ES2301196T3 - Sal tartrato de un dipeptido sustituido como secretagogo de la hormona de crecimiento. - Google Patents
Sal tartrato de un dipeptido sustituido como secretagogo de la hormona de crecimiento. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a la forma de sal de ácido (L) tártrico de 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-bencilometil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridina-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c] piridina-5-il]-etil}-2-metil-propionamida que es un secretagogo de hormona de crecimiento y que es apropiado como tal para el aumento del nivel de la hormona de crecimiento endógena. Bajo otro aspecto, esta invención se refiere a ciertos intermediarios que son apropiados para la síntesis del compuesto antes citado. La forma de sal de ácido (L) tártrico de compuesto de la invención es apropiado para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis, de la resistencia insulínica y otros estados o afecciones relacionados con la deficiencia de hormona de crecimiento. La forma de sal de ácido (L) tártrico del compuesto de la presente invención es apropiada también para el tratamiento de la osteoporosis cuando se la asocia con un compuesto de bisfosfonato, con un estrógeno, Premarina y eventualmente una progesterona, con un agonista o un antagonista de estrógeno, o con calcitonina. La invención, que se refiere finalmente a composiciones farmacéuticas, se refiere también a procedimientos que consisten en la administración, a un humano o a cualquier otro animal de una combinación de un agonista {al}-2. adrenérgico con la forma de sal de ácido tártrico del compuesto de la invención.
Description
Sal tartrato de un dipéptido sustituido como
secretagogo de la hormona de crecimiento.
Esta invención se refiere a la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico de la
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazol[4,3-c]piridin-5-il]etil}-2-metil-propionamida,
la cual es un secretagogo de la hormona del crecimiento.
La hormona del crecimiento (HC), la cual es
secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de
todos los tejidos del cuerpo capaces de crecer. Además, se sabe que
la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos
sobre los procesos metabólicos del cuerpo:
- 1.
- Aumenta la velocidad de la síntesis proteica en prácticamente todas las células del cuerpo.
- 2.
- Disminuye la velocidad de la utilización de carbohidratos en las células del cuerpo; y
- 3.
- Aumenta la movilización de los ácidos grasos libres y el uso de los ácidos grasos para producir energía.
La deficiencia de hormona del crecimiento
produce varios trastornos médicos. En los niños produce el enanismo.
En adultos, las consecuencias de una deficiencia adquirida de HC
son una gran reducción en la masa corporal magra y un aumento
concomitante de la grasa corporal total, especialmente en la región
troncal. La reducción de la masa muscular esquelética y cardíaca y
de la potencia muscular lleva consigo una significativa reducción
en la capacidad para realizar ejercicio. También se ve reducida la
densidad ósea. Se ha visto que la administración de hormona del
crecimiento exógena es capaz de revertir muchos de los cambios
metabólicos. Los beneficios adicionales de la terapia incluyen la
reducción en el colesterol de las LDL y una mejoría psicológica de
bienestar.
En aquellos casos en los que se deseaba mayores
niveles de la hormona del crecimiento, el problema generalmente se
resolvía administrando hormona del crecimiento exógena o
administrando un agente que estimulase la producción y/o liberación
de hormona del crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza
peptídica del compuesto hacía necesaria su administración mediante
inyección. Inicialmente la fuente de hormona del crecimiento fue a
partir de la extracción de las glándulas pituitarias de los
cadáveres. Esto dio como resultado un producto caro, con el riesgo
añadido de que se pudiese transmitir al receptor de la hormona del
crecimiento una enfermedad asociada con la fuente de la glándula
pituitaria (por ejemplo, la enfermedad de
Jacob-Creutzfeld). Recientemente, se dispone de
hormona del crecimiento recombinante, la cual aunque no conlleva
ningún riesgo de transmisión de una enfermedad, todavía sigue
resultando un producto muy caro, que debe administrarse mediante una
inyección o mediante un pulverizador
nasal.
nasal.
La mayoría de las deficiencias de HC están
causadas por defectos en la liberación de HC, no por defectos
primarios en la síntesis de HC en la pituitaria. Por consiguiente,
una estrategia alternativa para normalizar los niveles séricos de
HC es estimular su liberación a partir de somatotrofos. Se puede
conseguir un aumento de la secreción de HC estimulando o inhibiendo
diversos sistemas de neurotransmisores en el cerebro y en el
hipotálamo. Como consecuencia de esto, lo que se ha perseguido ha
sido el desarrollo de agentes sintéticos de liberación de la
hormona del crecimiento para estimular la secreción de HC de la
pituitaria que pudieran tener algunas ventajas sobre la terapia de
sustitución de HC que resulta cara e incómoda. Actuando sobre vías
reguladoras fisiológicas, los agentes más adecuados estimularían la
secreción pulsátil de HC, evitándose así, mediante lazos de
retroalimentación negativos intactos, niveles excesivos de HC
asociados a efectos secundarios no deseados de la administración
exógena de HC.
Entre los estimuladores fisiológicos y
farmacológicos de la secreción de HC están incluidos: la arginina,
la L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), el glucagón, la vasopresina y la
hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como
el dormir y el ejercicio que provocan indirectamente una liberación
de la hormona del crecimiento de la pituitaria, actuando de alguna
forma sobre el hipotálamo, quizás haciendo disminuir la secreción
de somatostatina o aumentando la secreción del conocido secretagogo,
el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), o de
una hormona de liberación de la hormona del crecimiento endógena
desconocida o todos
ellos.
ellos.
Esta invención también se refiere al uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los afecciones
resistentes a la insulina, como la Diabetes No Insulino dependiente
(DNID) y la reducción del control glucémico asociado a la obesidad
y a la edad avanzada en un mamífero que lo necesite, el cual
comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz
de la sal L-(+)-tartrato del compuesto de fórmula I,
mostrado más abajo.
Se han desarrollado otros compuestos que
estimulan la liberación de la hormona del crecimiento endógena,
tales como compuestos peptídicos análogos relacionados con el GRF o
los péptidos de la patente estadounidense 4.411.890. Estos
péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las hormonas
de crecimiento, siguen siendo susceptibles a diversas proteasas.
Como sucede con la mayoría de los péptidos, tienen un bajo potencial
para la biodisponibilidad oral.
El documento WO 94/13696 se refiere a
determinadas espiropiperidinas y homólogos que promueven la
liberación de la hormona del crecimiento. Los compuestos preferidos
son los de la estructura general que se presenta a
continuación.
El documento WO 94/11012 se refiere a ciertos
dipéptidos que promueven la liberación de la hormona de crecimiento.
Estos dipéptidos tienen la siguiente estructura general
en la que L
es
Los compuestos de los documentos WO 94/11012 y
WO 94/13696 se reseñan que son útiles para el tratamiento de la
osteoporosis en combinación con la hormona paratiroidea o con un
bifosfonato.
El documento
WO-A-95/13069 describe derivados de
piperidina, pirrolidina y
hexahidro-1H-azepina que se dice
que promueven la liberación de la hormona de crecimiento. El
documento WO-A-94/13696 describe
derivados de espiropiperidina tricíclicos, y sus homólogos, que se
dice que promueven la liberación de la hormona del crecimiento.
Se hace una descripción genérica de las sales
farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I de la
presente solicitud, describiéndose y reivindicándose la base libre
del compuesto de fórmula I de la presente invención en la solicitud
PCT en tramitación junto con la presente nº PCT/IB 96/01353
(publicada como el documento
WO-A-97/24369) que tiene una fecha
de presentación internacional de 4 de diciembre de 1996, cedida al
cesionario de la presente.
Se ha visto que la sal del ácido
L-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I, mostrado
más abajo, se puede aislar en forma cristalina, la cual presenta
propiedades ventajosas, como la facilidad para preparar una
formulación, una alta solubilidad, una buena estabilidad, pudiendo
ser purificada más fácilmente que una forma no cristalina.
Esta invención proporciona la sal del ácido
L-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El "*" indica un centro estereoquímico. Del
compuesto de fórmula I se prefiere la mezcla estereoquímica o los
isómeros separados que tienen las configuraciones de los isómeros
3a-(S), 1-(R); 3a-(S), 1-(S); 3a-(R), 1-(S); y/o 3a-(R), 1-(R).
Esta invención también proporciona:
un procedimiento para la preparación de la sal
del ácido (D)-tartárico o del ácido
(L)-tartárico de
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (E), que comprende hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (D),
con el ácido
(D)-tartárico o con el ácido
(L)-tartárico en una mezcla de aproximadamente 8:1
hasta 9:1 de acetona:agua a una temperatura entre 0ºC y temperatura
ambiente. En el anterior procedimiento se prefiere cuando el ácido
(D)-tartárico reacciona con el compuesto de fórmula
(D) y el compuesto de fórmula (E) tiene la configuración
R;
un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (J),
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción del
compuesto de fórmula
(E),
con el compuesto de fórmula
(X),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Prt es un grupo protector
de amina y X es OH,
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o
halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo para el
acoplamiento de péptidos a una temperatura entre -78ºC y -20ºC. Se
prefiere que en el procedimiento inmediatamente anterior el reactivo
para el acoplamiento de péptido sea el anhídrido cíclico del ácido
1-propano fosfónico y el compuesto de fórmula X
tiene la configuración R y el compuesto de fórmula E tiene la
configuración R. Se prefiere incluso más que Prt sea
terc-butoxicarbonilo en el procedimiento inmediatamente
anterior;
y
un procedimiento para la preparación de la sal
del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula
I,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(E),
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto de fórmula
(X),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Prt es un grupo protector
de amina y X es OH,
-(O)-alquilo(C_{1}-C_{4})
o halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo de
acoplamiento de péptidos, a una temperatura entre -78ºC y -20ºC,
dando el compuesto de fórmula
(J),
la desprotección del compuesto de
fórmula (J) en condiciones de desprotección adecuadas dando el
compuesto de fórmula
(K),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar el compuesto de
fórmula (K) con el ácido (L)-(+)-tartárico en un
disolvente inerte para la reacción, dando la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I. En el
procedimiento inmediatamente anterior se prefiere que Prt sea
terc-butoxicarbonilo, y se prefiere aún más en el
procedimiento inmediatamente anterior que el reactivo de
acoplamiento de péptidos sea el anhídrido cíclico del ácido
1-propano fosfónico y el compuesto de fórmula I
tenga la configuración absoluta y relativa 3a-(R),
1-(R).
En otro aspecto, esta invención proporciona:
la mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o
el enantiómero S del compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde se prefiere la sal del ácido
(D)-tartárico o
(L)-tartárico;
\newpage
la mezcla diastereomérica 3a-(R,S),1-(R), el
diastereómero 3a-(R),1-(R) o el diastereómero 3a-(S),1-(R) del
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Prt es un grupo protector
de amina seleccionado entre el grupo constituido por
t-BOC, FMOC y CBZ;
y
la mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero R o
el enantiómero S del compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la mezcla enantiomérica R,S, el
enantiómero R o el enantiómero S del compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es OH,
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o
halógeno y Prt es un grupo protector de
amina.
En todavía otro aspecto, esta invención
proporciona (donde el compuesto de fórmula (I) se muestra
anteriormente):
el uso para la fabricación de un medicamento
para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena en un
ser humano o en otro animal de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
composiciones farmacéuticas que contienen un
vehículo farmacéuticamente aceptable y la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
composiciones farmacéuticas útiles para aumentar
la producción endógena o la liberación de hormona del crecimiento
en un ser humano o en otro animal, que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable, la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 y un secretagogo de la hormona del
crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por
GHRP-6, hexarelina, GHRP-1, factor
de liberación de la hormona del crecimiento (GRF),
IGF-1, IGF-2 y
B-HT920 o un análogo de los mismos;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la osteoporosis de la sal del
ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula
I;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que
pueden ser tratadas o prevenidas por la hormona del crecimiento de
la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de
fórmula I; se prefiere un uso en el que la enfermedad o afección es
la insuficiencia cardíaca congestiva, la obesidad o la debilidad
asociada con la edad; también se prefiere un uso en el que la
enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca congestiva;
además se prefiere un uso en el que la enfermedad o trastorno es la
debilidad asociada con la edad avanzada;
el uso para la fabricación de un medicamento
para acelerar la reparación de las fracturas óseas; atenuar la
respuesta catabólica proteica tras una intervención de cirugía
mayor, reducir la caquexia y la pérdida proteica debida a una
enfermedad crónica, acelerar la cicatrización de heridas o acelerar
la recuperación de los pacientes quemados o de los pacientes que
han sido sometidos a cirugía mayor de sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se
prefiere un uso en el que el medicamento es para acelerar la
recuperación de aquellos pacientes que se han sometido a una
intervención de cirugía mayor; también se prefiere un uso en el que
el procedimiento es para acelerar la reparación de las fracturas
óseas;
el uso para la fabricación de un medicamento
para mejorar la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del
espesor de la capa dérmica, homeostasis metabólica u homeostasis
renal de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del
compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la osteoporosis de un compuesto
bisfosfonato y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico
del compuesto de fórmula I; se prefiere cuando el compuesto
bisfosfonato es ibandronato o alendronato;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la osteoporosis de estrógenos o
Premarin® y la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del
compuesto de fórmula I y, opcionalmente, progesterona;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la osteoporosis de calcitonina y de la sal
del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula
I;
el uso para la fabricación de un medicamento
para aumentar los niveles de IGF-1 en un ser humano
u otro animal que tengan deficiencia de IGF-1 de la
sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de
fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la osteoporosis de un agonista o antagonista
de estrógenos y de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se
prefiere un uso en el que el agonista o el antagonista de
estrógenos es tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno o idoxifeno;
también se prefiere un uso en el que el agonista o antagonista de
estrógenos es el
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el aumento de la masa muscular de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I:
el uso para la fabricación de un medicamento
para promover el crecimiento en niños con deficiencia de hormona
del crecimiento de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I;
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero
de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto
de fórmula I; se prefiere un uso en el que el trastorno asociado
con la resistencia a la insulina es la diabetes de tipo I, la
diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la alteración de la
tolerancia a la glucosa o un síndrome de resistencia a la insulina;
también se prefiere un uso en el que el trastorno asociado con la
resistencia a la insulina está asociado con la obesidad o con la
edad avanzada;
el uso para la fabricación de un medicamento
para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena de un
antagonista funcional de la somatostatina y de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I; se
prefiere un uso en el que el antagonista funcional de la
somatostatina es un agonista
alfa-2-adrenérgico; y
el uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca
congestiva, obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada de un
antagonista funcional de la somatostatina y de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I.
El presente compuesto de fórmula I promueve la
liberación de la hormona del crecimiento, es estable en diferentes
condiciones fisiológicas y se puede administrar por vía parenteral,
nasal u oral.
La sal (L)-(+)-tartrato del
compuesto de fórmula I se puede preparar mediante los siguientes
procedimientos, los cuales incluyen procedimientos conocidos en la
técnica química para la producción de compuestos. Se proporcionan
ciertos procedimientos para la preparación de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I como
características adicionales de la invención y se ilustran mediante
el esquema de reacción que se muestra más adelante.
El compuesto de la presente invención tiene la
configuración absoluta y relativa que se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se designa como la
configuración 3a-(R),1-(R). Se puede preparar mediante el
procedimiento descrito en la presente
posteriormente.
La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I que
produce la liberación de la hormona del crecimiento es útil in
vitro como única herramienta para comprender cómo se regula a
nivel de la pituitaria la secreción de la hormona del crecimiento.
Esto incluye el uso en la evaluación de muchos factores que se
piensa o que se sabe que influyen en la secreción de la hormona del
crecimiento, como la edad, el sexo, los factores nutricionales, la
glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos, así como los estados de
ayuno y de no ayuno. Asimismo, se puede utilizar la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I en la
evaluación de cómo otras hormonas modifican la actividad de
liberación de hormona del crecimiento. Por ejemplo, se ha
establecido que la somatostatina inhibe la liberación de la hormona
del crecimiento.
La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se
puede administrar a animales, incluyendo los seres humanos, para
liberar in vivo la hormona del crecimiento. La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I es
útil para el tratamiento de los síntomas relacionados con la
deficiencia de HC; para estimular el crecimiento o mejorar la
eficiencia alimenticia de los animales destinados a la producción
de carne para mejorar la calidad de la carne; para aumentar la
producción de leche en las vacas lecheras; para mejorar la
cicatrización ósea o de heridas y para mejorar la función de los
órganos vitales. La sal del ácido (L)-(+)-tartárico
del compuesto de Fórmula I al inducir la secreción de HC endógena,
alterará la composición corporal y modificará otros procesos
metabólicos, inmunológicos o del desarrollo dependientes de la HC.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a pollos, pavos, ganado, animales (tales como ovejas,
cerdos, caballos, vacas, etc.), animales de compañía (por ejemplo,
perros) o pueden tener utilidad en acuicultura para acelerar el
crecimiento y mejorar la relación proteína/grasa en los peces.
Asimismo, la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del
compuesto de Fórmula I se puede administrar a los seres humanos
in vivo como una herramienta diagnóstica para determinar
directamente si la pituitaria es capaz de liberar hormona del
crecimiento. Por ejemplo, la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se
puede administrar a niños in vivo. Se pueden analizar
muestras séricas extraídas antes y después de dicha administración
para determinar los niveles de hormona del crecimiento. La
comparación de las cantidades de hormona del crecimiento en cada
una de las muestras serviría para determinar directamente la
capacidad de la pituitaria del paciente para liberar hormona del
crecimiento.
Según esto, la presente invención incluye dentro
de su alcance las composiciones farmacéuticas que contienen, como
ingrediente activo, la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden asimismo
contener un agente anabólico además de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I u otro
compuesto que presenta una actividad diferente, por ejemplo, un
antibiótico que permita el crecimiento o un agente para el
tratamiento de la osteoporosis o con otros materiales
farmacéuticamente activos, en los que la combinación potencia la
eficacia y minimiza los efectos secundarios.
Son bien conocidos en la técnica los agentes
promotores del crecimiento y anabólicos, pudiendo ser pero sin
limitarse a, TRH, PTH, dietilestilbesterol, estrógenos,
\beta-agonistas, teofilina, esteroides anabólicos,
encefalinas, prostaglandinas de la serie E, los compuestos
descritos en la patente estadounidense nº 3.239.345, cuya
descripción se incorpora en la presente por referencia, por ejemplo,
el zeranol, los compuestos descritos en la patente estadounidense
4.036.979, cuya descripción se incorpora en la presente por
referencia, por ejemplo, el sulbenox y los péptidos descritos en la
patente estadounidense nº 4.411.890.
La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I en
combinación con otros secretagogos de la hormona del crecimiento,
como los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento
GHRP-6 y GHRP-1, tal y como se
describe en la patente estadounidense nº 4.411.890, y publicaciones
WO 89/07110, WO 89/07111 y B-HT920, así como la
hexarelina y el recientemente descubierto GHRP-2,
tal y como se describe en el documento WO 93/04081 o la hormona
liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, también denominada
GRF) y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos o
las somatomedinas incluyendo los IGF-1 e
IGF-2 o los agonistas adrenérgicos como la
clonidina, xilazina, detomidina y medetomidina (clonidina, la cual
se describe en la patente estadounidense nº 3.202.660, la xilazina,
la cual se describe en la patente estadounidense nº 3.235.550 y la
medetomidina, la cual se describe en la patente estadounidense nº
4.544.664) o los agonistas de la 5HTID serotonina, como el
sumitriptano o los agentes que inhiben la somatostatina o su
liberación, como la fisostigmina y piridostigmina, son útiles para
aumentar los niveles endógenos de la HC en mamíferos. La combinación
de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto
de fórmula I con el GRF produce un aumento sinérgico de la hormona
del crecimiento
endógena.
endógena.
Como es bien conocido por los expertos en la
técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona del
crecimiento son variados y numerosísimos [Véase "Human Growth
Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46,
pag. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm Res,
1995; 43: pags. 93-99; M. Degerblad et al.,
European Journal of Endocrinology, 1995, 133: pags.
180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of
Endocrinology, 1994, 130: páginas 224-228; K. C.
Copeland et al., Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, Vol. 78 No. 5, pags. 1040-1047; J. A.
Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, Vol. 79 No. 4, páginas. 943-949; F.
Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6),
páginas 745-748; K. M. Fairhall et al., J.
Endocrinol., (1995), 145(3), páginas
417-426; RM. Frieboes et al.,
Neuroendocrinology, (1995), 61(5), páginas
584-589; y M. Llovera et al., Int. J.
Cancer, (1995), 61(1), páginas 138-1411].
Así, la administración de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I con el
objeto de estimular la liberación de hormona del crecimiento
endógena puede tener los mismos efectos o usos que la propia hormona
del crecimiento. Estos diversos usos de la hormona del crecimiento
se pueden resumir de la manera siguiente: estimulación de la
liberación de la hormona del crecimiento en seres humanos de
avanzada edad; tratamiento de los adultos con deficiencia en
hormona del crecimiento; prevención de los efectos secundarios
catabólicos de los glucocorticoides; tratamiento de la
osteoporosis; estimulación del sistema inmune, aceleración de la
cicatrización de heridas; aceleración de la reparación de las
fracturas óseas; tratamiento del retraso del crecimiento;
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, tal y como se
describe en las publicaciones PCT WO 95/28173 y WO 95/28174 (R. Yang
et al., Circulation, Vol. 92, nº 2, p. 262, 1995, describe un
ejemplo de un método para el ensayo de secretagogos de la hormona
del crecimiento en relación con su eficacia para el tratamiento de
la insuficiencia cardíaca congestiva); tratamiento de la
insuficiencia renal aguda o crónica; tratamiento de la estatura baja
fisiológica, incluyendo aquellos niños con deficiencia en hormona
del crecimiento; tratamiento de la estatura baja asociada a una
enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad; tratamiento del
retraso del crecimiento asociado con el síndrome de
Prader-Willi y el síndrome de Turner; aceleración de
la recuperación y disminución del tiempo de hospitalización de
pacientes quemados o que han sido sometidos a una intervención de
cirugía mayor, como la cirugía gastrointestinal; el tratamiento del
retraso del crecimiento intrauterino, la displasia esquelética, el
hipercortisonismo y el síndrome de Cushing; la reposición de la
hormona del crecimiento en pacientes estresados; tratamiento de las
osteocondrodisplasias, del síndrome de Noonan, de los trastornos del
sueño, de la enfermedad de Alzheimer, del retraso en la
cicatrización de heridas y la deprivación psicosocial; tratamiento
de la disfunción pulmonar y de la dependencia ventilatoria;
atenuación de la respuesta catabólica proteica tras una intervención
de cirugía mayor; tratamiento de síndromes de mala absorción;
reducción de la caquexia y de la pérdida proteica debida a una
enfermedad crónica, como el cáncer o el SIDA; aceleración del
aumento de peso y la acreción proteica en pacientes sometidos a TPN
(nutrición parenteral total); tratamiento de la hiperinsulinemia,
incluyendo la nesidioblastosis; tratamiento adyuvante para la
inducción de la ovulación y para prevenir y tratar las úlceras
gástricas y duodenales; la estimulación del desarrollo tímico y la
prevención de la disminución de la función tímica relacionada con
la edad; como terapia adyuvante para los pacientes sometidos a
hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos y
reforzamiento de la respuesta de los anticuerpos después de la
vacunación; reforzamiento de la potencia muscular, aumento de la
masa muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la capa
dérmica, homeostasis metabólica, homeostasis renal en casos de
debilidad debida a una edad avanzada; estimulación de los
osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento del cartílago;
tratamiento de enfermedades neurológicas, como la neuropatía
periférica e inducida por fármacos, el Síndrome de
Guillian-Barre, la esclerosis amiotrófica lateral,
la esclerosis múltiple, los accidentes cerebrovasculares y las
enfermedades desmielinizantes; la estimulación del sistema inmune
en animales de compañía y el tratamiento de trastornos relacionados
con la edad avanzada en animales de compañía; como promotor del
crecimiento en el ganado y como estimulante del crecimiento de la
lana en las ovejas.
Los expertos en la técnica saben que en la
actualidad se están utilizando numerosos compuestos en un intento
de tratar las enfermedades o las indicaciones terapéuticas
enumeradas anteriormente. Las combinaciones de estos agentes
terapéuticos, algunos de los cuales ya se han mencionado
anteriormente, con el promotor del crecimiento, presentan las
propiedades anabólicas y deseables de estos agentes terapéuticos. En
estas combinaciones, los agentes terapéuticos y la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I se
pueden administrar independiente y secuencialmente o
co-administrar en intervalos de dosis que oscilan
desde una centésima parte hasta la unidad de los niveles de dosis
que son eficaces cuando estos compuestos y secretagogos se
administran individualmente. La terapia combinada para inhibir la
reabsorción ósea, prevenir la osteoporosis, reducir la fractura
esquelética, potenciar la cicatrización de fracturas óseas,
estimular la formación ósea y aumentar la densidad mineral ósea, se
puede administrar mediante combinaciones de bisfosfonatos y de la
sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de
fórmula I. Véase la publicación PCT WO 95/11029 para una discusión
sobre la terapia de combinación utilizando bisfosfonatos y
secretagogos de la HC. La utilización de bisfosfonatos para estas
utilidades ha sido revisada, por ejemplo, por Hamdy, N.A.T., Role of
Bisphophonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol.
Metab., 1993, 4, páginas 19-25. Bisfosfonatos
con estas utilidades incluyen, pero no se limitan al alendronato,
tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronato,
YM-175, clodronato, pamidronato y
BM-210995 (ibandronato). Según su potencia, se
administran unos niveles de dosificación diaria oral de
bisfosfonato de entre 0,1 mg y 5 g y unos niveles de dosificación
diaria de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico del
compuesto de fórmula I de entre 0,01 mg/kg y 20 mg/kg de peso
corporal, a pacientes para conseguir un tratamiento eficaz de la
osteoporosis.
La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I se
puede combinar con un agonista/antagonista de estrógenos de
mamíferos. Se puede utilizar cualquier agonista/antagonista de
estrógenos como el segundo compuesto de este aspecto de esta
invención. El término agonista/antagonista de estrógenos se refiere
a compuestos que se unen con el receptor de los estrógenos, inhiben
el recambio óseo e impiden la pérdida ósea. En concreto, los
agonistas de estrógenos se definen en la presente como compuestos
químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos
en el tejido del mamífero y mimetizar las acciones del estrógeno en
uno o más tejidos. Los antagonistas de estrógenos se definen en la
presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios
del receptor de estrógenos en el tejido del mamífero y bloquear las
acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Dichas actividades
serán determinadas fácilmente por aquellos expertos en la técnica
según los ensayos estándar que incluyen los ensayos de unión al
receptor de estrógenos, los métodos histomorfométricos y
densitométricos óseos estándar (véase Eriksen E.F. et al.,
Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, páginas
1-74; Grier S.J. et al., The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62;
Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual
Energy X-Ray Absorptionmetry in Clinical Practice.,
Martin Dunitz Ltd., London 1994, páginas 1-296).
Varios de estos compuestos se describen y se hacen referencia a
continuación, aunque, aquellos expertos en la técnica tendrán
conocimiento de otros agonistas/antagonistas de estrógenos. Un
agonista/antagonista de estrógenos preferido en el droloxifeno:
(E)-3-[1-[4[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil]-2-fenil-1-butenil]-fenol
y los compuestos asociados, que se describen en la patente
estadounidense 5.047.43.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el tamoxifeno:
(2-hidroxi-1,2,3-propantri-carboxilato
de la
(Z)-2-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina
(1:1)) y los compuestos asociados, que se describen en la patente
estadounidense 4.536.516. Otro compuesto relacionado es el
4-hidroxitamoxifeno, el cual se describe en la
patente estadounidense 4.623.660.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el raloxifeno: (clorhidrato de
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-metanona)
y los compuestos asociados, que se describen en la patente
estadounidense 4.418.068.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el idoxifeno:
1-[-4[[1-(4-yodofenil)-2-fenil-1-butenil]fenoxi]etilpirrolidina
y los compuestos asociados, que se describen en la patente
estadounidense 4.839.155.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos
preferidos incluyen compuestos como los descritos en la patente
estadounidense cedida comúnmente nº 5.552.412. Los compuestos
especialmente preferidos que se describen en la presente son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-6-(4-hidroxifenil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos se
describen en la patente estadounidense 4.133.814. La patente
estadounidense 4.133.814 describe los derivados del
2-fenil-3-aroil-benzotiofeno
y del
2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido.
Los siguientes párrafos proporcionan intervalos
de dosificación preferidas para diversos agentes
anti-reabsorción.
La cantidad de agente
anti-reabsorción para ser utilizado se determina
mediante su actividad como un agente inhibidor de la pérdida ósea.
Esta actividad se determina por medio de una farmacocinética
individual del compuesto y su dosis eficaz máxima mínima en cuanto
a la inhibición de la pérdida ósea utilizando un protocolo, como
los citados anteriormente.
En general, una dosificación eficaz para las
actividades de esta invención, por ejemplo, el tratamiento de la
osteoporosis, para los agonistas/antagonistas de estrógenos (cuando
se usan en combinación con la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de Fórmula I de esta
invención) se sitúa en el intervalo de 0,01 a 200 mg/kg/día,
preferentemente de 0,5 a 100 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el
droloxifeno se sitúa en el intervalo de 0,1 a 40 mg/kg/día,
preferentemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el raloxifeno
se sitúa en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de
0,1 a 10 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el tamoxifeno
se sitúa en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de
0,1 a 5 mg/kg/día.
En concreto, una dosis eficaz para el
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidionetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-6-(4-hidroxifenil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína,
se sitúa en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferentemente
de 0,001 a 10 mg/kg/día.
En concreto una dosificación eficaz para el
4-hidroxi-tamoxifeno se sitúa en el
intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,001 a 10
mg/kg/día.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el siguiente protocolo se identifican
los compuestos que tienen la capacidad para estimular la secreción
de HC a partir de células cultivadas de la pituitaria de rata. Este
ensayo también es útil para comparar con estándares con el fin de
determinar niveles de dosificación. Se aíslan células de las
pituitarias de ratas Wistar de seis semanas de edad. Tras la
decapitación, se separan los lóbulos anteriores de la pituitaria y
se transfieren a una solución salina equilibrada de Hank estéril
fría, sin calcio ni magnesio (HBSS). Se trituran finamente los
tejidos, a continuación se les somete a dos ciclos de dispersión
enzimática asistida mecánicamente utilizando 10 U/ml de proteasa
bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, St. Louis,
Missouri) en HBBS. La mezcla tejido-enzima se agita
en un matraz giratorio a 30 rpm en una atmósfera con 5% de CO_{2}
a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 30 minutos, con
trituración manual después de aproximadamente 15 minutos y de
aproximadamente 30 minutos utilizando una pipeta de 10 ml. Esta
mezcla se centrifuga a 200 x g durante aproximadamente 5 min. Se
añade suero de caballo (concentración final 35%) al sobrenadante
para neutralizar el exceso de proteasa. El sedimento se resuspende
en proteasa fresca (10 U/ml), se agita durante aproximadamente 30
minutos más en las condiciones previas y se tritura manualmente y
por último con una aguja de calibre 23. Se añade de nuevo suero de
caballo (concentración final 35%), a continuación se combina las
células procedentes de ambas digestiones, se sedimentan (200 x g
durante aproximadamente 15 minutos), se resuspenden en un medio de
cultivo (Medio de Eagle modificado por Dulbecco
(D-MEM), suplementado con 4,5 g/l de glucosa, 10%
de suero de caballo, 2,5% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos
no esenciales, 100 U/ml de nistatina y 50 mg/ml de sulfato de
gentamicina, Gibco, Grand Island, Nueva York) y se hizo un recuento.
Las células se colocan sobre placas a razón de
6,0-6,5x10^{4} células por cm^{2} en placas de
48 pocillos Costar^{^{TM}} (Cambridge, Massachusetts) y se
cultivan durante 3-4 días en medio de
cultivo.
cultivo.
Justo antes del ensayo de secreción de la HC,
los pocillos con las células se lavan dos veces con medio de
liberación, a continuación se equilibran durante aproximadamente 30
minutos en un medio de liberación (D-MEM tamponado
con Hepes 25 mM, pH 7,4 que contiene albúmina de suero bovino 0,5% a
37ºC). Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO, a
continuación de diluyen en un medio de liberación previamente
calentado. Los ensayos se hacen por cuadruplicado. El ensayo se
inicia añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o con
el compuesto de ensayo) a cada uno de los pocillos. La incubación se
realiza a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 15 minutos,
a continuación se finaliza eliminando el medio de liberación, el
cual se centrifuga a 2000 x g durante aproximadamente 15 minutos
para eliminar el material celular. Se determinan las concentraciones
de hormona del crecimiento de rata en los sobrenadantes mediante el
protocolo de radioinmunoensayo estándar descrito a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron las concentraciones de la
hormona del crecimiento de rata mediante un radioinmunoensayo doble
con anticuerpos utilizando una preparación de referencia de hormona
del crecimiento de rata
(NIDDK-rGH-RP-2) y
un antisuero de la hormona del crecimiento de rata obtenido en mono
(NIDDK-anti-rGH-S-5)
suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA
Medical Center, Torrence, CA). Una parte adicional de hormona del
crecimiento de rata (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA)
se yodó hasta una actividad específica de aproximadamente 30
\muCi/\mug mediante el método de la cloramina T para utilizarlo
como trazador. Se obtuvieron unos complejos inmunológicos añadiendo
antisuero de cabra a la IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más
polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una
concentración final de 4,3%; se realizó la recogida mediante
centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de operatividad de
0,08-2,5 \mug de hormona del crecimiento de rata
por tubo sobre los niveles
basales.
basales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja aclimatar a ratas
Sprague-Dawley (Charles River Laboratory,
Wilmington, MA) de veintiún días a las condiciones del animalario
(24ºC, ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad) durante
aproximadamente 1 semana antes de ensayar el compuesto. Todas las
ratas deben tener acceso ad libitum al agua y a una dieta
comercial de bolas (Agway Country Food, Syracuse, NY). Los
experimentos se realizan de acuerdo con la Guía NIH para el Cuidado
y Uso de los Animales de Laboratorio.
El día del experimento, los compuestos de ensayo
se disuelven en un vehículo que contiene etanol 1%, ácido acético 1
mM y albúmina de suero bovino 0,1% en solución salina. Cada ensayo
se realiza en tres ratas. Las ratas se pesan y se anestesian
mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico
(Nembutol®, 50 mg/kg/peso corporal). Catorce minutos después de la
administración de la anestesia, se extrae una muestra de sangre
haciendo un corte en la punta de la cola y dejando que la sangre
gotee en un tubo de microcentrífuga (muestra de la sangre para la
línea base, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de
la administración de la anestesia, se administra el compuesto de
ensayo mediante una inyección intravenosa en la vena caudal, con un
volumen de inyección total de 1 ml/kg de peso corporal. Se extraen
muestras adicionales de sangre de la cola a los 5, 10 y 15 minutos
tras la administración del compuesto. Las muestras de sangre se
mantienen en hielo hasta la separación del suero por centrifugación
(1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se conserva a -80ºC
hasta que se realiza la determinación de la hormona del crecimiento
sérica por radioinmunoensayo según se ha descrito anterior-
mente.
mente.
\vskip1.000000\baselineskip
El día de la administración de la dosis, se pesa
el compuesto de ensayo para tener la dosis adecuada y se disuelven
en agua. Se administran las dosis a razón de un volumen de
0,5-3 ml/kg mediante sonda esofágica a
2-4 perros para cada régimen de dosificación. Se
extraen muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular por punción
directa antes de la administración de la dosis y a las 0,17, 0,33,
0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración de
la dosis utilizando vacutainers de 5 ml con heparina de litio. El
plasma así preparado se conserva a -20ºC hasta su
análisis.
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinan las concentraciones de hormona del
crecimiento canina mediante un protocolo de radioinmunoensayo
estándar utilizando hormona del crecimiento canina (antígeno para la
yodación y preparación de referencia AFP-1983B) y
antisuero para la hormona del crecimiento canina obtenido en mono
(AFP-21452578) suministrado por el Dr. A. Parlow
(Harbour-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Se
obtiene un trazador por yodación de la cloramina T de la hormona
del crecimiento canina hasta una actividad específica de
20-40 \muCi/\mug. Se obtienen complejos
inmunológicos añadiendo antisuero de cabra a la IgG de mono
(ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM
10.000-20.000 hasta una concentración final del
4,3%; la recogida se realizó por centrifugación. Este ensayo tiene
un intervalo de operatividad de 0,08-2,5 \mug de
HC canina/tubo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los perros reciben el compuesto de ensayo
diariamente durante 7 ó 14 días. Cada uno de los días de la
administración del compuesto, el compuesto de ensayo se pesa para
determinar la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se
administraron a razón de un volumen de 0,5-3 ml/kg
mediante sonda esofágica a 5 perros para cada régimen de
dosificación. Se extraen muestras de sangre los días 0, 3, 7, 10 y
14. Las muestras de sangre (5 ml) se obtienen por punción directa
en la vena yugular antes de la administración de la dosis, 0,17,
0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas tras la
administración en los días 0, 7 y 14 utilizando vacutainers de 5 ml
con heparina de litio. Asimismo, se extrae sangre antes de la
administración de la dosis y 8 horas en los días 3 y 10. El plasma
preparado se conserva a -20ºC hasta su análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio evalúa el efecto del tratamiento
crónico con un mimético del GHRP sobre el peso, composición
corporal y concentraciones plasmáticas en estado de no ayuno de
glucosa, insulina, lactato y lípidos en ratas hembras deficientes
de estrógenos y sin deficiencia de los mismos. Se determina la
respuesta aguda de los niveles séricos de HC frente a la
administración i.v. del agente liberador de la HC el último día de
la administración de la dosis. Se controla el peso corporal
semanalmente durante todo el período de tratamiento; adicionalmente,
se determina la composición corporal y los niveles plasmáticos de
glucosa, insulina, lactato, colesterol y triglicéridos al final
del
tratamiento.
tratamiento.
Las ratas femeninas vírgenes
Sprague-Dawley fueron suministradas por Charles
River Laboratories (Wilmington, MA) y se sometieron a una
ovariectomía bilateral (Ovx) o a cirugía simulada (Sham) a
aproximadamente las 12 semanas de edad. En las operaciones
simuladas, los ovarios se exteriorizaron y se colocaron en la
cavidad abdominal. Tras la cirugía, las ratas fueron alojadas
individualmente en jaulas de 20 cm x 32 cm x 20 cm en condiciones
estándar del animalario (aproximadamente 24ºC con ciclo de 12 horas
de luz y 12 horas de oscuridad). Todas las ratas tuvieron libre
acceso al agua y a una dieta comercial de bolas (Agway ProLab 3000,
Agway Country Food, Inc., Syracuse, NY). El experimento se llevó a
cabo según la guía NIH para el Cuidado y Uso de los Animales
de
Laboratorio.
Laboratorio.
Aproximadamente siete meses después de la
cirugía, las ratas Sham y Ovx fueron pesadas y asignadas
aleatoriamente a los grupos. A las ratas se les administró
diariamente mediante sonda oral 1 ml de vehículo (etanol 1% en agua
destilada-desionizada), 0,5 mg/kg o 5 mg/kg de un
agente liberador de la hormona del crecimiento durante 90 días. Las
ratas fueron pesadas a intervalos de una semana durante todo el
estudio. Veinticuatro horas después de la última dosis oral, se
determinó la respuesta aguda de la hormona del crecimiento sérica
(HC) frente al agente de ensayo mediante el siguiente
procedimiento. Las ratas fueron anestesiadas con 50 mg/kg de
pentobarbital sódico. Las ratas anestesiadas fueron pesadas y se
extrajo una muestra de sangre para la línea base (\sim 100
\mul) de la vena caudal. A continuación se administró
intravenosamente el agente de ensayo (agente liberador de la
hormona del crecimiento o vehículo) a través de la vena caudal en 1
ml. Aproximadamente diez minutos después de la inyección, se
extrajo una segunda muestra de sangre de 100 \mul de la cola. Se
dejó coagular la sangre a aproximadamente 4ºC, a continuación se
centrifugó a 2000 x g durante aproximadamente 10 minutos. El suero
se conservó a -70ºC. Se determinaron las concentraciones séricas de
la hormona del crecimiento por radioinmunoensayo, como se ha
descrito previamente. Siguiendo este procedimiento, cada una de las
ratas anestesiadas se sometió a una exploración total del cuerpo
por absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA, Hologic QDR
1000/W, Waltham MA). Se extrajo una última muestra de sangre por
punción cardíaca en tubos heparinizados. El plasma se separó por
centrifugación y se almacenó helado como se describe más arriba.
Se determina la insulina plasmática por
radioinmunoensayo utilizando un kit de Binax Corp. (Portland,
Maine). El coeficiente de variación interensayo es \leq 10%. Se
miden los niveles plasmáticos de, triglicéridos, colesterol total,
glucosa y lactato utilizando un autoanalizador Abbot VP^{^{TM}} y
VP Super System® (Abbot Laboratories, Irving, Texas) utilizando los
sistemas de reactivos para el Ensayo de Triglicéridos, Colesterol y
Glucosa A-Gent^{^{TM}} y un kit de Sigma para el
lactato respectivamente. La actividad de un péptido liberador de la
hormona del crecimiento (GHRP) o mimético del GHRP, como el
compuesto de fórmula I, que produce la disminución plasmática de la
insulina, de los triglicéridos, del colesterol y del lactato, se
determina mediante un análisis estadístico (test t no pareado) con
el grupo control tratado con el vehículo.
La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I se
puede administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección
intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea o mediante
implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden
formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para obtener
las formas de dosificación apropiadas para cada vía de
administración.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, la sal del
ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I
se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable
inerte, como la sacarosa, la lactosa o el almidón. Dichas formas de
dosificación también pueden contener, como sucede en la práctica
habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes
inertes, como por ejemplo, agentes lubricantes como el estearato de
magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación también pueden incluir agentes tamponadores.
Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con
recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y
jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires
diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como el
agua. Además de los diluyentes inertes, las composiciones también
pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes
y agentes suspensores y agentes edulcorantes, saborizantes y
perfumantes.
Las preparaciones según la invención para la
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o
emulsiones estériles acuosas y no acuosas. Ejemplos de disolventes o
vehículos no acuosos son el propilenglicol, el polietilenglicol,
los aceites vegetales, como el aceite de oliva y el aceite de maíz,
la gelatina y los ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de
etilo. Tales formas de dosificación oral también pueden contener
adyuvantes, como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y
dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración
mediante un filtro de retención bacteriana, incorporando agentes
esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones,
o calentando las composiciones. También se pueden preparar en forma
de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver en
agua estéril o en algunos otros medios inyectables estériles
inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferentemente supositorios, los cuales pueden
contener, además de la sustancia activa, excipientes como manteca de
cacao o como cera para supositorios.
Las composiciones para la administración nasal o
sublingual también se preparan con excipientes estándar bien
conocidos en la técnica.
La dosificación de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I en las
composiciones de esta invención pueden ser varias; sin embargo, es
necesario que la cantidad de las mismas sea tal que se obtenga una
forma de dosificación apropiada. La dosificación seleccionada
depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración
y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran unos
niveles de dosificación diaria de entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso
corporal a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos,
con el fin de que se produzca la liberación eficaz de la hormona del
crecimiento.
Un intervalo de dosificación preferida es de
0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal por día, el cual se puede
administrar como dosis única o dividida en múltiples dosis.
El siguiente esquema ilustra la síntesis de la
sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de
fórmula I. El símbolo "*" indica que se trata de un centro
estereoquímico. En el esquema "Prt" se utiliza para indicar
cualquier grupo protector de amina apropiado, que será bien conocido
por aquellos expertos en la técnica.
A continuación se describen los pasos de las
reacciones ilustradas en el esquema anterior. En la siguiente
descripción, el grupo protector de amina Prt se ilustra con el grupo
protector de amina preferido BOC.
Etapa
a
A una disolución del compuesto A en un
disolvente aprótico polar inerte para la reacción, como acetona,
metil etil cetona o preferentemente DMF (dimetilformamida) a
aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente, preferentemente
0ºC, se añade clorhidrato de cloruro de picolilo, un carbonato como
el Li_{2}CO_{3}, CsCO_{3} o preferentemente carbonato
potásico y yoduro potásico o yoduro de tetrabutilamonio. Después de
agitar entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 70ºC,
preferentemente a 0ºC durante aproximadamente 2 a 16 horas,
preferentemente durante aproximadamente 2 horas, el baño de hielo se
retira y se añade DABCO
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. La
mezcla de reacción se agita durante 15-30 minutos y
se vierte en una mezcla de agua y un disolvente orgánico no polar,
como el tolueno, éter dietílico o preferentemente IPE (éter
isopropílico). La capa orgánica se separa y se procesa utilizando
métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto
B.
Etapa
b
Se utiliza una disolución acuosa al 70% de
CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} como una disolución acuosa en etanol,
agua o tolueno, preferentemente la disolución acuosa al 70% de
CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} se extrae con tolueno. A una disolución
del compuesto B en un disolvente orgánico como el etanol o
preferentemente tolueno, se añade primeramente los extractos de
tolueno que contienen la 2,2,2-trifluoroetil
hidrazina anhidra, seguido de ácido acético. La mezcla de reacción
se calienta a aproximadamente 60ºC-110ºC,
preferentemente 70ºC durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas,
preferentemente 2 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta
temperatura ambiente y se neutraliza con una base acuosa como el
NaHCO_{3}. La capa orgánica se separa y se procesa utilizando
métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto
C.
Etapa
c
Se añade un ácido como el HCl en IPE o etanol,
ácido tríflico o un ácido alquil sulfónico, como el ácido
metanosulfónico a una disolución del compuesto C en un disolvente
orgánico inerte para la reacción, como EtOH, IPE o preferentemente
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita durante aproximadamente
1-2 horas, se enfría a continuación a entre
aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente, preferentemente a 0ºC y,
a continuación, se añade a la mezcla una base amina, como
trietilamina, o NH_{4}OH. La mezcla se deja calentar hasta
temperatura ambiente, se diluye con un disolvente orgánico
adicional y se procesa utilizando métodos estándar conocidos en la
técnica para dar el com-
puesto D.
puesto D.
Etapa
d
Se añade ácido (D) o
(L)-tartárico, preferentemente ácido
(D)-tartárico al compuesto D en acetona/agua (de
aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 9:1) a aproximadamente
temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante de aproximadamente 15 minutos hasta la noche entera,
preferentemente durante la noche, el sólido se filtra, se recoge y
se lava con acetona fría, dando el compuesto de fórmula E,
preferentemente el compuesto E es el (D)-tartrato
de un único enantiómero.
Etapa
e
A una disolución de
N-BOC-serina, preferentemente
N-BOC-(D)-serina (compuesto F) en
THF/DMF (de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 2:1) a
aproximadamente 0ºC, se añade n-BuLi o una
disolución de terc-butóxido potásico. La mezcla de reacción
se agita a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente
10-30 minutos, preferentemente 20 minutos, a
continuación se añade bromuro de
2,4-difluorobencilo. Después de calentar a
temperatura ambiente y agitar durante 6-24 horas,
la mezcla de reacción se concentra a vacío eliminando el THF y se
añade un ácido acuoso como el HCl 1N para ajustar la mezcla a un pH
de aproximadamente 3. La mezcla de reacción se reparte a
continuación entre agua y un disolvente orgánico como
CH_{2}Cl_{2} o IPE. La disolución orgánica se procesa
utilizando métodos estándar conocidos en la técnica para dar el
compuesto G, preferentemente con una configuración R en el
estereocentro, también conocido como el enantiómero (D).
Etapa
(f)
A una disolución del compuesto G en un
disolvente orgánico como THF, CH_{2}Cl_{2}, IPE o una mezcla de
los mismos, preferentemente CH_{2}Cl_{2}/IPE (aproximadamente
1:1), se añade un ácido alquilsulfónico, como el ácido
metanosulfónico. El sólido se filtra y se lava con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1) dando el compuesto H, preferentemente
con una configuración R en el estereocentro, también conocido como
el enantiómero (D).
Etapa
(g)
A una disolución del compuesto H en THF/agua
(aproximadamente 4:1) se añade éster de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
y una alquil amina como la trietilamina. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante aproximadamente
1-24 horas y se extingue con un ácido acuoso como
una disolución de ácido cítrico acuoso al 10% La mezcla se reparte
con un disolvente orgánico como el acetato de etilo y la capa
orgánica se separa y se procesa utilizando métodos estándar
conocidos en la técnica, dando el compuesto X, preferentemente con
la configuración R en el estereocentro, también conocido como el
enantiómero (D). El compuesto X puede ser un ácido, un éster de
alquilo o un haluro de ácido (X es OH,
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o
halógeno), prefiriéndose el ácido.
\newpage
Etapa
h
(a) Se añade el compuesto E, preferentemente el
(D)-tartrato de un enantiómero individual a
aproximadamente -35ºC hasta 0ºC, preferentemente a aproximadamente
-6ºC, a acetato de etilo. La disolución se enfría hasta
aproximadamente -30 hasta -50ºC, a continuación se añade una
alquilamina como la trietilamina. La mezcla de reacción se agita
durante aproximadamente 30-90 minutos a una
temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente -20ºC y
se filtra dando una disolución de la base libre del compuesto E.
(b) Cuando X en el compuesto X es OH, el
compuesto X, preferentemente con la configuración R en el
estereocentro, se añade a aproximadamente -78ºC hasta -20ºC,
preferentemente a 35ºC, a un disolvente orgánico inerte para la
reacción, como una disolución de acetato de etilo que contiene la
base libre del compuesto E de la etapa h(a), una alquilamina
como la trietilamina y PPPA (anhídrido cíclico del ácido
1-propano-fosfónico) (50% en
acetato de etilo). La mezcla de reacción se agita durante
aproximadamente 1-24 horas y se procesa utilizando
los métodos estándar conocidos en la técnica, dando el compuesto J,
preferentemente con la configuración absoluta y relativa 3a-(R),
1-(R).
Cuando X en el compuesto X es Cl, se añade el
compuesto X a aproximadamente -78ºC a un disolvente inerte para la
reacción como una disolución de diclorometano con la base libre del
compuesto E y una alquilamina como la trietilamina. La mezcla de
reacción se agita durante aproximadamente 1-24 horas
a aproximadamente 0-30ºC y a continuación se
procesa utilizando métodos estándar conocidos en la técnica dando el
compuesto J, teniendo preferentemente la configuración absoluta y
relativa 3a-(R), 1-(R).
Cuando X en el compuesto X es
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
prefiriéndose metilo, el compuesto X se añade a una disolución de
la base libre o conjugada de E (la base conjugada del compuesto E
(-NM donde M = Li, Na, K, Mg o Al, preferentemente aluminio) se
prepara por reacción de la base amina libre con el reactivo
apropiado (M=Li, butil-litio o LDA, M=Na, NaH o
NaN(SiMe_{3})_{2} o M=K, KH o
KN(SiMe_{3})_{2} o M=Mg, cualquier reactivo de
Grignard, preferentemente el bromuro de dietil magnesio o M=Al
cualquier reactivo de trialquil aluminio, preferentemente trimetil
aluminio)), preferentemente aluminio, en un disolvente inerte para
la reacción como el diclorometano, agitándose la mezcla de reacción
resultante durante 1-24 horas a aproximadamente
-20-110ºC y se procesó utilizando métodos conocidos
en la técnica dando el compuesto J, preferentemente con la
configuración absoluta y relativa 3a-(R), 1-(R).
Etapa
i
Se añade un ácido como HCl en EtOH, ácido
metanosulfónico o ácido tríflico en CH_{2}Cl_{2} a
aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente al compuesto J en
CH_{2}Cl_{2}, IPE o THF. La mezcla se agita durante
aproximadamente 40 minutos hasta aproximadamente 4 horas a
temperatura ambiente, a continuación se añade una base acuosa
saturada como NaHCO_{3} hasta que la disolución tiene un pH
neutro. La capa orgánica se separa y se procesa utilizando los
métodos estándar conocidos en la técnica para dar el compuesto K,
preferentemente con la configuración absoluta y relativa 3a-(R),
1-(R).
Etapa
j
A una disolución del compuesto K en alcohol,
preferentemente metanol, se añade ácido
L-(+)-tartárico. La mezcla de reacción se agita
durante aproximadamente 1-12 horas, se filtra y se
concentra. El residuo bruto se diluye con un disolvente orgánico
como el acetato de etilo, se calienta y se deja que se vaya
enfriando lentamente hasta temperatura ambiente. El sólido se
filtra y se seca dando la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I como
cristales blancos, preferentemente con la configuración absoluta y
relativa 3a-(R), 1-(R).
Se proporciona el siguiente ejemplo con el único
objeto de ilustrar, no pretendiendo que sea una limitación de la
invención descrita.
Para la columna cromatográfica se utilizó gel de
sílice. Los puntos de fusión se obtuvieron en un aparato Buchi 150
y se dan sin corregir. Los espectros de RMN de protón se registraron
en un Varian XL-300, Bruker AC-300,
Varian Unity 400 o Bruker AC-250 a 25ºC. Los
desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo
abajo del trimetilsilano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución del éster
3-etílico 1-terc-butílico del ácido
4-Oxo-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico
(10,34 g, 38,2 mmol) en DMF (40 ml) a aproximadamente 0ºC se añadió
clorhidrato de cloruro de picolilo (5,7 g, 34,7 mmol), carbonato
potásico (14,4 g, 104,1 mmol) y yoduro potásico (5,76 g, 34,7 mmol).
Después de agitar a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2
horas, se retiró el baño de hielo y se añadió DABCO (973 mg, 8,68
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30
minutos y se vertió en una mezcla de agua e IPE. La capa orgánica
se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso
saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El
residuo bruto cristalizó en hexanos dando un sólido blanco (8,19 g,
rendimiento 65%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,17 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,55 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m,
1H), 3,31-3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, 1H),
7,06 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Una disolución acuosa al 70% de
CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} (325 ml, 1,986 mmol) (obtenida de
Aldrich) se extrajo con tolueno (3 x 1200 ml). A una disolución del
producto elaborado según la Etapa A (600 mg, 1,655 mol) en tolueno
(900 ml) se añadió primeramente los extractos combinados de tolueno
que contenían la 2,2,2-trifluoroetil hidrazina
anhidra, seguido de ácido acético (121,4 g, 1,986 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a aproximadamente 70ºC durante
aproximadamente 2 horas, a continuación se añadió otra extracción en
tolueno de 2,2,2-trifluoroetil hidrazina acuosa al
70% (50 g). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80ºC
durante aproximadamente 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 l). La capa de
tolueno se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un aceite (754,8 g).
La cristalización en metanol/agua dio el producto deseado como un
sólido blanco (609,5 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,50 (s, 9H), 2,53 (d, 1H), 2,70 (s a, 2H), 2,88 (s a, 1H),
3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,63 (s
a, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico
(11,6 g, 121 mmol) a una disolución del producto de la etapa B (10
g, 24,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante aproximadamente
30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente
1 hora, se enfrió a continuación hasta aproximadamente 0ºC y se
añadió trietilamina (18,6 ml, 133,1 mmol) mediante un embudo de
adición. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante aproximadamente 1 hora, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
adicional y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el producto
como un sólido blanco (7,2 g). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,51-2,72 (m, 4H), 3,35 (m,
2H), 3,49 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,51
(t, 1H), 8,37 (d, 1H).
En un matraz de fondo redondo de 5 L seco y
purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, se añadió
ácido (D)-tartárico (129 g, 0,86 mmol) al compuesto
preparado según la Etapa C (243 g, 0,78 mol) en acetona/agua (9:1,
2430 ml) a aproximadamente 17ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, se filtró, el sólido se recogió y se
lavó con acetona fría y se secó a vacío. Se obtuvo el producto como
un sólido amarillo (284 g, rendimiento 78,8%).
A una disolución de
N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,2026 mol)
en una mezcla de THF (7 l) y DMF (3 l) a aproximadamente 0ºC, se
añadió una disolución de terc-butóxido potásico (515,8 g,
4,5963 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0ºC
durante aproximadamente 30 minutos, a continuación se añadió bromuro
de 2,4-difluorobencilo (456,5 g, 2,2051 mol).
Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró a vacío eliminando el THF. La mezcla de reacción se
repartió entre 4,5 l de H_{2}O y 4,5 l de IPE. Las capas se
separaron y se ajustó el pH de la capa acuosa con HCl 1N hasta
aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces, cada una de
ellas con 4 l de IPE. La disolución orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un sólido céreo
amarillo (518,0 g, rendimiento: 70,9%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, 1H), 3,94 (d, 1H),
4,44 (s a, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m,
1H), 7,30 (m, 1H).
A una disolución del producto de la etapa E
(1,19 g, 3,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1, 12 ml) se añadió
ácido metanosulfónico (1,72 g, 17,95 mmol) mediante una jeringa
durante aproximadamente 10 minutos. Inmediatamente precipitó un
sólido de la disolución. Después de aproximadamente 1 hora, el
sólido se filtró y se lavó con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/IPE
(1:1) dando 939 mg del producto (rendimiento 80%).
A una disolución del producto de la etapa F (520
mg, 1,46 mmol) en THF/agua (4:1, 10 ml) se añadió éster de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
(438 mg, 1,46 mmol) y trietilamina (369 mg, 3,65 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
1 hora y se extinguió con una disolución acuosa de ácido cítrico 10%
(10 ml). Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió acetato
de etilo (50 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con NaCl
acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
vacío dando una espuma (534,1 mg, rendimiento 88%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,38 (s a, 15H),
3,77 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m,
1H), 7,58 (d, 1H).
(a) Al compuesto preparado según la etapa D (517
g, 1,12 mol) se añadió a aproximadamente -6ºC a acetato de etilo
(5170 ml) en un matraz de fondo redondo de 12 l seco y purgado con
nitrógeno, equipado con un agitador mecánico. La disolución se
enfrió hasta aproximadamente -40ºC, a continuación se añadió
trietilamina (398 ml, 2,86 mol) durante aproximadamente 45 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos,
a una temperatura entre aproximadamente -50ºC y aproximadamente
-40ºC, se filtró en una matraz de fondo redondo de 22 l purgado con
nitrógeno y lavado con acetato de etilo (2068 ml, enfriado
previamente hasta aproximadamente -50ºC) dando la base libre como
un sólido blanco.
(b) El compuesto preparado según la etapa G (425
g, 1,02 mol) se añadió a aproximadamente -30ºC a una disolución de
acetato de etilo que contenía el producto de la etapa H(a),
trietilamina (654 ml, 4,69 mol) y PPAA (anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico) (en acetato de etilo 50%, 916
ml, 1,53 mol). La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 1 hora, se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando el
producto como un aceite (636 g, rendimiento: 87,8%).
Se añade gota a gota ácido metanosulfónico
(258,3 ml, 3,98 mol) a aproximadamente 15ºC durante aproximadamente
55 minutos al producto de la etapa H (566 g, 0,796 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (11,320 ml) en un matraz de fondo redondo de 22 l
seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico. La
mezcla se agitó durante aproximadamente 40 minutos a
aproximadamente 20ºC, a continuación se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado (8,940 ml) hasta que el pH fue de aproximadamente 7,8. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua y NaCl saturado, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un producto
oleoso (388,8 g, rendimiento 80%).
A una disolución del producto de la etapa I (370
mg, 0,6 mol) en metanol (4,070 ml) en un matraz de fondo redondo de
12 l equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido
L-(+)-tartárico (90 g, 0,6 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a
aproximadamente 22ºC, se filtró y se concentró. El residuo bruto se
diluyó con acetato de etilo (4,560 ml), se calentó a aproximadamente
70ºC y se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente
durante aproximadamente 17 horas. El sólido se filtró y se secó
dando unos cristales sólidos, pf 188-189ºC (384,46
g, rendimiento 76%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 8,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41-7,39 (m,
1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,2 (t, 1H),
4,56 (s a, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H),
4,13-4,06 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, 1H),
3,18-2,96 (m, 2H), 2,65-2,55 (m,
2H), 1,57 (d, 6H). EM: MH+ 611.
[a]^{589} +22,03 (c=11,9, MeOH).
Claims (48)
1. La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es
3a-S, 1-R.
3. La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es
3a-S, 1-S.
4. La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es
3a-R, 1-S.
5. La sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que la configuración estereoquímica es
3a-R, 1-R.
6. Un procedimiento para la preparación de la
sal del ácido (D)-tartárico o del ácido
(L)-tartárico del compuesto de fórmula (E),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(D),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el ácido
(D)-tartárico o con el ácido
(L)-tartárico en una mezcla de 8:1 hasta 9:1 de
acetona:agua a una temperatura entre 0ºC y temperatura
ambiente.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el ácido (D)-tartárico se hace reaccionar
con el compuesto de fórmula (D) y el compuesto de fórmula (E) tiene
la configuración R.
8. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (J),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(E),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con el compuesto de fórmula
(X)
en la que Prt es un grupo protector
de amina y X es OH,
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o
halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo para el
acoplamiento de péptidos a una temperatura entre -78ºC y
-20ºC.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
en el que el reactivo para el acoplamiento de péptidos es el
anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico y el
compuesto de fórmula X tiene la configuración R y el compuesto de
fórmula E tiene la configuración R.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que Prt es terc-butoxicarbonilo.
11. Un procedimiento para la preparación de la
sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(E),
\newpage
con el compuesto de fórmula
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
donde Prt es un grupo protector de
amina y X es OH,
-(O)-alquilo(C_{1}-C_{4})
o halógeno, en presencia de una base orgánica y un reactivo de
acoplamiento de péptidos a una temperatura entre -78ºC y -20ºC, para
producir el compuesto de fórmula
(J),
\vskip1.000000\baselineskip
la desprotección del compuesto de
fórmula (J) en condiciones de desprotección adecuadas para producir
el compuesto de fórmula
(K),
hacer reaccionar el compuesto de
fórmula (K) con el ácido (L)-(+)-tartárico en un
disolvente inerte para la reacción, para producir la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula
I.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que Prt es terc-butoxicarbonilo.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el reactivo de acoplamiento de péptidos es el anhídrido
cíclico del ácido 1-propano fosfónico y el compuesto
de fórmula I tiene la configuración absoluta y relativa 3a-(R),
1-(R).
14. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena en un ser
humano o en otro animal
15. Una composición farmacéutica que contiene un
vehículo farmacéuticamente aceptable y la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1.
16. Una composición farmacéutica útil para
aumentar la producción endógena o liberación de hormona del
crecimiento en un ser humano u otro animal, la cual contiene un
vehículo farmacéuticamente aceptable, la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1 y un secretagogo de la hormona del crecimiento
seleccionado entre el grupo constituido por: GHRP-6,
hexarelina, GHRP-1, factor de liberación de la
hormona del crecimiento (GRF), IGF-1,
IGF-2 y B-HT920 o un análogo de los
mismos.
17. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la osteoporosis.
18. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos, que pueden
ser tratados o prevenidos con hormona del crecimiento.
19. El uso según la reivindicación 18, en el
que la enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca
congestiva, la obesidad o la debilidad asociada con la edad
avanzada.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que
la enfermedad o afección es la insuficiencia cardíaca
congestiva.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que
la enfermedad o afección es la debilidad asociada con la edad
avanzada.
22. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I, según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la
aceleración de la reparación de las fracturas óseas, atenuar la
respuesta catabólica proteica tras una intervención de cirugía
mayor, reducir la caquexia y la pérdida proteica debida a una
enfermedad crónica, acelerar la cicatrización de heridas o acelerar
la recuperación de los pacientes quemados o de los pacientes que
han sido sometidos a cirugía mayor.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que
el medicamento es para acelerar la recuperación de aquellos
pacientes que se han sometido a una intervención de cirugía
mayor.
24. El uso según la reivindicación 22, en el que
el medicamento es para acelerar la reparación de las fracturas
óseas.
25. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I, según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del
espesor la capa dérmica, la homeostasis metabólica u homeostasis
renal.
26. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I, según
la reivindicación 1, y un compuesto bisfosfonato para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la
osteoporosis.
27. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto bisfosfonato es el ibandronato.
28. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto bisfosfonato es el alendronato.
29. El uso de un estrógeno o Premarin ® y de la
sal del ácido (L)-(+)-tartárico del compuesto de
fórmula I según la reivindicación 1, y, opcionalmente progesterona,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de la osteoporosis.
30. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la osteoporosis.
31. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
aumentar los niveles de IGF-1 en un ser humano u
otro animal que tenga deficiencia de IGF-1.
32. El uso de un agonista o antagonista de
estrógenos y de la sal del ácido (L)-(+)-tartárico
del compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la osteoporosis.
33. El uso de la reivindicación 32 en el que el
agonista o el antagonista de estrógenos es tamoxifeno, droloxifeno,
raloxifeno u yodoxifeno.
34. El uso de la reivindicación 32 en el que el
agonista o antagonista de estrógenos es
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-
tetrahidro-naftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
tetrahidro-naftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína;
35. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
aumentar la masa muscular.
36. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
promover el crecimiento en niños con deficiencia de hormona del
crecimiento.
37. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la resistencia a la insulina en un mamífero.
38. El uso de la reivindicación 37 en el que la
afección asociada con la resistencia a la insulina es la diabetes
de tipo I, la diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la alteración
de la tolerancia a la glucosa o un síndrome de resistencia a la
insulina.
39. El uso de la reivindicación 37 en el que la
afección asociada con la resistencia a la insulina está asociado
con la obesidad o con la edad avanzada.
40. El uso de un antagonista funcional de la
somatostatina y de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que el
antagonista funcional de la somatostatina es un agonista
alfa-2-adrenérgico.
42. El uso de un antagonista funcional de la
somatostatina y de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva,
obesidad o debilidad asociada con la edad avanzada.
43. El enantiómero R o el enantiómero S del
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
44. La sal del ácido
(D)-tartárico o del ácido
(L)-tartárico del compuesto según la reivindicación
43.
\newpage
45. La mezcla diastereoisomérica 3a-(R,S),1-(R),
el diastereoisómero 3a-(R),1-(R) o el diastereoisómero 3a-(S),1-(R)
del compuesto de fórmula
en el que Prt es un grupo protector
de amina seleccionado entre el grupo constituido por
t-BOC, FMOC y
CBZ.
46. La mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero
R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
en el que Prt es un grupo protector
de
amina.
47. La mezcla enantiomérica R,S, el enantiómero
R o el enantiómero S del compuesto de fórmula
en el que X es OH,
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) o
halógeno y Prt es un grupo protector de
amina.
48. El uso de la sal del ácido
(L)-(+)-tartárico del compuesto de fórmula I según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos del sueño.
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