KR100339936B1 - 성장 호르몬 분비촉진제로서의 치환된 디펩타이드 주석산염 - Google Patents

성장 호르몬 분비촉진제로서의 치환된 디펩타이드 주석산염 Download PDF

Info

Publication number
KR100339936B1
KR100339936B1 KR1019997012222A KR19997012222A KR100339936B1 KR 100339936 B1 KR100339936 B1 KR 100339936B1 KR 1019997012222 A KR1019997012222 A KR 1019997012222A KR 19997012222 A KR19997012222 A KR 19997012222A KR 100339936 B1 KR100339936 B1 KR 100339936B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
tartrate
pharmaceutical composition
growth hormone
Prior art date
Application number
KR1019997012222A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010014153A (ko
Inventor
카피노필립알버트
다실바-자르딘폴앤드류
레프커브루스알렌
머리제리안토니
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 실버스타인 아써 에이., 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 실버스타인 아써 에이.
Publication of KR20010014153A publication Critical patent/KR20010014153A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100339936B1 publication Critical patent/KR100339936B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제이며 내인성 성장 호르몬의 수준을 증가시키는데 유용한 2-아미노-N-{1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-주석산염에 관한 것이다. 다른 태양으로, 본 발명은 상기 화합물의 합성에 유용한 특정 중간체를 제공한다. 본 발명의 화합물의 (L)-주석산염은 골다공증, 인슐린 저항 및 성장 호르몬 결핍과 관련된 다른 조건 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물의 (L)-주석산염은 또한 하기 화합물과 결합하여 사용할 때 골다공증을 치료하는데 유용하다: 비스포스포네이트 화합물; 에스트로겐, 프레마린(Premarin), 및 선택적으로 프로게스테론; 에스트로겐 작동제 또는 길항제; 또는 칼시토닌. 더욱더, 본 발명은 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알파-2 아드레날린성 작동제 및 본 발명의 화합물의 (L)-주석산염의 결합물을 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

성장 호르몬 분비촉진제로서의 치환된 디펩타이드 주석산염{TARTRATE SALT OF A SUBSTITUTED DIPEPTIDE AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE}
뇌하수체로부터 분비되는 성장 호르몬(GH)은 성장할 수 있는 체내의 모든 조직의 성장을 자극한다. 게다가, 성장 호르몬은 체내의 대사과정에 다음과 같은 기본적인 효과를 가진다고 공지되어 있다:
1. 실질적으로 체내의 모든 세포의 단백질 합성 속도를 증가시킨다;
2. 체내 세포에서의 탄수화물 이용 속도를 감소시킨다; 그리고
3. 에너지를 위한 지방산의 사용과 유리 지방산의 이동을 증가시킨다.
성장 호르몬의 결핍은 다양한 의학적 장애를 초래한다. 어린이의 경우, 왜소발육증(dwarfism)을 일으킨다. 어른의 경우, 후천성 GH 결핍으로 인해 마른 체중의 심한 감소 및 전체 체지방(특히, 몸통부위)의 부수적 증가를 포함한다. 골격근과 심장근의 무게와 근강도의 감소는 운동능력의 현저한 감소를 일으킨다. 골밀도도 또한 감소된다. 외인성 성장 호르몬의 투여는 많은 대사변화(metabolic change)를 반전시키는 것으로 나타났다. 치료의 부가적인 잇점은 LDL 콜레스테롤의 감소를 포함하고 정신적인 안정을 개선시킨다.
성장 호르몬의 증가된 수준이 요구되는 경우에는, 일반적으로 외인성 성장 호르몬을 공급하거나 성장 호르몬 생산 및/또는 방출을 자극하는 약물을 투여함으로써 문제를 해결하였다. 어느쪽의 경우에도 화합물의 펩타이드 성질에 의해 주사에 의해 투여하는 것이 필요했다. 처음에는 성장 호르몬을 시체의 뇌하수체에서 추출하여 공급하였으나, 이것은 고가이고, 뇌하수체와 관련된 질병이 성장 호르몬의 수용자에게 옮겨질 수 있는 위험을 수반했다(예; 자콥-크루츠펠드병(Jacob-Creutzfeld disease)). 최근, 더 이상 질병 전달의 어떠한 위험도 수반하지 않는 재조합 성장 호르몬을 이용할 수 있게 되었으나, 이것도 역시 매우 고가이며 주사에 의하거나 코 분무기에 의해서 투여해야만 한다.
대부분의 GH 결핍은 GH의 뇌하수체 합성의 일차적 결손이 아니라 GH 방출의 결손에 의해 일어난다. 따라서, 혈청 GH 수준을 정상화하기 위한 대체 방법은 소마토트로프(somatotrophs)로부터 GH 방출을 자극하는 것이다. 뇌 및 시상하부의 다양한 신경전달계를 자극하거나 억제함으로써 GH 분비를 증가시킬 수 있다. 결과적으로, 뇌하수체의 GH 분비를 자극하는 합성 성장 호르몬-방출 약물의 개발이 계속되고 있고, 이 약물은 비싸고 불편한 GH 대체요법을 넘어서는 몇가지 잇점을 가질수도 있다. 생리적인 조절경로를 따라 작용함으로써, 가장 바람직한 약물은 박동성의 GH 분비를 자극하는 것이고, 외인성 GH 투여의 바람직하지 않은 부작용과 관련된 과다한 GH 수준을 완전한 부 피드백 고리(negative feedback loops)에 의해 피할 것이다.
GH 분비의 생리적이고 약리적인 자극제로는 수면 및 운동과 같은 활동뿐만 아니라 저혈당증을 유도하는 인슐린, 바소프레신, 글루카곤, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-도파; L-DOPA), 아르기닌을 들 수 있으며, 이들은 간접적으로 시상하부에서 아마도 소마토스타틴 분비를 감소시키거나 기지의 성장 호르몬 방출 인자(GHRF; growth hormone releasing factor) 분비촉진제 또는 미지의 내인성 성장 호르몬-방출호르몬 또는 이들 모두의 분비를 증가시키는 어떤 방법으로 작용함으로써 뇌하수체로부터 성장 호르몬을 방출시킨다.
본 발명은 또한 효과량의 하기 화학식 I의 화합물의 L-(+)-주석산염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDD; Non-Insulin Dependent Diabetes) 및 비만 및 노화와 관련된 혈당 조절 감소와 같은 인슐린 저항 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
GRF와 관련된 유사 펩타이드 화합물 또는 미국 특허 제4,411,890호의 펩타이드와 같은 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물들이 개발되어왔다. 성장 호르몬보다 상당히 작은 이들 펩타이드들은 여전히 다양한 프로테아제에게 영향받기쉽다. 대부분의 펩타이드와 같이, 이들 펩타이드의 경구 생체이용성은 낮다.
국제 공개 제94/13696호는 성장 호르몬의 방출을 촉진하는 특정 스피로피페리딘 및 동족체를 나타낸다. 하기에 나타낸 일반 구조를 갖는 화합물이 바람직하다.
국제 공개 제94/11012호는 성장 호르몬의 방출을 촉진하는 특정 디펩타이드를 나타낸다. 이 디펩타이드들은 하기의 일반구조를 가지며,
여기서 L은
이다.
국제 공개 제94/11012호 및 국제 공개 제94/13696호의 화합물은 부갑상선 호르몬 또는 비스포스포네이트과 결합하여 골다공증의 치료에 유용하다고 보고되었다.
본원의 양수인에게 양도된 동시 계류중의 국제 특허 출원번호 제96/01353호(국제 출원일: 1996. 12. 4)에 본 출원의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염들의 일반적인 내용, 및 본 발명의 화학식 I의 화합물의 유리 염기가 개시되고 청구되어 있다.
하기 화학식 I의 화합물의 L-(+)-주석산염은 결정형으로 분리할 수 있고, 제형의 제조 용이, 높은 용해도, 좋은 안정성과 같은 유익한 성질을 가지며, 비결정형보다 더 쉽게 정제되는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 L-(+)-주석산염을 제공한다.
은 입체 화학 중심을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 화합물은 3a-(S),1-(R); 3a-(S),1-(S); 3a-(R),1-(S); 및/또는 3a-(R),1-(R)이성질체들의 배열을 가지는 분리된 이성질체들 또는 입체 화학적 혼합물이다.
본 발명은 또한 하기 3가지 방법을 제공한다:
(1) 약 0℃ 내지 실온의 온도, 아세톤:물의 약 8:1 내지 약 9:1 혼합물에서 하기 화학식 D의 화합물을 (D)-주석산 또는 (L)-주석산과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 E의 화합물의 (D)-주석산염 또는 (L)-주석산염의 제조방법:
상기 제법 중 바람직한 것은 (D)-주석산을 화학식 D의 화합물과 반응시키고, 화학식 E의 화합물이 R-배열을 가지는 것이다;
(2) 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 유기 염기 및 펩타이드 결합 시약의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 J의 화합물의 제조방법:
화학식 E
상기식에서,
Prt는 아민 보호 그룹이고, X는 OH, -O(C1-C4)알킬 또는 할로이다.
상기 제법 중 바람직한 것은 펩타이드 결합 시약이 1-프로판 포스폰산 환형 무수물이고, 화학식 X의 화합물이 R-배열을 가지고, 화학식 E의 화합물이 R-배열을 가지는 것이다. 더 바람직한 것은 상기 제법의 Prt가 3급-부톡시카보닐인 것이다; 및
(3) 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 유기 염기 및 펩타이드 결합 시약의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 J의 화합물을 제조하고, 적절한 탈보호 조건하에서 하기 화학식 J의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 K의 화합물을 제조하고, 반응 불활성 용매에서 하기 화학식 K의 화합물을 (L)-(+)-주석산과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 제조함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 제조방법:
화학식 I
화학식 E
화학식 X
화학식 J
상기식에서,
Prt는 아민 보호 그룹이고, X는 OH, -O(C1-C4)알킬 또는 할로이다.
상기 제법 중 바람직한 것은 Prt가 3급-부톡시카보닐이고, 상기 제법 중 더 바람직한 것은 펩타이드 결합 시약이 1-프로판 포스폰산 환형 무수물이고, 화학식 I의 화합물이 절대적이고 상대적인 3a-(R),1-(R)배열을 가지는 것이다.
다른 태양으로, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
하기 화학식 E의 화합물의 R,S-거울상 이성질체 혼합물, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체
화학식 E
;(D)-주석산염 또는 (L)-주석산염이 바람직하다;
하기 화학식 J의 화합물의 3a-(R,S),1-(R) 부분 입체 이성질체 혼합물, 3a-(R),1-(R) 부분 입체 이성질체 또는 3a-(S),1-(R) 부분 입체 이성질체
화학식 J
상기식에서,
Prt는 t-BOC, FMOC 및 CBZ로 구성된 그룹으로부터 선택된 아민 보호 그룹이다; 그리고
하기 화학식 Ba의 화합물의 R,S-거울상 이성질체 혼합물, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체;
하기 화학식 X의 화합물의 R,S-거울상 이성질체 혼합물, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체
화학식 X
상기식에서,
X는 OH, -O(C1-C4)알킬 또는 할로이고, Prt는 아민 보호 그룹이다; 그리고 X는 OH, Prt는 BOC이고, 입체중심은 R-배열인 것이 바람직하다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 하기 방법 및 약학 조성물을 제공한다(화학식I의 화합물은 상기에서 나타내었다):
효과량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 사람 또는 동물에게 투여함을 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 내인성 성장 호르몬의 수준을 증가시키는 방법;
일정량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물;
약학적으로 허용되는 담체, 효과량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 GHRP-6, 헥사레린(Hexarelin), GHRP-1, 성장 호르몬 방출 인자(GRF), IGF-1, IGF-2 및 B-HT920 또는 그들의 유사체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는, 사람 또는 다른 동물에서 성장 호르몬의 내인성 생산또는 방출을 증가시키는데 유용한 약학 조성물;
골다공증의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 골다공증의 치료 또는 예방 방법;
내인성 성장 호르몬의 방출을 촉진하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 성장 호르몬에 의해 치료되거나 예방될 수도 있는 질병 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법; 바람직한 방법은 질병 또는 상태가 울혈성 심부전, 비만 또는 노화와 관련된 쇠약증인 경우이다; 또한 바람직한 방법은 질병이나 상태가 울혈성 심부전인 경우이다; 더 바람직한 방법은 질병이나 상태가 노화와 관련된 쇠약증인 경우이다;
내인성 성장 호르몬의 방출을 촉진하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여함을 포함하는, 뼈 골절 회복을 촉진하고, 대수술 후에 단백질 이화반응을 감쇠시키고, 악액질 및 만성 질병으로 인한 단백질 손실을 감소시키는, 상처 치유를 촉진하거나, 또는 화상 환자 또는 대수술을 받은 환자의 회복을 촉진하는 방법; 바람직한 것은 그 방법이 대수술을 받은 환자의 회복을 촉진하는 경우이다; 또한 바람직한 것은 그 방법이 뼈 골절 회복을 촉진하는 경우이다;
내인성 성장 호르몬의 방출을 촉진하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 그러한 치료가 필요한 사람 또는 다른 동물에게 투여함을포함하는, 근육 강도, 이동성, 피부 두께의 유지, 대사적 항상성 또는 신장의 항상성을 개선시키는 방법;
효과량의 비스포스포네이트 화합물 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 골다공증이 있는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 골다공증을 치료 또는 예방하는 방법; 골다공증을 치료하는 바람직한 방법은 비스포스포네이트 화합물이 이반드로네이트(ibandronate)인 경우이고; 골다공증을 치료하는 더 바람직한 방법은 비스포스포네이트 화합물이 알렌드로네이트(alendronate)인 경우이다;
효과량의 에스트로겐 또는 프레마린(PremarinR) 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및, 선택적으로, 프로게스테론을 골다공증이 있는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 골다공증을 치료 또는 예방하는 방법.
효과량의 칼시토닌 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 골다공증이 있는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 골다공증을 치료하는 방법;
효과량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 IGF-1이 결핍된 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 IGF-1이 결핍된 사람 또는 다른 동물에서의 IGF-1 수준을 증가시키는 방법;
효과량의 에스트로겐 작동제 또는 길항제 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 골다공증이 있는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는 골다공증을 치료하는 방법; 바람직한 방법은 에스트로겐 작동제 또는 길항제가 타목시펜, 드롤록시펜, 라록시펜 또는 이독시펜인 경우이다; 또한 바람직한 방법은 에스트로겐 작동제 또는 길항제가cis-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시) -페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; (-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;cis-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4,-테트라하이드로-나프탈렌; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4'-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;cis-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 또는 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린;
효과량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 근질량의 증가를 필요로 하는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는, 근질량을 증가시키는 방법;
효과량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 성장 호르몬이 결핍된 어린이에게 투여함을 포함하는 성장 호르몬이 결핍된 어린이의 성장 촉진 방법;
효과량의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서의 인슐린 저항을 치료하는 방법; 바람직한 방법은 인슐린 저항과 관련된 상태가 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 과혈당증, 포도당 내성 손상 또는 인슐린 저항 증후군인 경우이다; 또한 바람직한 방법은 인슐린 저항과 관련된 상태가 비만 또는 노화와 관련된 경우이다;
효과량의 기능성 소마토스타틴 길항제 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 내인성 성장 호르몬 수준의 증가를 필요로 하는 사람 또는 다른 동물에게투여함을 포함하는, 내인성 성장 호르몬의 수준을 증가시키는 방법; 바람직한 방법은 기능성 소마토스타틴 길항제가 알파-2-아드레날린성 작동제인 경우이다; 그리고
효과량의 기능성 소마토스타틴 길항제 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 울혈성 심부전, 비만 또는 노화와 관련된 쇠약증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람 또는 다른 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
성장 호르몬의 방출을 촉진하는 상기 화학식 I의 화합물은 다양한 생리적 조건하에서 안정하고, 비경구적으로, 코 또는 경구 경로에 의해 투여될 수도 있다.
본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제인 2-아미노-N-{1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-주석산염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 화합물의 제조를 위한 화학적 방법에서 공지된 제법을 포함하는 하기의 제법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 특정 제조 방법은 발명의 추가의 특징으로 제공되며, 하기의 반응식에 의해 설명된다.
본 발명의 화합물은 하기의 절대적이고 상대적인 배열을 가진다:
화학식 I
상기식은 3a-(R),1-(R)배열을 나타낸다. 이는 하기에 기술한 방법에 의해 제조될 수 있다.
성장 호르몬을 방출하는 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 성장 호르몬분비가 뇌하수체 수준에서 어떻게 조절되는 가를 이해하는 유일한 도구로서 시험관내에서 유용하다. 이것은 공복 및 비공복 상태뿐만 아니라 연령, 성별, 영양인자, 포도당, 아미노산, 지방산과 같이 성장 호르몬 분비에 영향을 미친다고 생각되거나 공지된 많은 인자들의 평가에 사용되는 것을 포함한다. 게다가, 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 다른 호르몬들이 성장 호르몬 방출 활성을 어떻게 변화시키는 가를 측정하는데에도 사용될 수 있다. 예를 들면, 소마토스타틴이 성장 호르몬 방출을 억제하는 것은 이미 입증되었다.
화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 사람을 포함하는 동물들에게 투여되어 생체내에서 성장 호르몬을 방출시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 GH 결핍과 관련된 증후군들을 치료; 고기 생산을 위한 뼈대의 질을 개선시키기 위해 동물들의 성장을 자극하거나 식사 능률의 강화; 젖소에서 우유생산의 증가; 뼈 또는 상처치유의 개선 및 생체 기관 기능의 개선에 유용하다. 내인성 GH 분비의 유도에 의해 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 생체 구성을 바꿀 것이고, 다른 GH 의존적인 대사, 면역 또는 발육과정을 변화할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 닭, 칠면조, 가축(양, 돼지, 말, 소 등과 같은), 애완동물(예, 개)에게 투여될 수 있거나 또는 양식에서 물고기의 단백질/지방 비율을 향상시키고 성장을 촉진하는 유용성을 가질 수도 있다. 게다가, 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 뇌하수체가 성장 호르몬을 방출할 수 있는지 여부를 직접적으로 결정하는 진단 기구로서 생체내에서 사람에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 생체내에서 어린이에게 투여될 수 있다. 그러한 투여 전후에 채취된 혈청 샘플에 대해 성장 호르몬을 분석할 수 있다. 이 샘플 각각의 성장 호르몬의 양의 비교는 환자의 뇌하수체에서 성장 호르몬을 방출하는 능력을 직접적으로 결정하는 수단이 될 것이다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 포함하는 약학 조성물을 본 발명의 범위내에 포함한다. 선택적으로, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염에 부가하여 동화작용 약물, 항생제 성장 허용과 같은 다른 활성을 나타내는 다른 화합물, 골다공증을 치료하는 약물, 또는 그 결합이 효력을 강화하고 부작용을 최소화하는 다른 약학적 활성물질을 포함할 수 있다.
성장을 촉진하는 동화작용 약물들은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, TRH, PTH, 디에틸스틸베스테롤, 에스트로겐, β-작동제, 테오필린, 동화작용의 스테로이드, 엔케팔린, E계열 프로스타글란딘, 미국 특허 제3,239,345호에 개시된 화합물들, 예를들면, 제라놀(zeranol)(본원에 참고로 인용함), 미국 특허 제4,036,979호에 개시된 화합물들, 예를들면, 술베녹스(sulbenox)(본원에 참고로 인용함), 미국 특허 제4,411,890호에 개시된 펩타이드들(본원에 참고로 인용함)을 포함하며 이에 한정된 것은 아니다.
헥사레린(hexarelin) 및 국제 공개 제93/04081호에 기재된 새로 발견된 GHRP-2뿐만아니라 B-HT920 및 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,411,890호 및 국제 공개 공보 제89/07110호, 국제 공개 공보 제89/07111호에 기재된 성장 호르몬 방출 펩타이드 GHRP-6 및 GHRP-1 또는 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH, 또한 GRF로도 기술됨) 및 그 유사체 또는 성장 호르몬 및 그 유사체 또는 IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 소마토메딘과 같은 다른 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 클로니딘(clonidine), 자일라진(xylazine), 데토미딘(detomidine), 메데토미딘(medetomidine)과 같은 아드레날린 작동제들(본원에 참고로 인용된 미국 특허 제3,202,660호에 개시된 클로니딘, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제3,235,550호에 개시된 자일라진, 그리고 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,544,664호에 개시된 메데토미딘), 또는 수미트립탄(sumitriptan)과 같은 세로토닌 5HTID 작동제들, 또는 피소스티그민 및 피리도스티그민과 같이 소마토스타틴 또는 그것의 방출을 억제하는 약물들과의 결합시 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 포유류에서 GH의 내인성 수준을 증가시키는데 유용하다. GRF와 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 결합은 내인성 성장 호르몬의 상승작용의 증가를 초래한다.
당해 분야의 전문가들에게 잘 알려진 것처럼 성장 호르몬의 공지되고 잠재적인 용도는 다양하고 광대하다(스트로벨(Strobel) 및 토마스(Thomas)의 문헌['Human Growth Hormone', Pharmacological Reviews,46, pg. 1-34(1994)]; 티. 로센(T. Rosen) 등의 문헌[Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99]; 엠. 데게르블라드(M. Degerblad) 등의 문헌[European Journal of Endocrinology, 1995, 133: pp.180-188]; 제이.오. 요르겐센(J.O. Jorgensen)의 문헌[European Journal of Endocrinology, 1994, 130: pp.224-228]; 케이.시. 코페란드(K.C. Copeland) 등의 문헌[Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 No. 5, pp. 1040-1047]; 제이.에이. 알로이(J.A. Aloi) 등의 문헌[Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79 No. 4, pp. 943-949]; 에프. 코르디도(F. Cordido) 등의 문헌[Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), pp. 745-748]; 케이.엠. 파이르할(K.M. Fairhall) 등의 문헌[J. Endocrinol., (1995), 145(3), pp. 417-426]; 알엠. 프리에보에스(RM. Frieboes) 등의 문헌[Neuroendocrinology, (1995), 61(5), pp. 584-589]; 엠. 로베라(M. Llovera) 등의 문헌[Int. J. Cancer, (1995), 61(1),pp. 138-141] 참조). 따라서, 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극할 목적으로 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 투여하는 것은 성장 호르몬 그 자체와 같은 효과 또는 용도를 가질 수 있다. 성장 호르몬의 이러한 다양한 용도들은 다음과 같이 요약할 수 있다: 노인에서의 성장 호르몬 방출을 자극하는 것; 성장 호르몬이 결핍된 성인을 치료하는 것; 글루코코르티코이드의 이화작용의 부작용을 예방하는 것; 골다공증을 치료하는 것; 면역계를 자극하는 것; 상처 치유를 촉진하는 것; 뼈 골절 회복을 촉진하는 것; 성장 지연을 치료하는 것; 국제 특허 출원 국제 공개 공보 제95/28173호 및 제95/28174호에 개시된 것과 같이 울혈성 심부전을 치료하는 것(울혈성 심부전 치료에 있어서 성장 호르몬 분비촉진제의 유효성을 측정하기 위한 방법의 예는 알. 양(R. Yang) 등의 문헌[Circulation, Vol. 92, No. 2, p.262, 1995]에 개시되었다); 급성 또는 만성 심부전 또는 심부전증을 치료하는 것; 성장 호르몬이 결핍된 어린이를 포함하는 생리적 작은 키를 치료하는 것; 만성 질병과 관련된 작은 키를 치료하는 것; 비만을 치료하는 것; 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome) 및 터너 증후군(Turner's syndrome)과 관련된 성장 지체를 치료하는 것; 화상 또는 위장 수술과 같은 대수술 후 환자의 회복 촉진 및 입원 기간의 단축; 자궁내의 성장 지체, 골격형성 장해, 고코르티손증, 그리고 쿠싱 증후군(Cushings syndrome)을 치료하는 것; 스트레스 환자의 성장 호르몬을 대체하는 것; 골연골이형성증(osteochondrodysplasias), 누난 증후군(Noonans syndrome), 수면장애, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 상처 치유 지연 및 정신사회적 박탈을 치료하는 것; 폐기능 장애 및 인공호흡기 의존도를 치유하는 것; 대수술 후에 단백질 이화작용 반응을 감쇠시키는 것; 흡수불량 증후군을 치료하는 것; 암이나 에이즈 같은 만성질환으로 인한 악액질(cachexia) 및 단백질 손실을 감소시키는 것; TPN(완전 비경구적 영양: total parenteralnutrition)에서 환자의 체중 증가 및 단백질 융합을 촉진시키는 것; 랑게르한스섬 세포증(nesidioblastosis)을 포함하는 과인슐린혈증을 치료하는 것; 배란유도를 위한 보조 치료 및 위십이지장 궤양을 예방 및 치료하는 것; 흉선 발달을 자극하는 것 및 흉선 기능의 노화와 관련된 쇠퇴를 예방하는 것; 만성 혈액투석 환자의 보조 치료; 면역 억제 환자의 치료 및 예방 접종에 따른 항체반응을 강화시키는 것; 근강도 개선, 노화로 약해진 사람들의 근질량, 이동성, 피부 두께의 유지, 대사적 항상성, 신장의 항상성을 개선시키는 것; 조골세포, 뼈 개조 및 연골 성장을 자극하는 것; 말초 및 약물에 의해 유도된 신경장애, 귈리안-바레 증후군(Guillian-Barre Syndrome), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증, 뇌혈관성의 우발증상 및 수초제거 질병(demyelinating diseases)과 같은 신경학상의 질병을 치료하는 것; 애완동물의 면역계의 자극 및 애완동물의 노화의 장애를 치료하는 것; 가축의 성장촉진; 그리고 양의 양털 성장을 자극하는 것.
상기 열거한 질병 또는 치료적 적응증을 치료하기 위해 수많은 화합물들이 현재 사용되고 있다는 것은 당해 분야의 전문가들에게 공지될 것이다. 성장촉진제 및 치료약물(이들 중 일부는 또한 위에서 언급되었음)의 결합은 이러한 다양한 치료 약물의 동화작용 및 바람직한 성질을 나타낸다. 이 결합에서, 치료 약물 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 이들 화합물 및 분비촉진제가 단독으로 사용될 때 효과적인 용량 수준의 1/100 내지 1배의 용량 범위에서 독립적이고 연속적으로 투여되거나 함께 투여될 수 있다. 뼈 재흡수를 저해하고, 골다공증을 예방하고, 근육골절을 감소시키고, 뼈 골절의 치유를 강화하고, 뼈 형성을 자극하고, 뼈광물 밀도를 증가시키기 위한 결합 요법은 비스포스포네이트 및 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 결합에 의해 유효하게 될 수 있다. 비스포스포네이트 및 GH 분비촉진제를 사용한 결합 요법을 논의하고 있는 국제 특허 출원 국제 공개 공보 제95/11029호를 참조하시오. 이 유용성을 위한 비스포스포네이트의 용도는, 예를들면 햄디(Hamdy), N.A.T.의 문헌['Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases', Trends in Endocrinol. Metab., 1993,4, pages 19-25.]에 의해 보고되어왔다. 이 유용성을 갖는 비스포스포네이트는 알렌드로네이트(alendronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 디메틸-APD, 리세드로네이트(risedronate), 에티드로네이트(etidronate), YM-175, 클로드로네이트(clodronate), 파미드로네이트(pamidronate) 및 BM-210995(이반드로네이트, ibandronate)을 포함하며 이에 한정된 것은 아니다. 이들의 효능에 따라, 0.1㎎ 내지 5g의 비스포스포네이트의 경구 일일 용량 수준 및 체중의 0.01㎎/㎏ 내지 20㎎/㎏의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 일일 용량 수준을 골다공증의 효과적인 치료를 얻기 위해 환자에게 투여한다.
화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 포유류의 에스트로겐 작동제/길항제와 결합될 수 있다. 에스트로겐 작동제/길항제는 본 발명의 이러한 태양의 두 번째 화합물로서 사용될 수 있다. 에스트로겐 작동제/길항제란 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하고, 뼈 교체를 억제하고, 뼈 손실을 예방하는 화합물을 말한다. 특히, 에스트로겐 작동제는 본원에서 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체부위와 결합할 수 있고, 하나이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 화학적화합물로 정의된다. 에스트로겐 길항제는 본원에서 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체부위와 결합할 수 있고, 하나이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 방해할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다. 그러한 활동들은 에스트로겐 수용체 결합 분석, 표준 뼈 조직 형태 측정 및 밀도계 방법들을 포함하는 표준측정에 따라 당해 분야의 전문가에 의해 쉽게 측정된다(에릭센 이.에프.(Eriksen E.F.) 등의 문헌['Bone Histomorphometry', Raven Press, New York, 1994, pages 1-74]; 그리에르 에스.제이.(Grier S.J.)등의 문헌['The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptionmetry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62]; 워너 에이치.더불유.(Wahner H.W.) 및 포겔만 아이.(Fogelman I.)의 문헌[' The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptionmetry in Clinical Practice.', Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296] 참조). 이 화합물들의 다양성은 하기에 기술되고 언급되었다. 그러나 다른 에스트로겐 작동제/길항제들은 당해 분야의 전문가들에게 공지되어 있을 것이다. 바람직한 에스트로겐 작동제/길항제는 드롤록시펜: (페놀, 3-[1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-페닐]-2-페닐-1-부테닐]-,(E)-) 및 본원에 참고로 인용된, 미국 특허 제5,047,43호에 개시된 관련화합물들이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작동제/길항제는 타목시펜: (에탄아민,2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)펜옥시]-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리-카복실레이트 (1:1)) 및 본원에 참고로 인용된, 미국 특허 제4,536,516호에 개시된 관련 화합물들이다. 다른 관련화합물은 본원에 참고로 인용된, 미국 특허제4,623,660호에 개시된 4-하이드록시 타목시펜이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작동제/길항제는 랄로시펜: (메타논, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-,하이드로클로라이드) 및 본원에 참고로 인용된, 미국 특허 제4,418,068호에 개시된 관련화합물들이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작동제/길항제는 이독시펜: 피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-아이오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]펜옥시]에틸] 및 본원에 참고로 인용된, 미국 특허 제4,839,155호에 개시된 관련화합물들이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작동제/길항제는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,552,412호에 기재된 화합물들을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:cis-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
cis-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4'-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
cis-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 그리고
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
다른 에스트로겐 작동제/길항제는 미국 특허 제4,133,814호에 기재되어있다(본원에 참고로 인용함). 미국 특허 제4,133,814호는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체를 개시한다.
다음 단락은 다양한 재흡수 방지 약물에 바람직한 용량 범위를 제공한다.
사용되는 재흡수 방지 약물의 양은 뼈 손실 억제 약물로서의 그것의 활성에 의해 결정된다. 이 활성은 상기 참고된 것과 같이 프로토콜을 사용하는 뼈 손실 억제에서 그것의 최소, 최대 유효 용량 및 각 화합물의 약물속도에 의해 결정된다.
일반적으로 에스트로겐 작동제/길항제(본 발명의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염과의 결합에 사용될때)를 위한 본 발명의 활성을 위한 유효용량은, 골다공증 치료의 경우 0.01 내지 200㎎/㎏/일의 범위이고, 0.5 내지 100㎎/㎏/일이 바람직하다.
특히, 드롤록시펜의 유효용량은 0.1 내지 40㎎/㎏/일이고, 0.1 내지 5㎎/㎏/일이 바람직하다.
특히, 라록시펜의 유효용량은 0.1 내지 100㎎/㎏/일이고, 0.1 내지 10㎎/㎏/일이 바람직하다.
특히, 타목시펜의 유효용량은 0.1 내지 100㎎/㎏/일이고, 0.1 내지 5㎎/㎏/일이 바람직하다.
특히,cis-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
cis-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4'-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
cis-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 또는
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 유효용량은 0.0001 내지 100㎎/㎏/일의 범위이고, 0.001 내지 10㎎/㎏/일이 바람직하다.
특히, 4-하이드록시 타목시펜의 유효용량은 0.0001 내지 100㎎/㎏/일이고, 0.001 내지 10㎎/㎏/일이 바람직하다.
랫트의 뇌하수체 세포로부터 GH 방출의 자극 분석
배양된 랫트의 뇌하수체 세포로부터 GH 분비를 자극하는 능력을 가진 화합물은 하기 프로토콜을 사용하여 확인한다. 본 시험은 또한 표준물질과 비교하여 용량 수준을 결정하는데에도 유용하다. 세포는 6주된 수컷 위스터 랫트(Wistar rat)의 뇌하수체로부터 분리하였다. 단두(斷頭)한 후, 뇌하수체 전엽을 칼슘 또는 마그네슘이 없는 냉각되고 멸균된 한크스 발란스드 염 용액(Hank's balanced salt solution; HBSS)으로 옮긴다. 조직을 곱게 다져서, HBSS에서 10 U/mL 박테리알 프로테아제(미국 미주리주 세인트루이스 시그마사 P-6141, EC 3.4.24.4)를 사용하여 기계적으로 보조된 효소분산의 두개의 사이클을 적용한다. 조직-효소 혼합물을 약 15분 내지 약 30분후 10mL 피펫을 사용하여 손으로 분쇄하면서, 약 30분동안 약 37℃, 5% CO2대기하, 30rpm으로 스피너 플라스크(spinner flask)에서 교반한다. 이 혼합물을 약 5분동안 200×g에서 원심분리한다. 상등액에 말 혈청(최종농도 35%)을 첨가하여 과잉의 프로테아제를 중성화한다. 펠릿(pellet)을 신선한 프로테아제(10 U/mL)에 재현탁한 후 상기 조건에서 약 30분이상 교반하고, 최종적으로 23게이지 바늘로 손으로 분쇄한다. 다시, 말 혈청(최종농도 35%)을 첨가하고, 두 다이제스트(digest)로부터의 세포는 결합해서, 펠릿화하고(약 15분동안 200×g), 배양 배지(4.5g/L 포도당, 10% 말 혈청, 2.5% 태내 소 혈청(fetal bovine serum), 1% 불필수 아미노산, 100U/mL 니아스타틴 및 50㎎/mL 겐타마이신 설페이트를 보충한 둘베코스 모디파이드 이글 미디움(Dulbecco's Modified Eagle Medium, D-MEM; 미국 뉴욕주 그랜드아일랜드 깁코사제(Gibco))에서 재현탁시키고, 수를 센다. 세포는48-웰 코스타 디시(48-well CostarTM(미국 매사추세츠주 캠브리지; Cambridge) dish)에 6.0-6.5×104cells/㎠에 플레이트(plate)하고, 배양 배지에서 3-4일동안 배양한다.
GH 분비 분석하기 바로 전에, 배양 웰(well)을 방출 배지로 두 번 세척하고, 방출 배지(37℃에서 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하고 pH 7.4이고 25mM 헤페스(Hepes)로 완충한 D-MEM)에서 약 30분동안 평형화한다. 시험 화합물을 DMSO에 녹이고, 미리 가온한 방출 배지로 희석한다. 쿠아드루플리케이트(quadruplicate)에서 측정한다. 측정은 각 배양 웰에 0.5mL의 방출 배지(비히클(vehicle) 또는 시험화합물 함유)를 첨가함으로써 시작한다. 인큐베이션(incubation)은 약 37℃에서 약 15분동안 실시하고, 방출 배지를 제거하여 끝내고 나서, 약 15분동안 2000×g에서 원심분리하여 세포물질을 제거한다. 상등액에서의 랫트 성장 호르몬 농도는 하기에 기재된 표준 방사선 면역측정법 프로토콜에 의해 결정된다.
랫트 성장 호르몬의 측정
랫트 성장 호르몬 농도는 닥터 에이. 팔로우(Dr. A. Parlow;미국 캘리포니아주 토렌스 하버-유씨엘에이 메디칼센터; Harbor-UCLA Medical Center)로부터 얻은 랫트 성장 호르몬 참고제제(NIDDK-rGH-RP-2) 및 원숭이에서 배양된 랫트 성장 호르몬 항혈청(NIDDK-anti-rGH-S-5)를 사용하여 이중 항체 방사선 면역측정법에의해 결정되었다. 부가적인 랫트 성장 호르몬(1.5U/㎎, 미국 캘리포니아주 샌디에고 #G2414 스크립스랩; Scripps Labs)은 추적자(tracer)로 사용하기 위해 클로라민 티 방법(chloramine T method)에 의해 대략 30μCi/㎍의 특이활성(specific activity)으로 요오드화되어있다. 면역 복합체는 분자량 10,000-20,000인 폴리에틸렌 글리콜을 첨가한 원숭이 IgG(미국 오하이오주 오로라 아이씨엔/카펠; ICN/Cappel)에 염소의 항혈청을 첨가하여 최종농도 4.3%로 함으로써 얻어진다; 원심분리에 의해 회수했다. 본 분석은 기본 수준위에 관당 0.08-2.5㎍ 랫트 성장 호르몬의 활동범위를 가진다.
시험 화합물의 정맥 투여후 랫트에서의 외인성으로 자극된 성장 호르몬 방출의 분석
21일된 암컷 스프라그-도우레이 랫트(Sprague-Dawley rat)(미국 MA주의 윌밍톤 찰스 리버 래버러토리; Charles River Laboratory)는 화합물을 시험하기 전에 대략 1주일동안 로칼 비바리움 컨디션(local vivarium condition; 24℃, 12시간 명기, 12시간 암기 주기)에 순응시킨다. 모든 랫트는 물 및 펠렛화된 시판 사료(pelleted commercial diet)(미국 뉴욕주 시라쿠스 아그웨이 켠츄리푸드; Agway country food)를 무제한적으로 먹을 수 있다. 실험은 실험 동물의 보호 및 사용에 관한 엔아이에이치 가이드(NIH guide)에 따라 실행한다.
실험하는 날, 시험 화합물을 식염수에 1% 에탄올, 1mM 아세트산 및 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 비히클(vehicle)에 녹인다. 각 시험은 세 마리의 랫트에서 행한다. 랫트는 체중을 재고 펜토바비탈 나트륨(NembutolR, 50㎎/체중㎏)을 복강내주사하여 마취시킨다. 마취 14분후, 꼬리의 끝에 칼자국을 내고, 혈액을 마이크로원심분리관(microcentrifuge tube)에 떨어뜨려 혈액 샘플을 채취(기준선 혈액 샘플, 약 100㎕)한다. 마취 15분후, 시험 화합물은 1mL/체중㎏의 전체 주사 부피로 꼬리정맥으로 정맥주사한다. 화합물 투여후 5, 10, 15분에 꼬리로부터 혈액 샘플을 추가로 채취한다. 혈액 샘플은 원심분리(10℃에서 10분동안 1430×g)에 의해 혈청이 분리될 때까지 얼음에서 보관한다. 혈청은 상기 방사선 면역분석에 의해 혈청 성장 호르몬이 결정될때까지 -80℃에서 저장한다.
경구 투여후 개에서의 외인성으로 자극된 성장 호르몬 방출의 분석
투여하는날, 적절한 용량을 위해 시험 화합물의 무게를 재고 물에 용해시킨다. 용량은 각 투여 레지멘(dosing regimen)을 위해 2-4 마리의 개에게 가바즈(gavage)에 의해 0.5-3mL/㎏의 양으로 가한다. 혈액 샘플(5mL)은 리튬헤파린을 함유하는 5mL 바쿠테이너(vacutainer)을 사용하여 투여전 및 투여후 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에서 직접 정맥 천공(direct vena puncture)에 의해 경정맥으로부터 수거한다. 조제된 혈장은 분석할때까지 -20℃에서 저장한다.
개의 성장 호르몬의 측정
개의 성장 호르몬 농도는 닥터 에이. 팔로우(Dr. A. Parlow; 미국 캘리포니아주 토렌스 하버-유씨엘에이 메디칼센터; Harbor-UCLA Medical Center)로부터 얻은 개 성장 호르몬(요오드화 항원 및 참고제제 AFP-1983B) 및 원숭이에서 배양된 개 성장 호르몬 항혈청(AFP-21452578)을 사용하여 표준 방사선 면역측정 프로토콜에 의해 측정한다. 추적자는 개 성장 호르몬의 클로르아민 티-요오드화에 의해 20-40μCi/㎍의특이활성으로 생산한다. 분자량 10,000-20,000인 폴리에틸렌 글리콜을 첨가한 원숭이 IgG(미국 오하이오주 오로라 아이씨엔/카펠; ICN/Cappel)에 염소의 항혈청을 최종농도 4.3%로 첨가하여 함으로써 면역복합체를 얻었다; 원심분리에 의해 회수한다. 본 분석은 0.08-2.5㎍ 개의 GH/관의 활동범위를 가진다.
만성 경구 투여후 개에서의 개 성장 호르몬 및 인슐린-유사 성장인자-1 수준의 측정
개는 7 또는 14일동안 매일 시험 화합물을 투여받는다. 각각의 투여일에, 시험 화합물의 적당한 용량의 무게를 재고, 물에 녹인다. 용량은 각 투여 레지멘(dosing regimen)을 위해 5마리의 개에게 가바즈(gavage)에 의해 0.5-3mL/㎏의 부피를 가한다. 혈액 샘플은 0, 3, 7, 10, 14일에 수거한다. 혈액 샘플(5mL)은 리튬 헤파린을 함유하는 5mL 바쿠테이너(vacutainer)을 사용하여 투여전, 투여후 당일, 7일, 14일의 0.17, 0.33, 0.5, 0.754, 1, 2, 3, 6, 8, 12, 24시간에 경정맥의 직접 정맥 천공(direct venipuncture)에 의해 얻어진다. 또한, 투여전, 투여후 3일 및 10일째에 8시간에 혈액을 채취한다. 조제된 혈장은 분석할 때까지 -20℃에서 저장한다.
암컷 랫트 연구
본 연구는 GHRP 유사체를 가지고 에스트로겐 결핍 및 에스트로겐이 충분한 암컷 랫트에서의 체중, 신체 구성, 비공복시 포도당, 인슐린, 락테이트, 지질의 혈장농도에 대한 만성 치료의 효과를 측정한다. GH 방출약물의 정맥 투여에 대한 혈청 GH 수준의 급성반응은 투여의 마지막날에 측정했다. 체중은 치료 기간동안 매주 모니터하였다; 게다가 신체 구성 및 포도당, 인슐린, 락테이트, 콜레스테롤, 트리글리세라이드의 혈장농도는 치료의 마지막에 측정했다.
동정 암컷 스프라그-도우레이 랫트(Sprague-Dawley rat)를 찰스 리버 래버러토리(Charles River Laboratory; 미국 MA주의 윌밍톤)에서 얻었고, 대략 12주에 양측의 난소 적출(Ovx) 또는 모의 수술(sham-surgery; Sham)을 시행했다. 모의 수술을 위해서, 난소를 끄집어 내고 복부강 안의 제자리에 놓았다. 수술 후, 랫트는 표준 사육 조건(약 24℃에서 12시간 명기/12시간 암기 주기)하에 20㎝×32㎝×20㎝ 우리에서 개별적으로 수용되었다. 모든 랫트는 물 및 팰렛화된 시판 사료(미국 뉴욕주 시러큐스 아그웨이 컨츄리 푸드 인코포레이티드, 아그웨이 프로랩 3000; Agway ProLab 3000)를 자유롭게 먹을 수 있었다. 실험은 실험 동물의 보호 및 사용에 관한 엔아이에이치 가이드(NIH guide)에 따라 실행했다.
시술한 지 대략 7개월 후, 모의 수술 및 난소 적출 랫트(Sham and Ovx rat)의 체중을 재고 무작위로 그룹을 정했다. 90일동안 비히클(증류-탈이온화된 물에서 1% 에탄올), 성장 호르몬 방출 약물 0.5㎎/㎏ 또는 5㎎/㎏의 1mL를 경구용 게비지에 의해 랫트에게 매일 투여하였다. 랫트는 실험하는동안 매주 체중을 쟀다. 마지막 경구 투여 24시간후, 시험 약물에 대한 혈청 성장 호르몬(GH)의 급성반응은 다음 절차에 의해 측정했다. 랫트는 펜토바르비탈 나트륨 50㎎/㎏로 마취시켰다. 마취된 랫트의 체중을 재고, 기준 혈액 샘플(약 100㎕)을 꼬리정맥에서 수거했다. 시험 약물(성장 호르몬 방출 약물 또는 비히클)을 꼬리정맥을 통해 정맥으로 1mL 투여했다. 주사후 약 10분후, 두 번째 100㎕ 혈액 샘플을 꼬리로부터 수거했다. 혈액을 약 4℃에서 응고되도록 한 후, 약 10분동안 2000×g에서 원심분리했다. 혈청을 -70℃에서 저장했다. 혈청 성장 호르몬 농도는 상기 기재된 방사선 면역측정에 의해 결정했다. 이 과정 후, 각 마취된 랫트는 이중 에너지 X선 흡광도(미국 MA주 월탐 홀로직 QDR 1000/W, DEXA)에 의해 몸전체를 스캐닝했다. 최종 혈액 샘플을 심장 천자(cardiac puncture)에 의해 헤파린화된 관에 수거하였다. 원심분리에 의해 혈장을 분리하였고, 상기 기재된 바와 같이 동결 저장했다.
비낙스 코오포레이션(Binax Corp.; 미국 메인주 포틀랜드)로부터 구입한 키트를 사용하여 방사선 면역분석에 의해 혈장 인슐린을 결정한다. 측정간 변이 계수는 10% 이하이다. 혈장 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 포도당, 락테이트 수준은 각각 애보트 브이피(Abbott VPTM) 및 브이피 슈퍼 시스템 자동분석기(VP Super SystemRAutoanalyzer)(미국 텍사스주 어빙 애보트 래버러토리즈; Abbott Laboratories)을 사용하고, 에이-젠트(A-GentTM) 트리글리세라이드, 콜레스테롤,포도당 시험약물 시스템 및 시그마사의 락테이트 키트를 사용하여 측정한다. 화학식 I의 화합물과 같은 성장 호르몬 방출 펩타이드(GHRP) 또는 GHRP 유사체의 혈장 인슐린, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤 및 락테이트를 낮추는 활성은 비이클로 처리된 대조군을 가지고 통계분석(짝짓지 않은 티-테스트; unpaired t-test)에 의해 결정한다.
화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 경구, 비경구(예; 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 피하주사 또는 임플란트), 코, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여경로에 의해 투여할 수 있고, 각 투여경로에 적절한 제형을 제공하기위해 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화할 수 있다.
경구 투여용 고형 제형은 캡슐, 정제, 환, 가루 및 입자를 포함한다. 그러한 고형 제형에서, 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염은 적어도 하나의 슈크로즈, 락토즈, 전분과 같은 불활성의 약학적으로 허용되는 담체가 혼합된다. 그러한 제형은 통상적인 관행에 따라 그러한 불활성 희석제이외에 첨가제, 예를들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 환의 경우, 제형은 또한 완충약물을 포함할 수 있다. 정제 및 환은 추가적으로 장용제피로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 물같이 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는, 약학적으로 허용되는 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭서를 포함한다. 그러한 불활성 희석제외에, 조성물은 또한 습윤제, 유탁제, 현탁제와 같은 보조제, 감미료, 조미료, 향료를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유탁액을 포함한다. 비수용성 용매 또는 비히클을 예를들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 및 옥수수유와 같은 식물성 유지, 젤라틴 및 에틸올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 그러한 제형은 보존제, 습윤제, 유탁제, 분산제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다. 그들은 예를들면, 박테리아 보유 여과지(bacteria-retaining filter)로 여과하거나, 조성물에 멸균약을 혼입함으로써, 조성물을 조사(照射)조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균할 수 있다. 그들은 또한 멸균수에 용해할 수 있는 멸균 고형 조성물 또는 사용전에 즉시 멸균주사 가능한 배지의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 활성물질 외에 코코아 버터 또는 좌제용 왁스와 같은 부형제를 포함할 수 있는 좌약이 바람직하다.
코 또는 설하투여용 조성물은 또한 당해 분야에서 잘 알려진 표준 부형제로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 투여량은 다양할 수 있다; 그러나, 그 양은 적당한 제형이 얻어질 정도는 필요하다. 투여량은 투여 경로 및 치료의 지속 기간에서의 원하는 치료 효과에 의존하여 선택된다. 일반적으로 성장 호르몬의 효과적인 방출을 얻기위해 매일 0.0001 내지 100㎎/체중㎏의 용량 수준이 사람 및 다른 동물, 예를들면 포유류에게 투여되었다.
바람직한 용량 범위는 매일 0.01 내지 5.0㎎/체중㎏이며, 단독 투여하거나 또는 반복 투여로 나누어 투여할 수 있다.
하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 합성을 예시한다.
★ 표시는 입체 화학 중심을 나타낸다. 반응식에서 'Prt'는 당업자에게 공지된 어떤 적합한 아민 보호 그룹을 지시하기 위해 사용된다.
다음은 상기 반응식에서 예시된 반응의 단계를 기재한다. 다음의 기재에서, 아민 보호 그룹 Prt는 바람직한 아민 보호 그룹 BOC으로 예시한다.
단계 a: 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃에서, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 바람직하게는 DMF(디메틸포름아마이드)와 같은 반응 불활성 극성 비양자성 용매 중의 화합물 A의 용액에 피콜일 클로라이드 하이드로클로라이드, Li2CO3, CsCO3또는 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 카보네이트 및 요오드화칼륨 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가한다. 약 -20℃ 내지 70℃, 바람직하게는 0℃에서, 약 2 내지 16시간, 바람직하게는 2시간동안 교반한 후, 얼음 욕조를 치우고 DABCO(1,4-디아조비사이클로[2.2.2]옥탄)을 첨가한다. 반응혼합물을 약 15-30분동안 교반하고, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 바람직하게는 IPE(이소프로필 에테르)같은 비극성 유기용매 및 물의 혼합물에 붇는다. 유기층을 분리해서 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 B를 수득한다.
단계 b: CF3CH2NHNH2의 70% 수용액을 에탄올, 물 또는 톨루엔중의 수용액으로 사용하고, 바람직하게는 CF3CH2NHNH2의 70% 수용액을 톨루엔으로 추출한다. 에탄올 또는 바람직하게는 톨루엔과 같은 유기용매중의 화합물 B의 용액에 먼저 무수 2,2,2-트리플루오로에틸 하이드라진을 포함하는 톨루엔 추출물을 첨가하고, 다음으로 초산을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 60°-110℃, 바람직하게는 70℃에서 약 30분 내지 12시간, 바람직하게는 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHCO3와 같은 수용성 염기로 중화한다. 유기층을 분리하고 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 C를 수득한다.
단계 c: EtOH, IPE 또는 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 반응 불활성 유기용매중의 화합물 C의 용액에 IPE 또는 에탄올중의 HCl, 트리플릭 산(triflic acid) 또는 메탄설폰산 같은 알킬 설폰산과 같은 산을 첨가한다. 혼합물을 약 1-2시간동안 교반하고, 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 또는 NH4OH와 같은 아민염기를 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 부가적인 유기용매를 가하여 희석하고, 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 D를 수득한다.
단계 d: (D)- 또는 (L)- 주석산, 바람직하게는 (D)-주석산을 대략 실온하에, 아세톤/물(약 8:1 내지 9:1)중의 화합물 D에 첨가한다. 혼합물을 약 15분 내지 하룻밤, 바람직하게는 하룻밤동안 실온에서 교반하고, 고체를 여과하고 수거해서 찬 아세톤으로 세척하여 화학식 E의 화합물을 수득한다. 바람직하게는 화합물 E는 단독의 거울상 이성질체의 (D)-주석산염이다.
단계 e: 약 0℃에서 THF/DMF(약 1:1 내지 약 2:1)에서 N-BOC-세린, 바람직하게는 N-BOC-(D)-세린(화합물 F)의 용액에 n-BuLi 또는 칼륨 3급-부톡사이드용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 10-30분, 바람직하게는 20분동안 교반하고 나서, 2,4-디플르오로벤질 브로마이드를 첨가한다. 실온으로 가온하고 6-24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하고 1N HCl같은 수용성산을 첨가하여 혼합물을 약 pH 3으로 조절한다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2또는 IPE 같은 유기용매사이에 분배한다. 유기용액을 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 G, 바람직하게는 광학중심에서 R배열을 가지는 것이고, 또한 (D)-거울상 이성질체라고도 공지된 화합물 G를 수득한다.
단계 f: THF, CH2Cl2, IPE 또는 그것의 혼합물, 바람직하게는 CH2Cl2/IPE(약 1:1)와 같은 유기용매중의 화합물 G의 용액에 메탄설폰산과 같은 알킬 설폰산을 첨가한다. 고체는 여과하고 CH2Cl2/IPE 혼합물(1:1)로 세척하여 화합물 H, 바람직하게는 광학중심에서 R배열을 가지는 것이며 또한 (D)-거울상 이성질체라고도 공지된 화합물 H를 생산한다.
단계 g: THF/물(약 4:1)중의 화합물 H의 용액에 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피온산-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 및 트리에틸아민 같은 알킬아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1-24시간동안 교반하고 10% 수용성 구연산용액과 같은 수용성산으로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 유기용매로 분배하고 유기층을 분배하고, 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 X, 바람직하게는 광학중심에서 R배열을 가지는 것이고 (D)-거울상 이성질체라고도 공지된 화합물 X를 수득한다. 화합물 X는 산, 알킬 에스테르, 산 할로겐화물(X는 OH,-O(C1-C4)알킬 또는 할로이다)일 수 있고, 산이 바람직하다.
단계 h: (a) 화합물 E, 바람직하게는 단독 거울상 이성질체의 (D)-주석산염에 약 -35° 내지 0℃, 바람직하게는 약 -6℃에서 에틸 아세테이트를 첨가한다.용액을 약 -30 내지 -50℃로 냉각하고, 트리에틸아민과 같은 알킬아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 약 30-90분동안 교반하고, 여과하여 화합물 E의 유리 염기의 용액을 얻는다.
(b) 화합물 X의 X가 OH일 때, 화합물 X, 바람직하게는 입체 중심에서 R배열을 가지는 화합물 X를 약 -78℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 -35℃에서 단계 h(a)에서 제조한 화합물 E의 유리 염기, 트리에틸아민과 같은 알킬아민 및 PPAA(1-프로판 포스폰산 환형 무수물)를 포함하는 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트중의 50%)와 같은 반응 불활성 유기용매에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 1-24시간동안 교반하고, 당해 분야에서 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 J, 바람직하게는 절대적이고 상대적인 3a-(R),1-(R)배열을 가지는 화합물 J를 수득한다.
화합물 X의 X가 Cl일 때, 화합물 X를 약 -78℃에서 화합물 E의 유리염기 및 트리에틸아민과 같은 알킬아민을 포함하는 디클로로메탄용액과 같은 반응 불활성 용매에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 1-24시간동안 약 0-30℃에서 교반하고 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 J, 바람직하게는 절대적이고 상대적인 3a-(R),1-(R)배열을 가지는 화합물 J를 수득한다.
화합물 X의 X가 -O(C1-C4)알킬(메틸이 바람직함)일 때, 화합물 X를 디클로로메탄과 같은 반응 불활성 용매에서 E의 유리 또는 짝염기의 용액(화합물 E의 짝염기(-NM에서 M = Li, Na, K, Mg 또는 Al이고, 바람직하게는 알루미늄이다)는 적절한 시약(즉, M=Li, 부틸 리튬 또는 LDA, M=Na, NaH 또는 NaN(SiMe3)2또는 M=K, KH 또는KN(SiMe3)2,또는 M=Mg, 모든 알킬그리니아드 시약, 바람직하게는 디에틸 마그네슘 브로마이드, 또는 M=Al, 모든 트리알킬 알루미늄시약, 바람직하게는 트리메틸 알루미늄)을 유리 아민 염기와 반응시켜 제조한다), 바람직하게는 알루미늄에 첨가하고, 약 -20 내지 110℃에서 약 1 내지 24시간동안 교반하고, 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 J, 바람직하게는 절대적이고 상대적인 3a-(R),1-(R)배열을 가지는 화합물 J를 수득한다.
단계 i: CH2Cl2, IPE 또는 THF중의 화합물 J에 EtOH중의 HCl, 메탄설폰산 또는 CH2Cl2중의 트리플릭 산과 같은 산을 약 0℃ 내지 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 40분 내지 약 4시간동안 교반하고, NaHCO3와 같은 수성 포화 염기를 용액이 중성 pH가 될 때까지 첨가한다. 유기층을 분리하고, 당해 분야에 공지된 표준방법을 사용하여 반응 후처리하여 화합물 K, 바람직하게는 절대적이고 상대적인 3a-(R),1-(R)배열을 가지는 화합물 K를 수득한다.
단계 j: 알코올, 바람직하게는 메탄올중의 화합물 K의 용액에 L-(+)주석산을 첨가한다. 반응 혼합물은 약 1-12시간 교반하고, 여과하고, 농축한다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트와 같은 유기용매로 희석하고, 가열하고, 천천히 실온으로 냉각한다. 고체를 여과하고 건조하여 흰결정의 화학식 I의 화합물의 L-(+)주석산염, 바람직하게는 절대적이고 상대적인 3a-(R),1-(R)배열을 가지는 L-(+)주석산염을 얻는다.
다음의 예는 오로지 예시하기 목적으로 제공되는 것이며, 개시된 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 않된다.
실리카겔을 칼럼크로마토그라피를 위해 사용했다. 융점은 부치 510(Buchi 510)기구에서 측정했고 보정하지 않았다. 양자 NMR 스펙트럼은 25℃에서 배리언 엑스엘-300(Varian XL-300), 브루커 에이씨-300(Bruker AC-300), 배리언 유니티 400(Varian Unity 400) 또는 브루커 에이씨-250(Bruker AC-250)에서 기록했다. 화학적 변이는 트리메틸실란으로부터 다운필드(down field)로 ppm(백만부당 부)단위로 표시했다.
실시예 1
2-아미노-N-{1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드 L-(+)주석산염
A.4-옥소-3-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
0℃에서 DMF(40mL)중의 4-옥소-피페리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(10.34g, 38.2 mmol)의 용액에 피콜일 클로라이드 하이드로클로라이드(5.7g, 34.7 mmol), 탄산칼륨(14.4g, 104.1mmol) 및 요오드화칼륨(5.76g, 34.7mmol)을 첨가했다. 약 0℃에서 약 2시간동안 교반한 후에, 얼음욕을 치웠고,DABCO(973㎎, 8.68mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 30분동안 교반했고, 물 및 IPE 혼합물에 부었다. 유기층을 분리해서 포화 수성 NaHCO3및 포화 수성 NaCl로 세척했고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 조질 잔사는 헥산으로부터 결정화하여 흰색 고형물을 수득했다(8.19g, 수율 65%).
B.3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 3급-부틸 에스테르
CF3CH2NHNH2의 70% 수용액(325mL, 1.986mol)(알드리치사에서 구입)을 톨루엔(3×1200mL)으로 추출했다. 톨루엔(900mL)중의 단계 A(600g, 1.655mol)에 따라 제조한 생성물의 용액에 우선 무수 2,2,2-트리플루오로에틸 하이드라진을 포함하는 결합된 톨루엔 추출물을 첨가하고나서, 초산(121.4g, 1.986mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 70℃에서 2시간동안 가열하고나서, 70% 수성 2,2,2-트리플루오로하이드라진(50g)의 다른 톨루엔 추출물을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 약 3.5시간동안 가열하고 실온으로 냉각한 후 포화 수성 NaHCO3(2L)로 희석했다. 톨루엔층을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 오일을 수득했다(754.8g). 메탄올/물에서 결정화하여 흰색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다.
C.3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온
CH2Cl2(100mL)중의 단계 B(10g, 24.2mmol)로부터 얻은 생성물의 용액에 메탄설폰산(11.6g, 121mmol)을 약 30분동안 적가했다. 반응 혼합물을 약 1시간동안 교반하고, 약 0℃로 냉각하고나서 트리에틸아민(18.6mL, 133.1mmol)을 부가 깔때기를 통해 첨가했다. 혼합물을 약 1시간동안 실온으로 가온하고, 과량의 CH2Cl2로 희석하고 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 흰색 고체를 수득했다(7.2g).
D.3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (D)-주석산염
기계적 교반기를 장치한 건조하고 질소 정화시킨 5L 용량의 환저 플라스크에 아세톤/물(9:1, 2430mL)중의 단계 C에 따라 얻은 화합물(243g, 0.78mol)에 D-(-)주석산(129g, 0.86mol)을 약 17℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 여과하고 고체를 수거해서 차가운 아세톤으로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 생성물을 황색 고체로 얻었다(284g, 수율 78.8%).
E.2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산
약 0℃에서 THF(7L) 및 DMF(3L)의 혼합물중의 N-Boc-(D)-세린(452g, 2.2026mol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 용액(515.8g, 4.5963mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 30분동안 교반하고나서, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(456.5g, 2.2051mol)을 첨가했다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 THF를 제거했다. 4.5L H2O 및 4.5L IPE사이에 반응 혼합물을 분배했다. 층을 분리해서 1N HCl을 사용하여 수층의 pH를 약 3으로 조절했다. 수층은 각각 4L IPE로 두 번 추출했다. 유기용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 왁스성 고체를 수득하였다(518.0g, 수율 70.9%).
F.2-아미노-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산, 메탄설폰산염
CH2Cl2/IPE중(1:1, 12mL)의 단계 E로부터 얻은 생성물(1.19g, 3.59mmol)의 용액에 메탄설폰산(1.72g, 17.95mmol)을 약 10분동안 주사기로 첨가했다. 고체가 즉시 용액으로부터 침전했다. 약 1시간 후에, 고체를 여과하고 CH2Cl2/IPE 혼합물(1:1)로 세척하여 생성물 939mg을 얻었다(수율 80%).
G.2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산
THF/물(4:1, 10mL)중의 단계 F로부터 얻은 생성물(520㎎, 1.46mmol)의 용액에 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피온산-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(438㎎, 1.46mmol) 및 트리에틸아민(369㎎, 3.65mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반하고 10% 수성 구연산용액(10mL)으로 급냉시켰다. 약 15분후에, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고 유기층을 분리하고 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 포말(foam)을 얻었다(534.1㎎, 수율 88%).
H.(1-{1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸카바모일}-1-메틸-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
(a) 기계적 교반기를 장치한 건조하고 질소 정화시킨 12L 용량의 환저 플라스크에 단계 D에 따라 제조한 화합물(517g, 1.12mol)에 약 -6℃에서 에틸 아세테이트(5170mL)를 첨가했다. 용액을 약 -40℃로 냉각하고나서, 트리에틸아민(398mL, 2.86mol)을 약 45분동안 첨가했다. 반응 혼합물을 약 -50℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 약 90분동안 교반하고, 질소 정화시킨 22L 용량의 환저 플라스크로 여과하고 에틸 아세테이트(2068mL, 약 -50℃에서 미리 냉각함)로 세척하여 흰색 고체로서의 유리 염기를 얻었다.
(b) 단계 G에 따라 제조한 화합물(425g, 1.02mol)을 약 -30℃에서 단계 H(a)로부터의 생성물, 트리에틸아민(654mL, 4.69mol) 및 PPAA(1-프로판 포스폰산 환형 무수물)를 포함하는 에틸 아세테이트 용액(에틸 아세테이트중에서 50%, 916mL, 1.53mol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 약 1시간동안 교반하고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 생성물을 오일상태로 얻었다(636g, 수율: 87.8%).
I.2-아미노-N-{1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드
기계적 교반기를 장치한 건조하고 질소 정화시킨 22L 용량의 환저 플라스크에 CH2Cl2(11,320mL)중의 단계 H로부터 제조한 생성물(566g, 0.796mol)에 약 15℃에서 약 55분동안 메탄설폰산(258.3mL, 3.98mol)을 적가했다. 혼합물을 약 20℃에서 약 40분동안 교반하고나서, 포화 수성 NaHCO3(8,490mL)를 pH가 약 7.8이 될 때까지 첨가했다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 생성물을 오일상태로 얻었다(388.8g, 수율 80%).
J.2-아미노-N-{1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-디플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아마이드 L-(+)주석산염
기계적 교반기를 장치한 12L 용량의 환저 플라스크에 메탄올(4,070mL)중의 단계 I로부터 제조한 생성물(370g, 0.6mol)의 용액에 L-(+) 주석산(90g, 0.6mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 90분동안 약 22℃에서 교반하고, 여과하고, 농축했다. 조질 잔사는 에틸 아세테이트(4,560mL)로 희석하고, 약 70℃로 가열하고, 약 17시간동안 실온으로 천천히 냉각했다. 고체를 여과시키고, 건조시켜 융점 188-189℃인 흰색 결정을 얻었다(348.46g, 수율 76%).

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염.
    화학식 I
  2. 제1항에 있어서,
    입체 화학적 배열이 3a-S, 1-R인 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염.
  3. 제1항에 있어서,
    입체 화학적 배열이 3a-S, 1-S인 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염.
  4. 제1항에 있어서,
    입체 화학적 배열이 3a-R, 1-S인 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염.
  5. 제1항에 있어서,
    입체 화학적 배열이 3a-R, 1-R인 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염.
  6. 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 아세톤:물의 약 8:1 내지 9:1 혼합물에서 화학식 D의 화합물을 (D)-주석산 또는 (L)-주석산과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 E의 화합물의 (D)-주석산염 또는 (L)-주석산염의 제조방법.
    화학식 E
    화학식 D
  7. 제6항에 있어서,
    (D)-주석산을 화학식 D의 화합물과 반응시키고 화학식 E의 화합물이 R배열을 갖는방법.
  8. 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 유기 염기 및 펩타이드 결합 시약의 존재하에, 하기 화학식 E의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물을 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 J의 화합물의 제조방법:
    화학식 J
    화학식 E
    화학식 X
    상기 식에서,
    Prt는 아민 보호 그룹이고, X는 OH, -O(C1-C4)알킬 또는 할로이다.
  9. 제8항에 있어서,
    펩타이드 결합 시약이 1-프로판 포스폰산 환형 무수물이고, 화학식 X의 화합물이 R배열을 가지고, 화학식 E의 화합물이 R배열을 갖는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    Prt가 3급-부톡시카보닐인 방법.
  11. 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 유기 염기 및 펩타이드 결합 시약의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 J의 화합물을 제조하고, 적절한 탈보호 조건에서 하기 화학식 J의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 K의 화합물을 제조하고, 반응 불활성 용매에서 화학식 K의 화합물을(L)-(+)-주석산과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염을 제조함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염의 제조방법:
    화학식 I
    화학식 E
    화학식 X
    화학식 J
    화학식 K
    상기식에서,
    Prt는 아민보호그룹이고, X는 OH, -O(C1-C4)알킬 또는 할로이다.
  12. 제11항에 있어서,
    Prt가 3급-부톡시카보닐인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    펩타이드 결합 시약이 1-프로판 포스폰산 환형 무수물이고, 화학식 I의 화합물이 절대적이고 상대적인 배열 3a-(R), 1-(R)을 갖는 방법.
  14. 삭제
  15. 일정량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 내인성 성장 호르몬의 수준을 증가시키는데 유용한 약학 조성물.
  16. 약학적으로 허용되는 담체, 효과량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 GHRP-6, 헥사레린(Hexarelin), GHRP-1, 성장 호르몬 방출인자(GRF), IGF-1, IGF-2, B-HT920 또는 그들의 유사체로부터 선택된 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서 성장 호르몬의 내인성 생산 또는 방출을 증가시키는데 유용한 약학 조성물.
  17. 골다공증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 골다공증을 치료 또는 예방하는데 유용한 약학 조성물.
  18. 내인성 성장 호르몬의 방출을 촉진하는데 효과적인 양의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 성장 호르몬과 관련된 질병 또는 조건을 치료 또는 예방하는 데 유용한 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    질병 또는 상태가 울혈성 심부전, 비만 또는 노화와 관련된 쇠약증인 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    질병 또는 상태가 울혈성 심부전인 약학 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    질병 또는 상태가 노화와 관련된 쇠약증인 약학 조성물.
  22. 내인성 성장 호르몬의 방출을 촉진하는데 효과적인 양의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 다른 동물에서의 뼈 골절 회복을 촉진하고, 대수술 후에 단백질 이화반응을 감쇠시키고, 악액질 및 만성 질병으로 인한 단백질 손실을 감소시키고, 상처 치유를 촉진하거나, 또는 화상 환자 또는 대수술을 받은 환자의 회복을 촉진시키는데 유용한 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    대수술을 받은 환자의 회복을 촉진시키는 약학 조성물.
  24. 제22항에 있어서,
    뼈 골절 회복을 촉진시키는 약학 조성물.
  25. 내인성 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는데 효과적인 양의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 동물에서의 근강도, 이동성, 피부 두께의 유지, 대사적 항상성 또는 신장의 항상성을 향상시키는데 유용한 약학 조성물.
  26. 효과량의 비스포스포네이트 화합물 및 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 골다공증을 치료 또는 예방하는데 유용한 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    비스포스포네이트 화합물이 이반드로네이트(ibandronate)인 골다공증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  28. 제26항에 있어서,
    비스포스포네이트 화합물이 알렌드로네이트(alendronate)인 골다공증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  29. 효과량의 에스트로겐 또는 프레마린(PremarinR) 및 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및, 선택적으로, 프로게스테론 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 골다공증을 치료 또는 예방하는데 유용한 약학 조성물.
  30. 효과량의 칼시토닌 및 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 골다공증을 치료하는데 유용한 약학 조성물.
  31. 효과량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 IGF-1이 결핍된 사람 또는 다른 동물에서의 IGF-1 수준을 증가시키는데 유용한 약학 조성물.
  32. 효과량의 에스트로겐 작동제 또는 길항제 및 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 골다공증을 치료하는데 유용한 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    에스트로겐 작동제 또는 길항제가 타목시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜 또는 아이독시펜인 약학 조성물.
  34. 제32항에 있어서,
    에스트로겐 작동제 또는 길항제가cis-6-(4-플루오로-페닐)-5-〔4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐〕-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    (-)-cis-6-페닐-5-〔4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐〕-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    cis-6-페닐-5-〔4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐〕-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
    cis-1-〔6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜〕-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4,-테트라하이드로-나프탈렌;
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4'-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    cis-6-(4-하이드록시페닐)-5-〔4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐〕-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 또는
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린인 약학 조성물.
  35. 효과량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 근질량을 증가시키는데 유용한 약학 조성물.
  36. 효과량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 성장 호르몬이 결핍된 어린이의 성장을 촉진시키는데 유용한 약학 조성물.
  37. 효과량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 포유류에서의 인슐린 저항을 치료하는데 유용한 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    인슐린 저항과 관련된 상태가 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 과혈당증, 포도당 내성 손상 또는 인슐린 저항 증후군인 약학 조성물.
  39. 제37항에 있어서,
    인슐린 저항과 관련된 상태가 비만 또는 노화와 관련된 약학 조성물.
  40. 효과량의 기능성 소마토스타틴 길항제 및 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 내인성 성장 호르몬의 수준을 증가시키는데 유용한 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서,
    기능성 소마토스타틴 길항제가 알파-2-아드레날린성 작동제인 약학 조성물.
  42. 효과량의 기능성 소마토스타틴 길항제 및 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 사람 또는 다른 동물에서의 울혈성 심부전, 비만 또는 노화와 관련된 쇠약증을 치료 또는 예방하는데 유용한 약학 조성물.
  43. 하기 화학식 E의 화합물의 R,S-거울상 이성질체 혼합물, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체.
    화학식 E
  44. 제43항의 화합물의 (D)-주석산염 또는 (L)-주석산염.
  45. 하기 화학식 J의 화합물의 3a-(R,S),1-(R) 부분 입체 이성질체 혼합물, 3a-(R),1-(R) 부분 입체 이성질체 또는 3a-(S),1-(R) 부분 입체 이성질체:
    화학식 J
    상기식에서,
    Prt는 t-BOC, FMOC 및 CBZ로 구성된 그룹으로부터 선택된 아민 보호 그룹이다.
  46. 하기 화학식 Ba의 화합물의 R,S-거울상 이성질체 혼합물, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체:
    화학식 Ba
    상기 식에서,
    Prt는 제45항에서 정의한 바와 같다.
  47. 하기 화학식 X의 화합물의 R,S-거울상 이성질체 혼합물, R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체:
    화학식 X
    상기식에서,
    X는 OH, -O(C1-C4)알킬 또는 할로이고, Prt는 아민 보호 그룹이다.
  48. 제47항에 있어서,
    X가 OH이고, Prt가 BOC이고, 입체 중심이 R-배열인 방법.
  49. 효과량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 (L)-(+)-주석산염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 포유류에서의 수면장애를 치료하는데 유용한 약학 조성물.
KR1019997012222A 1997-06-25 1998-06-05 성장 호르몬 분비촉진제로서의 치환된 디펩타이드 주석산염 KR100339936B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5072397P 1997-06-25 1997-06-25
US60/050,723 1997-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010014153A KR20010014153A (ko) 2001-02-26
KR100339936B1 true KR100339936B1 (ko) 2002-06-10

Family

ID=21966996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997012222A KR100339936B1 (ko) 1997-06-25 1998-06-05 성장 호르몬 분비촉진제로서의 치환된 디펩타이드 주석산염

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6248717B1 (ko)
EP (1) EP0989993B1 (ko)
JP (1) JP3414759B2 (ko)
KR (1) KR100339936B1 (ko)
CN (2) CN1314912A (ko)
AP (1) AP1043A (ko)
AR (1) AR012255A1 (ko)
AT (1) ATE388163T1 (ko)
AU (1) AU744775B2 (ko)
BG (1) BG104024A (ko)
BR (1) BR9810623B1 (ko)
CA (1) CA2294422C (ko)
CO (1) CO4810383A1 (ko)
DE (1) DE69839211T2 (ko)
DK (1) DK0989993T3 (ko)
DZ (1) DZ2538A1 (ko)
EA (1) EA002643B1 (ko)
ES (1) ES2301196T3 (ko)
GT (1) GT199800085A (ko)
HR (1) HRP980362A2 (ko)
HU (1) HUP0002664A3 (ko)
ID (1) ID23188A (ko)
IL (1) IL132810A0 (ko)
IS (1) IS5276A (ko)
MA (1) MA26516A1 (ko)
NO (1) NO996469L (ko)
NZ (1) NZ500658A (ko)
OA (1) OA11241A (ko)
PA (1) PA8453401A1 (ko)
PE (1) PE97599A1 (ko)
PL (1) PL337654A1 (ko)
PT (1) PT989993E (ko)
SK (1) SK177299A3 (ko)
TN (1) TNSN98111A1 (ko)
TR (1) TR199903261T2 (ko)
TW (1) TWI221153B (ko)
UA (1) UA53716C2 (ko)
UY (1) UY25059A1 (ko)
WO (1) WO1998058948A1 (ko)
ZA (1) ZA985541B (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
AU2001264977B2 (en) 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
ATE446758T1 (de) * 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
JP2004507502A (ja) * 2000-08-30 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
IL145540A0 (en) * 2000-09-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
CN1469871A (zh) * 2000-10-13 2004-01-21 作为生长激素促分泌素的取代的二肽
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
ES2271557T3 (es) 2002-04-09 2007-04-16 Eli Lilly And Company Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
JP2007531739A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミドおよびそれらの使用
KR100641571B1 (ko) * 2005-01-05 2006-10-31 주식회사 팬택앤큐리텔 이동통신 단말기에서의 클럭 발생 장치
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
US8377863B2 (en) 2007-05-29 2013-02-19 Unigene Laboratories Inc. Peptide pharmaceutical for oral delivery
CN103764666A (zh) * 2011-06-16 2014-04-30 隆沙有限公司 萃取胜肽的方法及其在液相胜肽合成的应用
CN104010647A (zh) * 2011-11-16 2014-08-27 杜克大学 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR102294577B1 (ko) 2015-01-12 2021-08-26 엔터리스 바이오파마, 인크. 고체 경구 제형
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
EP0669830A4 (en) 1992-11-06 1997-02-26 Merck & Co Inc SUBSTITUTED DIPEPTIDE ANALOGS PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONE.
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CN1174504A (zh) 1993-11-09 1998-02-25 麦克公司 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69839211T2 (de) 2009-03-19
CN1524857A (zh) 2004-09-01
EA199901076A1 (ru) 2000-08-28
AR012255A1 (es) 2000-09-27
ID23188A (id) 2000-03-23
DZ2538A1 (fr) 2003-02-08
UY25059A1 (es) 2000-12-29
DE69839211D1 (de) 2008-04-17
CA2294422C (en) 2003-07-22
NO996469L (no) 2000-02-23
EP0989993B1 (en) 2008-03-05
ZA985541B (en) 2000-01-10
PA8453401A1 (es) 2000-05-24
JP2000514840A (ja) 2000-11-07
CN1314912A (zh) 2001-09-26
NO996469D0 (no) 1999-12-23
DK0989993T3 (da) 2008-06-02
EP0989993A1 (en) 2000-04-05
HUP0002664A2 (hu) 2000-12-28
GT199800085A (es) 1999-12-10
CA2294422A1 (en) 1998-12-30
AU744775B2 (en) 2002-03-07
AU7445598A (en) 1999-01-04
WO1998058948A1 (en) 1998-12-30
HUP0002664A3 (en) 2001-12-28
PT989993E (pt) 2008-04-15
OA11241A (en) 2003-05-26
TNSN98111A1 (fr) 2005-03-15
MA26516A1 (fr) 2004-12-20
JP3414759B2 (ja) 2003-06-09
ES2301196T3 (es) 2008-06-16
EA002643B1 (ru) 2002-08-29
ATE388163T1 (de) 2008-03-15
BR9810623A (pt) 2000-07-25
TWI221153B (en) 2004-09-21
PL337654A1 (en) 2000-08-28
HRP980362A2 (en) 1999-02-28
TR199903261T2 (xx) 2000-08-21
CO4810383A1 (es) 1999-06-30
SK177299A3 (en) 2001-09-11
IL132810A0 (en) 2001-03-19
NZ500658A (en) 2001-08-31
AP9801266A0 (en) 1998-06-30
BR9810623B1 (pt) 2010-06-15
BG104024A (bg) 2000-07-31
UA53716C2 (uk) 2003-02-17
AP1043A (en) 2002-02-04
US6596867B2 (en) 2003-07-22
IS5276A (is) 1999-11-26
KR20010014153A (ko) 2001-02-26
US6248717B1 (en) 2001-06-19
US20010016570A1 (en) 2001-08-23
PE97599A1 (es) 1999-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100339936B1 (ko) 성장 호르몬 분비촉진제로서의 치환된 디펩타이드 주석산염
JP3511382B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進物質
JP3676789B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
EP1002802B1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
MXPA99012100A (en) Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
CZ458699A3 (cs) Vinanová sůl substituovaného dipeptidu jako sekretagog růstového hormonu
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee