KR100833652B1 - Ｂａｃｅ-1의 활성을 저해하는 파고지 종자 추출물 또는이로부터 분리된 활성물질을 포함하는 퇴행성 뇌질환의예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Ｂａｃｅ-1의 활성을 저해하는 파고지 종자 추출물 또는이로부터 분리된 활성물질을 포함하는 퇴행성 뇌질환의예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 신규 화합물인 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올 (bakuchiol), 바바크로민 (bavachromene), 이소바바크로민 (isobavachromene), 바바찰콘 (bavachalcone), 이소바바찰콘 (isobavachalcone), 바바치닌 (bavachinin), 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이를 포함하는 파고지 (Psoralea corylifolia) 종자 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학 조성물은 알쯔하이머 병 (Alzheimer's disease) 등 각종 치매의 원인 물질로 널리 알려진 베타-아밀로이드 (beta-amyloid)의 형성을 매개하는 BACE-1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1)을 효과적으로 저해하므로 노인성 치매 등 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Description
본 발명은 BACE-1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1)의 활성을 저해하는 파고지 (Psoralea corylifolia) 종자 추출물 또는 이로부터 분리 정제된 활성물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
치매 (dementia)는 일상생활에 장애를 주는 기억과 인지 능력의 점차적인 악화로 정의되며, 크게 혈관성 치매와 알쯔하이머형 치매로 나눌 수 있다. 혈관성 치매는 주로 혈관 내에 형성된 혈전에 의해 뇌경색 또는 뇌졸중 등이 발생하는 경우에 해당되며, 발병 부위 주변의 뇌세포가 손상을 입어 기억력 상실 등의 증상이 유발되는 것으로 알려져 있다. 반면, 혈관성 치매보다 훨씬 더 큰 비중을 차지하 고 있는 알쯔하이머형 치매는 초기에는 기억력 감퇴, 성격의 변화 및 사고력 저하 등의 증상을 보이는 서서히 진행되는 뇌 질환으로서, 대부분의 환자는 8∼10년 내에 폐렴 등으로 사망한다. 전 세계적으로 65세 이상의 노인 중 3.5 내지 10% 가량이 이 질환을 앓고 있고 미국에서만 400만 명의 환자가 있는 것으로 추정되며, 이 질환을 치료하기 위하여 소요되는 사회적 비용으로 미국에서만 연 1000억불이 지출되고 있는 대표적인 노인성 질환이다. 알쯔하이머형 치매의 특징적인 병변으로는, 뇌조직 중에 베타-아밀로이드가 포함된 노인반 (amyloid plaques), 신경섬유 다발 (neurofibrillary tangles) 등이 형성되어 면역세포에 염증반응이 일어나고, Ca2+ 채널이 파괴될 뿐 아니라, 신경전달물질인 아세틸콜린 (acetylcholine)의 양이 감소됨으로써 기억력, 인지기능의 감퇴 증상이 나타나는 것으로 보고되고 있다. 최근의 역학 연구에 의하면 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 및 심장질환 등 뇌혈관 질환의 위험인자들이 혈관성 치매뿐만 아니라 알쯔하이머형 치매의 발병율을 증가시킨다는 보고는 있었지만, 아직까지 정확한 병인이나 치료법은 알려지지 않은 실정이다.
알쯔하이머형 치매로 인한 인지기능 저하 현상에 대한 현대의학적 관점에서는 대부분 뇌 콜린성 신경세포의 광범위한 변성 및 소실을 가장 주요한 원인으로 간주하고 있으며, 이를 극복하기 위한 방법으로서 손상되지 않고 남아 있는 콜린성 신경계의 활성을 증가시켜 손상된 인지기능을 부분적으로 회복시킬 수 있는 약물들을 개발하는 것이 주종을 이루고 있다. 현재 미국 식품의약국 (FDA)으로부터 알쯔하이머형 치매의 치료제로 공인 받은 약물들 (타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈 란타민)은 모두 아세틸콜린 분해 효소의 활성을 저해함으로써 인지기능을 항진시키고자 하는, 일명 아세틸콜린에스터레이즈 저해제 (acetylcholinesterase inhibitors)들이다. 그러나, 이들 약제들은 일부의 알쯔하이머형 치매 환자 (40∼50%)에서 일시적인 병증 완화 효과만을 보이며, 그 약효 역시 오래 지속되지 못하는 단점이 있다. 또한, 질환의 특성상 장기 복용을 요하는데, 지금까지 개발된 아세틸콜린에스터레이즈 저해제는 간독성을 비롯한 여러 가지 부작용을 수반하므로 이 또한 문제점으로 드러나고 있다.
최근 유전학, 세포생물학 및 분자생물학의 진보에 따라, 알쯔하이머형 치매의 발병 기전에 대한 가설로서 아밀로이드 가설이 제시되고 있다. 구체적으로는, 아밀로이드 전구 단백질 (β-amyloid precursor protein; APP)에서 유리된 베타-아밀로이드가 서로 응집되어 불용성인 노인반을 생성하게 되는데, 이 노인반이 신경 세포의 퇴행을 일으키게 되고, 그 결과 이차적으로 신경섬유 다발이 생성된다는 것이다. 이와 같이 베타-아밀로이드의 뇌내 축적과 그로 인한 신경독성이 알쯔하이머형 치매의 매우 중요한 발병원인으로 작용하고 있음이 밝혀짐에 따라, 베타-아밀로이드의 형성, 응집 또는 독성에 대해 저해 효과를 가지면서 부작용이 적은 물질의 탐색연구가 집중적으로 수행되고 있다.
베타-아밀로이드의 생성에 가장 중요한 역할을 하고 있는 효소인 베타-시크리테이즈 (beta-site APP-cleaving enzyme 1)는 일반적으로 BACE (beta-site APP-cleaving enzyme)로 불리며 BACE-1과 BACE-2의 두 종류가 알려져 있다. 이 중 BACE-1은 베타-시크리테이즈의 대부분의 활성 (약 90%)을 가지고 있어 베타-아밀로 이드 생성과정에 있어 BACE-2에 비하여 훨씬 더 중요한 역할을 담당하고 있다고 알려져 있다 (Vassar R., Advanced Drug Delivery Review, 54, 1589-1602, 2002). 따라서, BACE-1의 활성을 선택적으로 저해하는 물질들은 알쯔하이머형 치매의 치료제로 활용될 수 있는 가치를 충분히 인정받고 있다.
한편, 파고지 (Psoralea corylifolia)는 콩과에 속하는 일년생 초본인 보골지의 종자로, 주요 성분으로는 정유, 레진 (resin), 쿠마린 (coumarin) 및 플라보노이드 (flavonoid) 화합물 등이 알려져 있다. 또한, 파고지는 심장혈관 계통 및 평활근에 대한 작용이 보고되고 있으며, 항균작용, 멜라닌 색소 신생작용 등에 관여하는 것으로 알려져 있으나, 현재까지 파고지 추출물의 BACE-1 억제능에 관한 연구는 거의 없는 실정이다.
본 발명의 목적은 BACE-1의 활성을 억제하는 신규 화합물 및 이를 포함하는 파고지 종자 추출물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 파고지 종자 추출물 또는 이로부터 분리된 활성 화합물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 파고지 종자 추출물 또는 이로부터 분리된 활성 화합물을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 건강 증진용 식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규 화합물을 제공한다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 (7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온) (7-hydroxy-3-{4-methylpenten-3-yl)-4H-chromen-6-yl}-4H-chromen-4-one), 바쿠치올 (bakuchiol), 바바크로민 (bavachromene), 이소바바크로민 (isobavachromene), 바바찰콘 (bavachalcone), 이소바바찰콘 (isobavachalcone), 바바치닌 (bavachinin), 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이를 포함하는 파고지 종자 추출물을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 건강 증진용 식품을 제공한다.
아울러, 파고지 종자를 메탄올, 메탄올 수용액, 에탄올, 에탄올 수용액, 뷰 탄올, 다이클로로메탄, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 추출하여 제조되고, 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하며, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 파고지 종자 추출물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 퇴행성 뇌질환이란 신경섬유 다발 또는 β-아밀로이드의 뇌내 축적과 관련된 질환으로서, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 니만-픽병 등을 예시할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 파고지 종자 추출물로부터 분리 정제된 것으로, 1H-NMR, 13C-NMR, HMQC, HMBC, COSY 및 DEPT를 사용하여 정성분석한 결과, 이 화합물을 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온으로 명명하였다.
본 발명에 따른 파고지 종자 추출물은 파고지 종자 또는 이의 건조물을 용매 추출함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는, 음건하여 세절한 파고지 종자에 파고지 종자 부피의 2 내지 200배, 바람직하게는 10 내지 30배의 유기용매를 가하고, 10 내지 30℃에서 1 내지 20일간, 바람직하게는 5 내지 10일간 추출하고 여과한 후 감압 농축함으로써 파고지 종자 추출물을 제조할 수 있다.
상기 유기 용매로는 메탄올, 메탄올 수용액, 에탄올, 에탄올 수용액 및 부탄올과 같은 C1 -4 알콜 및 이의 수용액, 다이클로로메탄, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 80 내지 100% 메탄올 또는 메탄올 수용액이 사용가능하다.
바람직하게는, 상기와 같이 얻어진 파고지 종자 추출물을 부탄올, 다이클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 재추출할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트로 재추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일례에 따르면, 파고지 종자 또는 이의 건조물을 100% 메탄올을 사용하여 약 7일간 냉침시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 메탄올 추출물을 얻고, 이 메탄올 추출물을 증류수에 현탁한 후 동량의 다이클로로메탄으로 분획하여 분리한 물층을 동량의 에틸아세테이트로 분획하고 감압 농축함으로써 파고지 종자 추출물을 얻을 수 있다.
또한 본 발명에 따르면, 파고지 종자 추출물로부터 BACE-1 억제능을 갖는 특정 활성물질을 크로마토그래피 (chromatography)에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 상기 크로마토그래피는 역상 또는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 1 내지 2회 수행하는 것이 바람직한데, 이동상으로는 다이클로로메탄/메탄올 혼합액 (40: 1∼1: 1) 또는 메탄올/물 혼합액 (20%∼100% MeOH)을 사용할 수 있다. 이때, 용매는 비 극성에서 극성 또는 극성에서 비극성으로 순차적으로 올려주는 농도구배 용출방식 (gradient elution)으로 용출 분리하며, 수집된 분리물의 BACE-1 저해효과를 측정하여 원하는 활성 분획을 얻을 수 있다.
추가적으로, BACE-1 억제능을 나타내는 활성 분획을 다시 크로마토그래피로 정제함으로써 하기 화학식 1의 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 하기 화학식 2의 바쿠치올, 하기 화학식 3의 바바크로민, 하기 화학식 4의 이소바바크로민, 하기 화학식 5의 바바찰콘, 하기 화학식 6의 이소바바찰콘, 하기 화학식 7의 바바치닌, 하기 화학식 8의 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 등의 활성성분을 얻을 수 있다. 또한, 상기 활성성분들은 필요에 따라 화학적으로 합성할 수도 있다.
<화학식 1>
본 발명의 파고지 종자 추출물, 이로부터 분리된 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 또는 이들의 혼합물은 BACE-1 저해작용을 통해 퇴행성 뇌질환 치료에 대해 우수한 효과를 나타내므로, 노인성 치매의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이를 포함하는 파고지 종자 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
활성성분으로서 파고지 종자 추출물, 이로부터 분리된 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드 로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 또는 이들의 혼합물을 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 적절한 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 상기한 기능을 갖는 약학 조성물을 제조할 수 있다. 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 아울러, 본 발명의 약학 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 제형은 정제, 알약, 분말, 새세이 (sachet), 엘릭서 (elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 통상적인 1일 투여량은 유효성분을 기준으로 할 때 파고지 종자 추출물은 10 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 10 내지 30 ㎎/㎏ 체중의 범위이고, 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바 바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 또는 이들의 혼합물은 1 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 범위이며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이를 포함하는 파고지 종자 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 건강 증진용 식품을 제공한다.
상기 효과를 나타내는 본 발명의 파고지 종자 추출물, 이로부터 분리된 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 또는 이들의 혼합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들면, 각종 식품류, 음료수, 스넥류, 과자류, 껌류, 아이스크림류, 티백차, 인스턴트차, 과립, 향료, 비타민 복합제, 및 그 밖의 건강보조식품류 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 파고지 종자 추출물, 이로부터 분리된 7-히드록시-3-{4-메틸-4- (4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 또는 이들의 혼합물을 식품 제조시 원료 물질에 첨가하거나 조리된 식품에 적절히 혼합하여 상기한 건강 증진용 식품 또는 음료를 제조할 수 있으며, 이 경우 최종적으로 제조된 식품 또는 음료 중에 파고지 종자 추출물, 이로부터 분리된 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 또는 이들의 혼합물의 함량은 각각 0.01 내지 30 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 건강 증진용 식품은 목적하는 효과를 상승시키거나 보완하기 위해 약학적으로 허용되는 다른 생약재 또는 이의 추출물을 추가로 포함할 수 있으며, 그러한 생약재의 대표적인 예로는 희렴, 초두구, 연자육 및 정향피 등을 들 수 있다. 상기 생약재는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
실시예: 파고지 종자 추출물의 제조 및 활성성분의 분리
건조된 파고지 종자 12 ㎏을 상온에서 메탄올 40 ℓ에 일주일간 냉침시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 메탄올 추출물 1.8 ㎏을 얻었다. 상기 메탄올 추출물을 증류수 20 ℓ에 현탁시킨 후, 동량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 물층을 다시 동량의 다이클로로메탄으로 재추출하고 추출액을 감압 농축하여 다이클로로메탄 재추출물 1.57 ㎏을 얻었으며, 남은 물층을 동결 건조시켰다.
상기 다이클로로메탄 재추출물 200 g을 대상으로, 다이클로로메탄/메탄올 혼합용액을 이동상으로서 3 ㎖/분의 유속으로 흘려주면서 다이클로로메탄/메탄올의 혼합비를 100:1에서부터 1:1까지 순차적으로 올려주는 농도구배 용출방식의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography)를 실시하여 2 L씩 총 10개의 분획 (제1분획 내지 제10분획)을 얻었다. 그 후, 제3분획을 대상으로 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 노말헥산/에틸아세테이트 20:1, 유속 3 ㎖/분)를 실시하여 3 L씩 총 3개의 분획 (제3-1분획 내지 제3-3분획)을 얻었고, 이중 제3-2분획으로부터 15.7 g의 바쿠치올을 분리하였다. 또한, 제6분획을 대상으로 역상 컬럼 크로마토그래피 (매질: 리버스페이스 카본-18, 이동상: 60∼100% 메탄올)를 실시하여 500 ㎖씩 총 11개의 분획 (제6-1분획 내지 제6-11분획)을 얻었고, 이중 제6-5분획으로부터 바바크로민 200 ㎎을, 제6-7분획으로부터 이소바바크로민 140 ㎎을, 제 6-9분획으로부터 바바찰콘 600 ㎎을 분리하였다. 또한, 제7분획을 대상으로 제6분획에서와 동일한 조건의 역상 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 1 L씩 총 8개의 분획 (제7-1분획 내지 제7-8분획)을 얻었고, 이중 제7-3분획을 대상으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 노말헥산/에틸아세테이트 (7:1))를 실 시하여 500 ㎖씩 총 5개의 분획 (제7-31분획 내지 제7-35분획)을 얻었다. 이중 제7-34분획으로부터 바바치닌 234 ㎎을 노말헥산/에틸아세테이트 혼합용매중의 결정상태로 분리하고, 그 여액을 대상으로 역상 컬럼 크로마토그래피 (매질: 리버스페이스 카본-18, 이동상: 60∼100% 메탄올)를 실시하여 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 38 ㎎을 분리하였으며, 제7-35분획으로부터 90 ㎎의 이소바바찰콘을 분리하였다. 또한, 제7-5분획을 대상으로 역상 컬럼 크로마토그래피 (매질: 리버스페이스 카본-18, 이동상: 60∼100% 메탄올)를 실시하여 500 ㎖씩 총 6개의 분획 (제7-51분획 내지 제7-56분획)을 얻었고, 이중 제7-54분획으로부터 신규화합물 10 ㎎을 분리하였다.
분리된 화합물들을 1H-NMR 및 13C-NMR로 확인하였으며, 상기 제7-54분획으로부터 수득한 신규 화합물은 1H-NMR, 13C-NMR, HMQC (heteronuclear multiple quantum coherence spectroscopy), HMBC (heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy), COSY (correlated spectroscopy) 및 DEPT (distortionless enhancement by polarzation transfer)를 사용하여 구조를 확인하고, 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온으로 명명하였다. 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온의 분석 결과는 하기에 나타낸 바와 같다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) : δ 8.10 (1H,s, H-2), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz, H-5), 7.24 (1H, dd, J=2, 8.5 Hz, H-7'), 7.17 (1H, d, J=2 Hz, H-5'), 6.93 (1H, dd, J=2, 8.5 Hz, H-6), 6.84 (1H, d, J=2 Hz, H-8), 6.76 (1H, d, J=8.5 Hz, H-8'), 6.42 (1H, d, J=10 Hz, H-3'), 5.65 (1H, d, J=10 Hz, H-2'), 5.10 (1H, t, J=7 Hz, H-3''), 2.11 (2H, m, H-2''), 1.65 (2H, m, H-1''), 1.57 (3H, s, H-6''), 1.38 (3H, s, H-7''); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6) : δ 178.1 (C-4), 164.8 (C-7), 159.9 (C-9), 154.9 (C-2), 132.6 (C-9'),131.2 (C-4''), 131.0 (C-7'), 128.6 (C-5), 128.4 (C-5'), 125.8 (C-3), 125.6 (C-6'), 125.3 (C-3''), 123.8 (C-3'),122.5 (C-10'), 118.3 (C-10), 117.0 (C-8'), 116.6 (C-6), 103.4 (C-8), 80.1 (C-4'), 42.6 (C-1''), 27.1 (C-7''), 25.9 (C-5''), 23.9 (C-2''), 17.8 (C-6'')
시험예: 파고지 종자 추출물 및 이로부터 분리된 활성성분들의 BACE-1 저해효과 확인
상기 실시예에서 얻은 파고지 종자의 메탄올 추출물 및 다이클로로메탄 재추출물, 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌 및 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 각각의 BACE-1 저해효과를 BACE-1 FRET 분석 키트 (PanVera )를 이용하여 하기와 같이 측정하였다.
먼저, 10 ㎕의 BACE-1 기질 용액 (최종농도 250 nM)에 소정 농도의 메탄올 추출물 및 에틸아세테이트 재추출물, 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌 또는 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온을 10 ㎕로 가하고 BACE-1 효소 용액 (최종농도 0.3 unit/㎖) 10 ㎕를 첨가한 후 실온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 즉시 반응액에 10 ㎕의 반응 정지 용액을 가하고, 형광이미지 분석기 (FlexStation; Molecular Devices Corporation, USA)를 이용하여 545 ㎚ (여기) 및 585 ㎚ (방출)에서 형광을 측정하여 효소 활성도를 측정하였다. 반응 혼합물의 총 부피는 40 ㎕로, 384 블랙 마이크로웰 플레이트 (black microwell plate)상에서 실시하였다. 실험에 사용된 효소, 기질 및 분석 완충액 (assay buffer) 등의 자세한 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
BACE-1 효소활성은 효소반응 종료 시 기질이 분해된 양을 형광분석법으로 측정하여 결정하였으며, 검체를 첨가하지 아니한 대조군의 효소활성과 검체를 첨가한 시험군의 효소활성을 비교하여 검체의 효소저해율을 환산하였다. 먼저 검체의 1, 3, 10, 30, 50 및 100 ㎍/㎖ 농도에서의 BACE-1 저해율을 측정하고, 각 농도에서 50% 이상의 저해효과를 나타낸 검체에 대해서는 검체를 단계적으로 희석하여 7-8 단계의 농도구배에 따른 효소저해율을 구하였으며, 용량-반응 곡선에 대한 선형회귀분석을 통하여 각 검체의 IC50 (50% 효소저해농도) 값을 구하였다. 이로써, 각 화합물이 모두 농도 의존적으로 BACE-1의 활성을 저해함을 확인하였으며, 각 화합물의 IC50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
상기 표 2의 결과와 같이, 파고지 종자 추출물, 이로부터 분리·정제된 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌 및 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온은 모두 BACE-1 활성을 효과적으로 저해하고 있어 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료효과를 기대할 수 있다.
상기 실시예에서 제조한 다양한 파고지 종자 추출물을 이용하여 다음과 같이 약학 제제 및 식품을 제조하였다.
제제예 1: 산제의 제조
하기 성분을 혼합한 후 통상의 산제 제조방법에 따라서 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다:
활성성분을 포함하는 파고지 종자 건조 추출물 2 g
유당 1 g
제제예 2: 정제의 제조
하기 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다:
활성성분을 포함하는 파고지 종자 건조 추출물 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
제제예 3: 캡슐제의 제조
하기 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다:
활성성분을 포함하는 파고지 종자 건조 추출물 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
제제예 4: 주사제의 제조
통상의 주사제 제조방법에 따라 활성성분을 포함하는 파고지 종자 추출물을 주사용 증류수에 용해하고 pH를 약 7.5로 조절한 다음 하기 나머지 성분 전체를 주사용 증류수로 2 ㎖ 용량의 앰플에 충진하고 멸균시켜서 주사제를 제조하였다:
활성성분을 포함하는 파고지 종자 건조 추출물 100 ㎎
주사용 증류수 적량
pH 조절제 적량
제제예 5: 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 만들었다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 만들었다.
본 발명의 파고지 종자 추출물을 진공 농축기에서 감압 농축하고, 분무 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 파고지 종자 추출물 건조 분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 파고지 종자 추출물의 건조 분말을 다음의 비율로 배합하여 과립을 만들었다.
곡물류 : 현미 30 중량%, 율무 15 중량%, 보리 20 중량%, 찹쌀 9 중량%,
종실류 : 들깨 7 중량%, 검정콩 8 중량%, 검정깨 7 중량%,
파고지 종자 추출물 건조 분말 3 중량%, 영지 0.5 중량%, 지황 0.5 중량%
제제예 6: 츄잉껌의 제조
껌 베이스 20 중량%, 설탕 76.9 중량%, 향료 1 중량% 및 물 2 중량%와 본 발명의 파고지 종자 추출물 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 츄잉껌을 제조하였다.
제제예 7: 캔디의 제조
설탕 60 중량%, 물엿 39.8 중량% 및 향료 0.1 중량%와 본 발명의 파고지 종자 추출물 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 캔디를 제조하였다.
제제예 8: 비스켓의 제조
박력 1급 25.59 중량%, 중력 1급 22.22 중량%, 정백당 4.80 중량%, 식염 0.73 중량%, 포도당 0.78 중량%, 팜쇼트닝 11.78 중량%, 암모늄 1.54 중량%, 중조 0.17 중량%, 중아황산나트륨 0.16 중량%, 쌀가루 1.45 중량%, 비타민 B₁0.0001 중량%, 비타민 B₂0.0001 중량%, 밀크향 0.04 중량%, 물 20.6998 중량%, 전지분유 1.16 중량%, 대용분유 0.29 중량%, 제1인산칼슘 0.03 중량%, 살포염 0.29 중량% 및 분무유 7.27 중량%와 본 발명의 파고지 종자 추출물 1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 비스켓을 제조하였다.
제제예 9: 건강 음료의 제조
꿀 0.26 중량%, 치옥토산아미드 0.0002 중량%, 니코틴산아미드 0.0004 중량%, 염산리보플라빈나트륨 0.0001 중량%, 염산피리독신 0.0001 중량%, 이노시톨 0.001 중량%, 오르트산 0.002 중량% 및 물 98.7362 중량%와 본 발명의 파고지 종자 추출물 1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 건강 음료를 제조하였다.
제제예 10: 건강보조식품의 제조
스피루리나 55 중량%, 구아검효소 분해물 10 중량%, 비타민 B₁염산염 0.01중량%, 비타민 B6 염산염 0.01 중량%, DL-메티오닌 0.23 중량%, 스테아린산 마그네슘 0.7 중량%, 유당 22.2 중량% 및 옥수수전분 1.85 중량%와 본 발명의 파고지 종자 추출물 10 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 정제형 건강보조식품을 제조하였다.
파고지 종자 추출물, 이로부터 분리된 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌 및 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2- 다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 알쯔하이머 질병 (Alzheimer's disease) 등 각종 치매의 원인 물질로 널리 알려진 베타-아밀로이드 (beta-amyloid)의 형성을 매개하는 BACE-1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1)을 효과적으로 저해하므로 노인성 치매 등 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 화합물(7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온):화학식 1
- 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이를 포함하는 파고지 종자 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,파고지 종자 추출물이 C1-4 알콜 또는 이의 수용액, 다이클로로메탄, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매로 추출하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,파고지 종자 추출물이 파고지 종자를 상기 유기용매로 추출한 후, 얻어진 추출물을 부탄올, 다이클로로메탄 및 에틸아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매로 재추출하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
- 7-히드록시-3-{4-메틸-4-(4-메틸펜텐-3-일)-4H-크로멘-6-일}-4H-크로멘-4-온, 바쿠치올, 바바크로민, 이소바바크로민, 바바찰콘, 이소바바찰콘, 바바치닌, 7,8-다이하이드로-8-(4-하이드로페닐)-2,2-다이메틸-2H,6H-[1,2-b:5,4-b']다이피란-6-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이를 포함하는 파고지 종자 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 사용되는 건강 증진용 식품.
- 제 6 항에 있어서,상기 식품이 선식, 츄잉껌, 캔디, 비스켓, 음료, 또는 보조식품의 형태인 것을 특징으로 하는 건강 증진용 식품.
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