CN1050602C - 取代的4－羟基香豆素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法，包括在一种芳香烃和催化剂的存在下，由4-羟基香豆素和式(Ⅱ)所示的取代的四氢萘酚进行反应，其中式(Ⅰ)、(Ⅱ)中的R基团选自氢、苯基、取代苯基、烷基、取代烷基。

Description

取代的4-羟基香豆素的制备方法
本发明涉及制备取代的4-羟基香豆素的一种方法。
具有下式(I)的3号位被取代的4-羟基香豆素
Figure C9419129200041
其中，R选自氢、苯基、取代苯基、烷基、取代烷基，可以用在控制寄生兽方面，特别是对啮齿动物，因为这些化合物具有抗凝血性能，例如，作为式(I)的化合物的例子，下述化合物可商购并广泛用于杀鼠剂组合物中：
Figure C9419129200042
先有技术教导将4-羟基香豆素同一种适当的取代的1，2，3，4-四氢化萘进行缩合反应可制备这些化合物。例如，GB1,458,670证实式(I)所示的化合物，可以在无溶剂或诸如乙酸溶剂中，在硫酸等脱水剂作用下，将4-羟基香豆素同式(II)所示的化合物(X＝OH)进行缩合反应，或特4-羟基香豆素在使用溶剂或不使用溶剂下，同式(II)所示的化合物(X＝卤素)进行缩合而制得，
Figure C9419129200051
X＝OH、卤素；R如前所述。
GB1,518,858进一步证实了式(I)所示在适当的酸性催化剂的作用下，由4-羟基香豆素和式(III)所示的化合物反应，制备式(I)所示的化合物，
Figure C9419129200052
R如前所述。
EP177,080进一步改进了式(I)所示的化合物的制备方法，该方法在催化剂和有机溶剂作用下，由4-羟基香豆素同式(II)所示的化合物反应而制得，其中，有机溶剂选自甲酸、甲酸和至少一种C2-6脂肪酸的混合物及一种液态氯代烷烃，在60℃至反应混合物的回馏温度范围内，发生反应而制得，其中，C2-6脂肪酸在常压下的沸点是60℃-105℃，液态氯代烷烃的沸点为60℃-115℃。催化剂最好为磺酸，尤其选自甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸。
虽然上述各种方法都可在工业范围制备式(I)所示的化合物，但它们都只作了有限的改进。虽然，EP017808的方法可以方便地用于生产规模，但是它仍要用到严重污染环境的1，2-二氯乙烷溶剂。
本发明的目的是提供一种制备上述式(I)所示的取代的4-羟基香豆素的改进方法。
研究中，我们惊奇地发现，合成反应可以在液态芳香烃中进行，如甲苯、二甲苯、或者苯并与迄今为止已知的方法有类似的甚或更好的产率，而且，后续处理工艺相当简单。
因此，本发明提供了一种制备式(I)所示的化合物的方法，其中式(I)中的R为氢、苯基、取代苯基、烷基或取代烷基，该方法包括反应在有机溶剂和催化剂中由4-羟基香豆素和下式的四氢萘酚取代物反应，其特征在于溶剂是芳香烃，其中R定义同上。
芳香烃溶剂优选苯、甲苯或二甲苯，反应优选溶剂的沸点下和优选在伴随共沸脱水下进行。
用于本发明中的催化剂优选是一种酸，特别是磺酸。优选的磺酸催化剂是对-甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸。
用于本发明的另一种催化剂是羧酸，特别是强羧酸，如三氯乙酸。
在反应结束时，过量的溶剂可以通过蒸馏的方法除去，或由诸如甲醇之类的物质取代，搅拌数小时甲醇和芳香烃混合溶剂后，产物从溶液中结晶出来，并通过有机真空过滤和清洗的工艺方法把它们分离出来，其中，芳香烷有甲苯、苯或二甲苯，使用本文所述的溶剂系统可大大降低通过清洗系统而泄露到大气中的蒸汽对环境的有害影响此外，当使用本发明的方法时，由于没有污水产生，所以，使水系统免受由于排入污水系统中的微量有机物而造成意外的水体污染，鉴于上述这些原因，本发明的方法意味着对先有技术的方法的显著改进。
本发明方法的进一步的改进在于，使用少剂量的价值昂贵的4-羟基香豆素和催化剂，如对-甲苯磺酸，可以获得更高的产率。这样，在文献中论述的方法中，要使反应很好地进行，则需要2.0摩尔的4-羟基香豆素和1摩尔的四氢萘酚，而在本发明的方法中，此比例小于2∶1，一般为1.5∶1。催化剂，如对-甲苯磺酸的用量，可以由1.05摩尔/1摩尔四氢萘酚用量降为0.16摩尔/摩尔。虽然催化剂用量的减少并没显著的经济意义，但这种改进意味着显著地简化了后续处理的工艺。
用来进行反应的催化剂几乎可以是任何强酸，早先，芳族磺酸被成功地利用，这些催化剂对该目的是适当的。但这类催化剂缺点在于在本文描述的溶剂系统中的溶解度小，这可能就是在本发明中所需的例如对-甲苯磺酸的量大大下降的原因，过量的酸由于在反应介质中不溶，而在反应中不起作用，我们发现，更易溶的三氯乙酸可充当催化剂并产生良好的反应。因为催化剂在最终产品过滤时从溶剂中除去，这就简化了后续工艺的条件。可以这样预料，任何PKa≤0.9的强酸在反应中都可用，选择酸(除了PKa≤0.9的酸)的限制因素是，或者在过滤时能定量地从反应介质中分离出来，或者在反应介质中具有很好的可溶性，在产品分离时从溶剂料流中可被除去。
下面，用实例举例说明本发明。
实施例1
3-(3-联苯基-4-基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-羟基香豆素(Dibenacoum)的制备
甲苯(100cm3)和对-甲苯磺酸(2.0克；11.16毫摩尔)的混合物在装有迪安-斯达克装置的反应器中进行回流加热，其中水通过迪安-斯达克装置而除去。冷却到小于30℃后，加入4-羟基香豆素(12.0克；74毫摩尔)和3-联苯-4-基-1，2，3，4-四氢-1萘酚(15.0克；50毫摩尔)，将混合物再次加热到回流，水通过迪安-斯达克装置被除去。加热持续20个小时，反应结束。甲苯(75cm3)通过蒸馏被去除，加入甲醇(100cm)，在回流下再连续沸腾2小时，在此期间，有晶体产生，将悬浮液冷却到＜20℃并在此温度下陈化过夜，之后，将此悬浮液过滤并用甲醇(2×20cm3)清洗，就可以获得合格的difenacoum(19.4克；87.4％)。
实施例2
3-〔3-(4′-溴联苯-4-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-羟基香豆素(Brodifacoun)的制备
按照实施例1的方法，使用3-(4′-溴联苯-4-基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酚可以制得产率为94％的Brodifacoum。

Claims (14)

1.制备式(I)所示的化合物的方法，其中R选自氢、苯基和取代苯基，通过4-羟基香豆素和一种由下式所示的取代的四氢萘酚在一种有机溶剂和一种酸催化剂的存在下反应，其中R定义同上，其特征在于溶剂为芳香烃。
2.按权利要求1的方法，其特征在于所用溶剂选自苯、甲苯及二甲苯。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，反应在溶剂的沸点下进行。
4.按权利要求1的方法，其特征在于，反应是伴随共沸除去水下进行的。
5.按权利要求1的方法，其特征在于，催化剂是一种磺酸。
6.按权利要求5的方法，其特征在于，催化剂选自对-甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸。
7.按权利要求1的方法，其特征在于，催化剂是一种强羧酸。
8.按权利要求6的方法，其特征在于，催化剂为三氯乙酸。
9.按权利要求1的方法，其特征在于，反应通过加入沉淀剂来处理。
10.按权利要求9的方法，其特征在于，沉淀剂是甲醇。
11.按权利要求1的方法，其特征在于R是氢。
12.按权利要求1的方法，其特征在于R是
Figure C9419129200031
13.按权利要求1的方法，其特征在于R是
14.按权利要求1的方法，其特征在于R是
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