 2,69(ЗН, с), 3,1 -4,1(2Н, м), 5,22(Н, т), 7,75(Н, д), 7,94(Н, д) Т. пл. 172 - 17370 70 Стадія (9) 3,0г(11,8 моль) 1,1-диоксиду 4-гідрокси-5-метилтіохроман-б-карбонової кислоти, одержаного у стадії (8), розчиняли в 1Омл толуолу, додавали 0,їмл концентрованої сірчаної кислоти, і суміш перемішували з нагріванням за температури 70"С впродовж 5 годин. Після завершення реакції під час охолодження реакційної суміші додавали насичений водяний розчин бікарбонату натрію до досягнення рН суміші величини 10. Потім /5 Домішки екстрагували етилацетатом. До водяного шару на бані з льодом додавали 5906 соляну кислоту до досягнення рН величини 1. Суміш екстрагували два рази етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник відганяли з одержанням 2,5г(вихід 89905) 1,1-диоксиду 5-метил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонової кислоти.

ЯМР.(М.д., розчинник; дейтеро-ацетон, внутрішній стандарт: тетраметилсилан): 2,62(ЗН, с), 4,19(2Н, м), 8,45(Н, ддд), 7,20(Н, д), 7,83(Н, д), 7,95(Н, д)

Т. пл. 183 - 1867С

Далі будуть пояснятись Приклади одержання нового похідного піразолу для досягнення першої мети даного винаходу.

Препаративний Приклад 1 сч

Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 1,0((3,ОмМмоль) 1,1-диоксиду 3,3,4,7-тетраметил-2-гідробензо|бІгіофен-5-карбонової Кислоти, 0,48г(4, Зммоль, 1,Текв.) (8) 1-етил-5-гідроксипіразолу і 100мл трет-амілового спирту. Як дегідратуючий агент додавали 1,04г(5,О0ммоль, 1,Зекв.) М,М-дициклогексилкарбодиіміду(ДЦК), і суміші давали реагувати за кімнатної температури впродовж 4 годин. До реакційної суміші додавали 0,53г(3,9ммоль, Текв.) карбонату калію як основи, і суміші давали ю зо реагувати далі за температури 1007С впродовж 2 годин. Після завершення реакції розчинник відганяли і залишок розділяли на шари шляхом додання 5О0мл етилацетату і 5ХОмл води. Одержаний водяний шар нейтралізували 595 - соляною кислотою і потім екстрагували етилацетатом, і одержаний органічний шар промивали насиченим «о водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням о, вг(вихід 5790) - 3,3,4,7-тетраметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)/карбоніл-2-гідробензо|б|гіофен-1,1-диоксиду(Сполуки Мо94). ю

Препаративний Приклад 2

Колбу у формі баклажану на 5Омл загружали 0,76г(2,вМммоль) 1,1-диоксиду 4,5,8-триметилтіохроман-б-карбонової кислоти, 0,35г1(2,1ммоль, 1,Текв.) 1-етил-5-гідроксипіразолу і БбБмл третамілового спирту і додавали розчин 0,70г(3,4ммоль, 1,2екв.) М,М'-дициклогексилкарбодиіміду(ДЦК) в бмл « третамілового спирту за кімнатної температури. Суміші давали реагувати за кімнатної температури впродовж 2...) с годин, потім додавали 0,58г(2,8Мммоль, 1,5екв.) карбонату калію, і суміші давали реагувати за температури 1007С впродовж б годин. Розчинник відганяли, залишок розподіляли в ЗОмл води і ЗОмл етилацетату. :з» ДЦкК-сечовину як нерозчинний матеріал вилучали шляхом фільтрування. Органічний шар екстрагували два рази 1Омл 595 водяного розчину карбонату калію. Водяні шари об'єднували і підкисляли концентрованою соляною кислотою і після цього екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водяним розчином хлориду с натрію і сушили над безводним сульфатом натрію з одержанням 0,77г неочищеного продукту. Неочищений продукт перекристалізовували Кк) етанолу Кк) одержанням 0,52г(вихід 5196) - 4,5,8-триметил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)укарбонілтіохроман-1,1-диоксиду(Сполуки Мо302).

Ге» Препаративний приклад З 0,9((3,2ммоль) 1,1-диоксиду 4-етил-5,8-диметилтіохроман-б-карбонової кислоти, одержаного у Прикладі З ве одержання проміжної сполуки, 0,43г(3,8мМмоль) 1-етил-5-гідроксипіразолу і 0,79((3,вммоль) ДЦК додавали до бмл сп третамілового спирту, і суміші давали реагувати за кімнатної температури впродовж 2,5 годин. Після цього додавали 0,311(2,2ммоль) карбонату калію і суміші давали реагувати за температури 807"С впродовж 4 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і розчинник відганяли за зниженого тиску. До залишку дв для його розчинення додавали 295 водяний розчин карбонату натрію, і нерозчинний матеріал відфільтровували.

Одержаний водяний розчин промивали етилацетатом і додавали 12н соляну кислоту таким чином, щоб суміш (Ф, мала рНІ1. Одержану маслянисту речовину екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар відокремлювали і ка промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію, і розчинник відганяли за зниженого тиску з одержанням 1,2(вихід 10090) во 4-етил-5,8-диметил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбонілтіохроман-1,1-диоксиду(Сполуки Мо301).

Препаративний Приклад 4

Колбу у формі баклажану на 5Омл загружали 2,38г(9,4ммоль)1,1-диоксиду 3,4,7-триметил-2-гідробензо|б|гіофен-5-карбонової Кислоти, 1,154410,Зммоль, 1,Текв.) 1-етил-5-гідроксипіразолу і ТОмл третамілового спирту і додавали розчин 2,31г(12,2ммоль, 1,Зекв.) ДЦК в бмл 65 третамілового спирту за кімнатної температури. Суміші давали реагувати за кімнатної температури впродовж 2 годин, потім додавали 1,68г((12,2ммоль, Зекв.) карбонату калію, і суміші давали реагувати за температури 1007С впродовж 6 годин. Розчинник відганяли, залишок розподіляли в 5О0мл води і 5ЗОмл етилацетату, і ДЦК-сечовину як нерозчинний матеріал відфільтровували. Органічний шар екстрагували два рази 15мл 595 водяного розчину карбонату калію, додавали водяний шар. Водяні шари збирали і підкисляли концентрованою соляною кислотою і

Після цього екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію, і розчинник відганяли з одержанням 2,34г неочищеного продукту. Неочищений продукт перекристалізовували з етанолу з одержанням 1,39г(вихід 4290) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо-І|бІгіофен-1,1-диоксиду (Сполуки Мо82).

Препаративний Приклад 5 70 Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 0,96г(4 4ммоль) 5,8-диметил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонової кислоти, одержаної у Прикладі 5 одержання проміжної сполуки, 0,544, вммоль, 1,Текв.) 1-етил-5-гідроксипіразолу і їОмл дихлорметану і додавали 1,08г(5,2ммоль, 1,2екв.)

ДЦК як дегідратуючого агента. Суміші давали реагувати за кімнатної температури впродовж 2 годин. Нерозчинну

ДЦК-сечовину відфільтровували, і фільтрат концентрували і потім очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі(іпроявний розчин: етилацетат:гексан, суміш 1:1). До 0,81г(2,бммоль) ефірної проміжної сполуки, одержаної в результаті очищення, додавали 0,53г(3З, ммоль, 1,бекв.) карбонату калію як основи і 2,Омл 1, 4-диоксану, і суміші давали реагувати далі за температури 1207"С впродовж 2годин. Після завершення реакції розчинник відганяли, і залишок розділяли на шари шляхом додання 5О0мл етилацетату і 5Омл води. Одержаний водяний шар нейтралізували 595 соляною кислотою і потім екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний го шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію.

Розчинник відганяли З одержанням О,6Зг(вихід 5790) 5,8-диметил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-3,5-дегідротіохроману(Сполуки Мо289).

Стадія (2)

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 75мг(0,24ммМоль) сч 5,8-диметил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-3,4-дегідротіохроману, одержаного у стадії (1), 7мг оксиду платини і Змл етанолу, і суміш піддавали гідруванню за кімнатної температури за атмосферного тиску. і)

Після проведення реакції впродовж 8 годин оксид платини відфільтровували і етанол відганяли з одержанням б7мг(вихід 8895) 5,8-диметил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)утіохроману (Сполуки 290). Вихід після стадій (1)

Ї (2) був 5096. ю зо Препаративний приклад 6 5-метил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)/укарбонілтіохроман-1,1-диоксид (Сполуку Мо303) одержували по суті - так, як у Прикладі одержання 5, за виключенням того, що замість 5,8-диметил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонової Ге кислоти використовували 1,1-диоксид 5-метил-3,4-дегідротіохроман-б-карбонової кислоти, одержаний у

Прикладі 10 одержання проміжної сполуки. --

Препаративний Приклад 7 ю

Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 0,4г1,тммоль) 3,3,4,7-тетраметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)/карбоніл-2-гідробензо|б)гіофен-1,1-диоксиду (Сполуки

Ме94), одержаного у Прикладі одержання 1, 1Омл дихлорметану, 1Омл води і 0,21(1,4ммоль) карбонату калію і додавали по краплях 0,19г(1,3ммоль, 1,2екв.) н-пропансульфонилхлориду за кімнатної температури. Додавали «

ЗОмг хлориду бензилтриетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за указаної температури впродовж 2 св) с годин. Потім реакційну суміш розділяли на шари. Одержаний водяний шар екстрагували дихлорметаном, і одержаний органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і потім сушили над ; » безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням О,45г(вихід 8796) 3,3,4,7-тетраметил-5-(1-етил-5-н-пропансульфонілоксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б|гіофен-1,1-диоксиду (Сполуки Ме95). с Препаративний Приклад 8

Колбу у формі баклажану на 100мл загружали 0,4г1,тммоль) - 3,3,4,7-тетраметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)/карбоніл-2-гідробензо|б)гіофен-1,1-диоксиду, 1Омл

Ге» дихлорметану, їОмл води і 0,21(1,4ммоль, 1,3екв.) карбонату калію і додавали по краплях 0,25г(1,3ммоль, 5о 12екв.) п-толуолсульфокислоти за кімнатної температури. Додавали 5Омг хлориду ве бензилтриетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за указаної температури впродовж 2 годин і потім с розділяли на. шари. Одержаний водяний шар екстрагували дихлорметаном, і одержаний органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли З одержанням 0,52г(вихід 9190) 1,1-диоксиду 3,3,4,7-тетраметил-5-(1-етил-5-п-толуолсульфонілоксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензої|б|гтіофен-5-карбонової кислоти (Сполуки Мо96).

Ф) Препаративний Приклад 9 ка Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,25(0,69ммоль) 4,5,8-триметил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)укарбонілтіохроман-1,1-диоксиду, мл дихлорметану, б5мл води і во 0,09щ(0,б9ммоль, ЛЧекв.) карбонату калію і додавали по краплях 0,11г(0,7/бммоль, 1,Текв.) н-пропансульфонілхлориду з перемішуванням за кімнатної температури. Додавали 5мг хлориду бензилтриетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годин і потім розділяли на два шари. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,35г неочищеного продукту, який 65 перекристалізовували Кк) етанолу Кк) одержанням 0,З1г(вихід 9596) 4,5,8-триметил-6-(1-етил-5-н-пропансульфонілоксипіразол-4-іл)укарбонілтіохроман-1,1-диоксиду (Сполуки Мо304).

Препаративний Приклад 10

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,184(0,50ммоль) 4,5,8-триметил-6-(1-етил-5-гідрокси-4-іл)укарбонілтіохроман-1,1-диоксиду, Ббмл дихлорметану, бмл води (і 0,07щ(0,5Оммоль, Лекв.) карбонату натрію і додавали по краплях розчин 0,10гщ(0,55бммоль, 1,1Текв.) п-толуолсульфонілхлориду в їмл дихлорметану з перемішуванням за кімнатної температури. Додавали 5мг хлориду бензилтриетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годин і потім розділлли на шари. Водяний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з /о одержанням 0,30г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували з етанолу з одержанням 0,20г(вихід 7790) 4,5,8-триметил-6-(1-етил-5-п-толуолсульфонілоксипіразол-4-іл)укарбонілтіохроман-1,1-диоксиду (Сполуки

МоЗ3О5).

Препаративний Приклад 11

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,зог(О,8бммоль) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б|гіофен-1, 1-диоксиду, мл дихлорметану, б5мл води і 0,12((0,69ммоль, 0,векв.) карбонату калію і додавали по краплях 0,16г(0,95ммоль, 1,1екв.) н-пропансульфонілхлориду з перемішуванням за кімнатної температури. Додавали 5мг хлориду триетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годин і потім розділяли на шари. Водяний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,40г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували з етанолу з одержанням 0,3З1іг(вихід 7990) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-н-пропансульфонілоксипіразол-4-іл)-3-гідробензо|бІгіофенкарбоніл-1,1-диоксиду (Сполуки Мо83).

Препаративний Приклад 12 сч

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,254(0,72ммоль) 3,4,7-триметил-5-(1-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б)гіофен-1,1-диоксиду, бмл дихлорметану, бмл і) води і 0,10гщ(0,72ммоль, ТЛекв.) карбонату калію і додавали по краплях розчин 0,15(0,72ммоль, 1, екв.) п-толуолсульфонілхлориду в їмл дихлорметану з перемішуванням за кімнатної температури. Додавали 5мг хлориду триетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годині МУ зо потім розділяли на шари. Водяний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з - одержанням 0,34г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували з етанолу з одержанням 0,29г(вихід Ге 8090) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-п-толуолсульфонілоксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|БІгіофен-1,1-диоксиду (Сполуки Мо84). --

Препаративний Приклад 13 ю

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,зог(О,8бммоль) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б|гіофен-1,1-диоксиду, бмл дихлорметану, б5мл води і 0,12((0,95ммоль, 1,1екв.) карбонату калію і додавали по краплях 0,12(0,95ммоль, 1,1екв.) етансульфонілхлориду з перемішуванням за кімнатної температури. Додавали 5бмг хлориду « триетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годин і потім Ше) с розділяли на шари. Водяний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,35г ;» неочищеного продукту, який потім перекристалізовували з етанолу з одержанням 0,24г(вихід 6390) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-етансульфонілоксипіразол-4-ід)-2-гідробензо|бІгіофенкарбоніл-1,1-диоксиду (Сполуки МоЗ3Об). с Препаративний Приклад 14

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,зог(О,8бммоль) - 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б|тіофен-1,1-диоксиду, бмл дихлорметану

Ге» ії 0,091((1,1ммоль, 1,Зекв.) пірідіну. З перемішуванням суміші з охолодженням на льоді додавали по краплях

О,10г(0,95ммоль, 1,1екв,) хлорангідриду ізомасляної кислоти. Суміш переливали з охолодженням льодом ве упродовж Збохвилин і потім давали їй реагувати за кімнатної температури впродовж 2 годин. Реакцію припиняли сп доданням 5мл води, і потім водяний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали 595 соляною кислотою, 596 водяним розчином карбонату калію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,28г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували з етанолу з одержанням 0,27 (вихід 7590) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-ізопропілкарбонілоксипіразол-4-іл)-2-гідробензо|б|гіофенкарбоніл-1,1-диоксиду

Ф) (Сполуки Мо307). ка Препаративний Приклад 15

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,244(0,69ммоль) во 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б|тіофен-1,1-диоксиду, бмл дихлорметану ії 0,074К0,89ммоль, 1,Зекв.) пірідіну. З перемішуванням суміші з охолодженням на льоді додавали по краплях 0,11400,7бммоль, 1,1екв.) хлорангідриду циклогексакарбонової кислоти. Суміш перемішували з охолодженням льодом упродовж 30 хвилин і потім їй давали реагувати за кімнатної температури впродовж 2 годин. Реакцію припиняли доданням 5мл води, і потім водяний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали 65 596 соляною кислотою, 596 водяним розчином карбонату калію і потім насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,35г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували з етанолу з одержанням 0,32г(вихід 100905) З, 4,7-триметил-5-(1-етил-5-карбонілоксипіразол-4-іл)-2-гідробензо|бІгіофенкарбоніл-1,1-диоксиду (Сполуки Мо308).

Препаративний Приклад 16

Колбу у формі баклажану на ЗОмл загружали 0,зог(О,8бммоль) 5-метил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбонілтіохроман-1,1-диоксиду, 25бмл дихлорметану, бмл води і 0,14(0,в8бммоль, Текв.) карбонату калію. З перемішуванням цієї суміші за кімнатної температури додавали по краплях 0,14г(0,95ммоль, 1,Текв.) н-пропансульфонілхлориду. Додавали 5мг хлориду триетиламонію(ВТЕАС) і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годин і потім розділяли на шари. Водяний /о шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,2г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували Кк) етанолу Кк) одержанням о, 18г(вихід 4890) 5-метил-6-(1-етил-5-н-пропансульфонілоксипіразол-4-іл)/карбонілтіохроман-1,1-диоксиду (Сполуки Мо309).

Препаративний Приклад 17 бмл дихлорметану, бмл води і 0,10г(0,72ммоль, Текв.) карбонату калію додавали до 0,26гп(0,75ммоль) 5-метил-6-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбонілтіохроман-1,1-диоксиду в колбі типу баклажану на ЗОмл. З перемішуванням суміші, за кімнатної температури додавали по краплях розчин 0,16г(0,82ммоль, 1, Текв.) п-толуолсульфонілхлориду в їмл дихлорметану. Додавали 5мг хлориду триетиламонію(ВТЕАС), і суміші давали реагувати за вищезазначеної температури впродовж 2 годин і потім розділяли на шари. Водяний шар 2о екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали насиченим водяним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли з одержанням 0,24г неочищеного продукту, який потім перекристалізовували Кк) етанолу Кк) одержанням О,14 (вихід 9296) 5-метил-6-(1-етил-п-толуолсульфонілоксипіразол-4-іл)карбонілтіохроман-1,1-диоксиду (Сполуки Мо310).

Препаративний Приклад 18 сч 5-Метил-6-(1-етил-5-циклогексилкарбонілоксипіразол-4-іл)карбонілтіохроман-1,1-диоксид(Сполуку Мо311) одержували в основному так, як у Прикладі одержання 15, за виключенням того, що замість і) 3,4,7-триметил-5-(1-етил-5-гідроксипіразол-4-іл)карбоніл-2-гідробензо|б|гіофен-1,1-диоксиду використовували 5-метил-6-(1-етид-5-гідроксипіразол-4-іл)/карбонілтіохроман-1,1-диоксид, одержаний у Препаративному Прикладі 6. ю зо Таблиця 2 ілюструє структурні формули вихідних матеріалів або реагентів реакцій у Прикладах одержання, разом з їх виходами, а Таблиця З показує фізичні властивості Сполук, одержаних у Прикладах одержання 1 - 18. - (Се) «-

ІС в) ші с ;» 1 - (22) їз 50 сл

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 2

Ю прикладу Бихідний Ж спол. Структурна Вихід 15) матеріал формула або агент реакції 1 сні сн о ст св |57 ож сю м еаж 5 Йон сна 5. сн) ба 70 12 сні сні | 302 9 сс 1921 м.

М 5 сні о, - "М тв

З сну 01 по 100 нос | ; що. я сні 8, -вн сна 2: 4 сну сну | 82 о сн са 142

Шов «ее; н

М 8 ди тон Я сн. 3. т з 5 сті 289 9 сн 57 нос.

Бе т б ск З з іш -е сна се 5 2 о 290 9 бу 88 о дою о нов 5 т ок ІЙ є Шо сні ст оз осн 62 ою но ль тео я и он 3; «

О2 сю (Се) 7 до25777 и 95 ; о сну сн ст 87

Кава - - РЕД т ї ю о Те ж 91 соів--( дов шо; " то бе бо « св - 70 304 о стьсюю 195 с ФО» що н 5 ;» щі щі сн" 1 шк (о)

Сг» сл ко 60 65 -А1-

305 о св 177 ши ? сп. ве 05. з 2 сна сну ся; 11 Фо 83 що 7з ну

М з -/ щі З, 70 12 о бнз ба - ой. сна й

СН

12 ДЗ 306 2 сю сю | 63 сюблМ ее, ай гі в 5, 7 з 7 сні сю /7 20 14 Х 30 ; о На сні 5 ч сОос ши 5 - зу сна ба 3о8 о ст з |100 Га соє осв і) 16 309 о ст сю що до їй й іі - ой їй т у Ф 17 310 9 бю 92 со-- сн "со чи

АЙ В; 5 ю ги 18 311 о сн 54 теСо « : шив з дос | ос и шщ с ІФ, . и» 1 -

Ге») с» сл ко бо б5 -д2-

таблиця З

Що одерж. Внутрішній стандарт: тетраметилсилан

Розчинник: СРІСІ1, 1 1.46 (ЗН, Є) 1.67 (Є6Н, 5) 3000 2,45 (ЗН, 5) 2.64 (ЗН, 5) 1660 3.37 (2Н, 5) 4.08 (2Н, в) 1305 4,40 (Н, в) 1100 7.24 (Н, 5) 7.32 (Н, 8) 2 302 1.37 (ЗН, 4) 1.46 (ЗН, Є) 2980, 2950 2.1-3.9 (5Н, т) 2.35 (ЗН, 8) 1625 2.76 (ЗН, Б) 1300, 1280 4.08 (2Н, 4) 1125 6.0 (Н, в) 7.19 (НН, 5) 7.39 (Н, 5)

З 01 1.06 (ЗН, с) 1.46 (ЗН, ї) мії 1.6-1.9 (2Н, т) 2.32 (ЗН, 5) 2.35-2.65 (2Н, т) 2.76 (ЗН, 5) 2.9-3.8 (ЗН, тм) 24.07 (2Н, 4) 4.94 (Н, 5) 7.19 (Н, в) 7.32 (Н, в) 4 82 1.47 (6Н, КЕ) 1.49 (ЗН, а) 2980 2.36 (ЗН, 5) 2.65 (ЗН, 5) 1640 3.1-3.9 (ЗН, т) 4.09 (2Н, 4) 1295, 1175 5.39 (Н, 5) 7.29 (Н, 5) 1120 7.35 (Н, 8) 5 289 1.45 (3Н, є) 2.32 (ЗН, 5) М11

Стадія 1 2.37 (ЗН, в) 3.38 (2Н, а) 4.07 (2Н, 4) 5.9-6.3 (1Н, т) 6.79 (1Н, а) 7.13 (1Н, Б) 7.45 (1Н, 5) Ге 5 290 1.43 (ЗН, є) 2.0-2.6 (ВН, т) мії 29 стадія 2 2.7-3.1 (2Н, т) Го) 4.07 (2Н, а) 7.11 (Н, 8) 7.45 (Б, в) 303 1.43 (ЗН, 5) 2.20 (ЗН, в) мії 2.35-2.7 (ЗН, т) 2.8-3.0 (2Н, т) ІС в) зо 3.25-345 (2Н, м) 4.0 (2н, 4) 7.36 (Н, а) «І 7.55 (Н, 5) 7.89 (Н, а) 7 95 1.19 (ЗН, ЖЕ) 1.52 (ЗН, Є) 2965 (се) 1.65 (З3Н, 5) 1.9-2.3 (2Н, т) 1660 2.39 (ЗН, 8) 2.63 (ЗН, 5) 1300 «-- 3.37 (2Н, 5) 3.5-3.8 (2Н, тм) 1120 4.29 (2Н, д)

Зо 7.16 (Н, 5) 7.44 (Н, 5) юю 1.59 (3Н, Є) 1.65 (6Н, 8) 000 2.38 (ЗН, 8) 2.48 (ЗН, 5) 1670 2.57 (ЗН, 5) 3.36 (2Н, Б) 1305 4.16 (2Н, 4) 7.20 (Н, Б) 1140 « 7.65 (4Н, да) 304 1.18 (ЗН, г) 1.36 (ЗН, 4) 2930, 2970 шщ 1.52 (ЗН, ЕЕ) 1.953.9 (78, т) 1650 с 2.29 (ЗН, 8) 2.75 (ЗН, 5) 1275, 1295 й 3.63.9 (2Н, м) 4.22 (2Н, а) 1165, 1120 а 1 - (о) їз 50 сл

Ф) ко бо б5 -А3-

тИ5ИБ3ОБШ2ВЗ1 Шрі ря тлі 30714310 10 305 1.34 (ЗН, а) 1.50 (ЗН, 5) 2960 2.1-3.9 (5Н, м) 2.26 (ЗН, 5) 1670 2.47 (ЗН, 5) 2.72 (ЗН, в) 1385, 1310 4.18 (2Н, а) 6.96 (Н, в) 1130 7.37 (Н, Б) 7.67 (4Н, ай) ої 83 1.18 (ЗН, 5) 3000 1.44-1.6 (6Н, т) 1670 1.9-2.24 (2Н, т) 2.29 (ЗН, 5) 1400, 1310 2.63 (ЗН, в) 3.2-3.8 (БН, т) 1185, 1135 4.22 (2Н, 4) 7.20 (Н, 5) 7.45 (Н, 8) то? 1.41-1.63 (ЄН, т) 2990 2.28 (ЗН, 5) 2.47 (ЗК, в) 1660 2.57 (ЗН, 5) 3.2-3.8 (ЗН, т) 1370, 1300 4.15 (2Н, 4) 7.06 (Н, 5) 1275, 1200 7.37 (Н, 8) 7.67 (4Н, аа) 1120 13 306 1.424-1.73 (6Н, п) 3600 2.29 (ЗН, 5) 2.63 (ЗН, 5) 1675 3.2-3.89 (5Н, т) 4.23 (2Н, 4) 1390, 1310 7.20 (Н, 5) 7.45 (Н, в) 1185, 1140 14 307 1.28-1.52 (12Н, г) 2990 2.27 (ЗН, 5) 2.61 (ЗН, 5) 1790 2.65-2.96 (Н, м) 1660, 1300 3.18-3.78 (ЗН, т) 4.02 (2Н, а) 7.17 (Н, 8) 7.54 (Н, з) 5 08 1.43 (ЗН, ї) 1.47 (ЗН, а) 2550 2.26 (ЗН, 5) 2.61 (ЗН, 5) 1780, 1660 1.2-2.5 (11Н, т) 1300 3.2-3.8 (ЗН, т) 4.00 (2Н, ад) 7.16 (Н, 5) 7.58 (Н, 5) 16 309 1.18 (ЗН, Є) 1.52 (ЗН, Є) мії се 2.25 (ЗН, в) 2.0-2.65 (4Н, т) 29 2.8-3.05 (2Н, т) І Го) 3.3-3.8 (4Н, т) 4.22 (2Н, 9) 7.40 (Н, а) 7.44 (Н, 5) 7.30 (нН, а) 17 310 ї750 (зн, Є) мії 2.20 (ЗН, в) 2.45 (ЗН, 5) 2.352.7 (2Н, т) й 2.85-3.0 (28, м) «І 3.353.5 (2Н, м) 4.15 (2Н, 4) 7.2-7.55 (48, т) 7.85 (2Н, а) 18 311 1-43 (ЗН, є) 2.2 (ЗН, 5) мії о 1.16-2.1 (10Н, т) 2.33-2.69 (ЗН, м) «- 2.84-2.98 (ОН, т) 3.28-3.42 (28, т) 4.00 (2Н, д) І в) 7.36 (Н, а) 7.55 (Н, 5) 7.89 (Н, а) з-синглет, д-дублет, д-квартет, да-подвійний дублет, п-мультіплет, Сетриплет, ді-подвійний триплет і т.ін. « дю Далі будуть описані приклади гербіциду, який втілює досягнення другої мети даного винаходу. з

Приклади гербіцидів і порівняльні приклади гербіцидів с (1) Одержання гербіциду :з» 97мас.долей тальку(торгова назва: 7еакійе, постачається 7еакійе Кодуо) як носія, 1,5ваг.долей алкіларилсульфонату(торгова назва: Меоріех, постачається Као-АМЦаз К.К.) як поверхнево-активної речовини і 15 1,5ваг долей неіоногенної та. аніоногенної поверхнево-активної речовини(торгова назва: Зогро! 800А, сл постачається Топо Спетіса! Со., Ца.) однорідно подрібняли й змішували для приготування носія для порошку, який може змочуватись. - 9Омас.долей вищезазначеного носія і 1Омас.ддолей однієї із сполук даного винаходу, одержаних у б вищенаведених Прикладах одержання, однорідно подрібняли та змішували з одержанням гербіциду. В

Порівняльних Прикладах Гербіцидів 1 і З гербіциди готували подібним чином з використанням 1Омас.долей г» наступної сполуки (х), а в Порівняльних Прикладах Гербіцидів 2 і 4 гербіциди готували подібним чином з сп використанням 1Оваг.долей наступної сполуки (у).

Сполука (х): Піразолат, який є на ринку о сі н.с тт м о "М Сі ! нас т 98-50 сн о, З

Сполука (у): Сполука, описана в )Р-А-63-122672 60 о сну тов,

Мубон Во, сн,

Ц

С» Не б5 (2) Біологічний тест(Тест обробки листя, Приклади гербіцидів 1 - 5 і Порівняльні приклади гербіцидів 1 і2)

Насіння бур'янів, таких, як просо африканське, куряче просо, мишій зелений, овечий реп'яшок, лімнохарис і щириця гібридна, і насіння кукурудзи, пшениці та ячменю висівали в сосудах Вагнера на 1/5000 арів, наповнених суходольним грунтом, і закривали шаром суходольного грунту. Насіння пророщували в теплиці і на стадії 1 - 2 листя цих рослин завчасно певну кількість гербіциду, приготованого, як описано вище в (1), суспендували у воді і рівномірно розбризкували на листові та стеблинні частини за відношення 200л/10 арів. Після цього рослини вирощували в теплиці, і на 20-й день після обробки гербіцид оцінювали на гербіцидну активність. Ці результати показані в Таблиці 4.

Гербіцидна ефективність і фітотоксичність у відношенні сільськогосподарських культур показані на основі /о наступних оцінок.

Відношення ваги рослин, що залишились, до необроблених визначали на основі рівняння: відношення ваги рослин, що залишились, до необроблених - (вага рослин, що залишились, в обробленій ділянці / вага рослин, що залишились, у необробленій ділянці) Х 100. Це рівняння є застосовним також для наступних біологічних тестів.

Оцінки

Гербіцидна ефективність Відношення ваги рослин, що залишились, до необроблених (95) (в) 81-100 1 61-80 2 41-60

З 21-40 4 1-20 5 (в) с

Фітотоксичність у відношенні сільськогосподарських культур Відношення ваги рослин, що залишились, до необроблених (95) Ге) - 100 в 95-99 я 90 - 94 вк 80 - 89 ю вн 0-79 « ваблиця 4 (Се)

НИМИ ПСИ ПОБИ ОНИ ООН НОЯ ВОНИ ПОН ПАОЛО МОЛ НБН НОЯ їх 11811771 з

ФП тре 3 шо ою я тт я т ру

Сполука При- х 1000 вІіяені «31551111 1 Сполука При- У 300 З З 2 - -

Ге) а.і. « активний інгредієнт їз 20 (3) Біологічний тест (Тест обробки суходольного грунту, Приклади гербіцидів 6 - 10 і Порівняльні Приклади гербіцидів З і 4) сл Насіння бур'янів, таких, як просо африканське, куряче просо, овечий реп'яшок, лімнохарис і щириця гібридна, і насіння кукурудзи, пшениці та ячменю висівали в сосудах Вагнера на 1/5000 арів, наповнених грунтом, і закривали шаром суходольного грунту. Потім завчасно певну кількість гербіциду, приготованого, як описано вище в (1), суспендували у воді і рівномірно розбризкували на поверхню грунту. Після цього рослини

Ге! вирощували в теплиці, і на 20-й день після обробки гербіцид оцінювали на гербіцидну ефективність. Ці результати показані в Таблиці 5. де Гербіцидна ефективність і фітотоксичність у відношенні сільськогосподарських культур показані на основі оцінок, описаних у тесті Обробки листя (2), 60 б5

Таблиця 5 доза гербіцидна ефективність фітотоксичність У відношенні культур

М ПИВ ОБ НСС ПОН ПОН НОВ НОСА КОН КОН НО НОЯ ПОН птн пил ПЕ ПЕВ ПЕНЯ ПОН ПОЛО НЯ ПООНОС НЯ ПАОЛО ООН ВОНИ КОЛОН НОЯ НОООЕН кладу ШЗ3

Сполука При- У Зоо З З 2 кладу МА а, 1. з активний інгредієнт (4) Біологічний тест (Тест обробки суходольного грунту, Приклади гербіцидів 11 - 21 і Порівняльний

Приклад гербіцидів 5)

Насіння бур'янів, таких, як просо африканське, куряче просо, мишій зелений, овечий реп'яшок, лімнохарис і щириця гібридна, і насіння кукурудзи, пшениці та ячменю висівали в сосудах Вагнера на 1/5000 арів, наповнених суходольним грунтом, і закривали шаром суходольного грунту. Потім завчасно певну кількість гербіциду, СМ приготованого, як описано вище в (1), суспендували у воді і рівномірно розбризкували на поверхню грунту. о

Після цього рослини вирощували в теплиці, і на 20-й день після обробки гербіцид оцінювали на гербіцидну ефективність і фітотоксичність у відношенні кукурудзи. Ці результати показані в Таблиці 6.

Гербіцидна ефективність і фітотоксичність у відношенні сільськогосподарських культур показані на основі оцінок, описаних у тесті обробки листя (2). ІФ)

Таблиця 6

Доза гербіцидна ефективність фітотоксичність У в відношенні кукурудзи

З пттіуШТТ роз, 109 1752 1 5:12 2 1 | 8-22 5-2Ш2510-02-20-202З5-----3 во

Поля 77113041 лою 15515515 5151795 ота 7 | лзо5 1 7100 1777501175335185 175315 1770 7215... 637, 1о9 | 575173 1251 5111-39-33 717 | 84 | 100,5 151 1 1 1151 1: 1. 0.

Пола 74173071 109315 5551115:.53 51.79 «

Пола 7 1730871711091775:, 75123 15:15 5...9. З

Го 77177319. 71060. 75151391 515 --9-- с Пот 31 1 бо 17573131 115175 1----173 ше тет " кладу Ма и? а. і. - активний інгредієнт

Як пояснено в деталях вище, даний винахід забезпечує нове похідне піразолу, яке може виборчо захищати 1 одночасно від трав'яних бур'янів та від широколистих бур'янів за низької дози за допомогою будь-якої з - обробок, таких, як обробка листя і обробка грунту, без індукування фітотоксичності у відношенні цінних сільськогосподарських культур, таких, як кукурудза, пшениця і ячмінь, і забезпечує гербіцид, який містить (о) нове похідне піразолу як активний інгредієнт.

ЧК» сп

Claims

Формула винаходу

1. Похідне піразолу формули (1): Я (9) х хі х ; Ф) КЕ х 6 х іме) / х ; М х "Ж е во І оо Віхи В х" -Ф де В! означає атом водню або С.-Су-алкільну групу; 65 В? означає С.-С,-алкільну групу; Х! вибраний з групи, яка складається з атома водню, атома галогену і С.1-С,-алкільної групи; -4в-

кожний із Х?, Х3, ХХ», Х5, Х" і ХУ? незалежно, означають атом водню або С.і-Су-алкільну групу або Х2? і Х? можуть утворювати ненасичений зв'язок шляхом зв'язування один з одним, або Х ? і Х" можуть утворювати ненасичений зв'язок шляхом зв'язування один з одним; Х" вибраний з групи, яка складається з атома водню, атома галогену і С.4-Су-алкільної групи; О означає атом водню або групу -А-В, в якій А вибраний з групи, що складається з -505-, -СО- і -СсСНЬСО., В вибраний з групи, яка складається з С.-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи і групи формули (М): Мт с що де М вибраний з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С --С;/-алкільної групи,

С.-С;-алкоксигрупи та С.-С.-галогеналкільної групи, і т є числом 0, 1 або 2, п означає 0, 1 або 2, і р означає 0 або 1, за умови, що коли Х? і Х? обидва означають С.-Су/-алкільні групи і коли р означає 1, то виключений випадок, коли Х?, Х9, Х" і Х8 всі є атомами водню, або його сіль.

2. Похідне піразолу за п. 1 формули (І-А): ою в! я 5 ще « о І, бо Оп еЕ х" ;(СА) де ю В! означає атом водню або С.-Су-алкільну групу; « В2 означає С.-С.-алкільну групу; кожний з 7 і 77 незалежно вибирають з групи, яка складається з атома водню і С.-Су-алкільної групи; ісе) кожний з Х! і Х? незалежно вибирають з групи, яка складається з атома водню, атома галогену і «--

С.-С,-алкільної групи; кожний з Х? і Х5 незалежно означає атом водню або С.і-С;-алкільну групу або 77 ї Х? можуть утворювати о ненасичений зв'язок при сполученні один з одним; О означає атом водню або групу -А-В, в якій А вибирають із групи, яка складається з -505-, -СО- та -СНЬСО.-, « 20 В вибирають із групи, яка складається з С .1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та групи формули ш-в с (Му: у и т и? с що й , й . сл де М вибраний з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С --С;/-алкільної групи,

С.-С;-алкоксигрупи та С.-С.-галогеналкільної групи, і т є числом 0, 1 або 2, і -й п означає 0, 1 або 2, о або його сіль.

3. Похідне піразолу формули (І-А) або його сіль за п. 2, де 7! означає С.-Су-алкільну групу і 72 означає атом о водню або С.-С,-алкільну групу.

с

4. Похідне піразолу формули (І-А) або його сіль за п. 2, де кожний з Х! і Х? незалежно означає

С.-С,-алкільну групу.

5. Похідне піразолу за п. 1 формули (І-В): о хи о в і Ше во й

М. х бо 7 во ба в х , ав де В! означає атом водню або С.-Су-алкільну групу; 65 В2 означає С.-С.-алкільну групу; 72 вибирають із групи, яка складається з атома водню і С4-Са-алкільної групи;

кожний з Х! і Х? незалежно вибирають із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і

С.-С,-алкільної групи, кожний з ХУ, Х" і ХЗ незалежно означають атом водню або С.-Су-алкільну групу; О означає атом водню або групу -А-В, в якій А вибирають із групи, яка складається з -505-, -СО- та -СНЬСО.-, В вибирають із групи, яка складається з С .1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та групи формули (М: Мт що де М вибирають з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С -С,;-алкільної групи,

С.-С;-алкоксигрупи та С.-С.-галогеналкільної групи, і т є числом 0, 1 або 2, і п 0, 1 або 2, або його сіль.

6. Похідне піразолу формули (І-В) або його сіль зап. 5, деп - 0.

7. Похідне піразолу формули (І-В) або його сіль за п. 5, де кожний з Х! і Х? незалежно означає

С.-С,-алкільну групу.

8. Похідне піразолу за п. 1 формули (І-С): 1 о х в! хо 6 Ї; х х с

М. х і) М з і оо Вп х Е х" пс) де й 3о В! означає атом водню або С1-С;-алкільну групу; Й В? означає С.-С,-алкільну групу; «со кожний з Х! і Х? незалежно вибирають із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і

С.-С,-алкільної групи; -- кожний з Х?, Хб, Х" ії Х8 незалежно означає атом водню або С.-Су-алкільну групу або Х? і Х/ можуть юю утворювати ненасичений зв'язок при сполученні один з одним; О означає атом водню або групу -А-В, в якій А вибирають із групи, яка складається з -505, -СО- та -«СНЬСО.-, « В вибирають із групи, яка складається з С 1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи і групи формули

40. (М): о, с Я т . т - п с (М) де М вибирають з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С 4-С;-алкільної групи,

1 С.-С,-алкоксигрупи та С.4-Су-галогеналкільної групи, і т є числом 0, 1 або 2, і - п Е о, 1 або 2, або його сіль. б»

9. Похідне піразолу формули (І-С) або його сіль за п. 8, де Х' означає Сі-Су-алкільну групу і Х?" означає атом їз 50 водню або С.-С,-алкільну групу.

10. Похідне піразолу формули (І-С) або його сіль за п. 8, де п - 0 або 2. сл

11. Похідне піразолу за п. 1 формули (І-0): 1 о х 73 В ю 6 Лк й о М. х М З з І оо бах в? х" ,І1т) 60 де В! означає атом водню або С1-С;-алкільну групу; В? означає С.-С,-алкільну групу; 73 означає С.-Су-алкільну групу; 65 кожний з Х! і Х? незалежно вибирають із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і

С.-С,-алкільної групи;

кожний із Х?, Хб, Х" ї ХЗ незалежно означає атом водню або С.і-Су-алкільну групу або ХУ і Х'" можуть утворювати ненасичений зв'язок при сполученні один з одним; О означає атом водню або групу -А-В, в якій А вибирають із групи, яка складається з -505-, -СО- та -СНЬСО.-, В вибирають із групи, яка складається з С 1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи і групи формули (М: Мт то с що де М вибирають з групи, яка складається з атома галогену, нітрогрупи, С -С,;-алкільної групи,

12. Похідне піразолу формули (І-0) або його сіль за п. 11, де кожний з Х! і Х? незалежно означає

С.-С,-алкільну групу.

13. Похідне піразолу формули (1-0) або його сіль за п. 11, де 77 означає С.-Су-алкільну групу.

14. Похідне піразолу формули (І-0) або його сіль за п. 13, де 7? означає метил або етил.

15. Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (1І-А): 1 (8) х пот 5 но Х сч хо (о) Що; х ХА) де Іо) кожний із Х! і Х? незалежно означає атом галогену або С.--Су-алкільну групу; «г кожний із 7! і 72 незалежно вибирають з групи, яка складається з атома водню і С4-Су-алкільної групи, кожний з Х? і Х5 незалежно означає атом водню або С.-С.-алкільну групу або 7! і Х? можуть утворювати ї-о ненасичений зв'язок при сполученні один з одним, і «- п 0, 1 або 2, або його сіль, які є проміжними сполуками для одержання сполук за п. 2. й

16. Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (1І-В): ох й « НО хУ-х? з с х! :з» да х х (п-ва де ос 72 вибирають із групи, яка складається з атома водню і С4-Су-алкільної групи; - кожний з Х! і Х? незалежно вибирають із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і

С.-С,-алкільної групи; Ме, кожний з ХУ, Х" і ХЗ незалежно означає атом водню або С.--С,-алкільну групу; їз 70 п - 0, 1 або 2, або його сіль, які є проміжними сполуками для одержання сполук за п. 5. сл

17. Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (1І-С): о к х", о но х 7 т 5 що п бо х «с де кожний з Х! і Х? незалежно вибирають із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і

С.-С,-алкільної групи; дБ кожний з ХУ, Хб, хі ХУ незалежно означає атом водню або С1-Су-алкільну групу або ХО і Х' можуть утворювати ненасичений зв'язок при сполученні один з одним, і п 0, 1 або 2, або його сіль, які є проміжними сполуками для одержання сполук за п. 8.

18. Похідне ароматичної карбонової кислоти формули (11-03): 1 о х 73 х? в но х х7 70 Е бах х ,ПІ-03 де 73 означає С.-Су-алкільну групу; 19 кожний з Х! і Х? незалежно вибирають із групи, яка складається з атома водню, атома галогену і

С.-С,-алкільної групи; кожний з Х?, Х5, Х" і Х8 незалежно означає атом водню або С.-Су/-алкільну групу або ХУ і Х' можуть утворювати ненасичений зв'язок при сполученні один з одним, і п 0, 1 або 2, або його сіль, які є проміжними сполуками для одержання сполук за п. 11.

19. Гербіцид, який містить як активний інгредієнт похідне піразолу, або його сіль за будь-яким з пунктів 1 - 14. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ге) ІС) « (Се) «- ІС в) -

с . и? 1 - (о) щ» сл іме) 60 б5 -БО0-