KR100263147B1 - 콘텍트렌즈용제제의안정화방법 - Google Patents

Abstract

단백질 분해요소를 함유하는 콘택트 렌즈용 제제중의 단백질 분해효소가 수용액 상태에서 열화(劣化) 되지 않도록 하기 위한 특수한 목적으로 본 밞여에서는 (1) 상기 제제에 피롤리돈 화합물을 첨가 배합함을 특징으로 하는 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제의 안정화 방법과, (2) 콘택트 렌즈용 제제의 제조 방법 및 (3) 콘택트 렌즈용 제제르 제공한다.

본 발명에 의한 제제를 액상 또는 고형의 제제형으로 가공할 수 있는데, 즉 액상의 제제를 1성분형 제제로 가공할 수 있다. 액상의 제제와 고형의 제제는 물에 용해한 후에도 장기간 동안 단백질 분해효소의 활성을 유지할 수 있어 콘택트 렌즈의 세척 청정과 보존 및 살균에 효과적으로 사용할 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

콘택트 렌즈용 제제의 안정화 방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 단백질 분해효소를 안정화하는 신규의 유용한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피롤리딘 화합물을 제제에 첨가함을 특징으로 하는 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제의 안정화 방법에 관한 것이다.

콘택트 렌즈는 대략 경질 콘택트 렌즈와 연질 콘택트 렌즈의 두가지로 구분된다. 비친수성(非親水性)을 가진 경질 콘택트 렌즈는 낮은 산소 투과력을 가지고 있다고 하고 있으나 산소 투과력이 개선된 경질 콘택트 렌즈가 근래에 개발되어 있다.

그러나, 이들 두가지 콘택트 렌즈는 단백질등에 의해 쉽사리 오염될 뿐만 아니라 산소 투과성 렌즈는 매일 세척, 청정 처리하고, 살균 및 방부 처리하여 소요의 산소 투과력을 유지하도록 하여야 한다.

단백질 분해효소를 사용하여 콘택트 렌즈 표면에 부착된 단백질 오염물을 제거하는데, 실제로는 이러한 단백질 분해효소를 함유한 여러가지 세척, 청정제가 제안되어 실용화되고 있다. 예를 들자면 정제(tablet), 과립제, 분말제 등의 고형 상태로 공급되고 있는 단백질 분해효소가 주성분인 제제를 마모물에 의한 콘택트 렌즈의 세척, 청정시에 정제수 등에 용해시키고 있다. 이러한 처리 과정에서는 사용할 때마다 고형의 단백질 분해효소로 된 마모물을 정제수 등에 용해하여야 하기 때문에 이러한 마모물은 소요 경비 인상 및 번잡스런 처리 과정에서 생기는 불편을 감수해야만 하는 반면, 이와 동시에 용해후의 시간 경과에 따른 효소 활성의 감소라는 문제가 생기게 된다. 이러한 경우에 있어서 용액상태에서 단백질 분해효소를 안정화시키는 방법이 제안되어 있다. 예를 들자면, 일본국 특허 공개 제159822/1988호 및 제180515/1989호 공보에서는 물과 혼화되는 다가알코올을 함유하는 용액에 단백질 분해효소를 첨가하는 단백질 분해효소의 안정화 방법이 제안되어 있다. 그러나, 이와 같이 수득한 용액 제제는 효소활성을 거의 나타내지 않고, 물로 희석하여야만 효소활성을 증대시킬 수 있으나 그 안정성이 불량하다는 결점을 가지고 있다.

본 발명은 위와 같은 사정을 감안하여 완성된 것으로서 용액중에서 단백질 분해효소를 안정화함으로써 어떤 보조제를 사용함이 없이 단독으로 콘택트 렌즈를 세척, 청정 처리할 수 있는 콘택트 렌즈용 액체 제제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명자들은 단백질 오염물을 제거할 수 있는 단백질 분해효소의 안정성에 대해 철저히 거듭된 연구를 한 결과, 피롤리돈 화합물을 첨가하면 단백질 분해효소의 활성을 약화시킴이 없이 콘택트 렌즈의 세척, 청정용 용액중에서의 단백질 분해효소의 안정성을 연장시킬 수 있다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 더욱 연구를 계속하여 이러한 발견에 근거하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 유효량의 단백질 분해효소를 함유하는 용액에 피롤리돈 화합물을 첨가함을 특징으로 하는 단백질 효소 함유 콘택트 렌즈용 액체 제제의 안정화 방법과, 이 방법에 의해 안정화되는 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 액체 제제 및 이 액체 제제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용되는 피롤리돈 화합물은 2-피롤리돈, D-, L- 또는 DL- 피롤리돈카르복시산(즉, 2-피롤리돈-5-카르복시산); 또는 이들의 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 아민염(예 : 트리에탄올아민 염); 또는 이들의 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르 중에서 어느 것이라도 적절히 사용할 수 있다. 이러한 피롤리돈 화합물의 사용량은 피롤리돈 화합물의 종류, 세척되는 콘택트 렌즈의 종류, 제거되는 오염물의 특성과 양 등에 따라 적절히 선택한다. 용액중에서 피롤리돈 화합물이 5(W/V)%이하의 농도로 존재하면 이 제제를 용액상태로 수요자에게 공급하기가 곤란해진다는 점을 고려하여 이러한 피롤리돈 화합물을 통상적으로 5(W/V)% 이상의 농도, 바람직하게는 10~60(W/V)% 범위의 농도에서 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 단백질 분해효소는 트립신과 키모트립신 및 바실루스속(Bacillus屬)미생물 유래의 프로테아제 등을 포함한다. 이러한 단백질 분해효소의 첨가량은 목적으로 하는 세척, 청정 효과를 충분히 달성할 수 있는 유효량에 따라 적절히 결정되는데, 바람직하게는 10~5000단위/㎖, 보다 바람직하게는 50~1000단위/㎖의 범위에 상응한 비율로 사용되도록 한다. 그 이유는 첨가량이 너무 적으면 단백질 분해효소가 만족스러운 세척, 청정 효과를 발휘하지못하는 반면 너무 많으면 세척, 청정 처리 도중 이 효소가 피부에 손상을 줄 우려가 있기 때문이다.

본 발명에 따라 제조되는 콘택트 렌즈용 제제는 사용된 단백질 분해효소의 안정화의 목적으로 통상적으로 pH 4~8의 범위로 조정하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 콘택트 렌즈용 제제는 고형 제제 또는 액체 제제이어도 좋은데 사용시 용액의 상태로 할 수 있는 한 제형은 특히 한정되지 아니하며, 장기간 저장할 수 있는 고형 제제와 액체 제제를 그 예로 들 수 있으며, 고형 제제는 사용시 용해하므로 사용하기에 적합하다. 액체 제제의 경우에 있어서 특히 본 발명에 따라 단백질 분해효소를 함유하는 용액은 피롤리돈 화합물이 첨가되었을 경우 수용액중에서 안정한 단백질 분해효소를 유지하면서 큰 효소활성을 나타내며, 글리세롤 등의 다가 알코올을 함유하는 콘택트 렌즈용의 종래의 안정화된 효소액의 경우에서와 같이 사용시에 물로 희석할 필요가 없다는 점에서 극히 유용하고 유리하다. 고형 제제로서는 정제, 과립제, 산제 및 동결 건조 제제 등이 있는데, 동결 건조 제제는 용해가 신속하고 멸균상태를 나타내며 균일 조성을 부여한다는 점에서 바람직하다. 위에 나온 피롤리돈 화합물, 계면 활성제 및 단백질 분해효소의 첨가량을 사용시에 고형으로 부터 제조된 콘택트 렌즈용의 용액형 제제중의 함유량으로 나타낸다.

위에 나온 성분들외에 기타 계면 활성제, 보존제, pH 조정제, 완충제, 킬레이트제, 붕해제, 결합제 등의 부형제와 리파아제 등의 상이한 효소류 및 기타 여러가지 첨가제를 첨가할 수 있다.

계면 활성제로서는 비이온, 음이온 및 양쪽성 계면 활성제가 효과가 있는데, 필요에 따라서는 이들 계면 활성제를 조합하여 사용할 수 있다.

음이온 계면 활성제의 예로서는 소디움 미리스틸사르코신, 트리에탄올아민 라우로일-L-글루타메이트 및 소디움 미리스틸사르코신 등이 있고, 양쪽성 계면활성제의 예로서는 라우릴디메틸아미노아세틱 베타인, 2-알킬-N-카르복시메틸-N-히드록시에틸이미다졸리늄 베타인 및 알킬디아미노글리신 염산염 등이 있으며, 비이온 계면 활성제로서는, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌화 경화 피마자유 60, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 있다.

계면 활성제의 첨가량은 콘택트 렌즈와 눈 조직에 부작용을 일으키지 않고 만족한 정도의 효소활성을 나타내는 농도로 될 수 있는 것이면 임의로 선택할 수 있고, 바람직하게는 0.01~10(W/V)%, 보다 바람직하게는 0.1~5(W/V)%의 범위내의 농도가 되도록 하여 사용한다.

본 발명의 방법에 따라 안정화된 콘택트렌즈용 제제를 사용할 때는 눈에서 떼어낸 콘택트 렌즈 하나를 액상의 콘택트 렌즈용 제제(예컨대 수용액 상태의 콘택트렌즈용 제제) 5㎖중에 넣은 다음 30분 이상 침지(浸漬)함으로서써 순간적인 세척, 청정처리와 살균 처리를 동시에 실시한 후 침지가 끝난 콘택트 렌즈를 수도물로 세척하고 다시 눈의 각막위에 착용할 수 있다. 본 발명자들이 실시한 실제 시험에 의하면 1주일 동아 매일 계속해서 사용한 후의 용액 상태의 콘택트 렌즈용 제제는 아무런 문제점이 나타나지 않았다.

따라서, 본 발명은 단백질 분해효소를 함유하는 콘택트 렌즈용 제제중의 단백질 분해효소를 액체상태에서 안정하게 유지할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 의한 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용의 안정화된 제제에 의해 기타 어떠한 추가적인 수단을 사용함이 없이 단독으로 사용하여도 콘택트 렌즈의 세척, 청정 처리와 살균처리 및 보존을 동시에 할 수 있고, 또한 단순히 침지함으로써 콘택트 렌즈로부터 오염물을 효과적으로 제거할 수 있으므로 처리가 개선되고 사용이 간편하며 물로 희석하는 등의 추가적인 처리 과정이 액상의 제제에서는 필요없다는 등의 장점을 가지고 있다.

본 발명을 아래의 실험예와 실시예에 따라 상세히 설명하지만 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실험예 1]

단백질 오염물 제거 시험

인공적으로 제조한 염화 리소자임계 오염물이 부착된 산소 투과성 경질 콘택트 렌즈(실록사닐 메타크릴레이트제) 두개를 표 1에 나와 있는 조성을 가지며 안정제로서 소디움 DL-피롤리돈 카르복실레이트를 각각 10%의 40% 함유하는 콘택트 렌즈용 세척, 청정액과, 글리세롤을 40% 함유하는 세척, 청정액중에 각각 침지한 다음 15분간 방치하였다. 이들 콘택트 렌즈를 물로 세척하고 부착된 인공 오염물이 제거, 세척되었는지를 육안으로 검사하였다. 그 결과는 아래의 표에 나와 있는데, 이 표에서 확인할 수 있는 것은 소디움 DL-피롤리돈 카르복실레이트 함유량이 10% 및 40%인 세척액은 인공 오염물을 완전히 제거하였으나 글리세롤을 40% 함유한 세척액은 인공 오염물을 전혀 제거하지 못하였다.

(결과)

※ (주) : +++은 렌즈 표면에 백색의 혼탁상태가 관찰된 경우이고, -은 렌즈 표면에 아무런 오염물이 관찰되지 않은 경우임.

인공적으로 제조된 오염물이 부착된 콘택트 렌즈를 다음의 방법으로 제조하였다. 즉, 아래에 나온 배합에 따른 인공 오염액을 제조하고 탈기하여 약 60℃에서 가열한 다음 렌즈를 이 용액중에 넣고 적당한 정도로 혼탁하게 되었을 때 끄집어 내어 오염물 덩어리를 제거한 다음 물속에서 보관하였다.

[실시예 1]

표 1과 표 2에 기재된 배합성분들을 혼합, 용해하여 각각 상이한 시험액을 제조하였다. 이와 같이 제조된 시험액에 대해 제조직후 및 30℃에서 7일 및 14일 동안 각각 보관한 후 앤슨-오기와라의 방법(Anson-Ogiwara's method)에 따라 효소활성을 측정하여 아래의 식에 따라 효소활성 잔존율(%)을 구하였다. 그 결과는 표 1과 표 2에 나와 있다.

A(%) =E/E₀×100

위의 식에서,

A = 효소활성 잔존율,

E = 30℃에서 7일 또는 14일 동안 보관후의 효소활성,

E₀= 제조직후의 효소활성.

표 1과 표 2로부터 명백한 바와 같이 단백질 분해효소를 함유하는 용액에 피롤리돈 화합물을 첨가한 결과, 이 용액에서 단백질 분해효소의 안정화가 현저하게 나타났다.

[실시예 2]

표 3에 기재된 배합성분들을 혼합 용해하여 시험액을 제조하고 실시예 1과 동일한 방법으로 효소활성 잔존율(%)을 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나와 있다.

표 1의 칼럼 B-6와 표 3의 칼럼 B-8에 나와 있는 시험결과로 부터 명백한 바와 같이 피롤리돈 화합물과 음이온 계면 활성제 및 비이온 계면 활성제를 첨가한 결과, 단백질 분해효소의 안정화가 증가하였다.

[실시예 3]

위에서 나온 배합 성분들은 정제수 6㎖중에 용해하여 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제를 제조한 다음 실시예 1과 동일한 방법으로 효소활성 잔존율을 측정하였다. 이 제제를 30℃에서 14일 동안 보관후의 효소활성은 95%이상을 유지하고 있었으며 세척효과가 양호하였다. 지질 및 단백질 제거 시험에 있어서 이 제제는 만족스러운 결과를 나타내었고 미생물 생장은 없었다.

[실시예 4]

위에 나온 배합성분들을 정제수 6㎖중에 용해하여 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제를 제조하였다. 수득한 시험액을 실시예 3과 동일한 시험 방법으로 시험하여 마찬가지의 만족스러운 결과를 얻었다.

[실시예 5]

위에 나온 배합성분들을 정제수 6㎖중에 용해한 다음 염산으로 pH 6.0으로 조정하여 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제를 제조하였다. 수득한 시험액을 실시예 3과 마찬가지 방법으로 시험하여 마찬가지의 만족스러운 결과를 얻었다.

[실시예 6]

위에 나온 배합 성분들을 정제수 6㎖중에 용해한 다음 염산으로 pH 6.0으로 조정하여 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제를 제조하였다. 수득한 시험액을 실시예 3과 마찬가지 방법으로 시험하여 마찬가지의 만족스런 결과를 얻었다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

Claims (17)

1. 피롤리돈 화합물을 제제에 첨가 배합함을 특징으로 하는 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제의 안정화 방법.
2. 제1항에 있어서, 피롤리돈 화합물이 피롤리돈 또는 피롤리돈카르복시산 또는 그 염 또는 그 에스테르인 안정화 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제제에 피롤리돈 화합물을 5(W/V)% 이상의 농도로 첨가 배합하는 안정화 방법.
4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 콘택트 렌즈용 제제가 액체형태 또는 고체형태이고 그대로의 또는 물에 용해했을때의 pH값이 4~8의 범위인 안정화 방법.
5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 단백질 분해효소가 바실루스속(Bacillus屬)에 속하는 미생물 유래의 프로테아제 또는 동물 유래의 트립신인 안정화 방법.
6. 제1항에 있어서, 제제에 추가로 비이온 계면 활성제, 음이온 계면 활성제 및 양쪽성 계면 활성제중의 한가지 이상을 첨가 배합하는 안정화 방법.
7. 제6항에 있어서, 제제에 계면 활성제를 0.01~10(W/V)% 의 범위의 농도로 첨가 배합하는 안정화 방법.
8. 단백질 분해효소와 피롤리돈 화합물을 제제에 첨가 배합함을 특징으로 하는 콘택트 렌즈용 제제의 제조방법.
9. 제8항에 있어서, 피롤리돈 화합물이 피롤리돈 또는 피롤리돈카르복시산 또는 그 염 또는 그 에스테르인 제조 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 제제에 피롤리돈 화합물을 5(W/V)% 이상의 농도로 첨가 배합하는 제조 방법.
11. 제8항에 있어서, 제제에 추가로 비이온 계면 활성제, 음이온 계면 활성제 및 양쪽성 계면 활성제중의 한가지 이상을 첨가 배합하는 안정화 방법.
12. 제11항에 있어서, 제제에 계면 활성제를 0.01~10(W/V)% 의 범위의 농도로 첨가 배합하는 안정화 방법.
13. 첨가 배합된 단백질 분해효소와 피롤리돈 화합물을 함유하는 단백질 분해효소 함유 콘택트 렌즈용 제제.
14. 제13항에 있어서, 피롤리돈 화합물이 피롤리돈 또는 피롤리돈카르복시산 또는 그 에스테르인 콘택트 렌즈용 제제.
15. 제13항에 있어서, 제제에 피롤리돈 화합물을 5(W/V)% 이상의 농도로 첨가 배합하는 콘택트 렌즈용 제제
16. 제13항에 있어서, 제제에 추가로 비이온 계면 활성제, 음이온 계면 활성제 및 양쪽성 계면 활성제중의 한가지 이상을 첨가 배합하는 콘택트 렌즈용 제제.
17. 제13항에 있어서, 제제에 계면 활성제를 0.01~10(W/V)% 의 범위의 농도로 첨가 배합하는 콘택트 렌즈용 제제.