SK177299A3 - Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue - Google Patents

Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue Download PDF

Info

Publication number
SK177299A3
SK177299A3 SK1772-99A SK177299A SK177299A3 SK 177299 A3 SK177299 A3 SK 177299A3 SK 177299 A SK177299 A SK 177299A SK 177299 A3 SK177299 A3 SK 177299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
tartaric acid
growth hormone
salt
Prior art date
Application number
SK1772-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Albert Carpino
Paul Andrew Dasilva-Jardine
Bruce Allen Lefker
Jerry Anthony Murry
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK177299A3 publication Critical patent/SK177299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka soli kyseliny L-(+)-vínnej a 2-aminoN-{1-(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl) -2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R) -pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-y1 ] etyl}-2-metylpropiónamidu, ktorá je sekretagógom rastového hormónu.
Doterajší stav techniky
Rastový hormón (GH), ktorý je sekretovaný z hypofýznej žľazy, stimuluje rast všetkých tkanív tela, ktoré sú schopné rásť. Okrem toho je známe, že rastový hormón má nasledovné základné účinky na metabolické procesy tela:
1. zvýšená miera syntézy proteinov v podstate všetkých buniek tela,
2. znížená miera využitia cukrov v bunkách tela a
3. zvýšená mobilizácia voľných mastných kyselín a využitie mastných kyselín na energiu.
Nedostatok rastového hormónu vedie k rôznym lekárskym poruchám. U detí vyvoláva zakrpatenosť. U dospelých zahŕňajú dôsledky získaného nedostatku GH hlboké zníženie netučnej hmoty tela a sprievodný nárast celkového telesného tuku najmä v trupovej oblasti. Znížená skeletálna hmota a hmota srdcového svalu a svalová sila vedú k značnému zníženiu záťažovej kapacity. Hustota kostí sa taktiež zníži. Podávanie exogénneho • ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· •· ·· - ·~ »“···' · · ··· ·· ·· ··· ·· · rastového hormónu ukázalo, že spôsobuje mnoho .metabolických zmien. Ďalšie výhody terapie zahŕňajú zníženie LDL cholesterolu a zvýšenú psychologickú pohodu.
V prípadoch, kde sa vyžadujú zvýšené hladiny rastového hormónu, sa tento problém všeobecne riešil zaistením exogénneho rastového hormónu alebo podávaním prostriedku, ktorý stimuluje produkciu rastového hormónu a/alebo jeho uvoľňovanie. V ktoromkoľvek prípade peptidová povaha zlúčeniny požadovala, aby sa podávala injekčné. Spočiatku bola zdrojom rastového hormónu extrakcia hypofyzárnych žliaz z mŕtvol. To malo za následok drahý produkt a uskutočňovalo sa to s rizikom, že choroba spojená so zdrojom hypofyzárnej žľazy by mohla byť prenesená na príjemcu rastového hormónu (napríklad Jacobova-Creutzfeldova choroba).
V súčasnosti sa rekombinantný rastový hormón stal dostupným a aj keď ďalej neprináša akékolvek riziko prenosu choroby, je však stále velmi drahým produktom, ktorý sa musí podávať injekčné alebo nazálnym sprejom.
Väčšina deficiencií GH je vyvolaná defektmi v uvoľňovaní GH, nie primárnymi defektmi pri hypofyzárnej syntéze GH. Teda alternatívna stratégia normalizovania sérových úrovní GH je v stimulácii jeho uvoľňovania zo somatotrofov. Zvýšenie sekrécie GH sa môže dosiahnuť stimuláciou alebo inhibíciou rôznych neuroprenášacích systémov v mozgu a hypotalame. Ako výsledok sa sleduje vývoj syntetických prostriedkov uvoľňujúcich rastový hormón na stimuláciu hypofyzárnej sekrécie GH a to môže mať niekoľko výhod na nákladnú a ťažkú terapiu nahradením GH. Pôsobením fyziologických regulačných ciest by väčšina žiaducich prostriedkov stimulovala pulzatilnú sekréciu GH a príslušné hladiny GH, ktoré by boli
··· ·· ·· ··· ·· ··· spojené s nežiaducimi vedľajšími účinkami podávania exogénneho GH, by boli vylúčené následkom intaktných spätnoväzbových slučiek.
Fyziologické a farmakologické stimulátory sekrécie GH zahŕňajú arginín, L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín a inzulín vyvolaný hypoglykémiou ako aj aktivity, ako je spánok a cvičenie, ktoré nepriamo vyvolávajú uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy pôsobením určitým spôsobom na hypotalamus možno buď na zníženie sekrécie somatostatínu,alebo na zvýšenie sekrécie známeho sekretagógového uvoľňovacieho faktora rastového hormónu (GHRF) alebo neznámy exogénny rastový hormón uvoľňujúci hormón alebo tieto všetky.
Vynález sa týka aj spôsobu liečenia inzulínovo rezistentných stavov, ako je neinzulínovo závislý diabetes (NIDD) a znížená glykemická kontrola spojená s obezitou a starnutím u cicavcov pri jeho potrebe, čo zahŕňa podávanie účinného množstva L-(+)-vínanovej soli zlúčeniny vzorca I týmto cicavcom, ako sa ďalej ukáže.
Vyvinuli sa aj iné zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu, ako sú analogické peptidylové zlúčeniny vztiahnuté na GRF alebo peptidy US patentu 4 411 890. Tieto peptidy, zatiaľ čo sú značne menšie ako rastové hormóny, sú ešte citlivé na rôzne proteázy. U väčšiny peptidov je ich potenciál na orálnu biodostupnosť nízky.
WO 94/13696 sa týka určitých spiropiperidínov a homológov, ktoré podnecujú uvoľňovanie rastového hormónu. Výhodné zlúčeniny majú všeobecnú štruktúru uvedenú nižšie.
. · ·· ······ ·· ·· · · •'..,ΐίΓ·;·* · · · • ·· · · ··· · · · · ·· —'< · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
WO 94/11012 sa týka určitých dipeptidov, ktoré podnecujú uvoľňovanie rastového hormónu. Tieto dipetidy majú všeobecnú štruktúru >15
O
II (X)n (CH2)p o
II (LV (CH2)r-fý— C—CH- N—C —A— >14
Re
FT
R5 kde L je
• ·· ···· ··
.... - . ·· 4 · • · · .. • · ·
• ·· • · ··· • ·
··· ·· • · ··· ·· ·
Zlúčeniny WO 94/11012 a WO 94/13696 sa o.značujú ako užitočné pri liečení osteoporózy v kombinácii s paratyreoidným hormónom alebo bifosfonátom.
Uvádza sa všeobecné zverejnenie farmaceutický akceptovateľných solí zlúčeniny vzorca I z tejto prihlášky a voľnej zásady zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu a nárokuje sa v súbežne prejednávanej PCT prihláške PCT/IB 96/01353, ktorá má medzinárodný dátum prihlásenia 4. december 1966, ktorá je postúpená tomuto nadobúdateľovi.
Zistilo sa, že sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, uvedená nižšie, sa môže izolovať v kryštalickej forme, ktorá má výhodné vlastnosti, ako je ľahká príprava a formulácia, vysoká rozpustnosť, dobrá stabilita, a lahšie sa vyčistí ako nekryštalická forma.
Podstata vynálezu
Vynález vytvára sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I
• ·· • · · • ·· · ·· • · - t · ···· (» ··· ·· · • · · · • · ·
• · · · ·· ··· ·· ··
* označuje stereochemické centrum.
Výhodné zlúčeniny vzorca I sú stereochemické zmesi alebo separované izoméry majúce konfiguráciu 3a-(S) , 1-(R) ; 3a-(S),1-(S); 3a-(R) , 1-(S) ; a/alebo 3a-(R),1-(R)-izoméry.
Vynález vytvára aj spôsob prípravy soli kyseliny D-vínnej alebo kyseliny L-vínnej zlúčeniny vzorca (E)
ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (D)
s kyselinou D-vínnou alebo kyselinou L-vínnou v zmesi acetónu a vody v pomere asi 8:1 až asi 9:1 pri teplote medzi asi 0 °C až teplotou miestnosti. Výhodný je predchádzajúci postup, kde kyselina D-vínna sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca D a zlúčenina vzorca E má R-konfiguráciu;
spôsob prípravy zlúčeniny vzorca J
• ·· • · ·___ • · · · * r· ···· • · ··· • · · · ··
• • • • · • •
• · · · ·· ··· • · •
ktorý zahŕňa reakciu
X so zlúčeninou vzorca
kde Prt je chrániaca skupina amínu a
X je OH, -0(C1-C4)alkyl alebo halogén, v prítomnosti organickej zásady a peptidového kondenzačného reagenta pri teplote medzi asi -78 °C až asi -20 °C.
• ·· ·· ···· ·· ·*· a·» ·. · — ·”♦ -- · · · • ·· · · ··· a a a a aaa a* a a a a aaaaa aaaaa aa a
Výhodný z bezprostredne predchádzajúceho postupu je ten, kde peptidový kondenzačný reagent je cyklický anhydrid kyseliny 1-propánfosfónovej a zlúčenina vzorca X má R-konfiguráciu a zlúčenina vzorca E má R-konfiguráciu. Ešte výhodnejšie je to, keď Prt je terc-butoxykarbonyl v bezprostredne predchádzajúcom postupe, a spôsob prípravy soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca
ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca E
so zlúčeninou vzorca X
X
• ·· ·· · · • ·· ·· ·*#· • · ··· • t ·· · · • ·
··· ·· ·· ··· ·· ·
kde Prt je chrániaca skupina amínu a
X je OH, -O (C1-C4) alkyl alebo halogén, v prítomnosti organickej zásady a peptidového' kondenzačpého reagentu pri teplote medzi asi -78 °C až asi -20 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca J
deprotekciu zlúčeniny vzorca J za vhodných deprotekčných podmienok, čím sa získa zlúčenina vzorca K
a potom sa nechá zlúčenina vzorca K reagovať s kyselinou L-(+)-vinnou v reakčnom inertnom rozpúšťadle, čím sa získa sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I.
• ·· ·· ···· ··
• · · _ . t • •
• ·· ' • · ··· • •
• . · -· • · * - .., · • •
• · · · ·· ··· ··
Výhodný z bezprostredne predchádzajúceho postupu je ten, kde Prt je terc-butoxykarbonyl, výhodnejší z predchádzajúceho postupu je ten, kde peptidový kondenzačný reagent je cyklický anhydrid kyseliny 1-propánfôsfónovej a zlúčenina vzorca I má absolútnu a relatívnu konfiguráciu 3a-(R), 1“(R) ·
V ďalšom aspekte vynález vytvára:
R, S-enantiomérnu zmes, R-enantiomér alebo S-enantiomér zlúčeniny vzorca
kde sa dáva prednosť soli kyseliny D-vínnej alebo kyseliny L-vínnej,
3a-(R,S), 1-(R)-diastereoizomérnil. zmes, 3a-(R),1-(R)-diastereoizomér alebo 3a-(S),1-(R)-diastereoizomér zlúčeniny vzorca
N ·· . «L. —* ·· • · • ·· ·· ·· ···· ·» • · · · · ·· ··· ·· · kde Prt je chrániaca skupina amínu vybraná zo skupiny zahŕňajúcej t-BOC, FMOC a CBZ, a
R,S-enantiomérnu zmes, R-enantiomér alebo S-enantiomér zlúčeniny vzorca
R,S-enantiomérnu zmes, R-enantiomér alebo S-enantiomér zlúčeniny vzorca
kde X je OH, -0 (Ci-C4) alkyl alebo halogén a
Prt je chrániaca skupina amínu a kde
X je OH, Prt je BOC a stereocentrum je v R-konfigurácii, čomu sa dáva prednosť.
V ešte ďalšom aspekte tento vynález vytvára (kde zlúčenina vzorca I je znázornená vyššie):
spôsoby zvýšenia hladín endogénneho rastového hormónu u ludí alebo iných živočíchov, ktorý zahŕňa podávanie účinného ·· ·· • · • · ·· ·· ···· ·· • · · ' · · · • · «·· · · • · · · · · • · · · · množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I takémuto človeku alebo živočíchovi, farmaceutické kompozície, ktoré zahŕňajú farmaceutický akceptovatelný nosič a určité množstvo soli kyseliny L—(+)— vínnej zlúčeniny vzorca I, farmaceutické zmesi užitočné na zvýšenie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u ľudí alebo iných živočíchov, ktoré zahŕňajú farmaceutický akceptovateľný nosič, účinné množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 a sekretagóg rastového hormónu vybraný zo skupiny zahŕňajúcej GHRP-6, hexarelin, GHRP-1, uvolňovací faktor rastového hormónu (GRF), IGF-1, IGF-2 a BHT920 alebo jeho analóg, spôsoby liečenia alebo prevencie osteoporózy, ktoré zahŕňajú podávanie určitého množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, ktorá je účinná pri liečení alebo prevencii osteoporózy, človeku alebo inému živočíchovi v prípade takéhoto liečenia alebo prevencie, spôsoby liečenia alebo prevencie alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať rastovým hormónom, ktoré zahŕňajú podávanie určitého množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, ktoré je účinné pri podnecovaní uvoľňovania endogénneho rastového hormónu, človeku alebo inému živočíchovi v prípade takéhoto liečenia alebo prevencie, pričom výhodný je spôsob, kde chorobou alebo stavom je stázové zlyhanie srdca, obezita alebo slabosť spojená so starnutím, výhodný je aj spôsob, kde chorobou alebo stavom je stázové zlyhanie srdca, ďalej je výhodný spôsob, kde chorobou alebo stavom je slabosť spojená so starnutím,
• ·· • ' · · • ·· • · · ·· • · • · • · · ···· • ··· • · ·· • · · • · • ·
·· ·· • · ··· ·· ·
spôsoby urýchlenej nápravy zlomenín kostí, zoslabenia proteínovej katabolickej odpovede po väčšej operácii, redukcie kachexie a straty proteínov vplyvom chronického ochorenia, urýchlenia hojenia rán alebo urýchlenia·uzdravovania popálených pacientov alebo pacientov, ktorí prešli väčším chirurgickým zákrokom, pričom tieto metódy zahŕňajú podávanie účinného množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, ktoré je účinné pri podnecovaní uvolňovania endogénneho rastového hormónu, živočíchovi v prípade potreby takéhoto liečenia, výhodný je spôsob, kde je spôsob na akceleráciu uzdravenia pacientov, ktorí prešli väčším chirurgickým zákrokom, výhodný je aj spôsob, ktorý je na urýchlenie nápravy zlomenín kostí, spôsoby zvýšenia sily svalov, mobility, udržiavania hrúbky kože, metabolickej homeostázy alebo renálnej homeostázy, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie určitého množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, ktoré je účinné pri podnecovaní uvolňovania endogénneho rastového hormónu, človeku alebo inému živočíchovi v prípade potreby takéhoto liečenia, spôsoby liečenia alebo prevencie osteoporózy, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva bifosfonátovej zlúčeniny a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou, výhodná je metóda liečenia osteoporózy, kde bifosfonátovou zlúčeninou je ibandronát, výhodná je metóda liečenia osteoporózy, kde bifosfonátovou zlúčeninou je alendronát, spôsoby liečenia alebo prevencie osteoporózy, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva estrogénu alebo Premarintf^a
• ·· ·· >··· ··
~ β • •
• ·· • • ··· • •
• · ·· ·· ··· ··
soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I a prípadne progesterónu človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou, spôsoby liečenia osteoporózy, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva kalcitonínu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou, spôsoby zvýšenia hladín IGF-1 u ludi alebo iných živočíchov deficientných na IGF-1, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I človeku alebo inému živočíchovi s IGF-l-deficienciou, spôsoby liečenia osteoporózy, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva agonistu estrogénu alebo antagonistu estrogénu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou, výhodný je spôsob, kde agonistom alebo antagonistom estrogénu je tamoxifén, droloxifén, raloxifén alebo idoxifén, výhodný je aj spôsob, kde agonistom alebo antagonistom estrogénu je:
cis-6-(4-fluórfeny1)-5-(4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-1-[6' -pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén,
- ·· • .· • e • · · ·· ·*· ♦*--· * • · ··· • · ·· ··
1-(4 ' -pyrolidinoetoxyfenyl)-2 - (4''-fluórfenyl)-6-hydroxy1,2,3, 4-tetrahydroizochinolín, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)-fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol alebo
1-(4' -pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolín, spôsoby zvýšenia svalovej hmoty, pričom tieto spôsoby zahŕňajú podávanie účinného množstva soli kyseliny L—(+)— vínnej zlúčeniny vzorca I človeku alebo inému živočíchovi v prípade potreby takéhoto liečenia, spôsoby podpory rastu detí s nedostatkom rastového hormónu, ktoré zahŕňajú podávanie rastového hormónu, účinného množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej alebo zlúčeniny vzorca I deťom s nedostatkom rastového hormónu, spôsoby liečenia inzulínovej rezistencie u cicavcov, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva soli kyseliny L-(+)vínnej zlúčeniny vzorca I uvedenému cicavcovi, výhodný je spôsob, kde stav spojený s inzulínovou rezistenciou je diabetes typu I, diabetes typu II, hyperglykémia, znížená tolerancia voči glukóze alebo inzulínový rezistenčný syndróm, výhodný je aj spôsob, kde stav spojený s inzulínovou rezistenciou je spojený s obezitou alebo vysokým vekom, spôsoby zvýšenia hladín endogénneho rastového hormónu, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva funkčného antagonistu somatostatínu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I človeku alebo inému zvieraťu v prípade potreby, výhodný je ·· • · ·· ·· ···· -· é · • · ··· • * · · · • · · · ·· ···
spôsob, kde funkčný antagonista somatostatínu je alfa-2adrenergický agonista, a spôsoby liečenia alebo prevencie stázového zlyhania srdca, obezity, slabosti spojenej so starnutím, ktoré zahŕňajú podávanie účinného množstva funkčného antagonistu somatostatínu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, človeku alebo inému živočíchovi v prípade potreby.
Predložená zlúčenina vzorca I podporuje uvolňovanie rastového hormónu, je stabilná za rôznych fyziologických podmienok a môže sa podávať parenterálnou, nazálnou alebo orálnou cestou.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
L-(+)-Vinanová sol zlúčeniny vzorca I sa môže vyrobiť nasledovnými postupmi, ktoré zahŕňajú postupy prípravy zlúčenín známe z chemického stavu techniky.
Určité postupy prípravy soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I sú vytvorené ako ďalšie rysy tohto vynálezu a sú znázornené pomocou reakčnej schémy uvedenej ďalej.
Zlúčenina podlá predloženého vynálezu má absolútnu a relatívnu konfiguráciu, ako je uvedené nižšie ,F
CF 3 r
• ·· • · · • e· ·· • -» • · ···· ··· ·· • • • · •
• · · • · • • •
·· ·· • · ··· • · •
ktorá je označená ako 3a-(R),1-(R)-konfigurácia. Môže sa pripraviť ďalej opísaným spôsobom.
Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I, uvoľňujúca rastový hormón, je užitočná in vitro ako unikátny nástroj na porozumenie, ako sa reguluje sekréciá rastového hormónu v hypofyzárnej hladine. To zahŕňa použitie pri vyhodnocovaní mnohých faktorov, myslených alebo známych, že ovplyvňujú sekréciu rastového hormónu, ako je vek, sex, vyživovacie faktory, glukóza, aminokyseliny, mastné kyseliny, ako aj hladné a nehladné stavy. Okrem toho soľ kyseliny L-(+)-vinnej zlúčeniny vzorca I sa môže použiť pri vyhodnotení toho, ako iné hormóny modifikujú uvoľňovaciu aktivitu rastového hormónu. Napríklad už bolo stanovené, že somastatit inhibuje uvoľňovanie rastového hormónu.
Soľ kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I sa môže podávať zvieratám vrátane človeka na uvoľňovanie rastového hormónu in vivo. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I je užitočná na liečenie symptómov týkajúcich sa nedostatku GH, na stimuláciu rastu alebo zvýšenie krmivového účinku zvierat chovaných na produkciu mäsa, na zvýšenie kvality mäsa, na zvýšenie produkcie mlieka dojníc, na zvýšenie hojenia kostí alebo rán a na zvýšenie funkcie vitálnych orgánov. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I zmení stav tela indukciou sekrécie endogénneho GH a modifikuje iné, od GH závislé metabolické, imunologické alebo vývojové procesy.
Napríklad zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu podávať kurčatám, moriakom, dobytku (ako sú ovce, ošípané, kone, hovädzí dobytok atď.), spoločenským zvieratám (napríklad psom) alebo sa môžu využívať v akvakultúre na urýchlenie rastu a zvýšenia pomeru proteín/tuk u rýb. Navyše soľ
• ·· • · · • ·· • · • • ···· • _· • ··· ·· • • • · •
• · · 9 • · • •
·· ·· · ··· ·· •
kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I sa môže podávať luďom in vivo ako nástroj priameho určenia, či je hypofýza schopná uvoľňovať rastový hormón. Napríklad soľ kyseliny L(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I sa môže podávať in vivo deťom. Vzorky séra odobrané pred a po takomto podávaní sa môžu skúšať na rastový hormón. Porovnanie množstva rastového hormónu v každej z týchto vzoriek bude prostriedkom na priame určenie schopnosti pacientovej hypofýzy uvoľňovať rastový hormón.
V súhlase s tým zahŕňa predložený vynález do svojho rozsahu farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku soľ kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I v spojení s farmaceutický akceptovateľným nosičom. Prípadne farmaceutické zmesi môžu ďalej obsahovať anabolický prostriedok navyše k soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I alebo ďalšej zlúčeniny, ktorá vykazuje rozdielnu aktivitu, napríklad antibiotického rastového uvoľňovača alebo prostriedku na liečenie osteoporózy alebo s inými farmaceutickými aktívnymi látkami, kde kombinácia zvyšuje účinnosť a minimalizuje vedľajšie účinky.
Prostriedky podporujúce rast a anabolické prostriedky sú dobre známe v stave techniky a zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, TRH, PTH, dietylsilbesterol, estrogény, beta-agonisty, teofylín, anabolické steroidy, enkefalíny, prostaglandíny, E série, zlúčeniny zverejnené v US patente č. 3 239 345, pričom na toto zverejnenie sa týmto odkazuje, napríklad zeranol, zlúčeniny v US patente č. 4 036 979, pričom na toto zverejnenie sa týmto odkazuje, napríklad sulbenox, a peptidy zverejnené v US patente číslo 4 411 890, pričom na toto zverejnenie sa týmto odkazuje.
• ·· • · · • ·· • · ···· • ··· • • • · •
• • • •
• · · • • • • •
·· ·· ·· ··· ·· •
Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I v kombinácii s inými sekretagógmi rastového hormónu,' ako sú uvoľňovacie pe^pidy rastového hormónu GHRP-6 a GHRP-1, ako sa opisuje v US patente číslo 4 411 890, pričom toto zverejnenie je tu začlenené odkazom a publikácia WO 89/07110, WO 89/07111 a B-HT920, ako aj hexarelín a novoobjavený GHRP-2, ako sa opisuje vo WO 93/04081, alebo uvoľňovací hormón rastového hormónu (GHRH, označovaný aj GRF) a jeho analógy alebo rastový hormón a jeho analógy alebo somatomediny vrátane IGF-1 a IGF-2 alebo adrenergické agonisty, ako je klonidín, xylazín, detomidín a medetomidín (klonidín, ktorý je zverejnený v US patente č. 3 202 660, pričom toto zverejnenie sa tu začleňuje odkazom, xylazín, ktorý je zverejnený v US patente číslo 3 235 550, pričom toto zverejnenie sa tu začleňuje odkazom, a medetomidín, ktorý je zverejnený v US patente č. 4 544 664, pričom toto zverejnenie sa tu začleňuje odkazom), alebo agonisty sérotonínu 5HTID, ako je sumitriptán, alebo prostriedky, ktoré inhibujú somatostatín alebo jeho uvoľňovanie, ako je fyzostigmín a pyridostigmín, sú užitočné na zvýšenie nedogénnych hladín GH u cicavcov. Kombinácia soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I a GRF vedie k synergickým nárastom endogénneho rastového hormónu.
Odborníkom v odbore je dobre známe, že známe a potenciálne použitia rastového hormónu sú rozličné a početné (viď
Human Growth Ilormone, Strobel a Thomas, Pharnscological Reviews, 46, str. 1-34 (1994), T.Rosen a i., ilorm.Res., 1995, 43:str.93-99, tl.Degerblad aj., Europaan Journal of Endocrinology, 1995, 133:str180-188, J.O.Jorgensen, Eurooean Journal of Endocrinilogy, 1994, 130:str.224-223, K.C.Copeland aj.., Journal of Clinical Endocrinology and I-letabolism, zv.
• ·· • · · • ·· ·· •ľ. . • ···· • ··· • · • • • · •
• · · • • · • •
·· ·· ·· ··· ·· •
7θ» c. 5, str. 1040-1047/ J.A.Aloi a i·, Journal of Clinical Endocrinology Metabolism, sv. 79, č. 4, str.943-949, F.Cordido a i., iletab.Clin.Exp., (1995), 44(6), str. 745-748,
K.íl.Faxrhall a i., J.Ľndocrinol., (1995), 145(3), str. 417426, Rd.Frieboes a .i·, I-Jeuroendocrinology, (1995), 61(5), str. 584-589 a li.Llovera a j_. , Int.J.Cancer., (1995), 61(1), str. 138-141).
Teda podávanie soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I na účely stimulácie uvoľňovania endogénneho rastového hormónu môže mať rovnaké účinky alebo použitie ako rastový hormón sám. Tieto rôzne použitia rastového hormónu sa môžu zhrnúť nasledovne:
stimulácia uvoľňovania rastového hormónu u starých ludí, liečenie nedostatku rastového hormónu dospelých, prevencia katabolických vedľajších účinkov lukokortikoidov, liečenie osteoporózy, stimulácia imunitného systému, akcelerácia hojenia rán, urýchlenie nápravy zlomenín kostí, liečenie retardácie rastu, liečenie stázového zlyhania srdca, ako je zverejnené v PCT publikáciách WO 95/28173 a WO 95/28174 (príklad spôsobu skúšania sekretagógov rastového hormónu na účinnosť pri liečení stázového zlyhania srdca je zverejnený v R. Yang a
i., Circulation, zv. 92, č. 2, str. 262, 1995), liečenie akútneho alebo chronického zlyhania obličiek alebo ich nedostatočnosti, liečenie fyziologickej nízkej posttavy vrátane nedostatku rastového hormónu u detí, liečenie nízkej postavy spojenej s chronickoou chorobou, liečenie obezity,
• ·· >·— ··
• · · • · • • • «
• ·· • · ··· • •
• · · • · • • •
·· ·· • · ··· • · •
liečenie rastovej retardácie spojenej s Praderovým-Williho syndrómom a Turnerovým syndrómom, akcelerácia uzdravovania a zníženia hospializácie popálených pacientov alebo po väčšom chirurgickom zákroku, ako je gastrointestinálny chirurgický zákrok, liečenie retardácie vnútromaternicového rastu, kostrová dysplázia, hyperkortizonizmus a Cushingov syndróm, náhrada rastového hormónu u stresovaných pacientov, liečenie osteochondrodysplázie, Noonanovho syndrómu, porúch spánku, Alzheimerovej choroby, oneskoreného hojenia rán a psychosociálnej deprivácie, liečenie pulmonálnej dysfunkcie a ventilačnej závislosti, zoslabenie proteínovej katabolickej odpovede po väčšej operácii, liečenie malabsorpčných syndrómov, zníženie kachexie a proteínových strát vplyvom chronickej choroby, ako je rakovina alebo AIDS, urýchlenie získavania hmotnosti a prírastku proteínov u pacientov na TPN (úplná parenterálna výživa), liečenie hyperinzulinémie vrátane nesidioblastózy, pomocného liečenia na vyvolanie ovulácie a na prevenciu a liečenie žalúdočných a duodenálnych vredov, stimulácia vývoja týmusu a prevencia poklesu funkcie týmusu vzťahujúceho sa na vek, adjunktívna terapia pre pacientov a chronickej hemodialýze, liečenie imunosupresovaných pacientov a zvýšenie odpovede protilátok po vakcinácii, zvýšenie sily svalov, zvýšenie hmoty svalov, mobility, udržavania hrúbky kože, metabolickej homeostázy, renálnej homeostázy a slabosti starých ľudí, stimulácia osteoblastov, remodelácia kosti a rastu chrupaviek, liečenie neurologických chorôb, ako je periferálna a drogami vyvolaná neuropatia, Guillianov-Barreho syndróm, amyotrofná
• · • · · ·· ···· • . A 4 ·· • · ·
• ·· • · ··· • ·
·· ·· ·· ··· ·· ·
laterálna skleróza, roztrúsená skleróza, cerebrovaskulárne príhody a dimyelinačné choroby, stimulácia imunitného systtému u spoločenských zvierat a liečenie porúch starnutia u spoločenských zvierat, rastový podnecovatel u dobytka a stimulácia rastu vlny oviec.
Odborníkom v odbore je zrejmé, že existujú početné zlúčeniny, ktoré sa teraz používajú v úsilí liečiť choroby alebo terapeutické indikácie vyčíslené vyššie. Kombinácie týchto terapeutických prostriedkov, z ktorých niektoré boli uvedené vyššie s podnecovatelom rastu, vykazujú anabolické a požadované vlastnosti týchto rôznych terapeutických prostriedkov .
V týchto kombináciách terapeutické prostriedky a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I sa môžu nezávisle a postupne podávať alebo spoločne podávať v dávkovacích rozmedziach od jednej stotiny do jednonásobkov dávkovacích úrovní, ktoré sú účinné, keď sa tieto zlúčeniny a sekretagógy používajú jednotlivo. Kombinovaná terapia k inhibícii resorpcie kostí, prevencii osteoporózy, redukcii kostrových zlomenín, zlepšeniu hojenia zlomenín kostí, stimulácii tvorby kostí a zvýšeniu minerálnej hustoty kostí sa môže dosiahnuť kombináciami bisfosfonátov a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I. Viď PCT publikáciu WO 95/11029 na diskusiu kombinačnej terapie používajúcej bisfosfonáty a sekretagógy GH.
Použitie bisfosfonátov na tieto využitia je prehľadne spracované napríklad v Hamdy, N.A.T., úloha bisfosfonátov pri metabolických kostných chorobách, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4. str. 19-25. Bisfosfonáty s týmito využitia23
• ·· ·· ···· ··
• · · • • • • · 1
• ·· • • ··· • ·
• · i • • • • ·
• · · · ·· ··· • · ·
mi zahŕňajú, ale nie sú tým obmedzené, aledronát, tiludronát, dimetyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, klodronát, pamidronátt a BM-210995 (ibadronát).
Podlá ich potencie orálnej dennej dávkovacej úrovne bisfosfonátu medzi 0,1 mg a 5 g a dennej dávkovacej úrovne soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I medzi 0,01 mg/kg a 20 mg/kg telesnej hmotnosti sa podávajú pacientom na dosiahnutie účinného liečenia osteoporózy.
Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I sa môže kombinovať s cicavčím agonistom/antagonistom estrogénu. Akýkolvek agonista/antagonista estrogénu sa môže použiť ako druhá zlúčenina tohto aspektu tohto vynálezu. Výraz agonista/antagonista estrogénu sa týka zlúčenín, ktoré sa viažu s receptorom estrogénu, inhibujú premenu kostí a predchádzajú stratám kostí. Najmä agonisty estrogénu sú tu definované ako chemické zlúčeniny schopné väzby na receptorové miesta estrogénu v cicavčom tkanive a napodobňujú pôsobenie estroénu v jednom alebo viacerých tkanivách. Antagonisty estrogénu sú tu definované ako chemické zlúčeniny schopné viazať sa na receptorové miesta estrogénu v cicavčom tkanive a blokovať pôsobenie estrogénu v jednom alebo viacerých tkanivách.
Takéto aktivity odborníci v odbore ľahko určia pomocou štandardných skúšok zahŕňajúcich viazacie skúšky receptora estrogénu, štandardné kostné histomorfometrické a denzitometrické metódy (viď Eriksen E. F. a i., Kostná histomorfometria, Raven Press, New York, 1994, str. 1-74, Grier S. J. a i., Použitie duálnej energie X-lúčovej absorbometrie u zvierat, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62, Wahner H. W. a Fogelman I., Vyhodnotenie osteoporózy: Duálna energia X• ·.· ·· ···· *· ·· · · · ··——· · · • ·· · · ··· · « lúčovej absorbometrie v klinickej praxi, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1-296).
Množstvo týchto zlúčenín sa opisuje a referuje ďalej, avšak iné agonisty/antagonisty estrogénu budú známe odborníkom v odbore. Výhodný agonista/antagonista estrogénu je droloxifén: (fenol, 3-[1-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]-fenyl]2- fenyl-l-butenyl]-, (E)-) a združené zlúčeniny, ktoré sú zverejnené v US patente 5 047 43, ktorého obsah sa týmto začleňuje formou odkazu.
Ďalší agonista/antagonista estrogénu, ktorý je výhodný, je tamoxifén: (etánamín, 2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)f enoxy ]-N, N-dimefyl, (Z)-2-, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1:1)) a pridružené zlúčeniny, ktoré sú zverejnené v US patente 4 536 516, pričom toto zverejnenie je týmto začlenené formou odkazu.
Ďalšou príbuznou zlúčeninou je 4-hydroxytamoxifén, ktorý je zverejnený v US patente 4 623 660, pričom toto zverejnenie sa týmto začleňuje formou odkazu.
Ďalší výhodný agonista/antagonista estrogénu je raloxifén: (metanón, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tien3- yl] [4-[2-(1-piperidinyl)etoxy]fenyl]hydrochlorid) a združené zlúčeniny, ktoré sú zverejnené v US patente číslo 4 418 068, pričom toto zverejnenie sa tu začleňuje formou odkazu.
Ďalší výhodný agonista/antagonista estrogénu je idoxifén: pyrolidín, 1-[4-[[1-(4-jódfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]etyl] a združené zlúčeniny, ktoré sú zverejnené v US patente číslo 4 839 155, pričom toto zverejnenie sa tu začleňuje formou odkazu.
* - ... • ·· o aaaé * ·· ·
·· · · • • · • · ··
• ·· • • ··· • · a
··· ·· ·· ··· ·· ·β·
Ďalší výhodný agonista/antagonista estrogénu zahŕňa zlúčeniny, ako sú opísané v bežne postúpenom'US patente č.
552 412, pričom toto zverejnenie sa tu začleňuje formou • odkazu. Obzvlášť výhodné zlúčeniny, ktoré sú tam opísané, sú:
V cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5, 6, 7,8-tetrahydronaftaléň-2-ol, (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaf taleri-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5, 6, 7,8-tetrahydronaf tale’n-2-ol, cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén,
1-(4' -pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4''-fluórfenyl)-6-hydroxy--1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4 - (2-piperidin-l-yletoxy)-fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a a
1-(4' -pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetra* hydroizochinolín.
Iné agonisty/antagonisty estrogénu sa opisujú v US patente 4 133 814 (ktorého zverejnenie sa tu začleňuje formou odkazu).
US patent 4 133 814 zverejňuje deriváty 2-fenyl-3aroylbenzotiofénu a 2-fenyl-3-aroylbenzoyliofén-l-oxidu.
• ·· a a MM x ·· a
'..Mm. -» aaa · * · a aa
• ·· • · ··· • • •
aaa aa ·· ··· aa aaa
Následovné odseky vytvárajú výhodné dávkovacie rozmedia pre rôzne antiresorpčné prostriedky.
Množstvo antiresorpčného prostriedku, ktoré sa má použiť, je určené jeho aktivitou ako inhibičného prostriedku kostnej straty. Táto aktivity sa určí pomocou individuálnej zlúčeninovej farmakokinetiky a jej minimálne a maximálne účinná dávka pri inhibícii kostnej straty sa určí pomocou postupu, ako je postup referovaný vyššie.
Všeobecne účinné dávkovanie pre aktivity tohto vynálezu napríklad na liečenie osteoporózy, pre agonisty/antagonisty estrogénu (keď sa použijú v kombinácii so soľou kyseliny L(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podlá tohto vynálezu) je v rozmedzí 0,01 až 200 mg/kg/deň, výhodne 0,5 až 100 mg/kg/deň.
Obzvlášť účinné dávkovanie pre droloxifén je v rozmedzí 0,1 až 40 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 5 mg/kg/deň.
Obzvlášť účinné dávkovanie pre raloxifén je v rozmedzí 0,1 až 100 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 10 mg/kg/deň.
Obzvlášť účinné dávkovanie pre tamoxifén je v rozmedzí 0,1 až 100 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 5 mg/kg/deň.
Obzvlášť účinné dávkovanie pre cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, (-) -cis-6-fény1-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaf talezn-2-ol,
• ·· •k ···· ··
• · · • • • • • 1
• ·· • • ··· • •
• · · • • • • •
·· ·· ·· ··· ·· •
cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2yfenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén,
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4' ' -fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-fenyl]“5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol alebo
1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, je v rozmedzí 0,0001 až 100 mg/kg/deň, výhodne 0,001 až 10 mg/kg/deň.
Obzvlášť účinné dávkovanie pre 4-hydroxytamoxifén je v rozmedzí 0,0001 až 100 mg/kg/deň, výhodne 0,001 až 10 mg/kg/deň.
Skúška na stimuláciu uvolňovania GH z potkaních pituicytov
Zlúčeniny, ktoré majú schopnosť stimulovať sekréciu GH z kultivovaných potkaních hpofyzárnych buniek, sa identifikujú použitím nasledovného postupu. Tento test je užitočný aj na porovnanie so štandardmi na určenie dávkovacích hladín. Bunky sa izolujú z hypofýz 6-týždňových samíc potkana Wistar. Po dekapitácii sa predné hypofyzárne laloky odstránia do chladného sterilného Hangsovho rovnovážneho soľného roztoku bez vápnika alebo horčíka (HBSS). Tkanivá sa jemne rozomelú, potom sa podrobia dvom cyklom mechanicky asisto·· • · ·· • · • · ·· ···· ·- ---r- ·· · • · ··· • · · · · • ·· ·· ··· • · ··
vanej enzymatickej disperzie použitím 10j/ml bakeriálnej proteázy (EC 3.4.24.4., Sigma P-6141, St. Louis, Missouri) v HBSS.
Tkanivovo anzýmová zmes sa mieša v otáčavej banke pri 30 otáčkach v 5% atmosfére CO2 pri asi 37 °C asi 30 minút s manuálnou trituráciou po asi 15 minútach a asi 30 minútach použitím 10ml pipety. Táto zmes sa odstreďuje pri 200.g asi 5 minút. Pridá sa konské sérum (35% konečná koncentrácia) do supernatantu na neutralizáciu nadbytočnej proteázy. Peleta sa resuspenduje v čerstvej proteáze (10 j/ml), mieša sa ďalších asi 30 minút za predtým opísaných podmienok a manuálne sa trituruje, dôkladne 23-odmernou ihlou.
Znova sa pridá konské sérum (35% kone^čná koncentrácia) , potom sa bunky z obidvoch výluhov zlúčia, peletujú (200.g asi 15 minút), resuspendujú v kultivačnom médiu (Dulbeccos' Modified Eagle Médium (D-MEM) doplnenom 4,5 g/1 glukózy, 10% konským sérom, 2,5% fetálnym hovädzím sérom, 10 % konského séra, 2,5 % fetálneho bovinného séra, 1 % neesenciálnych aminokyselín, 100 j/ml nystatínu a 50 mg/ml genamycínsulfátu, Gibco Grand Island, New York) a vyhodnotia.
Bunky sa naočkujú v množstve 6,0 až 6,5.104 buniek na cm2 v 48-jamkových platniach Costar™ (Cambridge, Massachusetts) a kultivujú 3 až 4 dni v kultivačnom médiu.
Práva pred sekrečnou skúškou GH sa kultivačné jamky vymyjú 2x uvoľňovacím médiom, potom sa ekvilibrujú asi 30 minút v uvoľňovacom médiu (D-MEM pufrované 25 mM Hepes, pH
7,4 a obsahujúce 0,5 % bovinného sérového albumínu pri 37 °C). Testované zlúčeniny sa rozpustia v DMSO, potom sa zriedia do predhriateho uvoľňovacieho média. Skúšky sa uskutočňujú štvornásobne.
·· · · · • ·· · • · · · · • · · · • ··· · ·
• • · · ·
··· ·· ·· ··· ··
Skúška sa iniciuje prídavkom 0,5 ml uvoľňovacieho média (s vehikulom alebo testovanou zlúčeninou) do .každej kultivačnej jamky.
Inkubácia sa uskutočňuje pri asi 37 °C asi 15 minút, potom sa terminuje odstránením uvoľňovacieho média, ktoré sa odstredí pri 2000.g počas asi 15 minút na odstránenie bunkového materiálu. Koncentrácia potkanieho rastového hormónu v supernatantoch sa určí štandardnou rádioimunoskúškou ďalej opísaným postupom.
Meranie potkanieho rastového hormónu
Koncentrácie potkanieho rastového hormónu sa určili dvojitou protilátkovou rádioimunoskúškou použitím referenčného prípravku potkanieho rastového hormónu (NIDDK-rGHRP-2) a antiséra potkanieho rastového hormónu vypestovaného v opici (NIDDK-anti-rGH-S-5) získaného od dr. A. Parlowwa (Harbor-Ucla Medical Cener, Torence, CA) . Ďalší potkaní rastový hormón (1,5 j/mg č. G2414, Scripps Labs, St. Diego, CA) sa jóduje na špecifickú aktivitu približne 30 mikroCi/mikrogram chloramín T metódou na použitie ako značkovacej látky.
Imúnne komplexy sa získajú prídavkom kozieho antiséra do opičieho IgG (ICN/Cappel, Aurora, OH) + poletylénglykol, mol hm 10 000 až 20 000 na konečnú koncenráciu 4,3 %, získanie sa uskutočňuje odstredením. Táto skúška má pracovné rozmedzie 0,08 až 2,5 mikrogramu pokanieho rastového hormónu na skúmavku nad bazálnymi úrovňami.
Skúška uvoľňovania exogénne stimulovaného rastového hormónu u potkanov po intravenóznom podávaní testtovaných zlúčenín ··· ·· · · · ··· ·· ·· ··· ··
21-dňové samice potkana Sprague-Dawley (Charles River Laborďóry, Wilmington, MA) sa nechajú aklimatizovať na lokálne vivarijné podmienky (24 °C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma, cyklus) počas približne 1 týždňa pred testovaním zlúčeniny. Všetky potkany majú dovolený prístup k vode a peletovanej komerčnej diéte (Agway Country Food Syracuse, N. Y.) ad libitum. Experimenty sa uskutočňujú podlá návodu NHI na starostlivosť a použittie laboratórnych zvierat.
V deň experimentu sa testované zlúčeniny rozpustia vo vehikule obsahujúcom 1 % etanolu, 1 mM kyseliny octovej a 0, 1 % bovinného sérového albumínu soľnom roztoku. Každý test sa uskutočňuje u troch potkanov.
Potkany sa odvážia a anestetizujú pomocou intraperitoneálnej injekcie pentobarbitálu sodného (Nembutol®, 50 mg/kg telesnej hmotnosti). 14 minút po podaní anestetika sa odoberie vzorka krvi narezaním konca chvosta a krv sa nechá kvapkať do mikroodstredivej skúmavky (základná krvná vzorka, približne 100 mikrolitrov). 15 minút po podaní anestetika sa testovaná zlúčenina zavedie intravenóznou injekciou do chvostovej žily s celkovým injekčným objemom 1 ml/kg telesnej hmotnosti. Ďalšie krvné vzorky sa odoberú z chvosta 5, a 15 minút po podaní zlúčeniny. Krvné vzorky sa udržiavajú na ľade až do sérovej separácie odstredením (1 430.g asi 10 minút pri 10 °C).
Sérum sa uskladní pri -80 °C až do určenia sérového rastového hormónu rádioimunoskúškou, ako sa opisuje vyššie.
Stanovenie exogénne stimulovaného uvoľňovania rastového hormónu u psov po orálnom podaní
• ·· • · · • ·· ·· trj ··· ·· ··
• • • • • • •
• · · • • • • •
• · · · ·· ··· ·· ··
V deň dávkovania sa testovaná zlúčenina· odváži pre príslušnú dávku a rozpustí vo vode. Dávky sa zavedú v objeme 0,5 až 3 ml/kg dávkovaním dvom až štyrom psom pre každý dávkovací režim. Vzorky krvi (5 ml) sa odoberú z hrdelnej žily priamym prepichnutím žily pred dávkou a v 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodín po dávke použitím 5ml vakutejnrov obsahujúcich lítiumheparín. Pripravená plazma sa uskladní pri -20 °C až do analýzy.
Meranie psieho rastového hormónu
Koncentrácia psieho rastového hormónu sa určí štandardným rádioimunoskúškovým postupom použitím psieho rastového hormónu (antigén na jodáciu a referenčný prípravok AFP1983B) a antiséra psieho rastového hormónu vypestovaného v opici (AFP-21452578) získaného od dr. A. Parlowa (HarborUcla Medical Center, Torrence, CA). Značkovač sa vytvorí chloramín-T jodáciou psieho rastového hormónu na špecifickú aktivitu 20 až 40 mikroCi/mikrogram. Imúnne komplexy sa získajú prídavkom kozieho antiséra do opičieho IgG (ICN/Cappel, Aurora, OH) plus polyetylénglykolu, mol hm 10 000 až 20 000 do finálnej koncentrácie 4,3 %, potom sa získanie uskutoční odstredením. Táto skúška má pracovné rozmedzie 0,08 až 2,5 mikrogramu psieho GH/skúmavka.
Stanovenie psieho rastového hormónu a úrovní inzulínovo podobného rastového faktora-1 u psov po chronickom orálnom podávaní
Psi dostávajú testovanú zlúčeninu denne 7 alebo 8 dní. Každý deň dávkovania sa testovaná zlúčenina odváži na príslušnú dávku a rozpustí vo vode. Dávky sa dodávajú v objeme 0,5 až 3 ml/kg dávkovaním piatim psom pre každý dávkovací
• ·· • · · • ·· • · · ·· *· • · • · · ···· e -. ··· • ··
• · • « • · ·
·· ·· ·· ··· ··
režim. Vzorky krvi sa odoberajú v dňoch 0, 3, 7, 10 a 14. Krvné vzorky (5 ml) sa získajú z hrdelnej. žily priamym napichnutím hrdelnej žily pred dávkou, v 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 a 24 hodín po podávaní v dňoch 0, 7 a 14 použitím 5ml vakutejnrov obsahujúcich lítiumheparín. Navyše sa krv odoberá pred dávkou a v 8. hodine v dňoch 3 a
10. Pripravená plazma sa uskladní pri -20 °C až do analýzy.
Štúdia samíc potkana
Táto štúdia vyhodnocuje účinok chronického liečenia pomocou mimetického GHRP na hmotnosť, stav tela a nehladujúce plazmové koncentrácie glukózy, inzulínu, laktátu a lipidov u estrogénovo deficitných a estrogénovo naplnených samíc potkana. Akútna odpoveď hladín sérového GH na intravenózne podávanie uvoľňovacieho prostriedku GH sa stanovila v posledný deň dávkovania. Telesná hmotnosť sa monitorovala týždenne počas liečebnej periódy, navyše telesný stav a plazmové úrovne glukózy, inzulínu, laktátu, cholesterolu a triacylglycerolov sa stanovili na konci ošetrenia.
Panenské potkany Sprague Dawley sa získali od Charles River Laboratories (Wilmington, MA) a podrobili bilaterálnej ovariektómii (Ovx) alebo klamnej chirurgii (Sham) približne vo veku 12 týždňov. Na chirurgický zákrok sham sa vaječníky exteriorizovali a uložili do brušnej dutiny.
Po chirurgickom zákroku sa potkany umiestnili individuálne v klietkach 20 cm x 32 cm x 20 cm za štandardných viariálnych podmienok (asi 24 °C s asi 12 hodinovým svetlom/12-hodinový cyklus tmy). Všetky potkany mali volný prístup k vode a peletovanej komerčnej diéte (Agway ProLab ’ · Μ ·· ·· ·*··· • · ··· ··
·· ···
3000, Agway Country Food, Inc., Syracuse, N, Y.). Experiment sa uskutočnil podía návodu NHI na starostlivosť a použitie laboratórnych zvierat.
Približne 7 mesiacov po chirurgickom zákroku Sham a Ovx sa potkany odvážili a náhodne rozdelili do skupín. Pokany sa dávkovali denne orálnym dávkovaním 1 ml buď vehikula (1 % etanolu v destilovanej-deionizovanej vode), 0,5 mg/kg alebo 5 mg/kg uvoľňovacieho prostriedku rastového hormónu 90 dní. Pokany sa vážili v týždňových intervaloch v priebehu štúdie.
hodín po poslednej orálnej dávke sa vyhodnotila akútna odpoveď sérového rastového hormónu (GH) na testovaný prostriedok nasledovným postupom. Potkany sa anestetizovali pentobarbitálom sodným 50 mg/kg. Anestetizované potkany sa odvážili a základná krvná vzorka (asi 100 mikrolitrov) sa odobrala z chvostovej žily. Testovací prostriedok (uvoľňovací prostriedok rastového hormónu alebo vehikulum) sa potom podával intravenózne chvostovou žilou. Približne 10 minút po injekcii sa odobrala z chvosta druhá 100 mikrol krvná vzorka. Krv sa nechala zraziť pri asi 4 °C, potom sa odstredila pri 2000.g počas asi 10 minút. Sérum sa uskladnilo pri asi -70 °C. Koncentrácie sérového rastového hormónu sa určili rádioimunoskúškou, ako sa opisuje vyššie. Po tejto procedúre sa každý anestetizovaný potkan podrobil celkovému telesnému skenovaniu duálnou energetickou X-lúčovou absorbometriou (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Walttham, MA) . Konečná krvná vzorka sa odobrala napichnutím srdca do heparinizovaných skúmaviek. Plazma sa oddelila odstredením a uskladnila zmrznutá, ako sa opísalo vyššie.
Plazmový inzulín sa určuje rádioimunoskúškou použitím súpravy od Binax (Portland, Maine). Vnútroskúškový
• ·· ·· ··
• · · • ·· • · ·
• ·· • • ··· • ·
• · ·· • · ··· • · ·
koeficient variácie je menší alebo rovný 10 %. Plazmové triacylglyceroly, celkový cholesterol, glukóza a úrovne laktátu sa merajú použitím Abbott VP™ a VP Super System* Autoanalyser (Abott Laboratories, Irving, Texas) použitím A-Gent™ triacylglycerolov, cholesterolu a glukózových testovacích reagenčných systémov a laktátovej súpravy od Sigmy.
Plazmový inzulín, triacylglyceroly, celkový cholesterol a laktát znižujúci aktivitu uvoľňovacieho peptidu rastového hormónu (GHRP) alebo mimetického GHRP, ako je zlúčenina vzorca I, sa určia štatistickou analýzou (nepárový t-test) s vehikulom upravenou kontrolnou skupinou.
Soľ kyseliny L-( + )-vínnej zlúčeniny vzorca I sa môže podávať orálne, parenterálne (napríklad intramuskulárne, inraperitoneálne, intravenózne alebo subkutánnou injekciou alebo implantátom), nazálne, vaginálne, rektálne, sublingválne alebo topickými cestami podania a môže sa formulovať s farmaceutický akceptovateľnými nosičmi na vytvorenie dávkovacích foriem vhodných na každú cestu podávania.
Tuhé dávkovacie formy na orálne podávanie zahŕňajú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takýchto tuhých dávkovacích formách je soľ kyseliny L-( + )-vínnej zlúčeniny vzorca I zmiešaná s aspoň jedným inertným farmaceutický akceptovateľným nosičom , ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Takéto dávkovacie formy môžu obsahovať, ako je normálna prax, iné ďalšie látky ako takéto inertné riedidlá, napríklad lubrikačné prostriedky, ako je stearan horečnatý.
V prípade toboliek, tabiet a piluliek môžu dávkovacie formy obsahovať aj pufrovacie prostriedky. Tablety a pilulky môžu byť navyše pripravené s enterickými povlakmi.
·· ··· · • 9 9
9 ··· • · 9 •9 « ·· ···
Kvapalné dávkovacie formy na orálne podávanie zahŕňajú farmaceutický akceptovateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy, elixíry obsahujúce inertné riedidlá bežne používané v stave techniky, ako je voda. Okrem týchto inertných riedidiel môžu kompozície obsahovať aj adjuvans, ako sú zmáčacie prostriedky, emulgačné a suspendačné prostriedky a sladidlá, ochucovacie a parfumujúce prostriedky.
Prípravky podlá tohto vynálezu na parenetrálne podávanie zahŕňajú sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Príkladmi nevodných rozpúšťadiel alebo vehikúl sú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako je olivový olej a kukuričný olej, želatína a injektovateľné organické estery, ako je etyloleát. Takéto dávkovacie formy môžu obsahovať aj adjuvans, ako sú konzervačné, zmáčacie, emulgačné a disperzné prostriedky. Môžu sa sterilizovať, napríklad filtráciou, filtrom, ktorý zadržiava baktérie, začlenením sterilizačných prostriedkov do kompozícií, ožiarením kompozícií alebo zohriatím týchto kompozícií. Môžu sa vyrábať aj vo forme sterilných tuhých kompozícií, kttoré môžu byť rozpustené v sterilnej vode alebo inom sterilnom injektovatelnom médiu bezprostredne pred použitím.
Kompozíciami na rektálne alebo vaginálne podávanie sú výhodne čapíky, ktoré môžu obsahovať navyše k aktívnej látke excipienty, ako je kakaové maslo alebo čapíkový vosk.
Kompozície na nazálne alebo sublingválne podávanie sa tiež pripravujú so štandardnými excipientmi dobre známymi v stave techniky.
Dávkovanie soli kyseliny L-( + )-vínnej zlúčeniny vzorca I v kompozíciách tohto vynálezu môže byť rôzne. Je však ·· · · · ·πτ · · · • ·· .· ··· · · ·· · · · · ··· · • · · ·· > · 9 ··· ·· ·· ··· ·· · nutné, aby jej množstvo bolo také, že sa získa vhodná dávkovacia forma. Vybrané dávkovanie závisí od požadovaného terapeutického účinku, od cesty podávania a od trvania liečenia. Všeobecne sú dávkovacie úrovne od 0,0001 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne podávané ľuďom a iným živočíchom, napríklad cicavcom, na získanie účinného uvoľňovania rastového hormónu.
Výhodné dávkovacie rozmedzie je 0,01 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti denne, ktoré môže byť podávané ako 1 dávka alebo rozdelené na viac dávok.
Nasledovná schéma ilustruje syntézu soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I.
Symbol * označuje stereochemické cenrum.
„Prt sa používa na označenie akejkoľvek vhodnej chrániacej skupiny amínu, ktorá je známa odborníkom v tomto odbore.
- - ·. • ·· ’·· · · • ·· • · · ·· e··*.·' ·. —- • · ·»· • · · · '· —ΊΓ'· ·· • · · • · • ·
··· ·· ·· ··· ·· ·
Ďalej sa opisujú stupne reakcií znázornených v predchádzajúcej schéme. V nasledovnom opise je chrániaca skupina amínu Prt znázornená s výhodnou chrániacou skupinou amínu BOC.
Stupeň a
K roztoku zlúčeniny A v reakčnom inertnom polárnom aprotónovom rozpúšťadle, ako je acetón, metyletylketón alebo výhodne DMF (dimetylformamid) pri asi 0 °C až teplote miestnosti, výhodne 0 °C, sa pridá pikolylchloridhydrochlorid, uhličitan, ako je Li2CO3, CS2CO3 alebo výhodne uhličitan draselný a jodid draselný alebo tetrabutylamóniumjodid. Po miešaní pri asi -20 °C až asi 70 °C, výhodne 0 °C, počas asi 2 až 16 hodín, výhodne počas asi 2 hodín, sa ladový kúpel odstráni a pridá sa DABCO (1,4-diazobicyklo[2,2,2]oktán). Reakčná zmes sa mieša asi 15 až 30 minút a naleje sa do zmesi vody a nepolárneho organického rozpúšťadla, ako je toluén, dietyléter alebo výhodne IPE (izopropyléter). Organická vrstva sa separuje a spracuje použitím štandardných metód známych zo stavu techniky na získanie zlúčeniny B.
Stupeň b
70% vodný roztok CF3CH2NHNH2 sa použije ako vodný roztok v etanole, vode alebo toluéne, výhodne 70% vodný roztok CF3CH2NHNH2 sa extrahuje toluénom. K roztoku zlúčeniny B v organickom rozpúšťadle, ako je etanol alebo výhodne oluén, sa najskôr pridajú toluénové extrakty obsahujúce bezvodý
2,2,2-trifluóretylhydrazín, potom nasleduje prídavok kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zohrieva pri asi 60 °C až 110 °C, výhodne 70 °C, asi 30 minút až 12 hodín, výhodne 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a
·· • ·· ·· · neutralizuje vodným roztokom zásady, ako je NaHCCb. Organická vrstva sa oddelí a spracuje pomo.cou štandardných metód známych v stave techniky na získanie zlúčeniny C.
Stupeň c
Kyselina, ako je HC1 v IPE alebo etanole, kyselina trifluórová alebo alkylsulfónová kyselina, ako je kyselina metánsulfónová, sa pridá k roztoku zlúčeniny C v reakčnom inertnom organickom rozpúšťadle, ako je EtOH, IPE alebo výhodne CH2CI2. Zmes sa mieša asi 1 až 2 hodiny, potom sa ochladí na asi 0 °C až teplotu miestnosti, výhodne 0 °C a potom sa do zmesi pridá amínová zásada, ako je trietylamín alebo NH4OH.
Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, zriedi ďalším organickým rozpúšťadlom a spracuje pomocou štandardných metód známych zo stavu techniky na získanie zlúčeniny D.
Stupeň d
Kyselina D- alebo L-vínna, výhodne kyselina D-vínna sa pridá k zlúčenine D v zmesi acetón/voda (asi 8:1 až asi 9:1) približne pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti asi 15 minút až cez noc, výhodne cez noc, tuhá látka odfiltruje, zhromaždí a premyje studeným acetónom, čím sa získa zlúčenina vzorca E, výhodne je zlúčenina E D-vínan jediného enantioméru.
Stupeň e
K roztoku N-BOC-serínu, výhodne N-BOC-D-serínu (zlúčenina F) v THF/DMF (asi 1:1 až asi 2:1) sa pri asi 0 °C pridá • ·· ·· «-<*·* ·· ···« .· . · · ··· • ·· · ···· · « ·· ··· · ··· t ··· ·· ·· ··· ·· · n-BuLi alebo roztok terc-butoxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri asi 0°C asi 10 až 30 minút, yýhodne 20 minút, potom sa pridá 2,4-difluórbenzylbromid. Po zohriatí na teplotu miestnosti a miešaní počas 6 až 24 hodín sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu na odstránenie THF a pridá sa vodná kyselina, ako je IN HC1 na nastavenie zmesi na hodnotu pH asi 3.
Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi vodu a organické rozpúšťadlo, ako je CH2CI2 alebo IPE. Organický roztok sa spracuje pomocou štandardných metód známych zo stavu techniky na získanie zlúčeniny G, výhodne majúcej R-konfiguráciu v stereocentre, známej aj ako D-enantiomér.
Stupeň f
K roztoku zlúčeniny G v organickom rozpúšťadle, ako je THF, CH2CI2, IPE alebo ich zmes, výhodne CH2CI2/IPE (asi 1:1) sa pridá alkylsulfónová kyselina, ako je kyselina metánsulfónová. Tuhá látka sa odfiltruje a premyje zmesou CH2CI2/IPE (1:1), čím sa získa zlúčenina H výhodne s R-konfiguráciou v stereocentre, známa aj ako D-enantiomér.
Stupeň G
K roztoku zlúčeniny H v THF/voda (asi 4:1) sa pridá
2,5-dioxopyrolidin-l-ylester kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-2-metylpropiónovej a alkylamín, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti asi 1 až 24 hodín a ochladí sa vodnou kyselinou, ako je 10% vodný roztok kyseliny citrónovej. Zmes sa rozdelí organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, a organická vrstva sa spracuje pomocou štandardných metód známych v stave techniky, čím sa «· získa zlúčenina X, výhodne s R-konfiguráciou v stereocentre, známa aj ako D-enantiomér. Zlúčeninou X mô.že byť aj kyselina, alkylester alebo halogenid kyseliny (X je OH,
-0 (C1-C4) alkyl alebo halogén), pričom kyseline sa dáva prednosť.
Stupeň h
a) Zlúčenina E, výhodne D-vínan alebo jediný enantiomér, sa pridá pri asi -35 °C až 0 °C, výhodne pri asi -6 °C k etylacetátu. Roztok sa ochladí na asi -30 až -50 °C, potom sa pridá alkylamín, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša asi 30 až 90 minút pri teplote medzi asi -78 °C až asi -20 °C a prefiltruje sa, čím sa získa roztok voľnej zásady zlúčeniny E.
b) Keď X v zlúčenine X je OH, zlúčenina X, výhodne s R-konfiguráciou v stereocentre, sa pridá pri asi -78 °C až -20 °C, výhodne 35 °C, k reakčnému inertnému organickému rozpúšťadlu, ako je roztok etylacetátu obsahujúci volnú zásadu zlúčeniny E zo stupňa h(a), alkylamín, ako je trietylamín a PPAA (cyklický anhydrid kyseliny 1-propánsulfónovej) (53% v eylacetáte) . Reakčná zmes sa mieša asi 1 až 24 hodín a spracuje sa pomocou štandardných metód známych v stave techniky na získanie zlúčeniny J, výhodne s absolútnou a relatívnou 3a-(R),1-(R)-konfiguráciou.
Keď X v zlúčenine X je Cl, zlúčenina X sa pridá pri asi -78 °C k reakčnému inertnému organickému rozpúšťadlu, ako je roztok dichlórmetánu obsahujúci volnú zásadu zlúčeniny E a alkylamín, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša asi 1 až 24 hodín pri asi 0 až 30 °C a potom sa spracuje pomocou štandardných metód známych v stave techniky na získanie • Ί~·· • ♦ · • · • ·· ···· ·· · — · · '· · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · zlúčeniny J, výhodne s absolútnou a relatívnou 3a-(R),1-(R)konfiguráciou.
Keď X v zlúčenine X je -0 (Ci-C4) alkyl, kde sa dáva prednosť metylu, zlúčenina X sa pridá k roztoku volnej alebo konjugovanej zásady E (konjugovaná zásada zlúčeniny E (-NM, kde M=Li, Na, K, Mg alebo Al, výhodne hliník) sa pripraví reakciou volnej amínovej zásady s príslušným reagentom (t.j. M=Li, butyllítium alebo LDA, M=Na, NaH alebo NaN(SiMe3)2 alebo M=K, KH alebo KN(SiMe3)2, alebo M=Mg, akékolvek Grignardovo činidlo, výhodne dietylmagnéziumbromid, alebo M=A1, akýkoľvek trialkylalumíniový reagent, výhodne trimetylalumínium), výhodne hliník, v reakčnom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a výsledná reakčná zmes sa mieša asi 1 až 24 hodín pri asi -20 až 110 °C a spracuje použitím štandardných metód známych v stave techniky na získanie zlúčeniny J, výhodne s absolútnou a relatívnou 3a-(R),1-(R)konfiguráciou.
Stupeň i
Kyselina, ako je HC1 v EtOH, kyselina metánsulfónová, alebo trifluórová kyselina v CHC12 sa pridá pri asi 0 °C až teplote miestnosti k zlúčenine J v dichlórmetáne, IPE alebo THF. Zmes sa mieša asi 40 minút až asi 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridáva nasýtený vodný roztok zásady, ako je NaHCO3, kým roztok nemá neutrálne pH. Organická vrstva sa oddelí a spracuje pomocou štandardných metód známych v stave techniky na získanie zlúčeniny K, výhodne s absolútnou a relatívnou 3a-(R),1-(R)-konfiguráciou.
Stupeň j ·· • · ·· • · · • · ·· '·· ···«' • · · : · .* ·· «·· • ··· ·· • · • · • · • · ·· ·· ···
K roztoku zlúčeniny K v alkohole, výhodne v metanole, sa pridá kyselina L-(+)-vínna. Reakčná zmes sa mieša asi 1 až 12 hodín, prefiltruje a skoncentruje. Surový zvyšok sa zriedi organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, zohreje a pomaly sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa sol kyseliny L(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I ako biele kryštály, výhodne s absolútnou a relatívnou 3a-(R),1-(R)-konfiguráciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledovný príklad uskutočnenia je vytvorený len na účel ďalšieho objasnenia vynálezu a nie je určený na obmedzenie uvedeného vynálezu.
Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél. Teploty topenia sa merali v zariadení Buchi 510 a nie sú korigované. Protónové NMR spektrá sa zaznamenávali na Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 alebo Bruker AC-250 pri 25 °C. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm v smere klesajúceho poľa od trimetylsilánu.
Príklad 1
L-(+)-Tartarát
2-amino-N-{1-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropiónamidu
A. l-terc-Butylester-3-etylester kyseliny 4-oxo-3-pyridin-2ylmetylpiperidín-1,3-dikarboxylovej ·· ·· ··· ··
K roztoku l-terc-butylester-3-etylesteru kyseliny
4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylovej (10,34 g, 38,2 mmol) v DMF (40 ml) pri asi 0 °C sa pridal pikolylchloridhydrochlorid (5,7 g, 34,7 mmol), uhličitan draselný (14,4 g, 104,1 mmol) a jodid draselný (5,76 g, 34,7 mmol). Po miešaní pri asi 0 °C počas asi 2 hodín sa ladový kúpel odstránil a pridal sa DABCO (973 mg, 8,68 mmol). Reakčná zmes sa miešala asi 30 minút a naliala do zmesi vody a IPE. Organická vrstva sa oddelila a premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila síranom sodnýma skoncentrovala za vákua.
Surový zvyšok sa vykryštalizoval z hexánov, čím sa získala biela tuhá láka (8,19 g, výťažok 65 %).
B. terc-Butylester kyseliny 3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c] -pyridin-5-karboxylovéj
70% vodný roztok CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1,986 mol) (získaný od Aldricha) sa extrahoval toluénom (3 x 120 ml). K roztoku produktu pripraveného podlá stupňa A (600 g, 1,655 mol) v toluéne (9 ml) sa najprv pridali spojené toluénové extrakty obsahujúce bezvodý 2,2,2-trifluóretylhydrazín, potom nasledoval prídavok kyseliny octovej (121,4 g, 1,986 mol). Reakčná zmes sa zohrievala na asi 79 °C asi 2 hodiny, potom sa pridala ďalšia toluénová extrakcia 70% vodného
2,2,2-trifluóretylhydrazínu (50 g). Reakčná zmes sa zohrievala na asi 80 °C asi 3,5 hodiny, ochladila na teplotu
• ·· ·· • A·· ··
• · · • • · • · ·
• ·· • • ··· • ·
·· ·· ·· «·· ·· ·
miestnosti a zriedila nasýteným vodným roztokom NaHCOa (2
1). Toluénová vrstva sa oddelila a premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila síranom sodným a skoncentrovala za vákua, čím sa získal olej (754,8 g).
produkt s,2H),
4,45(br s,lil), <,53(br s,lH), 7,05 (m, 2?I), 7,51(m,l?I), 3,34(m,lH).
Kryštalizácia zmesi metanol/voda poskytla požadovaný ako bielu tuhú látku (609,5 g).
'Η-ΠΙΠ (CDC13) <ľi l,50(s,9II), 2,53(0,111), 2,70(br 2,88(br s,lH), 3,31 (m, 2H) , 3,97 (rn, ll-l) , 4,19 (m,III),
C. 3a-Pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-3-ón
Kyselina metánsulfónová (11,6 g, 121 mmol) sa po kvapkách pridala k roztoku zo stupňa B (10 g, 24,2 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa miešala asi 1 hodinu, potom sa ochladila na asi 0 °C a potom sa pridal trietylamín (18,6 ml, 133 mmol) prídavným lievikom. Zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti počas asi 1 hodiny, zriedila ďalším dichlórmetánom a premyla nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala za vákua, čím sa získal produkt ako biela tuhá látka (7,2 g).
(CDC13) : 2,51-2,72 (m,411
4,03(m,lŕI), 4,25(m,líl), 7,08(d,2H), , 3,35(m,2ŕl), 7,51(t,lH), 8
3,49(m,2H), 37(d,lH).
D. 3a-Pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón-D-tartarát
V suchej a dusíkom vyčistenej 5-litrovej banke s guľatým dnom a s mechanickým miešadlom sa k zlúčenine vyrobenej
podía stupňa C (243 g, 0,78 mol) v zmesi acetónu a vody (9:1, 2 430 ml) pri asi 17 °C pridala kyselina D-(-)-vínna (129 g, 0,86 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, prefiltrovala, tuhá látka sa zhromaždila a premyla studeným acetónom a vysušila za vákua. Produkt sa získal ako žltá tuhá látka (284 g, výťažok 78,8 %) .
E. Kyselina 2-terc-butoxykarbonylamino-3-(2,4-difluórbenzyloxy)propiónová
K roztoku N-Boc-D-serínu (452 g, 2,2026 mol) v zmesi THF (7 1) a DMF (3 1) sa pri asi 0 °C pridal terc-butoxidový roztok (515,8 g, 4,5963 mol). Reakčná zmes sa miešala pri asi 0 °C asi 30 minút, potom sa pridal 2,4-difluórbenzylbromid (456,5 g, 2,2051 mol). Po zohriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes skoncentrovala za vákua na odstránenie THF. Reakčná zmes sa rozdelila medzi 4,5 litra H2O a 4,5 1 IPE. Vrstvy sa oddelili a pH vodnej vrstvy sa nastavilo pomocou IN HCl na hodnotu asi 3. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 4 1 IPE. Organický roztok sa vysušil nad síranom sodným a skoncentroval za vákua, čím sa získala žltá vosková tuhá látka (518,0 g, výťažok 70,9 %) .
7/30(m,lH).
F. Sol kyseliny metánsulfónovej kyseliny 2-amino-3-(2,4-difluórbenzyloxy)propiónovej
K roztoku produktu zo stupňa E (1,19 g, 3,59 mmol) v CH2CI2/IPE (1:1, 12 ml) sa pridala kyselina metánsulfónová (1,72 g, 17,95 mmol) pomocou injekčnej striekačky v priebehu ·· ·· ·· ·«·· • · · • · ··· '4 '· «
· · • · ·· asi 10 minút. Tuhá látka sa vyzrážala ihneď ž roztoku. Po asi 1 hodine sa tuhá látka prefiltrovala a pr-emyla zmesou CH2CI2/IPE (1:1), čím sa získalo 939 mg produktu (výťažok 80
%) ·
G. Kyselina 2-(2-terc-butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino) -3- (2,4-difluórbenzyloxy) propiónová
K roztoku zlúčeniny zo stupňa F (520 mg, 1,46 mmol) v THF/voda (4:1, 10 ml) sa pridal 2,5-dioxopyrolidin-l-ylester kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-2-metylpropiónovej (438 mg, 1,46 mmol) a trietylamín (369 mg, 3,65 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti asi 1 hodinu a ochladila 10¾ vodným roztokom kyseliny citrónovej (10 ml).
Po asi 15 minútach sa pridal etylacetát (50 ml) a organická vrstva sa oddelila a premyla nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila síranom sodným a skoncentrovala za vákua, čím sa získala pena (534,1 mg, výťažok 88 %).
H. terc-Butylester kyseliny (1 —{1-(2,4-difluórbenzyloxymetyl) -2-oxo-2- [3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2- (2,2,2-trif luóretyl) -2, 3, 3a, 4,6, 7-hexahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl] etylkarbamoyl J -1-metyletyl) karbámovej
a) K zlúčenine vyrobenej v stupni D (517 g, 1,12 mol) sa pridal pri asi -6 °C etylacetát (5 170 ml) v suchej a dusíkom vyčistenej 12-litrovej varnej banke s mechanickým miešadlom. Roztok sa ochladil na asi -40 °C, potom sa pridal trietylamín (398 ml, 2,86 mol) v priebehu asi 45 minút. Reakčná zmes sa miešala asi 90 minút pri teplote medzi asi
-50 °C až asi -40 C, prefiltrovala do 22-litrovej varnej banky vyčistenej dusíkom, premyla etylacetátom (2 068 ml, predchladila na asi -50 °C), čím sa získala volná zásada ako biela tuhá látka.
b) Zlúčenina vyrobená v stupni G (425 g, 1,02 mol) sa pridala pri asi -30 °C k etylacetátovému roztoku obsahujúcemu produkt zo stupňa H a) trietylamín (654 ml, 4,69 mol) a PPAA (cyklický anhydrid kyseliny 1-propánsulfónovej) (50% v etylacetáte, 916 ml, 1,53 mol).
Reakčná zmes sa miešala asi 1 hodinu, premyla vodou a nasýteným vodným roztokom NHC1, vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala za vákua, čím sa získala produkt ako olej (636 mg, výtažok 87,8 %).
1. 2-Amino-N- {1- (2,4-di.f luórbenzyloxymetyl) -2-oxo-2- [3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6, 7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropiónamid
Kyselina metánsulfónová (258,3 ml, 3,98 mol) sa po kvapkách pridala pri asi 15 °C v priebehu asi 55 minút k produktu zo stupňa H (566 g, 0,796 mol) v dichlórmetáne (11 320 ml) v suchej a dusíkom vyčistenej 22-litrovej varnej banke s mechanickým miešadlom. Zmes sa miešala asi 40 minút pri asi 20 °C, potom sa pridával nasýtný vodný roztok NaHCO3 (8 490 ml), kým pH bolo asi 7,8. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala za vákua, čím sa získal olejový produkt (388,8 g, výťažok 80%).
·· • · * ·· • · • · ·· • é ” ····' • · · »-ΓΠΤ' • · · • · · ·· ···
J. L-( + )-Tartarát 2-amino-N-{1-(2,4-difluórbénzyloxymetyl)-2-OXO-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl) -2, 3, 3a, 4, 6, 7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropiónamidu
K roztoku produktu zo stupňa I (370 g, 0,6 mol) v metanole (4 070 ml) v 12-litrovej varnej banke s mechanickým miešadlom sa pridala kyselina L-(+)-vínna (90 g, 0,6 mol). Reakčná zmes sa miešala asi 90 minút pri 22 °C, prefiltrovala a skoncentrovala. Surový zvyšok sa zriedil etylacetátom (4 560 ml), zohrieval pri asi 70 °C a pomaly nechal ochladiť na teplotu miestnosti v priebehu asi 17 hodín.
Tuhá látka sa prefiltrovala a vysušila, čím sa získali biele kryštály, 1.1. 188 až 189 °C (348, 46 g, výťažok 76 %) .
tpv 47-72-»· -m *>·· ·· *··* .·—5_iaa_. j · ····; . · í S

Claims (49)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY1. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I
  2. 2. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, kde je stereochemická konfigurácia 3a-S, 1-R.
  3. 3. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, kde je stereochemická konfigurácia 3a-S, 1-S.
  4. 4. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, kde je stereochemická konfigurácia 3a-R, 1-S.
  5. 5. Sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, kde je stereochemická konfigurácia 3a-R, 1-R.
  6. 6. Spôsob prípravy soli kyseliny D-vínnej alebo kyseliny L-vínnej zlúčeniny vzorca (E) ··
    I 4 é· ·· ···* » · · ~ . ___ • · · · ; i · · · ·· ·· ··· vyznačujúci zlúčenina vzorca D
    P) že sa nechá reagovať s kyselinou D-vínnou alebo kyselinou L-vínnou v zmesi acetónu a vody v pomere asi 8:1 až asi 9:1 pri teplote medzi asi 0 °C až teplotou miestnosti.
  7. 7. Spôsob podlá nároku tým, že kyselina D-vínna vzorca D a zlúčenina vzorca
    6, vyznačujúci sa sa nechá reagovať so zlúčeninou E má R-konfiguráciu.
  8. 8. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca J (J) ·· aa aa a
    a •
    aaa vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca E so zlúčeninou vzorca X kde Prt je chrániaca skupina amínu a
    X je OH, -0(C1-C4) alkyl alebo halogén, v prítomnosti organickej zásady a peptidového spojovacieho činidla pri teplote medzi asi -78 °C až asi -20 °C.
  9. 9. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že peptidovým spojovacím činidlom anhydrid kyseliny
    1-propánfosfónovej a zlúčenina vzorca X má R-konfiguráciu a zlúčenina vzorca E má R-konfiguráciu.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že Prt je terc-butoxykarbonyl.
  11. 11. Spôsob prípravy soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I ·· vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca E (E) so zlúčeninou vzorca X kde Prt je chrániaca skupina amínu a X je OH, -O (C1-C4) alkyl alebo halogén, (X) '· ·· ·· · · » -·· 4 · · · • φ · ··· ··
    9 - -A <-·*♦ ·
    9 Φ ·· ···
    9 9 9
    9 ·
    9 9
    9 · ·· · v prítomnosti organickej zásady a peptidového spojovacieho činidla pri teplote medzi asi -78 °C až asi -20 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca J zlúčenina vzorca čných podmienok,
    J sa deprotektuje za príslušných deprotekčím sa získa zlúčenina vzorca K zlúčenina vzorca K sa nechá reagovať s kyselinou L-(+)-vínnou v reakčnom inertnom rozpúšťadle, čím sa získa sol kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I.
  12. 12. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že Prt je terc-butoxykarbonyl.
    • «
    - <· • · · • · ► ·· «· ··<· • · · » i ·· ···
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že peptidovým spojovacím činidlom je cyklický anhydrid kyseliny 1-propánfosfónovej a zlúčenina vzorca I má absolútnu a relatívnu konfiguráciu 3a-(R), 1-(R).
  14. 14. Spôsob zvýšenia hladín endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo iných živočíchov, vyznačujúci sa t ý m , že sa človeku alebo živočíchovi podáva účinné množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje farmaceutický akceptovateľný nosič a určité množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia vhodná na zvýšenie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický akceptovateľný nosič, účinné množstvo soli kyseliny L-{+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 a sekretagóg rastového hormónu vybraný zo skupiny zahŕňajúcej GHRP-6, hexarelín, GHRP-1, uvoľňovací faktor rastového hormónu (GRF), IGF-1, IGF-2 a B-HT920 alebo ich analógy.
  17. 17. Spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie určitého množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii osteoporózy, človeku alebo inému živočíchovi v prípade takéhoto liečenia alebo prevencie.
    • ·· 99 ···· ·· · · · · · • ·· · · ··· ·····* ···· ····· ··· • ·· ·· ··· ·· · 56
  18. 18. Spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať rastovým hormónom, vyznačujúci sa tým, že sa človeku alebo inému živočíchovi v prípade takéhoto liečenia alebo prevencie podáva množstv.o soli kyseliny
    L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, ktoré je účinné pri podnecovaní uvolňovania endogénneho rastového hormónu.
  19. 19. Spôsob podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je stázové zlyhanie srdca, obezita alebo slabosť spojená so starnutím.
  20. 20. Spôsob podlá nároku 19, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je stázové zlyhanie srdca.
  21. 21. Spôsob podlá nároku 19, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je slabosť spojená so starnutím.
  22. 22. Spôsob akcelerácie nápravy zlomenín kostí, zmiernenia katabolickej odpovede proteínu po väčšej operácii, zníženia kachexie alebo strát proteinov vplyvom chronickej choroby, akcelerácie hojenia rán, akcelerácie uzdravenia popálených pacientov alebo pacientov, ktorí podstúpili väčší chirurgický zákrok, vyznačujúci sa tým, že cicavcovi sa v prípade potreby takého liečenia podáva množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, ktoré je účinné pri podnecovaní uvolňovania endogénneho rastového hormónu.
    s a • · · ··· ··
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, v y z n-a č u tým, že je na urýchľovanie uzdravovania pacientov, ktorí podstúpili väčší chirurgický zákrok.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 22,vyznačujúci sa tým, že je určený na urýchlenie nápravy zlomeniny kostí.
  25. 25. Spôsob zvýšenia sily svalov, mobility, udržiavania hrúbky kože, metabolickej homeostázy alebo renálnej homeostázy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie množstva soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, ktoré je účinné pri podnecovaní uvoľňovania endogénneho rastového hormónu, človeku alebo inému živočíchovi v prípade potreby takéhoto liečenia.
  26. 26. Spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že sa človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou podáva účinné množstvo bifosfonátovej zlúčeniny a soli kyseliny L-( + )-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  27. 27. Spôsob liečenia osteoporózy podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že bifosfonátovou zlúčeninou je ivandronát.
  28. 28. Spôsob liečenia osteoporózy podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že bifosfonátovou zlúčeninou je alendronát.
  29. 29. Spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že sa človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou podáva účinné množstvo t· • · ·· • ·
    -r·* ···»♦* • · ·· estrogénu alebo Premarinu® a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 a prípadne progesterónu.
  30. 30. Spôsob liečenia osteoporózy, vyznačujúci sa t ý m , že sa človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou podáva účinné množstvo kalcitonínu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  31. 31. Spôsob zvýšenia hladín IGF-1 u človeka alebo iného živočícha deficitného na IGF-1, vyznačujúci sa tým, že človeku alebo inému živočíchovi s deficitom IGF-1 sa podáva účinné množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  32. 32. Spôsob liečenia osteoporózy, vyznačujúci sa t ý m , že sa človeku alebo inému živočíchovi s osteoporózou podáva účinné množstvo agonistu estrogénu alebo antagonistu estrogénu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že agonistom alebo antagonistom estrogénu je tamoxifén, droloxifén, raloxifén alebo idoxifén.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že agonistom alebo antagonistom estrogénu je cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol, ·· • · · ·· í • · · · • · · ··
    I ···· ·-♦ • ··· ·· ··· cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalén-2-ol, cis-1-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén,
    1-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4''-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolín, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)-fenyl) -5,6,7, 8-tetrahydronaftalén-2-ol alebo
    1-(4' -pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
  35. 35. Spôsob zvýšenia svalovej hmoty, vyznačujúci sa tým, že sa človeku alebo inému živočíchovi v prípade potreby takéhoto liečenia podáva účinné množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku
    1.
  36. 36. Spôsob podpory rastu detí deficitných na rastový hormón, vyznačujúci sa tým, že sa dieťaťu deficitnému na rastový hormón podáva účinné množstvo soli kyseliny L-( + )-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  37. 37. Spôsob liečenia inzulínovej rezistencie u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  38. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci s tým, že stavom spojeným s inzulínovou rezistenciou je diabetes typu I, diabetes typu II, hyperglykémia, zhoršená tolerancia glukózy alebo syndróm rezistencie na inzulín.
  39. 39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci s tým, že stav spojený s inzulínovou rezistenciou je spojený s obezitou alebo starobou.
  40. 40. Spôsob zvýšenia hladín endogénneho rastového hormónu, vyznačujúci sa tým, že sa človeku alebo inému živočíchovi v prípade tejto potreby podáva účinné množstvo antagonistu funkčného somatostatínu soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podlá nároku
    1.
  41. 41. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci s tým, že funkčným antagonistom somatostatínu je alfa-2adrenergický agonista.
  42. 42. Spôsob liečenia alebo prevencie stázového zlyhania srdca, obezity spojenej so starnutím, vyznačuj úci sa t ý m , že sa človeku alebo inému živočíchovi v prípade takejto potreby podáva účinné množstvo funkčného antagonistu somatostatínu a soli kyseliny L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
  43. 43. R,S-Enantiomérna zmes, R-enantiomér alebo S-enantiomér zlúčeniny vzorca
    Z~CF3
    N-N •7 *· · · · • · · *-r— ··
  44. 44. Sol kyseliny D-vínnej alebo kyseliny L-vínnej zlúčeniny podlá nároku 43.
    »
  45. 45. 3a-(R,S),1-(R)-Diastereoizoméŕna zmes, ' 3a-(R),1-(R)-diastereoizomér alebo 3a-(S),1-(R)-diastere* oizomér zlúčeniny vzorca kde Prt je chrániaca skupina amínu vybraná zo skupiny zahŕňajúcej t-BOC, FMOC a CBZ.
  46. 46. R,S-Enantiomérna tiomér zlúčeniny vzorca zmes, R-enantiomér alebo S-enan-
  47. 47. R,S-Enantiomérna tiomér zlúčeniny vzorca zmes, R-enantiomér alebo S-enan··· ·· · ··
    X kde X je OH, -O (C1-C4) alkyl alebo halogén a Prt je chrániaca skupina amínu.
  48. 48. Zlúčenina podlá nároku 47, kde X je OH, Prt je BOC a stereocentrum je v R-konfigurácii.
  49. 49. Spôsob liečenia poruchy spánku cicavcov trpiacich poruchani spánku, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podáva účinné množstvo soli kyseliny
    L-(+)-vínnej zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
    Zastupuje:
SK1772-99A 1997-06-25 1998-06-05 Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue SK177299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5072397P 1997-06-25 1997-06-25
PCT/IB1998/000874 WO1998058948A1 (en) 1997-06-25 1998-06-05 Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK177299A3 true SK177299A3 (en) 2001-09-11

Family

ID=21966996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1772-99A SK177299A3 (en) 1997-06-25 1998-06-05 Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6248717B1 (sk)
EP (1) EP0989993B1 (sk)
JP (1) JP3414759B2 (sk)
KR (1) KR100339936B1 (sk)
CN (2) CN1314912A (sk)
AP (1) AP1043A (sk)
AR (1) AR012255A1 (sk)
AT (1) ATE388163T1 (sk)
AU (1) AU744775B2 (sk)
BG (1) BG104024A (sk)
BR (1) BR9810623B1 (sk)
CA (1) CA2294422C (sk)
CO (1) CO4810383A1 (sk)
DE (1) DE69839211T2 (sk)
DK (1) DK0989993T3 (sk)
DZ (1) DZ2538A1 (sk)
EA (1) EA002643B1 (sk)
ES (1) ES2301196T3 (sk)
GT (1) GT199800085A (sk)
HR (1) HRP980362A2 (sk)
HU (1) HUP0002664A3 (sk)
ID (1) ID23188A (sk)
IL (1) IL132810A0 (sk)
IS (1) IS5276A (sk)
MA (1) MA26516A1 (sk)
NO (1) NO996469L (sk)
NZ (1) NZ500658A (sk)
OA (1) OA11241A (sk)
PA (1) PA8453401A1 (sk)
PE (1) PE97599A1 (sk)
PL (1) PL337654A1 (sk)
PT (1) PT989993E (sk)
SK (1) SK177299A3 (sk)
TN (1) TNSN98111A1 (sk)
TR (1) TR199903261T2 (sk)
TW (1) TWI221153B (sk)
UA (1) UA53716C2 (sk)
UY (1) UY25059A1 (sk)
WO (1) WO1998058948A1 (sk)
ZA (1) ZA985541B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
AU2001264977B2 (en) 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
ATE446758T1 (de) * 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
JP2004507502A (ja) * 2000-08-30 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
IL145540A0 (en) * 2000-09-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
CN1469871A (zh) * 2000-10-13 2004-01-21 作为生长激素促分泌素的取代的二肽
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
ES2271557T3 (es) 2002-04-09 2007-04-16 Eli Lilly And Company Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
JP2007531739A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミドおよびそれらの使用
KR100641571B1 (ko) * 2005-01-05 2006-10-31 주식회사 팬택앤큐리텔 이동통신 단말기에서의 클럭 발생 장치
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
US8377863B2 (en) 2007-05-29 2013-02-19 Unigene Laboratories Inc. Peptide pharmaceutical for oral delivery
CN103764666A (zh) * 2011-06-16 2014-04-30 隆沙有限公司 萃取胜肽的方法及其在液相胜肽合成的应用
CN104010647A (zh) * 2011-11-16 2014-08-27 杜克大学 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR102294577B1 (ko) 2015-01-12 2021-08-26 엔터리스 바이오파마, 인크. 고체 경구 제형
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
EP0669830A4 (en) 1992-11-06 1997-02-26 Merck & Co Inc SUBSTITUTED DIPEPTIDE ANALOGS PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONE.
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CN1174504A (zh) 1993-11-09 1998-02-25 麦克公司 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69839211T2 (de) 2009-03-19
CN1524857A (zh) 2004-09-01
EA199901076A1 (ru) 2000-08-28
AR012255A1 (es) 2000-09-27
ID23188A (id) 2000-03-23
DZ2538A1 (fr) 2003-02-08
UY25059A1 (es) 2000-12-29
DE69839211D1 (de) 2008-04-17
CA2294422C (en) 2003-07-22
NO996469L (no) 2000-02-23
EP0989993B1 (en) 2008-03-05
ZA985541B (en) 2000-01-10
PA8453401A1 (es) 2000-05-24
JP2000514840A (ja) 2000-11-07
CN1314912A (zh) 2001-09-26
NO996469D0 (no) 1999-12-23
DK0989993T3 (da) 2008-06-02
EP0989993A1 (en) 2000-04-05
HUP0002664A2 (hu) 2000-12-28
GT199800085A (es) 1999-12-10
CA2294422A1 (en) 1998-12-30
AU744775B2 (en) 2002-03-07
AU7445598A (en) 1999-01-04
WO1998058948A1 (en) 1998-12-30
HUP0002664A3 (en) 2001-12-28
PT989993E (pt) 2008-04-15
OA11241A (en) 2003-05-26
TNSN98111A1 (fr) 2005-03-15
MA26516A1 (fr) 2004-12-20
JP3414759B2 (ja) 2003-06-09
ES2301196T3 (es) 2008-06-16
EA002643B1 (ru) 2002-08-29
ATE388163T1 (de) 2008-03-15
BR9810623A (pt) 2000-07-25
TWI221153B (en) 2004-09-21
PL337654A1 (en) 2000-08-28
HRP980362A2 (en) 1999-02-28
TR199903261T2 (xx) 2000-08-21
CO4810383A1 (es) 1999-06-30
IL132810A0 (en) 2001-03-19
NZ500658A (en) 2001-08-31
AP9801266A0 (en) 1998-06-30
BR9810623B1 (pt) 2010-06-15
BG104024A (bg) 2000-07-31
UA53716C2 (uk) 2003-02-17
AP1043A (en) 2002-02-04
US6596867B2 (en) 2003-07-22
IS5276A (is) 1999-11-26
KR20010014153A (ko) 2001-02-26
US6248717B1 (en) 2001-06-19
US20010016570A1 (en) 2001-08-23
KR100339936B1 (ko) 2002-06-10
PE97599A1 (es) 1999-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK177299A3 (en) Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
US6482825B2 (en) Growth-hormone secretagogues
USRE38524E1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6194578B1 (en) Dipeptide derivatives
CZ458699A3 (cs) Vinanová sůl substituovaného dipeptidu jako sekretagog růstového hormonu
MXPA99012100A (en) Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста