KR100369750B1 - 치환된4-히드록시쿠마린의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-히드록시쿠마린과 하기 일반식(II)의 화합물을 방향족 탄화수소 및 촉매의 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 하기 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬기로부터 선택된다.
Description
본 발명은 치환된 4-히드록시쿠마린(substituted 4-hydroxy coumarins)에 관한 것이다. 하기 일반식(I)을 갖는 3-위치에서 치환된 4-히드록시쿠마린은 유해 동물 특히 설치류 조절에 유용하다.
상기 식에서 R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 일반식( I )로 나타내는 화합물의 예로는, 하기 화합물이 상업적으로 구입 가능하고 설치류 제거용 화합물로 널리 사용되고 있다.
종래에는 이들 화합물이 4-히드록시쿠마린과 적절하게 치환된 테트랄린(tetralin)의 축합중합에 의해 생산될 수 있었다. 예를 들면, GB 1,458,670은 일반식(II)(X=OH)의 화합물과 4-히드록시쿠마린을 황산과 같은 탈수제(dehydrating agent)의 존재하에서 용매 없이 또는 아세트산과 같은 용매하에서 축합중합함으로써, 또는 일반식(II)(X=할로겐)의 화합물과 4-히드록시쿠마린을 용매 없이 또는 용매를 사용하여 축합중합함으로써 일반식(I)의 화합물이 제조될 수 있음을 개시하고 있다.
X=OH, 할로겐; R은 상기 정의와 같다.
GB 1,518,858은 일반식(I)의 화합물이 4-히드록시쿠마린을 일반식(III)의 화합물과 적당한 산 촉매의 존재하에서 반응하여 제조됨을 개시하고 있다.
R은 상기 정의된 바와 같다.
EP 177,080은 포름산, 대기압에서 60∼105℃ 범위의 끓는점을 갖는 적어도 하나의 C2-6 지방족(aliphatic) 산과 포름산의 혼합물, 60-125℃ 범위의 끓는점을 갖는 액상 염화 알칸으로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매 및 촉매의 존재하에서 4-히드록시쿠마린과 일반식(II)의 화합물을 반응시키고, 60℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 반응을 완료시킴으로써 일반식( I )의 화합물을 제조하는 더 개선된 방법을 개시하였다. 상기 촉매는 설폰산, 특히 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
한편 상기 방법 모두는 일반식( I )의 화합물을 제조하기 위해 공업적 규모로 사용될 수 있으나, 이들 모두는 개선할 여지가 있다. EP 177,080의 방법은 대규모의 생산에 편리하게 사용될 수 있으나, 이것은 환경에 유해한 영향을 미치는 1,2-디클로로에탄을 사용한다는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 상기 일반식(I)의 치환된 4-히드록시쿠마린의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 반응이 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 또는 벤젠과 같은 액상 방향족 탄화수소에서 동일하거나 훨씬 우수한 수율로 월등히 쉬운 작업성으로 수행될 수 있음을 발견하였다.
따라서 본 발명은 4-히드록시쿠마린과 하기 일반식(II)의 치환된 테트랄롤(tetralol)을 유기용매 및 촉매하에서 반응시켜 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법으로, 상기 용매가 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 한다.
상기 식에서 R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
방향족 탄화수소 용매는 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 용매의 끓는점에서 실시되는 것이 바람직하고, 물의 공비 제거(azeotropic removal)와 함께 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용되는 상기 촉매는 산, 특히 설폰산이 바람직하다. 바람직한 설폰산 촉매는 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 메탄설폰산이다.
본 발명에서 사용하기 위한 또 다른 바람직한 촉매는 카르복실산 특히 트리클로로아세트산과 같은 강한 카르복실산이다.
본 발명의 제조방법은 메탄올과 같은 침전제를 첨가하여 실시할 수 있다. 반응 말기에, 과도한 용매는 증류에 의해 제거되거나, 메탄올 등으로 대치될 수 있다. 메탄올과 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소의 혼합된 용매를 수 시간동안 교반한 후, 생성물을 결정화하고 또 유기 진공 여과(organic vacuum filtration) 및 세정과 같은 기술로 분리할 수 있다.
상기와 같은 용매 시스템의 사용은 제거 시스템(scrubbing system)을 통하여 대기로 방출되는 모든 증기의 환경적 영향을 상당히 감소시킬 수 있다. 또 본 발명의 방법을 이용할 때, 액상 유출물(effluent)이 생산되지 않으며, 이에 따라 미량의 유기 물질로 오염된 물이 하수 시스템에 사고로 인하여 방출되는 것을 방지할 수 있다.
이와 같은 이유로, 본 발명의 방법은 종래 방법에 대하여 중요한 개선을 나타낸다.
본 발명의 방법의 또 다른 개선점은 상대적으로 비싼 원료 물질인 4-히드록시쿠마린과 p-톨루엔설폰산과 같은 촉매를 보다 적은 소량으로 사용하여 생성물의 보다 높은 수율을 달성할 수 있다는 것이다.
상기 문헌에 언급된 방법에서는, 우수한 반응을 위해서 2몰 4-히드록시쿠마린/1몰 테트랄롤이 사용되어야만 하나, 본 발명의 방법에서는 그 비율이 2:1 미만이며, 일반적으로는 1.5:1 정도이다. p-톨루엔설폰산과 같은 촉매의 양은 1몰의 테트랄롤당 1.05 몰 내지 0.16 몰만큼 낮게 감소시킬 수 있다. 한편 촉매 양의 이와 같은 감소는 비용면에서는 중요하지 않으나, 이와 같은 공정상의 수정은 생성물의 작업 (work-up)을 용이하게 하는데 있어서 중요한 개선을 나타낸다.
우수한 반응을 가져오기 위하여 채택된 촉매는 거의 모두 강한 산이다. 앞서, 방향족 설폰산이 성공적으로 사용될 수 있다. 이들 촉매는 목적상 적합하나 여기서 언급한 용매 시스템에서는 낮은 용해도를 가진다는 단점이 있다. 이것은 p-톨루엔설폰산과 같은 것이 매우 감소된 양으로 본 발명에서 요구되는 이유이다. 반응에서 용해되지 않는 과량의 산은 반응에 참여하지 않는다.
본 발명자들은 보다 용해성이 좋은 트리클로로아세트산이 촉매로 작용할 수 있으며 우수한 반응을 일으킴을 발견하였다. 이것은 상기 촉매가 최종 생성물의 여과시 용매에서 제거되기 때문에 작업 조건을 용이하게 할 수 있다. 따라서 pKa≤0.9의 모든 강산은 본 반응에서 사용될 수 있을 것으로 예측된다. 산의 선택에 있어서 제한 요소(pKa≤0.9인 것과 별도의 요소)는, 그것이 여과에 의해 반응 매질로부터 정량적으로 제거될 수 있거나, 또는 생성물의 분리시 용매 흐름(stream)에서 제거 가능할 정도로 반응 매질에서 충분한 용해도를 가질 수 있다는 점이다.
본 발명을 하기 실시예에 의하여 설명한다.
실시예 1
3-(3-비페닐-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)-4-히드록시쿠마린(Difenacoum)의 제조
톨루엔(100 cm3) 및 p-톨루엔설폰산(2.0 g: 11.16 mmol)의 혼합물을 딘 및 스타크 장치(Dean and Stark apparatus)가 장착된 반응 용기에 환류하에서 함께 가열하였다. 존재하는 모든 물을 딘 및 스타크 장치를 경유하여 제조하였다.
30℃ 미만으로 냉각한 후, 4-히드록시쿠마린 (12.0 g: 74 mmol) 및 3-(비페닐-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨(15.0 g: 50mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 다시 환류시키고 물을 딘 및 스타크 장치를 이용하여 제거하였다. 반응이 완료되었을 때 가열은 20 시간 동안 계속되었다. 톨루엔(75 cm3)을 증류하여 제거하고 메탄올(100 cm3)을 첨가하였다.
환류하에 그후 2시간동안 계속 끓였고 그 동안 결정화가 일어났다. 상기 현탁액을 ＜20℃까지 냉각하고 이 온도에서 밤샘 숙성하였다.
현탁액을 여과하고 메탄올(2×20 cm3)로 세정하였다. 만족할 만한 질의 디페나쿰(19.4g : 87.4%)을 수득하였다.
실시예 2
3-〔3-(4'-브로모비페닐-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸〕-4-히드록시쿠마린(Brodifacoum)의 제조
실시예 1에서 기재된 방법에 의하여 3-(4'-브로모디페닐-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨을 기초로 하여 94% 수율로 브로디파쿰을 제조하였다.
Claims (14)
- 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 4-히드록시쿠마린과 하기 일반식(II)의 치환된 테트랄롤을 유기용매 및 촉매하에서 반응시키는 것을 포함하고, 상기 용매가 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는 하기 일반식( I )의 화합물의 제조방법:상기 식에서 R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 및 치환된 알킬기로 이루어진 군에서 선택됨.
- 제1항에 있어서, 상기 용매가 벤젠, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 군에서 선택되는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응이 용매의 끓는점에서 실시하는 제조방법.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 반응이 물의 공비 제거(azeotropic removal)와 함께 실시하는 제조방법.
- 상기 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기한 촉매가 설폰산인 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 촉매가 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 메탄설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 강한 카르복실산인 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 촉매가 트리클로로아세트산인 제조방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 침전제(precipitant)의 첨가에 의하여 이루어지는 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 침전제가 메탄올인 제조방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서, R이 수소인 제조방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서,R이 인 제조방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서,R이 인 제조방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서,R이 인 제조방법.
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