WO1996025412A1 - Derives de pyrazole - Google Patents

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WO1996025412A1
WO1996025412A1 PCT/JP1996/000298 JP9600298W WO9625412A1 WO 1996025412 A1 WO1996025412 A1 WO 1996025412A1 JP 9600298 W JP9600298 W JP 9600298W WO 9625412 A1 WO9625412 A1 WO 9625412A1
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solvent
reaction
compound
formula
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PCT/JP1996/000298
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Inventor
Ichiro Nasuno
Masashi Sakamoto
Kazufumi Nakamura
Kazuyoshi Koike
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Idemitsu Kosan Co., Ltd.
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Priority to AU46339/96A priority patent/AU720761B2/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel virazole derivative, a herbicide containing the pyrazole derivative as an active ingredient, and an intermediate suitable for producing the virazole derivative.
  • Atrazine has low activity on grass weeds
  • Traclol has low activity against broadleaf weeds. Therefore, it is currently difficult to control grass and broadleaf weeds at once with a single agent.
  • these herbicides require high doses and are not preferred on environmental issues.
  • weeds such as annual grasses such as nobies, annual grasses such as evening magpies, annuals such as oaks and kikasigusa, broadleaf weeds, pericatus, beetles, heramodaka, hoyorui, It is known that perennial ii grasses, such as pine byes, Mizugayalli, Krogwai, Omodaka and Seri, grow, and these weeds can be efficiently sprayed in small quantities without damaging paddy rice and also from environmental pollution questions. Weeding is extremely important for rice cultivation.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and has as its object the purpose of the present invention is to prevent harm to crops such as corn and paddy rice and to reduce a wide range of upland weeds and paddy weeds, especially to reduce the level of nobies in paddy fields.
  • a virazol derivative which can be controlled in an amount, a herbicide using the same, and an intermediate for obtaining the virazol derivative. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom or a 4- alkyl group
  • R 2 is C, - ⁇ 4 alkyl
  • X 1 is one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom and a C! CA alkyl group;
  • X 2 , X 3 , X 5 , XX 7 and X 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci-C 4 alkyl group, or X 2 and X 5 or X 5 and X 7 are bonded to each other. Capable of forming unsaturated bonds;
  • X 4 is one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, and a C 1, C 2 !! alkyl group;
  • Q is a hydrogen atom or a group represented by the formula —A—B
  • A is one selected from the group consisting of one SO; — group, one CO— group and one CH 2 CO— group,
  • B is a C, -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group and the formula (V)
  • Y is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a C t -( ⁇ alkyl group, a C: -c 4 alkoxy group and a ( ⁇ -( ⁇ haloalkyl group, and m is 0 , Represents an integer of 1 or 2.
  • n is 0, 1 or 2;
  • p 0 or 1.
  • the first gist is a pyrazole derivative represented by ⁇ or a salt thereof.
  • the second aspect of the present invention provides a herbicide containing a virazole derivative represented by the above formula (I) and / or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound of the formula (II) useful for producing the birazol derivative represented by the above formula (I).
  • X 1 is a halogen atom or a ( ⁇ to ( ⁇ alkyl group
  • X 2 , X 3 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently a hydrogen atom or
  • X 4 is an alkyl group, or X 2 and X 5 or X 5 and X 7 can be bonded to each other to form an unsaturated bond;
  • X 4 is one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom and an alkyl group;
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0 or 1.
  • novel virazole derivative of the present invention has the formula (0,1]
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is an alkyl group.
  • the C and C 4 alkyl groups as IT and R 2 include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, propyl group such as i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group and the like. Butyl groups are mentioned.
  • the C, -alkyl group as R 2 ethyl3 ⁇ 4 is preferable.
  • X 1 is one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom and C 1, C 2, alkyl ⁇ .
  • halogen atom as X ′ include fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • examples of the C: to C alkyl group include those exemplified for R 1 and R 2 .
  • X 2 , X 3 , XXX 7 and X 8 are each independently a hydrogen atom or C, C 4 alkyl S, or X 2 and X 5 or X 5 and X 7 are not bonded to each other. Saturated bonds can also be formed.
  • alkyl group include those exemplified for R 1 and R 2.
  • X 2 and X 5 are This is the case where they are bonded to each other to form 231 bonds.
  • X 4 is one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, and a c, to c 4 alkyl group.
  • the halogen atom is exemplified in X 1, C: R 1 and as-alkyl groups: those exemplified by R 2 is ⁇ up. It is preferably a hydrogen atom, ( ⁇ to ( ⁇ an alkyl group, more preferably a methyl group.
  • Q is a group represented by hydrogen atom or formula one A- B
  • a one S0 2 - represents one selected from the group consisting of groups, -C 0- groups and single CH 2 CO- group
  • B is C! -C 8 alkyl group
  • C 3 -C 8 consequent opening alkyl group
  • formula (V) Is one selected from the group consisting of groups represented by
  • examples of the C, C 8 alkyl group which is one embodiment of B include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a ventil group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, and the like.
  • it may be linear or branched.
  • it is an ethyl group, an n-propyl group or an i-propyl group.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group that is an aspect B, such as cyclopropyl pro building group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, heptyl group cycloalkyl, etc. Shikurookuchiru group and the like, preferably A cyclohexyl group.
  • Y is a halogen atom, a nitro group, a C! -C 4 alkyl group, a C! ⁇ . ⁇ Alkoxy group or Ct-C, mouth alkyl group.
  • examples of the halogen atom include those exemplified for X 1 and X 4
  • examples of the C 1 to C 4 alkyl group include those exemplified for R 1 and R 2
  • a methyl group is preferable.
  • C, as the -C 4 alkoxy group for example, main butoxy group, E Bokuki sheet group, which may have a branched Purobokishi group, butoxy group. ⁇ .
  • Examples of the 4 haloalkyl groups include, for example, those in which a hydrogen atom of the ⁇ to ( ⁇ alkyl group exemplified by R 1 and R 2 is substituted with a halogen atom exemplified by X 1 and X 4 , specifically, —CH 2 F, one CHF 2, one CF 3, one CF 2 CF 3, one CC 1 3, as single CH 2 CF 3 Hitoshiryoku.
  • M indicating the number of Y is an integer of 0, 1 or 2.
  • a and B of the preferred A- B group such as A gar S 0 2 - when group, B is Ci Cs alkyl or one or two halogen atoms, the two Moto Uguchi, C! ⁇ . Alkyl group or C!
  • a phenyl group substituted with a C 4 alkoxy group (wherein, in the formula (V), Y is a halogen atom, a nitro group, or ( ⁇ to ( 4 alkyl group or C ( ⁇ an alkoxy group and m is 1 or 2),
  • B when A is —CO— group or one CH 2 CO— group, B is an 8 alkyl group or a halogen-substituted or unsubstituted phenyl group (formula (V)
  • Y is a halogen atom and m is 0, 1 or 2.
  • c n represents the number of oxygen, and each is an integer of 0, 1 or 2. That is, when n is 0, a sulfide; When 1 is a sulfoxide, when n is 2, a sulfone is shown.
  • the birazol derivative of the present invention includes all of these structures.
  • the birazol derivative represented by the formula (la) is an acidic substance, and can be easily converted into a salt by treating with a base.
  • This salt is also included in the virazole derivative of the present invention.
  • the base is not particularly limited as long as it is known, and examples thereof include organic bases such as amines and anilines, and inorganic bases such as potassium compounds.
  • the amines include monoalkylamine, dialkyamine, and trialkylamine.
  • Alkyl Le group in the alkyl amines are generally C! -C 4 alkyl group.
  • anilines include aniline monoalkyl aniline, dialkyl aniline and the like.
  • the alkyl group in the alkyl anilines is usually a C, to C 4 alkyl group.
  • Examples of the sodium compound include sodium hydroxide and sodium carbonate, and examples of the potassium compound include sodium hydroxide and potassium carbonate.
  • the herbicide of the present invention contains the novel virazole derivative of the present invention represented by the formula (I) and / or a salt thereof as an active ingredient, and contains these compounds as solvents. It can be mixed with a liquid carrier or a solid carrier such as mineral fine powder and formulated into a wettable powder, emulsion, powder, granule, etc. and used. A surfactant may be added to impart emulsifiability, dispersibility, spreadability, and the like during formulation.
  • the herbicide of the present invention When used in the form of a wettable powder, it is usually 10 to 55% by weight of the virazol derivative of the present invention and / or a salt thereof, 40 to 88% by weight of a solid carrier, and surfactant. ⁇ 2 ⁇ 5 ⁇ ⁇ %% of the total will be collected and collected, and this should be flowed.
  • the amount of the virazole derivative of the present invention and / or its salt is 20 to 50% by weight, the solvent is 35 to 75%, and the surfactant is 5 to 15% by weight. May be blended and prepared.
  • the pyrazole derivative of the present invention and / or a salt thereof when used in the form of a powder, usually comprises 1 to 15% by weight, a solid carrier 80 to 97% by weight and a surfactant 2 to 5% by weight. What is necessary is just to mix and prepare by ratio.
  • the bed used in the form of granules may contain 1 to 15% by weight of the birazol derivative of the present invention and / or a salt thereof, 80 to 97% by weight of a solid carrier and 2 to 5% by weight of a surfactant. What is necessary is just to mix and prepare by ratio.
  • fine powder of a mineral substance is used as a solid carrier.
  • the fine powder of this substance include oxides such as diatomaceous earth and slaked lime, phosphates such as apatite, and sodium hydroxide.
  • oxides such as diatomaceous earth and slaked lime
  • phosphates such as apatite
  • sodium hydroxide examples include sulfates, talc, pie mouth ferrite, clay, kaolin, bentonite, acid clay, white limestone, quartz powder, and silicates such as calcium stone powder.
  • Organic solvents are used as the solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as 0-chlorotoluene, trichloroethane, and trichloroethylene
  • cyclohexanol examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, chlorinated hydrocarbons such as 0-chlorotoluene, trichloroethane, and trichloroethylene, and cyclohexanol.
  • Alcohols such as dimethyl alcohol, amyl alcohol, and ethylene glycol; ketones such as isophorone, cyclohexanone, cyclohexenyl-cyclohexanone; ethers such as butylacetosolve, getyl ether, and methylethyl ether; isopropyl acetate; benzyl acetate; Examples include esters such as methyl nitrate, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • any of an anionic type, a nonionic type, a cationic type, and a zwitterionic type (amino acid, bayone, etc.) can be used.
  • the herbicide of the present invention may contain, if necessary, other herbicidal active ingredients together with the birazol derivative represented by the general formula (I) and / or a salt thereof as an active ingredient.
  • other herbicidally active ingredients include conventionally known herbicides, for example, phenoxy, diphenyl ether, triazine, urea, carbamate, thiocarbamate, acid anilide, and villazole. , Phosphoric acid type, sulfonylurea type, oxaziazone type, etc., and can be used by appropriately selecting from these herbicides.
  • the herbicide of the present invention can be mixed with an insecticide, a fungicide, a plant growth regulator, a fertilizer, and the like, if necessary.
  • novel virazole derivative of the present invention represented by the formula (I) is produced by the following methods (1) and (2).
  • H a I represents a halogen atom.
  • Q 1 is a group represented by the formula A-B, and A represents one selected from the group consisting of a —SC— group, a CO— group, and a CH 2 CO— group.
  • B is a C, -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group and a compound of the formula (V)
  • Y is a halogen atom, a nitro group, C, ⁇ C 4 alkyl group, C) a group represented by ⁇ C 4 alkoxy group and halo C, and one member selected from the group consisting of ⁇ C 4 alkyl group
  • m represents the number of Y and represents an integer of 0, 1 or 2).
  • R ′, RX 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , XXX 8 , p and n represent the same as defined above in the general formula (I), and Ha represents halogen. Represents an atom.
  • Ha represents halogen. Represents an atom.
  • a compound of the formula (II) and a compound of the formula (III) are dehydrated, for example, DCC (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide), CDI (1,1-carbonyldiimidazole), EDC (1- (3-Dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide), etc. and a base are reacted in an inert solvent to produce a virazole derivative (la).
  • the compound of the formula (III) is preferably used in a molar amount of 1.0 to 3.0 times the compound of the formula (II).
  • the dehydrating agent is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 times the amount of the compound of the formula (II).
  • the type of base is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 2.0 times the molar amount of the compound of the formula (II), such as potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but is preferably acetonitrile, 1,4-dioxane, t-amyl alcohol, t-butyl alcohol, i-propyl alcohol, or the like. Reaction temperature is 0.
  • the selection can be made in a range from C to the boiling point of the solvent, but is preferably about 80 ° C.
  • the reaction time is 1 to 48 hours, but usually about 8 hours.
  • this ester intermediate can be isolated by means such as silica gel column chromatography, but the reaction is usually carried out without isolation.
  • the desired pyrazole derivative (la) can be obtained by adding a base such as potassium carbonate and further reacting the intermediate.
  • the amount of the base used in this case is 0.5 to 3.0 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents to the ester intermediate.
  • the reaction temperature is generally from 80 to 150 ° C, but preferably from 100 to 120 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 8 hours, preferably about 1 to 2 hours.
  • the solvent is distilled off according to a conventional method, liquid separation is carried out with an organic solvent and water, the obtained water is neutralized with an acid such as hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Is dried with a dehydrating agent such as anhydrous sodium, and the solvent is removed to remove the solvent, thereby isolating the desired virazol derivative (la).
  • the molar ratio of the compound (la) to the compound (IV) is preferably 1: 1 to 1: 3, and sodium carbonate and potassium carbonate are used in order to obscure hydrogen halide by-produced by the reaction. It is preferable to use a base such as triethylamine, pyridine or the like in a molar ratio equal to or more than the starting material of the corresponding Ua).
  • the reaction temperature is preferably in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • 'As the solvent aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as acetyl ether, ketones such as methylethyl ketone, methylene chloride, and chloroform are used. And halogenated hydrocarbons. Also, a two-phase system consisting of these solvents and water; '?: Can be used. In this case, it is preferable to add a phase transfer catalyst such as crown ether or benzyl triethylammonium in the reaction system. A bellflower is obtained.
  • X ′ is a halogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • X 2 , X 3 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently a hydrogen atom or
  • X 4 is an alkyl group, or X 2 and X 5 or X 5 and X 7 can be bonded to each other to form an unsaturated bond;
  • X 4 is a hydrogen atom, a halogen atom or a Ci-C alkyl group
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0 or 1.
  • X 2 and X 3 at the same time ⁇ .
  • X 5 , XX 7 and X 8 are simultaneously a hydrogen atom when it is an alkyl group and p is 1.
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by ⁇ is a novel compound not described in the literature, and is useful as an intermediate for the production of the virazole derivative of the present invention.
  • Specific examples of X 1 , X 2 , XXXX c , X 7 and X 8 in the formula ( ⁇ ) include those exemplified for the birazol derivative of the formula (I).
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by the formula ( ⁇ ) is an acidic substance, and can be easily converted into a salt by treating with a base.
  • This salt is also included in the aromatic carboxylic acid derivative of the present invention. is there.
  • the base is a known one, the restriction is However, examples thereof include organic bases such as amines and anilines, and inorganic bases such as sodium hydride compounds and chromium compounds.
  • examples of amines include monoalkylamine, dialkylamine, and trialkylamine. Alkyl group in the alkyl amines are usually c, to c 4 alkyl group.
  • anilines include aniline monoalkyl aniline, dialkyl aniline and the like.
  • the alkyl group in the Arukiruaniri emissions such is usually c, to c 4 alkyl group.
  • Sodium compounds include sodium hydroxide and sodium carbonate
  • potassium compounds include potassium hydroxide and potassium carbonate.
  • Compounds in which P is 1 among the aromatic carboxylic acid derivatives represented by the general formula (II) (however, X 2 and X 5 and X 5 and X 7 are not bonded to each other), that is, the general formula (IIx)
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by is produced by the methods represented by the following production schemes 1 to 6.
  • Production scheme 1 is a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula ( ⁇ ) wherein X 6 is hydrogen.
  • ⁇ is an integer of 1 or 2
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 8 and Ha are as defined above.
  • the starting thiophenols of formula (VI) can be obtained by known methods (eg, “New Experimental Chemistry Lecture 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds III, page 1704 8-1 ⁇ Thiols:. Carbonate ester [11. Synthetic method to be performed] Maru Co., Ltd., issued February 20, Showa 61).
  • the starting material of the formula (VI) and the compound of the formula (VII) are mixed in an inert solvent such as acetone, dimethyl ether, dimethylformamide, etc. in anhydrous potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, anhydrous sodium carbonate, triethylamine, etc.
  • an inert solvent such as acetone, dimethyl ether, dimethylformamide, etc.
  • a base To give a compound of formula (VIII).
  • the compound of formula (VII) and the base are used in amounts of 1.0 to 1.5 and 1.0 to 1.5 molar equivalents, respectively, relative to the starting material of formula (VI).
  • the reaction temperature is usually preferably 0 to 80 ° C, and the reaction time is generally preferably about 1 to 8 hours.
  • the compound of formula (VIII) is added with a dehydrating condensing agent such as polyphosphoric acid, sulfuric acid, phosphorus pentoxide and the like to effect ring closure to give a compound of formula (IX) (thiochroman compound).
  • a dehydrating condensing agent such as polyphosphoric acid, sulfuric acid, phosphorus pentoxide and the like to effect ring closure to give a compound of formula (IX) (thiochroman compound).
  • the dehydrating condensing agent has the formula
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually preferably about 1 to 8 hours.
  • the compound of formula (IX) is reacted with a halogenating reagent such as bromine, sulfuryl chloride, or chlorine in the presence of a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or the like to obtain a compound substituted with halogen at the 6-position ( X) is obtained.
  • a halogenating reagent such as bromine, sulfuryl chloride, or chlorine in the presence of a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 80 ° (:
  • the reaction time is preferably from 1 to 80 hours ⁇ ).
  • the compound of the formula (X) is reacted with magnesium (Mg) to give a Grignard reagent, which is reacted with carbon dioxide (CO 2), and the aromatic carboxylic acid of the formula (IIx) of the present invention having a carboxyl group introduced at the 6-position.
  • the reaction temperature is 0 to 70 ° C., and particularly 20 ° C. ⁇ 60
  • the temperature is about 7 to 7 o'clock rae.
  • the ffl of magnesium (Mg) for obtaining the Grignard reagent is preferably 1.1 to 3.5 molar equivalents relative to the compound of the formula (X).
  • This Grignard reaction is preferably carried out in the presence of an alkyl iodide such as methyl iodide, or an alkyl bromide such as butyl bromide, because the reaction proceeds smoothly.
  • S in the alkyl halide used is 0.1 to 2.5 molar equivalents relative to the compound of the formula (X).
  • the reaction between the Grignard reagent and carbon dioxide (co 2 ) can be performed by blowing carbon dioxide gas from a cylinder into the Grignard reagent in the solvent, or using dry ice (solids). It is performed by blowing carbon dioxide gas generated from carbon dioxide. Alternatively, dry ice may be added directly to the Grignard reagent for reaction.
  • An oxidizing agent eg, hydrogen peroxide, peracetic acid, sodium metaperiodate, etc.
  • Production scheme 2 is also a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (IIx) wherein X 6 is hydrogen.
  • Steps 1 and 2 for producing compound (IX) from starting material (VI) via compound (VIII) are the same as those for producing compound (IX) from compound (VI) in Scheme 1.
  • An oxidizing agent eg, hydrogen peroxide, peracetic acid, sodium metaperiodate, etc.
  • a solvent eg, acetic acid, water, methanol, etc.
  • the methyl ketone compound (XIV) is converted to a compound (XII) which is the aromatic carboxylic acid derivative ( ⁇ ) of the present invention by a haloform reaction using an oxidizing agent (for example, permanganate, chromium, halogen, oxygen, sulfuric acid, etc.).
  • an oxidizing agent for example, permanganate, chromium, halogen, oxygen, sulfuric acid, etc.
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula ( ⁇ ) can be generally produced by a method represented by the following production scheme 3. Scheme 3
  • the thiophenols represented by the formula (VI) and the alcohols represented by the formula (XV) are converted into an aromatic solvent such as benzene or toluene, or a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloroethane or tetrachlorobenzene.
  • An acid catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, and acetic acid is added and reacted to produce a compound represented by the formula (XVI).
  • the alcohol of the formula (XV) is used in an amount of 1.0 to 3.0 mole equivalent to the thiophenols of the formula (VI).
  • the acid catalyst is used in an amount of 0.01 to 1.0 mole equivalent to the thiophenols.
  • Acetic acid, formic acid, etc. may be used also as a solvent.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is usually from 50 ° C to 100 eC . ( ⁇ 3 ⁇ 42)
  • a Grignard reagent is reacted with the compound of the formula (XVI) to produce an alcohol of the formula (XVII). This step is a well-known Grignard reaction, and details are omitted.
  • the alcohol of the formula (XVII) is reacted with a dehydrating agent such as polyphosphoric acid, diphosphorus pentoxide, sulfuric acid or the like, or is reacted with an acid catalyst such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid to obtain the formula (XVII).
  • a dehydrating agent such as polyphosphoric acid, diphosphorus pentoxide, sulfuric acid or the like
  • an acid catalyst such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid to obtain the formula (XVII).
  • XIX an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or a halogenated hydrocarbon such as dichloroethane or tetrachloroethane can be used.
  • polyphosphoric acid or sulfuric acid it can be used as a solvent.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is usually 50 ° C to 100
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride
  • the halogenating agent is used in an amount of 1.0 to 1.5 mol equivalent to the alcohol of the formula (XVII).
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include those exemplified in Step 3.
  • Thionyloxy chloride chloride which is a halogenating agent, may be used as a solvent. Reaction temperatures can range from room temperature to the boiling point, but are usually between 60 eC and 80 ° C.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride, zinc chloride or iron chloride.
  • Aluminum chloride is preferred.
  • the Lewis acid is used in an amount of 1.0 to 1.5 molar equivalents based on the compound of the formula (XIX).
  • As the solvent halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and dichloroethane are preferable.
  • the reaction temperature can be from o ° c to the boiling point of the solvent, but usually the reaction proceeds smoothly at around room temperature.
  • Production scheme 4 is a method for producing an aromatic sulfonic acid derivative represented by the general formula (II), wherein X 3 and X 5 are both hydrogen.
  • the brominated thiochroman-1-one compound (XX) as a starting material can be produced by a known method, for example, a method described in JP-A-58-198483, International Publication WO 88/06155 and the like.
  • a Grignard reagent is reacted with a brominated thiochroman 141-one compound represented by the formula (XX) to give a thiochromanol derivative represented by the formula (XXI).
  • This step is a typical Grignard reaction, and details are omitted. (Process 2)
  • the acid catalyst used include sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the acid catalyst is used in an amount of 0.001 to 1.0 molar equivalent, preferably ⁇ . 01 to 0.1 molar equivalent, based on the thiochromanol derivative (XXI).
  • Solvents used for the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, and tetrachlorocarbon.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, and tetrachlorocarbon.
  • the reaction temperature is generally 60 to 120 e C, preferably 80 to 100 ° C.
  • the 3,4-dehydrothiochroman derivative represented by the formula ( ⁇ ) is reduced to a thiochroman derivative of the formula ( ⁇ ).
  • the method of reduction is not particularly limited, but a reduction method using hydrogen under normal pressure or pressure under the presence of a catalyst such as palladium or platinum is preferable.
  • Manufacturing Scheme 5 a chi 5 is hydrogen, the formula The process for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by ( ⁇ ).
  • the thiophenols represented by the formula (VI) and the unsaturated ketones represented by the formula (XXIV) are reacted in the presence of a basic catalyst such as pyridine, pyridine or triethylamine.
  • a basic catalyst such as pyridine, pyridine or triethylamine.
  • the solvent used in the reaction which is a step of converting to the sulfide of the formula (XVIa), as long as it is inert to the reaction.
  • 1,2-dichloroethane, 1,1,1,1 Halogenated hydrocarbon solvents such as trichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane are preferred.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but generally the reaction proceeds smoothly around room temperature.
  • the unsaturated ketones of the formula (XXIV) used in the reaction are reacted with the thiophenols of the formula (VI) in a molar equivalent of 1 to 5 times, preferably 1.0 to 1.5 times. Are equivalent.
  • the following steps 2 to 5 may be carried out in the same manner as in scheme 3, and the details are omitted.
  • the compound (XlXa) obtained in step 3 or 5 is reacted in the same manner as in the above-mentioned production scheme 1 or 2, to obtain an aromatic carboxylic acid derivative of the formula (IIx).
  • Production scheme 6 is a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (II), wherein X 2 and X 5 are both hydrogen.
  • the reducing agent it is preferable to use sodium borohydride.
  • Sodium iodide is used in an amount of 25 to 1.0 mole equivalent to the sulfides of the formula (XVIa), and the solvent is preferably an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • the reaction generally proceeds smoothly within the range of 0 ° C. to room temperature and does not require any particular heating.
  • step 3 or 4 the compound (XlXb) obtained in step 3 or 4 is reacted in the same manner as in the above-mentioned production scheme 1 or 2, to obtain an aromatic carboxylic acid derivative of the formula (IIx).
  • Compounds in which p is 0 among the aromatic carboxylic acid derivatives represented by the general formula ( ⁇ ) (however, X 2 and X 5 do not form a bond with each other), ie, represented by the general formula (Ily) Is the aromatic carboxylic acid derivative the following production scheme? ⁇ Il! I by the method represented by ⁇ 10.
  • Production scheme 7 is a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (Ily) wherein X 2 is a methyl group.
  • Step 1 is a reaction in which a substituted thiophenol (VI) is reacted with an alkylating agent, halogenated olefin (XXV), in the presence of a base, and alkylated to obtain an alkyl-substituted thiophenol (XXVI).
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as anhydrous potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and organic bases such as triethylamine, preferably anhydrous potassium carbonate.
  • the amount of the base used is generally 0.5 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to the substituted thiophenol (VI)-the alkylating agent halogenated olefin ( XV) is It is generally used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to off-enol (VI).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but acetone, dimethylformamide (DMF) and the like are preferable.
  • the reaction time is 10 minutes to 8 hours, but usually completes in about 2 hours.
  • the reaction temperature can be arbitrarily selected from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, but is preferably from room temperature to 60 ° C.
  • reaction solution After completion of the reaction, the reaction solution is cooled, insolubles are removed, and the solvent is distilled off. The residue is re-dispersed in an organic solvent such as hexane, washed and dried, and the solvent is distilled off, whereby the alkyl-substituted thiophenol (XXVI) can be isolated.
  • organic solvent such as hexane
  • Step 2 is a reaction in which an alkyl-substituted thiophenol (XXVI) is cyclized in the presence of a dehydrating condensing agent by a Friedel-Crafts reaction to form a hydrobenzo [b] thiophene compound (XXVII). .
  • Examples of the dehydrating condensing agent used in this reaction include sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus pentoxide, and polyphosphoric acid, and polyphosphoric acid is preferable.
  • the dehydrating condensing agent is usually used in an amount of 1 to 10 molar equivalents based on the alkyl-substituted thiophenol (XXVI).
  • the reaction temperature ranges from room temperature to 200 ° C, but usually 100 to 150 ° C is preferable.
  • the reaction time is from 30 minutes to 16:00, but usually from 2 to 8 hours is preferred.
  • the reaction solution is poured into ice water, a solvent such as hexane is added, and the mixture is separated. The obtained organic layer is washed, dehydrated, and then the solvent is distilled off. The resulting residue is purified by means of column chromatography or the like with an expanding solvent such as hexane to isolate the hydrobenzo [b] thiophene compound (XXVII).
  • Step 3 comprises reacting the hydrobenzo [b] thiophene compound (XXVII) with a halogenating reagent such as ⁇ ⁇ , sulfuryl chloride, or chlorine in the presence of a solvent such as methylene chloride, chloroform, or carbon tetrachloride.
  • a halogenating reagent such as ⁇ ⁇ , sulfuryl chloride, or chlorine
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, or carbon tetrachloride.
  • the amount of the halogenating reagent used in this reaction is generally 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to hydrobenzo [b] thiophene compound (XXVIII). Quantity.
  • the reaction temperature is usually preferably from 0 to 80 ° C, and the reaction time is preferably from about 1 to 80 hours.
  • step 4 the benzobenzene [b] thiophene (XXVIII) is reacted with magnesium (Mg) to give a Grignard reagent, which is then reacted with carbon dioxide (C ⁇ 2 ) to obtain the hydrobenzene [b]
  • Mg magnesium
  • C ⁇ 2 carbon dioxide
  • ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 70 ° C, particularly preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 7 hours.
  • the amount of magnesium (Mg) for obtaining the Grignard reagent is preferably 1.1 to 3.5 molar equivalents relative to the halogenated hydrazobenzo [b] thiophene compound (XXVIII).
  • the Grignard reaction is preferably performed in the presence of an alkyl iodide such as methyl iodide or an alkyl bromide such as butyl bromide, since the reaction proceeds smoothly.
  • the ⁇ of the alkyl halide used at this time is preferably from 0.1 to 2.5 molar equivalents to the halogenated hydrobenzo [b] thiophene compound (XXVIII).
  • the reaction between Grignard reagent and carbon dioxide (CO) is carried out by blowing carbon dioxide gas from a cylinder into the Grignard reagent in the solvent, or by blowing carbon dioxide gas generated from dry ice (solid carbon dioxide). Dry ice may be added directly to the Grignard reagent for reaction.
  • an oxidizing agent eg, hydrogen peroxide, peracetic acid, sodium metaperiodate, etc.
  • solvent eg, acetic acid, water, methanol, etc.
  • the reaction temperature of this reaction is generally 25 to 110 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 8 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • reaction solution is poured into an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite or the like, an organic solvent such as ethyl acetate is added thereto, and the mixture is separated. The resultant is washed, dried and the solvent is removed. As a result, the desired compound of the formula (XXX) can be isolated.
  • Production Scheme 8 is also a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (Ily) wherein X 2 is a methyl group.
  • Production scheme 9 is a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (Ily) wherein both X 2 and X 6 are hydrogen.
  • Step 1 is a reaction in which a substituted thiophenol (VI) is condensed with a halogenated local compound ( ⁇ ) in the presence of a base to obtain a compound of the formula (XXXIV).
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as anhydrous potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, and anhydrous potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base used is one to that of the substituted thiophenol (VI). Generally, it is 0.5 to 3.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.2 molar equivalents.
  • the halocarbonyl compound (XXXIII) is usually used in an amount of 1.0 to 2.0 molar equivalents relative to the substituted thiophenol (VI), but is particularly preferably used in an amount of 1.0 to 1.2 molar equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • acetone, dimethylformamide (DMF) and the like are suitable.
  • the reaction temperature can be arbitrarily selected from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, but is preferably room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 8 hours, but usually completes in about 2 hours.
  • Step 2 is a reaction for forming a benzo [b] thiophene compound (X XXV) by subjecting the compound (XXXIV) obtained in Step 1 to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of a dehydration catalyst and / or an acid catalyst. It is.
  • Examples of the dehydrating agent used in this reaction include sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, etc., and polyphosphoric acid is preferable.
  • Examples of the acid catalyst include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like, and trifluoromethanesulfonic acid is preferred.
  • the dehydrating agent and / or the acid catalyst is generally used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, relative to compound (XXXIV).
  • the reaction temperature can be arbitrarily selected from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, but is preferably room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 8 hours, but usually completes in about 2 hours.
  • the reaction solution is poured into ice water according to a conventional method, and the precipitated white crystals are redispersed in an organic solvent such as n-hexane. After washing, the solvent is distilled off to obtain a benzo [b] thiophene compound. (XXXV) can be isolated.
  • Step 3 involves reducing the benzo [b] thiophene compound (XXXV) obtained in step 2 to reduce the double bond between the 2- and 3-positions of the thiophene ring. This is a reaction to obtain a phen compound (XXVIIa).
  • the method of reduction is not particularly limited, but a method of reducing with normal pressure or pressurized hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium or platinum oxide is simple and preferable.
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (ily) is generally produced by a method represented by the following production scheme 10.
  • a Grignard reagent is reacted with the sulfide of the formula (XXXIVa) obtained in the step 1 to obtain an alcohol of the formula (XXXVI).
  • This step is a typical Grignard reaction, and details are omitted.
  • This is a step of reducing a compound of the formula (XXXX) to give an aromatic carboxylic acid derivative (n l or 2) represented by the formula (XXXXI).
  • the reduction method is not particularly limited, but may be, for example, a method in which hydrogen is reduced under normal or pressurized hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium or platinum oxide, or a method in which zinc powder is directly used without using a catalyst. There is a way to reduce.
  • a salt such as triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, or potassium hydroxide is added to the compound of the formula (XXXX) in an amount of S or more.
  • reaction temperature is usually 20-120 ° C
  • reaction time is usually 1 About 12 hours.
  • p is 1 and X 2 and X 5 are linked to form a bond to form an aromatic carboxylic acid? ?
  • the compound represented by the formula (Ilza) is produced by the following scheme 12 or 13. Manufacturing scheme 12
  • R represents C1-C alkyl
  • Step 4 is not 3 ⁇ 4: a ⁇ ( (Process 1)
  • This step is preferably carried out in an aprotic polar solvent such as N-methylbirolidone or N, N-dimethylformamide in the presence of a base.
  • the base used include potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • the base is used in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to the benzoate.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from 80 ° C to 130 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 8 hours.
  • Step 1 the phenylthiopropionic acid derivative (XXXXIV) obtained in Step 1 is condensed and cyclized to give a thiochroman 141-one derivative of the formula (XXXXV).
  • condensation method for example, (i) converting a phenylthiopropionic acid derivative (XXXXIV) to hydrogen fluoride, sulfuric acid, phosphorus pentachloride, phosphoric acid, polyphosphoric acid, tin chloride, zinc chloride, aluminum chloride, Amberlyst ( (Ii) reacting a phenylthiopropionic acid derivative (XXXXIV) with a chlorinated ⁇ such as, for example, thionyl chloride, in the presence of an acid catalyst such as an ion exchange resin
  • the acid chloride may be cyclized in the presence of an acid catalyst similar to the method (i) above.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert under the reaction conditions.
  • hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, dichloromethane, 1,2-dichloromethane and the like can be used.
  • Halogen solvents are preferred.
  • a method using polyphosphoric acid as a solvent and an acid catalyst is also suitable.
  • the acid catalyst is used in an amount of from 0.1 to 20 molar equivalents, preferably from 1.0 to 10 molar equivalents, based on the phenylthiopropionic acid derivative (XXXXIV).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 120 ° C, but preferably from 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 8 hours, preferably from 30 minutes to 2 hours.
  • the chlorinating agent is used in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents, preferably 1.1 to 1.5 molar equivalents, with respect to the phenylthiopropionic acid derivative (XXXXIV). I do.
  • the reaction temperature of the reaction for forming the acid chloride is usually in the range of 0 to 120 ° C, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent. Reaction time is usually 30 minutes To 8 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the acid catalyst used in the cyclization method (ii) is used in an amount of 0.01 to 1.0 molar equivalent, preferably 0.1 to 1.0 molar equivalent, based on the acid chloride.
  • the reaction temperature of the reaction using an acid catalyst is usually from room temperature to 120 ° C, preferably from room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 8 hours, but preferably 2 to 4 hours.
  • the reduction method there are no particular restrictions on the reduction method, but (i) a method in which a reducing agent such as sodium borohydride is used in a reaction-inert solvent such as alcohol or dichloromethane, or (ii) palladium or nickel. Hydrogenation at normal pressure or under pressure in the presence of a reducing catalyst.
  • the reducing agent is used in an amount of 1.0 to 5.0 molar equivalents, preferably 1.1 to 2.0 molar equivalents, based on the thiochroman 41-year-old derivative (XXXXV).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 8 hours, preferably from 30 minutes to 2 hours.
  • the reduction amount is 1 to 5021%, preferably 10 to 20%, based on the thiochroman-4-one derivative (XXXXV).
  • the hydrogen pressure is usually from normal pressure to 100 kg / cm 2 , preferably from 10 to 5 Okg / cm 2 .
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, and the reaction time is 1 to 8 hours.
  • reaction in Step 3 there is a method in which ethanol and dichloroethane are used as solvents and reduction is carried out using sodium borohydride.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to room temperature
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step 4 oxidizes the hydroxythiochroman derivative (XXXXVI) obtained in step 3
  • Step 5 is a step in which the hydroxythiochromanoxide (XXXXVII) obtained in Step 4 is dehydrated to obtain 3,4-dehydrothiochromans (XXXXVIII). This is the same dehydration reaction as in 2, and may be performed according to this, and details are omitted.
  • Production Scheme 13 is a method for producing an aromatic carboxylic acid derivative of the formula (Ilza) wherein X 3 is hydrogen.
  • Steps la and 2a are essentially the same as step 1 or 2 in scheme 4, respectively, and details are omitted.
  • Step 1b the brominated thiochroman 1-4-one compound (XX) is reduced to a brominated thiochroman 1-4-ol compound (XXIb).
  • Examples of the reducing agent used here include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of from 0.3 to 1.2 equivalents, preferably from 0.5 to 1.0 equivalent, relative to the brominated thiochroman-4-ol compound (XX lb).
  • the reaction temperature is generally from 0 to 60 ° C, preferably from 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is generally between 10 minutes and 8 hours. The reaction is usually completed within 10 minutes and 2 hours.
  • an acid such as dilute hydrochloric acid is added to the reaction solution according to a conventional method, and ethyl acetate or the like is added. Add an organic solvent and separate.
  • Step 2b is essentially the same as step 2 in scheme 4, and details are omitted: steps 3 and 4 are essentially the same reactions as steps 4 or 5 in scheme 1, respectively, and details are omitted .
  • n 2
  • a ⁇ ⁇ substituted thiophenol derivative represented by the formula (VI--) is used as a starting material.
  • This ⁇ : ⁇ K-substituted thiophenol derivative can also be obtained by a known method similar to that for the substituted thiophenol of the formula (VI).
  • Steps 1 and 2 are essentially the same as Steps 1 and 2 in Scheme 9, respectively, and Steps 3 and 4 are the same as Steps 4 and 5 in Scheme 7, respectively, and will not be described in detail.
  • the virazole derivative represented by the general formula (If) or (Ig), wherein p is 1 and X 2 and X 5 are both hydrogen is obtained by the following method Can also be obtained by Method for producing pyrazole derivative (2)
  • Hal represents a halogen atom
  • the reduction method it is preferable to reduce the hydrogen under normal or pressurized hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium or platinum oxide.
  • the amount of the catalyst used is preferably 5 to 20% by weight based on the virazole derivative of the formula (Ie), and it is preferable to use an alcoholic solvent such as methanol or ethanol as a solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to about 80 ° C, but the reaction usually proceeds smoothly at room temperature.
  • the reaction time is about 2 to 24 hours.
  • Step 2 is a step of obtaining a virazole derivative (Ig) by reacting the virazole derivative (If) with Q'-Hal, and is basically the same as step 2 of the virazole derivative production method (1).
  • 5-Hydroxyvirazoles represented by the general formula (III) which are starting materials for producing the birazol derivative (I) of the present invention, are produced by any one of the following methods depending on the substituents. can do.
  • the following formulas, R 'and R 2 are general formulas
  • NR1 R 2 hydrogen atom
  • R 2 C! ⁇ . 4 alkyl group, a haloalkyl group, or a C 2 ⁇ ( ⁇ alkoxy Shiarukiru group
  • Width question suspension example 1 Width question suspension example 1
  • the reaction was stopped by adding 5% hydrochloric acid dropwise to the reaction solution, and extraction was performed with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was extracted with an aqueous solution of potassium carbonate.
  • the obtained aqueous layer was washed with ethyl acetate, neutralized with 5% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to remove 3,3,4,7-tetramethyl-2-hydrobenzo [b] thiophene-1. —1.2 g (70% yield) of carboxylic acid was obtained.
  • the residue (crude product) obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane, ethyl acetate) to give 6-bromo-1,4,5,8-trimethyl-3,4. —1.4 g (27% yield) of dehydrothiochroman was obtained.
  • 6-bromo-4,5,8-trimethyl-1,3,4-dehydrothiochroman 1.32 g, 5% Pd / C 0.55 g, They were charged Holm 20 ml, and ⁇ hydrogen pressure 5 kg / cm 2 c After completion of the reaction catalyst in the gauge at room temperature and reacted for 6 hours, the solvent was distilled off, 6-bromo-4, 5, 8 one tri 1.21 g (91% yield) of methylthiochroman was obtained.
  • the organic layer was extracted with an aqueous solution of potassium carbonate, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate and neutralized with 5% hydrochloric acid.
  • the generated carboxylic acid was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 0.75 g (yield: 71%) of 4,5,8-trimethylthiocyanine-chroman-6-carboxylic acid.
  • 6-acetyl-41-ethyl-5,8-dimethylthiochroman 1,1-dioxide 1.03 g (3.67 mmol) and 4 ml of dioxane in a mixed solution of 0.
  • 13 ml of an aqueous solution of sodium hypochlorite was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, and further stirred at room temperature overnight.
  • 5 ml of a 20% aqueous sodium sulfite solution was washed with dichloromethane.
  • the obtained organic layer was extracted with an aqueous solution of potassium carbonate.
  • the aqueous layer was washed with ethyl acetate, neutralized with 5% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to remove 1.9 g of 5,8-dimethyl-13,4-dehydrothiochroman 16-carboxylic acid ( Yield 46%).
  • N N of 53.7 g (231 mmol) of ethyl 3,4-dichloro-6-methylbenzoate obtained in step (3) and 37.0 g (268 mmol, 1.1 equivalents) of potassium carbonate as a base —
  • DMF dimethylformamide
  • To 215 ml of dimethylformamide (DMF) solution is added 23.4 ml (268 mmol, 1.1 equivalents) of 3-mercaptobrobionic acid at room temperature, and then 120 to 125. Heating was performed at C for 2 hours and 20 minutes.
  • the reaction solution was cooled to about 50 ° C, and after adding ethyl acetate and water, the resultant was washed four times with ethyl acetate and once with hexane to remove DMF and neutral components.
  • reaction solution was poured into 400 ml of 5% aqueous hydrochloric acid, extracted with 900 ml of dichloromethane, and the obtained organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 86.8 g (yield: 97%) of 8-chloro-1-6-ethoxycarbonyl-5-methylthiochroman-1-ol.
  • the mixture was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate, n-hexane, 1: 1 mixed solvent).
  • 0.81 g (2.6 mmol) of the ester intermediate obtained in the preparation was prepared by adding 0.53 g (3.9 mmol, 1.5 equivalents) of potassium base acid and 1,4-dioxane 2. Onil Add 120. The reaction was further carried out with C for 2 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and 5 Oml of ethyl acetate and 5 Oml of water were added to the residue to carry out liquid separation.
  • the organic layer was washed with 5% hydrochloric acid, 5% potassium carbonate, and then with saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 0.35 g of a crude product, which was reconstituted with ethanol.
  • Talc (trade name: G-Cryte, manufactured by G-Cryet Industrial Co., Ltd.) 97 parts by weight, alkylaryl sulfonate as a surfactant (trade name: Neoperex, manufactured by Kao Atlas Co., Ltd. 2) 1.5 parts by weight and non-ion type and anion type
  • Surfactant (trade name: Solpol 800A, manufactured by Toho Chemical Industry Co., Ltd.) 1.5 parts by weight were uniformly ground and mixed to obtain a carrier for a wettable powder.
  • the residual weight of the no-treatment area was determined by X I 00 (the residual weight of the treated area / the residual weight of the untreated area). The same applies to the following biological tests.
  • 1/5000 are Wagner pots filled with upland soil were sowed with weed seeds such as crabgrass, nobie, enocologsa, bonafir, ichibi, and aobabu, and corn, barley, and barley seeds.
  • a predetermined amount of herbicide was turbidized in water and uniformly applied to the soil surface. After that, the plants were grown in a greenhouse, and after spraying, the herbicidal effect was judged 20 times. Table 5 shows the results.
  • useful crops such as corn, wheat, barley and the like do not cause phytotoxicity, and both the grass and broadleaf weeds can be treated by foliage treatment or crushing.
  • the present invention also provides a novel virazol derivative which can be selectively controlled at a low dose, and a herbicide comprising the above-mentioned novel virazol derivative as an active ingredient.

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Description

明糸田： ビラゾール誘導体 技術分野
本発明は、 新規ビラゾール誘導体、 このピラゾール誘導体を有効成分とする除 草剤およびこのビラゾール誘導体を製造するために好適な中間体に関する。 背景技術および発明が解决しょうとする課題
雑草防除作業の省力化や農園芸作物の生産性向上にとって、 ^^草剂は極めて 要な薬剤であり、 そのため長年にわたって除草剤の研究 ¾が¾極的に行われ、 現在多種多様な薬剤が実用化されている。 しかし、 今日においてもさらに卓越し た除草特性を有する新規薬剤、 特に栽培作物に薬害を及ぼすことがなく、 対象雑 草のみを選択的に、 かつ低薬量で防除しうる薬剤の開発が望まれている。
従来、 トウモロコシなどの栽培時には、 卜リアジン系除草剤であるアトラジン や、 酸ァニリ ド系除草剤であるァラクロールおよびメ トラクロールが用いられて きた力 アトラジンはイネ科雑草に対する活性が低く、 ァラクロール、 メ トラク ロールは逆に広葉雑草に対する活性が低い。 したがって現在のところ、 単一の薬 剤でイネ科および広葉の雑草を一度に防除することは困難である。 さらに、 これ らの除草剤は高薬量を必要とし、 環境問題上好ましくない。
また、 水田には水稲とともに、 種々の雑草、 例えばノビエなどの一年生イネ科 雑草、 夕マガャヅリなどの一年生カャッリグサ科雑草、 コナギ、 キカシグサなど の一年生広葉雑草、 ゥリカヮ、 ヒルムシ口、 ヘラォモダカ、 ホ夕ルイ、 マツバイ、 ミズガヤッリ、 クログワイ、 ォモダカ、 セリなどの多年生 ii草が生育することが 知られており、 これらの雑草を、 水稲に薬害を与えずに、 しかも環境汚染の問题 から小量の散布で効率よく除草することが稲作にとつて極めて重要である。 一般 にノビエに対して高い除草活性を有する薬剤は水稲に薬害を与え易いことが知ら れているが、 イネ科雑草であるノビエに対して高い除草活性を示しかつ水稲とノ ビエとの属間選択性に優れた薬剤の開発が、 特に重要な課題となっている。 ところで、 特定の 4—ベンゾィルビラゾール誘導体が除草活性を有することは、 公知であり （特開昭 63— 1 22672号、 同 63— 1 22673号、 同 63— 1 70365号、 特開平 1一 52759号、 同 2— 1 73号、 同 2— 28886 6号公報など） 、 現在市販されている除草剤としては下記化学式で示されるビラ ゾレー卜がある。
Figure imgf000004_0001
また、 上記の公報に記載の 4—ベンゾィルビラゾ一ル誘導体の代表例である (A) (特開平 2— 1 73号公報中の化合物 N o. 35) の化学式を以下に示す c 化合物 （A) ：特開平 2— 1 73号公報記載の化合物 No.35
C1
Figure imgf000004_0002
C2n5
しかし、 これらの 4一べンゾィルビラゾール誘導体は、 除草活性を有するもの の、 実用的には不十分であり、 とりわけノビエ、 ェノコログサ^のイネ科雑草に 対する除草活性は著しく劣っている。 また、 水田用除草剤として用いた場合には、 水稲とイネ科雑草との間での選択性が悪いため、 水稲に薬害を与えるおそれがあ る o
そこで、 本発明者らはチォクロマン環を有するビラゾール誘導体を提案し、 既 に特許出願を行っている （特願平 4一 185526号及び国際公開 W093/1 803 1号公報） 。 これらの先行出願明細書中に記載の化合物の代表例 （B) 及 び （C) を以下に示す。 化合物 （B) ：国際公開 W093/1803 1号公報記載の化合物 No.66
Figure imgf000005_0001
化合物 （C) ：特願平 4一 185526号公報記載の化合物 No. b-3 3
Figure imgf000005_0002
しかしながら、 これらの化合物は高い除草活性を有するが、 水稲に対する安全 性の点で改善の余地を残すものである。
本発明は、 上記実情に鑑みてなされたものであって、 その目的とするところは、 トウモロコシ、 水稲等の作物に対する薬害がなく、 広範な畑地雑草および水田雑 草、 特に水田におけるノビェを低薬量で防除できるビラゾ一ル誘導体およびそれ を用いた除草剤、 さらにはこのビラゾ一ル誘導体を得るための中間体を提供する し め 。 発明の開示
本発明は、 式 （I)
Figure imgf000006_0001
{式中、
R1は水素原子または 4アルキル基であり ；
R2は C ,〜〇4アルキル基であり ；
X1は水素原子、 ハロゲン原子および C ! CAアルキル基からなる群から選ばれる 1種であり ；
X2、 X3、 X5、 X X7および X8は、 それぞれ独立して水素原子または Ci〜C 4アルキル基であるか、 または X2と X5または X5と X7が互いに結合して不飽和結 合を形成することができ ；
X 4は水素原子、 ハロゲン原子および C ,〜 C ·!アルキル基からなる群から選ばれる 1種であり ；
Qは水素原子または式— A— Bで表される基
[式中、
Aは一 SO;—基、 一 CO—基および一 CH2CO—基からなる群から選ばれる 1 種であり、
Bは C ,〜C8アルキル基、 C3〜C8シクロアルキル基および式 （V)
Figure imgf000006_0002
(式中、 Yはハロゲン原子、 ニトロ基、 Ct〜（^アルキル基、 C：〜 c4アルコキ シ基および (^〜（^ハロアルキル基からなる群から選ばれる 1種であり、 mは 0、 1または 2の整数を表す。 ） からなる群から選ばれる 1種であり] であり ； nは 0、 1または 2であり ；
pは 0または 1を表す。
但し、 X2および X3が同時に 〜。アルキル基であって、 かつ pが 1である ときに、 X5、 X X7および X8が同時に水素原子である場合を除く。 } で表さ れるピラゾール誘導体またはその塩を第一の要旨とする。
また、 本発明は、 上記式 （I) で示されるビラゾール誘導体および/またはその 塩を有効成分とする除草剤を第二の要旨とする。
さらに、 本発明は、 上記式 （I) で示されるビラゾ一ル誘導体を製造するために 有用な式 （II)
Figure imgf000007_0001
{式中、
X1はハロゲン原子または（^〜(^アルキル基であり ；
X2、 X3、 X5、 X6、 X7および X8は、 それぞれ独立して水素原子または
4アルキル基であるか、 または X 2と X5または X5と X7が互いに結合して不飽和結 合を形成することができ ；
X 4は水素原子、 ハロゲン原子および 〜 アルキル基からなる群から選ばれる 1種であり ；
nは 0、 1または 2であり ；
pは 0または 1を表す。
但し、 X2および X3が同時に Ci Ciアルキル基であって、 かつ pが 1である ときに、 X5、 X X7および X8が同時に水素原子である場合を除く。 } で示さ れる芳香族カルボン酸誘導体またはその塩を第三の要旨とする。 日月を卖施するための最良の形熊
本発明の新規ビラゾール誘導体は式 （0
Figure imgf000008_0001
で表わされる化合物である。
式 （I) において、 R1は水素原子または アルキル基であり、 好ましく は水素原子である。 R2は アルキル基である。 ここで IT、 R2としての C ,〜C4アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 i— プロビル基などのプロビル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基などのブチル基が挙 げられる。 R2としての C,〜 アルキル基としては、 ェチル¾が好ましい。
X 1は水素原子、 ハロゲン原子および C ,〜 C ·,アルキル ¾からなる群から選ばれ る 1種である。 X'としてのハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素が挙げられ、 C：〜 C アルキル基としては R 1および R 2で例示したものが 挙げられる。 好ましくは 〜。 アルキル基、 より好ましくはメチル基である。
X2、 X3、 X X X7および X8は、 それぞれ独立して水素原子または C，〜 C4アルキル Sであるか、 または、 X2と X5または X5と X7が互いに結合して不飽 和結合を形成することもできる。 （^〜（ 4アルキル基としては、 R1および R2で 例示したものが挙げられる。 好ましくはそれぞれ独立に水素原子、 メチル基また はェチル基である場合、 また、 X2と X5とが互いに結合して二 31結合を形成した 場合である。
X4は水素原子、 ハロゲン原子および c ,〜c4アルキル基からなる群から選ばれ る 1種である。 ハロゲン原 子としては X1で例示したものが挙げられ、 C：〜 アルキル基としては R1および： R2で例示したものが举げられる。 好ましくは水尜 原子、 （^〜（^アルキル基、 より好ましくはメチル基である。 また X4の置換位: S は p=0のとき、 好ましくはべンゾ [b] チォフェン環の 7位、 p=lのとき、 好ましくはチォクロマン環の 8位である。
Qは水素原子または式一 A— Bで示される基であり、 Aは一 S02—基、 -C 0—基および一 CH2 CO—基からなる群から選ばれる 1種を表し、 Bは C!〜C 8アルキル基、 C3〜C8シク 口アルキル基および式 （V)
Figure imgf000009_0001
で表わされる基からなる群から選ばれる 1種である。
ここで、 Bの一態様である C,〜C8アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェ チル基、 プロビル基、 ブチル基、 ベンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチ ル基等が挙げられ、 炭素数 3以上の場合には、 直鎖のものでも分岐状のものでも よい。 好ましくはェチル基、 n—プロビル基または i—プロピル基である。 また Bの他の態様である C3〜C8シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロビル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられ、 好ましくはシクロへキシル基である。
さらに Bのもう一つの態様である式 （V) の基中、 Yはハロゲン原子、 ニトロ基、 C!~C4アルキル基、 C！〜。^アルコキシ基または C t〜C 、口アルキル基であ る。 ここで、 ハロゲン原子としては X1および X4で例示したものが挙げられ、 C ,〜 C4アルキル基としては、 R1および R2で例示したものが挙げられ、 好ましく はメチル基である。 C,〜C4 アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 ェ卜キ シ基、 分岐を有していてもよいプロボキシ基、 ブトキシ基が挙げられる。 〜。 4ハロアルキル基としては、 例えば、 R 1および R2で例示した（^〜(^アルキル基 の水素原子を X 1および X 4で例示したハロゲン原子で置換したもの、 具体的には、 — CH2F、 一 CHF2、 一 CF3、 一 CF2CF3、 一 C C 13、 一 CH2CF3等力 挙げられる。
Yの数を示す mは 0、 1または 2の整数である。
好ましい一 A— B基の Aと Bの紐み合わせの一態様としては、 例えば Aがー S 02—基のとき、 Bが Ci Csアルキル または、 1または 2のハロゲン原子、 二 卜口基、 C！〜。 アルキル基または C！〜 C4アルコキシ基で置換されたフエニル 基 （式 （V) において Yがハロゲン原子、 ニトロ基、 （^〜( 4アルキル基または C (^アルコキシ基であり、 mが 1または 2の場合） が挙げられる。 好ましい A と Bの組み合わせの他の態様としては、 Aが— CO—基または一 CH2CO—基 のとき、 Bが 8アルキル基またはハロゲン置換または非置換フエニル基 (式 （V) において Yがハロゲン原子、 mが 0、 1または 2の場合） が挙げられる c nは酸素の数を表し、 それぞれ 0、 1または 2の整数である。 すなわち、 nが 0のときスルフイ ド、 nが 1のときスルホキシド、 nが 2のときスルホンを示す。
Pは◦または 1の整数であり、 pが 1の場合は一般式 （I) のビラゾール誘導 体は一般式 (Ix)
Figure imgf000010_0001
で表わされるビラゾ一ル誘導体を表わし、 ρが 0の場合は一般式 （ I) のピラゾ —ル誘導体は一般式（Iy)
Figure imgf000010_0002
で表されるビラゾール誘導体を表す c 一般式 （I ) において Qが水素であるビラゾール誘導体、 即ち
Figure imgf000011_0001
は互変異性の為、 次の 3種の構造をとりうるが、 本発明のビラゾ一ル誘導体は、 これらすベての構造を包含するものである。
Figure imgf000011_0002
また、 式 （la) で表わされるビラゾ一ル誘導体は酸性物質であり、 塩基と処理 することにより容易に塩とすることができ、 この塩も本発明のビラゾール誘導体 に包含されるものである。 ここで塩基としては公知のものであれば制限はないが、 例えばアミン類ゃァニリン類などの有機塩基ゃナトリゥム化合お〕や力リウム化合 物などの無機塩基が挙げられる。 アミン類としてモノアルキルァミン、 ジアルキ ルァミン、 トリアルキルァミンなどが挙げられる。 アルキルアミン類中のアルキ ル基は通常 C !〜C 4アルキル基である。 ァニリン類としてァニリンゃモノアルキ ルァニリン、 ジアルキルァニリンなどが挙げられる。 アルキルァニリン類中のァ ルキル基は通常 C ,〜C 4アルキル基である。 ナトリゥム化合物としては水酸化ナ トリウム、 炭酸ナトリウムなどであり、 カリウム化合物としては、 水酸化力リウ ム、 炭酸カリウムなどである。
本発明の除草剤は、 式 （I ) で表わされる本発明の新規なビラゾール誘導体およ び/またはその塩を行効成分として含ィ Jするものであって、 これらの化合物を溶 媒などの液状担体又は鉱物質微粉などの固体担体と混合し、 水和剤、 乳剤、 粉剤、 粒剤などの形態に製剤化して使用することができる。 製剤化に際して乳化性、 分 散性、 展着性などを付与するためには界面活性剤を添加すればよい。
本発明の除草剤を水和剤の形態で用いる場合、 通常は本発明のビラゾ一ル誘導 体および/またはその塩 1 0〜5 5重量％、 固体担体 4 0〜8 8重量％及び界面 活性剂 2〜 5 ΙΠ^%の ^合で §合して糾成物を調 し、 これを川いればよい。 ま た、 乳剤の形態で用いる場合、 通^は本 ¾明のビラゾール誘^休および/または その塩 2 0〜 5 0重量％、 溶剤 3 5〜 7 5 及び界面活性剤 5〜 1 5重量％ の割合で配合して調製すればよい。
一方、 粉剤の形態で用いる場合、 通常は本発明のピラゾール誘導体および/ま たはその塩 1〜 1 5重量％、 固体担体 8 0〜9 7重量％及び界面活性剤 2〜 5重 量％の割合で配合して調製すればよい。 さらに、 粒剤の形態で用いる場台は、 本 発明のビラゾ一ル誘導体および/またはその塩 1〜 1 5重量％、 固体担体 8 0〜 9 7重量％及び界面活性剤 2〜 5重量％の割合で配合して調製すればよい。
ここで固体担体としては鉱物質の微粉が用いられ、 この^物質の微粉としては、 例えばケイソゥ土、 消石灰などの酸化物、 リン灰石などのリン酸塩、 セン'コゥな どの硫酸塩、 タルク、 パイ口フェライ ト、 クレー、 カオリン、 ベントナイ ト、 酸 性白土、 ホワイ ト力一ボン、 石英粉末、 ケィ石粉などのケィ酸塩などを挙げるこ とができる。
また溶剤としては有機溶媒が用いられ、 具体的にはベンゼン、 トルエン、 キシ レンなどの芳香族炭化水素、 0 —クロ口トルエン、 トリクロロェタン、 トリクロ 口エチレンなどの塩素化炭化水素、 シクロへキサノール、 ァミルアルコール、 ェ チレングリコールなどのアルコール、 イソホロン、 シクロへキサノン、 シクロへ キセニルーシクロへキサノンなどのケトン、 ブチルセ口ソルブ、 ジェチルエーテ ル、 メチルェチルエーテルなどのエーテル、 酢酸イソプロビル、 酢酸ベンジル、 フ夕ル酸メチルなどのエステル、 ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ドあるいはこ れらの混合物を举げることができる。
さらに、 界面活性剤としては、 ァニオン型、 ノニオン型、 カチオン型あるいは 両性イオン型 （アミノ酸、 ベ夕インなど） のいずれも用いることができる。
本発明の除草剤には、 有効成分として前記一般式 （I ) で表わされるビラゾ一ル 誘導体および/またはその塩と共に、 必要に応じ他の除草活性成分を含有させる ことができる。 このような他の除草活性成分としては、 従来公知の除草剤、 例え ばフエノキシ系、 ジフエニルエーテル系、 トリアジン系、 尿素系、 カーバメイ ト 系、 チォカーバメイ 卜系、 酸ァニリ ド系、 ビラゾ一ル系、 リン酸系、 スルホニル ウレァ系、 ォキサジァゾン系などを挙げることができ、 これらの除草剤の中から 適宜選択して用いることができる。
さらに、 本発明の除草剤は必要に応じて殺虫剤、 殺菌剤、 植物成長調節剤、 肥 料などと混用することができる。
本発明の式 （I) で示される新規ビラゾール誘導体は下記方法 （ 1) および （2) によって製造される。
先ず本発明のビラゾール誘導体の製造方法 （ 1) について詳細に説明する。 ビラゾール 導体の製诰方法 ( 1 )
Figure imgf000014_0001
工程 （ 1 )脱水剤および塩基
Figure imgf000014_0002
工程 ( 2 )
H a Iはハロゲン原子を表す。
Figure imgf000014_0003
なお上記反応式中、 Q1は式一 A— Bで表される基であり、 Aは— SC —基、 一 CO—基および一 CH2CO—基からなる群から選ばれる 1種を表し、 Bは C ,〜C8アルキル基、 C3〜C8 シクロアルキル基および式 （V)
Figure imgf000015_0001
で表される基 （式中、 Yはハロゲン原子、 ニトロ基、 C,~C4アルキル基、 C) 〜 C 4アルコキシ基およびハロ C ,〜 C 4アルキル基からなる群から選ばれる 1種で ぁリ、 mは Yの数を表し、 0、 1または 2の整数を表す） からなる群から選ばれ る 1種を表す。 また R'、 R X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X X X8、 pお よび nは一般式 （I) において先に定義したものと同一のものを表し、 Ha lはハ ロゲン原子を表す。 以下、 上記製造方法を各工程毎に詳説する。
(工程 1)
式 （II) の化合物と式 （III) の化合物とを脱水剤、 例えば D C C (N, N' 一 ジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 CD I ( 1 , 1—カルボニルジイミダゾ一 ル） 、 EDC ( 1— （3—ジメチルアミノプロビル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド） 等及び塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応させてビラゾール誘導体 （la) を 製造する。
式 （III) の化合物は、 式 （II) の化合物に対し、 1. 0〜3. 0倍モル使用す るのが好ましい。 また、 脱水剤は式 （II) の化合物に対し、 1. 0〜1. 5倍モ ル使用するのが好ましい。 塩基の種類は、 特に制限はないが、 好ましくは炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウムなどで、 式 （II) の化合物に対して 0. 5〜2. 0倍モ ル用いるのが好ましい。 反応溶媒は、 反応に不活性なものであれば特に制限はな いが、 ァセトニトリル、 1， 4一ジォキサン、 t—ァミルアルコール、 tーブチ ルアルコール、 i一プロビルアルコール等が好ましい。 反応温度は 0。Cから溶媒 の沸点までの範囲で選択が可能であるが、 80°C程度が好ましい。 反応時間は、 1〜 48時間であるが、 通常は 8時間程度である。 なお、 反応中間体としてエステルを生じるが、 このエステル中間体をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一等の手段で単離することができるが、 通常は単離せ ずに反応を進める。 エステル中間体を単離した場合は、 これに炭酸カリウム等の 塩基を加えてさらに反応させることにより、 目的のピラゾール誘導体 （la) を得 ることができる。 この場合に用いる塩基の量は、 エステル中間体に対して 0 · 5 〜3 . 0当量、 好ましくは 0 . 5〜 1 . 5当量である。 反応温度は、 一般に 8 0 ~ 1 5 0 °Cであるが、 好ましくは 1 0 0〜 1 2 0 °Cである。 反応時間は、 一般に 0 . 5 ~ 8時間であるが、 好ましくは 1〜2時間程度である。
反応終了後、 常法に従い、 溶媒を留去後、 有機溶媒と水で分液を行い、 得られ た水^を塩酸等の酸で中和し、 酢^ェチルで抽出を行い、 冇機 ^を無水 ¾ナ卜 リゥム等の脱水剤で乾燥し、 溶媒を ¾去するなどの手段により目的のビラゾ一ル 誘導体 （la) を単離することができる。
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物 （la) を塩基の存在下、 Q 1— H a l ( IV) ( Q 1およ び H a 1は先に定義したものを表す） と不活性溶媒中で反応させて化合物 ( I d ) を製造する。
この工程において化合物 （la) と化合物 （IV) のモル比率は 1 ： 1〜 1 ： 3と するのが好ましく、 また反応により副生するハロゲン化水素を拙捉するために、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基を弍 Ua) の出発原料に対してモル比率で等量以上用いるのが好ましい。 反応温度は、 室温 から用いる溶媒の沸点までの範囲とするのが好ましい。 また反応に用いる:'容媒と しては、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル等のニーテ ル系、 メチルェチルケトン等のケ卜ン系、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素等が挙げられる。 またこれらの溶媒と水から成る 2相系;'?: を用 いることもでき、 この場合、 反応系内に例えばクラウンエーテル、 塩化べンジル トリエチルアンモニゥム等の相間移動触媒を加えることにより好ましい桔果が得 られる。
反応終了後、 常法に従い、 分液を行い、 目的物を水層からジクロロメタン等の 有機溶媒で抽出し、 有機層を脱水した後溶媒を留去することにより目的のピラゾ ール誘導体 （Id) を単離することができる。 上記方法において式 （III) の化合物との反応に用いられる式 （II)
Figure imgf000017_0001
{式中、
X 'はハロゲン原子または C 〜 C アルキル基であり ；
X2、 X3、 X5、 X6、 X7および X8は、 それぞれ独立して水素原子または
4アルキル基であるか、 または X 2と X5または X5と X7が互いに結合して不飽和結 合を形成することができ ；
X4は水素原子、 ハロゲン原子または Ci〜Cアルキル基であり ；
nは 0、 1または 2であり ；
pは 0または 1を表す。
但し、 X2および X3が同時に 〜。アルキル基であって、 かつ pが 1である ときに、 X5、 X X7および X8が同時に水素原子である場合を除く。 } で示される芳香族カルボン酸誘導体は文献未記載の新規化合物であり、 本発明の ビラゾール誘導体の製造のための中問体として有用である。 式 （Π) 中の X1、 X2、 X X X Xc、 X7及び X8の具体例は、 前記式 ( I ) のビラゾ一ル誘導体で例示したものが挙げられる。
式 （Π) で表わされる芳香族カルボン酸誘導体は酸性物質であり、 塩基と処理 することにより容易に塩とすることができ、 この塩も本発明の芳香族カルボン酸 誘導体に包含されるものである。 ここで塩基としては公知のものであれば制限は ないが、 例えばァミン類ゃァニリン類などの有機塩基ゃナトリゥム化合物や力リ ゥム化合物などの無機塩基が挙げられる。 アミン類としてはモノアルキルァミン、 ジアルキルァミン、 トリアルキルァミンなどが挙げられる。 アルキルアミン類中 のアルキル基は通常 c,〜c4アルキル基である。 ァニリン類としてはァニリンゃ モノアルキルァニリン、 ジアルキルァニリンなどが挙げられる。 アルキルァニリ ン類中のアルキル基としては通常 c,〜c4アルキル基である。 ナトリウム化合物 としては水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウムなどであり、 カリウム化合物として は、 水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどである。 一般式 （II) で表される芳香族カルボン酸誘導体のうち Pが 1である化合物 (但し、 X2と X5および X5と X7が互いに結合することはない） すなわち一般式 (IIx) で表わされる芳香族カルボン酸誘導体は以下の製造スキーム 1〜6で表 される方法によって製造される。
Figure imgf000018_0001
(以下余白）
製造スキーム 1
製造スキーム 1は X6が水素である一般式 （ιΐχ) で表される芳香族カルボン酸 誘導体の製造方法である。
Figure imgf000019_0001
(XI) (XII)
ηは 1または 2の整数
なお上記反応式中、 X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 Χ Χ X8および Ha lは 前記定義の通りである。
出発物質である式 （VI) のチオフエノ一ル類は、 公知の方法によって得られる (例.えば 「新実験化学講座 14， 有機化合物の合成と反応 III 1704ページ 8 - 1窣 チオール類 ： . ジチォ炭酸エステルを絰 [11する合成法」 丸 株式会社、 昭和 6 1年 2月 20曰発行） 。
(工程 1)
式 （VI) の出発物質と式 （VII) の化合物をアセトン、 ジェチルエーテル、 ジメ チルホルムアミ ド等の不活性溶媒中で、 無水炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 無水炭酸ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下に反 応させ、 式 （VIII) の化合物を得る。 式 （VII) の化合物および塩基は、 式 （VI) の出発物質に対しそれぞれ 1. 0〜1. 5モル当量および 1. 0〜1. 5モル当 量使用する。 反応温度は、 通常 0〜80°C、 反応時間は、 通常 1~8時間程度が 好ましい。
(工程 2)
式 （VIII) の化合物にポリ リン酸、 硫酸、 五酸化リン等の脱水縮合剤を加えて 閉環させ、 式 （IX) の化合物 （チォクロマン化合物） を る。 脱水縮合剤は、 式
(VIII) の化合物に対して 1〜10モル当 使 する。 反応温度は、 通?；†0〜1 00 °C、 反応時間は、 通常 1〜 8時間程度が好ましい。
(工程 3)
式 （IX) の化合物に、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等の溶媒の存 在下、 臭素、 塩化スルフリル、 塩素等のハロゲン化試薬を反応させ、 6位にハロ ゲン置換された式 （X) の化合物を得る。 反応温度は、 通常 0〜80° (：、 反応時 問は、 通常 1〜 80時^ が好ましい。
(工程 4)
式 （X) の化合物をマグネシウム （Mg) と反応させてグリニャール試薬とし、 これに二酸化炭素 （CO を反応させ、 6位にカルボキシル基の ¾入された本 発明の式 （IIx) の芳香族カルボン酸誘導体である化合物 （XI) (n=0、 スル フィ ド化合物） を得る。 溶媒としてはジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランな どのエーテル類を用いるのが好ましい。 反応温度は 0〜70°C、 特に 20〜60
°cが好ましい。 反応時 は、 通' ι〜7時 rae度である。
グリニャール試薬を得るためのマグネシウム （Mg) の fflは式 （X) の化合物 に対して 1. 1〜3. 5モル当量とするのが好ましい。 このグリニャール化反応 はヨウ化メチルのようなヨウ化アルキルや、 臭化工チルのような臭化アルキルな どの共存下に反応を行なうと、 当該反応が円滑に進行するので好ましい。 この際 用いるハロゲン化アルキルの： Sは式 （X) の化合物に対して 0. 1〜2. 5モル 当量とするのが好ましい。
グリニャール試薬と二酸化炭素 （co2) との反応は溶媒中のグリニャール試薬 にボンベより二酸化炭素ガスを吹き込むことにより、 またはドライアイス （固体 炭酸） から発生させた二酸化炭素ガスを吹き込むことにより行なわれる。 また、 ドライアイスを直接グリニャール試薬に加えて反応させてもよい。
(工程 5)
式 （XI) の化合物 （式 （IIx) において、 n=0、 スルフィ ド化合物） に酸化剤 (例えば過酸化水素、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム等） を溶媒 （例えば酢 酸、 水、 メタノール等） 中で作用させて本発明の式 （IIx) の芳香族カルボン酸 誘導体である化合物 （XII) (n= l、 スルホキシド化合物/ n= 2、 スルホン化 合物） を得る。 化合物 （XI) に対して酸化剤を 1当量反応させることによりスル ホキシド （n= lの化合物） が、 2当量反応させることによりスルホン （n=2 の化合物） が得られる。
(以下余白）
¾ ^告スキーム 2
製造スキーム 2も X6が水素である一般式 （IIx) で表される芳香族カルボン酸 誘導体の製造方法である。
Figure imgf000022_0001
(工程 2)
脱水縮合剂
Figure imgf000022_0002
(工程 1および 2)
出発物質 （VI) より化合物 （VIII) を経て化合物 （IX) を製造する工程 1およ び工程 2はスキーム 1において化合物 （VI) から化合物 （IX) を製造する場合と 同様である。
(工程 3)
式 （ IX) の化合物にジクロロメタン、 ニトロメタン、 ァセトニトリル、 ベンゼ ン等の溶媒の存在下、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 塩化鉄等のルイス酸または フッ化水素、 硫酸、 リン酸等のプロトン酸と共に塩化ァセチルを反応させ 6位に ァセチル基が導入された化合物 （XIII) を得る。 ルイス酸、 プロ トン酸は （IX) の化合物に対し 1. 0〜1. 5モル当量、 塩化ァセチルは 1. 0〜1. 5モル当 量使用する。 反応温度は通常 0〜80°C、 反応時間は 1〜 8時間程度が好ましい。 (工程 4)
化合物 （XIII) (スルフィ ド） に酸化剤 （例えば過酸化水素、 過酢酸、 メタ過 ヨウ素酸ナトリウム等） を溶媒 （例えば酢酸、 水、 メタノール等） 中で作用させ て化合物 （XIV) (n= l、 スルホキシド化合物 Zn = 2、 スルホン化合物） を得 る。 化合物 （ΧΙΠ) に対して酸化剤を 1当量反応させることによりスルホキシド 化合物 （n= lの化合物） が、 2当量反応させることによりスルホン化合物 （n =2の化合物） が得られる。
(工程 )
チォクロマン環の硫黄原子 Sを酸化せずに 6位のメチルケ卜ン基 （ァセチル基） をカルボキシル基に変換する方法として、 J. Am. Chem. S o c . 66， 1612頁 （ 1944) に記載の方法がある。 つまり式 （XIII) のメチルケトン 化合物をピリジン中でヨウ素と反応させ、 アルカリで分解することにより本発明 の式 （Πχ) の芳香族カルボン酸誘導体である化合物 （XI) (η=0、 スルフィ ド化合物） が得られる。
(工程 5 )
メチルケトン化合物 （XIV) を、 酸化剤 （例えば過マンガン酸塩、 クロム ¾、 ハ ロゲン、 酸素、 硫酸等） を用いてハロホルム反応により本発明の芳香族カルボン 酸誘導体 （Ιΐχ) である化合物 （XII) (η= 1、 スルホキシド化合物/ η = 2、 スルホン化合物） に変換する。 一般式 （ΙΙχ) で表わされる芳香族カルボン酸誘導体は、 一般に以下の製造スキ ーム 3で表される方法によって製造することができる。 スキーム 3
(
Figure imgf000024_0001
X2 X3
H02C (工程 1 )
式 （VI) で示されるチオフオノ一ル類と、 式 （XV) で示されるアルコール類を、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族系溶媒、 あるいはジクロロェタン、 テトラクロ口 ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタ ンスルホン酸、 蟻酸、 酢酸等の酸触媒を加えて反応させ、 式 （XVI) で示される化 合物を製造する。 式 （XV) のアルコール類は式 （VI) のチオフエノ一ル類に対し 1. 0〜3. 0モル等量使用する。 酸触媒はチオフエノ一ル類に対し、 0. 01 〜1. 0モル等量使用する。 酢酸、 蟻酸等は溶媒を兼ねて使用しても良い。 反応 温度は室温から溶媒の沸点迄可能であるが、 通常 50°Cから 100eCである。 (ェ ¾2)
式 （XVI) の化合物にグリニャール試薬を反応させ、 式 （XVII) のアルコール類 を製造する。 この工程はよく知られたグリニャール反応であり、 詳細は省略する。
(工程 3)
式 （XVII) のアルコール類に例えば、 ポリリン酸、 五酸化二燐、 硫酸等の脱水 剤を反応させるか、 またはメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の酸触 媒を反応させて、 式 （XIX) の化合物を製造する工程である。 溶媒としてはべンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 あるいはジクロロェタン、 テトラクロ口エタ ン等のハロゲン系炭化水素系溶媒を用いることができる。 ポリ リン酸、 硫酸の場 合は溶媒としても用いることができる。 反応温度は室温から溶媒の沸点まで可能 であるが、 通常 50°Cから 100°Cである。
(工程 4)
式 （XVII) のアルコール類に例えば、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五塩化 リン等のハロゲン化剤を反応させて、 式 （XVIII) のハロゲン化合物を得る工程で ある。 ハロゲン化剤は式 （XVII) のアルコール類に対して 1. 0〜1. 5モル等 量用いる。 溶媒としては反応に対して不活性であれば特に制限は無いが、 工程 3 で例示したものが挙げられる。 ハロゲン化剤である塩化チォニルゃォキシ塩化リ ンを溶媒として用いても良い。 反応温度は室温から沸点迄可能であるが、 普通は 60eCから 80°Cである。
(工程 5) 式 （XVIII) のハロゲン化合物に塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 塩化鉄のような ルイス酸を作用させ、 式 （XIX) の化合物を製造する工程である。 塩化アルミニゥ ムが好ましい。 ルイス酸は式 （XIX) の化合物に対して 1. 0〜 1. 5モル等量用 いる。 溶媒としては、 塩化メチレン、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素溶 媒が好ましい。 反応温度は、 o°cから溶媒の沸点まで可能であるが、 通常室温付 近で反応は円滑に進行する。
以上の工程により式 （XIX) の化合物を製造し、 以下は、 上記の製造スキーム 1 または 2と同様に反応を行って、 一般式 （IIx) の芳香族カルボン酸を得る。 製造スキーム 4
製造スキーム 4は X3および X5がともに水素である、 一般式 （Πχ) で表され る芳香族力ルポン酸誘導体の製造方法である。
工程 2) 酸触 及びまた 脱水剂
Figure imgf000026_0001
(IIx, x3=x5=水素) (工程 1 )
出発原料である臭素化チォクロマン一 4—オン化合物 （XX) は公知の方法、 例 えば特開昭 58 - 198483号公報、 国際公開 WO 88/06155公報等に 記載の方法によって製造できる。 式 （XX) で示される臭素化チォクロマン一 4一 オン化合物にグリニャール試薬を反応させ、 式 （XXI) で表されるチォクロマノ一 ル誘導体とする。 この工程は典型的なグリニャール反応であり、 詳細は省略する。 (工程 2)
式 （XXI) で表されるチォクロマノ一ル誘導体を有機溶媒中で、 酸触媒を用いて 脱水し、 式 （XXII) で表される 3, 4—デヒドロチォクロマン誘導体とする工程 である。 用いる酸触媒としては硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン 酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸等が挙げられる。 酸触媒はチォクロマノ一ル 誘導体 （XXI) に対し、 0. 001〜1. 0モル等量、 好ましくは◦. 01〜0. 1モル等量用いる。 反応に用いる溶媒としてはベンゼン、 トルエン等の芳香族炭 化水素系溶媒、 1, 2—ジクロロェタン、 1, 1， 1一トリクロロェタン、 四塩 化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が举げられる。 反応温度は、 一般に 60〜 120eCであるが、 好ましくは 80〜 100°Cである。
(工程 3)
式 （ΧΧΠ) で表される 3， 4—デヒドロチォクロマン誘導体を還元して、 式 (ΠΙΙΙ) のチォクロマン誘導体とする工程である。 還元の方法には特に制限は無 いが、 パラジウム、 白金等の触媒の存在下、 常圧または加圧条件で水素を用いて 還元する方法が好ましい。
以下は、 上記製造スキーム 1と同様にカルボキシル化、 酸化を行うことにより、 一般式 （IIx) の芳香族カルボン酸を得る。 ^诰スキーム 5
製造スキーム 5は χ5が水素である、 一般式 （Πχ) で表される芳香族カルボン 酸誘導体の製造方法である。
(工
1
2)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
(llx, X5=水紫) (工程 1 )
式 （VI) で表されるチォフエノール類と、 式 （XXIV) で表されるひ， ?ー不飽 和ケトン類をビリジン、 ビぺリジン、 卜リエチルァミンのような塩基性触媒の存 在下で反応させて、 式 （XVIa) のスルフィ ド類とする工程である、 反応に用いる 溶媒としては反応に不活性なものであれば、 特に制限は無いが、 例えば 1 , 2— ジクロロェタン、 1 , 1 ， 1—トリクロロェタン、 1 ， 1 ， 2 ， 2—テトラクロ ロェタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒が好ましい。 反応温度は室温から溶媒 の沸点まで可能であるが、 一般に室温付近で反応は円滑に進行する。 反応に用い る式 （XXIV) のひ， ?—不飽和ケトン類は式 （VI) のチォフエノール類に対して 1〜 5倍モル等量反応させるが、 好ましくは 1 . 0〜 1 . 5倍モル等量である。 以下の工程 2〜 5はスキーム 3と同様に反応を行えば良く、 詳細は省略する。 次いで工程 3または 5で得られた化合物 （XlXa) について上記製造スキーム 1ま たは 2と同様に反応を行い、 式 （I Ix) の芳香族カルボン酸誘導体を得る。
(以下余白）
製造スキーム 6
製造スキーム 6は X2および X5がともに水素である、 一般式 （Πχ) で表され る芳香族カルボン酸誘導体の製造方法である。
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
(工程 D (ΙΙχ, X2=X5=水素） 製造スキーム 5の工程 1によって得られた式 （XVIa) のスルフノ ド類を還元し て、 式 （XVIIb) のアルコール類とする工程である。 用いる還元剤としては特に大 きな制限は無いが、 水素化ホウ素ナトリゥムを用いることが好ましい。 水素化ホ ゥ素ナトリウムは式 （XVIa) のスルフイ ド類に対し、 ◦. 25~1. 0モル等量 用い、 溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。 反応は一般に 0°Cから室温の範囲内で円滑に進行し、 特に加熱する必要はない。 以下の工程 2、 3、 4は製造スキーム 3の工程 3、 4、 5と同様に行えば良く、 詳細は省略する。 次いで工程 3または 4で^られた化合物 （XlXb) について上記 製造スキーム 1または 2と同様に反応を行い、 式 （IIx) の芳香族カルボン酸誘 体を得る。 一般式 （Π) で表わされる芳香族カルボン酸誘 ¾体のうち pが 0である化合物 (但し、 X2と X5が互いに結合を形成することはない） すなわち一般式 （Ily) で表わされる芳香族カルボン酸誘導体は以下の製造スキーム？〜 10で表される 方法によって ^il!iされる。
Figure imgf000031_0001
製诰スキーム 7
製造スキーム 7は X2がメチル基である、 一般式 （Ily) で表される芳香族カル ボン酸誘導体の製造方法である。
Figure imgf000032_0001
(工程 1)
工程 1は塩基の存在下に置換チォフエノール （VI) をアルキル化剤であるハロ ゲン化ォレフイン （XXV) と反応させてアルキル化し、 アルキル置換チォフニノー ル （XXVI) を得る反応である。
この反応に用いる塩基としては、 無水炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム等の無機塩基、 トリェチルァミン等の有機塩基が挙げられるが、 好ま しくは無水炭酸カリウムである。 用いる塩基の量は、 置換チォフエノール （VI) に対して一般に 0. 5〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜1. 2当量である- この反応で用いるアルキル化剤であるハロゲン化ォレフイン （ XV) は、 置換チ オフエノ一ル （VI) に対して一般に 1. 0~2. 0当量用いるが、 1. 0〜1. 2当量用いるのが好ましい。
反応溶媒は、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 アセトン、 ジメ チルホルムアミ ド （DMF) 等が好ましい。 反応時間は、 10分〜 8時間である が、 通常 2時間程度で完結する。 反応温度は、 0°C〜溶媒の還流温度まで任意に 選べるが、 室温〜 60°Cが好ましい。
反応終了後、 反応液を冷却し、 不溶物を除去し、 溶媒を留去する。 残渣をへキ サン等の有機溶媒に再分散し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することによりアルキ ル置換チオフエノ一ル （XXVI) を単離することができる。
(工程 2)
工程 2は、 脱水縮合剤の存在下、 アルキル 換チォフエノール （XXVI) を分-了- 内フリーデルークラフツ反応により環化し、 ヒドロべンゾ [b] チォフェン化合 物 （XXVII) を形成する反応である。
この反応に用いる脱水縮合剤としては、 例えば硫酸、 リン酸、 五酸化リン、 ポ リリン酸等が挙げられ、 ポリリン酸が好ましい。 脱水縮合剤は、 通常アルキル置 換チオフエノ一ル （XXVI) に対して通常 1〜 10モル当量使用する。
反応温度は、 室温〜 200°Cの範囲であるが、 通常は 100〜 150°Cが好ま しい。 反応時^は、 30分〜 16時^であるが、 通常は 2~8時問が好ましい。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 へキサン等の溶媒を加えて分液し、 得られ た有機層を洗浄、 脱水後、 溶媒を留去する。 得られた残渣をへキサン等の展問溶 媒でカラムクロマトグラフィー等の手段で精製することによりヒドロべンゾ [b] チォフェン化合物 （XXVII) を単離することができる。
(工程 3)
工程 3は、 ヒドロべンゾ [b] チォフェン化合物 （XXVII) に、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等の溶媒の存在下、 吳尜、 塩化スルフリル、 塩素等の ハロゲン化試薬を反応させ、 ベンゾ [b] チォフェン環の 5位にハロゲン置換さ れたハロゲン化べンゾ [b] チォフェン化合物 （XXVIII) を得る反応である。 この反応で用いるハロゲン化試薬の量は、 ヒドロべンゾ [b] チォフェン化合 物 （XXVIII) に対して一般に 1. 0〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜1. 5当 量である。 反応温度は、 通常 0〜80°C、 反応時間は、 通常 1〜80時間程度が 好ましい。
反応終了後、 亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で、 過剰のハロゲン化試薬を除去 し、 常法に従って後処理を行い目的のハロゲン化べンゾ [b] チォフェン化合物 (XXVIII) を単離することができる。
(工程 4)
工程 4は、 ハロゲン化べンゾ [b] チォフェン （XXVIII) をマグネシウム （M g) と反応させてグリニャール試薬とし、 これに二酸化炭素 （C〇2) を反応させ、 ヒドロべンゾ [b] チオフヱン環の 5位にカルボキシル基の導入された式 （Ily) の芳香族カルボン酸 ¾ ^休である化 物 （ XX I X) ( n = 0、 スルフイ ド化 物） を得る反応である。 溶媒としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどの エーテル類を用いるのが好ましい。 反応温度は 0〜70°C、 特に 20〜60°Cが 好ましい。 反応時間は、 通常 1〜 7時間程度である。
グリニャール試薬を得るためのマグネシウム （Mg) の量は、 ハロゲン化ヒド 口べンゾ [b]チォフェン化合物 （XXVIII) に対して 1. 1〜3. 5モル当量と するのが好ましい。 このグリニャール化反応はヨウ化メチルのようなヨウ化アル キルや、 臭化工チルのような臭化アルキルなどの共存下に反応を行なうと、 当該 反応が円滑に進行するので好ましい。 この際用いるハロゲン化アルキルの员は、 ハロゲン化ヒドロべンゾ [b] チォフェン化合物 （XXVIII) に対して 0. 1〜2. 5モル当量とするのが好ましい。
グリニャール試薬と二酸化炭素 （CO との反応は溶媒中のグリニャール試薬 にボンベより二酸化炭素ガスを吹き込むことにより、 またはドライアイス （固体 炭酸） から発生させた二酸化炭素ガスを吹き込むことにより行われる。 また、 ド ライアイスを直接グリニャール試薬に加えて反応させてもよい。
反応後、 反応液に塩酸等の酸を滴下して反応を停止させ、 酢酸ェチル等の有機 溶媒を加えて分液し、 得られた有機層を炭酸力リウム水溶液等のアル力リを加え て分液し、 得られた水層を塩酸等の酸で中和し、 酢酸ェチル等の有機溶媒で抽出 する。 得られた有機層を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより式 （Ily) の芳 香族カルボン酸誘導体である化合物 （XXIX) (n=0、 スルフィ ド化合物） を単 離することができる。
(工程 5)
工程 5は、 式 （XXIX) の化合物に酸化剤 （例えば過酸化水素、 過酢酸、 メタ過 ヨウ素酸ナトリウム等） を溶媒 （例えば酢酸、 水、 メタノール等） 中で作用させ て式 （Ily) の- ^族カルボン酸誘 ¾休である化合物 （XXX) (n= l、 スルホキ シド化合物、 n=2、 スルホン化合物） を得る反応である。
化合物 （XXIX) に対して酸化剤を 1当量反応させることによりスルホキシド (n= lの化合物） が、 2当量以上反応させることによりスルホン （n=2の化 合物） が得られる。
本反応の反応温度は、 通常 25〜 1 10 °Cである力 好ましくは 60〜 100 °Cである。 反応時間は、 一般に 30分〜 8時間であるが、 好ましくは 1 ~ 3時問 である。
反応終了後、 反応液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液等に投入し、 酢酸ェチル等 の有機溶媒を加えて分液し、 ί【ίられたィ ί機 )0を洗 、 乾燥後、 溶媒を S去するこ とにより、 目的の式 （XXX) の化合物を単離することができる。
(以下余白）
製诰スキーム 8
製造スキーム 8もまた X2がメチル基である、 一般式 （Ily) で表される芳香族 カルボン酸誘導体の製造方法である。
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
出発原料である式 （XXVII) のヒドロべンゾ [b] チォフェン化合物は ¾造スキ —ム 7の工程 1および 2によって得られる。 以下、 工程 1、 2、 2' およひ' 3は、 それぞれ製造スキーム 2の工程 3、 4、 4' および 5と本質的に同じ反応であり、 詳細は省略する。 製造スキーム 9
製造スキーム 9は X2および X6がともに水素である、 一般式 （Ily) で表され る芳香族カルボン酸誘導体の製造方法である。
Figure imgf000037_0001
(XXXIII)
(工程 2)
脱水剂
及びノまたは
酸触媒
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
(Ily, X2=X6=水素）
(工程 1)
工程 1は、 塩基の存在下、 置換チオフエノ一ル （VI) と、 ひ一ハローカルボ二 ル化合物 （ΧΧΧΙΠ) とを縮合させ、 式 （XXXIV) の化合物を得る反応である。
この反応に用いる塩基としては、 例えば無水炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基、 トリェチルァミン等の有機塩基が挙げられ、 無水 炭酸カリウムが好ましい。 塩基の使用量は、 置換チォフエノール （VI) に対し一 般に 0. 5〜3. 0モル等量であり、 1. 0〜 1. 2モル等量が好ましい。
ひ一ハローカルボニル化合物 （XXXIII) は、 置換チオフエノ一ル （VI) に対し て通常 1. 0〜2. 0モル当量用いるが、 特に 1. 0〜1. 2モル当量用いるの が適当である。
反応溶媒としては、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 例えばァ セトン、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等が適当である。
反応温度は、 0°C〜溶媒の還流温度まで任意に選べるが、 室温〜 60°Cが好ま しい。 反応時間は、 10分〜 8時間であるが、 通常 2時間程度で完結する。
反応終了後、 反応液を冷却し、 不溶物を除去し、 溶媒を留去する。 得られた残 渣をへキサン等の溶媒に再分散し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより化 合物 （XXXIV) を単離することができる。
(工程 2)
工程 2は、 脱水剂及び/又は酸触媒の存在下、 工程 1で^られた化合物 （XXXI V) を分子内脱水縮合反応させることにより、 ベンゾ [b] チォフェン化合物 (X XXV) を形成する反応である。
この反応で用いる脱水剤としては、 例えば、 硫酸、 リン酸、 五酸化リン、 ポリ リン酸等が挙げられ、 ポリリン酸が好ましい。 また酸触媒としては、 p—トルェ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸等が挙げられ、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸が好ましい。 脱水剤及び/又は酸触媒は、 化合物 (XXXIV) に対して一般に 1〜 10モル ίΓύ 好ましくは 1. 0 ~ 3. ◦モル^ 使川する。
反応温度は、 0°C〜溶媒の還流温度まで任意に選べるが、 通常室温〜 60°Cが 好ましい。 反応時間は、 10分〜 8時間であるが、 通常 2時間程度で完結する。 反応終了後、 常法に従い、 反応液を氷水に注ぎ、 析出した白色結晶を n—へキ サン等の有機溶媒に再分散し、 洗浄後溶媒を留去することによりベンゾ [b] チ ォフェン化合物 （XXXV) を単離することができる。
(工程 3)
工程 3は、 工程 2で得られたベンゾ [b] チォフェン化合物 （XXXV) を還元し、 チォフェン環の 2位と 3位の間の二重結合が還元されたヒドロべンゾ [b] チォ フェン化合物 （XXVIIa) を得る反応である。
還元の方法には特に制限はないが、 パラジウム、 酸化白金等の触媒の存在下、 常圧または加圧した水素で還元する方法が簡便で好ましい。
反応終了後、 常法に従い、 触媒を除去し、 溶媒を留去して目的のヒドロべンゾ [b] チォフェン化合物 （XXVIIa) を単離することができる。
以下、 ハロゲン化反応、 グリニャール反応、 酸化反応は製造スキーム 7の工程 3、 4、 5と同様にして達成され、 目的とする芳香族カルボン酸誘導体 （Ily) が得られる。
(以下余白）
一般式 （ily) で表わされる芳香族カルボン酸誘導体は一般に以下の製造スキ —ム 10で表される方法によって製造される。
製造スキーム 10
(工
X
Figure imgf000040_0001
(工程 3) 脱水剂 (工程 5)
及び/または ルイス酸触媒
酸触媒
Figure imgf000040_0002
(XXVI lb)
Figure imgf000040_0003
(ily) (工程 1 )
式 （VI) のチォフエノール類と式 （XXXI I Ia) で表されるケトン類を、 上記製造 スキーム 9と同様の方法で反応させて、 式 （XXXIVa) のスルフィ ド類を製造する。 (工程 2 )
工程 1で得られた、 式 （XXXIVa) のスルフィ ド類にグリニャール試薬を反応さ せて式 （XXXVI) のアルコール類とする工程である。 この工程は典型的なグリニャ ール反応であり、 詳細は省略する。
以下の工程 3、 4、 5は製造スキーム 3の工程 3、 4、 5と同様に行えば良く、 詳細は省略する。 次いで工程 3または 5で得られた化合物 （XXXVI Ib) について、 上記製造スキーム 7と同様に反応を行い、 式 （I ly) の芳香族カルボン酸誘 ¾休を 得る。 一般式 （I I ) で表わされる芳香族カルボン酸誘導体のうち、 X 4が水素である芳 香族カルボン酸誘 休については以下の製造スキーム 1 1によって製造すること ができる。
(以下余白）
スキ ム 1 L
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
(工程 1および 2)
製造スキーム 1の工程 1〜 3、 又は製造スキーム 4、 スキーム 7の工程 1〜3 によって得られる式 （XXXVIII) の出発物質を、 製造スキーム 1の工程 4、 および 5と同様にして、 式 （XXXIX) で示される芳香族カルボン酸誘導体 （n=0、 スル フィ ド化合物） を経て、 式 （XXXX) で示される芳香族カルボン酸誘導体 （n=l、 スルホン化合物/ n=2、 スルホキシド化合物） とする工程である。 反応の詳細 については製造スキーム 1における説叨を参照されたい。
(工程 3)
式 （XXXX) の化合物を還元して、 式 （XXXXI) で表される芳香族カルボン酸誘導 体 （n= lまたは 2) とする工程である。 還元方法としては特に制限はないが、 例えばパラジウム、 酸化白金等の触媒の存在下で、 常圧あるいは加圧した水素を 用いて還元する方法や、 触媒を用いず、 直接、 亜鉛末を用いて還元する方法があ る。 反応で生成する塩化水素を捕捉するために、 トリェチルァミン、 ビリジン、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等の塩 ^を式 （XXXX) の化合物に対して当 S 以上共存させる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒 が好ましいが、 出発物質を充分に溶解させる為に、 60%程度の含水エタノール を用いるのが最も好ましい。 反応温度は通常 20〜120°C、 反応時間は通常 1 12時間程度である。 pが 1であり、 X 2と X 5がー緒になつて結合を形成する芳 族カルボン酸誘？？ 休すなわち式 (Ilza) で ¾される化^物は以下のスキーム 12あるいは 13によ つて製造される。
Figure imgf000043_0001
製造スキーム 12
Figure imgf000043_0002
(XXXXII)
Rは C1〜C アルキル ¾を表わす
(工程 2)
縮合 ¾Η匕
Figure imgf000043_0003
(工程 5)
(工程 4 )
酸化
Figure imgf000043_0004
(Ilza, X3=水紫)
n=0の場合は工程 4は不 ¾：·である ( (工程 1)
式 （XXXXII) で表される、 安息香酸エステル類と式 （XXXXIII) で表されるメル カプトプロビオン酸誘導体を縮合反応させて、 式 （XXXXIV) で表さ'れるフエニル チォブロビオン酸誘導体とする工程である。 この工程は N—メチルビロリ ドン、 N, N—ジメチルホルムアミ ドの様な非プロトン性の極性溶媒中で、 塩基の存在 下で行うことが好ましい。 用いる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム 等が挙げられる。 塩基は安息香酸エステルに対し 1. 0~3. 0モル当量用いる。 反応温度は室温から溶媒の沸点まで可能であるが、 好ましくは 80°Cから 130 Cである。 反応時間は通常 1 ~ 8時間である。
(工程 2)
工程 1で得られたフエ二ルチオプロピオン酸誘導体 （XXXXIV) を、 縮合環化さ せ、 式 （XXXXV) のチォクロマン一 4一オン誘導体とする工程である。
縮合方法としては、 例えば （i) フヱニルチオプロビオン酸誘導体 （XXXXIV) を フッ化水素、 硫酸、 五塩化リン、 リン酸、 ポリリン酸、 塩化スズ、 塩化亜鉛、 塩 化アルミニウム、 アンバーリスト （イオン交換樹脂の商品名） 等の酸触媒の存在 下、 脱水環化する方法、 （ii)フエ二ルチオプロビオン酸誘導体 （XXXXIV) を、 例 えば塩化チォニル等の塩素化剂と反応させて、 酸塩化物とし、 上記（i)の方法と同 様の酸触媒の存在下環化させる方法等が挙げられる。 反応に用いる溶媒としては、 反応条件下、 不活性なものであれば特に制限はないが、 ペンタン、 へキサン等の 炭化水素系溶媒、 ジクロロメ夕ン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒 が好ましい。 また、 ポリリン酸を溶媒兼酸触媒として用いる方法も好適である。 上記（i)の縮合環化方法において、 酸触媒は、 フエ二ルチオプロビオン酸誘導体 (XXXXIV) に対して 0 1〜20モル当量、 好ましくは 1. 0〜 10モル当量 使用する。 反応温度は通常室温〜 120 °Cの^ であるが、 好ましくは 50〜 1 00°Cである。 反応時間は通常 30分〜 8時間であるが、 好ましくは 30分〜 2 時間である。 上記（ii)の縮合環化方法において、 塩素化剤はフエ二ルチオプロビ オン酸誘導体 （XXXXIV) に対して、 1. 0〜3. 0モル当量、 好ましくは 1. 1 〜1. 5モル当量使用する。 酸塩化物とする反応の反応温度は通常 0〜 120°C の範囲であり、 好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。 反応時間は通常 30分 〜8時間であるが、 好ましくは 30分〜 2時間である。 （ii)の環化方法で用いる 酸触媒は、 酸塩化物に対して 0. 01〜1. 0モル当量、 好ましくは 0. 1〜1. 0モル当量使用する。 酸触媒による反応の反応温度は通常室温〜 120°Cである が、 好ましくは室温〜 80°Cである。 反応時間は通常 30分〜 8時間であるが、 好ましくは 2〜4時間である。
(工程 3)
工程 2で得られたチォクロマン _4一オン誘導体 （XXXXV) を還元して、 式 （X XXXVI) で表わされるヒドロキシチォクロマン誘導体を得る工程である。
還元方法には特に制限はないが、 （i)例えばアルコール、 ジクロロメタン等の反 応に不活性な溶媒中、 例えば水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を fflいる方法や、 (ii)パラジウム、 ニッケル等の還元触媒存在下、 常圧または加圧下に水素添加す る方法が挙げられる。 上記還元方法（i)において、 還元剤はチォクロマン一 4一才 ン誘導体 （XXXXV) に対して 1. 0〜5. 0モル当量、 好ましくは 1. 1〜2. 0 モル当量用いる。 反応温度は通常— 20~50°Cであるが、 好ましくは 0〜 20 °Cである。 反応時間は通常 30分〜 8時間であるが、 好ましくは 30分〜 2時間 である。 上記還元方法（ii)において、 還元剂はチォクロマン— 4—オン誘導体 (XXXXV) に対して 1〜5021 %、 好ましくは 10〜 20 使川する。 水素 圧は通常、 常圧〜 100 kg/ cm2であるが、 好ましくは 10〜5 Okg/cm 2である。 反応温度は室温〜 100°Cであり、 反応時間は 1〜8時間である。
工程 3の好ましい反応態様としては、 エタノール、 ジクロロェ夕ンを溶媒とし て用い、 水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する方法が挙げられる。 この場合 の反応温度は 0°C〜室温、 反応時間は 30分〜 2時間が好ましい。
水素化ホウ素ナトリウムで還元反応を行った場合、 反応終了後、 反応液を氷水 中に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出する。 ί られた有機 )3を飽和 it塩水で洗净した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去することにより、 組生成物が得 られる。 この粗生成物は、 精製することなく、 そのまま次の反応に供することが できる。
(工程 4)
工程 4は、 工程 3で得られたヒドロキシチォクロマン誘導体 （XXXXVI) を酸化 してヒドロキシチォクロマンォキシド （XXXXVII) を得る工程であるが、 基本的に 前記製造スキーム 1の工程 5と Wじ酸化反応であり、 これに準じて行えば く、 詳細は省略する。
(工程 5 )
工程 5は、 工程 4で得られたヒドロキシチォクロマンォキシド （XXXXVII) を脱 水して 3, 4—デヒドロチォクロマン類 （XXXXVIII) を得る工程であるが、 基本 的に前記製造スキーム 4の工程 2と同じ脱水反応であり、 これに準じて行えば良 く、 詳細は省略する。
(ェ ¾6)
ェ fi?6は、 工程 5で iij:られた 3， 4—デヒドロチォクロマン ¾Π (XXXXVIII) を 加水分解して、 13的の芳 §族カルボン酸 （IIza、 X3=水素） を ί るェ ®である。 これはよく知られたエステルの加水分解反応であり、 詳細は省略する。 なおこの 工程は工程 4あるいは工程 5に先立って行うことも可能である。
(以下余白）
製诰スキーム 13
製造スキーム 13は X3が水素である式 （Ilza) の芳香族カルボン酸誘導体の製 造方法である。
Figure imgf000047_0001
(工程 1b, 2bを経由した時は X =水素
1a,2aを経出した場合, X3 = C1- C4ア
Figure imgf000047_0002
(ilzb, n=1
または n=2) 工程 l a、 2 aを経由した場合に R3が Ci〜C 4アルキル基である式 （Ilza) の 芳香族カルボン酸誘導体が得られ、 工程 l b、 2 bを経由した場合に: 3が水素で ある式 （Ilza) の芳香族カルボン酸が得られる。 工程 l a、 2 aはそれぞれ、 スキーム 4の工程 1あるいは 2と本質的に同じで あり、 詳細は省略する。
(工程 1 b) 臭素化チォクロマン一 4一オン化合物 （XX) を還元して臭素化チォクロマン一 4—オール化合物 （XXIb) とする工程である。
ここで用いる還元剤としては、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナ トリウムが挙げられる。 還元剤は、 臭素化チォクロマン— 4一オール化合物 (XX lb) に対して一般に 0. 3〜 1. 2等量、 好ましくは 0. 5〜 1. 0等量 ¾いる。 反応温度は、 一般に 0〜60°Cであるが、 好ましくは 0~ 1 0°Cである。 反応 時問は、 一般に 1 0分〜 8時問である力 通常 1 0分〜 2時問で完結する： 反応終了後、 常法に従い、 反応液に希塩酸等の酸を加え、 酢酸ェチル等の有機 溶媒を加えて分液する。 得られた有機層を洗淨、 乾燥後、 溶媒を留去することに より目的の臭素化チォクロマン一 4一オール化合物 （XXIb) を単離することがで きる。 工程 2 bは本質的にスキーム 4の工程 2と同じであり、 詳細は省略する： 工程 3および 4はそれぞれ、 スキーム 1の工程 4あるいは 5と本質的に同じ反 応であり、 詳細は省略する。 pが 0であり、 X 2と X 5がー緒になつて結合を形成する芳香族カルボン酸誘導 体 （II ) すなわち式 （I lzb) で表される化合物は以下のスキーム 1 4によって製 造される。
Figure imgf000049_0001
製造スキーム 1 4
Figure imgf000049_0002
(Vl-Br) (XXXIII) (XXXIVc)
(ェ ¾2 )
脱水剂
及び/または
酸触 ¾
Figure imgf000049_0003
2) C〇2
(XXXVa) 3) H3 +〇 (ilzb, n=0)
(工程 4 )
酸化
Figure imgf000049_0004
(Ilzb, n=1
または n=2) 出発物質としてスキーム 9の式 （VI) で表される置換チォフエノールの代わり に、 式 （VI- ΒΓ) で される^^ ^換チオフエノール誘 体を川いる。 この^:^ K 換チォフエノール誘導体も、 式 （VI ) の置換チォフエノールと同様の公知の方法 によって得られる。
以下工程 1および 2はそれぞれスキーム 9の工程 1および 2と本質的に同じ反 応であり、 工程 3および 4はそれぞれスキーム 7の工程 4あるいは 5と同じであ り、 詳細は省略する。 本発明の新規ビラゾ一ル誘導体のうち、 pが 1であり、 X2および X5がともに 水素である、 一般式 （If) あるいは （Ig) で表されるビラゾ一ル誘導体は、 以下 の方法によっても得られる。 ピラゾール誘導体の製造方法 （2)
Figure imgf000050_0001
(if)
工程 （ 2 )
Halはハロゲン原子を表す
Q«— Hal
Figure imgf000050_0002
(i g) (工程 1 )
式 （Ie) のビラゾール誘導体を還元して本 ¾明のビラゾ一ル誘導体 （If) とす る工程である。 還元方法としては、 パラジウム、 酸化白金等の触媒下、 常圧、 あ るいは加圧した水素を用いて還元することが好ましい。 用いる触媒の量は式 （Ie) のビラゾール誘導体に対して 5〜 20重量％、 溶媒としてメタノール、 エタノー ル等のアルコール系溶媒を用いることが好ましい。 反応温度は室温から 80°C程 度であるが、 通常室温で円滑に反応が進行する。 反応時間は 2時間から 24時間 程度である。
(工程 2)
工程 2は、 ビラゾ一ル誘導体 （If) に Q'— Halを反応させることによりビラ ゾ一ル誘導体 （Ig) を得る工程であるが、 ビラゾール誘導体の製造方法 （1) の 工程 2と基本的に同じであり、 この部分の説明を参照されたい。 本発明のビラゾ一ル誘導体 （I) を製造するための出発原料である一般式 （III) で表される 5—ヒドロキシビラゾール類は、 その置換基に応じて以下のいずれか の方法によって製造することができる。 下記反応式巾、 R'および R2は一般式
(I) において定篛したとおりである。 NRI
( 1 ) 東ドィッ特許第 83145号公報記載の方法
N 〇R!
Ac O
'〇Η
Figure imgf000051_0001
( 2 ) 米国特許第 4744815号公報記職の方法
C,H O CO COHC if
RlNHNH2 +
C02C2H: ( 3 ) 日本特許公開平 3— 44375号公報記載の方法
1) 〇
CH30 NH NH- CH3O
CH30 C02CH3
Figure imgf000052_0001
CH3O CONH H2 2) R1-3r
R1
3) KOH
(4)
Figure imgf000052_0002
〇H
R，
(5)
FT
、0H
Figure imgf000052_0003
上記 （ 1 ) ~ ( 3 ) は、 NR1 R2 =水素原子
である一般式 （ I Π ) の 5—ヒドロキシビラゾール類の製造方法であり、
上記 （4) および （5) は、
R2= C！〜。 4アルキル基、 ハロアルキル基または C2〜（^アルコキ シアルキル基
である一般式 （III) の 5—ヒドロキシビラゾール類の製造方法である。
以下表 1に、 本発明の式 （I) に包含されるビラゾール誘導体のうち、 P = 0、 X 5 = χ 6=水素原子である場合の化合物の例を示すが、 本 ¾明の化合物はこれら に限定されるものではない。 表 1 (その 1)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
0/96df/X3d OAV 表 1 (その 3)
Figure imgf000055_0001
表 1 (その 4)
Figure imgf000056_0001
表 1 (その 5)
Figure imgf000057_0001
9ς 一
Figure imgf000058_0001
(9 ） I
Z00/96dr/IOd (^ 96 OA! 表 1 (その 7)
Figure imgf000059_0001
表 1 (その 8)
Figure imgf000060_0001
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。 巾問休製诰卖施例 1
後記する製造実施例 1で出発原料として用いた 3， 3, 4, 7ーテトラメチル 一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸一 1 , 1ージォキシドは 以下の工程で製造した。
Figure imgf000061_0001
CH 工程 （ 1 ) 工程 （2) CH'
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
工程 （ 1 )
10 Omlナスフラスコに、 2, 5—ジメチルチオフエノール 6. 9 g ( 50 ミリモル） 、 ハロゲン化ォレフィンであるメタリルクロリ ド 5. 5 g ( 60ミリ モル、 1. 2当燈） 、 炭酸カリウム 6. 9 g (50ミリモル、 1当量） およびァ セトン 30 m 1を入れ、 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 不溶物を ¾去し、 アセトンを留去した。 得られた残渣を n—へキサンに再分散し、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して 2—メチル 一 3— （2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） 一 1一プロベン 8. 6 g (収率 89%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 87 ( 3 H, s) 、 2. 28 (3H, s) 、 2. 33 ( 3 H, s) 、 3. 49 (2H, s) 、 4. 87 (2H, m) 、 6. 8 - 7. 3 (3H， m)
I. R. (KB r錠剤、 cm—1) : 3090, 2980、 1610
工程 （ 2 )
10 Omlナスフラスコに、 上記工程 （ 1 ) で得た 2—メチルー 3— ( 2， 5 ージメチルフエ二ルチオ） 一 1一プロペン 8. 6 g (45ミリモル） 、 脱水縮合 剤のポリリン酸 50 g (五酸化ニリン （P205) 300ミリモル （ 6. 7当量） 含有） を入れ、 150°Cで 2時間反応させた。 反応終了後、 反応液を氷水:こ注ぎ、 n—へキサンで抽出を行った。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマ：、グラ フィ一 （溶出溶媒： n—へキサン） にて精製して 3， 3， 4， 7—テトラメチル 一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン 1. 6 g (収率 19%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 45 (6H， s) 、 2. 21 (3H, s) 、 2. 36 (3 H, s) 、 3. 08 ( 2 H, s) 、 6. 80 ( 2 H, d d)
I. R. (KB r錠剤、 cm—1) : 2970、 1465、 800
ェ稃 (3)
10 Omlナスフラスコに上記工程 （2) で得た 3, 3, 4, 7—テトラメチ ルー 2—ヒドロベンゾ [b] チォフェン 1. 6 g ( 8ミリモル） およびクコロホ ルム 3 Omlを入れ、 ここに臭素 0. 5 5ml ( 1 0. 7ミリモル、 1. 34当 量） を滴下した。 室温で 1時間反応させた後、 反応液を亜硫酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し て、 5—プロモー 3, 3 , 4， 7—テトラメチルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォ フェン 1. 9 g (収率 85%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 48 (6H， s) 、 2. 18 (3H, s) 、 2. 4 1 (3H, s) 、 3. 08 (2H， s) 、 7. 20 ( 1 H， s)
I . R. (KB r錠剤、 cnT1) : 2950, 1 440、 1 1 00
ェ稈 ( 4 )
1 00ml三口フラスコに、 THF 30ml、 マグネシウム 0. Ί g (24ミ リモル、 3. 4当 i) を入れ、 臭化工チル 1. 52 g ( 14ミリモル、 2当量） を滴下して活性化させた後、 THF 5mlに溶解させた上記工程 （3) で得た 5 —プロモー 3, 3, 4, 7—テトラメチル一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン 1 · 9 g (7. 0ミリモル） を滴下し、 4時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 二酸化炭素ガスを 2時間バブリングさせた。 反応液に 5%塩酸を滴下して反応を 停止させ、 酢酸ェチルで抽出を行った。 得られた有機層を炭酸カリウム水溶液で 抽出し、 得られた水層を酢酸ェチルで洗浄後、 5%塩酸で中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去して 3， 3， 4， 7—テトラメチルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸 1. 2 g (収率 70%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 5 1 (6 H, s) 、 2. 22 (3 H， s) 、 2. 58 (3 H, s) 、 3. 1 2 ( 2 H, s) 、 7. 62 ( 1 H, s)
I . R. (KB r錠剤、 cnT1) : 3 500、 3000、 1 690
工程 ( 5)
1 0 Omlナスフラスコ中に、 上記工程 （4) で得た芳香族カルボン酸の 3, 3, 4， 7—テトラメチルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン 酸 1. 2 g (4. 9ミリモル） 、 30%H2O2 l . 7ml ( 1 5. 0ミリモル、 3. 1当量） 、 酢酸 1 Omlを入れ、 1 00°Cで 2時間反応させた。 反応液を亜 硫酸水素ナトリウム水溶液に投入し、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を 飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して 3, 3,
4， 7—テ卜ラメチル一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸一 1 , 1ージォキシド 1. 0 g (収率 79%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 69 ( 6H, s) , 2. 63 (6H， s) 、 3. 38 (2H， s) 、 7. 30 ( 1 H, s) 、 7. 72 ( 1 H, s)
I . R. (KB r錠剤、 cm—1) : 3450、 1 740 中問体製造実施例 2
後記する製造突施例 2で出^原料として川いた 4， 5, 8— トリメチルチオク ロマン一 6—カルボン酸一 1， 1ージォキシドは以下の工程で製造した。
Figure imgf000064_0001
工程 (3)
Figure imgf000064_0002
H 〇:
Figure imgf000064_0003
工程 （5) 工程 （ 1)
30 Oml三口フラスコに臭化メチルマグネシウム （MeMgB r) の 1 M溶 液 55ml (55ミ リモル、 3当量） 、 テトラヒ ドロフラン （THF) 1 00m
1を入れ、 窒素気流下氷冷した。 ここに 6—ブロモ— 5, 8—ジメチルチオクロ マン一 4一オン 5. 0 g ( 1 8. 4ミリモル） を THF 1 5mlに溶解した溶液 を滴下し、 室温で 3時間撹拌後、 2時間還流した。 反応液に 5%HC 1を加え、 酢酸ェチルで抽出を行った。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を留去して 6—プロモー 4， 5， 8—トリメチルチオク ロマン一 4一オール 5. 2 g (収率 99%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 60 (3H, s) 、 2. 20 (3H， s) 、 2. 2 6〜 2. 36 (2 H， m) 、 2. 70 (3H, s) 、 2. 80〜 3. 1 0 (2 H, m) 、 7. 40
(H, s)
工程 （2)
上記工程 （ 1 ) で得た 6—ブロモ— 4 , 5， 8—トリメチルチオクロマン一 4 一オール 5. 4 g ( 1 8. 8ミ リモル） 、 ベンゼン 1 00ml、 p—トルエンス ルホン酸 1 Omg (0. 06ミリモル、 0. 003 2当量） を、 ディーンスター ク管を付けた 200mlのフラスコに仕込み、 1時問加熱還流した。 冷却後、 反 応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣 （粗生成物） を、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン、 酢酸ェチル） により精製し、 6—ブ ロモ一 4， 5, 8—トリメチルー 3, 4—デヒドロチォクロマン 1. 4 g (収率 27%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 2. 08 (3H3 s) 、 2. 29 (3 H， s) 、 2. 42 (3 H, s) 、 2. 9 9 (2H， dd) 、 6. 02 ( 1 H, t) 、 7. 22 ( 1 H, s) 工程 （ 3 )
1 0 Omlポ一夕ブルリアクタ中に、 6—ブロモ—4, 5, 8—トリメチル一 3， 4—デヒドロチォクロマン 1. 32 g、 5%P d/C 0. 55 g、 クロ口 ホルム 20mlを仕込み、 水素圧 5 k g/ c m2ゲージ下室温で 6時間反応させた c 反応終了後触媒を滤別し、 溶媒を留去することにより、 6—ブロモ—4, 5， 8 一トリメチルチオクロマン 1. 21 g (収率 91 %) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テ卜ラメチルシラ ン） ： 1. 15 (3H， d) 、 2. 20'(3H， s) 、 2. 38 (3H， s) 、 1. 8〜2. 3 (H， m) 、 2. 9〜3. 1 (2H， m) 、 3. 2〜3. 4 (2 H, m) 7. 20 (H, s)
工程 （ 4 )
50ml三口フラスコ中に THF 15ml、 マグネシウム 0. 43g (18ミ リモル） を入れ、 ^化工チル 0. 97g (9ミリモル） を滴下して活性化させた 後、 THF 3mlに溶解させた 6—プロモー 4, 5， 8—トリメチルチオクロマ ンを 1. 21 g (4. 5ミリモル） を滴下し、 6時間加熱還流した。 室温まで放 冷後、 CO 2ガスを 2時間パブリングさせた。 5%塩酸で反応を止め、 酢 ェチル で抽出した。 有機層を炭酸カリウム水溶液で抽出し、 水層を酢酸ェチルで洗浄後、 5%塩酸で中和した。 生成したカルボン酸を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗诤した後硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して 4, 5, 8—トリメチル チ才クロマン一 6—力ルボン酸 0. 75 g (収率 71%) を得た。
N. M. . (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 14 (3H, d) 、 2. 23 (3H， s) 、 1. 75- 2. 35 (H, m) 、 2. 55 (3H， s) 、 2. 9〜3. 1 (2H, m) 、 3. 2〜3. 5 (2H, m)、 7. 60 (H， s)
ェ稈 （ 5 )
30mlナスフラスコ中に、 4 , 5 8—トリメチルチオクロマン一 6—カル ボン酸 0. 75 g (3. 2ミ リモル） 30 %過酸化水索 1. 1 g (9. 5ミリ モル、 3当量） 、 酢酸 lmlを入れ、 100°Cで 2時間反応させた。 反応 ¾を亚 硫酸水素ナトリウム水溶液に投入し、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去して 4， 5， 8—トリメチルチオク ロマン一 6—力ルボン酸一 1， 1ージォキシド 0. 76g (収率 98%) を得た c N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 35 (3H， d) 、 2. 0〜2. 4 (H, m) 、 2. 57 (3H, s) 2. 77 (3H， s) 、 3. 3〜3. 8 (4H, m) 、 7. 67 (H, s) 中間休製造実施例 3
後記する製造実施例 3で出発原料として用いた 4ーェチルー 5， 8—ジメチル チォクロマン一 6—力ルボン酸— 1 , 1ージォキシドは以下の工程で製造した。
CH3
、SH
CH
Figure imgf000067_0001
1) S〇CI2
2) AICI3 工程 （3)
Figure imgf000067_0002
CH3COCl, AICt3
Figure imgf000067_0003
工程 （5) 工程 （6)
CH'; Cク 2 Hr
NaOCI H〇ク C 工程 (7) ェ稈 m
2， 5—ジメチルチオフエノール 1 0. 0 g (72. 5ミリモル） 、 ェチルビ 二ルケトン 7. 32 g (87. 0ミリモル） およびジクロロェ夕ン 30mlの混 合物に、 トリェチルァミン 0. 5mlを加え、 1時間撹拌した。 混合物をジクロ メタンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濾過し、 減圧下溶媒を留去することにより、 （2, 5—ジメチルフエ ニル） ― 3—ォキソベンチルスルフィ ド 1 6. 1 g (収率 100%) を無色透明 のオイルとして得た。
N. M. R. (ppm, 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 05 ( 3 H, t， J = 7H z) 、 2. 3 1 (6 H， s) , 2. 43 (2 H, q, J= 7Hz) 、 2. 6〜2 · 9 (2 H, m) 、 3. 0〜3. 3 (2 H， m)、 6. 9〜7. 2 (3H， m)
工程 （ 2 )
(2， 5—ジメチルフエニル） 一 3—ォキソベンチルスルフイ ド 1 6. 1 g (72. 6ミリモル） とエタノール 64mlに水素化ホウ素ナトリウム 1. 65 g (43. 6ミリモル） を 0°Cで徐々に加え、 室温で 1時間撹拌した。 混合物を 氷と 5 %塩酸水溶液に注ぎ、 ジクロロエタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下溶媒を留去することにより、 （2 , 5—ジメチ ルフエニル） 一 3—ヒドロキシベンチルスルフイ ド 1 6. 3 gを無色透明のオイ ルとして得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 0. 95 (3H, t) 、 1. 3〜1. 9 (4 H, m) 、 2. 3 1 ( 6 H, s) 、 2. 9〜3. 1 (2H， m) 、 3. 6〜3. 9 (H， m) 、 6. 8〜7. 2 ( 3 H, m)
工程 （ 3 )
(2， 5—ジメチルフエ二ル） 一 3—ヒドロキシペンチルスルフイ ド 1 0. 0 g (45. 2ミリモル） とジクロ口ェ夕ン 30mlの混合溶液に塩化チォニル 4. 94ml (67. 8ミリモル） を徐々に滴下し、 60 °Cで 2時間撹拌した。 反応 混合物を室温に冷却し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣にジクロロメタン を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 濾過し、 減圧下溶媒を留去することにより、 粗製の （2， 5—ジメチルフエニル） 一 3—クロ口ペンチルスルフイ ド 10. 9g (収率 99%) を得た。 この化合物 はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 03 (3H, t) 、 1. 5〜2. 4 (4H， m) 、 2. 32 (6H, s) 、 2. 8〜3. 2 (2H， m) 、 3. 9〜4. 2 (H， m) 、 6. 8〜7. 2 (3H， m)
工程 (4)
(2， 5—ジメチルフエニル） 一 3—クロ口ベンチルスルフイ ド 9. 40 g (38. 7ミリモル） のジクロロメタンの混合溶液を、 塩化アルミニウム 5. 1 8 g (38. 7ミリモル） と塩化メチレン 20mlの 濁液に 0°Cにて徐々に滴 下し、 0°Cで 2時間撹拌し、 さらに室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水に 注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル；へキサ ン→へキサン/酢酸ェチル = 20 ： 1) により精製し、 4—ェチルー 5， 8—ジ メチルチオクロマン 3. 64 g (収率 47%) を褐色のオイルとして得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 0. 9〜： 1. 1 (3H， m) 、 1. 4〜2. 5 (10H， m) 、 2. 8~ 4. 1 (3H, m) 、 6. 8〜7. 2 (2H3 m)
ェ稈 ( 5 )
塩化アルミニウム 1. 49 g ( 1 1. 1ミリモル）、 塩化ァセチル 0. 82m 1 (1 1. 6ミリモル） およびジクロロメタン 6mlの混合溶液に、 4—ェチル 一 5， 8—ジメチルチオクロマン 1. 91 g (9. 26ミリモル） とジクロロメ タンの混合溶液を 0。Cで滴下し、 さらに 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を氷と 5%塩酸水溶液に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、 減圧下溶媒を留 去することにより、 6—ァセチルー 4ーェチルー 5， 8—ジメチルチオクロマン 1. 66g (収率 72%) を得た。 N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 0. 99 (3H， t) 、 1. 3〜1. 8 (2H, m) 、 2. 2〜2. 6 (2H, m) 、 2. 25 (3H， m) 、 2. 38 (3H， s) 、 2. 53 ( 3 H; s)、 2 · 8〜3. 8 (3 H, m)、 7. 21 (H, s)
工程 （ 6 )
6—ァセチルー 4ーェチルー 5， 8—ジメチルチオクロマン 1. 66g (6. 68ミ リモル） 、 30%過酸化水素水^液 2. 28 g (20. 1ミリモル） およ び酢酸 2. 0mlの混合溶液を 80 °Cにて 2時間反応させた。 この混合物を室温 まで冷やし、 2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラ フィ一 （シリカゲル；へキサン/酢酸ェチル = 2： 1) により精製し、 6—ァセ チルー 4—ェチル一5, 8—ジメチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 1. 0 3 g (収率 55%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 53 (3H， t, J = 7Hz) 、 1. 42 (2H， m) 、 2. 2〜2. 6 (2H， m) 、 2. 31 (3H， s) 、 2. 53 (3H， s) 、 2. 75 ( 3 H， s) 、 2. 9〜3. 8 (3H, s) 、 7. 20 (H， s)
工程 （ 7 )
6—ァセチルー 4一ェチル一 5， 8—ジメチルチオクロマン一 1 , 1一ジォキ シド 1. 03g (3. 67ミ リモル） とジォキサン 4mlの混合溶液に、 0。Cで 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 13mlを滴下し、 0°Cで 1時間撹拌し、 さらに室 温で一晩撹拌した。 この混合物に 20 %亜硫酸ナトリゥム水溶液 5 m 1を加え、 ジクロロメタンで洗浄した。 水層を濃塩酸で酸性化し （pHl) 、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去することによ り、 4ーェチルー 5, 8—ジメチルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド一 6—力 ルボン酸 0. 90 g (収率 87%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセトン、 内部標準：テトラメチルシラン） : 1. 07 (3H， t) 、 1. 5〜1. 8 (2H， m) 、 2. 3〜2. 7 ( 2 H, m)、 2. 49 (3H, s) 、 2. 69 (3H， s) 、 3. 0-3. 9 (3H， m)、 7. 55 (H, s)
Φ間体製造実施例 4
後記する製造実施例 4で出発原料として用いた 3 , 4, 7—トリメチルー 2— ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸一 1， 1一ジォキシドは以下の 工程で製造した。
Figure imgf000071_0001
工程 （ 1 ) CH3 工程 （2
Figure imgf000071_0002
NaOCI HO C
Figure imgf000071_0003
工程 （5) 工程 （ 1 )
10 Omlナスフラスコ中に置換チォフエノールの 2， 5—ジメチルチオフエ ノール 4. 0g (29ミリモル） 、 ひ—ハローカルボニル化合物のクロ Dァセト ン 3. 2 s (35ミリモル、 1. 2当量） 、 無水炭酸力リウム 4. 0 g (29ミ リモル、 1当量） およびアセトン 30mlを入れ、 2時間加熱還流した。 反応液 を放冷後、 不溶物を濾去し、 アセトンを留去した。 得られた残渣を n—へキサン に再分散し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に脱水縮合剤のポリ リン酸 100gを加え、 室温 で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 析出した白色結晶を n—へキサンに再 分散し、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去して 3, 4, 7—トリメチルベンゾ [b] チォフェン 4. 5 g (収率 88%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 2. 48 (3H， s) 、 2. 62 (3 H, s) . 2. 72 (3H, s) 、 2. 98 (3 H, s)
工程 （2)
5 Omlナスフラスコ中に上記工程 （ 1 ) で得た 3 , 4 , 7—トリメチルベン ゾ [b] チォフェン 1. 0 g、 エタノール 3 Omlおよび酸化白金 5 Omgを入 れ、 常圧で水素添加した。 反応終了後、 酸化白金を濾去し、 エタノールを留去し て 3， 4 , 7—卜リメチルー 2—ヒドロべンゾ [b]チォフェン 0. 94g (収 率 93%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 24 (3H, d) 、 2. 21 (3H, s) 、 2. 26 (3H, s) 、 2. 7〜3. 1 (H， m) 、 3. 4 - 3. 8 (2H, m) 、 6. 98 (3 H, s) 工程 （ 3 )
10 Omlナスフラスコに塩化アルミニウム 2. 33 g (16. 0ミリモル、 1. 2当量） 、 ジクロロメ夕ン 1 Omlを入れ、 氷冷した。 これに塩化ァセチル 1. 15ml (1. 26 g, 17. 5ミリモル、 1. 1当量） を滴下し、 15分 間氷冷下同温度で撹拌した後、 3, 4， 7—トリメチルー 2—ヒ ドロべンゾ [b] チォフェン 2. 60 g (14. 6ミリモル） のジクロロメタン 1 Oml溶液を滴 下した。
氷冷下 30分撹拌後、 室温にて 3時間撹拌し、 氷水に投入して反応を停止させ た。 水層をジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硭駿ナ トリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して 5—ァセチルー 3， 4, 7—トリメチル 一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン 2. 48 g (収率 77%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 24 (3H， d) 、 2. 25 (3H, s) 、 2. 43 (3H， s) 、 2. 54 (3H， s) 、 2. 95 (H, d) 、 3. 5〜3. 8 (2H, m) 、 7. 30 (H， s)
工程 （ 4 )
30mlナスフラスコ中に 5—ァセチル一 3， 4, 7—トリメチルー 2—ヒド 口べンゾ [b] チォフェン 2. 48 g ( 1 1. 3ミ リモル） 、 30 %過酸化水素 水 3. 8 ml、 酢酸 3 mlを仕込み、 100 °Cで 2時間反応させた。 反応液を亜 硫酸ナトリウム水溶液に投入し、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗'净した 後、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を S去して 5—ァセチル— 3， 4， 7—トリメ チルー 2—ヒ ドロべンゾ [b] チォフェン一 1 , 1ージォキシド 2. 67 g (収 率 94%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 50 ( 3 H, d) 、 2. 39 (3H， s) 、 2. 57 (3H， s) 、 2. 63 (3H， s) 、 3. 25 (H, d) 、 3. 5~3. 75 ( 2 H, m) , 7. 37 (H， s)
工程 （ 5 )
50mlナスフラスコ中に 6. 3%次亜塩素酸 11. 6mlを仕込み、 氷冷し た。 5—ァセチルー 3, 4， 7—トリメチルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォフエ ンー 1， 1ージォキシド 2. 67 g (10. 6ミリモル） の 1 , 4一ジォキサン 10ml溶液を滴下した。 滴下後室温まで昇温し、 3時間撹拌した。 その後、 亜 硫酸ナトリウム水溶液を加え、 反応溶液を塩化メチレンで 2回洗净した後、 濃塩 酸 10mlを氷泠下で加えた。 酢酸ェチルで 3回抽出した後、 ）!!冰硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 3, 4， 7—卜リメチルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸一 1 , 1一ジォキシドを 2. 38 g (収率 8 8%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 50 (3H, d) 、 2. 58 (3 H， s) 、 2. 6 5 (3 H， s) 、 3. 28 (H， d) 、 3. 5-3. 75 (2 H, m) 、 7. 8 5 (H， s) 中間体製造実施例 5
後記する製造実施例 5で出発原料として用いた 5， 8—ジメチルー 3， 4ーデ ヒドロチォクロマン一 6—力ルボン酸は以下の工程で製造した。
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
ェ稈 （ 1 )
1 00mlナスフラスコにおいて、 ハロゲン化チォクロマン一 4一オン 合物 の 6—ブロモー 5 , 8—ジメチルチオクロマン一 4一オン 5. 0 g ( 1 8. 4ミ リモル） をメタノール 30mlに溶解し、 ここに還元剤の水素化ホウ素ナ卜リウ ム 0. 35 g (9. 2ミリモル、 0. 5当量） を室温で加えた。 反応液を 2時間 撹拌後、 希塩酸を加え、 .酢酸ェチルで抽出を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾'燥後、 溶媒を留去して 6—プロモー 5, 8—ジメチ ルチオクロマン— 4一オール 0. 49 g (収率 95%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 8~3. 3 (4H, m) 、 2. 2 1 (3 H， s) 、 2. 42 (3 H， s)、 5. 06 (H, t )、 7. 30 ( 1 H， s)
ェ稃 ( 2 )
上記工程 （ 1 ) で得た 6—プロモー 5， 8—ジメチルチオクロマン一 4ーォー ル 4. 0 g ( 1 6. 6ミリモル） 、 ベンゼン 1 00ml、 p—トルエンスルホン 酸 1 0mg (◦. 06ミリモル、 0. 0036当量） を、 ディーンス夕一ク管を 付けた 20 Omlフラスコに仕込み、 1時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去して 6—ブロモ一5， 8—ジメチルー 3， 4—デヒドロチォク ロマン 2. 6 g (収率 69%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 2. 30 (6H， s) 、 3. 32 (2 H, d d) 、 5. 9〜6. 2 (H， m)、 6. 6〜7. 0 (2 H, m)
ェ稈 （ 3 )
200ml三口フラスコに、 THF 5 0ml、 マグネシウム 0. 56 g (23 ミリモル、 1. 2当量） を入れ、 ここにヨウ素 1片、 奥化工チル 5滴を滴下して 活性化させた後、 THF 5mlに溶解させた上記工程 （2) で得た 6—プロモ— 5, 8—ジメチル一 3， 4ーデヒ ドロチォクロマン 4. 8 8 g ( 1 9ミリモル） を滴下し、 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、 二酸化炭素ガスを 2 時間パブリングさせた。 反応液に 5%塩酸を滴下して反応を停止させ、 酢酸ェチ ルで抽出を行った。 得られた有機層を炭酸カリウム水溶液で抽出し、 水層を酢酸 ェチルで洗浄後、 5%塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して 5， 8—ジメチル一 3， 4ーデヒドロチォクロマン一 6—カルボン酸 1. 9 g (収率 46%) を得た。 N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 2. 32 (3H, s) 、 2. 60 (3H, s) 、 3. 33 (2H, dd) 5. 9-6. 1 (H, m) 、 6. 81 (H， d) 、 7. 67 (H， s)
I . R. (KB r錠剤、 cnT1) : 3300〜 2600、 1680
(以下余白）
後記する製造実施例 6で出発原料として用いた 5—メチルー 3 , 4—デヒドロ チォクロマン一 6—カルボン酸一 1， 1ージォキシドは以下の工程で製造した。
Figure imgf000077_0001
酸 )
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
工程 ( 1 )
酸触媒である塩化アルミニウム 100 g ( 750ミリモル、 1. 21当量） の 1， 2—ジクロ口ェ夕ン 25 Oml溶液に、 ハロゲン置換ベンゼン誘導体である 3 , 4ージクロ口 トルエン 80ml (100 g、 621ミリモル） を加え、 次に ァセチル化剤である塩化ァセチル 55ml ( 774ミリモル、 1. 25当量） を 室温で滴下した。 滴下終了後、 反応液を室温で 10分間撹拌した後、 70〜75 。Cで 5時間撹拌した。 反応溶液を冷却後、 氷水 300 mlに徐々に注加した。 二 層分離を行い、 得られた有機層を濃縮した。 得られた水層を酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を前記の濃縮された有機層に合わせた。 全体の有機層を 5 %塩酸 で 1回、 炭酸ナトリウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 3, 4—ジクロロ一 6—メチルァセ トフエノンの粗生成物 125. 1 (収率 86 %) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセトン、 内部標準：テ卜ラメチルシラン） ： 2. 47 (3H, s) 、 2. 58 (3H, s) 、 7. 50 (H， s) 、 7. 9 7 (H, s)
ェ稈 (2)
酸化剤である 12. 9 %次亜塩素酸ナトリゥム水溶液 1350ml ( 1. 96 モル、 3当 ffi) を水 400mlで希釈し、 これを氷冷下で 8°Cまで冷却した。 こ こに、 上記工程 （ 1) で得た 3, 4—ジクロロー 6—メチルァセトフエノン 13 2. 3 g ( 652ミリモル） のジォキサン溶液 130mlを 10°C以下で滴下し、 さらにジォキサン 130mlを加えた。 その後、 氷水浴を取り除き、 室温で投袢 した。 反応系内の温度が 15 °Cに達したとき、 ¾び氷冷下で 1時間撹拌し、 さら に氷水浴を取り除いて室温で 3. 0時間撹拌した。 その後、 反応溶液に亜琉酸ナ トリウム 10. 0g (79ミリモル） の水溶液 50 m 1を加えた。 反応溶 ¾を塩 化メチレンで 2回洗浄した後、 塩酸 170mlを氷冷下で加えた。 酢酸ェチル で 3回抽出を行った後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 3， 4ージクロロー 6—メチル安息香酸の粗生成物 1 19. 3 g
(収率 83。 ) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：アセトン— d 6、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 2. 59 (3H， s) 、 7. 52 (H, s) 、 8. 04 (H, s) 工程 （ 3 )
上記工程 （2) で得た 3, 4—ジクロロー 6—メチル安息香酸 92 · 1 g (4 21ミリモル） をエステル化剤兼溶媒であるエタノール 550 mlに溶解し、 酸 触媒である濃硫酸 20mlを加え、 7時間加熱還流した。 エタノールを減圧留去 した後、 ここに氷水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出を行った。 得られた有機層を 炭酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 3， 4ージクロ口— 6—メチル安息香酸ェチルの粗生成 物 103. 4 g (収率 97%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセ トン、 内部標準：テトラメチルシラン） : 1. 39 (3 H, t ) s 2. 57 (3H， s) 、 4. 35 (2H， s) 、 7. 52 (H， s)、 7. 98 (H， s)
工程 （ 4 )
工程 （3) で得た 3, 4—ジクロロー 6—メチル安息香酸ェチル 53. 7 g (231ミリモル） 、 塩基である炭酸力リウム 37. 0 g (268ミリモル、 1. 1当量） の N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 溶液 215mlに、 室温で 3—メルカブトブロビオン酸 23. 4ml (268ミリモル、 1. 1当量） を加 えた後、 120〜125。Cで 2時間 20分加熱投抨した。 反応溶液を約 50°Cに 冷却し、 酢酸ェチルおよび水を加えた後、 DMFおよび中性成分を除くため、 酢 酸ェチルで 4回、 へキサンで 1回洗浄した。 得られた水層に濃塩酸を加え、 結晶 を析出させ、 しばらく放置した後、 結晶を濾取し、 これを 3回水洗した。 得られ た結晶を酢酸ェチルに溶解し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した、 溶媒を減圧留去し、 3— （2—クロロー 4ーェトキ シカルボニル— 5—メチルフエ二ルチオ） プロビオン酸の粗生成物 50. 4 g (収率 60%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセ トン、 内部標準：テトラメチルシラン） : 1. 38 (3H, t) 、 2. 58 (3H， s) 、 2. 79 (2H, t ) , 3. 35 (2H, t)、 7. 33 (H， s) 、 7. 87 (H, s)
ェ稈 ( 5 ) 酸触媒である、 ポリリン酸 167 gを 80〜85。Cに加温し、 これに上記工程 (4) で得た 3— （ 2—クロロー 4一エトキシカルボ二ルー 5—メチルフエニル チォ） プロビオン酸 47. 7 g ( 157ミリモル） を 5分間かけて加えた後、 1 時間 20分加熱撹拌した。 反応溶液を室温まで放冷後、 炭酸ナトリウム 19 1 g ( 1. 80モル） と氷の混合物に徐々に加え、 室温で炭酸ナトリウムがほぼ溶解 するまで撹袢した。 酢酸ェチルで 2回抽出を行い、 得られた有機層を炭酸ナトリ ゥム水溶液で 2回、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 8—クロロー 6—エトキシカルボ二ルー 5—メチ ルチオクロマン一 4一オンの粗生成物 4 1. 3 g (収率 85%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒： IEアセ トン、 内部標準：テトラメチルシラン） : 1. 38 (3H, t) 、 2. 58 (3H， s) 、 2. 9〜3. 1 (2H, m) ヽ 3. 3〜3. 5 (2H， m) 、 4. 34 (2H， q) 、 7. 8 1 (H， s) ェ稈 （6)
上記工程 （5) で得た 8—クロ口— 6—エトキシカルボニル— 5—メチルチオ クロマン一 4一オン 88. 4 g (3 1 1ミ リモル） をエタノール 200mlに溶 解させ、 さらにジクロロメタン 200mlに溶解させた。 この溶液を 5〜10°C に冷却し、 ここに水素化ホウ素ナトリウム 5. 9 g ( 155ミ リモル） を加えた c 反応溶液を同温^で 30分 袢した後、 さらに室温で 3時 投拌した。 その後、 反応溶液を 5%塩酸水 400ml中に投入し、 ジクロロメタン 900mlで抽出 を行った後、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 8—クロ口一 6—エトキシカルボ二ルー 5—メチルチオク ロマン一 4一オール 86. 8 g (収率 97%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセ トン、 内部標準：テトラメチルシラン） : 1. 35 (3H, s) 、 1. 6〜3. 7 (5H, m) 、 2. 62 (3H, s) , 4. 1-4. 8 (H, b s) 、 4. 32 (2 Η， q) 、 5. 13 (Η, m) 、 7. 7 1 (Η， s)
工程
前記工程 （6) で得た 8—クロ口— 6—エトキシカルボ二ルー 5—メチルチオ クロマン一 4一オール 25. 8 g (90. 0ミリモル） を酢酸 70mlに溶かし、 30%過酸化水素水溶液 46. 0 ml (0. 45モル、 5. 0当量） を加え、 8 0。Cで 4時間加熱投拌した。 反応混合物を放冷して生じた固体を滤別し、 水 20 0mlで洗浄、 減圧乾燥して、 8—クロロー 6—エトキシカルボ二ルー 4ーヒド 口キシー 5—メチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 2 1. 9 g (収率 9 5%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重クロ口ホルム、 内部標準：テトラメチルシラ ン） ： 1. 40 (3H, t ) 、 2. 59 (3H3 s) 、 2. 5〜4. 2 (4 H， m) 、 4. 40 ( 2H, Q) 、 5. 09 (H， b s) 、 7. 67 (H, s) ェ （ 8 )
前記工程 （ Ί ) で得た 8—クロロー 6—ェ卜キシカルボ二ルー 4一ヒドロキシ 一 5—メチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 1 0. 0 g (3 1. 3ミリモル） をエタノール 30mlに溶かし、 1 6%水酸化力リゥム水溶液 50mlと亜鉛末 6. 1 (93. 3ミリモル、 3. 0当量） を加え、 50°Cで 3時間加熱撹拌し た。 反応終了後、 亜鉛を濾過した。 反応溶液を冷却しながら 2 N塩酸水溶液を p H Iになるまで加えた。 その後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾炫し、 溶媒を留去することにより、 4—ヒ ドロキシー 5—メチルチオクロマン一 6—カルボン酸一 1， 1ージォキシド 1 1. 5 g (収率 1 00%) を得た。
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセトン、 内部標準：テトラメチルシラン） ： 2. 5〜2. 8 (2 H, m) 、 2. 69 ( 3 H, s) 、 3. 1〜4. 1 ( 2 H， m) 、 5. 22 (H， t) 、 7. 75 (H， d)、 7. 94 (H， d)
mp. 1 72〜： I 730C
ェ稈 （ 9 )
前記工程 （8) で得た 4—ヒドロキシ一 5—メチルチオクロマン一 6—カルホ' ン酸ー 1， 1ージォキシド 3. 0 g ( 1 1. 8ミリモル） をトルエン 1 0mlに 溶解し、 濃硫酸 0. 1mlを加えて 70°Cで 5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 冷却しながら飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を pH 1 0になるまで加えた。 そし て、 不純物を酢酸ェチルで抽出した後、 水層を氷浴中 5%塩酸を加え pHを 1に し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾 ¾し、 を留去することにより、 5—メチルー 3, 4—デヒ ドロチォ クロマン一 6—力ルボン酸一 1 , 1ージォキシド 2. 5 g (収率 89%) を得た c
N. M. R. (ppm、 溶媒：重アセトン、 内部標準：テトラメチルシラン） ： 2. 62 (3H, s) 、 4. 10 (2H， m) 、 6. 45 (H, ddd) 、 7, 20 (H， d)、 7. 83 (H, d)、 7. 95 (H, d)
mp. 183 - 186。C 次に本究叨の第 1の目的を违成する新規ピラゾール誘導体の製造例を示す。 製造実施例 1
100mlナスフラスコに中間体製造実施例 1で得た 3， 3, 4 , 7—テトラ メチル一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸一 1， 1—ジォキ シド 1. 0g (3. 9ミリモル） 、 1一ェチル一5—ヒドロキシビラゾール 0. 48 g (4. 3ミリモル、 1 · 1当量） 、 tーァミルアルコール 100mlを入 れ、 脱水剂の Ν， Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 1. 04 g (5. 0ミリモル、 1. 3当量） を加えて室温で 4時間反応させた。 反応液に、 塩基の炭酸カリウム 0. 53g (3. 9ミリモル、 1当量） を加え、 100°Cで さらに 2時間反応させた。 反応終了後、 溶媒を留去し、 酢酸ェチル 50mlおよ び水 50mlを加え、 分液した。 得られた水層を 5%塩酸で中和した後、 ^酸ェ チルで抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去して、 3， 3, 4， 7—テトラメチルー 5— （1一ェチル—5 ーヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォ フェン— 1， 1ージォキシド （化合物 Νο94) 0. 8 g (収率 57%) を得た c
50mlナスフラスコ中に 4 , 5， 8—トリメチルチオクロマン一 6—カルボ ン酸一 1， 1—ジォキシド 0. 76g (2. 8ミリモル） 、 1ーェチルー 5—ヒ ドロキシビラゾ一ル 0. 35 g (3. 1ミリモル、 1. 1当量） 、 t一アミルァ ルコール 5mlを入れ、 N, Ν' ージシクロへキシルカルポジィミ ド （DCC) 0. 70 g (3. 4ミリモル、 1. 2当量） の t—ァミルアルコール 5ml溶液 を室温で加えた。 室温で 2時間反応させた後、 炭酸カリウム 0. 58g (2. 8 ミリモル、 1. 5当量） を加え、 100°Cで 6時間反応させた。 溶媒を留去後、 残渣を水 30ml及び酢酸ェチル 30mlに分配し、 不溶物である DC Cゥレア 体を濾別した。 有機層を 5%炭酸カリウム水溶液 10mlで 2回抽出した後、 水 層をあわせて濃塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して粗生成物を 0. 77g得た。 これ をエタノールより ¾結晶して 4， 5， 8—トリメチルー 6— （ 1ーェチルー 5— ヒドロキシビラゾ一ル一 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシ ド （化合物 No 302) を 0. 52g (収率 51%)得た。 製造実施例 3
t e r tーァミルアルコール 5ml中に中間体製造実施例 3で得た 4一ェチル 一 5， 8—ジメチルチオクロマン _ 6—力ルボン酸一 1 , 1ージォキシド 0. 9 0 g ( 3. 2ミリモル） 、 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル 0. 43 g (3. 8ミリモル） 及び D CC 0. 79g (3. 8ミリモル） を加え、 室温で 2. 5時間反応させた。 続いて炭酸カリウム 0. 31 g (2. 2ミリモル） を加 えて 80°Cで 4時間反応させた。 反応混合物を室温まで冷却し、 減圧下で溶媒を 留去した。 残渣に 2%炭酸ナトリウム水溶液を加えて溶かし、 不溶物は濾過して 除去した。 水溶液を酢酸ェチルで洗浄後、 12N塩酸を加えて pHを 1とし、 生 じた油状物を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を分離し、 飽和食塩水で洗浄 後、 減圧下で溶媒を留去して、 4ーェチルー 5， 8—ジメチルー 6— （1ーェチ ルー 5—ヒドロキシビラゾール一 4一ィル） 力ルポ二ルチオクロマン一 1， 1一 ジォキシド （化合物 No 301) が 1. 2 g (収率 100%) 得られた。 製造実施例 4
50mlナスフラスコ中に 3, 4, 7—トリメチルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸 _ 1， 1ージォキシド 2. 38 g ( 9. 4ミリモル） 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル 1. 15g (10. 3ミリモル、 1. 1 当 E) 、 tーァミルアルコール 1 Omlを入れ、 DCC 2. 31 g ( 12. 2 ミリモル、 1. 3当量） の tーァミルアルコール 5ml溶液を室温で加えた。 室 温で 2時間反応させた後、 炭酸カリウム 1. 68g (12. 2ミリモル、 3当量） を加え、 100°Cで 6時間反応させた。 溶媒を留去後、 残渣を水 50ml、 及び 酢酸ェチル 5 Omlに分配し、 不溶物である D CCウレァ体を濾別した。 有機層 を 5%炭酸カリウム水溶液 15mlで 2回抽出した後、 水層をあわせて濃塩酸で 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで 乾燥、 溶媒を留去して目的物粗生成物を 2. 34g得た。 これをエタノールより 再結晶して 3, 4, 7—トリメチル一 5— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ —ルー 4一ィル） カルボ二ルー 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 1， 1ージ ォキシド （化合物 No 82) 1. 39 g (収率 42%) を得た。 製造実施例 5
工程 （ 1 )
10 Omlナスフラスコに、 上記中間製造実施例 5で得た 5， 8—ジメチルー 3， 4ーデヒドロチォクロマン一 6—カルボン酸 0. 96g (4. 4ミリモル） 、 1一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾール 0. 54g (4. 8ミリモル、 1. 1当 量） 、 ジクロロメタン 1 Omlを入れ、 脱水剤の DC C 1. 08g (5. 2ミ リモル、 1. 2当量） を加えて室温で 2時間反応させた。 DCCウレァ体を濾去 し、 濾液を濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸 ェチル、 n—へキサン、 1 ： 1混合溶媒） で 製を行った。 ^製して得られたェ ステル中間体 0. 81 g (2. 6ミリモル） に塩基の^酸カリウム 0. 53g (3. 9ミリモル、 1. 5当量） および 1， 4一ジォキサン 2. Onilを加え、 120。Cでさらに 2時間反応させた。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェ チル 5 Omlおよび水 5 Omlを加えて分液した。 得られた水層を 5 %塩酸で中 和した後、 酢酸ェチルで抽出を行った。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して 5, 8—ジメチルー 6— （1—ェ チル一 5—ヒドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルー 3, 4—デヒドロチ ォクロマン （化合物 No 289 ) 0. 63 g (収率 57%) を得た。 工程 (2)
3 Omlナスフラスコに上記工程 （ 1 ) で得た 5 , 8—ジメチルー 6— （ 1一 ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボニル— 3, 4—デヒ ドロ チォクロマン 75mg (0. 24ミリモル） 、 酸化白金 7 m g、 エタノール 3m 1を入れ、 室温で常圧水素添加を行った。 8時間反応後、 酸化白金を濾去し、 ェ 夕ノールを留去して 5, 8—ジメチルー 6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラ ゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン （化合物 No 290) 67m : (収 率 88%) を^た。 工程 （1)、 （2) を通しての収率は 50%であった。 製造実施例 6
製造実施例 5における 5， 8—ジメチルー 3， 4—デヒドロチォクロマン一 6 —カルボン酸の代わりに、 中問体製造実施例 10で得られた 5—メチルー 3, 4 ーデヒ ドロチォクロマン一 6—力ルボン酸一 1， 1—ジォキシドを用いた以外は 製造実施例 5と本質的に同じ操作を行って、 5—メチル—6— （1—ェチルー 5 ーヒドロキシビラゾール一 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキ シド （化合物 No 303) が得られた。 製 i告実施例 7
10 Omlナスフラスコに上記製造実施例 1で得た 3， 3， 4, 7—テトラメ チルー 5— ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシピラゾールー 4—ィル） カルボ二ルー 2—ヒ ドロべンゾ [b] チォフェン一 1， 1ージォキシド （化合物 No 94) 0. 4 g ( 1. 1ミリモル） 、 ジクロロメタン 10ml、 水 10ml、 炭酸力リウム 0. 2 g ( 1. 4ミリモル、 1. 3当量） を入れ、 n—プロパンスルホニルクロ リ ド 0. 19g (l. 3ミリモル、 1. 2当量） を室温で滴下した。 ベンジルト リエチルアンモニゥムクロリ ド （BTEAC) 5 Omgを加えて同温度で 2時間 反応させた後、 分液した。 得られた水層をジクロロメタンで抽出し、 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 3， 3， 4, 7—テトラメチル— 5— （ 1一ェチル— 5— n—プロパンスルホ二 ルォキシビラゾール一 4一ィル） カルボニル一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフエ ンー 1， 1ージォキシド （化合物 No 95 ) 0. 45 g (収率 87%) を得た。 製造実施例 8
100mlナスフラスコに上記製造実施例 1で得た 3, 3, 4, 7—テトラメ チル— 5— ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4—ィル） カルボ二ルー 2—ヒドロべンゾ [ b ] チォフェン一 1， 1ージォキシド 0. 4 g ( 1. 1ミリ モル） 、 ジクロロメタン 10ml、 水 10ml、 炭酸カリウム 0. 2 g ( 1. 4 ミリモル、 1. 3当 Ιϊ) を入れ、 ここに p—トルエンスルホニルクロリ ド 0 · 2
5 g ( 1. 3ミリモル、 1. 2当量） を室温で滴下した。 ここにベンジルトリエ チルアンモニゥムクロリ ド （BTEAC) 5 Omgを加えて同温で 2時間反応さ せた後、 分液した。 得られた水層をジクロロメタンで抽出し、 得られた有璣層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 3， 3, 4, 7—テトラメチルー 5— ( 1—ェチル— 5— p—トルエンスルホニルォ キシビラゾールー 4一ィル） カルボニル一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸— 1, 1—ジォキシド （化合物 No 96 ) 0. 52 g (収率 91 %) を得た。 製造実施例 9
30mlナスフラスコ中に 4, 5, 8—トリメチル一6— (1—ェチルー 5— ヒドロキシピラゾール一 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシ ド 0. 25g (0. 69ミリモル） 、 ジクロロメタン 5ml、 水 5ml、 炭酸力 リウム 0. 09g (0. 69ミリモル、 1当量） を入れ、 室温で撹拌しながら n —プロパンスルホニルクロリ ド 0. l l g (0. 76ミリモル、 1. 1当量） を 滴下した。 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （BTEAC) 5mgを加 えて同温で 2時間反応させた後、 分液し、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して粗 生成物 0. 35gを得、 エタノールより再結晶して、 4， 5, 8—トリメチルー
6 - ( 1ーェチルー 5— n—プロパンスルホニルォキシピラゾールー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド （化合物 No 304) を 0. 31 g (収率 95%) 得た。 告実施例 l o
3 Omlナスフラスコ中に 4 , 5， 8—トリメチルー 6— ( 1—ェチルー 5— ヒドロキシビラゾールー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシ ド 0. 18g (0. 50ミリモル） 、 ジクロロメタン 5ml、 水 5ml、 炭酸力 リウム 0. 07g (0. 50ミリモル、 1当量） を入れ、 室温で撹拌しながら p —トルエンスルホニルクロリ ド 0. 10g (0. 55ミリモル、 1. 1当 S) の ジクロロメタン 1 ml溶液を室温で滴下した。 ベンジルトリエチルアンモニゥム クロリ ド （BTEAC) 5mgを加えて同温度で 2時囬反応させた後、 分液し、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物 0. 30gを得、 エタノールより再 結晶して、 4, 5， 8—トリメチル—6— （ 1—ェチルー 5— p—トルエンスル ホニルォキシビラゾールー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキ シド （化合物 N o 305) を 0. 20g (収率 77%) 得た。 m m m ι ι
3 Omlナスフラスコ中に 3， 4， 7—トリメチル一5— ( 1—ェチル一5— ヒドロキシビラゾール一 4一ィル） カルボ二ルー 2—ヒドロべンゾ [b] チオフ ェンー 1， 1—ジォキシド 0. 3 Og (0. 86ミ リモル） 、 ジクロロメタン 5 ml、 水 5ml、 炭酸カリウム 0. 12 g (0. 69ミリモル、 0. 8当量） を 入れ、 室 で撹拌しながら n—プロパンスルホニルクロリ ド 0. 16g (0. 9 5ミリモル、 1. 1当量） を滴下した。 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （BTEAC) 5mgを加えて同温度で 2時間反応させた後、 分液し、 水層を ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物 0. 40gを得、 エタノールより再結晶し て、 3， 4， 7—トリメチルー 5— ( 1—ェチル一 5— n—プロパンスルホニル ォキシビラゾ一ル一 4一ィル） 一 2—ヒ ドロべンゾ [b] チォフェンカルホニル - 1, 1ージォキシド （化合物 No 83) を 0. 31 g (収率 79%) 得た。 製造実施例 12
3 Omlナスフラスコ中に 3， 4， 7—トリメチルー 5— ( 1—ェチルー 5— ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルー 2—ヒ ドロべンゾ [b] チオフ ェンー 1 , 1ージォキシド 0. 25g (0. 72ミ リモル） に、 ジクロロメタン 5ml, 水 5ml、 炭酸力リウム 0. 10g (0. 72ミリモル、 1当量） を入 れ、 室温で撹拌しながら P—トルエンスルホニルクロリ ド 0. 15g (0. 72 ミリモル、 1. 1当量） のジクロロメタン lml溶液を室温で滴下した。 ベンジ ルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （BTEAC) 5mgを加えて同温で 2時間 反応させた後、 分液し、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物を 0. 34 g得、 エタノールより再結晶して、 3， 4, 7—トリメチルー 5— （1一ェチル 一 p—トルエンスルホニルォキシピラゾールー 4一ィル） カルボニル一 2—ヒ ド 口べンゾ [b] チォフェン一 1 , 1—ジォキシド （化合物 No 84) を 0. 29 g (収率 80%) 得た。 製造実施例 I 3
30mlナスフラスコ中に 3， 4， 7—卜リメチルー 5— ( 1—ェチルー 5— ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルー 2—ヒドロべンゾ [b] チオフ ェン一 1， 1—ジォキシド 0. 30g (0. 86ミリモル） 、 ジクロロメタン 5 ml、 水 5ml、 炭酸カリウム 0. 12 g (0. 69ミリモル、 0. 8当量） を 入れ、 室温で撹拌しながらェ夕ンスルホニルクロリ ド 0 · 12g (0. 95ミリ モル、 1. 1当量） を滴下した。 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （B TEAC) 5 mgを加えて同温度で 2時間反応させた後、 分液し、 水層をジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去して粗生成物 0. 35gを得、 エタノールより再結晶して 3, 4， 7—トリメチルー 5— （ 1ーェチルー 5—ェ夕ンスルホニルォキシビラゾー ルー 4一ィル） 一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェンカルボニル一 1 , 1ージォ キシド （化合物 No 306 ) を 0. 24g (収率 63%) 得た。 製造実施例 14
3 Omlナスフラスコ中に 3, 4, 7—トリメチル一5— ( 1—ェチル一 5— ヒドロキシビラゾール一 4—ィル） カルボ二ルー 2—ヒドロべンゾ [b] チオフ ェンー 1， 1ージォキシド 0. 30g (0. 86ミリモル） 、 ジクロロメタン 5 ml、 ピリジン 0. 09 g ( 1. 1ミリモル、 1. 3当量） を入れ、 氷冷下撹拌 しながらイソ酪酸クロリ ド 0. 10g (0. 95ミリモル、 1. 1当量） を滴下 した。 氷冷下で 30分撹拌した後、 室温で 2時間反応させた。 水 5mlを加えて 反応を停止させた後、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 5 %炭酸カリウム、 ついで飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物 0. 28gを得、 エタノールより再結晶して 3， 4, 7 一トリメチル— 5 _ ( 1—ェチルー 5—イソプロビルカルボニルォキシピラゾー ル一 4—ィル） 一 2—ヒドロべンゾ [b] チォフェンカルボニル一 1 , 1ージォ キシド （化合物 No 307) を 0. 27 g (収率 75%)得た。 製造実施.例 I 5
30mlナスフラスコ中に 3 , 4， 7—トリメチル一5— （1ーェチルー 5— ヒドロキシピラゾールー 4一ィル） カルボニル一 2—ヒドロべンゾ [b] チオフ ェンー 1 , 1ージォキシド 0. 24g (0. 69ミリモル） 、 ジクロロメタン 5 ml, ピリジン 0. 07g (0. 89ミリモル、 1. 3当量） を入れ、 氷冷下搅 拌しながらシクロへキサンカルボン酸クロリ ド 0. l l g (0. 76ミリモル、 1. 1当量） を滴下した。 氷冷下で 30分撹拌した後、 室温で 2時間反応させた。 水 5mlを加えて反応を停止させた後、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機 層を 5%塩酸、 5%炭酸カリウム、 ついで飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物 0. 35 gを得、 エタノールより再結 曰
曰曰して 3， 4， 7—トリメチル一5— （ 1—ェチルー 5—カルボニルォキシビラ ゾ一ルー 4—ィル） 一 2—ヒ ドロべンゾ [b] チォフェンカルボニル一 1， 1 ジォキシド （化合物 No 308 ) を 0. 32 g (収率 100%)得た。
8フ ^ mm i 6
3 Omlナスフラスコ中に 5—メチルー 6— （1ーェチルー 5—ヒドロキシピ ラゾール一4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 0. 30g
(0. 86ミリモル） 、 ジクロロメ夕ン 25ml、 水 5ml、 炭酸カリウム 0.
14 g (0. 86ミリモル、 1当量） を入れ、 室温で撹拌しながら n—プロパン スルホニルクロリ ド 0. 14g (0. 95ミリモル、 1. 1当量） を滴下した。 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （BTEAC) 5mgを加えて同温度 で 2時間反応させた後、 分液し、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物 0. 21 gを得、 エタノールより再結晶して 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5— n —プロパンスルホニルォキシピラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド （化合物 No 309 ) を 0. 18g (収率 48%) 得た。 製造実施例 I 7
30mlナスフラスコ中の 5—メチル一 6— （1ーェチルー 5—ヒドロキシビ ラゾールー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 26g
( 0. 75ミリモル） に、 ジクロロメ夕ン 5ml、 水 5ml、 炭酸力リウ厶 0.
10 g (0. 72ミリモル、 1当 S) を入れ、 室 で悅 ΤΊ:しながら p—トルエン スルホニルクロリ ド 0. 16g (0. 82ミリモル、 1. 1当量） のジクコロメ タン 1 ml溶液を室温で滴下した。 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド
(BTEAC) 5mgを加えて同温度で 2時間反応させた後、 分液し、 水層をジ クロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去して粗生成物を 0. 24g得、 エタノールより再結晶して 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー p—トルエンスルホニルォキシビラゾ一ルー 4 一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド （化合物 N o 310 ) を 0. 14 g (収率 92%)得た。
製造実施例 18
製造実施例 15における 3 , 4, 7—卜リメチルー 5 - ( 1—ェチル— 5—ヒ ドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボニル一 2—ヒドロベン V [b] チォフエ ンー 1， 1一ジォキシドの代わりに、 製造実施例 6で得られた 5—メチルー 6—
( 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン — 1 , 1一ジォキシドを用いた以外は製造実施例 15と本質的に同じ操作を行つ て、 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5—シクロへキシルカルボニルォキシビラ ゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン— 1， 1—ジォキシド （化合物 No 31 1 ) を :た。 製造実施例 1〜 18で用いた出 ¾物質または反応試薬と得られた化合物の構造 式、 収率を表 2に、 物性を表 3に示す。
(以下余白）
Figure imgf000092_0001
表 2 (その 2)
Figure imgf000093_0001
表 2 (その 3) 化合物 I
Figure imgf000095_0001
表 3 (その 1)
Figure imgf000096_0001
表 3 (その 2)
Figure imgf000097_0001
CO o CD oo CO
Co
CO Co
CD
D
1 1
、 ョ »~ -
表 3 (その 5) 製造 化合物 N M R ( ppm)
N o 内部標準テトラメチルシラン I R ( cm )
N ¾媒 重ク ホルム
1. 50(3H, t)
2. 20(311. s) 2.45(3H, s)
17 310 2. 3 2.7(2H, m)
2. mし
3. 3 3.5C2H, i) 4.15(21!. q)
7. 一
1. 43(311. U 2.21 (3H, s)
1. i6 2. KlOt!, m)
18 311 2. 33 2.69(311. ra) し
Figure imgf000100_0001
1
7.
次に、 本発明の第二の目的を達成する除草剤の実施例を示す。 除草剤実施例及び除草剤比較例
( 1 ) 除草剤の調製
担体としてタルク （商品名 ： ジークライ 卜、 ジークライ ト工業 （株） 社製） 9 7重量部、 界面活性剤としてアルキルァリールスルホン酸塩 （商品名 ：ネオペレ ックス、 花王アトラス （株） 2社製） 1. 5重量部およびノニオン型とァニオン型 ト
の界面活性剤 （商品名 ： ソルポール 800 A、 東邦化学工業 （株） 社製） 1. 5 重量部を均一に粉砕混合して水和剤用担体を得た。
この水和剤用担体 90重量部と前記製造実施例で得られた本発明化合物各 10 重量部を均一に粉砕混合してそれぞれ除草剤を得た。 除草剤比較例 1および 3に ついては下記化合物 （X) 、 除草剤比較例 2、 4および 6については下記化合物
(y) の各 1 Offiffi:部を用いて同様に調製した。
化合物 （X) ：巿販除草剂ピラゾレート
Figure imgf000101_0001
化合物 （ y ) ：特開昭 63— 122672号公報記職の化合物
Figure imgf000101_0002
( 2 ) 生物試験 （茎葉処理試験、 除草剤実施例 1〜 5及び比較例 1、 2 ) 畑地土壌を充填した 1 / 5 0 0 0アールワグネルポッ 卜にメヒシバ、 ノビエ、 ェノコログサ、 ォナモミ、 ィチビ、 ァオビュの雑草極子およびトウモロコシ、 小 麦、 大麦の種子を播種し、 覆土後、 温室内で育成し、 これら植物の 1〜 2葉期に 上記 （ 1 ) で得た所定量の除草剤を水に懸濁し 2 0 0リッ トル/ 1 0アール相当 の液量で茎葉部へ均一にスプレー散布した。 その後温室内で育成し、 スプレー散 布処理後 2 0曰目に除草効果を判定した。 結果を表 4に示す。 なお、 除草効果および作物薬害は下記の基準に従って表示した。
ここで、 残草重無処理比二 （処理区の残草重/無処理区の残草重） X I 0 0で 求めた。 以下の生物試験において同様である。
(基準)
除草効果 残草重無処理比 （％)
0 8 1〜： L 0 0
1 6 1〜8 0
2 4 1〜6 0
3 2 1〜4 0
4 1〜2 0
5 0 作物薬害 残草重無処理比 （％)
1 0 0
9 5〜9 9
+ 9 0 - 9 4
+ + 8 0〜8 9
0〜7 9 表 4
Figure imgf000103_0001
a.1. =有効成分 (active ingredient) の略
(3) 生物試験 （畑地土壌処理試験、 除草剤実施例 6 10および除草剤比較例 3 4)
畑地土壌を充填した 1/5000アールワグネルポッ 卜にメヒシバ、 ノビエ、 ェノコログサ、 ォナモミ、 ィチビ、 ァオビュの雑草種子およびトウモロコシ、 小 麦、 大麦の種子を播種し、 覆土後、 上記 （ 1) で得た所定量の除草剤を水に 濁 して土壌表面に均一に散布した。 その後、 温室内で育成し、 散布処理後 20曰目 に除草効果を判定した。 結果を表 5に示す。
なお、 除草効果および作物薬害は （2) 茎葉処理試験において記述した基準に 従って丧ァ した。 表 5
Figure imgf000104_0001
a.1, =¾効成分 (active ingredient) の略
(4) 生物試験 （畑地土壌処理試験、 除草剤実施例 1 1~2 1および比較:'」5) 畑地土壌を充填した 1/5000アールワグネルポヅ トにメ ヒシノ^ ノビエ、 ェノコログザ、 ォナモミ、 ィチビ、 ァオビュの雑草種子およびトウモロコシを播 種し、 覆土後、 上記 （ 1) で得た所定量の除草剤を水に 濁して、 土壌表面に均 一に散布した。 その後、 温室内で育成し、 散布処理後 20日目に除草効果および トウモロコシの薬害を判定した。 結果を表 6に示す。
なお、 除草効果および作物薬害は （2) 茎菜処理試験において記述した基準に 従って表示した。 表 6
Figure imgf000105_0001
a.i. =有効成分 (active ingredient) の略
以上詳細に述べたように、 本発明によれば、 トウモロコシ、 小麦、 大麦等の有 用作物には薬害を及ぼさず、 イネ科雑草および広菜雑草の両者を茎葉処理、 土壊 処理のいずれの処理においても低薬量で選択的に防除可能な新規ビラゾ一ル誘導 体、 上記の新規ビラゾ一ル誘導体を有効成分とする除草剤が提供された。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000106_0001
{式中、
R1は水素原子または C,〜（^アルキル基であり ；
R2は C アルキル基であり ；
X 'は水素原子、 )ヽ口ゲン原子および C！〜 C アルキル基からなる群から選ばれる 1種であり ；
X2、 X3、 X5、 X X7および X8は、 それぞれ独立して水素原子または。】〜〇 4アルキル基であるか、 または X2と X5または X5と X7が互いに結合して不飽和結 合を形成することができ ；
X "は水素原子、 ハロゲン原子および C ,〜 C アルキル^からなる群から選ばれる 1種であり ；
Qは水素原子または式一 A— Bで表される基
[式中、
Aは一 S〇2—基、 一CO—基および— CH2 CO—基からなる群から選ばれる 1 種であり、
Bは C ! Csアルキル基、 〇3〜〇8シクロアルキル基および式 （V)
(式中、 Yはハロゲン原子
Figure imgf000106_0002
、 ニトロ基、 〜（^アルキル基、 アルコキ シ基および C,〜C ノヽロアルキル基からなる群から選ばれる 1種であり、 mは 0- 1または 2の整数を表す。 ） からなる群から選ばれる 1種であり] であり ； nは 0、 1または 2であり ；
pは 0または 1を表す。
但し、 X2および X3が同時に C,〜(^アルキル基であって、 かつ pが 1である ときに、 X5、 X6、 X7および X8が同時に水素原子である場合を除く。 } で表さ れるビラゾ一ル誘導体またはその塩。
2. pが 0である、 請求項 1に記战のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
3. pが 0であり、 X5および X6が同時に水素原子である、 請求項 2に記載のビ ラゾール誘導体またはその塩。
4. X2および/または X3がメチル基である、 請求項 3に記載のビラゾール誘導 体またはその塩。
5. X1および X4がそれぞれ独立して (^〜(^アルキル基である、 請求項 4に記 載のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
6. X1がメチル基であり、 pが 0であり、 X-が 7位に結合したメチル基である、 請求項 5に記載のビラゾール誘導体またはその塩。
7. R1が水素原子である、 詰求项 6に記 ?1のビラゾ一ル誘 体またはその塩。
8. Qがー A— B基であり、 Aが— SO 2—基である、 請求項 7に記載のビラゾー ル誘導体またはその塩。
9. pが 1である、 請求項 1に記載のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
1 0. X2と X5が互いに結合して二 S結合を形成している請求項 9に記載のビラ ゾール誘導体またはその塩。
1 1. 請求項 1〜1 0のいずれか 1項に記載のビラゾ一ル誘導体および/または その塩を有効成分として含有する除草剤。
1 2. 式 （II)
Figure imgf000108_0001
{式中、
X 1はハロゲン原子または（： 〜。.4アルキル^であり ；
X2、 x X5、 X X7および X8は、 それぞれ独立して水素原子または c：〜 c 4アルキル基であるか、 または X2と X5または X5と X7が互いに結合して不飽和結 合を形成することができ ；
X 4は水素原子、 ハロゲン原子および C
Figure imgf000108_0002
アルキル基からなる群から還ばれる 1種であり ；
nは 0、 1または 2であり ；
pは 0または 1を表す。
但し、 X2および X3が同時に アルキル Sであって、 かつ pが 1である ときに、 X5、 X6、 X7および X8が同時に水素原子である場合を除く。 } で表さ れる芳香族カルボン酸誘導体またはその塩。
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