HRP980362A2 - Tartrate salt of a substituted dipeptide - Google Patents

Tartrate salt of a substituted dipeptide

Info

Publication number
HRP980362A2
HRP980362A2 HR60/050,723A HRP980362A HRP980362A2 HR P980362 A2 HRP980362 A2 HR P980362A2 HR P980362 A HRP980362 A HR P980362A HR P980362 A2 HRP980362 A2 HR P980362A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
tartaric acid
salt
fact
Prior art date
Application number
HR60/050,723A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Anthony Murry
Original Assignee
Jerry Anthony Murry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jerry Anthony Murry filed Critical Jerry Anthony Murry
Publication of HRP980362A2 publication Critical patent/HRP980362A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Stanje tehnike
Ovaj izum se odnosi na sol (L)-(+)-vinske kiseline sa 2-amino-N-{1-(R)-(2,4- difluoro- benzil oksimetil)-2-okso- 2-[3- okso- 3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamidom koji je sekretagog hormona rasta.
Hormon rasta (GH), koji se luči iz hipofizne žlijezde, stimulira rast svih tkiva organizma koja su sposobna za rast. Dodatno, poznato je da hormon rasta ima slijedeće bazne efekte na metabolične procese organizma:
1) Ubrzava proces proteinske sinteze u uglavnom svim stanicama organizma;
2) Usporava korištenje ugljikohidrata u stanicama organizma; i
3) Povećava mobilizaciju slobodnih masnih kiselina i korištenja masnih kiselina za energiju.
Nedostatak u hormonu rasta dovodi do raznih medicinskih poremećaja. Kod djece ovo izaziva pojavu patuljastog rasta. Kod odraslih, posljedice stečenog GH nedostatka uključuju naglašeno smanjenje u mršavoj tjelesnoj masi i istovremeno povećanje u ukupnoj tjelesnoj masnoći, naročito u oblasti trupa. Smanjenje kosturne i srčane mišićne mase i mišićne jačine dovodi do značajnog smanjenja kapaciteta tjelesnog kretanja. Također se smanjuje i koštana gustoća. Pokazano je da primjena eksogenog hormona rasta preokreće mnoge metaboličke promjene. Dodatna prikladnost ove terapije uključuje smanjenje u LDL holesterolu i opće fiziološko poboljšanje.
U slučajevima gdje su poželjni povišeni nivoi hormona rasta, problem se obično rješava putem pribavljanja eksogenog hormona rasta ili putem unošenja sredstva koje stimulira proizvodnju hormona rasta i/ili njegovo oslobađanje. U oba slučaja, peptidilna priroda spojeva čini potrebnim da ovi budu primijenjeni putem injekcije. Početno, izvor hormona rasta bio je ekstrakt iz hipofiznih žlijezdi leševa. Ovo je davalo skupi proizvod i nosilo je sa sobom rizik da oboljenje vezano sa izvorom hipofizne žlijezde može biti preneseno na hormone rasta recipijenta (tj. Jacob-Creutzfeld-ovo oboljenje). Od nedavno, postao je dostupan rekombinantni hormon rasta, i to tako da sa sobom ne nosi više rizik od prijenosa oboljenja, ali je još uvijek skup proizvod koji mora biti primijenjen putem injekcije ili putem nazalnog spreja.
Većina GH nedostataka izazvana je putem defekata u GH oslobađanju, a ne putem primarnih defekata i hipofiznoj sintezi GH. Stoga, alternativna strategija za normaliziranje serumskih GH nivoa izvodi se putem stimuliranja njegovog oslobađanja iz somatotrofa. Povećanje GH sekrecije može se postići putem stimuliranja ili inhibiranja raznih neurotransmiterskih sustava u mozgu i hipotalamusu. Kao rezultat ovoga poželjan je razvoj sintetičkih sredstava koja oslobađaju hormon rasta radi stimuliranja hipofizne GH sekrecije, i on može imati višestruke prednosti u odnosu na skupu i neprikladnu terapiju GH zamjene. Najpoželjnija sredstva trebaju stimulirati ritmičnu GH sekreciju putem djelovanja duž fizioloških regulatorskih putova, a suvišni nivoi GH koji su povezani sa nepoželjnim sporednim efektima primjene eksogenog GH mogu se eliminirati putem prividnih netaknutih negativnih povratnih petlji.
Fiziološki i farmakološki stimulatori GH sekrecije uključuju arginin, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA), glukagon, vasopresin, a inzulinski izazvana hipoglikemija, kao i aktivnosti takve kao što su spavanje i kretanje, indirektno izazivaju oslobađanje hormona rasta iz hipofize putem djelovanja na neki način na hipotalamus, možda radi smanjenja somatostatinske sekrecije, ili radi povećanja sekrecije poznatog sekretagognog faktora oslobađanja hormona rasta (GHRF), ili nepoznatog endogenog faktora oslobađanja hormona rasta, ili svih ovih.
Ovaj izum također se odnosi i na postupak tretiranja inzulinski rezisatantnih stanja takvih kao što su neinzulinski zavisni dijabetesi (NIDD) i snižena glicemiska kontrola vezana sa ugojenošću i starenjem kod sisavaca koji ga trebaju, koji obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca efikasne količine soli L-(+)-vinske kiseline spoja formule I, prikazane niže.
Razvijeni su drugi spojevi koji stimuliraju oslobađanje endogenog hormona rasta takvi kao što su analogni peptidil spojevi vezani sa GRF ili peptidima iz U.S. patenta br. 4.411.890. Ovi peptidi, iako znatno manji od hormona rasta, osjetljivi su još i na razne proteaze. Kao sa većinom peptida, njihov potencijal za oralnu bioraspoloživost vrlo je nizak.
WO 94/13696 odnosi se na izvjesne spiropiperidine i homologe koji potiču oslobađanje hormona rasta. Poželjni spojevi imaju opću strukturu koja je prikazana niže:
[image]
WO 94/11012 odnosi se na izvjesne dipeptide koji potiču oslobađanje hormona rasta. Ovi dipeptidi imaju opću strukturu:
[image]
gdje L je
[image] .
Spojevi iz WO 94/11012 i WO 94/13696 primjenjivi su u tretiranju osteoporoze u kombinaciji sa paratiroidnim hormonom ili bisfosfonatom.
Dat je generički opis farmaceutski prihvatljivih soli spojeva formule I predmetne prijave, a opisana je i zaštićena slobodna baza spojeva formule I prema ovom izumu, u istovremenoj PCT prijavi br. PCT/IB 96/01353 koja nosi međunarodni datum prijave 4. prosinca 1996., i koja je dodijeljena ovom prijavitelju.
Nađeno je da sol vinske kiseline sa spojem formule I, koja je prikazana niže, može izolirati u kristalnom obliku koji ima prikladne osobine, takve kao što je lako pravljenje formulacije, visoka otopljivost, dobra stabilnost i lakše pročišćavanje, nego što je to za nekristalne oblike.
Izvod izuma
Ovaj izum opisuje sol L-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I:
[image]
Oznaka "*" označava stereokemijski centar. Poželjni spoj formule I je stereokemijska smjesa ili razdvojeni izomeri koji imaju konfiguracije 3a-(S), 1-(R); 3a (S), 1 (S); 3a-(R), 1-(S); i/ili 3a-(R), 1-(R)-izomeri. ;Ovaj izum također opisuje: ;- postupak za dobivanje soli (D)-vinske kiseline ili (L)-vinske kiseline formule (E): ;[image] , ;koji obuhvaća reagiranje spoja formule (D): ;[image] , ;sa (D)-vinskom ili (L)-vinskom kiselinom u smjesi oko 8:1 do oko 9:1 aceton/voda na temperaturi između oko 0 °C do sobne temperature. Poželjni gornji postupak je onaj gdje (D)-vinska kiselina reagira sa spojem formule (D), a spoj formule (E) ima R-konfiguraciju; ;- postupak za dobivanje spoja formule (J): ;[image] , ;koji obuhvaća reagiranje spoja formule (E): ;[image] , ;sa spojem formule (X): ;[image] , ;gdje Prt je amin zaštitna grupa i X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo, u prisustvu organske baze i peptid vežućeg reagensa na temperaturi između oko -78 °C do oko -20 °C. Poželjno za neposredni gornji postupak je da peptid vežući reagens je 1-propan fosfonske kiseline ciklični anhidrid, a spoj formule X ima R-konfiguraciju i spoj formule E ima R-konfiguraciju. Još poželjnije je da Prt je terc-butoksikarbonil u neposrednom gornjem postupku; i ;- postupak za dobivanje soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I: ;[image] , ;koji obuhvaća reagiranje spoja formule (E): ;[image] , ;sa spojem formule (X): ;[image] , ;gdje Prt je amin zaštitna grupa i X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo, u prisustvu organske baze i peptid vežućeg reagensa, na temperaturi između oko -78 °C do oko -20 °C, radi dobivanja spoja formule (J): ;[image] , ;uklanjanje zaštite u spoju formule (J) pod odgovarajućim uvjetima za uklanjanje zaštite radi dobivanja spoja formule (K): ;[image] , ;reagiranje spoja formule (K) sa (L)-(+)-vinskom kiselinom u reakcijski inertnom otapalu, radi dobivanja soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I. Poželjno u neposrednom gornjem postupku je da Prt je terc-butoksikarbonil, čak je još poželjnije u neposrednom gornjem postupku da peptid vežući reagens je 1-propan fosfonske kiseline ciklični anhidrid, a spoj formule I ima apsolutnu i relativnu konfiguraciju 3a-(R), 1-(R). ;U drugom aspektu izuma, ovaj izum opisuje: ;- R,S-enantiomernu smjesu, R-enantiomerno ili S-enantiomerni spoj formule: ;[image] , ;gdje je poželjna sol (D)-vinske kiseline ili (L)-vinske kiseline; ;- 3a-(R,S), 1-(R) diastereomernu smjesu, 3a-(R), 1-(R) diastereomerno ili 3a-(S), 1-(R) diastereomerni spoj formule: ;[image] , ;gdje Prt je amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koju čine t-BOC, FMOC i CBZ; i ;- R,S-enantiomernu smjesu, R-enantiomerno ili S-enantiomerni spoj formule: ;[image] , ;- R,S-enantiomernu smjesu, R-enantiomerno ili S-enantiomerni spoj formule: ;[image] , ;gdje X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo i Prt je amin zaštitna grupa, i gdje X je OH, Prt je BOC i poželjno stereocentar je u R-konfiguraciji. ;U još daljem aspektu, ovaj izum se odnosi na (gdje je spoj formule I prikazan naprijed): ;- postupke za povećanje nivoa endogenog hormona rasta kod ljudi ili životinja, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; ;- farmaceutske preparate koji obuhvaćaju farmaceutski prihvatljivi nosač i količinu soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; ;- farmaceutske preparate primjenjive za povećanje endogene proizvodnje ili oslobađanja hormona rasta kod ljudi ili životinja, koji obuhvaćaju farmaceutski prihvatljivi nosač, efikasnu količinu soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I i sekretagogni hormon rasta odabran iz grupe koju čine GHRP-6, heksarelin, GHRP-1, faktor koji oslobađa hormon rasta (GRF), IGF-1, IGF-2 i B-HT920 ili njegov analog; ;- postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman ili prevenciju, količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji osteoporoze; ;- postupke za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koji mogu biti tretirani ili preventirani pomoću hormona rasta, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman ili prevenciju, količine soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I koja je efikasna u poticanju oslobađanja endogenog hormona rasta; poželjan postupak je onaj gdje oboljenje ili stanje je kongestivno srčano oštećenje, ugojenost ili lomljivost kosti koja je povezana sa starenjem; također je poželjan postupak gdje oboljenje ili stanje je kongestivno srčano oštećenje; nadalje poželjan postupak je gdje oboljenje ili stanje je lomljivost kostiju koja je povezana sa starenjem; ;- postupke za ubrzavanje zarastanja koštane frakture, uvećanja proteinskog kataboličnog odgovora poslije kirurške intervencije, smanjenje kahezije i proteinskog gubitka uslijed kroničnog oboljenja, ubrzanje zarastanja rane ili ubrzanje oporavka pacijenata sa opekotinama ili pacijenata koji su podvrgnuti većoj kirurškoj intervenciji, koji obuhvaćaju primjenu kod sisavca koji treba takav tretman količine soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I koja je efikasna u poticanju oslobađanja endogenog hormona rasta; poželjan postupak je postupak za ubrzanje oporavka pacijenata koji su podvrgnuti većoj kirurškoj intervenciji; također poželjan postupak je postupak za ubrzanje zarastanja koštane frakture; ;- postupke za poboljšanje muskularne jačine, pokretljivosti, održavanje kožne debljine, metaboličke homeostaze ili renalne homeostaze, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman, količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I koja je efikasna u poticanju oslobađanja endogenog hormona rasta; ;- postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman, osteoporozno efikasnih količina bisfosfonatnog spoja i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; poželjni postupak za tretiranje osteoporoze je onaj gdje bisfosfonatni spoj je ibandronat; poželjan postupak za tretiranje osteoporoze je onaj gdje bisfosfonatni spoj je alendronat; ;- postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman, osteoporozno efikasnih količina estrogena ili Premarin®-a i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I, i po izboru progesterona; ;- postupke za tretiranje osteoporoze ̧, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, sa osteoporozom efikasnih količina kalcitonina i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; ;- postupke za povećanje IGF-1 nivoa kod ljudi ili životinja sa deficitetom u IGF-1, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja sa IGF-1 deficitetom, efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; ;- postupke za tretiranje osteoporoze, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja sa osteoporozom efikasnih količina estrogen agonista ili antagonista i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; poželjan postupak je onaj gdje estrogen agonist ili antagonist je tamoksifen, droloksifen, raloksifen ili jodoksifen; također je poželjan postupak gdje estrogen agonist ili antagonist je ;cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;cis-6-fenil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;cis-1-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen; ;1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; ;cis-6-(4-hidroksifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ili ;1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-izokinolin; ;- postupke za povećanje mišićne mase, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, kojima je potreban takav tretman, efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; ;- postupke za poticanje rasta kod djece sa deficijencijom hormona rasta, koji obuhvaćaju primjenu kod djece sa deficijencijom hormona rasta, efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; ;- postupke za tretiranje inzulinske rezistentnosti kod sisavaca, koji obuhvaćaju primjenu kod spomenutih sisavaca efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; poželjan je postupak gdje stanje povezano sa inzulinskom rezistencijom je tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, hiperglikemija, narušena glukozna tolerancija ili sindrom inzulinske rezistentnosti; također je poželjan postupak gdje stanje povezano sa inzulinskom rezistencijom je stanje povezano sa ugojenošću ili starošću; ;- postupke za povećanje nivoa endogenog hormona rasta, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, kojima je to potrebno, efikasnih količina funkcionalnog somatostatin antagonista i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I; poželjan je postupak gdje funkcionalni somatostatin antagonist je �-2 adrenergični agonist; i ;- postupke za tretiranje ili prevenciju kongestivnog srčanog oštećenja, ugojenosti ili lomljivosti kostiju koja je povezana sa starošću, koji obuhvaćaju primjenu kod ljudi ili životinja, kojima je to potrebno, efikasnih količina funkcionalnog somatostatin antagonista i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I. ;Opisani spoj formule I koji potiče oslobađanje hormona rasta, stabilan je pod različitim fiziološkim uvjetima, a može biti primijenjen parenteralno, nazalno ili oralnim putem. ;Detaljni opis izuma ;Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I može se dobiti pomoću dalje navedenih postupaka, koji uključuju postupke koji su poznati u kemijskoj tehnici za proizvodnju spojeva. Izvjesni postupci za proizvodnju soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I predstavljaju daljnje odlike izuma, i ilustrirani su pomoću reakcijske sheme koja je prikazana niže. ;Spoj opisanog izuma ima apsolutnu i relativnu konfiguraciju prikazanu niže: ;[image] ;koja je označena kao 3a-(R),1-(R) konfiguracija. ;Ovaj spoj može se dobiti pomoću postupka koji su opisani u daljnjem tekstu. ;Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I koja oslobađa hormon rasta, primjenjiva je in vitro kao jedinstveno sredstvo za razumijevanje kako je sekrecija hormona rasta regulirana na nivou hipofizne žlijezde. Uključeno je i korištenje u procjeni mnogih faktora za koje se misli ili se zna da utječu na sekreciju hormona rasta, takvih kao što su starost, spol, nutricijski faktori, amino kiseline, masne kiseline, isto kao i stanja uzdržavanja od hrane ili prekomjerenog uzimanja hrane. Dodatno sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I može se koristi za procjenu kako drugi hormoni modificiraju aktivnost oslobađanja hormona rasta. ;Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I može biti primijenjena kod životinja, uključujući i čovjeka radi oslobađanja hormona rasta in vivo. Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I primjenjiva je za tretiranje simptoma koji su vezani sa GH nedostatkom; radi stimuliranja rasta ili poboljšanja efikasnosti hranjenja životinja namijenjenih za proizvodnju mesa radi poboljšanja kvalitete trupa; povećanja proizvodnje mlijeka kod mliječnih krava; za poboljšanje zarastanja kosti i rana i za poboljšanje funkcije vitalnih organa. Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I putem indukcije GH sekrecije, izmijeniti će tjelesni sastav i modificirat će druge GH-zavisne metabolične, imunološke ili razvojne procese. Na primjer, spojevi opisanog izuma mogu biti dati kokošima, purama, tovnim životinjama (takvim kao što su ovce, svinje, konji, goveda itd.), kućnim ljubimcima (na primjer, psi), ili se mogu primijeniti u poljoprivredi radi ubrzanja rasta i poboljšanja odnosa protein/masnoća kod riba. Dodatno, sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I može biti primijenjena kod ljudi in vivo kao dijagnostičko sredstvo, radi direktnog određivanja da li je hipofiza sposobna za oslobađanje hormona rasta. Na primjer, sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I može se davati djeci in vivo. Serumski uzorci uzeti prije i poslije takve primjene mogu se ispitati na hormon rasta. Uspoređivanje količina hormona rasta u svakom od ovih uzoraka služiti će za direktno određivanje sposobnosti hipofize pacijenta u vezi oslobađanja hormona rasta. ;Stoga, opisani izum uključuje u svoj obim farmaceutske preparate koji kao aktivni sastojak obuhvaćaju sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Po izboru, farmaceutski preparati mogu nadalje obuhvaćati anaboličko sredstvo sa dodatnom solju (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I, ili drugi spoj koje pokazuje različitu aktivnost, na primjer antibiotsku aktivnost, ili sa sredstvom za tretiranje osteoporoze ili sa drugim farmaceutski aktivnim materijama, gdje kombinacija pojačava efikasnost i minimizira sporedne efekte. ;Promotori rasta i anabolička sredstva dobro su poznati u tehnici, a uključuju, ali nisu ograničeni na: TRH, PTH, dietilstibesterol, estrogene, �-agoniste, teofilin, anaboličke steroide, enkefaline, E serije prostaglanidina, spojeve opisane u U.S. patentu br. 3.239.345, čiji je opis ovdje ubačen kao referenca, na primjer zeranol, spojeve opisane u U.S. patentu br. 4.036.979, čiji je opis ovdje ubačen kao referenca, i peptide opisane u U.S. patentu br. 4.411.890, čiji je opis ovdje ubačen kao referenca. ;Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I u kombinaciji sa drugim sekretagogima hormona rasta, takvim kao što su peptidi GHRP-6 i GHRP-1 koji oslobađaju hormon rasta kako su opisani u U.S. patentu br. 4.411.890, čiji je opis ovdje ubačen kao referenca i publikacijama WO 89/07110, WO 89/07111 i B-HT920, kao i heksarelin i novo otkriveni GHRP-2 kao što je opisano u WO 93/04081, ili hormon koji oslobađa hormon rasta (GHRH, također označen kao GRF) i njegovi analozi, ili hormon rasta i njegovi analozi, ili somatomedini koji uključuju IGF-1 i IGF-2, ili adrenergski agonisti takvi kao što su klonidin, ksilazin, detomidin i medetomidin (klonidin, koji je opisan u U.S. patentu br. 3.202.660 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca), ksilazin koji je opisan u U.S. patentu br. 3.235.550 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca), i medetomidin koji je opisan u U.S. patentu br. 4.544.664 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca)), ili serotonin 5HTID agonisti takvi kao što je sumitriptan, ili sredstva koja inhibiraju somatostatin ili njegovo oslobađanje, takva kao što su fisostigmin i piridostigmin, primjenjivi su kod sisavaca za povećanje endogenih nivoa GH. Kombinacija soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I sa GRF dovodi do sinergističkih povećanja endogenog hormona rasta. ;Kao što je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti, poznavanje i potencijal korištenja hormona rasta mogu biti varijabilne i višestruke (vidi Strobel and Thomas: "Human Growth Hormone", Pharmacological Reviews, 46, str. 1-34, (1994.); T. Rosen i dr.: "Horm. Res." 43, str. 93-99, (1995.); M. Degerblad i dr.: "European Journal of Endocrinology", 133, str. 180-188, (1995.); J. O. Jorgensen: "European Journal of Endocrinology", 130, str. 224-228, (1994.); K. C. Copeland i dr.: "Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism", svezak 78, br. 5, str. 1040-1047; J. A. Aloi i dr.: "Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism", svezak 79, br. 4, str. 943-949; F. Cordido i dr.: "Metab. Clin. Exp.", 44 (6), str. 745-748, (1995.); K. M. Fairhall i dr.: "J. Endocrinol.", 145 (3), str. 417-426, (1995.); RM. Frieboes i dr.: "Neuroendocrinology", 61 (5), str. 584-589, (1995.); i M. Llovera i dr.: "Int. J. Cancer", 61 (1), str. 138-141, (1995.)). Tako, primjena soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I za svrhe stimuliranja oslobađanja endogenog hormona rasta može imati iste efekte ili primjene kao i sam hormon rasta. Ove varirane primjene hormona rasta mogu biti sumirane kao što slijedi: stimuliranje oslobađanja hormona rasta kod starijih ljudi; tretiranje deficita hormona rasta kod odraslih; prevencija kataboličnih sporednih efekata glukokortikoida; tretiranje osteoporoze; stimuliranje imunološkog sustava; ubrzanje zarastanja rana; ubrzanje zarastanja koštane frakture; tretiranje usporenog rasta; tretiranje kongestivnog srčanog oštećenja kao što je opisano u PCT publikacijama WO 95/28173 i WO 95/28174 (primjer postupka za ispitivanje sekretogoga hormona rasta na efikasnost u tretiranju kongestivnog srčanog oštećenja kao što je opisano u R. Yang i dr.: "Circulation", svezak 92, br.2, str. 262, (1995.)); tretiranje akutnog ili kroničnog renalnog poremećaja ili insuficiencije; tretiranje fiziološki kratkog stasa, uključujući djecu sa nedostatkom hormona rasta; tretiranje kratkog stasa vezanog sa kroničnom bolešću; tretiranje usporenog rasta vezanog sa Prader-Willi-jevim sindromom i Turner-ovim sindromom; ubrzanje oporavka i smanjenje hospitalizacije pacijenata sa opekotinama ili onih poslije ozbiljne kirurške intervencije, takve kao što je gastrointestinalna kirurgija; tretiranje intrauternog usporenog rasta, displazija kostura, hiperkortisonizam i Cushing-ov sindrom; zamjena hormona rasta kod pacijenata pod stresom; tretiranje osteohondrodisplazije Noonan-ovog sindroma poremećaja spavanja, Alzheimer-ovog oboljenja, odloženo zarastanje rana i psihološka deprivacija; tretiranje pulmonarne disfunkcije i ventilatorske zavisnosti; uvećanje proteinskog kataboličnog odgovora poslije ozbiljne operacije; tretiranje malapsorpcijskih sindroma; smanjenje kahezije i proteinskog gubitka uslijed kroničnog oboljenja, takvog kao što je karcinom ili AIDS; ubrzanja povećanje mase i proteinske acrecije kod pacijenata na TPN (potpuna parenteralna ishrana); tretiranje hiperinzulinemije uz uključivanje nesidioblastije; dodatno tretiranje za induciranje ovulacije, te radi prevencije i tretiranja gastričnih i duodenalnih ulcera; stimuliranje timičnog razvoja i prevencije opadanja timične funkcije uslijed starosti; dodatna terapija za pacijente na kroničnoj kemodijalizi; tretiranje imunološki supresivnih pacijenata i povećanje antitijelnog odgovora poslije cijepljenja; poboljšanje mišićne jačine, povećanje mišićne mase, pokretljivosti, održavanje kožne debljine; metabolične homeostaze, renalne homeostaze kod krhkih starijih pacijenata; stimuliranje osteoblasta, koštano remodeliranje i rast pokosnice; tretiranje neuroloških oboljenja, takvih kao što su periferna i drogom izazvana neuropatija, Guillian-Barre-ov sindrom, amiotrofna kasna skleroza, multiplna skleroza, cerebrovaskularna oboljenja i demielinacijska oboljenja; stimuliranje imunološkog sustava kod kućnih ljubimaca i tretiranje poremećaja starenja kod kućnih ljubimaca; poticanje rasta kod tovnih životinja i stimuliranje rasta vune kod ovaca. ;Poznato je da danas postoje brojni spojevi koji se koriste radi tretiranja naprijed nabrojanih oboljenja ili terapeutskih indikacija. Kombinacije ovih terapeutskih sredstava, od kojih su neki spomenuti naprijed, sa promotorom rasta, posjeduju anaboličke i poželjne osobine ovih različitih terapeutskih sredstava. U ovim kombinacijama, terapeutska sredstva i sol (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I mogu biti nezavisno i uzastopno uneseni ili su-uneseni u doznim oblicima od jednog stotog dijela do jednog umnoška doznih nivoa koji su efikasni kada se ovi spojevi i sekretogozi koriste sami. Kombinirana terapija radi inhibicije koštane resorpcije, prevencije osteoporoze, zarastanja i poboljšanja zarastanja koštanih fraktura, stimuliranja formiranja kostiju i povećanja koštane mineralne gustoće, može se izvesti pomoću kombinacija bisfosfonata i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I. Vidi PCT publikaciju WO 95/11029 za diskusiju kombinirane terapije uz korištenje bisfosfonata i GH sekretogoga. Korištenje bisfosfonata za ove primjene prikazano je, na primjer, u N. A. T Hamdy: "Role of Bisphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab.", 4, str. 19-25, (1993.). Bisfosfonati sa ovim primjenama uključuju, ali nisu ograničeni na: alendronat, tiludronat, dimetil-APD, risedronat, etidronat, YM-175, klodronat, pamidronat i BM-210995 (ibandronat). Prema njihovoj snazi, oralni dozni nivoi bisfosfonata od između 0,1 mg i 5 g, i dnevni dozni nivoi soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I od između 0,01 mg/kg do 20 mg/kg tjelesne mase, primjenjuju se kod pacijenata radi dobivanja efikasnog tretiranja osteoporoze. ;Sol (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I može biti kombinirana sa estrogen agonistom/antagonistom kod sisavaca. Neki estrogen agonist/antagonist može se koristiti kao drugi spoj ovog aspekta prema ovom izumu. Termin "estrogen agonist/antagonist" odnosi se na spojeve koji se vezuju sa estrogen receptorom, inhibiraju potrošnju kosti i sprječavaju koštani gubitak. Točnije, estrogen agonisti ovdje su definirani kao kemijski spojevi sposobni za vezivanje na estrogen receptorska mjesta u tkivu sisavaca, i koji imitiraju djelovanja ekstrogena u jednom ili više tkiva. Estrogen antagonisti ovdje su definirani kao kemijski spojevi sposobni da se vezuju za estrogen receptorska mjesta u tkivu sisavaca, i koji blokiraju djelovanja estrogena u jednom ili više tkiva. Takve aktivnosti određuju lako se od strane stručnjaka u ovoj oblasti, prema standardnim ispitivanjima koja uključuju ispitivanja estrogen receptorskog vezivanja, standardnu koštanu histomorfometriju i denziometarske metode (vidi Eriksen E. F. i dr.: "Bone Histomorphometry", Raven Press, New York, str. 1-74, (1994.); Grier S. J. i dr.: "The Use of Dual-Energy X-Ray Apsorptionmetry In Animals, Inv. Radiol.", 31 (1), str. 50-62, (1996.); Wahner H. W. i Fogelman I.: "The Evoluation of Osteoporosis: Dual-Energy X-Ray Apsorptionmetry In Clinical Practice.", Martin Dunitz Ltd., London, str. 1-296, (1994.)). Varijante ovih spojeva opisane su i referirane niže, iako će stručnjaku u ovoj oblasti biti poznati i drugi estrogen agonsti/antagonisti. Poželjan estrogen agonst/antagonist je droloksifen: (fenol, 3-[1-[4-[2-(dimetilamino)etoksi]-fenil]-2-fenil-1-butenil]-, (E)-), i slični spojevi koji su objavljeni u U.S. patentu br. 5.04.743 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). ;Drugi poželjan estrogen agonst/antagonist je tamoksifen: (etanamin, 2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroksi-1,2,3-propantri-karboksilat (1:1)), i slični spojevi koji su objavljeni u U.S. patentu br. 4.536.516 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). Drugi slični spoj je 4-hidroksi tamoksifen koji je opisan u U.S. patentu br. 4.623.660 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). ;Drugi poželjan estrogen agonst/antagonist je raloksifen: (metanon, [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil) benzo[b] tien- 3-il] [4- [2-(1-piperidinil)etoksi]fenil]-, hidroklorid), i slični spojevi koji su objavljeni u U.S. patentu br. 4.418.068 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). ;Drugi poželjan estrogen agonst/antagonist je idoksifen: pirolidin, 1-[4-[[1-(4-jodofenil)-2-fenil-1-butenil]fenoksi]etil], i slični spojevi koji su objavljeni u U.S. patentu br. 4.839.155 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). ;Drugi poželjan estrogen agonst/antagonist uključuje spojeve kao što je općenito opisano u U.S. patentu br. 5.552.412 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). Naročito poželjni spojevi koji su opisana ovdje su: ;cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;cis-1-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil]-2-fenil]-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen; ;1-(4'-pirolidinetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; ;cis-6-(4-hidroksifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; i ;1-(4'-pirolidinetoksifenil)-2-fenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin. ;Drugi poželjan estrogen agonist/antagonisti opisani su u U.S. patentu br. 4.133.814 (čiji je opis ubačen ovdje kao referenca). U.S. patent br. 4.133.814 opisuje derivate 2-fenil-3-aroil-benzotiofena i 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-1-oksida. ;Slijedeći paragrafi daju poželjne dozne oblasti za različita anti-resorptivna sredstva. ;Količina anti-resorptivnog sredstva koja se koristi određena je na bazi njegove aktivnosti kao inhibirajućeg sredstva za koštani gubitak. Ova aktivnost određena je pomoću farmokinetika individualnih spojeva i njihove minimalne maksimalno efikasne doze u inhibiciji koštanog gubitka, uz korištenja naprijed referenciranih protokola. ;Općenito efektivno doziranje za aktivnosti ovog izuma, na primjer tretiranje osteoporoze, za etsrogen agoniste/antagoniste (kada se koriste u kombinaciji sa solju (L)-(+)-vinske kiseline za spoj formule I ovog izuma) je u oblasti od 0,01 do 200 mg/kg/dan, poželjno 0,5 do 100 mg/kg/dan. ;Preciznije, efikasna doza za droloksifen je u oblasti od 0,1 do 40 mg/kg/dan, poželjno 0,1 do 5 mg/kg/dan. ;Preciznije, efikasna doza za raloksifen je u oblasti od 0,1 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,1 do 10 mg/kg/dan. ;Preciznije, efikasna doza za tamoksifen je u oblasti od 0,1 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,1 do 5 mg/kg/dan. ;Preciznije, efikasna doza za ;cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ;cis-1-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil]-2-fenil]-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen; ;1-(4'-pirolidinetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; ;cis-6-(4-hidroksifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; i ;1-(4'-pirolidinetoksifenil)-2-fenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin. ;je u oblasti od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 10 mg/kg/dan. ;Preciznije, efikasna doza za 4-hidroksi tamoksifen je u oblasti od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 10 mg/kg/dan. ;Ispitivanje stimuliranja oslobađanja GH iz štakorskih hipofizicita ;Spojevi koji imaju sposobnost stimuliranja lučenja iz kultiviranih hipofiznih stanica štakora, identificirani su uz korištenje slijedećeg protokola. Ovaj test je također primjenljiv i za uspoređivanje sa standardima u svrhu određivanja doznih nivoa. Stanice su izolirane iz hipofiza mužjaka Wister štakora starosti 6 tjedana. Poslije usmrćivanja, prednji hipofizni režnjevi unijeti su u hladnu, sterilnu Hank-ovu uravnoteženu otopinu bez kalcija ili magnezija (HBSS). Tkiva su fino samljevena, i tada su podvrgnuta u dva ciklusa mehanički podržanom enzimskom dispergiranju uz korištenje 10 U/ml bakterijske proteaze (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141. St. Luis, Missouri) u HBSS. Enzimska smjesa tkiva miješana je u rotacijskoj boci, pri 30 okretaja u minuti u 5 % CO2 atmosferi na oko 37 °C tokom oko 30 minuta, uz ručno trituriranje poslije 15 minuta do oko 30 minuta, uz korištenje pipete od 10 ml. Ova smjesa je centrifugirana pri 200 × g tokom oko 5 minuta. Konjski serum (35 % konačna koncentracija) dodat je u supernatant radi neutraliziranja viška proteaze. Peleta je resuspendirana u svježu proteazu (10 U/ml), miješana je tokom još oko 30 minuta pod prethodnim uvjetima, i konačno ručno triturirana kroz 23 br. sito. Ponovo je dodat konjski serum (35 % konačne koncentracije), i tada su stanice iz oba razlaganja sjedinjene, peletirane (200 × g tokom oko 15 minuta), resuspendirane u sredinu za kultiviziranje (Dulbecco's Modified Eagle Medium (D-MEM) koja je dopunjena sa 4,5 g/l glukoze, 10 % konjskog seruma, 2,5 % seruma goveđeg zametka, 1 % neesencijalnih amino kiselina, 100 U/ml nistatina i 50 mg/ml gentamicin sulfata, Gibco, Grand Island, New York), nakon čega su stanice izbrojane. Stanice su nanesene pri 6,0-6,5 × 104 stanica po cm2 na Costar™ sita sa 48 otvora (Cambridge, Massachusetts), i kultivizirane tokom 3-4 dana u ovoj sredini. ;Neposredno prije ispitivanja GH lučenja, izvori kultura u sitima isprani su dva puta sa sredinom za oslobađanje, i tada su uravnotežavani tokom 30 minuta u sredini za oslobađanje (D-MEM sredina puferirana sa 25 mM Hepes-a, ;pH = 7,4, a koja sadrži 0,5 % albumina goveđeg seruma na 37 °C). Spojevi za testiranje otopljeni su u DMSO, i tada su razblaženi u prethodno zagrijanoj sredini za oslobađanje. Ispitivanja su ponavljana četiri puta. Ispitivanje je otpočinjalo sa dodavanjem 0,5 ml sredine za oslobađanje (sa nosačem ili sa spojem koji se testira) u svaki izvor kulture. Inkubacija je vršena na oko 37 °C tokom oko 15 minuta, nakon čega je završena sa uklanjanjem sredine za oslobađanje, koja je centrifugirana pri 2000 × g tokom oko 15 minuta radi uklanjanja staničnog materijala. Koncentracije štakorskog hormona rasta u supernatantima određene su pomoću standardnog protokola za radioimunološko ispitivanje koji je opisan niže. ;Mjerenje štakorskog hormona rasta ;Koncentracije štakorskog hormona rasta određivane su pomoću dvostrukog antitijelnog radioimunološkog ispitivanja, uz korištenje referentnog preparata štakorskog hormona rasta (NIDDK-rGH-RP-2) i antiseruma štakorskog hormona rasta koji je nastao u majmunu (NIDDK-anti-rGH-S-5), a koji je dobiven od dr. A. Parlow-a (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Štakorski hormon rasta (1,5 U/mg #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) dodatno je jodiran do specifične aktivnosti od oko 30 µCi/µg pomoću postupka koji koristi kloramine T kao obilježivač. Imunološki kompleksi dobiveni su pomoću dodavanja kozjeg antiseruma u majmunski IgG (ICN/Cappel, Aurora, OH) plus polietilen glikol, molekulske mase od 10000-20000 do konačne koncentracije od 4,3 %, a izdvajanje je izvršeno pomoću centrifugiranja. Ovo ispitivanje ima radnu oblast od 0,08 do 2,5 µg štakorskog hormona rasta po epruveti iznad baznih nivoa. ;Ispitivanje eksogeno-stimuliranog oslobađanja hormona rasta kod štakora poslije intravenske primjene spojeva koji se testiraju ;Ženke Sprague-Dawley štakora (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) stare 21 dan, ostavljene su da se aklimatiziraju na lokalne životne uvjete (24 °C, ciklus 12 sati svjetlo-12 sati tamno) tokom oko 1 tjedna prije primjene spojeva za testiranje. Svim štakorima je dozvoljen slobodan pristup vodi i peletiranoj komercijalnoj hrani (Agway Country Food, Syracuse NY) ad libitum. Eksperimenti su izvođeni u skladu sa NIH vodičem za brigu i korištenje laboratorijskih životinja. ;Na dan eksperimenta, spojevi za testiranje otopljeni su u nosaču koji sadrži 1 % etanola, 1mM octene kiseline i ;0,1 % albumina goveđeg seruma u slanoj otopini. Svaki test je izvođen tri puta. Štakori su odmjereni i anestezirani pomoću intraperitonalnog injektiranja natrij pentobarbitala (Nemabutol®, 50 mg/kg tjelesne mase). Uzorci krvi su uzeti 14 minuta poslije primjene anestezije, pomoću zasijecanja vrha repa i dozvoljavanjem da krv ističe u mikrocentrifugalnu cijev (bazni krvni uzorak, oko 100 µl). Testirani spoj uveden je 15 minuta poslije anestetske primjene, pomoću intravenske injekcije u repnu venu, sa ukupnim injektiranim volumenom od 1 ml/kg tjelesne mase. Dodatno, krvni uzorci su uzimani iz repa na 5, 10 i 15 minuta poslije primjene spojeva. Uzorci krvi držani su na ledu do serumske separacije pomoću centrifugiranja (1430 × g tokom 10 minuta na 10 °C). Serum je uskladišten na -80 °C do određivanja serumskog hormona rasta pomoću radioimunološkog ispitivanja, kao što je opisano naprijed. ;Ispitivanje eksogeno-stimuliranog oslobađanja hormona rasta kod psa poslije oralne primjene spojeva koji se testiraju ;Na dan doziranja, testirani spojevi odmjereni su radi točnog doziranja, i otopljeni u vodi. Doze su isporučivane pri volumenima od 0,5-3 ml/kg pomoću napajanja 2-4 psa za svaki dozni režim. Uzorci krvi (5 ml) prikupljani pomoću napajanja iz vratne vene pomoću direktne venske punkture prije-doze na 10, 20, 30, 45 minuta, te 1, 2, 4, 6, 8 i 12 sati poslije doziranja, uz korištenje 5 ml vakutainera koji sadrže litij heparin. Dobivena plazma uskladištena je na -20 °C do analiziranja. ;Mjerenje pasjeg hormona rasta ;Koncentracije pasjeg hormona rasta određivane su pomoću standardnog protokola radioimunološkog ispitivanja uz korištenje pasjeg hormona rasta (antigen za jodaciju i referentni preparat AFP-1983B), i pasjeg antiseruma štakorskog hormona rasta koji je nastao u majmunu (AFP-21452678), a koji je dobiven od dr. A. Parlow-a (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Obilježivač je dobiven pomoću kloramine T-jodacije psećeg hormona rasta do specifične aktivnosti od 20-40 µCi/µg. Imunološki kompleksi dobiveni su pomoću dodavanja kozjeg antiseruma u majmunski IgG (ICN/Cappel, Aurora, OH) i polietilen glikola molekulske mase od 10000-20000 do konačne koncentracije od 4,3 %; izdvajanje je izvršeno pomoću centrifugiranja. Ovo ispitivanje ima radnu oblast od 0,08 do 2,5 µg psećjeg hormona rasta po epruveti. ;Ispitivanje nivoa psećjeg hormona rasta i faktora rasta-1 sličnog inzulinu kod psa poslije kronične oralne primjene testiranog spoja ;Psi su primali testirani spoj danju tokom 7 dana ili tokom 14 dana. Svakog dana doziranja, testirani spoj je odmjeren radi točnog doziranja i otopljen u vodi. Doze su isporučivane pri volumenu od 0,5-3 ml/kg pomoću napajanja 5 pasa za svaki dozni režim. Uzorci krvi su prikupljani na 0., 3., 7., 10. i 14. dan. Uzorci krvi (5 ml) dobiveni su pomoću direktne venske punkture vratne vene prije-doziranja i na 10, 20, 30, 45 minuta, te 1, 2, 3, 6, 8, 12 i 24 sata poslije primjene na 0., 7. i 14. Dan, uz korištenje vakutainera koji sadrži litij heparin. Dodatno, krv je uzeta prije-doziranja i na 8 sati na 3. i 10. dan. Dobivena plazma uskladištena je na -20 °C do analiziranja. ;Proučavanje ženke štakora ;Ovo proučavanje daje efekt kroničnog tretmana sa imitirajućim GHRP na masu, tjelesni sastav i nedijetne plazma koncentracije glukoze, inzulina, laktata i lipida kod estrogen-deficitarnih i estrogen-punih ženki štakora. Akutna odgovornost serumskih GH nivoa kod i.v. primijenjenog sredstva koje oslobađa GH, ispitivana je na zadnji dan doziranja. Tjelesna masa praćena je tjedno tokom perioda tretiranja, Pri kraju tretmana dodatno su ispitivani tjelesni sastav i plazma nivoi glikoze, inzulina, laktata, holesterola i triglicerida. ;Nevine ženke Sprague-Dawley štakora dobivene su iz Chales River Laboratories (Wilmington, MA) i podvrgnute su bilateralnoj ovariektomiji (Ovx) ili Sham-kirurgiji (Sham) pri približno 12 tjedana starosti. Za Sham-kirurgiju jajnici su isječeni i stavljeni u abdominalnu šupljinu. Poslije kirurgije, životinje su smještane individualno u kaveze 20 cm × 32 cm × 20 cm pod standardnim životnim uvjetima (oko 24 °C sa ciklusima približno 12 sati svjetlo-12 sati tamno). Svim štakorima je omogućen slobodan pristup vodi i peletiranoj komercijalnoj hrani (Agway ProLab 3000, Agway Country Food, Inc., Syracuse, NY). Eksperiment je izveden u skladu sa NIH vodičima za brigu i korištenje laboratorijskih životinja. ;Približno 7 mjeseci poslije kirurgije, Sham i Ovx štakori odmjereni su i bez nekog reda svrstani u grupe. Štakori su dozirani danju pomoću oralnog napajanja sa 1 ml, bilo sa nosačem (1 % etanola u destiliranoj deioniziranoj vodi), bilo sa 0,5 mg/kg ili sa 5 mg/kg sredstva koje oslobađa hormon rasta, tokom 90 dana. Štakori su odmjeravani na tjedne intervale tokom proučavanja. 24 sata poslije zadnje oralne doze, akutni odgovor serumskog hormona rasta (GH) na testirano sredstvo ispitivan je pomoću slijedeće procedure. Štakori su anestizirani sa natrij pentobarbitalom kao 50 mg/kg. Anestezirani štakori su odmjereni, i iz repne vene je uzet osnovni uzorak krvi (oko 100 µl). Testirano sredstvo (sredstvo koje oslobađa hormon rasta ili nosač) tada je primijenjeno intravenski kroz repnu venu u volumenu od 1 ml. Približno 10 minuta poslije injektiranja, iz repne vene je uzet drugi uzorak krvi. Krv je ostavljena da se zgruša na oko 4 °C, i tada je centrifugirana na 2000 × g tokom oko 10 minuta. Serum je uskladišten na oko -70 °C. Koncentracije serumskog hormona rasta određene su pomoću radioimunološkog ispitivanja, kao što je prethodno opisano. Prateći ovu proceduru, čitavo tijelo svakog anesteziranog štakora podvrgnuto je skeniranju pomoću apsorpciometrije X-zraka dvojne energije (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Waltham MA). Krajnji uzorak krvi prikupljen je pomoću kardijalne punkture u heparinizirane epruvete. Plazma je separirana pomoću centrifugiranja i smrznuta uskladištena, kao što je opisano naprijed. ;Inzulin plazme određen je pomoću radioimunološkog ispitivanja uz korištenje opreme od Binax Corp. (Prtland, Maine). Koeficijent varijacije inter ispitivanja manji je ili jednak 10 %. Plazma nivoi triglicerida, ukupnog holesterola, glukoze i laktata mjereni su uz korištenje Abbott VP™ i VP Super System® Autoanalyzer-a (Abbott Laboratories, Irving, Texas) uz korištenje A-Gent™ Triglycerides, Cholesterol and Glucose Test reagent Systems i laktat opreme od Sigma, respektivno. Snižena aktivnost peptida koji oslobađa hormon rasta (GHRP) ili imitirajući GHRP, takav kao što je spoj formule I, na plazma inzulin, trigliceride, ukupni holesterol i laktat, određena je pomoću statističke analize (nesparen t-test) sa kontrolnom grupom koja je tretirana sa nosačem. ;Sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I može biti primijenjena oralno, parenteralno (na primjer pomoću intramuskularne, intraperitonalne, intravenozne ili potkožne injekcije ili implantata), nazalno, vaginalno, rektalno, podjezično ili topikalno, i može biti formulirana sa farmaceutski prihvatljivim nosačima radi dobivanja doznih oblika koji su prikladni za svaki način primjene. ;Čvrsti dozni oblici za oralnu primjenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima sol (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I miješa se sa bar jednim inertnim farmaceutski prihvatljivim nosačem, takvim kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Takvi dozni oblici također mogu obuhvatiti i takve dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, na primjer mazivna sredstva, takva kao što je magnezij stearat, u skladu sa farmaceutskom normalnom praksa. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici također mogu obuhvatiti i puferirajuća sredstva. Tablete i pilule mogu se dodatno dobiti sa jestivim prevlakama. ;Tekući dozni oblici za oralnu primjenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe, eliksire koji sadrže inertne razblaživače uobičajeno korištene u farmaceutskoj tehnici, takve kao što je voda. Pored takvih inertnih razblaživača, preparati također mogu sadržavati i pomoćna sredstva, takva kao što su kvašljiva sredstva, emulgirajuća i suspendirajuća sredstva, te sredstva za zaslađivanje, aromu i miris. ;Preparati prema ovom izumu za parenteralnu primjenu uključuju sterilne vodene ili nevodene otopine, suspenzije ili emulzije. Primjeri nevodenih otapala ili nosača su propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja, takva kao što su ulje masline i ulje kukuruza, želatin i injektibilni organski esteri takvi kao što je etil oleat. Takvi dozni oblici također mogu sadržavati i dodatna sredstva takva kao što su konzervansi i kvašljiva, emulgirajuća i dispergirajuća sredstva. Ovi mogu biti sterilizirani, pomoću, na primjer filtriranja kroz filter koji zadržava bakterije pomoću ugrađivanja sredstava za sterilizaciju u preparate, pomoću ozračavanja preparata ili pomoću zagrijavanja preparata. Ovi preparati također mogu biti proizvedeni i u obliku sterilnih čvrstih preparata koji neposredno prije primjene mogu biti otopljeni u sterilnoj vodi, ili nekoj drugoj sterilnoj injektibilnoj sredini. ;Preparati za rektalnu ili vaginalnu primjenu poželjno su supozitorije koje kao dodatak aktivnoj supstanci mogu sadržavati ekscipienate, takve kao što su kakaov putar ili supozitorijski vosak. ;Preparati za nazalnu primjenu ili za podjezičnu primjenu također se dobivaju sa standardnim ekscipjentima koji su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici. ;Doziranje soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I u preparate ovog izuma može varirati, a pri tome je potrebno da količina ove soli bude takva da se dobiva prikladan dozni oblik. Odabrana doza zavisi od željenog terapeutskog efekta, načina primjene, i trajanja tretmana. Obično, dozni nivoi između 0,0001 do 100 mg/kg tjelesne mase dnevno primjenjuju se kod ljudi i drugih životinja, na primjer sisavaca, radi dobivanja efikasnog oslobađanja hormona rasta. ;Poželjni dozni oblik je 0,01 do 5,0 mg/kg tjelesne mase dnevno, a ovaj se primjenjuje kao pojedinačna doza ili podijeljen u više doza. ;Slijedeća shema ilustrira sintezu soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I. Simbol "*" označava stereokemijski centar. U shemi "Prt" se koristi radi označavanja prikladne amin zaštitne grupe, koja će biti poznata stručnjaku u ovoj oblasti.
[image]
Slijede opisi stupnjeva reakcija koje su ilustrirane u gornjoj shemi. U opisu koji slijedi, amin zaštitna grupa Prt ilustrirana je sa poželjnom amin zaštitnom grupom BOC.
Stupanj a:
U otopinu spoja A u reakcijski inertnom polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao što su aceton, metil etil keton ili poželjno DMF (dimetilformamid), na oko 0 °C do sobne temperature, poželjno 0 °C, doda se pikolil klorid hidroklorid karbonat takav kao što su Li2CO3, Cs2CO3 ili poželjno kalij karbonat, i kalij jodid ili tetrabutilamonij jodid. Poslije miješanja na oko -20 °C do oko 70 °C, poželjno na 0 °C, tokom oko 2 do 16 sati, poželjno tokom oko 2 sata, ledena kupka se ukloni i doda se DABCO (1,4-diazobiciklo[2,2,2]oktan). Reakcijska smjesa miješa se tokom oko 15-30 minuta i sipa se u smjesu vode i nepolarnog organskog otapala, takvog kao što su toluen, dietil eter ili poželjno IPE (izopropil eter). Organski sloj se odvoji i tretira uz korištenje standardnih tehnika koje su poznate u tehnici, radi dobivanja spoja B.
Stupanj b:
70 % vodena otopina CF3CH2NHNH2 koristi se kao vodena otopina u etanolu, vodi ili toluenu, poželjno 70 % vodena otopina CF3CH2NHNH2 ekstrahira se sa toluenom. U otopinu spoja B u organskom otapalu takvom kao što je etanol ili poželjno toluen, prvo se dodaju toluenski ekstrakti koji sadrže anhidrirani 2,2,2-trifluoroetil hidrazin, a zatim se doda octena kiselina. Reakcijska smjesa zagrijava se na oko 60-110 °C, poželjno na 70 °C, tokom oko 30 minuta do 12 sati, poželjno 2 sata. Reakcijska smjesa ohladi se do sobne temperature, i neutralizira se sa vodenom bazom takvom kao što je NaHCO3. Organski sloj se odvoji i tretira uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja C.
Stupanj c:
Kiselina takva kao što je HCl u IPE ili etanolu, triflinska kiselina ili alkil sulfonska kiselina takva kao što je metansulfonska kiselina, doda se u otopinu spoja C u reakcijski inertnom organskom otapalu takvom kao što su EtOH, IPE ili poželjno CH2Cl2. Smjesa se miješa tokom oko 1-2 sata, i tada se ohladi na oko 0 °C do sobne temperature, poželjno na oko 0 °C, nakon čega se u smjesu doda aminska baza takva kao što je trietilamin ili NH4OH. Smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature, razblaži se sa dodavanjem organskog otapala i tretira se uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja D.
Stupanj d:
(D)- ili (L)-vinska kiselina, poželjno (D)-vinska kiselina, doda se spoju D u smjesi aceton/voda (oko 8:1 do oko 9:1) na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom oko 15 minuta do preko noći, poželjno preko noći, nakon čega se čvrsta supstanca profiltrira, prikupi i ispere sa hladnim acetonom, radi dobivanja spoja formule E, pri čemu poželjni spoj E je (D)-tartarat pojedinačni enantiomer.
Stupanj e:
U otopinu N-BOC-serina, poželjno N-BOC-(D)-serin (spoj F), u smjesi THF/DMF (oko 1:1 do oko 2:1) doda se
n-BuLi ili otopina kalij terc-butoksida na oko 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa na oko 0 °C, tokom oko 10-30 minuta, poželjno 20 minuta, i tada se doda 2,4-difluorobenzil. Poslije zagrijavanja do sobne temperature i miješanja tokom oko 6-24 sata, reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo radi uklanjanja THF i doda se vodena kiselina, takva kao što je 1N vodena otopina HCl, radi podešavanja pH smjese na oko pH = 3. Tada se reakcijska smjesa raspodijeli između vode i organskog otapala, takvog kao što je CH2Cl2 ili IPE. Organska otopina tretira se uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja G, koji poželjno ima R-konfiguraciju na stereocentru, a koji je također poznat i kao (D)-enantiomer.
Stupanj f:
U otopinu spoja G u organskom otapalu, takvom kao što su THF, CH2Cl2, IPE ili njihove smjese, poželjno smjesa CH2Cl2/IPE (oko 1:1), doda se alkil sulfonska kiselina takva kao što je metansulfonska kiselina. Čvrsta supstanca se profiltrira, nakon čega se ispere sa smjesom CH2Cl2/IPE (1:1), radi dobivanja spoja H, koji poželjno ima R-konfiguraciju na stereocentru, a koji je također poznat i kao (D)-enantiomer.
Stupanj g:
U otopinu spoja H u smjesi THF/voda (oko 4:1) dodaju se 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil propionske kiseline 2,5-diokso-pirolidin-1-il ester i alkil amin, takav kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tokom oko 1-24 sata, i radi zaustavljanja reakcije tretira se sa vodenom kiselinom, takvom kao što je 10 % vodena otopina limunske kiseline. Smjesa se raspodijeli sa organskim otapalom takvim kao što je etil acetat, i organski sloj se odvoji i tretira uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja X, koji poželjno ima R-konfiguraciju na stereocentru, a koji je također poznat i kao (D)-enantiomer. Spoj X može biti kiselina, alkil ester ili kiselinski halid (X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo), pri čemu je poželjna kiselina.
Stupanj h:
(a) Spoj E, poželjno (D)-tartarat kao jedan enantiomer, doda se na oko -35 °C do 0 °C, poželjno na oko -6 °C, u etil acetat. Otopina se ohladi na oko -30 do -50 °C i tada se doda alkil amin, takav kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa se miješa tokom oko 30-90 minuta na temperaturi između oko -78 °C do oko -20 °C, nakon čega se profiltrira, radi dobivanja otopine slobodne baze spoja E.
(b) Kada X u spoju X je OH, spoj X, koji poželjno ima R-konfiguraciju na stereocentru, se doda na oko -78 °C do oko -20 °C, poželjno na -35 °C u reakcijski inertno organsko otapalo, takvo kao što je otopina etil acetata, koje sadrži slobodnu bazu spoja E iz stupnja h(a), alkil amin takav kao što je trietilamin i PPAA (1-propan fosfonske kiseline ciklični anhidrid) (50 % u etil acetatu). Reakcijska smjesa miješa se tokom oko 1-24 sata i tretira se uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja J, koji poželjno ima apsolutnu i relativnu 3a-(R), 1-(R) konfiguraciju.
Kada X u spoju X je Cl, spoj X se doda na oko -78 °C do oko -20 °C, u reakcijski inertno organsko otapalo, takvo kao što je otopina diklorometana, koje sadrži slobodnu bazu spoja E i alkil amin takav kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa miješa se tokom oko 1-24 sata na 0-30 °C i tada se tretira uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja J, koji poželjno ima apsolutnu i relativnu 3a-(R), 1-(R) konfiguraciju.
Kada X u spoju X je -O(C1-C4) alkil, gdje poželjan je metil, spoj X se doda u otopinu slobodne ili konjugirane baze E (konjugat baze spoja E (-NM, a gdje M=Li, K, Mg ili Al, poželjno aluminij) koja se dobiva pomoću reagiranja aminske baze sa odgovarajućim reagensom (na primjer M=Li, butil litij, ili LDA, M=Na, NaH, ili NaN(SiMe3)2, ili M=K, KH, ili KN(SiMe3)2, ili M=Mg, neki Grignard-ov reagens, a poželjno dietil magnezij bromid, ili M=Al neki trialkil aluminij reagens, poželjno trimetil aluminij)), poželjno aluminijem, u reakcijski inertnom organskom otapalu, a dobivena reakcijska smjesa miješa se tokom oko 1-24 sata na oko -20-110 °C i tretira se uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja J, koji poželjno ima apsolutnu i relativnu 3a-(R), 1-(R) konfiguraciju.
Stupanj i:
Kiselina takva kao što je HCl u EtOH, metansulfonska kiselina ili triflinska kiselina u CH2Cl2, doda se na oko 0 °C do sobne temperature spoju J u CH2Cl2, IPE ili THF. Smjesa se miješa tokom oko 40 minuta do oko 4 sata na sobnoj temperaturi, i tada se dodaje zasićena vodena otopina baze takve kao što je NaHCO3, sve do postizanja neutralnog pH otopine. Organski sloj se odvoji i tretira uz korištenje standardnih postupaka koji su poznati u tehnici, radi dobivanja spoja J, koji poželjno ima apsolutnu i relativnu 3a-(R), 1-(R) konfiguraciju.
Stupanj j:
U otopinu spoja K u alkoholu, poželjno metanol, doda se L-(+)-vinska kiselina. Reakcijska smjesa se miješa tokom oko 1-12 sati, profiltrira se i koncentrira. Sirovi ostatak se razblaži sa organskim otapalom, takvim kao što je etil acetat, zagrije se i ostavi da se lagano ohladi do sobne temperature. Čvrsta supstanca se profiltrira i osuši radi dobivanja soli l-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I u obliku bijelih kristala, poželjno koja ima apsolutnu i relativnu 3a-(R), 1-(R) konfiguraciju.
Slijedeći primjer dat je samo u cilju daljnje ilustracije, pri čemu nije namijenjen ograničavanju opisanog izuma.
Silikagel je korišten za kromatografiju na koloni. Točke topljenja određene su na Buchi 510 aparatu i nisu korigirane. Proton NMR spektri snimani su na Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 ili Bruker AC-250 na 25 °C. Kemijski pomaci izraženi su u dijelovima na milijun iz trimetilsilana.
Primjer 1
2-amino-N-[1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-il-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il]-etil]-2-metil-propionamid L-(+)-tartarat
A. 4-okso-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline 1-terc-butil ester 3-etil ester
U otopinu 4-okso-piperdin-1,3-karboksilne kiseline 1-terc-butil estera 3-etil estera (10,34 g, 38,2 mmola) u DMF (40 ml) na oko 0 °C, dodaju se pikolil klorid hidroklorid (5,7 g, 34, 7 mmola), kalij karbonat (14,4 g, 104,1 mmola) i kalij jodid (5,76 g, 34,7 mmola). Poslije miješanja na oko 0 °C tokom oko 2 sata, ukloni se ledena kupka i doda se DABACO (973 mg, 8,68 mmola). Reakcijska smjesa se miješa tokom oko 30 minuta i sipa se u smjesu vode i IPE. Organski sloj se odvoji i ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši se iznad Na2SO4 i koncentrira se na vakuumu. Sirovi ostatak kristalizira se iz heksana radi dobivanja bijele čvrste supstance (8,19 g, prinos 65 %).
1H-NMR (CDCl3) �: 1,17 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,55 (s, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,31-3,50 (m, 3H); 4,11 (d, 2H); 4,49 (d, 1H); 7,06 (br s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,54 (m, 1H); 8,40 (s, 1H).
B. 3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline 1-terc-butil ester
70 % vodena otopina CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1,986 mola) (dobivena od Aldrich-a) ekstrahira se sa toluenom (3 × 1200 ml). U otopinu produkta dobivenog prema stupnju A. (600 g, 1,655 mola) u toluenu (900 ml) prvo se dodaju sjedinjeni toluenski ekstrakti koji sadrže anhidrirani 2,2,2-trifluoroetil hidrazin, a zatim se doda octena kiselina (121,4 g, 1,986 mola). Reakcijska smjesa zagrijava se na oko 70 °C tokom 2 sata, i tada se doda drugi toluenski ekstrakt 70 % vodenog 2,2,2-trifluoroetil hidrazina (50 g). Reakcijska smjesa zagrijava se na oko
80 °C tokom oko 3,5 sata, ohladi se do sobne temperature i razblaži se sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 l). Toluenski sloj se odvoji i ispere se sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši se iznad Na2SO4 i koncentrira se na vakuumu, radi dobivanja ulja (754,8 g). Kristalizacija iz smjese metanol/voda daje željeni produkt u obliku bijele čvrste supstance (609,5 g).
1H-NMR (CDCl3) �: 1,50 (s, 9H); 2,53 (d, 1H); 2,70 (br s, 2H); 2,88 (br s, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,46 (br s, 1H); 4,63 (br s, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 8,34 (s, 1H).
C. 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]-3-on
Metansulfonska kiselina (11,6 g, 121 mmola) doda se ukapavanjem u otopinu produkta iz stupnja B. (10 g, 24,2 mmola) u CH2Cl2 (100 ml) tokom oko 30 minuta. Reakcijska smjesa miješa se tokom oko 1 sata, nakon čega se ohladi na oko 0 °C i tada se doda trietilamin (18,6 ml, 133,1 mmola) kroz lijevak za dodavanje. Smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature tokom oko 1 sata, razblaži se sa dodavanjem CH2Cl2 i ispere se sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši se iznad Na2SO4, profiltrira se i koncentrira na vakuumu, radi dobivanja produkta u obliku bijele čvrste supstance (7,2 g).
1H-NMR (CDCl3) �: 2,51-2,72 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,51 (t, 1H); 8,37 (d, 1H).
D. 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]-3-on (D)-tartarat
U suhi i dušikom propuhani balon od 5 litara koji je opremljen sa mehaničkom miješalicom, doda se D-(-) vinska kiselina (129 g, 0,86 mola). Nakon toga doda se spoj dobiven prema stupnju C. (243 g, 0,78 mola) u smjesi aceton/voda (9:1, 2430 ml) na oko 17 °C. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, profiltrira se, a čvrsta supstanca se prikupi i ispere se sa hladnim acetonom i osuši se pod vakuumom. Produkt se dobiva u obliku žute čvrste supstance (284 g, prinos 78,8 % g).
E. 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina
U otopinu N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,2026 mola) u smjesi THF (7 litara) i DMF (3 litre) na oko 0 °C doda se otopina kalij terc-butoksida (515,8 g, 4,5963 mola). Reakcijska smjesa miješa se na oko 0 °C tokom oko 30 minuta, nakon čega se doda 2,4-difluorobenzil bromid (456,5 g, 2,2051 mola). Poslije zagrijavanja do sobne temperature, reakcijska smjesa se koncentrira na vakuumu radi uklanjanja THF. Reakcijska smjesa se raspodjeljuje između 4,5 litara vode i 4,5 litara IPE. Slojevi se razdvoje, a pH vodenog sloja podesi se sa
1N HCl na oko pH = 3. Vodeni sloj ekstrahira se dva puta sa po 4 litara IPE. Organska otopina osuši se iznad Na2SO4 i koncentrira se na vakuumu, radi dobivanja žute voskaste čvrste supstance (518,0 g, prinos 70,9 %).
1H-NMR (CDCl3) �: 1,44 (s, 9H); 3,73 (m, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,44 (br s, 1H); 4,54 (s, 2H); 5,34 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 7,30 (m, 1H).
F. 2-amino-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina, metansulfonske kiseline sol
U otopinu produkta iz stupnja E. (1,19 g, 3,59 mmola) u smjesi CH2Cl2/IPE (1:1, 12 ml), doda se metansulfonska kiselina (1,72 g, 17,95 mmola) tokom oko 10 minuta pomoću šprica. Čvrsta supstanca odmah se iztaloži iz otopine. Poslije 1 sata čvrsta supstanca se ispere sa smjesom CH2Cl2/IPE (1:1), radi dobivanja 939 mg produkta (prinos 80 %).
G. 2-(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina
U otopinu produkta iz stupnja F. (520 mg, 1,46 mmola) u smjesi THF/voda (4:1, 10 ml) dodaju se 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionske kiseline 2,5-diokso-pirolidin-1-il ester 9438 mg, 1,46 mmola) i trietilamin (369 mg, 3,65 mmola). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tokom oko 1 sata, nakon čega se radi zaustavljanja reakcije tretira sa 10 % vodenim otopinom limunske kiseline (10 ml). Poslije oko 15 minuta doda se etil acetat (50 ml) i organski sloj se odvoji, te ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši se iznad Na2SO4 i koncentrira na vakuumu, radi dobivanja pjene (534,1 mg, prinos 88 %).
1H-NMR (CD3OD) �: 1,38 (br s, 15H); 3,77 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 4,52 (m, 3H); 6,92 (m, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,58 (d, 1H).
H. (1-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etilkarbamoil}-1-metil-etil)-karbamske kiseline terc-butil ester
a) Spoju koji je dobiven u stupnju D. (517 g, 1,12 mola) doda se na oko -6 °C etil acetat (5170 ml) u balonu od 12 litara koji je propuhan sa dušikom i koji je opremljen sa mehaničkom miješalicom. Otopina se ohladi do oko -40 °C i tada se doda trietilamin (398 ml, 2,86 mola) tokom 45 minuta. Reakcijska smjesa miješa se tokom 90 minuta na temperaturi između oko -50 °C do oko -40 °C, profiltrira se u 22 litarskom balonu propuhanom sa dušikom, i ispere se sa etil acetatom (2068 ml, prethodno ohlađenim na oko -50 °C) radi dobivanja slobodne baze u obliku bijele čvrste supstance.
b) Spoj dobiveno prema stupnju G. (425 g, 1,02 mola) doda se na oko -30 °C u otopinu etil acetata koja sadrži produkt iz stupnja H-a)., trietilamin (654 ml, 4,69 mola) i PPAA (1-propanfosfinske kiseline ciklični anhidrid) (50 % u etil acetatu, 916 ml, 1,53 mola). Reakcijska smjesa miješa se tokom oko 1 sata, ispere se sa vodom i sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši se iznad Na2SO4 i koncentrira se na vakuumu, radi dobivanja produkta u obliku ulja (636 g, prinos: 87,8 %).
I. 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamid
Metansulfonska kiselina (258,3 ml, 3,98 mola) doda se ukapavanjem na oko 15 °C tokom oko 55 minuta produktu iz stupnja H. (566 g, 0,796 mola) u CH2Cl2 (11,320 ml) u dušikom propuhanom balonu od 12 litara koji je opremljen sa mehaničkom miješalicom. Smjesa se miješa tokom oko 40 minuta na oko 20 °C, i tada se doda zasićena vodena otopina NaHCO3 (8,490 ml) sve do postizanja pH vrijednosti od oko pH = 7,8. Organski sloj se odvoji, ispere se sa vodom i sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši se iznad Na2SO4 i koncentrira se na vakuumu, radi dobivanja uljnog produkta (388,8 g, prinos 80 %).
J. 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-il-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamid L-(+)-tartarat
U otopinu produkta iz stupnja I. (370 g, 0,6 mola) u metanolu (4,070 ml) u 12 litarskom balonu koji je opremljen sa mehaničkom miješalicom, doda se L-(+)-vinska kiselina (90 g, 0,6 mola). Reakcijska smjesa se miješa oko 90 minuta na oko 22 °C, profiltrira se i koncentrira. Sirovi ostatak razblaži se sa etil acetatom (4,560 ml), zagrije se na oko 70 °C i lagano se ohladi do sobne temperature tokom oko 17 sati. Čvrsta supstanca se profiltrira i osuši, radi dobivanja bijelih kristala (348,46 g, prinos 76 %), T.t. = 188-189 °C.
1H-NMR (MeOH, d4) �: 8,28 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,41-7,39 (m, 1H); 7,18-7,13 (m, 1H); 6,92 (t, 1H); 5,2 (t, 1H); 4,56 (bs, 3H); 4,36 (s, 2H); 4,31-4,25 (m, 1H); 4,13-4,06 (m, 1H); 3,78 (d, 2H); 3,21 (t, 1H); 3,18-2,96 (m, 2H); 2,65-2,55 (m, 2H); 1,57 (d, 6H).
MS: MH+ 611.
[�]589= +22,03 (c=11,9, MeOH).

Claims (49)

1. Sol L-(+)-vinske kiseline, naznačena time što je opisana sa spojem formule I [image] .
2. Sol L-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I, prema zahtjevu 1, naznačena time što stereokemijska konfiguracija je 3a-S, 1-R.
3. Sol L-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I, prema zahtjevu 1, naznačena time što stereokemijska konfiguracija je 3a-S, 1-S.
4. Sol L-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I, prema zahtjevu 1, naznačena time što stereokemijska konfiguracija je 3a-R, 1-S.
5. Sol L-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I, prema zahtjevu 1, naznačena time što stereokemijska konfiguracija je 3a-R, 1-R.
6. Postupak za dobivanje soli (D)-vinske kiseline ili (L)-vinske kiseline formule (E): [image] naznačen time, što obuhvaća reagiranje spoja formule (D): [image] sa (D)-vinskom ili (L)-vinskom kiselinom u smjesi oko 8:1 do oko 9:1 aceton/voda na temperaturi između oko 0 °C na sobnoj temperaturi.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time što (D)-vinska kiselina reagira sa spojem formule (D), a spoj formule (E) ima R-konfiguraciju.
8. Postupak za dobivanje spoja formule (J): [image] naznačen time, što obuhvaća reagiranje spoja formule (E): [image] sa spojem formule (X): [image] , gdje Prt je amin zaštitna grupa, i X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo, u prisustvu organske baze i peptid vežućeg reagensa, na temperaturi između oko -78 °C do oko -20 °C.
9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što peptid vežući reagens je 1-propan fosfonske kiseline ciklični anhidrid, a spoj formule X ima R-konfiguraciju i spoj formule E ima R-konfiguraciju.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time što Prt je terc-butoksikarbonil.
11. Postupak za dobivanje soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I: [image] naznačen time, što obuhvaća reagiranje spoja formule (E): [image] sa spojem formule (X): [image] , gdje Prt je amin zaštitna grupa, i X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo, u prisustvu organske baze i peptid vežućeg reagensa, na temperaturi između oko -78 °C do oko -20 °C, radi dobivanja spoja formule (J), [image] , uklanjanje zaštite u spoju formule (J) pod odgovarajućim uvjetima za uklanjanje zaštite radi dobivanja spoja formule (K): [image] , reagiranje spoja formule (K) sa (L)-(+)-vinskom kiselinom u reakcijski inertnom otapalu radi dobivanja soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što Prt je terc-butoksikarbonil.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time što peptid vežući reagens je 1-propan fosfonske kiseline ciklični anhidrid, a spoj formule I ima apsolutnu i relativnu konfiguraciju 3a-(R), 1-(R).
14. Postupak za povećanje nivoa endogenog hormona rasta kod ljudi ili životinja, naznačen time što obuhvaća primjenu kod čovjeka ili životinje efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
15. Farmaceutski preparat, naznačen time što obuhvaća farmaceutski prihvatljivi nosač i količinu soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
16. Farmaceutski preparat primjenjiv za povećanje endogene proizvodnje ili oslobađanja hormona rasta kod ljudi ili životinja, naznačen time što obuhvaća farmaceutski prihvatljivi nosač, efikasnu količinu soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1 i sekretagogni hormon rasta odabran iz grupe koju čine GHRP-6, heksarelin, GHRP-1, čiji faktor oslobađa hormon rasta (GRF), IGF-1, IGF-2 i B-HT920, ili njegov analog.
17. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze, naznačen time što obuhvaća primjenu kod čovjeka ili životinje, koji trebaju takav tretman ili prevenciju, količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji osteoporoze.
18. Postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koji mogu biti tretirani ili preventirani pomoću hormona rasta, naznačen time što obuhvaća primjenu kod čovjeka ili životinje, koji trebaju takav tretman ili prevenciju, količine soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1 koja je efikasna u poticanju oslobađanja endogenog hormona rasta.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što oboljenje ili stanje je kongestivno srčano oštećenje, ugojenost ili lomljivost kostiju koja je povezana sa starenjem.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što oboljenje ili stanje je kongestivno srčano oštećenje.
21. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što oboljenje ili stanje je lomljivost kostiju koja je povezana sa starenjem.
22. Postupak za ubrzavanje zarastanja koštane frakture, uvećanja proteinskog kataboličnog odgovora poslije velike kirurške intervencije, smanjenje kahezije i proteinskog gubitka uslijed kroničnog oboljenja, ubrzanje zarastanja rane ili ubrzanje oporavka pacijenata sa opekotinama ili pacijenata koji su podvrgnuti većoj kirurškoj intervenciji, naznačen time što obuhvaća primjenu kod sisavca, koji treba takav tretman, količine soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1 koja je efikasna u poticanju oslobađanja endogenog hormona rasta.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time što je to postupak za ubrzanje oporavka pacijenata koji su podvrgnuti većoj kirurškoj intervenciji.
24. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time što je to postupak za ubrzanje zarastanja koštane frakture.
25. Postupak za poboljšanje muskularne jačine, pokretljivosti, održavanje kožne debljine, metaboličke homeostaze ili renalne homeotretiranje, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman, količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1 koja je efikasna u poticanju oslobađanja endogenog hormona rasta.
26. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman, osteoporozno efikasnih količina bisfosfonatnog spoja i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
27. Postupak za tretiranje osteoporoze prema zahtjevu 26, naznačen time što bisfosfonatni spoj je ibandronat.
28. Postupak za tretiranje osteoporoze prema zahtjevu 26, naznačen time što bisfosfonatni spoj je alendronat.
29. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja, koji trebaju takav tretman, osteoporozno efikasnih količina estrogena ili Premarin®-a i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1, i po izboru progesterona.
30. Postupak za tretiranje osteoporoze, naznačen time obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja sa osteoporozom efikasnih količina kalcitonina i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
31. Postupak za povećanje IGF-1 nivoa kod ljudi ili životinja sa deficitom u IGF-1, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja sa IGF-1 deficitom efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
32. Postupak za tretiranje osteoporoze, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja sa osteoporozom efikasnih količina estrogen agonist ili antagonista i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
33. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time što estrogen agonist ili antagonist je tamoksifen, droloksifen, raloksifen ili jodoksifen.
34. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time što estrogen agonist ili antagonist je cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen; 1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; cis-6-(4-hidroksifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ili 1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-izokinolin.
35. Postupak za povećanje mišićne mase, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja, kojima je potreban takav tretman, efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
36. Postupak za poticanje rasta kod djece sa deficijencijom hormona rasta, naznačen time što obuhvaća primjenu kod djece sa deficijencijom hormona rasta, efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
37. Postupak za tretiranje inzulinske rezistentnosti kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca efikasne količine soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
38. Postupak prema zahtjevu 37, naznačen time što stanje povezano sa inzulinskom rezistencijom je tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, hipoglikemija, narušena glukozna tolerancija, ili sindrom inzulinske rezistentnosti.
39. Postupak prema zahtjevu 37, naznačen time što stanje povezano sa inzulinskom rezistencijom je stanje povezano sa ugojenošću ili starošću.
40. Postupak za povećanje nivoa endogenog hormona rasta, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja, kojima je to potrebno, efikasnih količina funkcionalnog somatostatin antagonista i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
41. Postupak prema zahtjevu 40, naznačen time što funkcionalni somatostatin antagonist je �-2 adrenergični agonist.
42. Postupak za tretiranje ili prevenciju kongestivnog srčanog oštećenja, ugojenosti ili lomljivosti kostiju koja je povezana sa starošću, naznačen time što obuhvaća primjenu kod ljudi ili životinja, kojima je to potrebno, efikasnih količina funkcionalnog somatostatin antagonista i soli (L)-(+) vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
43. R,S-enantiomerna smjesa, R-enantiomerno ili S-enantiomerni spoj formule, naznačen time što je opisan sa formulom [image] .
44. Spoja prema zahtjevu 43, naznačen time što predstavlja sol (D)-vinske kiseline ili (L)-vinske kiseline.
45. 3a-(R,S), 1-(R) diastereomerna smjesa, 3a-(R), 1-(R) diastereomerno ili 3a-(S), 1-(R) diastereomerni spoj formule [image] naznačem time što Prt je amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koju čine t-BOC, FMOC i CBZ.
46. R,S-enantiomerna smjesa, R-enantiomerno ili S-enantiomerni spoj, naznačen time što je opisan sa formulom [image] .
47. R,S-enantiomerna smjesa, R-enantiomerno ili S-enantiomerni spoj formule [image] naznačen time što X je OH, -O(C1-C4) alkil ili halo i Prt je amin zaštitna grupa.
48. Spoj prema zahtjevu 47, naznačen time što X je OH, Prt je BOC i stereocentar je u R-konfiguraciji.
49. Postupak za tretiranje poremećaja spavanja kod sisavca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca efikasne količine soli (L)-(+)-vinske kiseline sa spojem formule I prema zahtjevu 1.
HR60/050,723A 1997-06-25 1998-06-25 Tartrate salt of a substituted dipeptide HRP980362A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5072397P 1997-06-25 1997-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980362A2 true HRP980362A2 (en) 1999-02-28

Family

ID=21966996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/050,723A HRP980362A2 (en) 1997-06-25 1998-06-25 Tartrate salt of a substituted dipeptide

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6248717B1 (hr)
EP (1) EP0989993B1 (hr)
JP (1) JP3414759B2 (hr)
KR (1) KR100339936B1 (hr)
CN (2) CN1314912A (hr)
AP (1) AP1043A (hr)
AR (1) AR012255A1 (hr)
AT (1) ATE388163T1 (hr)
AU (1) AU744775B2 (hr)
BG (1) BG104024A (hr)
BR (1) BR9810623B1 (hr)
CA (1) CA2294422C (hr)
CO (1) CO4810383A1 (hr)
DE (1) DE69839211T2 (hr)
DK (1) DK0989993T3 (hr)
DZ (1) DZ2538A1 (hr)
EA (1) EA002643B1 (hr)
ES (1) ES2301196T3 (hr)
GT (1) GT199800085A (hr)
HR (1) HRP980362A2 (hr)
HU (1) HUP0002664A3 (hr)
ID (1) ID23188A (hr)
IL (1) IL132810A0 (hr)
IS (1) IS5276A (hr)
MA (1) MA26516A1 (hr)
NO (1) NO996469L (hr)
NZ (1) NZ500658A (hr)
OA (1) OA11241A (hr)
PA (1) PA8453401A1 (hr)
PE (1) PE97599A1 (hr)
PL (1) PL337654A1 (hr)
PT (1) PT989993E (hr)
SK (1) SK177299A3 (hr)
TN (1) TNSN98111A1 (hr)
TR (1) TR199903261T2 (hr)
TW (1) TWI221153B (hr)
UA (1) UA53716C2 (hr)
UY (1) UY25059A1 (hr)
WO (1) WO1998058948A1 (hr)
ZA (1) ZA985541B (hr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
AU2001264977B2 (en) 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
ATE446758T1 (de) * 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
JP2004507502A (ja) * 2000-08-30 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
IL145540A0 (en) * 2000-09-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
CN1469871A (zh) * 2000-10-13 2004-01-21 作为生长激素促分泌素的取代的二肽
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
ES2271557T3 (es) 2002-04-09 2007-04-16 Eli Lilly And Company Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
JP2007531739A (ja) * 2004-04-02 2007-11-08 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミドおよびそれらの使用
KR100641571B1 (ko) * 2005-01-05 2006-10-31 주식회사 팬택앤큐리텔 이동통신 단말기에서의 클럭 발생 장치
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
US8377863B2 (en) 2007-05-29 2013-02-19 Unigene Laboratories Inc. Peptide pharmaceutical for oral delivery
CN103764666A (zh) * 2011-06-16 2014-04-30 隆沙有限公司 萃取胜肽的方法及其在液相胜肽合成的应用
CN104010647A (zh) * 2011-11-16 2014-08-27 杜克大学 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR102294577B1 (ko) 2015-01-12 2021-08-26 엔터리스 바이오파마, 인크. 고체 경구 제형
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
EP0669830A4 (en) 1992-11-06 1997-02-26 Merck & Co Inc SUBSTITUTED DIPEPTIDE ANALOGS PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONE.
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CN1174504A (zh) 1993-11-09 1998-02-25 麦克公司 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69839211T2 (de) 2009-03-19
CN1524857A (zh) 2004-09-01
EA199901076A1 (ru) 2000-08-28
AR012255A1 (es) 2000-09-27
ID23188A (id) 2000-03-23
DZ2538A1 (fr) 2003-02-08
UY25059A1 (es) 2000-12-29
DE69839211D1 (de) 2008-04-17
CA2294422C (en) 2003-07-22
NO996469L (no) 2000-02-23
EP0989993B1 (en) 2008-03-05
ZA985541B (en) 2000-01-10
PA8453401A1 (es) 2000-05-24
JP2000514840A (ja) 2000-11-07
CN1314912A (zh) 2001-09-26
NO996469D0 (no) 1999-12-23
DK0989993T3 (da) 2008-06-02
EP0989993A1 (en) 2000-04-05
HUP0002664A2 (hu) 2000-12-28
GT199800085A (es) 1999-12-10
CA2294422A1 (en) 1998-12-30
AU744775B2 (en) 2002-03-07
AU7445598A (en) 1999-01-04
WO1998058948A1 (en) 1998-12-30
HUP0002664A3 (en) 2001-12-28
PT989993E (pt) 2008-04-15
OA11241A (en) 2003-05-26
TNSN98111A1 (fr) 2005-03-15
MA26516A1 (fr) 2004-12-20
JP3414759B2 (ja) 2003-06-09
ES2301196T3 (es) 2008-06-16
EA002643B1 (ru) 2002-08-29
ATE388163T1 (de) 2008-03-15
BR9810623A (pt) 2000-07-25
TWI221153B (en) 2004-09-21
PL337654A1 (en) 2000-08-28
TR199903261T2 (xx) 2000-08-21
CO4810383A1 (es) 1999-06-30
SK177299A3 (en) 2001-09-11
IL132810A0 (en) 2001-03-19
NZ500658A (en) 2001-08-31
AP9801266A0 (en) 1998-06-30
BR9810623B1 (pt) 2010-06-15
BG104024A (bg) 2000-07-31
UA53716C2 (uk) 2003-02-17
AP1043A (en) 2002-02-04
US6596867B2 (en) 2003-07-22
IS5276A (is) 1999-11-26
KR20010014153A (ko) 2001-02-26
US6248717B1 (en) 2001-06-19
US20010016570A1 (en) 2001-08-23
KR100339936B1 (ko) 2002-06-10
PE97599A1 (es) 1999-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980362A2 (en) Tartrate salt of a substituted dipeptide
US6482825B2 (en) Growth-hormone secretagogues
JP3676790B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
US6194578B1 (en) Dipeptide derivatives
MXPA99012100A (en) Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
CZ458699A3 (cs) Vinanová sůl substituovaného dipeptidu jako sekretagog růstového hormonu

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040407

Year of fee payment: 7

ODBI Application refused