KR100252453B1 - 에이치아이브이 및 관련 바이러스 억제를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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토마스 린드 피터
마이클 모린 쥬니어 존
노린 롤프
죤 테르난스키 로버트
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리데 쿠르트
메디비르 아베
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Abstract

AIDS의 치료방법, HIV및 관련된 바이러스의 복제억제, 및 티오우레아 유도체 화합물 또는 그의 염을 사용한 제제에 대해 기술한다. 또한, 신규 티오우레아 화합물도 기술한다.

Description

[발명의 명칭]
에이치아이브이 및 관련 바이러스 억제를 위한 화합물 및 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 HIV 및 관련 바이러스에 의한 감염을 치료하고/하거나 후천성 면역 결핍증후군(AIDS)을 치료하기 위한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유한 약학 조성물, 및 AIDS 및 HIV로부터의 바이러스 감염을 치료하고 억제하기 위한 본 발명의 화합물 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
인간 면역결핍성 바이러스(HIV)를 나타내는 레트로 바이러스는, 후천선 면역 결핍증후군(AIDS)이라고 명명되는 복합 질병의 원인 인자이며, 레트로바이러스의 렌티바이러스 분류의 일원이라고 생각된다(M. A. Gonda, F. Wong-Staal NR. C. Gallo, “Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus”, Science, 227, 173, (1985); and P. Sonigo and N. Alizon, et al., “Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus”, Cell, 42, 369(1985)). HIV 바이러스(또한 AIDS 바이러스로 지칭됨)는 이미 공지되어 있거나, 또는 LAV, HTLV-III 또는 ARV로서 지칭되며, 현재는 HIV-1로 나타낸다. HIV-1의 기타 밀접하게 관련된 변형체에는 HIV-2 및 SIV(simian immunodeficiency virus, 원숭이 면역결핍성 바이러스), 및 이들의 돌연변이체가 표함된다.
복합 질병 AIDS는 면역 시스템의 점진적 파괴 및 중추 및 말초 신경계의 퇴화를 포함한다. HIV 바이러스는 보조자 T-세포(T-림프구 또는 OKT4-함유 T-세포) 및 기타 인간 세포, 예를들어 뇌내의 특정 세포를 선택적으로 공격하는 것 같다. 보조자 T-세포는 바이러스에 의해 침입당하며, T-세포는 HIV 바이러스 생산자가 된다. 보조자 T-세포는 신속하게 파괴되며, 인간내의 보조자 T-세포 갯수는 보조자 T-세포에 의해 보통 자극받은 신체의 B-세포 뿐만아니라 기타 T-세포가 더이상 정상적으로 작용하지 않거나 또는 침입하는 바이러스 또는 기타 침입하는 미생물을 파괴하기에 충분한 림포카인 및 항체를 더이상 생성하지 않을 정도까지 소모된다.
HIV 바이러스는 그 자체로 죽음을 반드시 초래하지는 않으며, HIV 바이러스는 인간의 헤르페스, 뉴모시스티스 카리니(Pneumocistis carinii), 톡소플라스마증, 사이토메갈로바이러스, 카포시 육종 및 엡스타인-바르 바이러스 관련 림프종과 같은 다양한 기타 질병에 걸릴 정도로 인간의 면역시스템을 상당히 약화시킨다. 이러한 제2 감염은 통상적으로 기타 약물을 사용하여 별도로 치료한다. 감염시 초기에, HIV 바이러스를 갖는 인간은 증상이 약간 있거나 없는 것 같지만, 영구적인 감염증을 갖는다. 질병 후기에, 인간은 체중 감소, 권택감, 발열, 및 부푼 림프절과 같은 다양한 증상을 갖는 온화한 면역 시스템의 약화로 고통받는다. 이러한 증후군은 영구적으로 일반화된 림프절 질환 증후군(persistent generalized lymphadenopathy syndrome, PGL) 및 AIDS 관련 복합 증후군이라 불리며, AIDS로 발전한다.
모든 경우에, AIDS 바이러스로 감염된 인간은 영구적으로 다른 바이러스에 감염되었다고 생각된다. 또한 AIDS 및 AIDS 관련 복합 증후군은 얼마 후 치명적이다.
바이러스가 그의 숙주를 감염시키는 메카니즘에 대한 서술은 야쵸안(R. Yarchoan) 및 브로더(S. Broder)의 논문 [“Development of Antiretroviral Therapy for the Acquired Immunodeficiency Syndrome and Related Disorder”, “New England Journal of Medicine”, 316, 557-564(February 26, 1987)]에 제시되어 있다.
바이러스의 복제에 필요한 HIV의 역전사를 억제함으로써 HIV를 조절하는 것에 상당한 노력이 쏠리고 있다(V. Merluzzi et al., “Inhibition of the HIV-1 Replication by a Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inbibitor”, Science, 25, 1411(1990)). 예를 들어, 널리 사용되는 치료 화합물 AZT는 바이러스 역전사 효소의 억제제이다(미합중국 특허 제4,724,232호). 불행하게도 다수의 공지된 화합물은 독성 문제, 부족한 생체내 이용성 또는 생체내에서의 짧은 생존, 바이러스 내성 또는 이들의 복합적인 것 때문에 부적합하다.
따라서 본 발명의 목적은 HIV 및 AIDS를 억제하고/하거나 치료하기 위한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 HIV에 의한 감염을 억제하고/하거나 치료하고, 후천성 면역 결핍증후군을 치료 또는 억제하는데 가치있는 치료 약제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 HIV에 의한 감염 및 생성된 후천성 면역 결핍증후군의 억제 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.
기타 목적, 특징 및 잇점은 하기 설명 및 특허청부범위로부터 당해 분야의 숙련된 자에게 명백할 것이다.
본 발명은 기타 바이러스 억제제, 면역조절제, 항생물질 또는 백신과 병용하는 것과 무관하게 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학 조성물 성분으로서 HIV 및 AIDS의 억제 및/또는 치료에 유용한 화합물을 제공한다. AIDS치료 또는 억제 방법, HIV 복제의 억제방법 및 인간의 HIV 치료 또는 억제 방법도 또한 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 하기 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 염 ; 및 하기 일반식 (IB)의 화합물 또는 그의 염이다 :
상기식에서, R1은 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환이거나, 또는 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 5개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환이이고 ; R2는 일반식의 그룹이며 ; R5는 R1에 대해 상기 정의한 바와 같거나, 또는 일반식 (R10)y-X [여기에서, y는 1 또는 2이고 ; X는 N, S 또는 0이며 ; R10은 R1에 대해 정의한 바와 같거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다]의 그룹이거나, 또는 R5는 수소, 할로, 시아노, 카복시, 아미노, 티오, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알켄옥시이고, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이거나, 이들중 2개의 그룹은 이들이 결합된 탄소와 함께 결합하여, S, O및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 7원 유기 모노사이클릭 환을 형성하거나, R6과 R8, 또는 R7과 R9가, 이들이 결합된 탄소와 함께 결합하여 S, N 또는 O 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 7원 유기 모노사이클릭환을 형성하고 ; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 카바모일 이고 ; n은 0 내지 4이고 ; Z는또는이며, Y는 0 또는 4이고; R11은 일반식이며, R14는 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환이거나, 또는 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 니지 5개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환이거나, 또는 일반식 (R10)y-X-[여기에서, y는 1 또는 2이고 ; X 는 N, S 또는 0 이며 ; R10은 S, 0 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환이거나, 또는 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 5개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환이거나, 또는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다]의 그룹이거나, 또는 R14는 수소, 할로, 시아노, 카복시, 아미노, 티오, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알켄옥시이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시 메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이며 ; R12는 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 (C1-C6) 알킬 또는 카바모일이고 ; R13은 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환이거나, 또는 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 5개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환이거나, 또는 R11에 대해 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 하기 일반식(IB)의 화합물을 포함한다 :
상기식에서, n은 0 내지 4이고 ; Z는또는이며, Y는 O 또는 S 이고 ; R11은 일반식이며, R14는 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알케닐, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 티아디아졸릴, 치환된 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 치환된 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 인돌릴, 치환된 인돌릴, 벤조티에닐, 치환된 벤조티에닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 벤조푸릴, 치환된 벤조푸릴, 푸릴, 치환된 푸릴, 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴 이거나, 또는 R14는 일반식 (R10)y-X-[여기에서, y는 1 또는 2 이 고 ; X 는 N, S 또는 0이며 ; R10은 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로 (C3-C8)알케닐, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 티아디아졸질, 치환된 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 치환된 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 인돌릴, 치환된 인돌릴, 벤조티에닐, 치환된 벤조티에닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 벤조푸릴, 치환된 벤조푸릴, 푸릴, 치환된 푸릴, 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 및 치환된 피라졸릴이다]의 그룹이거나, 또는 R14는 할로, 시아노, 카복시, 아미노, 티오, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C2-C8 알카노일, C2-C8 알키닐, 또는 C2-C8 알켄옥시이고 ; R12는 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 또는 카바모일이며 ; R13은 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알케닐, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 티아디아졸릴, 치환된 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 치환된 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 인돌릴, 치환된 인돌릴, 벤조티에닐, 치환된 벤조티에닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 벤조푸릴, 치환된 벤조푸릴, 푸릴, 치환된 푸릴, 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이거나, 또는 R13은 R11에서 정의한 바와 같고 ; R15 및 R16은 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 (C1-C6)알킬 이지만, 단, R15 및 R16이 둘다 수소이고, R14가 페닐이며, R13이 페닐이고, Z가이며, n이 0인 경우 R12는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다 :
상기식에서, R1은 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환이거나, 또는 S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 5개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환이고 ; R2는 일반식의 그룹이며, R5는 R1에 대해 상기 정의한 바와 같거나, 또는 일반식 (R10)y-X[여기에서, y는 1 또는 2이고 ; X 는 N, S 또는 0이며 ; R10은 R1에 대해 정의한 바와 같거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다]의 그룹이거나, 또는 R5는 수소, C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 카복시, 아미노, 티오, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알켄옥시이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이거나, R8 및 R9은 이들이 결합된 탄소와 함께 결합하여, S, O 및 N 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 7원 유기 모노사이클릭 환을 형성하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 카바모일이다.
본 발명은 또한 하기 일반식 (IA)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다 :
상기식에서, R1은 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알케닐, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 티아디아졸릴, 치환된 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 치환된 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 인돌릴, 치환된 인돌릴, 벤조티에닐, 치환된 벤조티에닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 벤조푸릴, 치환된 벤조푸릴, 푸릴, 치환된 푸릴, 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고 ; R2는 일반식의 그룹이며, R5는 피리딜, 치환된 피리딜, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 사이클로헥세닐, 벤질 또는 일반식 (R10)y-X-[이때, y는 1 또는 2이고 ; X는 N, S 또는 O 이며 ; R10은 R1에 대해 정의한 바와 같거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다]의 그룹이거나, 또는 R5는 수소, C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 카복시, 아미노, 티오, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알켄옥시이고, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알록시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이거나, R6와 R8, 또는 R7과 R9가 이들이 결합된 탄소와 함께 결합하여, S, N, 및 O 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 7원 유기 모노사이클릭 환을 형성하고 ; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 또는 카바모일이나, 단, R1이 피리딜이거나, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 일치환된 피리딜이고, R3 및 R4가 수소이며, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 비-치환된 페닐이 아니다.
일반식(I)어 대해 상기 언급된 바와 관련하여, 일반식 (IA) 및 (IB)를 포함한다고 인지한다. 또한 “HIV”란 용어를 사용하는 경우 HIV-1, 그의 성분들, 돌연변이체, 아형 및 혈청형, 및 관련 바이러스, 그의 성분들, 돌연변이체, 아형 및 혈청형을 포함한다고 인지해야 한단 “억제”란 용어를 사용하는 경우, 그의 통상적인 의미는 금지한다, 저지한다. 또는 방해한다는 의미를 내포하며, 특정한 공정, 절차 또는 작용 메카니즘에 한정시키려는 것은 아니다.
“치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원” 또는 “S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는 3 내지 7원 유기 모노사이클릭 환”이란 용어는 질소 및 황 헤터로원자가 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자가 임의로 4급화됨을 포함한다. 치환된 환은 아릴, 치환된 아릴, 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알켄옥시, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 일반식 -SO2Rx [여기에서, Rx는 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아미노이다]의 그룹, 또는 일반식[여기에서, Rx는 상기 정의한 바와 같다]의 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환제를 가질 수도 있다.
“S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 5개를 갖는, 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안징한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환”이란 용어는 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자(들)가 임의로 4급화됨을 포함한다. 비사이클릭 환은 모노사이클릭 환에 대해 상기 목록화된 것들중에서 독립적으로 선택된 치환제로 1 내지 8 치환될 수도 있다.
상기 모노사이클릭 및 비사이클릭 환의 실례는 사이클로 (C3-C8) 알킬, 사이클로 (C3-C8) 알케닐, 이소티아졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 티아디아졸릴, 치환된 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 치환된 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 인돌릴, 치환된 인돌릴, 벤조티에닐, 치환된 벤조티에닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 벤조푸릴, 치환된 벤조푸릴, 푸릴, 치환된 푸릴, 퀴놀리닐, 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 피라졸릴 및 치환된 피라졸릴이다. 상기 환 시스템의 기타 실계는 플레쳐(J. Fletcher), 더머 (0, Dermer) 및 폭스(R. Fox)의 문헌 [Nomenclature of Organic Compounds, p. 20-63(1974)] 및 본원의 실시예에서 발견될 수도 있다.
“C1-C6 알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3-메틸펜틸 등과 같은 그룹을 포함한다.
“할로” 및 “할로겐”이란 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 지칭한다.
“C1-C5 알콕시”는 메톡시, 에록시, 프로폭시, t-부톡시 등과 같은 그룹을 포함한다.
“C2-C6 알케닐”은 비닐, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 1-부텐-1-일 등과 같은 그룹을 지칭한다.
“C1-C4 알킬티오”는 메틸티오, 에틸티오, t-부틸티오 등과 같은 그룹을 지칭한다.
“C1-C4 알카노일옥시”는 아세톡시, 프로피오녹시, 포르밀옥시, 부티릴옥시 등과 같은 그룹을 지칭한다.
“C2-C8 알켄옥시”란 용어는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 이소-부톡시 에테닐 등과 같은 그룹을 포함한다.
“C2-C8 알키닐”이란 용어는 에티닐, 프로피닐, 펜티닐, 부티닐 등과 같은 그룹을 포함한다.
“할로-치환된 C1-C6 알킬”이란 용어는 트리플루오로메틸, 2-디클로로에틸, 3,3-디플루오로프로필 등과 같은 그룹을 비롯하여 할로겐에 의해 1, 2 또는 3 치환된 알킬을 포함한다.
“아릴”이란 용어는 S, O 및 N 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환 ; 및 S, O 및 N 중에서 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원 유기 비사이클릭 환을 포함하며, 둘다 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수도 있다.
바람직한 화합물은 하기와 같다 :
더욱 바람직한 화합물들은 하기와 같다 :
가장 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 및 그의 염산염이 특히 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 상기 일반식(1)에 정의한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 일반적으로 중성이지만, 충분히 산성이고, 충분히 염기성이며, 또는 둘다의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 다수의 무독성 무기 염기, 및 무독성 무기 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 산 부가염을 형성하는데 보릉 사용된 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 밴조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서 약학적으로 허용가능한 염의 실례는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스폐이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이리트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 멕톡시벤조에이트 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, g-하이드록시티부레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약물학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화 수소산과 같이 무기산과 함께 형성된 산 부가염, 및 말레산 및 메탄설폰산과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가염이다.
염기 부가염은 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등이 포함된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 정의한 화합물을 동몰량 또는 과량의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 전형적으로 형성된다. 반응물은 일반적으로 산 부가염을 위해 디에틸 에테르 또는 벤젠과, 염기 부가염을 위해 물 또는 알콜과 같은 상호 용매와 병용하고, 염은 일반적으로 약 1시간 내지 약 10일 이내에 용액에서 침전하며, 염은 여과 또는 기타 통상의 방법에 의해 단리시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 투여 후 그 자제로 화합물로 전환할 것이며, 따라서 본 발명의 화합물의 염은 약물 전구체이다. 모든 약물전구체는 바이러스와 접족하여 상호 작용(예를들어 그의 복제를 억제함)하기에 효과적인 양의 화합물이 생성되기에 충분한 양으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 또한 라세미체, 라세믹 혼합물 및 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함한다. 모든 비대칭형, 개개의 이성체 및 이들의 배합은 본 발명의 범주내에 속한다.
언급된 바와 같이, 일반식 (1) 화합물의 광학활성 부분입체이성체는 본 발명의 일부분으로 간주되며, 이러한 광학활성 이성체는 본원에 기재된 절차에 의해, 또는 라세믹 혼합물을 분해함으로써 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조할 수도 있다. 분해는 분해제의 존재하에, 크로마토그라피에 의해, 반복 결정화에 의해 또는 당해 분야의 숙런된 자에게 공지된 기술의 몇가지 배합에 의해 수행할 수 있다. 분해에 관한 상세한 설명은 쟈크스(Jacques, et al.)의 문헌[Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sone 1981]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 전구체는 당해 분야의 숙련된자에게 공지된 절차를 사용하여 제조한다. 더욱 구제적으로, 일반식 (1)의 화합물은 하기 도식 I, II 및 III에 나타낸 절차에 따라 하기 도식에 기재된 바와 같이 제조한다.
[도식 I]
도식 I에서, 이소티오시아네이트 (1)의 유도체는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서 대략 1 : 1 몰비로 아미노 그룹(2)와 반응하고, 약 1 내지 72시간동안 약 0 내지 150℃의 적당한 온도에서 교반한다. 사용한 시간 및 온도는 개개의 반응물의 반응성에 의존한다. 생성물(3)은 통상의 기술에 의해 단리시킬 수도 있다.
[도식 II]
도식 II는 도식 I에서와 동일한 일반적인 반응 조건하에 수행한다.
[도식 III]
도식 III은 본원에 참고로 인용된 문헌 [J. Org. Chem., Vol. 49, 4123(1984)]에 언급된 공정과 유사한 공정이다.
본 발명의 화합물의 합성에서 초기 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있으며, 시판되는 정도는 아니지만 당해 분야의 숙련된 자들이 보통 이용하는 표준 절차에 의해 또는 당해 분야에 통상적인 기술에 의해 쉽게 합성된다.
본 발명의 화합물의 재조에 대한 기타 교지는 문헌[Organic Synthesis, 45, 69(1965); Synthesis, 289(1974)]; [Journal of the American Chem. Society, 79, 1236(1957)]; [Organic Synthesis, 20, 69, (1940)], 및 [Synthesis, May 1983, p. 391]에서 발견될 수도 있다.
상기 일반식(1)의 화합물에 대한 시험은 HIV의 억제제로서 나타난 활성을 갖는다. 이론에 의해 제한받지 않으면서, 상기 화합물은 역전사효소 억제제로서 작용하고, 이로써 바이러스 복제의 억제작용을 한다고 생각된다.
HIV에 대한 효능에 대해 화합물을 분석하는데 사용된 시험 시스템이 하기에 기재되어 있다.
시험 A, B, C 및 D(XTT)
RPMI 1640, 5% FCS, 폐니실린/스트렙토마이신의 배지 중의 MT4 세포를 2×105세포/㎖로 조정하고, 미세플레이트 (96 웰/플레이트) 100㎖ 세포 현탁액/웰(2×104 세포/웰을 제공함)에 접종한다. 시험하려는 화합물을 DMSO 중의 10mg/㎖ 혼합물로 만들고, -20℃에 저당한다. DMSO 중의 화합물을 10배 희석 계열로 10% DMSO를 함유한 배지로 희석시켜 1mg/㎖, 10mg/㎖ 및 100mg/㎖ 용액으로 만든다. 또한 배지를 함유한 미세플레이트에서 400, 40, 4 및 0.4mg/㎖로 희석한다. 50㎖의 400, 40 및 4mg/㎖를 다중 채널 피펫으로 세포를 함유한 미세플레이트로 옮긴다(최종 농도 : 100, 10 및 1mg/㎖), 최종적으로, 50㎖의 바이러스 현탁액을 각각의 웰에 가한다(반복헝 “에펜도르프(Eppendorf)” 다중 피펫을 사용함). 각각의 플레이트는 하기 바이러스[시험 A : HIV 바이러스, 시험 B : HIV(II) 바이러스, 시험 C : SIV 바이러스, 시험 D : 바이러스 없음]를 가지며, 약재를 갖지 않는 적어도 6개의 웰(바이러스 대조물)과 바이러스가 없는 6개의 웰(배지 대조물)을 갖는다. 플레이트를 플라스틱 백에 넣고, CO2 대기중에 6일동안 배양한다. 플레이트중의 각각의 웰에 50㎖의 XTT(2,3-비스[2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐]-5-[(페닐아미노)카보닐]-2H-테트라졸륨 하이드록사이드), (1mg/㎖, 0,01-0.02mM N-메틸-페나조늄 메토설페이트)를 가한다. CO2 대기중에 6시간동안 배양한 후 플레이트를 점착성 플레이트 밀봉제로 덮고, 볼텍스상에서 온화하게 혼합한다. 흡광도는 450nm의 파장 및 650nm의 참조 파장에서 측정한다. 바이러스 감염에 의한 세포 독성의 감소율은 다음과 같이 계산한다 :
시험 E, F, G, H(HIV-IRT, HIV-2RT, SIVRT, 바이러스 없음)
MT-4/H9-세포를 2×105 세포/㎖ 배지 (RPMI 1640, 5% FCS, 페니실린/스트렙토마이신)로 조정하고, 미세플레이트(96 웰/플레이트) 100㎖ 세포 현탁액/웰(2×104 세포/웰을)제공함)에 접종한다. 시험하려는 화합물을 DMSO(모액)중의 10mg/㎖ 혼합물로 만들고, -20℃에 저장한다 DMSO 중에 용해된 화합물을 배지중에 25배로 희석시켜 400mg/㎖로 만든다. 또한 미세플레이트에서 40mg/㎖ 및 4mg/㎖로 희석한다.
50㎖의 희석액 400, 40 및 4mg/㎖를 다중 채널 피펫으로 “세포를 함유한” 미세플레이트로 옮긴다(최종 농도: 100, 10 및 1mg/㎖).
최종적으로, 50㎖의 바이러스 현탁액을 각각의 웰에 가한다(반복형 “에펜도르프(Eppendorf) 다중 피펫”을 사용함). [시험 E-HIV-1; 시험 F-HIV-2; 시험 G-SIV; 시험 H-바이러스 없음].
각각의 플레이트는 바이러스가 있고 약물이 없는 적어도 4개의 웰(바이러스 대조물) 및 바이러스가 없는 2개의 웰(배지 대조물 )을 갖는다. 플래이트를 플라스틱 백에 넣고 증발을 피하면서 CO2 대기중에 6일동안 배양한다. 각각의 웰로부터의 10㎖ 상등액을 다중 채널 피펫을 사용하여 새로운 미세플레이트에 옮기고, 40㎖의 VDB(50mM Tris-HCl pH=7.6, 35mM KCl, 4mM DTT, 1mM EDTA, 1.3% TritonX-100)를 각각의 웰에 가한다. 50㎖의 RT-반응 혼합물(10㎖의 배양 상등액, 40㎖의 VDB 및 다음과 같은 최종 농도를 제공하는 50㎖의 반응혼합물: 100mM Tris-HCl pH = 7.6, 100mM KCl, 4mM MgCl2, 4mM DTT, 275mg/㎖ BSA/㎖, 5mg(rA)n(dT)12-18/㎖ 및 0.3mM 3H dTTP(비활성 18,000cpm/pmol))을 가하여 최종 부피 100㎖/웰을 제공한다. 배양 60분 후에 전체 분석 부피를 세포 수확기를 사용하여 5% TCA로 미리 습윤된 필터 메트로 옮긴다. 필터를 5% TCA로 세척하고, 에탄올로 1회 세정한다. 필터 메트를 60℃에서 30분동안 건조시킨 후, 각각의 필터(96/매트)에 구멍을 뚫고, 카운팅 바이알에 넣어 2㎖의 섬광 유체를 가하며, 샘플을 카운팅(1분)하거나, 또는 전체 필터 매트를 플라스틱 백에 넣고, 10㎖의 섬광 유체를 가하며, 필터 매트를 백만 베타플레이트 카운터(Beckman Betaplate counter)에서 카운팅한다. RT 활성의 감소율은 바이러스 대조물에 대한 RT 활성을 각각의 희석된 화합물에 대한 RT 활성과 비교하여 측정한다.
시험 I(HIVRT(rAdt))
100㎖의 재조합 HIV-RT 부피(바이러스 분해 완충액중에 희석되어 200,000cpm을 제공함)로 HIV-RT에 대한 직접 억제 활성에 대해 화합물을 시험한다.
100mM Tris-HCl pH 7,6, 1070mM KCl, 4mM MgCl2, 4mM DTT, 275mg/㎖ BSA, 0.5mg(rA)n(dT)12-18 및 0,3mM 3H-dTTP(비활성 18,000 cpm/mol). 배양 60분 후에 40㎖를 종이 디스크상에 2회 스포팅하고, 5% TCA로 세척한다. 에탄올로 종이를 세정한후 건조시키고, 섬광 유체로 카운팅한다.
하기 표들은 상기 언급된 시험에서의 화합물의 활성을 예시한다. 숫자는 억제율(%)을 나타낸다.
[표 A1]
[표 A2]
[표 A3]
[표 A4]
[표 A5]
또한 언급된 본 발명의 특징은, HIV/AIDS를 치료하거나 억제하고, 감염된 인간 세포중의 HIV/AIDS 바이러스의 복제를 억제하며, HIV/AIDS 바이러스에 감염된 인간에게서 AIDS가 진전되는 것을 억제할 필요가 있는 인간에게 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하거나, 또는 항체를 HIV/AIDS 바이러스로 옮기는 방법이다.
본 발명은 또한 상기와 관련된 상태의 치료시 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 염 뿐만 아니라 상기 상태의 치료를 위한 약학 제제의 제조시 상기 화합물들의 용도를 기재한다.
상기 언급된 바와 같이 일반적인 치료를 위해 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 적합한 효과량은 1일에 수용자의 체중 Kg당 0.5 내지 250mg의 범위일 것이다. 경구, 직장, 비강, 국부(구강 및 혀를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여를 비롯한 임의의 다양한 경로에 의해 투여할 수도 있다. 바람직한 경로는, 예를들어 수용자의 상태, 연령 및 체중에 따라 변할 수도 있음을 인지할 것이다.
투여된 성분들은 AZT, ddI, ddC, 9-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시]메틸]구아닌, 9-(2-하이드록시에톡시메틸)구아닌(아사이클로버), 2-아미노-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린, 수라민, 리바바린, 안티모니오텅스테이트(HPA-23), 인터페론(예를 들어 인터폐톤, 인터류킨 II 및 포스포노포르메이트(포스카네트, (Foscarnet)))과 같은 기타 치료제(기타 바이러스 억제제, 세균억제제, HIV/AIDS와 관련된 생성된 2차 또는 동시 질병을 저해하는데 유용한 화합물)와 병용하여, 또는 골수 또는 림프구 이식조직을 비롯한 기타 면역조절제 또는 림프구 갯수를 증가시키고/시키거나 적합하게 작용하는 레바미솔 또는 티모신과 같은 기타 약물과 병용하여 치료제로서 사용할 수도 있다.
예를들어, AZT와 하기 일반식의 화합물의 배합물을 평가하는 경우 상승효과가 관찰되었다.
상기 배합물을 프리챠드 및 쉽만(Prichard and Shipman)의 기술을 사용하여 CEM 세포중의 HIV-1에 대해 평가하였다 (Antiviral Research, 14, 181-206(1990)). 상승 효과의 피크는 상기 일반식의 화합물의 0.5㎍/㎖ 및 AZT의 0.005㎍/㎖에서 관찰되었다.
투여된 성분들을 단독으로 투여할 수도 있으나, 약학 제제의 일부분으로서 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 상기 언급된 바와 같이 적어도 하나의 투여된 성분과 함께 하나 이상의 그의 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료 성분을 포함한다. 담체(들)은, 제제의 다른 성분과 양립가능하고 그의 수용자에게 유해하지 않는다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.
제제는 경구, 직장, 비강, 국부(구강 및 혀를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로, 예를들어 정제 및 서방출형 캡슐로 존재하는 것이 편리할 수도 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
상기 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 성분들을 투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 액상 담체 또는 미분된 고상 담체와 함께 활성 성분을 균일하고 밀접하게 하고, 경우에 따라 생성물을 성형화함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는, 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유한 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 유니트로서 : 분제 또는 과립으로서 : 용제, 또는 수용액 또는 비수용액중의 현탁액으로서 ; 수중유 액상 에멀전 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 ; 및 환괴로서 존재할 수도 있다.
경구 투여를 위한 조성물(예를들어 정재 및 캡슐)과 관련하여, “적합한 비히클”은 결합제, 예를들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트리가칸트, 폴리비닐피롤리딘(포비돈), 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시-메틸셀룰로즈, 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈, 슈크로즈 및 전분과 같은 통상의 부형제 ; 옥수수 전분, 젤라틴, 락토즈, 슈크로즈, 미결정형 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산과 같은 충진제 및 담체 ; 미결정형 셀룰로즈, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜 레이트, 알긴산과 같은 붕해제 ; 및 스테아르산 마그네슘 및 기타 금속 스테아르산염, 스테아르산, 실리콘 유체, 활석, 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카와 같은 윤활제를 의미한다. 박하, 윈터그린(wintergreen) 오일, 체리 향과 같은 향미제도 또한 사용할 수 있다. 투여 형태를 외관상 심미적으로 보다 만족스럽게하거나 생성물의 확인을 돕기 위해 착색계를 가하는 것이 바람직할 수도 있다. 정제는 또한 당해 분야에 공지된 방법에 의해 코팅시킬 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형시킬 수도 있다. 압착된 정제는 적합한 기계로 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활재, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 분재 또는 과립과 같은 자유스럽게 유동하는 형태로 압착함으로써 제조할 수도 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 제조할 수도 있다. 정제는 임의로 코팅하거나 칼집을 낼 수도 있고, 정재내의 활성 성분이 서서히 또는 조절되어 방출되도톡 제형화 할 수도 있다.
국부 투여에 적합한 제재는 맛을 기본으로 하는 성분들, 보통 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지 ; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성을 기본으로 한는 활성 성분을 포함하는 파스틸 ; 및 투여하려는 성분을 적합한 액상 담체내에 포함하는 함수제를 포함한다.
피부에 국부 투여하기에 적합한 제제는 투여하려는 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 연고, 크림, 젤 및 페이스트로서 존재한다. 국부 전달 시스템의 실례는 투여하려는 성분을 함유한 경피성 패취이다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함한 적당한 염기와 함께 좌약으로서 존재할 수도 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제재는, 예를들어 20 내지 500㎖의 입경을 갖는 굵은 분말을 포함하며, 심지가 흡수되는 방법으로, 즉 밀봉된 분말 용기에서부터 코로 신속하게 홉입되는 방법으로 투여한다. 예를들어 비강 분무제 또는 점비약으로서 투여하기 위해 담체가 액상인 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포합한다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 적합하다고 당해 분야에 공지된 담체를 함유한 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움, 또는 분무제로서 존재할 수도 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제가 고려중인 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수도 있는 수성 및 비수성 멸균주사액 ; 및 현탁제 및 증점재를 포함할 수도 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위 용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 시일링된 앰풀 및 바이알내에 존재할 수도 있고, 사용하기 직전에 멸균 액상 담체, 예를들어 주입용 물의 첨가만을 필요로 하는 동걸-건조 상태로 저장할 수도 있다. 즉시 주사액 및 현탁액은 이미 언급된 종류의 멸균 분제, 과립 및 정제로 제조할 수도 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 상기 인용된 바와 같이 투여된 성분을 1일 투여 량 또는 유니트, 1일 서브-투여량으로 함유한 것들이다.
일반식 (1)의 바이러스 억재 화합물은 표면 살균제로서 사용될 수 있다. 0.1중량% 정도로 적은 양의 바이러스 억제 화합물을 함유한 용액은 살균 목적에 효과적일 수도 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 또한 세제 또는 기타 세정제를 함유할 수 있다. 상기 용액은 유리 제품, 치과 및 외과 기구와 같은 살균 목적, 및 멸균 상태의 유지가 중요한 영역, 예를들어 병원, 식품-조리 영역 등과 같은 영역의 벽, 마루 및 테이블과 같은 표면에 유용할 수도 있다.
HIV 및/또는 AIDS의 치료 또는 억제를 위한 방법의 수행시, 바이러스 억제제는 하루에 한번 1회 투여량으로 또는 수회 투여량으로 투여할 수 있다. 치료 규정식은 연장된 기간에 걸쳐, 예를들어 수일 또는 수달 또는 수년에 걸쳐 투여하는 것을 필요로 할 수도 있다. 1회 투여량 또는 전체 투여량은 감염 성질 및 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강, 바이러스 억제 화합물에 대한 환자와, 감염과 관련된 미생물 또는 미생물들 둘다의 내성과 같은 인자에 의존할 것이다.
하기 제제 실례는 본 발명의 방법에 포함된 화합물을 사용하는 특정 약학 제제를 나타낸다. 제제는 활성 화합물로서 일반식 (1)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 사용할 수도 있다. 실시예는 단지 예시한 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[제형예 1]
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슬을 제조한다 :
양(mg/캡슐)
화합물 1250
건조 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
상기 성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐내에 460mg의 양으로 충진시킨다.
[제형예 2]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다 :
양(mg/정제)
화합물 250
미정질 셀룰로즈 400
발연성 이산화 실리콘 10
스테아르산 5
마그네슘 스테아레이트 10
성분들을 블렌딩하고 압착시켜 각각 675mg으로 계량되는 정제를 제조한다.
[제형예 3]
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다 :
중량
화합물 0.25
에탄올 29.75
분사체(Propellant) 22 70.00
(클로로디플루오로메탄)
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 일부의 분사체 22에 가한 후, -30℃로 냉각시켜 충진 장지로 옮긴다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기 에 채우고 나머지 분사체로 희석시킨다. 이어서, 밸브 유니트를 용기에 장착한다.
[제형예 4]
각각 60mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다 :
화합물 60mg
전분 45mg
미정질 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈
(물중의 10% 용액으로서) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
활석 1mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 격렬히 혼합시킨다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 후 14번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 상기와 같이 생성된 과립을 40° 내지 60℃에서 건조시키고 18번 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 60번 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하고, 혼합한 후에 타정기상에서 압착시켜 각각 150mg으로 계량되는 정제를 수득한다.
[제형예 5]
각각 80mg의 약물을 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다 :
화합물 80mg
전분 59mg
미정질 셀룰로즈 59mg
규소 유체 2mg
활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스태아레이트를 블렌딩하고 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후 200mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시킨다.
[제형예 6]
각각 225mg의 약물을 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조한다 :
화합물 225mg
포화 지방산 글리세라이드 2mg
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 최소 필요열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
[제형예 7]
정맥내 제형을 다음과 같이 제조한다.
화합물 100mg
등장성 식염수 1000㎖
상기 성분들의 용액을 치료가 필요한 포유동물에게 1㎖/분의 속도로 정맥내 투여한다.
상기에서 특히 언급한 성분 이외에 본 발명의 제형은 당해 제형 타입에 유의 하여 당해분야에 통상적인 다른 물질을 포함할 수도 있음을 알아야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 합성 방법을 더욱 예시한다. 실시예는 본 발명의 범주를 어떤 면에서도 제한하려는 것이 아니며 그렇게 이해해서는 안된다.
[실시예 및 방법]
하기는 본 발명 화합물의 제조 방법을 예시하는 실험이다.
[실시예 1]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜틸 이소티오시아네이트(3,26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(2.02g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열하었다. 68시간 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척한다. 유기층을 여과시키고 수득된 고형물(2.24g)을 에틸 아세테이트로 연화시켜 1.9g(36%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 210-211.5℃ ;
[실시예 2]
[N-(2-펜에틸)-N′-[4,5-디메틸-(2-티아졸릴)]티오우레아]
2-아미노-4,5-디메틸티아졸 하이드로클로라이드(3.3g, 20 밀리몰)를 메틸렌 클로라이드로 슬러리화시키고 포화 중탄산 나트륨 용액과 함께 진탕시킨다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 유기층을 합하여 황산 마그내슘상에서 건조시키고 여과시킨 후 농축시킨다. 생성된 고형물에 2-펜에틸 (3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 N,N-디메틸 포틈아미드(50㎖)를 가한다. 생성된 용액을 100℃로 가열한다. 95.25시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상율 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용역 및 물(2X)로 세척한다. 유기층을 여과시키고 수득된 고형물(3.9g)을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 3.3g(57%)의 표제 생성물을 수득 한다 :
융점 : 186-7℃ ;
[실시예 3 ]
[N-[2-(4-메틸)-1-펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 2-(4-메틸펜에틸) 이소티오시아네이트(820mg, 4.6 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(565mg, 5.65 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 20.5시간 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시긴 후 농축시킨다. 수득된 고형물(1.1g)을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제하여 570mg(45%)의 표제 화합물을 수득한다. 샘플을 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 132-2℃ ;
[실시예 4]
[N-(2-펜에틸)-N′-(2-피리딜)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노피리딘(1,90g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가얼한다. 4시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 물로 3회 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 생성된 백색 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1,86g(96%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 153-154℃ ;
[실시예 5 ]
[N-(2-펜에틸)-N′-(4-피리딜)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 4-아미노피리딘(1.92g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 4.5시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 오일을 실리카겔 상에서 순간 크로마토그래피(에틸 아세테이트중의 5% 메탄올 내지 에틸 아세테이트중의 10% 메탄올)로 정제한다. 상기 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.85g(36%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 154.5℃ ;
[실시예 6]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(6-플루오로)-벤조티아졸릴]티오우레아]
디메틸설폭사이드(10㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-5-플루오로-벤조티아졸(3.36g, 20 밀리몰)의 용액을 150℃로 가열한다. 5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과시킨다. 여액을 에틸 아세테이트에 붓고, 물(5X) 및 염수 (2X)로 세척한다. 유기층을 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 729,5mg(11%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 212-213℃ ;
[실시예 7]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-페닐-5-테트라데실)-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-페닐-5-테트라데실티아졸(7.45g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트튬상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 물질을 에틸 아세테이트(1회) 및 헥산(1회)으로부터 재결정시켜 4.93g(46%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 108.5-109℃ ;
[실시예 8]
[N-[2-(3,4-디메톡시)-펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-(3,4-디메톡시펜에틸) 이소티오시아네이트(0.52g, 2.33 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(233mg, 2.33 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 오일을 톨루엔으로부터 재결정시켜 120mg(17%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 139℃;
[실시예 9]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(4-브로모페닐))티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-(4-브로모폐닐)티아졸(5.15g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 65시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 고형물로 합유된 유기층을 여과시킨다, 여액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켜 여과된 고형물에 가한다. 물질을 합하여 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 12.04g(24%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 215.5-216.5℃ ;
[실시예 10]
[N-[2-(4-클로로)-펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-(4-클로로)-펜에틸 이소티오시아네이트(657mg, 3.3 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(335mg, 3.3 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 20.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 물(3X)로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시긴 후 농축시킨다. 물질을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시켜 136mg(14%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 154-155℃ ;
[실시예 11]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4,5-디하이드로)티아졸릴]티오우레아]
디메틸설폭사이드(10㎖) 중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰, 1.5㎖) 및 2-아미노-4,5-디하이드로티아졸(1.02g, 10 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 2.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 1N 염산(2X), 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.48g(56%)의 표제 생성물을 백색 결정성 고형물로서 수득한다. 샘플을 2번째로 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 132-134℃ ;
[실시예 12]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-메틸티아졸릴)]티오우레아]
디메틸설폭사이드(10㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1,63g, 10 밀리몰, 1.5㎖), 2-아미노-4-메틸티아졸 하이드로클로라이드(1.51g, 10 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.29g, 10 밀리몰, 1.74㎖)의 용액을 100℃로 가열한다. 21시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.05g(38%)의 표제 생성물을 매우 밝은 녹색 결정성 고형물로 수득한다 :
융점 : 190-192℃ ;
[실시예 13]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(에틸글리옥실레이트)티아졸릴]티오우레아]
디메틸설폭사이드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 에틸 2-아미노-4-티아졸 글리옥실레이트(4.0g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 68시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(5X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트튬상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트 )로 정제시키고 탈색 탄소로 처리하여 2.37g(33%)의 표제 생성물을 연황색 고체로 수득한다. 샘플을 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 168-169℃ ;
[실시예 14]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(5,6-디메틸벤조티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-5,6-디메틸벤조티아졸(3.57g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부으면 침전물이 형성된다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(2X) 및 염수로 세적한다. 유기층을 여과시키고 수득된 고형물(3.0g)을 에틸 아세테이트 중의 20%, 에탄올로 연화시켜 2.91g(43%)의 표제 생성물을 연황색 고형물로 수득한다 :
융점 : 226-228℃ :
[실시예 15]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(6-메톡시벤조티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸(3.60g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트튬 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 여과시켜 550mg의 표제 생성물을 수득한다. 여액을 농축시키고, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 830mg의 표제 생성물을 더 수득한다. 보풀이 이는 듯한 백색 고형물로서 표제 생성물의 총수율은 1.38g(20%)이다 :
융점 : 217-218℃ ;
[실시예 16]
[2-아미노-4-시아노티아졸]
에틸 1,2-디하이드로-2-에톡시-1-퀴놀린카복실레이트(6.68g, 27.0 밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드(100㎖) 중의 에틸 [2-(트리틸아미노)티아졸-4-일]-(Z)-하이드록시이미노아세테이트(11.46g, 26.7 밀리몰)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시켜 여과시킨 후 농축시킨다. 생성된 백색 포움(9.9g)을 디클로로메탄(300㎖)에 용해시키고, 트리에틸실란(12.44g, 107 밀리몰, 17㎖) 및 트리플루오로아세트산(25㎖)으로 처리한 후, 실온으로 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시켜 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(1 : 1 에틸 아세테이트 및 헥산)로 정재하여 2.75g(82%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득한다 :
융점 : 154-156℃ ;
[실시예 17]
[N-(3-페닐프로필)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 3-페닐프로필 이소티오시아네이트(500mg, 2.82 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(300mg, 3.0 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(디클로로 메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 129mg의 표제 생성물을 수득한다. 2번째 분취량을 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 110mg의 표제 생성물을 더 수득한다. 표제 생성물의 총수율은 회색 고형물로서 239mg(30%)이다. 샘플을 다시 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 126.5-127.5℃ ;
[실시예 18]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(6-에톡시벤조티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-6-에톡시벤조티아졸(3.88g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃ 로 가열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 649mg(9%)의 표제 생성물을 갈색 고형물로 수득한다 :
융점 : 204-205℃ :
[실시예 19]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-3급-부틸티아졸릴)}티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-3급-부틸티아졸(3.13g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃ 로 가열한다. 64시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 2,98g(47%)의 표제 생성물을 회색 결정성 고형물로 수득한다 :
융점 : 173.5-175℃ :
[실시예 20]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-트리플루오로메틸티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(3.84g, 22.8 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 846mg(13%)의 표제 생성물을 백색 고헝물로 수득한다 ;
융점 : 162-163℃ :
[실시예 21]
[N-(2-펜에틸)-N′,N′-디메틸 티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-5-클로로티아졸(2.69g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산 및 염수(3X)로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키 고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피 (디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제시키고 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시켜 606mg(14%)의 표제 생성물을 회색 결정성 고형물로 수득한다 :
융점 : 104.5-105.5℃ :
[실시예 22]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-시아노티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-팬에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-시아노티아졸(2.50g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃로 가 열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 132mg(2%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득한다 :
융점 : 169-170℃
[실시예 23]
[N-(2-펜에틸)-N′-2[4-(4-피리딜)-티아졸릴]티오우레아]
2-아미노-4-(4-피리딜)티아졸 하이드로브로마이드1.2 를 메틸렌 클로라이드로 슬러리화시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액과 함께 진탕시킨다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 합하여 농축시 킨다. 고형물(1.0g, 5.6 밀리몰)에 N,N-디메틸포름아미드(12.5㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.91g, 5.6 밀리몰, 0.83㎖)를 가한다. 생성된 헌탁액을 100℃로 가열한다. 20.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 3회 재결정시켜 133mg(7%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 196.5℃ ;
(1) 문헌[Nielsen, A.T, and Platt, E.N. Heterocvclic Chem., 1969, vol 6 p 896] 참조.
(2) 문헌[Brown, Cowden, Grigg, Kavulak Aust, J, Chem, 1980, 33, 2291] 참조.
[실시예 24]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(4-비페닐)-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(12.5㎖) 중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.82g, 5 밀리몰, 0.75㎖) 및 2-아미노-4-(4-비페닐) 티아졸(1.26g, 5 밀리몰)의 용액을 100℃로 가열한다. 19.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 1N 염산으로 세척한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 분리한 후, 유기상을 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 물질을 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1% 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄 중의 2% 에틸 아서테이트)로 정제하여 372mg(18%)의 표제 생성물을 수득한다. 황색 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 208.5-209℃ ;
[실시예 25]
[N-(2-펜에틸)-N′-2-[4-(1-(1-에톡시카보닐)-(3-3급-부톡시카보닐메톡시)이미노)-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 2-아미노-4-(1-(1-에톡시카보닐)-(3-3급-부톡시카보닐메톡시)이미노)티아졸(2.64g, 8 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.31g, 8 밀리몰, 1.2㎖)를 100℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시 킨 후 농축시킨다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 연화시켜 801mg(20%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 188.5℃ ;
[실시예 26]
[N-(2-펜에틸)-N′-2-[4-(3급-부틸-5-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖) 중의 2-아미노-4-(t-부틸-5-메틸티아졸(233mg, 2.33 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.80g, 11 밀리몰, 1.64㎖)를 100℃로 가열한다. 18.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산 나트륨 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 생성된 고헝물을 에테르로 연화시켜 1.02g(28%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 153-153.5℃ :
[실시예 27]
[N-(2-펜에틸)-N′-[5-메틸-[2-(1,3,4,-티아디아졸릴)]]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(2.30g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3,26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 18시간동안 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 1.86g(33%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득한다 :
[실시예 28]
N-(2-펜에틸)-N′-(2-피리미디닐)티오우레아
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-아미노피리미딘(1,90g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 40시간동안 120℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시켜 0,90g(17%)의 표제 생성물을 백색 침상물로 수득한다 :
[실시예 29]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(4-클로로페닐)티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.77g, 4.75 밀리몰) 및 2-아미노-4-(4-클로로페닐)티아졸(1,0g, 4,75 밀리몰)의 용액을 20시간동안 120℃로 가열한다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.30g(17%)의 표제 생성물을 황색 고형물로 수득한다 :
[실시예 30]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(6-클로로)벤조타아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰) 및 2-아미노-6-클로로벤조티아졸(3.69g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 120℃로 가열한다. 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 3.68g(53%)의 표제 생성물을 백색 고헝물로 수득한다.
[실시예 31]
[N-(2-펜에틸)-N′[5-에틸-[2-(1,3,4-티아디아졸릴)]]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸(2.58g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3,26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 8시간동안 120℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 결 정화시켜 2.45g(33%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득한다 :
[실시예 32]
[N-(2-펜에틸)-N′-[4-클로로페닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 4-클로로아닐린(2,55g, 20 밀리몰)의 용액을 18시간동안 120℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉자시키고 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고헝물을 에틸 아세테이르로부터 결정화시켜 1.50g(26%)의 표제 생성물을 황색 고형물로 수득한다 :
[실시예 33]
[N-(2-펜에틸)N′-[3-클로로페닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 3-클로로아닐린(2.55g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3..0㎖)의 용액을 20시간동안 120℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 황색 오일을 실리카겔상에서 HPLC로 정제시켜 0.95g(16%)의 표제 생성물을 백색 고형물로서 수득한다 :
[실시예 34]
[N-(n-프로필)-N′-[2-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-아미노티아졸(2.0g, 20 밀리몰) 및 n-프로필 이소티오시아네이트(2.0g, 20 밀리몰)의 용액을 20시간동안 120℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 황색 오일을 에틸아세테이트로부터 2회 재결정시켜 0.42g(10%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득한다 :
[실시예 35]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-펜에틸 이소티오아네이트(1.63g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸(1.54g, 10 밀리몰)의 용액을 48시간동안 120℃로 가열한다. 용매를 진공하에 제거한다, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.32g(11%)의 표제 생성물을 백색 고형물로 수득한다 :
[실시예 36]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
톨루엔(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노벤조티아졸(3.0g, 20 밀리몰)의 용액을 환류 가열한다. 5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트튬 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.8g(29%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 203-207℃ ;
[실시예 37]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-메틸)벤조티아졸릴]티오우레아]
톨루엔(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3,26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-메틸벤조티아졸(3,3g, 20 밀리몰)의 용액을 환류 가열한다. 5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세태이트에 부은 후, 물, 1N수성 염산, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.68g(26%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 185-188℃ :
[실시예 38]
[N-(2-펜에틸)-N′[2-(4-메톡시)벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-메톡시벤조티아졸(3.2g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 115℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.97g(14%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 205-207℃
[실시예 39]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-클로로)벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트 (3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-클로로벤조티아졸(3.7g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 115℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트튬 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 2.56g(37%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 216-217℃ ;
[실시예 40]
[N-(2-펜에틸)-N′-[3-(1,2,4-트리아졸릴]]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-1,2,4-트리아졸(1.7g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 115℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다, 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.99g(20%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 160-162℃ ;
[실시예 41]
[N-(2-펜에틸)-N′-[3-퀴놀리닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 3-아미노퀴놀린(2.90g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3,26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 72시간동안 90℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 3.62g(59%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 162-164℃ ;
[실시예 42]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-메틸)피리미딘]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노피리미딘(1.90g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 115℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.21g(22%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 174-176℃ ;
[실시예 43]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(4-플루오로페닐)]티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰), 트리에틸아민(1,01g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸 하이드로클로라이드(3.2g, 10 밀리몰)의 용액을 24시간동안 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.06g(30%)의 표제 생성물을 수득한다:
융점 : 224-228℃;
[실시예 44]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-티아졸릴아세트산)]티오우레아 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.82g, 5 밀리몰) 및 2-아미노티아졸 아세트산 메틸 에스테르(0.85g, 5 밀리몰)의 용액을 72시간동안 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.52g(31%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 125-127℃ ;
[실시예 45]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(7.5g, 45.9 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(4.6g, 45.9 밀리몰)의 용액을 12시간동안 115℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시켜 5.7g(47%)의 표제 생성물을 수득한다 :
[실시예 46]
[N-(2-[1-사이클로헥실]에틸]-N′-[2-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐) 에틸 이소티오시아네이트(3.3g, 20 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(2.0g, 20 밀리몰)의 용액을 100℃에서 24시간동안 가열한다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 후, 물, 1N 수성 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 2.66g(50%)의 표제 생성물을 수득한다 :
융점 : 147-148℃ ;
[실시예 47]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-티아졸릴아세트산)]티오우레아 에틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.62g, 20 밀리몰) 및 2-아미노티아졸아세트산 에틸 에스테르(3.72g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 1.7g(24%)을 수득한다 :
융점 : 80-83℃ ;
[실시예 48]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-티아졸릴아세트산)]티오우레아]
1/1 아세토니트릴-물 50㎖ 중의 N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-티아졸릴아세트산)티오우레아 에틸 에스테르(0,7g, 2.0 밀리몰) 및 1N NaOH(2.5㎖ 2.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 그 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화 중탄산 나트륨으로 세척한다. 수성층을 1N HCl로 pH 2로 산성화 시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.2g(45%)을 수득한다 :
융점 : 188-190℃:
[실시예 49]
[N-(벤질)-N′-[2-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 벤질 이소티오시아네이트(1.5g, 10 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(1.0g, 10 밀리몰)의 용액을 12시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 표제 생성물 1,15g(46%)을 수득한다 :
융점 : 165-167℃ ;
[실시예 50]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 3-아미노피라진(1.90g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트 (3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 17시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트튬 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 표제 생성물 0.95g(18%)을 수득한다 :
융점 : 142-143℃ :
[실시예 51]
[N-(2-펜에틸)-N′-(3-피라졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 3-아미노피라졸(1.66g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 18.5시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 표제 생성물 2.38g(48%)을 수득한다 :
융점 : 142-144℃ ;
[실시예 52]
[N-(2-펜에틸)-N′-(페닐)티오우레아의 제조]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 아닐린(1.86g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰 3.0㎖)의 용액을 18시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.88g(56%)을 수득한다 :
융점 : 102-104℃;
[실시예 53]
[N-(에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 에틸 이소티오시아네이트(1.74g, 20 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(2.0g, 20 밀리몰)의 용액을 23시간동안 100℃에서 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 표제 생성물 0.48g(13%)을 수득한다 :
융점 : 135-136℃ ;
[실시예 54]
[N-(2-펜에틸)-N′-(2-클로로페닐)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-클로로아닐린(2.55g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3,26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 17시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물 1.18g(20%)을 수득한다 :
[실시예 55]
[N-(벤질)-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 벤질 이소티오시아네이트(3.0g, 20 밀리몰) 및 2-아미노-5-클로로티아졸(2.69g. 20 밀리몰)의 용액을 20시간동안 100℃에서 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 0.86g(15%)을 수득한다 :
융점 : 162-164℃ ;
[실시예 56]
[N-(3-페닐프로필)-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 3-페닐프로필 이소티오시아네이트(3,54g, 20 밀리몰) 및 2-아미노-5-클로로티아졸(2.69g, 20 밀리몰)의 용액을 18시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 0.29g(5%)을 수득한다 :
융점 : 121-l30℃ ;
[실시예 57]
[N-(2-펜에틸)-N′-(5-테트라졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 5-아미노테트라졸 모노하이드레이트(2.06g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 21시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 정제되지 않은 표제 생성물 0.59g(12%)을 수득한다 :
융점 : 161-177℃
[실시예 58]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-메틸-5-아세틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.14g, 7 밀리몰) 및 2-아미노-4-메틸-5-아세틸티아졸(1.09g, 7 밀리몰)의 용액을 23시간동안 100℃에서 가열하고, 그 반응들을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 표제 생성물 0.21g(9%)을 수득한다 :
[실시예 59]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(6-클로로)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-아미노 6-클로로 피라진(2.59g, 20 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖)의 용액을 35시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표재 생성물 0.23g(4%)을 수득한다 :
융점 : 194-195℃ ;
[실시예 60]
[N-(2-펜부틸)-N′-[2-티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜부틸 이소티오시아네이트(3.8g, 20 밀리몰) 및 2-아미노티아졸 (2.0g, 20 밀리몰)의 용액을 26시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.3g(39%)을 수득한다 :
융점 : 105-107℃ ;
[실시예 61]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(3-니트로)페닐)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0,74g, 4.5 밀리몰) 및 2-아미노-4-[(3-니트로)페닐]-티아졸(1.0g, 4.5 밀리몰)의 용액을 120시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 0.07g(4%)을 수득한다 :
융점 : 192-196℃ ;
[실시예 62]
[N-(n-프로필)-N′-[2-(5-크로로티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-아미노-5-클로로티아졸(2.69g, 20 밀리몰) 및 n-프로필 이소티오시아네이트(2.0g, 20 밀리몰)의 용액을 19시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 니트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 0.17g(4%)을 수득한다:
융점 : 128-133℃ ;
[실시예 63]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-(2′-2′-디페닐-2′-시아노)에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-아미노(4-(2′,2′-디페닐-2′-시아노)에틸)티아졸(0.91g, 3 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.49g, 3 밀리몰)의 용액을 91시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 0.28g(20%)을 수득한다 :
[실시예 64]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐]에틸)-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐) 에틸 이소티오시아네이트(3.3g, 20 밀리몰) 및 2-아미노벤조티아졸(3.0g, 20 밀리몰)의 용액을 17.5시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고,그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.57g(40%)을 수득한다 :
융점 : 185-186℃ ;
[실시예 65]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-4-에틸티아졸(1.28g, 10 밀리몰)의 용액을 23시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 0.84g(29%)을 수득한다 :
융점 : 145-146℃ ;
[실시예 66]
[1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(125㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(8.9g, 50 밀리몰) 및 2-아미노벤조티아졸(7.5g, 50 밀리몰)의 용액을 실온에서 20시간동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 5.75g(44%)을 수득한다 :
[실시예 67]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.1g, 8 밀리몰) 및 2-(2-클로로페닐)-에틸아민(1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류들을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다 :
[실시예 68]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.04g, 4 밀리몰) 및 2-(3-클로로페닐)-에틸아민(0.63g, 4 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.88g(63%)을 수득한다 :
[실시예 69]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.04g, 4 밀리몰) 및 2-(4-클로로페닐)-에틸아민 (0.63g, 4 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.89g(64%)을 수득한다 :
[실시예 70]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-벤조티아조릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1,04g, 4 밀리몰) 및 2-(2-메톡시페닐)-에틸아민(2,62g, 4 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용액를 진공에서 제거한다, 그 잔류물음 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.9g(66%)을 수득한다 :
[실시예 71]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.04g, 4 밀리몰) 및 2-(3-메톡시페닐)-에틸아민(0.62g, 4 밀리몰)의 용액을 100℃ 에서 1시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.77g(56%)을 수득한다 :
[실시예 72]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.04g, 4 밀리몰) 및 2-(4-메톡시페닐)-에틸아민(0.62g, 4 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.85g(62%)을 수득한다:
[실시예 73]
[1-[(2-[4,5-디메틸]티아조릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(40㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(1.8g, 10 밀리몰), 2-아미노-4,5-디메틸티아졸 하이드로클로라이드(1.65g, 10 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.01g, 10 밀리몰)의 용액을 실온에서 7시간동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여, 정제없이 다음 단계에서 사용된 황색 고형물로서 표제 조생성물을 수득한다.
[실시예 74]
[N-[2-(2-크로로페닐)에틸]-N′-[2-(4,5-디메틸)티아조릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-[4,5-디메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(10 밀리몰) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민 (1.55g, 10 밀리몰)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.1g(65%)을 수득하였다 :
[실시예 75]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4,5-디메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(4,5-디메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(10 밀리몰) 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민 (1.55g, 10 밀리몰)의 용액을 90℃ 에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.2g(67%)을 수득하였다 :
[실시예 76]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4,5-디메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(4,5-디메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(47)(10 밀리몰) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10 밀리몰)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 1.9g(65%)을 수득하였다 :
융점 : 178-180℃ ;
[실시예 77]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4,5-디메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(4,5-디메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(10 밀리몰) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(1,51g, 10 밀리몰)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.2g(69%)을 수득하었다 :
융점 : 145-148℃ ;
[실시예 78]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4,5-디메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(4,5-디메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(10 밀리몰) 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10 밀리몰)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 2.2g(69%)을 수득하였다 :
융점 : 178-180℃ ;
[실시예 79]
[N-(2-펜에틸)-N′-(5-[3-메틸]이소티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 5-아미노-3-메틸이소티아졸(3.0g, 20 밀리몰)의 용액을 24시간동안 100℃로 가열하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 다음, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 5.5g(10%)을 수득한다 :
융점 : 213-216℃ :
[실시예 80]
[1-[(2-[6-플루오로]벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(700㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(17.8g, 100 밀리몰) 및 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸(16.8g, 100 밀리몰)의 용액을 실온에서 20시간동안 교반하고, 40℃에서 7시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물을 19.5g(70%)을 수득한다 :
[실시예 81]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-(2-[6-플루오로]벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(6-플루오로)벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.1g, 8 밀리몰) 및 2-(2-클로로페닐)-에틸아민 (1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다 :
융점 : 188-189℃ ;
[실시예 82]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-(2-[6-플루오루]벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(6-플루오로)]벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.1g, 8 밀리몰) 및 2-(3-클로로페닐)-에틸아민(1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 107℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다 :
융점 : 193-194℃ ;
[실시예 83]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-(2-[6-플로오로]벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(6-플루오로)벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.1g, 8 밀리몰) 및 2-(4-클로로페닐)-에틸아민(1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다:
융점 : 217-218℃ :
[실시예 84]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-[6-플로오로]벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-[6-플루오로]벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.1g, 8 밀리몰) 및 2-(2-메톡시페닐)-에틸아민(1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다 :
융점 : 208-209℃ ;
[실시예 85]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-[6-플로오로]벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-[6-플루오로]벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.1g, 8 밀리몰) 및 2-(3-메톡시페닐)-에틸아민(1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다 :
융점 : 190-192℃ :
[실시예 86]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-[6-플로오로]벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-[6-플루오로]벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(54)(2,1g, 8 밀리몰) 및 2-(4-메톡시페닐)-에틸아민(1.25g, 8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.6g(57%)을 수득한다 :
융점 : 203-204,5℃ ;
[실시예 87]
[1-[(2-[5-클로로]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(300㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(25g, 140 밀리몰), 2-아미노-6-클로로티아졸(18.8g, 140 밀리몰)의 용액을 실온에서 23시간동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물을 21.2g(62%)을 수득한다 :
[실시예 88]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-[5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[5-클로로]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.68g, 2.8 밀리몰) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.43g, 2.8 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 0,68g(73%)을 수득하였다 :
융점 : 172-174℃ ;
[실시예 89]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-[5-클로로]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 2.8 밀리몰) 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민(0.78g, 5 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 0.9g(54%)을 수득하였다 :
융점 : 154-155℃ ;
[실시예 90]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(5-클로로)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1,22g, 5 밀리몰) 및 2-(4-클로로페닐)에틸아민(0.78g, 5 밀리몰)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물, 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물 1.1g(66%)을 수득하였다 :
융점 : 178-180℃ ;
[실시예 91]
[N-(2-(1-메틸)-2-피롤릴에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
Ann 657[104-107(1962)]에 따라서 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤의 이소티오시아네이트를 제조한다. 1H-NMR(CDCl3) δ 2.95(t, 2H), 3.55(s, 1H), 3.65(t, 2H), 5.9-5,95(m, 1H), 6.05(t, 1H), 6.55(t, 1H). 상기 이소티오시아네이트를 DMF(4㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 2-아미노티아졸 200mg(2 밀리몰)을 가하고, 그 용액을 100℃ 에서 약 16시간동안 가열한다. EtOAc를 가하고, 유기산을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척한다. 건조(Na2SO4) 후, 그 생성물을 EtOAc/헥산 1:1 을 용출제로서 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제한다. 이로 인해 거의 순수한 표제 생성물을 수득하며, 이것을 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물 150mg을 수득한다.
융점 : 183-184℃ (분해).
[실시예 92]
[N-(2-(1-피페라지닐에틸))-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
티오카보닐디이미다졸 1.78g(10 밀리몰)을 0℃에서 염화메틸렌 5㎖ 중의 1-(2-아미노에틸)피페라진 1.29g(10 밀리몰)의 용액에 가한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분간 교반한다. 염화메틸렌을 증발시키고, 2-아미노티아졸 10.01g과 함께 디메틸포름아미드 40㎖를 가한다. 그 혼합물을 100℃에서 17시간동안 교반한다. 그 생성물을 메탄올과 클로로포름의 혼합물로 용출된 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의헤 정제하고, 옥살산으로 염을 결정화하고, 추가로 정재한다.
[실시예 93]
[N-(2-(2-클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
티오카보닐디이미다졸라이드(980mg, 5.5 밀리몰)을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고, 그 용액에 2-클로로펜에틸아민(0.69㎖, 5 밀리몰)을 염화메틸렌 20㎖ 내에서 0℃에서 적가한다. 0℃에서 30분간 반응시킨후, 그것을 실온까지 가온시킨 다음, 진공하에서 소량의 부피로 농축한다. 그 잔류물에 DMP 200㎖ 및 2-아미노티아졸(700mg, 7 밀리몰)을 가하고, 100℃에서 3시간동안 유지시킨다. 실온으로 냉각한 후, 그것을 1N HCl 용액(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하고, 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조한다. 그 용액을 진공하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리한다.
수율 = 440mg(30%)
[실시예 94]
[N-(2-(2-메톡시)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
CH2Cl2(30㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸 1.8g(10 밀리몰)의 용액에 2-메톡시펜에틸아민 1.46㎖(10 밀리몰)을 0℃에서 가한다. 그 다음, 그 용액을 1시간동안 교반시키고, 헥산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 여과 및 증발시킨다. 그 잔류물을 DMF(8㎖)에 용해하고, 2-아미노티아졸(메르크사제) 1.0g(10 밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 약 16시간동안 가열한 다음, EtOAc 및 희석된 HCl-용액을 가한다. 유기상을 분리하고, 희석된 HCl-용액, 포화 NH4Cl 용액 및 물(2배)로 각각 세척한다. Na2SO4 상에서 건조시킨후, 그 생성물을 헥산/EtOAc (2:1)을 용출제로서 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제한 바, 조 생성물 0,77g을 수득한다. 그것을 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제의 조 생성물 0.54g을 수득하고, 용출제로서 CHCl3(0.5% EtOH 함유)로 용출된 Al2O3 컬럼을 사용하여 마지막으로, 정제한 바, 표제 생성물 85mg을 수득한다.
융점 : 126.0-127.5℃,
[실시예 95]
[N-[2-(4-플루오로)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
4-플루오로펜에틸아민을 사용하여 실시예 94와 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
융점 : 124.5-126.0℃.
[실시예 96]
[N-[2-(4-니트로)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
4-니트로펜에틸아민을 사용하여 실시예 93과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 97]
[N-[2-(4-아미노)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
문헌[Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th ed, p. 657, Longman 1978)에 나타난 방법으로 철 및 염산과 실시예 96의 생성물을 반응시켜 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 98]
[N-[2-(4-메톡시)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
4-메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 93과 유사한 방법으로, 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 99]
[N-(2-(4-하이드록시)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
문헌(H. Sakurai, Synthesis, p. 740, 1979) (실시예 97) 방법에 따라서 디클로로에탄중의 요오도트리머틸실란으로 실시예 98의 생성물을 처리하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 100]
[N-[2-(4-브로모)펜에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
4-브로모펜에틸아민을 사용하여 실시예 93과 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 101]
[N-(2-(1-피페리디닐)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
1-피페리디닐에틸아민을 사용하여 실시예 93과 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 102]
[N-(2-포르폴리노에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
모르폴리노에틸아민을 사용하여 실시예 91과 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조하였다.
융점 : 150.5-151.5℃.
[실시예 103]
[1-(2-아미노티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐]
티오카보닐디이미다졸 8.90g(50 밀리몰) 및 2-아미노티아졸 5.0g(50 밀리몰)을 아세토니트릴 50㎖에 가하고, 그 혼합물을 40℃로 가열하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반한다. 그 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 그 고형물을 여과해 버리고, 냉각한 아세토니트릴 300㎖로 세척한다. 건조 후, 순수한 생성물의 수율은 9,7g(45 밀리몰)이다.
[실시예 104]
[N-(2-펜에틸]-N′-[2-[6-하이드록시)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰, 1.5㎖) 및 2-아미노-6-하이드록시피리딘(1.10g, 10 밀리몰)의 교반 용액을 100℃로 가열하고, 87.25시간 후, 반응들을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 유기상을 물(4X) 및 염수로 세척하고, 그 유기상을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 및 농축한다. 수득된 고형물을 실리카겔(10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 내지 15% 에틸 아세테이트)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트로 연화하여 회백색 고형물로서 표제 생성물 1.15g(42%)를 수득한다.
융점 : 196-197℃ ;
[실시예 105]
[N-(2-(2-나프틸)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-나프탈렌에틸아민(256mg, 1.5 밀리몰) 및 실시예 103의 생성물 (400mg, 1.9 밀리몰)을 DMF(5㎖) 내에 현탁시키고, 그 반응 혼합물을 110℃로 가열하면, 그것은 몇분 이내에 투명한 용액으로 된다. 1시간 후, 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌 20㎖를 가한다. 유기 용액을 0.5N HCl 용액(70㎖), 염수(50㎖) 및 물(50㎖)로 연속적으로 세척하고, 유기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 건조한다. 그 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/사이클로헥산=1/1 v/v)로 정제한다. 수율 = 324mg(69%).
[실시예 106]
[N-(1-(4-펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
4-펜텐올(3.04g, 35.3 밀리몰), 피리딘(2.79g, 35.3 밀리몰) 및 디에틸 에테르 25㎖의 혼합물을-60℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(10g, 35.4 밀리몰)을-60℃에서 적가(5분)하고, 그 반응물을 실온으로 서서히 가열(30분)한 다음, 형성된 염을 여과한다.
여과물을 약 30℃로 유지된 디에틸 에테르 10㎖ 및 액체 암모니아 30㎖의 혼합물에 적가한다. 암모니아를 증발시키면서, 남아 있는 용액을 실온으로 한다. 에테르 용액을 10M 수성 수산화 나트륨 10㎖로 추출하고, 대기압에서 증류하여 4-펜에틸아민(2.35g, 27.6 밀리몰)을 수득한다.
상기 아민 0,85g(10 밀리몰)을 실시예 105에서 기술된 바와 같은 방법으로 실시예 103의 생성물 2.1g과 축합시킨다. n-헥산 및 톨루엔의 혼합물로부터 결정화하여 순수한 생성물을 수득한다.
[실시예 107]
[N-(2-(3-트리플루오로메틸)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
1-트리플루오로메틸-3-에탄올벤젠을 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 108]
[N-(시스-3-헥세닐)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
3-시스-헥센올을 사용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 109]
[N-(2-(1-나프틸)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
(1-나프틸)-2-에탄올을 사용하여 실시예 106과 유사한 방법으로, 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 110]
[N-(2-(2-플루오로)-펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
1-플루오로-2-에탄올벤젠을 사용하여 실시예 106과 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 111]
[N-(2-(2-트라플루오로메틸)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
1-트리플루오로메틸-2-에탄올벤젠을 사용하여 실시예 106과 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 112]
[N-N-(3-펜티닐)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
출발물질인 3-펜티닐아민을 3-펜틴-1-올로부터 합성한다.
[3-펜티닐아민]
트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.0㎖, 23.8 밀리몰)을-45℃에서 디에틸 에테르(50㎖)중의 3-펜틴-1-올(2.0g; 23.8 밀리몰) 및 피리딘(1.92㎖ ; 23.8 밀리몰)의 용액에 가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반하고,-45℃에서 NH3로 포화된 디에틸에테르(약 10㎖)로 교반하면서 여과한다. 그 침전물을 차가운 디에틸 에테르로 세척하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간동안 교반하고, 증발시켜, 펜티닐아민과 트리플루오로 메탄 설폰산의 염으로서 황색 결정(2.0g, 36%)을 수득한다.
그 다음, 표제 생성물을 실시예 106과 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 113]
[3-(2-펜에틸)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린]
2-니트로벤즈알데하이드(10.0g, 66 밀리몰) 및 2-페닐 에틸아민(8.3㎖, 66 밀리몰)을 아세토니트릴(200㎖)에 용해시키고, pH를 아세트산으로 6,0으로 조절한다.
나트륨 시아노보로하이드라이드(4.15g, 66몰)을 소량으로 가하고, 그 용액을 40분간 교반한다.그 용액을 물(400㎖)로 희석하고, 에테르로 추출한다.
산-염기[수성 HCl, NH4OH(수성)]를 분리하고, 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 물(200㎖)에 현탁시키고, 철분진(10g, 180 밀리몰)을 가한다. 그 혼합물을 가열하여 환류시키고, HCl(진한 수성)(10㎖)를 서서히 가한다. 40분간 환류를 지속시키고, 그 용액을 냉각시키고, 수산화 나트륨 40%(수성) pH 14로 염기화시키고, 그 용액을 톨루엔(700㎖)으로 교반시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과한다.
산-염기[HCl(수성) NH4OH(수성)]를 분리하고 증발시켜 오일을 수득한다. 그 오일을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시키고, N,N-티오카보닐디이미다졸(0.7g, 6.6 밀리몰)을 가한다. 그 용액을 주위온도에서 78시간동안 교반하고, 40분간 75℃로 가열하여 증발시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트-사이클로헥산(1 : 3)으로 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제한다. 그 생성물을 긴 바늘을 형성한 순수한 유분으로 부터 즉시로 결정화한다.
[실시예 114]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3-메틸)-피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰, 1,5㎖) 및 2-아미노-3-메틸피리딘(1.08g, 10 밀리몰)의 교반 용액을 100℃로 가열하고, 16.5시간 후, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 물(4X) 및 염수로 세척하고, 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 및 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔(2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 1.77g(66%)을 수득한다. 상기 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 연황색 결정형 고체로서 표제 생성물 878mg을 수득한다 :
융점 : 82-84℃;
[실시예 115]
[N-(2-(2-티에닐)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-(2-티에닐)에탄올 6,4g(50 밀리몰)을 피리딘 3,95g(50 밀리몰)과 함께 디에틸 에테르 50㎖에 용해한다.
그 혼합물을-30℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드 5.7g(50 밀리몰)을 교반하면서 적가한다. 그 다음 반응 혼합물을 가열하고, 30분간 환류 온도에서 지속시킨다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 그 여과물을 메탄올충의 암모니아 (0℃에서 포화됨) 용액 100㎖와 함께 오토클레이브에 옮긴다. 오토클레이브를 밀봉시키고, 17시간동안 150℃로 가열한다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 수중의 5M 수산화 나트륨 100㎖를 가한다. 그 혼합물을 염화 메틸렌 100㎖로 2회 추출하여 약간의 2급 아민과 함께 2-(2-티에닐)에틸아민의 용액을 수득한다.
옥살산을 갖는 염의 메탄올로부터 분별 결정화한 다음, 수성 수산화 나트륨을 가하고, 염화 메틸렌으로 추출시켜 순수한 1급 아민을 수득한다.
순수한 2-(2-티에닐)에틸아민 500mg(3.93 밀리몰)을 0℃에서 염화 메틸렌 5㎖ 중의 티오카보닐 디이미다졸 800mg(4.5 밀리몰)의 용액에 가한다. 그 혼합물을 0℃ 에서 15분간 교반한 다음, 20℃에서 1시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 디메틸포름아미드 5㎖ 및 2-아미노티아졸 500mg을 가한다. 상기 혼합물을 110℃에서 17시간동안 반응시키고, 진공하에서 용매를 증발시킨후, 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 그 혼합물을 50℃로 가열한다. 가온 혼합물을 1M HCl 20㎖로 2번, H2O 20㎖로 1회 세척한다. 용매를 소량의 부피로 증발시켜 목적하는 생성물의 결정체를 수득한다. 그것을 에틸 아세테이트로부터 2회 재절정화하여 매우 순수한 생성물 340g을 수득한다.
[실시예 116]
[N-(2-(2-플루오로-6-클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-클로로-6-플루오로페닐아세토니트릴(2.5g, 14.7 밀리몰)을 디에틸 에테르 30㎖에 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.5g)를 10분간에 걸쳐 소량으로 가한다. 그 다음, 그 혼합물을 가열하여 15분간 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물 1.5㎖, 수성 수산화 나트륨 1,5㎖ 및 물 4㎖을 서서히 가한다. 2-클로로-6-플루오로펜에틸아민 생성물을 함유한 에테르 용액을 경사분리하고, 용매를 진공중에서 제거한다.
형성된 아민을 실시예 104 및 105에 기술된 방법으로 실시예 103의 생성물과 축합시키고, 에탄올로부터 재결정화한 바, 표제 생성물 270mg을 수득한다.
[실시예 117]
[N-(2-(3-메톡시)-펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 103와 유사한 방법으로, 실시예 105의 생성물을 3-메톡시펜에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 118]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(5-메틸)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1,63g, 10 밀리몰, 1.5㎖) 및 2-아미노-5-메틸피리딘(1.08g, 10 밀리몰)의 교반 용액을 125℃로 가열하고, 16.5시간 후, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 물(4X) 및 염수로 세적하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축시킨다. 수득된 고형물을 실리카겔(2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 2.01g(74%)을 수득한다. 상기 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정형 고형물로서 표제 생성물 1.72g을 수득한다 :
융점 : 153-154℃ ;
[실시예 119]
[N-메틸-N-(2-펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 N-메틸펜에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 120]
[N-(2-인다닐)-N′-(2′-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-인다닐 아민과 축합시켜 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 121]
[N-(2-(2-아지도)-펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-아미노펜에틸알콜(Aldrich)(0.8g, 5.8 밀리몰)을 0℃에서 H2O 5㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.2㎖)를 가한다. 냉각수(2.0㎖)에 용해된 질산 나트륨(0.41g, 0.06 밀리몰)을 가하고, 그 용액을 0℃에서 10분간 교반한다.
물(2.0㎖) 중의 리튬 아지드(0.59g, 12 밀리몰)를 서서히 가하고, 그 용액을 주위 온도로 한다. 그 용액을 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출시키고, 유기상을 1N HCl(수성)(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨다.
그 잔류물을 질소 기압하에서 디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨다. 그 용액을-10℃로 냉각시키고, 에틸 디이소프로필아민 (1.1㎖, 6.4 밀리몰)을 가한다.
트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.87㎖, 5.17 밀리몰)을 적가하고, 그 용액을 0℃에서 20분간 교반한 다음, 격렬히 교반시키면서 메탄올중의 NH3(0℃에서 50㎖의 포화물)의 용액에 가한다. 그 용액을 주위온도에서 40분간 교반하고, 그 용액을 물(100㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄(2×50㎖)로 추출한다. 산-염기[HCl(수성)-NH4OH(수성)]를 분리시키고, 증발시켜 2-아지도 펜에틸아민을 수득한다.
실시예 104 및 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-아지도팬에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 122]
[N-(2-(3-플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 3-플루오로펜에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 123]
[N-(2-(벤젠설폰아미드-4-에틸))-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드와 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 124]
[N-(2-(3,4-디메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 3,4-디메톡시펜에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 125]
[N-(페닐프로판-1-올-2-일)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 노레페드린과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 126]
[N-(2-(2-피리딜)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-(2-아미 노에틸)피리딘과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 127]
[N-(2-(2,5-디메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,6-디메톡시펜에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다,
[실시예 128]
[N-(1-(2-페닐)프로판일)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 1-아미노-2-페닐프로판과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 129]
[N-(2-(3-인돌)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 트립타민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 130]
[N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-(2-아미노에톡시)에탄올과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 131]
[N-(2-(5-니트로피리드-2-일)아미노에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 132]
[N-(2-(1-메틸피롤리드-2-일)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 133]
[N-(2-(2,4-디클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,4-디클로로펜에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 134]
[N-(1,1-(2-p-하이드록시페닐)메톡시카보닐에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 티로신 메틸에스테르와 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 135]
[1-(2-티아졸릴)-4-(p-하이드록시벤질)-2-티오하이단토인]
실시예 134에 기술된 생성물의 제조도중 부산물로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 136]
[N-(2-트랜스-페닐사이크로프로필)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 트랜스-2-페닐사이클로프로필아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 137]
[N-(4-메틸-3-펜테닐)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
출발물질 4-메틸-3-펜테닐-아민을 5-브로모-2-메틸-2-펜텐으로부터 제조한다.
[4-메틸-3-펜테닐아민]
LiN3(1g, 20mmo1)를 DMF 5㎖중의 5-브로모-2-메틸-2-펜텐(1.63g, 10mmo1)의 용액에 첨가한다. 용액을 실온에서 2일동안 교반한다. 반응 혼합물을 헥산 및 NH4Cl 포화 용액의 혼합물에 쏟아붓는다. 유기상을 NH4Cl 포화용액, 염수 및 물로 세척한다. 건조 후 용매를 제거한 다음, 조 아지드를 에테르 중 0℃ 에서 LiAlH4(380mg, 10mmol)와 반응시킨다. 2시간 후, H2O 380㎕, 15% NaOH 용액 380㎕ 및 및 H2O 1,14㎖를 각각 첨가 하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 여과후에 용매를 증발시킨 다음 잔사를 진공 증류하여 표제 아민 0.42g을 수득한다.
비점 50℃/40mm.
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 4-메틸-3-펜테닐아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 87.5-88.5℃
[실시예 138]
[N-(트랜스-3-헥세닐)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
트랜스-3-헥센-1-올로부터 출발물질 트랜스-3-헥세닐아민을 제조하였다.
[트랜스-3-헥세닐아민]
트랜스-3-헥센-1-올(5.0g, 0.050mol), Et3N(7.65㎖, 0.055mol) 및 CH2C12(70㎖)의-30℃의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드 4.33℃(0.055mol)을 첨가한다. 생성 용액을 약-20℃에서 2시간동안 교반한다. CH2C12를 첨가한 후, 유기상을 NaHC03 포화 용액, NH4Cl 포화용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공에서 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 조 메실레이트를 DMF(30㎖) 중에 용해시킨 다음 LiN3(5g, 100mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 에테르와 염수의 혼합물에 붓는다. 에테르상을 염수로 2회 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시킨다. 에테르 용액을 약 100㎖로 농축시켜 0℃로 냉각시킨 후, LiAIH4 1.9g(50mmol)을 첨가한다. 1시간 후, H2O 1.9㎖, 15% NaOH 용액 1.9㎖ 및 H2O 5.7㎖를 각각 사용하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 이를 여과한 후, 용매를 증발시킨 다음 잔사를 진공 증류하여 표제 아민 2.35g을 수득한다.
비점 34℃/20mm
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 트랜스-3-핵세닐아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 116.0-117.0℃.
[실시예 139]
[N-[2-(사이클로-2-펜텐-1-일)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-사이클로펜텐-1-일 아세트산으로부터 출발물질 2-(사이클로-2-펜텐-1-일 )에틸아민을 제조한다.
[2-(사이클로-2-펜텐-1-일 )에틸아민]
2-사이클로펜텐-1-일아세트산(5㎖, 0.042mo1)을 에테르(100㎖)중에 용해시킨다. LiAlH4(2.4g, 0.063mol)을 분할하여 첨가한다. 첨가 후, 반응 흔함물을 실온에서 2시간동안 교반한다. H2O 2.4g, l5% NaOH 용액 2.4g 및 H2O 7.2㎖를 각각 사용하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 여과한 다음 용매를 증발시켜 조 2-(사이클로-2-펜텐-1-일 )에탄을 4.45g을 수득한다. 이 에탄올을 실시예 138과 유사한 절차에 따라 표제 아민으로 전환시킨다.
실시예 105와 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-(사이클로-2-펜텐-1-일 )에틸아민과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 139.0-140.0℃.
[실시예 140]
[N-(2-(트랜스-3-펜테닐))-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
3-펜틴-1-올을 환류하는 테트라하이드로푸란중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 출발물질인 트랜스-3-펜텐-1-올을 제조하고, 이어서 실시예 106 및 112와 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
융점 : 129-129.5℃
[실시예 141]
[N-(2-(시스-3-펜테닐))-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
3-펜틴-1-올을 약 5psi에서 20분동안 촉매(린들라(Lindlar)촉매)로서 팔라듐 및 탄산칼슘을 사용하여 아세톤중에서 수소로 환원시켜 출발물질인 시스-3-펜텐-1-올을 제조한 다음, 실시예 106 및 112와 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
융점 : 76.5℃
[실시예 142]
[N-(2-(2-메틸)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
o-톨릴아세트산을 환류하는 테트라하이드로푸란중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 출발물질인 1-메틸펜 에탄올을 제조한 다음, 실시예 106 및 112와 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조한다.
융점 : 143-144℃.
[실시예 143]
[N-(2-(3,4,5-트리메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
문헌[L.S, Heinzman, J. Am. Chem. Soc. 104, p 6801(1982)]에 기술된 일반적인 방법에 따라 3,4,5-트리메톡시페닐 아세토니트릴을 염화코발트 및 수소화붕소나트륨을 사용해 환원시켜 출발 물질인 2-(3,4,5-트리메톡시 )펜에틸아민을 제조한다.
3,4,5-트리메톡시벤조니트릴(965mg, 5mmol) 및 염화코발트(2.37g, 10mmol)을 메탄올(70㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 (1.89g, 50mnol)을 첨가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 더 작은 부피로 농축시킨다. 이것을 클로로포름에 용해시킨 다음 1N HCl(100㎖)로 추출한다. 유기상을 폐기하고 수용액을 수성 암모니아로 염기화시킨 다음 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공 건조시켜 2-(3,4,5-트리메톡시)펜에틸아민(427mg)을 수득한다.
이어서, 실시예 105와 유사하게 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 144]
[N-(2-(2,4-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 143과 유사한 방법으로, 2,4-디플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 145]
[N-(2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 143과 유사한 방법으로, 2,6-디플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 146]
[N-(2-(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 143과 유사한 방법으로, 3,4-메틸렌디옥시페닐아세토니트릴을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 147]
[N-(2-(4-트리플루오로메틸)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 143과 유사한 방법으로, 4-트리플루오로메틸페닐 아세토니트릴을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 148]
[(RS)-N-(2-메틸-2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2,6-디플루오로벤질 시아나이드(1.24㎖, 10mmo1)을 THF(5㎖)중에서 수소화나트륨 (360mg, 12mmo1)과 2시간동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 요오도메탄을 첨가한다, 30분 후, 반응 혼합물을 후처리한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 생성물을 단리시킨다. 수율은 985mg(59%)이다.
실시예 143과 유사한 방법으로, 2-메틸-2-(2,6-디플루오로)펜에틸아민을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 149]
[N-(2-(2-브로모)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 143과 유사한 방법으로, 2-브로모페닐아세토니트릴을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 150]
[N-(2-(1-페닐-1-사이클로프로판)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 116과 유사한 방법으로, 1-페닐-1-사이클로프로판카보니트릴을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 151]
[N-(2-(2,6-디메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2,6-디메톡시-벤즈알데히드로부터 출발물질 2,6-디메톡시-펜에틸아민을 제조한다. 이것을 문헌 [Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, p. 176(Longman 1978, 4th Ed.)]에 기술된 절차에 따라 니트로메탄과 반응시켜 2,6-디메톡시-β-니트로스티렌을 수득한다. 이 화합물(1.1g, 5,3mmol)을 디에틸 에테르/테트라하이드로푸란(2 : 1, 200㎖)에 용해시킨 다음, 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.5g, 13mmol)를 소량씩 첨가한다. 혼합물을 120분간 환류시킨 다음, H2O 0.6㎖, 15% NaOH(수성) 0.6㎖ 및 H2O 1.8㎖로 처리한다. 혼합물을 여과하고, 산-염기 분배(NaOH(수성), 묽은 HCl(수성))하여 정제한 다음 증발시킨다. 조 생성물 2,6-디메톡시펜에틸아민은 후속 반응에 직접 사용할 수 있을 만큼 충분히 순수한다. 이것을 실시예 105와 유사한 방법으로 실시예 103의 생성물과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 152]
[N-(2-(3,5-디메톡시)펜에틸)-N′-(티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 3,5-디메톡시펜에틸아민과 축합시켜 3,5-디메톡시벤즈알데히드를 수득한 다음, 이어서 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 153]
[N-(2-(3,5-디클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 3,5-디클로로펜에틸아민과 축합시켜 3,5-디클로로벤즈 알데히드를 수득한다.
[실시예 154]
[N-(2-(2,5-디클로로-6-하이드록시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,5-디클로로-6-하이드록시펜에틸아민과 축합시켜 2,5-디클로로-5-하이드록시벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 155]
[N-(2,3,6-트리클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,3,6-트리클로로펜에틸아민과 축합시켜 2,3,6-트리클로로벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 156]
[N-(2-(2,3,4-트리플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,3,4-트리플루오로펜에틸아민과 축합시켜 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드를 수득한 다음, 이어서 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 157]
[N-(2-(2,3,5-트리클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,3,5-트리클로로펜에틸아민과 축합시켜 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 158]
[N-(2-(2,4-디메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,4-디메톡시펜에틸아민과 축합시켜 2,4-디메톡시벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 159]
[N-(2-(2,3-디메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,3-디메톡시펜에틸아민과 축합시켜 2,3-디메톡시벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 160]
[N-(2-(2,3,5,6-티트라플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,3,5,6,-테트라플루오로펜에틸아민과 축합시켜 2,3,5,6-테트라플루오로벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 161 ]
[N-(2-(2-메톡시-5-브로모)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-메톡시-5-브로모펜에틸아민과 축합시켜 2-메톡시-5-브로모벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 162]
[N-(2-(2-에톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2-에톡시펜에틸아민과 축합시켜 2-에톡시 벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 163]
[N-(2-(2,3-디클로로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 151과 유사한 방법으로, 실시예 103의 생성물을 2,3-디클로로펜에틸아민과 축합시켜 2,3-디클로로벤즈알데히드를 수득한 다음, 이어서 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 164]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4,5-디메틸)티아졸릴]]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 1-[(2-(4,5-디메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(10mmo1) 및 2- (4-클로로페닐)에틸아민(1,55g, 10mmo1)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 2.44g(75%)을 수득한다.
[실시예 165]
[1-[(2-나프토[1,2]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(150㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(1.8g, 20mmol) 및 2-아미노나프토[1,2]티아졸(2.0g, 20mmol)의 용액을 65℃에서 24시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과수거하여 표제 생성물 1.69g(46%)을 수득한다.
[실시예 166]
[N-[2-페닐에틸]-N′-[2-나프토[1,2]티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-나프토[1,2-]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.6g, 5mmol) 및 2-페닐에틸아민(0.62g, 5.2mmo1)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 1.5g(82%)을 수득한다.
[실시예 167]
[1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(150㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(13.37g, 75mmol) 및 2-아미노-4-메틸티아졸(8.55g, 75mmol)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과 수거하여 표제 생성물 14.22g(85%)을 수득한다.
[실시예 168]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐]에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-(4-메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.24g, 10mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(1.25g, 10mmo1)의 용액을 90℃에서 4시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.4g(86%)을 수득한다/
[실시예 169]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.24g, 10mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(1,56g, 10mmol)의 용액을 90℃ 에서 1.5시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.4g(77%)을 수득한다.
[실시예 170]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸((2.24g, 10mmol) 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민(1.56g, 10mmo1)의 용액을 90℃에서 1.5시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.67g(86%)을 수득한다.
[실시예 171]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2,24g, 10mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에틸아민(1,56g, 10mmo1)의 용액을 90℃에서 1.5시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.52g(81%)을 수득 한다.
[실시예 172]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.24g, 10mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(1,51g, 10mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.2g(73%)을 수득한다.
[실시예 173]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.24g, 10mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10mmol)의 용액을 90℃에서 3.5시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.73g(89%)을 수득한다.
[실시예 174]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.24g, 10mmo1) 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10mmol)의 용액을 90℃에서 3시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 2.35g(76%)을 수득한다.
[실시예 175]
[N-[2-(4-메틸페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(4-메틸페닐)에틸이소티오시아네이트(1.0g, 5,64nmo1) 및 2-아미노-4-메틸티아졸(0.644g, 5.64mmol)의 용액을 90℃에서 24시간동안 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.67g(41%)을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 176]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-[5-클로로]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(0.77g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.86g(53%)을 수득한다.
융점 : 152-156℃.
[실시예 177]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-[5-클로로]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(0.77g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트튬 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.86g(53%)을 수득한다.
융점 : 106-107℃.
[실시예 178]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(5-클로로)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(0.77g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중 탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.2g(74%)을 수득한다.
융점 : 156-158℃.
[실시예 179]
[N-[2-(1-사이클로헥실)에틸]-N′-[2-(5-클로로)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(5-클로로)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(1-사이클로헥실)에틸아민(0.645g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중 탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.83g(55%)을 수득한다.
융점 : 145-147℃.
[실시예 180]
[5-벤질-3-페닐-2-티오하이단토인]
에탄올(30㎖)중의 DL-페닐알라닌(1.65g, 10mmo1), 메틸 N-페닐디티오카바메이트(1.85g, 10mmol) 및 트리에틸아민(1.4㎖, 10mmo1)의 용액을 5시간동안 환류 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척한다. 유기층을 농축시킨 다음, 잔사를 에탄올로부터 재결정시켜 표제 생성물 2.48g(88%)을 수득한다.
융점 : 187-189℃ ;
[실시예 181]
[1-[(2-[5-브로모]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(200㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(9.9g, 50mmol) 및 2-아미노-5-브로모티아졸(8.95g, 50mmol)의 용액을 50℃에서 24시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과수거하여 표제 생성물 5.38g(37%)을 수득한다.
[실시예 182]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-(5-브로모)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2.5mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.40g, 2.5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 0.06g(5%)을 수득한다.
[실시예 183]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[5-브로모)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2.5mmol) 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민(0.40g, 2.5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반 한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 0.36g(38%)을 수득한다.
융점 : 141-145℃ ;
[실시예 184]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-(5-브로모)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2.5mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에틸아민(0.40g, 2.5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응울을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다, 유기층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 0.32g(34%)을 수득한다.
융점 : 147-150℃.
[실시예 185]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-(5-브조모)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2.5mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(0.41g, 2.5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아 부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트튬 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 0.38g(41)%을 수득한다.
[실시예 186]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-(5-브로모)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2,5mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(0,41g, 2,5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아 부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 0.53g(57%)을 수득한다.
[실시예 187]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[5-브로모)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2.5mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(0.41g, 2.5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 0.42g(45%)을 수득한다.
[실시예 188]
[N-[2-(1-사이클로헥세실)에틸]-N′-[2-(5-브로모)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[5-브로모]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.72g, 2.5mmol) 및 2-(1-사이클로헥실)에틸아민(0.32g, 2.5mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 쏟아부은 다음, 물, 1N-수성 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로부터 재결정시켜 생성물 0.157g(18%)을 수득한다.
[실시예 189]
[N-[2-1-사이클로헥실)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥실)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1.73g, 10mmol)의 교반된 용역을 100℃ 로 가열한다. 17시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.08g(32%)을 회백색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 166-167℃ ;
[실시예 190]
[N-[2-펜에틸]-N′-[2-(4-메틸)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10mmol, 1.5㎖) 및 2-아미노-4-메틸피리딘(1.08g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다 16.75시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아 붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(X3) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트튬상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1,69g(62%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 151-153℃ ;
[실시예 191]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4,6,-디메틸]피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g,10mmol, 1.5㎖) 및 2-아미노-4,6-디메틸피리딘(1.22g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 16시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(X3) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.81g(63%)을 회백색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 165-167℃ ;
[실시예 192]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3-하이드록시)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10mmo1, 1.5㎖) 및 2-아미노-3-하이드록시피리딘(1.10g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 65.5시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(X3) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔상(5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 내지 10% 에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 1.51g(55%)을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.05g을 회백색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 168-169℃
[실시예 193]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
N,N-메틸포름아미드(25㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-(2-메톡시페닐)에틸아민(2.61g, 10mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1.73g, 10mmol)의 교반된 용액을 90℃로 가열한다. 65시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산(X2), 물(X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세 아세테이트로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.78g(49%)을 회백색 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 194]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
N,N-메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-(2-클로로페닐)에틸아민(2.65g, 10mmo1) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1.73g, 10mmo1)의 교반된 용액을 90℃로 가열한다. 64.75시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 물(X4) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.42g(41%)을 황갈색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 160-161℃:
[실시예 195]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-n-프로필)티아졸릴]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.38g, 8.44mno1, 1,26㎖) 및 2-아미노-4-n-프로필티아졸(1.2g, 8.44mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 17시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산(X2), 물(X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.39g(54%)을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 135-137℃ ;
[실시예 196]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3,5-디클로로)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 1,00mmol, 1.5㎖) 및 2-아미노-3,5-디클로로피리딘(3,26g, 20mmo1)의 교반된 용액을 125℃로 가열한다. 16.5시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 물(X5)및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔(20% 헥산/디클로로메탄)상에서 플래시 크로마토그라피 한 다음 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 581mg(18%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 102-104℃;
[실시예 197]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-n-부틸)티아졸릴]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10mmol, 1.5㎖) 및 2-아미노-4-n-부틸티아졸(1.56g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 16.5시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산(X2), 물(X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물을 1.63mg(51%)을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 100-102℃;
[실시예 198]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(4-n-프로필)티아졸릴]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥실)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10mmol) 및 2-아미노-4-n-프로필티아졸(1.42g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 40.5시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산(X2), 물(X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.26g(41%)을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 152-153℃ :
[실시예 199]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(4-n-부틸)티아졸릴]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥실)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10mmo1) 및 2-아미노-4-n-부틸티아졸(1.56g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다, 18시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산(X2), 물(X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.02g(32%)을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 92-94℃ ;
[실시예 200]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(4-i-프로필)티아졸릴]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥실)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10mmol) 및 2-아미노-4-i-프로필티아졸(1.42g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 15.75시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1N 염산(X2), 물 (X2) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.01g(33%)을 담황색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 110-112℃;
[실시예 201]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-i-프로필)티아졸릴]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1,63g, 10mmo1, 1.5㎖) 및 2-아미노-4-i-프로필티아졸(1.42g, 10mmol)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다 17시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트에 쏟아붓는다. 유기상을 1/10 N 염산(X2), 물(X2) 및 염수로 세척한다, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축 시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 생성물 1.42g(46%)을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 155-156℃ :
[실시예 202]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-((4-글리옥실산)티아졸릴)티오우레아]
에탄올(30㎖)중의 N-(2-펜에틸)-N′-[2-((4-에틸글리옥실레이트)티아졸릴)]티오우레아(1.30g, 3.58mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨으로 처리한 다음 환류 가열한다. 1시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(X2)로 세척한다. 수성층을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄(X2)으로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척한 다음 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 생성물 390mg(32%)을 담갈색 고체로서 수득한다.
융점 : ＞170℃(d) ;
[실시예 203]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-메톡시벤조티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-4-메톡시벤조티아졸(3.60g, 20 밀리몰)용액을 100℃로 가열한다. 64시간후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 직접 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 3.87g(56%)을 수득한다 :
융점 : 209-211℃.
[실시예 204]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-((5-트리플루오로메틸)-1,3,4-타아디아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(3.26g, 20 밀리몰, 3.0㎖) 및 2-아미노-5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸(3.38g, 20 밀리몰)용액을 100℃로 가열한다. 40시간후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 고체로서 표제 생성물 171mg(3%)을 수득한다 :
융점 : 212-213℃.
[실시예 205]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-((4-카복실산)티아졸릴)]티오우레아]
빙초산(10㎖) 및 5N 염산(10㎖)중의 N-(2-펜에틸)-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아(250mg, 0.867 밀리몰)용액을 가열환류시킨다. 16시간후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고 농축건조(2X)시킨다. 수득된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트중의 2% 아세트산)로 정제하고 이어서 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 13mg을 수득한다. 모액을 농축시키고 에틸 아세테이트로 연화시켜 백색 고체로서 총수율 47mg(18%)에 대해서 표제 생성물 34mg을 더 수득한다 :
융점 : ＞230℃.
[실시예 206]
[N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(6-플루오로벤조티아졸릴)]티오우레아]
디메틸 설폭사이드(10㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.66g, 9.93 밀리몰) 및 2-아미노-6-플루오로 벤조티아졸(1.67g, 9.93 밀리몰) 용액을 125℃로 가열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(3X)및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로 메탄중의 1%에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 황색 결정성 고체로서 표제 생성물 1,04g(31%)을 수득한다 :
융점 : 207-201℃ ;
[실시예 207]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(5-클로로티아졸리)]티오우레아]
2-아미노-5-클로로티아졸 하이드로클로라이드(1.71g, 10 밀리몰)를 디클로로메탄으로 슬러리화시키고 약간 과량의 수산화 나트륨 용액과 진탕시킨다, 층들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 유기층들을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성 용액에 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰, 1.5㎖) 및 N-메틸-피롤리 디논(20㎖)을 가한다. 생성 용액을 100℃로 가열한다. 20시간 후에, 반응들을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2회 재결정시켜 담갈색 결정성 고체로서 표제 생성물 187mg(6%)을 수득한다 :
융점 : 163-164℃.
[실시예 208]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1,67g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(1.68g, 10 밀리몰) 용액을 125℃로 가열한다. 20시간 후에, 반응들을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(3X)및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 회색 고체로서 표제 생성물 139mg(4%)을 수득한다 :
융점 : 153-154℃
[실시예 209]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(2-클로로페닐)에틸아민(1.56g, 10 밀리몰, 1.41㎖) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(3.0g, 10.8 밀리몰) 용액을 90-100℃로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 870mg(24%)을 수득한다 :
융점 : 187-188℃ ;
[실시예 210]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(4-클로로페닐)에틸아민(1.56g, 10 밀리몰, 1,40㎖) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노-6-트리플루오로메틸티아졸(3.0g, 10.8 밀리몰) 용액을 90-100℃로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제생성물 570mg(16%)을 수득한다 :
융점 : 196-197℃.
[실시예 211]
N-[2-(3-클로로페닐)에틸)-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2- (3-클로로페닐)에틸아민(1.56g, 10 밀리몰, 1.40㎖) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(3.0g, 10.8 밀리몰) 용액을 90-100℃ 로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 407mg(11%)을 수득한다 :
융점 : 159-160℃.
[실시예 212]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10 밀리몰, 1,46㎖) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸 (3.0g, 10.8 밀리몰) 용액을 90-100℃로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물 (2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 2% 에틸 아세테이 트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 872mg(24%)을 수득한다 :
융점 : 184-184.5℃.
[실시예 213]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸 포름아미드(20㎖)중의 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10 밀리몰, 1.45㎖) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(3.0g, 10.8 밀리몰) 용액을 90-100℃로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 결정성 고체로서 표제 생성물 1.32g(36%)을 수득한다 :
융점 : 139-140℃ ;
[실시예 214]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-((4-트리플루오로메틸)티아졸릴)]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(1.51g, 10 밀리몰, 1.46㎖) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(3.0g, 10.8 밀리몰) 용액을 90-100℃로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하고 이어서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 893mg(25%)을 수득한다 :
융점 : 169-170℃,
[실시예 215]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-((4,5-디메틸)티아졸릴)]티오우레아]
2-아미노-4,5-디메틸티아졸 하이드로클로라이드(1.65g, 10 밀리몰)를 디클로로메탄으로 슬러리화시키고 수산화 나트륨/중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물과 진탕시킨다. 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성 용액에 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 N-메틸피롤리디논(20㎖)을 가한다. 생성 용액을 105℃ 로 가열한다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척하다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 2:1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 담항색 결정성 고체로서 표제 생성물 1.57g(53%)을 수득한다 :
융점 : 162-164℃.
[실시예 216]
[N-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(27㎖)중의 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)에틸 아민 (1.00g, 5.12 밀리몰) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노티아졸(1.08g, 5.12 밀리몰) 용액을 90-100℃로 가열한다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 회색 고체로서 표제 생성물 471mg(27%)을 수득한다 :
융점 : 157-152℃,
[실시예 217]
[N-[2-(3-에톡시-4-이소프로폭시페닐)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(3-메톡시-4-이소프로폭시페닐)에틸 아민(1.00g, 4.78 밀리몰) 및 N-(티오이미다조일)-2-아미노티아졸(1.00g, 4.78 밀리몰) 용액을 90-95℃로 가열한다 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산 (2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 황색을 띤 침상물질로서 표제 생성물 891mg(53%)을 수득한다. 샘플을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시킨다 :
융점 : 140-141℃ ;
[실시예 218]
[N-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-(3,4-디클로로페닐)에틸 아민 하이드로클로라이드(1.00g, 4.41 밀리몰)를 디클로로메탄으로 슬러리화시키고 약간 과량의 수산화 나트륨 용액과 진탕시킨다. 층들을 분리시키고 유기층들을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성 오일에 N-(티오이미다조일)-2-아미노티아졸(928mg, 4,41 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)를 가한다. 생성용액을 90-100℃로 가열한다. 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척하다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 3(68%) 1.0g을 수득한다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 700mg을 수득한다 :
융점 : 159.5-160℃
[실시예 219]
[N-[2-(2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)에틸]-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-(2-메틸-3-티오플루오로메틸페닐)에틸 아민 하이드로클로라이드(1.00g, 4.17 밀리몰)를 디클로로메탄으로 슬러리화 시키고 약간 과량의 수산화 나트륨 용액과 진탕시킨다. 층들을 분리시키고 유기층들을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성 오일에 N-(티오이미다조일)-2-아미노티아졸(877mg, 4.17 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)를 가한다. 생성 용액을 90-100℃로 가열한다. 65시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물 및 염수로 세척하다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하고 이어서 에틸 아세테이트(첫번째 수확물)또는 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산(2번째 수확물)으로부터 재결정시켜 백색 고체로서 표제 생성물 581mg(40%)을 수득한다 :
융점 : 158-159℃ ;
[실시예 220]
[N-[2-(3-(3,3,3-트리플루오로)프로필페닐)에틸]-N′-(2-타이졸릴)티오우레아]
2-(3-(3,3,3-트리플루오로)프로필페닐)에틸 아민 토실레이트 (1,00g, 2.57 밀리몰)를 디클로로메탄으로 슬러리화시키고 약간 과량의 수산화 나트륨 용액과 진탕시킨다. 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 유기층들을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성 오일에 N-(티오이미다조일)-2-아미노티아졸(540mg, 2.57 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)를 가한다. 생성 용액을 90-95℃로 가열한다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척하다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 40% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 회색 결정성 고체로서 표제 생성물 508mg(55%)을 수득한다 :
융점 : 138-139℃.
[실시예 221]
[N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디닐(20㎖)중의 2-(사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 2-아미노피리딘(941mg, 10 밀리몰) 용액을 100℃로 가열한다. 16.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 정제하여 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 1.31g(50%)을 수득한다.
융점 : 153-155℃ ;
[실시예 222]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.63g, 10 밀리몰, 1.5㎖) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1.73g, 10 밀리몰) 용액을 100℃로 가열한다. 22시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산(2X), 물(2X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 백색 결정성 고체로서 표제 생성물 1.20g(36%)을 수득한다.
융점 : 160-162℃ ;
[실시예 223]
N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′[2-(5-사이노)피리딜]티오우레아
N-메틸피롤리디논(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.36g, 8.14 밀리몰) 및 2-아미노-5-시아노 피리딘(0.97g, 8.14 밀리몰)의 교반된 용액을 100℃로 가열한다. 5일 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 에 붓는다. 유기상을 H2O(4X) 및 염수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(2% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하고 이어서 EtOAc/헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 회색 고체로서 표제 생성물 78mg(3%)을 수득한다.
융점 : 195-197℃ :
[실시예 224]
[N-(2-펜에틸)-N′[2-(4-(4-비페닐)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(12.5㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.82g, 5 밀리몰, 0.75㎖) 및 2-아미노-4-(4-비페닐)티아졸(1.26g, 5 밀리몰) 용액을 100℃로 가열한다. 19.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산으로 세적한다. 혼합물을 여과하고 여액을 분리시키고 유기상을 중탄산 나트륨 포화 용액, 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 상기 물질을 실리카겔상에서 클래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 1% 에틸 아세테이트에서 디클로로메탄중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 372mg(18%)을 수득한다. 황색 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 208.5-209℃;
[실시예 225]
[N-(2-펜에틸)-N′-2-[4-(4-피리딜)티아졸릴]티오우레아]
2-아미노-4-(4-피리딜)티아졸 하이드로브로마이드를 염화메틸렌으로 슬러리화시키고 중탄산 나트륨 포화 용액과 진탕시킨다. 층들을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기층들을 농축시킨다. 고체(1.0g, 5.6 밀리몰)에 N,N-디메틸포름아미드(12.5㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(0.91g, 5.6 밀리몰, 0.83㎖)를 가한다. 생성 현탁액을 100℃로 가열한다. 20시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 물(4X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(3X)로부터 재결정시켜 표제 생성물 133mg(7%)을 수득한다 :
융점 : 196.5℃ ;
[실시예 226]
[N-(2-펜에틸)-N′-2-[4-(1-(1-에톡시카보닐)-(3-t-부톡시카보닐메톡시)이미노)티아졸]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20mn)중의 2-아미노-4-(1-(1-에톡시카보닐메톡시)이미노)티아졸(2.64g, 8 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이 트(1.31g, 8 밀리몰, 1.2㎖) 용액을 100℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연화시켜 표제 생성물 801mg(20%)을 수득한다 :
융점 : 188.5℃ ;
[실시예 227]
[N-(2-펜에틸)-N′-2-[4-t-부틸-5-메틸티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-아미노-4-t-부틸-5-메틸티아졸(1.87g, 11 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.80g, 11 밀리몰, 1.64㎖) 용액을 100℃로 가열한다. 18.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 고체를 에테르로 연화시켜 표제 생성물 1.02g(28%)을 수득한다 :
융점 : 153-153,5℃ ;
z
[실시예 228]
[N-(2-펜에틸)-N′-2-[4-(4-브로모페닐)-5-에틸타이졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(7.5㎖)중의 2-아미노-4-(4-브로모페닐)-5-에틸티아졸(848mg, 3 밀리몰) 및 2-펜에틸 이소티오시아네이트(490mg, 3 밀리몰, 0,45㎖) 용액을 100℃로 가열한다. 22.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기상을 1N 염산, 중탄산 나트륨 포화 용액, 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 재결정시켜 표제 생성물 146mg(11%)을 수득한다 :
융점 : 169-170℃ :
[실시예 229]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-피리디노[2,3-d]티아졸릴 티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 2-펜에틸 이소티오시아네이트(1.33g, 8.13 밀리몰, 1.21㎖) 및 2-아미노피리디노[2,3-d]티아졸(1.23g, 8.13 밀리몰) 용액을 105℃로 가열한다. 46.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 용액을 물(6X)및 염수로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다 상기 물질을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄중의 5% 에틸 아세테이트에서 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 330mg(13%)을 수득한다. 분말을 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다 :
융점 : 202-202.5℃ ;
[실시예 230]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3-에틸)피리딜]티오우레아]
[A) 2-t-부톡시카보닐아미노-3-에틸피리딘]
2-t-부톡시카보닐아미노피리딘(10g, 51.5 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해시키고,-78℃로 냉각시킨다. N-부틸리튬(헥산중의 1.49M 80㎖, 120 밀리몰)을 1시간에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 추가로 15분 및-10℃ 에서 2.5시간동안 교반한 후에, 용액을-78℃ 로 재냉각시키고 요오도에탄(77.2 밀리몰, 6.18㎖)을 주사기를 통해서 15분에 걸쳐 적가한다. 용액을 실온으로 가온시킨다 반응물을 포화 염화 암모늄 100㎖로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 유기층들을 모으고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 담갈색 고체로서 표제 생성물 4.9g(43%)을 수득한다 :
융점 : 101-102℃ ;
[B) 3-에틸-2-아미노피리딘의 제조]
2-t-부톡시카보닐아미노-3-에틸피리딘(4.9g, 19.8 밀리몰)을 3N HCl/아세트산 90㎖에 용해시키고 2시간동안 교반한다. 용액을 2N NaOH로 pH 7로 중화시키고 이어서 에틸 아세테이트 (2×400㎖)로 추출한다. 유기상들을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 황색을 띤 고체 2.3g(95%)을 수득한다. 상기 고체를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용한다.
[C) N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3-에틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 펜에틸 이소티오시아네이트(3.61g, 18.8 밀리몰, 3.3㎖) 및 2-아미노-3-에틸피리딘 (2.3g, 18.8 밀리몰)을 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)에 붓고, 0.1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(1.5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하고 이어서 재결정(30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고체로서 표제 생성물 1.1g(21%)을 수득한다 :
융점 : 57-58℃ ;
[실시예 231]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3-브로모)피리딜]티오우레아]
[A) 2-t-부톡시카보닐아미노-3-브로모피리딘]
2-t-부톡시카보닐아미노피리딘(10g, 51.5 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해시키고,-78℃로 냉각시킨다. N-부틸리튬(헥산중의 1.49M 80㎖, 120 밀리몰)을 1시간에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 추가로 15분 및-10℃에서 2.5시간동안 교반한 후에, 용액을-78℃로 재냉각시키고 1,2-디브로모에탄(77.2 밀리몰, 6.65㎖)을 주사기를 통해서 15분에 걸쳐 적가한다. 용액을 실온으로 가온시킨다. 반응물을 포화 염화 암모늄 100㎖로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 유기층들을 모으고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 담갈색 고체로서 표제 생성물 4.5g(32%)을 수득한다 :
융점 : 120-121℃ :
[B) 3-브로모-2-아미노피리딘의 제조]
3-브로모-2-t-부톡시카보닐아미노피리딘(3.8g, 13.9 밀리몰)을 3N HCl/아세트산 70㎖에 용해시키고 2시간동안 교반한다. 용액을 2N NaOH로 중화시키고 이어서 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출한다. 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 상기를 밤새 진공하에 두어 고체 결정 2.4g(100%)을 수득한다. 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용한다.
융점 : 57-59℃ ;
[C) N-(2-펜에틸)-N′-[2-(3-브로모)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드중의 펜에틸 이소티오시아네이트(1.89g, 11.6 밀리몰, 1.73㎖) 및 2-아미노-3-브로모피리딘(2.0g, 11,6 밀리몰)을 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)에 붓고, 0.1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/ 디클로로메탄)에 의해 정재하여 백색 고체로서 표제 생성물 0.5g(13%)을 수득한다 :
융점 : 95-96℃ :
[실시예 232]
[N-(4-브로모펜에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
4-브로모펜에틸아민 하이드로클로라이드(1g, 4.22 밀리몰)를 디클로로메탄 및 물로 슬러리화시킨다. 물에 용해된 수산화 나트륨(0.17g, 4.22 밀리몰)을 상기 혼합물에 가하고 교반한다. 유기층들을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륭 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 고체를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-에틸티아졸(1.0g, 4.22 밀리몰)에 가하고 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 150㎖을 가하고, 0,1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 고체를 재결정(50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 황색 고체로서 표제 생성물 0.7g(45%)을 수득한다 :
융점 : 156-157℃ :
[실시예 233]
[N-(3-페녹시에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
3-페녹시펜에틸아민 하이드로클로라이드(1g, 4.0 밀리몰)를 디클로로메탄 및 물로 슬러리화시킨다. 물에 용해된 수산화 나트륨(0.16g, 4.0 밀리몰)을 가하고 교반한다. 유기층들을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 고체를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-에틸티아졸(1.0g, 4.22 밀리몰)에 가하고 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 150㎖을 가하고, 0.1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 오일을 밤새 진공하에 두고 재결정(50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고체로서 표제 생성물 0.6g(42%)을 수득한다 :
융점 : 124℃ :
[실시예 234]
[N-(2-니트로펜에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
2-니트로펜에틸아민 토실레이트(0.97g, 3.0 밀리몰)를 디클로로메탄 및 물로 슬러리화시킨다. 물에 용해된 수산화 나트륨(0.12g, 3 밀리몰)을 가하고 교반한다. 유기층들을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 고체를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-에틸티아졸[BK 8-6TT-074](0.71g, 3 밀리몰)에 가하고 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 150㎖을 가하고, 0.1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 고체를 재결정(50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고체로서 표제 생성물 0.5g(54%)을 수득한다 :
융점 : 132-133℃ :
[실시예 235]
[N-[6-(2-페닐벤즈옥사졸)에틸]-N′-[2-에티아졸릴]티오우레아]
2-[6-(2-페닐벤즈옥사졸)]에틸아민 하이드로클로라이드(0.88g, 3.2 밀리몰)를 디클로로메탄 및 물로 슬러리화시킨다. 물에 용해된 수산화 나트륨(0.13g, 3.2 밀리몰)을 가하고 교반한다. 유기층들을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 고체를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-에틸티아졸(0.71g, 3 밀리몰)에 가하고 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 150㎖을 가하고, 0.1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 고체를 재결정(50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고체로서 표제 생성물 0.64g(49%)을 수득한다 :
융점 : 183℃ :
[실시예 236]
[N-(2-페녹시펜에틸)-N′[2-(에틸)티아졸릴]티오우레아]
2-페녹시펜에틸아민 하이드로클로라이드(0.97g, 3.9 밀리몰)를 디클로로메탄 및 물로 슬러리화시킨다. 물에 용해된 수산화 나트륨(0.13g, 3.9 밀리몰)을 가하고 교반한다. 유기층들을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 고체를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(티오이미다조일)-2-아미노-4-에틸티아졸(0.929g, 3.9 밀리몰)에 가하고 90 내지 95℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 150㎖을 가하고, 0.1N 염산(2X), 물(3X) 및 염수로 세척한다. 유기상들을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 고체를 재결정(50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고체로서 표제 생성물 0.73g(49%)을 수득한다 :
융점 : 168℃ ;
[실시예 237]
[N-[[4-메틸-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸]-DL-페닐알라닌 메틸에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모밀]이미다졸(0.45g, 5.0 밀리몰) 및 DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.43g, 2.0 밀리몰) 용액을 110℃에서 12시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 에테르-헥산으로 부터 재결정시켜 표제 생성물 118mg(18%)을 수득한다 :
융점 : 131-132℃ ;
[실시예 238]
[(+-)-3-(4-메틸-2-티아졸릴)-5-(페닐메틸)-2-티옥소-4-이미다졸리디논]
톨루엔(80㎖)중의 N-[[(4-메틸-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸 ]-DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르(0.94g, 2.80 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 24시간 동안 딘-스타크 트랩으로 분류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 216.1mg(25%)을 수득한다 :
융점 : 169-171℃ ;
[실시예 239]
[N-[(2-티아졸릴아미노)티옥소메틸]-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(150㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(4.21g, 20.0 밀리몰) 및 DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.31g, 20.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 3시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 3.26g(51%)을 수득한다 :
[실시예 240]
[DL-5-(페닐메틸)-3-(2-티아졸릴)-2-티옥소-4-타이졸리디논]
톨루엔(50㎖)중의 N-[(2-티아졸릴아미노)티옥소메틸 ]-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.47g, 2.23 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물 (0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 12시간동안 딘-스타크트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.243g(58%)을 수득한다 :
융점 : 164-165℃ :
[실시예 241]
[N-[(2-벤조티아졸릴아미노)티옥소메틸]-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 1-[(2-벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.30g, 5.0 밀리몰) 및 DL-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.08g, 5.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 3시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.31g(70%)을 수득한다 :
융점 : 168-169℃ ;
[실시예 242]
[DL-3-(2-벤조티아졸릴)-5-(페닐메틸)-2-티옥소-4-티아졸리디논]
톨루엔(80㎖)중의 N-[2-벤조티아졸릴아미노]티옥소메틸]-DL-패닐알라닌 메틸 에스테르(1.0g, 2.69 밀리몰) 및 P-톨루엔 설폰산 수화물 (0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 36시간동안 딘-스타크트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 갑압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 74.9mg(8%)을 수득 한다 :
융점 : 187-189℃ ;
[실시예 243]
[N-[[6-플루오로-2-벤조티아졸릴)아미노]-티옥소메틸]-DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(175㎖)중의 1-[(2-[6-플루오로]벤조티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.40g, 5.0 밀리몰) 및 DL-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.08g, 5.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 3시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 900mg(46%)을 수득한다 :
[실시예 244]
DL-3(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)-5-(페닐메틸)-2-티옥소-4-이미다졸리다논
톨루엔(80㎖)중의 N-[[(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)아미노]티옥소메틸]-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.90g, 2.31 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물 (0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 48시간동안 딘-스타르트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 251mg(31%)을 수득한다 :
융점 : 223-224℃ ;
[실시예 245]
[N-[[(4,5-디메틸-2-티아졸릴)]아미노]티옥소메틸]-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 1-[(2-(4,5-디메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.80g, 7.5 밀리몰) 및 DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.60g, 7.5 밀리몰) 용액을 90℃에서 4시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각 시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.91g(72%)을 수득한다 :
[실시예 246]
[DL-3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-5-(페닐메틸)-2-티옥소-4-이미다졸리디논]
톨루엔(50㎖)중의 N-[[(4,5-디메틸-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸]-DL-페닐알라닌(1.00g, 2.86 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 48시간동안 딘-스타크트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.545g(60%)을 수득한다 :
융점 : 205-207℃ ;
[실시예 247]
[N-[[(4-시아노-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸]-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.76g, 7.5 밀리몰) 및 DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.62g, 7.5 밀리몰) 용액을 90℃에서 5시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각 시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.42g(55%)을 수득한다 :
[실시예 248]
[DL-3-(4-시아노-2-티아졸릴)-5-(페닐메틸)-2-티옥소-4-이미다졸리디논]
톨루엔(50㎖)중의 N-[[(4-시아노-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸 ]-DL-페닐알라닌(1.42g, 4.10 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물 (0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 24시간동안 딘-스타크트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 170.1㎖(10%)을 수득한다 :
[실시예 249]
[N-[[(4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸]-DL-페닐 알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 1-[(2-[4-트리플루오로메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.60g, 5.8 밀리몰) 및 DL-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.24g, 5.8 밀리몰) 용액을 90℃에서 5시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각 시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 2.22g(99%)을 수득한다 :
[실시예 250]
[DL-3(4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴)-5-(페닐메틸)-2-티옥소-4-이미다졸리디논]
톨루엔(50㎖)중의 N-[[(4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸]-DL-페닐알라닌(2.09g, 5.38 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 48시간동안 딘-스타크트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.0g(53%)을 수득한다 :
융점 : 187-189℃ :
[실시예 251]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(6-브로모)피리디닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-6-브로모피리딘(1.73g, 10 밀리몰) 용액을 100℃에서 96시간동안 가열 한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 갑압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 HPLC(헥산-EtOAc로 용출)로 정제하여 표제 생성물 70.1mg(2.1%)을 수득한다 :
융점 : 174-175℃ ;
[실시예 252]
[N-[2-[1-사이클로헥세닐]에틸]-N′-[(4-이소프로필)피리디닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(0.36g, 2.2 밀리몰) 및 2-아미노-4-이소프로필피리딘(0.36g, 2.2 밀리몰) 용액을 100℃에서 96시간동안 가열한다. 반응들을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 HPLC(헥산-EtOAc로 용출)로 정제하여 표제 생성물 169mg(5.6%)을 수득한다:
융점 : 105-106℃ ;
[실시예 253]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐]에틸)-N′-[2-(6-메틸티오)벤조티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-6-메틸 티오벤조티아졸(1.96g, 10 밀리몰) 용액을 100℃에서 96시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물이 형성되고, 이를 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 생성물 1.22g(54%)을 수득한다 :
융점 : 186-187℃ ;
[실시예 254]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐]에틸]-N′-[2-(4-브로모]페닐)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-[4-[4-브로모페닐)]티아졸(2.55g, 10 밀리몰) 용액을 100℃에서 96시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 정제하여 표제 생성물 455mg(11%)을 수득한다 :
융점 : 219-220℃ ;
[실시예 255]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐]에틸)-N′-2-[2-(4-[2-(헥사데실록시)페닐])티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(840mg, 5 밀리몰) 및 2-아미노-4-(2-[헥사데실록시]페닐)티아졸(2.10g, 5 밀리몰) 용액을 100℃에서 72시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 900mg(31%)을 수득한다 :
융점 : 98-99℃ ;
[실시예 256]
[N-[(2-티아졸릴)이미노]티옥소메틸-DL-2-플루오로페닐아라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(3.15g, 15 밀리몰) 및 DL-2-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.51g, 15 밀리몰) 용액을 80℃에서 8시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.89g(37%)을 수득한다 :
[실시예 257]
[DL-3-(2-티아졸릴)-5-[(2-플루오로)페닐메틸]-2-티옥소-4-이미다졸리디논]
톨루엔(100㎖)중의 N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르(1.0g, 2.95 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 48시간 동안 딘-스타크 트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 305mg(23%)을 수득한다 :
[실시예 258]
[N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(75㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.46g, 2.19 밀리몰) 및 DL-3,5-디트리플루오로메틸페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.77g, 2.19 밀리몰) 용액을 80℃에서 7시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 203mg(20%)을 수득한다 :
[실시예 259]
[DL-3-(2-티아졸릴)-5-[(3,5-비스[트리플루오로메틸])페닐메틸]-2-티옥소-4-이미다졸리다논]
톨루엔(65㎖)중의 N-[(2-티아졸릴)아미노)티옥소메틸-DL-3,5-비스트리플루오로메틸페닐알라닌 메틸 에스테르(0.15g, 0.32 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(0.10g, 0.53 밀리몰) 용액을 48시간동안 딘-스타크 트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 생성물 3mg(25%)을 수득한다 :
[실시예 260]
[N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-2-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(65㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.5g, 7.1 밀리몰) 및 DL-2-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.78g, 7.1 밀리몰) 용액을 80℃에서 7시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 280mg(12%)을 수득한다 :
[실시예 261]
[N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-4-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(65㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.5g, 7.1 밀리몰) 및 DL-4-클로로페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.78g, 7.1 밀리몰) 용액을 80℃에서 6시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 840mg(20%)을 수득한다 :
[실시예 262]
[DL-3-(2-티아졸릴)-5-[(4-클로로)페닐메틸]-2-티옥소-4-이미다졸리다논]
톨루엔(100㎖)중의 N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-4-클로로페닐 알라닌 메틸 에스테르(0.84g, 2.36 밀리몰) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(0.20g, 1.05 밀리몰) 용액을 48시간 동안 딘-스타크 트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그내슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 176mg(23%)을 수득한다 :
[실시예 263]
[N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-4-트리플루오로메틸페닐알리닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(76㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바보일]이미다졸(1.03g, 4.1 밀리몰) 및 DL-4-트리플루오로메틸 페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.15g, 4.1 밀리몰) 용액을 80℃에서 6시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 389mg(24%)을 수득한다 :
[실시예 264]
[DL-3-(2-티아졸릴)-5-[(4-트리플루오로메틸)페닐메틸]-2-티옥소-4-이미다졸리디논]
톨루엔(100㎖)중의 N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-4-트리플루오로메틸페닐알라닌 메틸 에스테르(0.34g, 0.87 밀리몰) 및 p-톨투엔 설폰산 수화물(0.27g, 1.106 밀리몰) 용액을 48시간동안 딘 -스타크 트랩으로 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 생성물 145mg(46%)을 수득한다 :
[실시예 265]
[N-[(2-티아졸릴)아미노]티옥소메틸-DL-2,6-디플루오로페닐알리닌 메틸 에스테르]
N,N-디메틸포름아미드(75㎖)중의 1-[(2-티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.65g, 3.08 밀리몰) 및 DL-2,6-디플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.78g, 3.08 밀리몰) 용액을 80℃에서 7시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 413mg(38%)을 수득한다 :
[실시예 266]
[N-[2-1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[4,5,6,7-테트라하이트로벤조 티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸(1.54g, 10 밀리몰) 용액을 100℃에서 120시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 426mg(13%)을 수득한다 :
[실시예 267]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(40㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(2.30g, 13.7 밀리몰) 및 2-아미노-5-클로로피라진(1.75g, 13.7 밀리몰) 용액을 100℃에서 192시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 수성 HCl 로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 64mg(1.6%)을 수득한다:
[실시예 268]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-(2-[4-(3,4,-디클로페닐)]티아졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10 밀리몰) 및 4-(3,4-디클로로페닐)-2-티아졸아민(2.45g, 10 밀리몰) 용액을 100℃에서 120시간 동안 가열한다. 반응들을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 933mg(2.3%)을 수득한다 :
[실시예 269]
[1-(2-[2-메톡시페닐]에틸)티오카바모일 이미다졸]
아세토니트릴(25㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(1.78g, 10 밀리몰) 및 2-메톡시펜에틸아민(1.51g, 10 밀리몰) 용액을 실온에서 20시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모아 표제 생성물 1.40g(53%)을 수득한다 :
[실시예 270]
[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-피리딜)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 1-(2-[2-메톡시페닐]에틸)티오카바모일이미다졸(0.52g, 2 밀리몰) 및 2-아미노피리딘(0.19g, 2.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 4시간동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 생성물 0.25g(44%)을 수득한다 :
[실시예 271]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(6-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0 밀리몰) 및 2-아미노-6-메틸피리딘(1.08g, 10.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 20시간동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.04g(38%)을 수득한다 :
[실시예 272]
N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(5-메틸)피리딜]티오우레아
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0 밀리몰) 및 2-아미노-5-메틸 피리딘(1.08g, 10.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 20시간동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물 1.06g(39%)을 수득한다:
[실시예 273]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0 밀리몰) 및 2-아미노-4-메틸 피리딘(1.08g, 10.0 밀리몰) 용액을 90℃에서 16시간동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 1.67g(61%)을 수득한다 :
[실시예 274]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸-N′-[2-(3-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0mmol) 및 2-아미노-3-메틸피리딘(1.08g, 10.0mmol)의 용액을 90℃에서 16시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 1.8g(65%)을 수득한다 :
[실시예 275]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(6-에틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0mmol) 및 2-아미노-6-에틸피리딘(1.22g, 10.0mmol)의 용액을 90℃에서 20시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 1.55g(54%)을 수득한다 ;
[실시예 276]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(4-에틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0mmol) 및 2-아미노-4-에틸 피리딘(1.22g, 10.0mmol)의 용액을 90℃에서 16시간동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 강압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 1.2g(42%)을 수득한다 :
[실시예 277]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(5-트리플루오로메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-(1-사이클로헥세닐)에틸 이소티오시아네이트(1.67g, 10.0mmol) 및 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘(1.62g, 10.0mmol)의 용액을 90℃에서 72시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 0.33g(10%)을 수득한다 ;
[실시예 278]
[N-(2-[사이클로헥사닐]에틸]-N′-[2-(4-메틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-메틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.0g, 4.46mmol) 및 2-사이클로헥사닐에틸아민(0.567g, 4.46mmo1)의 용액을 90℃"에서 16시간동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시켜 감압하에서 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.72g(57%)을 수득한다 :
[실시예 279]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 1-(2-[2-메톡시페닐]에틸)티오카바모일이미다졸(0.7g, 2.68mmol) 및 2-아미노-5-메틸 피리딘(0.29g, 2.68mmol)의 용액을 90℃에서 16시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.62g(77%)을 수득한다 :
[실시예 280]
[1-[2-(2-클로로페닐)에틸]-티오카바모일 이미다졸]
아세토니트릴(100㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(1.8g, 10mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸 아민(1.56g, 10mmol)의 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 용액을 약 50㎖로 농축시키고 냉장고에 4일동안 넣어둔다. 생성된 절정을 여과에 의해 수집하여 조 표제 생성물 2.37g(89%)을 수득한다.
융점 : 74-78℃
[실시예 281]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 1-(2-[2-클로로페닐]에틸)티오카바모일이미다졸(1.0g, 3.76mmol) 및 2-아미노-5-메틸피리딘(0.41g, 3.76mmo1)의 용액을 90℃에서 16시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.92g(80%)을 수득한다.
[실시예 282]
[1-[(2-4-에틸)티아졸릴)-티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(250㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(11.9g, 60mmo1) 및 2-아미노(4-에틸)티아졸(8.0g, 60mmol)의 용액을 실온에서 약 5시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 12.0g(85%)을 수득한다.
융점 : 198-200℃
[실시예 283]
[N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-에틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.00g, 4.2mmol) 및 2-(아미노 에틸)피리딘(0.51g, 4.2mmol)의 용액을 90℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.75g(61%)을 수득한다.
[실시예 284]
[N-(2-[1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 1-[(2-[4-에틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.75g, 3.15mmo1) 및 2-(1-사이클로세닐)에틸아민(0.39g, 3.15mmol)의 용액을 90℃에서 4시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.77g(83%)을 수득한다.
융점 : 155-156℃
[실시예 285]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-에틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.75g, 3.15mmo1) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.49g, 3.15mmo1)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.85g(83%)을 수득한다.
융점 : 153-155℃ ;
[실시예 286]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-에틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.70g, 2.94mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(0.44g, 2.94mmo1)의 용액을 95℃에서 2시간동안 교반한다. 반응들을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 생성물 0.67g(71%)을 수득한다.
융점 : 166-167.5℃ :
[실시예 287]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-에틸]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.70g, 2,94mmo1) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(0,44g, 2.94mmo1)의 용액을 90℃에서 2시간 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 0.76g(80%)을 수득한다.
융점 : 123-125℃ ;
[실시예 288]
[1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(40㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(3.2g, 16mmol) 및 2-아미노-4-시아노티아졸(2.0g, 16mmol)의 용액을 실온에서 72시간동안 교반하고 60℃에서 24시간동안 가열한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 2.74g(73%)을 얻는다.
[실시예 289]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.66g, 2.8mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.45g, 2.8mmol)의 용액을 100℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.24g(26%)을 수득한다.
[실시예 290]
[N-[2-(3-클로페닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-1(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.66g, 2.8mmol) 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민(0.44g, 2.8mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응들을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 염화 메틸렌으로부터 결정화하여 표제 생성물 0.21g(23%)을 담갈색 고체로서 수득한다.
융점 : 180-185℃
[실시예 291]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-(4-시아노)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.66g, 2.8mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(0.46g, 2.8mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 새척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.21g(23%)을 황색 고체로서 수득한다.
융점 : 159-161℃
[실시예 292]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.66g, 2.8mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(0.44g, 2.8mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.21g(23%)을 황색고체로서 수득한다.
융점 : 151-153℃
[실시예 293]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.82g, 3.5mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(0.45g, 3.5mmol)의 용액을 90℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 클로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.27g(26%)을 담황색 고체로서 수득한다.
융점 : 170-178℃
[실시예 294]
[1-[2-[4-(3-클로로페닐)티아졸릴]티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(35㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(2.52g, 12mmol) 및 4-(3-클로로페닐)-2-티아졸아민(2.14g, 12mmol)의 용액을 실온에서 30 시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 2.77g(72%)을 수득한다.
[실시예 295]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-(3-클로로페닐))]티아졸릴 티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[2-[4-(3-클로로페닐)티아졸릴]티오카바모일]이미다졸(0.92g, 2.86mmo1) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.46g, 2,86mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제생성물 1.0g(86%)을 황색의 침상물질로 수득한다.
융점 : 193-195℃
[실시예 296]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-[4-(3-클로로페닐)]]티아졸릴 티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[2-[4-(3-클로로페닐)티아졸릴]티오카바모일]이미다졸(0.92g, 2.86mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(0,45g, 2.86mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제생성물 0.858g(74%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 : 183-185℃
[실시예 297]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-[4-(3-클로로페닐)]1티아졸릴 티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[ 4-(3-클로로페닐]티아졸릴]티오카바모일]이미다졸(0.92g, 2.86mmo1) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(0.37g, 2.86mmol)의 용액을 90℃에서 0.5시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제생성물 0.79(65%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 : 196-197℃
[실시예 298]
[1-[(2-[4-(3-니트로페닐)]티아졸릴)]티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(25㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이마다졸(0.41g, 2.3mmol) 및 4-(3-니트로페닐)-2-티아졸아민(0.50g, 2,3mmol)의 용액을 실온에서 72 시간동안 교반하고 60℃에서 72 시간동안 가열한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 0.51g(68%)을 수득한다.
[실시예 299]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-[4-(3-니트로페닐)]]티아졸릴 티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 1-[(2-[4-(3-니트로페닐)1티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.5g, 1.57mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(0.19g, 1.5mmol)의 용액을 90℃에서 0.75 시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결징화하여 표제생성물 0.37g(63%)을 황색 고체로서 수득한다.
융점 : 218-221℃
[실시예 300]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일)이미다졸(0,71g, 3.0mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에틸아민(0.48g, 3.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 담갈색 고체로서 표제생성물 0.4g(41%)을 수득한다.
융점 : 188-190℃
[실시예 301]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(4-시아노]티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(0.9g, 3.8mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(0.59g, 3.8mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제생성물 0.66g(55%)을 황색 고체로서 수득한다.
융점 : 185-190℃
[실시예 302]
[1-[(2-벤즈이미다졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(50㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(8.91g, 50mmol) 및 2-아미노벤즈이미다졸(6.66g, 50mmol)의 용액을 실온에서 19시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 생성물 8.92g(73%)을 수득한다.
[실시예 303]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.81g, 5.0mmol)와 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로 부터 결정화하여 표제생성물 0.67g(40%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 166-169℃
[실시예 304]
[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민(0,79g, 5,0mmol)의 용액을 90℃에서 2 시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로 부터 결정화하여 표제생성물 0.24g(14%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 171-177℃
[실시예 305]
[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에틸 아민(0.79g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로 부터 결정화하여 표제생성물 1.31g(79%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 173-182℃
[실시예 306]
[N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸)티오카바모 일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(2-메록시페닐)에틸아민(0.82g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc 로 부터 결정하라여 표질생성물 0.62g(38%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 176-184℃
[실시예 307]
[N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸)티오카바모일 ]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에틸아민(0.78g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 lN 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물 1.2g(73%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 161-167℃
[실시예 308]
[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민(0.77g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물 1.1g(67%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 160-172℃
[실시예 309]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-벤즈이미다졸)티오카바모일]이미다졸(1.22g, 5.0mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(0.64g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제생성물 0.82g(55%)을 황색침상물질로서 수득한다.
융점 : 178-180℃
[실시예 310]
[1-[(2-피리딜)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(50㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(9.9g, 50mmol) 및 2-아미노피리딘(4.75g, 50mmol의 용액을 실온에서 72시간동안 교반한다. 생성된 용액을 증발시켜 흑색 오일을 얻고, 이를 헥산으로 연마한다. 나머지 오일상 잔류물을 진공하에 두어 조 표제 생성물 13.6g을 흑색고체로서 수득한다.
[실시예 311]
[N-[2-(2-클로포페닐)에틸]-N′-(2-피리딜)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-l(2-피리딜)티오카바모일)이미다졸(1.02g, 5.0mmol) 및 2-(2-클로로페닐)에틸아민(0.81g, 5.0mmol)의 용액을 90℃에서 24시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물 0.21g(14%)을 황색고체로서 수득한다.
융점 116-122℃
[실시예 312]
[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민]
2,6-디플루오로페닐아세토니트릴(15.8g, 100mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(75㎖)중에 용해시킨다. 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 질소대기하에 15분에 걸쳐 보란 THF 착화합물(100㎖, 100mmol)을 적가한다. 보란의 첨가가 완결된 후 빙욕을 치우고 혼합물을 질소대기하에서 실온으로 23시간동안 교반한다. 교반하면서 30분에 걸쳐 포화 염화 암모늄 수용액(20㎖)을 적가한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 오일로 농축시킨다음 에틸아세테이트/물에 재용해시키고 농염산을 사용하여 pH1.0으로 조정한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 에틸 아세테이트층을 1N 염산 10㎖씩으로 4회 추출한다. 산성 추출액을 합하여 에틸 아세테이트 50㎖씩으로 2회 세척한다. 고체 염화 나트륨을 산성 추출액에 가하고 고체 중탄산 나트륨 및 5N 수산화 나트룝 용액으로 pH9.0이 되도록 조정한다음, 혼합물을 염화 메틸렌 50㎖씩으로 7회 추출한다. 염화 메틸렌 추출물을 합하여 염수 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다음 여과하고 농축시켜 거의 무색에 가까운 오일로서 표제 생성물 10.6g(68%)을 수득한다.
[실시예 313]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민(0.16g, 1mmol) 및 1-[(2-[4-에틸]티아졸릴)티오카바보일]이미다졸(0.24g, 1mmol)의 용액을 90℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.29g(89%)을 담황색고체로서 수득한다.
융점 : 157-158℃
[실시예 314]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-(2-피리딜)티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민(0.43g, 2.7mmol) 및 1-[(2-피리딜)티오카바모일]이미다졸(0.55g, 2.7mmol)의 용액을 90℃에서 27시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.08g(10%)을 담황색고체로서 수득한다.
융점 : 157-160℃
[실시예 315]
[1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(100㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(9.5g, 48mmol) 및 2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민(7.54g, 48mmol)의 용액을 실온에서 20시간동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 연마하여 조 표제 생성물 16g을 갈색고체로서 수득한다.
[실시예 316]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(6-클로로)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 2-아미노-6-클로로피라진(2.59g, 20mmo1) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸이소티오시아네이트(3.34g, 20mmo1)의 용액을 95℃에서 27시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축한 다음 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc로부터 결정화여 표제 생성물 0.44g(7%)을 침상물질로서 수득한다.
융점 : 170-171℃
[실시예 317]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(6-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(0.53g, 2mmol) 및 2-아미노-6-메틸피리딘(0.22g, 2mmol)의 용액을 90℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.14g(23%)을 거의 무색에 가까운 프리즘으로서 수득한다.
융점 : 187-189℃
[실시예 318]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(3,5-디메틸)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 2-아미노-3,5-디메틸피라진(0.62g, 5mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸이소티오시아네이트(0.84g, 5mmol)의 용액을 90℃에서 24시간안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물로, 이어서 1N수성 HCl,물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.27g(19%)을 회백색고체로서 수득한다.
융점 : 100-103℃
[실시예 319]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(5-트리플루오로메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(200)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1,07g, 4mmol) 및 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘(0.65g, 4mmol)의 용액을 95℃에서 25시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.26g(18%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 148-152℃
[실시예 320]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1.07g, 4mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(0.53g, 4mmol)의 용액을 90℃에서 22시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.65g(50%)을 담갈색고체로서 수득한다.
융점 : 172-175℃
[실시예 321]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(5-메틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1.33g, 5nmol) 및 2-아미노-5-메틸피리딘(0.54g, 5mmo1)의 용액을 90℃에서 7시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.83g(86%)을 황색결정으로서 수득한다.
융점 : 195-196℃
[실시예 322]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1.33g, 5mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진(0.87g, 5mmo1)의 용액을 95℃에서 26시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.31g(17%)을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 175-178℃
[실시예 323]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(6-에틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20mn)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1.33g, 5mmol) 및 2-아미노-6-에틸피리딘(0.61g, 5mmol)의 용액을 95℃에서 21시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.63g(39%)을 녹황색결정으로서 수득한다.
융점 : 147-148℃
[실시예 324]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(6-클로로)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(4.0g, 15mno1) 및 2-아미노-6-클로로피라진(1.96g, 15mmol)의 용액을 95℃에서 18시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.7g(14%)을 연황색고체로서 수득한다.
융점 : 175-180℃
[실시예 325]
[N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-[4-시아노]티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(2.35g, 10mmol) 및 2-(2-피리딜)에틸아민(1.29g, 10mmol)의 용액을 95℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은다음 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.4g(14%)을 황색고계로서 수득한다.
융점 : 160℃
[실시예 326]
N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(4-메틸)피리딜]티오우레아
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모밀]이미다졸(1.33g, 5mmol) 및 2-아미노-4-메틸피리딘(0.54g, 5mmol)의 용액을 90℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트어 부은다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.49g(32%)을 황색 침상물질로서 수득한다.
융점 : 168-170℃
[실시예 327]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(4-에틸)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1.33g, 5mmol) 및 2-아미노-4-에틸피리딘(0.61g, 5mmol)의 용액을 95℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 EtOAc 로부터 결정화하여 표제 생성물 0.32g(20%)을 연갈색 고체로서 수득한다.
융점 : 140-142℃
[실시예 328]
[1-[(2-(2-피리딜)에틸)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(120㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(9.9g, 50㎖) 및 2-(2-피리딜)에틸아민(6.43g, 50mmol)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축시키고 생성된 갈색오일을 에틸에테르로 연마한다. 나머지 오일을 진공하에 두어 조 표제 생성물 10.7g을 흑색고체로서 수득한다.
[실시예 329]
[N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2-피리딜)에틸)티오카바모일)이미다졸(1.16g, 5mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진(0,87g, 5mmol)의 용액을 95℃에서 27시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은다음 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc로 부터 결정화하여 표제 생성물 0.13g(7%)을 담갈색 고체로서 수득한다.
융점 : 185-190℃"
[실시예 330]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피라지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)티오카바모일]이미다졸(1,33g, 5mmol) 및 2-아미노-5-클로로피라진(0.65g, 5mmol)의 용액을 95℃에서 24시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은다음 물로, 이어서 1N 수성 HCl, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 생성된 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한 다음 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.1g(6%)을 백색 고체로서 수득된다.
융점 : 170-171℃
[실시예 331]
[1-[(2-(5-에톡시카보닐)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(600㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(8.9g, 50mmol) 및 2-아미노(5-에톡시카보닐)티아졸(8.9g, 50mmol)의 용액을 50℃에서 20시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 6.5(40%)을 수득한다.
융점 : 208-210℃(d)
[실시예 332]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(5-에톡시카보닐)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(40㎖)중의 1-[(2-(5-에톡시카보닐)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1,12g, 4.0mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸아민(0.5g, 4.0mmol)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 0.790g(56%)을 수득한다.
융점 : 197-198℃
[실시예 333]
[N-(2-펜에틸)-N′-[2-(5-에톡시카보닐)티아졸릴]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(40㎖)중의 1-[(2-(5-에톡시카보닐)티아졸릴)티오카바모일]이미다졸(1.1g, 4.0mmol) 및 2-(1-페닐)에틸아민(0.6g, 4.0mmol)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은다음 물, 1N HCl 수용액, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 EtOAc로부터 결정화하여 표제 생성물 1.07g(80%)을 수득한다.
융점 : 174-175℃
[실시예 334]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 2-아미노-5-클로로피리딘(1.28g, 10,0mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸이소티오시아네이트(1,67g, 10.0mmol)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 0.560g(19%)을 수득한다.
융점 : 166-170℃
[실시예 335]
[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중의 N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-N′-티오카바모일이미다졸(1.3g, 5.0mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(0.65g, 5.0mmol)의 용액을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 부은 다음 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 헥산으로 연마하여 표제 생성물 0.83g(55%)을 수득한다.
융점 178-179℃
[실시예 336]
[N-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-N′-[3-(6-클로로)피리다지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 3-아미노-6-클로로피리다진(1.3g, 10,0mmol) 및 2-(1-사이클로헥세닐)에틸이소티오시아네이트(1.67g, 10.0mmol)의 용액을 90℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 0.220g(7.5%)을 수득한다.
융점 : 149-153℃
[실시예 337]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[3-(6-클로로)피리다지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-[2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-N′-티오카바모일 이미다졸(1,33g, 5,0mmol) 및 3-아미노-6-클로로피리다진(0.65g, 5.0mmol)의 용액을 80℃에서 19시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 0.12g(7.5%)을 수득한다.
융점 : 187-189℃
[실시예 338]
[N-[2-(2,7-디플루오로페닐)에틸]-N′-[3-(6-메톡시)피리다지닐]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]N′-티오카바모일 이미다졸(0.8g, 3.0mmol) 및 3-아미노-6-메톡시피리다진(0.4g, 3.0mmol)의 용액을 70℃에서 19시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 부은 다음 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 농축하고 잔사를 디에틸에테르로 침전시켜 표제 생성물 0.235g(24%)을 수득한다.
융점 : 193-195℃
[실시예 339]
[N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[3-(6-클로로)피리다지닐]티오우레아]
아세토니트릴(100㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(1.83g, 10.0mnoL) 및 3-아미노-6-클로로피리다진(1.3g, 10.0mmol)의 용액을 실온에서 288시간동안 교반한다. 이 용액에 2-(2-아미노에틸)피리딘(1,22g, 10mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반시킨다, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 0.300g(10.0%)을 수득한다.
융점 : 197-199℃
[실시예 340]
[N-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
1-메틸-2-피롤리디논(20㎖)중의 N-티오이미다졸릴)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민(2.67g, 10mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(1,73g, 10mmol)의 교반용액을 90℃까지 가열한다. 16.5시간후에 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트에 붓는다. 유기상을 뭍로 2 회, 1N HCl 수용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 고체를 1:1 EtOAc/헥산으로부터 재결정에 의해 징제함으로써 표제생성물 1.6g(43%)을 수득한다. 이 물질을 70% EtOAc/헥산으로부터 다시 재결정하여 표제 생성물 1.16g을 연갈색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 174-175℃
[실시예 341]
[2-시아노메틸-3-에톡시피리딘]
CH2Cl2(10㎖)중의 염화 티오닐(3.26g, 27.4mmol, 2.0㎖)의 용액을 교반시키면서 0℃에서 CH2Cl2(20㎖)중의 2-에톡시-3-하이드록시메틸피리딘(3.0g, 19.6mmol)의 용액에 적가한다. 빙욕을 치우고 반응물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 진공하에서 농축시켜 MeOH(30㎖)중에 재용해시 킨다. 시안화 칼륨(3.82g, 58.7nmol)을 H2O(10㎖)에 용해시키고 상기 반응물에 한번에 가한다. 반응물을 가열하여 환류시키고 66시간동안 교반한 다음, 포화 Na2C03 용액으로 급냉시킨다. 반응물을 H2O로 희석하고 Et2O 로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다음 여과하고 농축시켜 표제 생성물 2.84g(89%)을 갈색을 띤 오일로서 수득한다. 소량의 샘플을 섬광 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 더 정제하여 투명한 무색오일을 수득한다.
[실시예 342]
[N-[2-(3-에톡시피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
EtOH(475㎖) 및 5NHCl(3㎖)중의 2-시아노메틸-3-에톡시피리딘(22.03g, 136mmol)의 용액을 60psi의 H2 압하에서 PtO2 촉메(4.5g)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 여과한다. 조 반응물을 농축하여 H2O 및 EtOAc에 재용해시킨다. 수층을 5N NaOH로 염기성이 되도록하여 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 황색오일 16.89g을 수득한다. 이 조 생성물을 1-메틸-2-피롤리디논(175㎖)에 용해시키고 N-(티오이미다졸릴)-2-아미노-5-브로모피리딘(36g, 127mmo1)을 가한다. 반응물을 100℃로 가열하고 68시간동안 교반한다. 조 반응물을 냉각시키고 EtOAc에 붓는다. 유기층을 H2O(4X), 염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 생성된 고체를 다시 EtOAc에 용해시키고 1N HCl로 3회 추출한다. 산 추출뭍을 CH2Cl2와 함께 교반하고 5N HCl을 사용하여 염기성으로 만든다음 CH2Cl2 로 2회 추출한다. CH2Cl2 추출물을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다음 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(10% EtOAc/CH2Cl2)로 정제한 다음, 1 : 1 EtOAc/헥산으로 연마하여 표제 생성물 3.76g(7%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 170-172℃
[실시예 343]
[N-[2-(3-에톡시피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 염산염]
N-[2-(3-에톡시피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아(5.17g, 13.5mmol)를 교반하면서 메탄올성 HCl의 포화 용액(100㎖)에 용해시킨다. 용해가 종료된후, 침전물이 형성되기 시작한다. 용액을 교반하면서 Et2O(400㎖)에 븟고 생성된 백색 고체를 여과한다. 조 생성물을 10% MeOH/EtOAc로 연마하여 표제 생성물(97%) 5.47g을 백색고체로서 수득한다.
융점 : 203-205℃(d)
[실시예 344]
[1-[(2-아미노-5-브로모피리딜]티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(150㎖)중의 1,1′-티오카보닐이미다졸(17.8g, 0.1mol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(17.3g, 0.1mol)의 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이 현탁액에 후술하는 물질을 가한다.
[실시예 345]
[N-[2-(2-피리딜)에틸-N′-(2-아미노-5-브로모피리딜)티오우레아]
1-[(2-아미노-5-브로모피리딜)티오카바모일]이미다졸의 상기 용액에, 실온에서 2시간, 50℃에서 12시간동안 교반한 2-(2-아미노에틸)피리딘(14.7g, 0.12mo1)을 가한다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 아세토니트릴로 세척한다. 생성된 고체를 메탄올중에 용해시키고 여과한후 그 용액에 냉각하면서 염화수소를 통해준다. 감압하에 용매를 제거하고 생성된 잔사를 메탄올-에틸 에테르로부터 재결정시켜 24.8g(76%)의 표제 생성물을 백색고체로 수득한다.
융점 : 215-216℃
[실시예 346]
[N-[2-((3-메톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 염산염]
[A) 2-하이드록시메틸-3-메톡시피리딘의 제조]
수산화 칼륨(41.66g, 0.744mmol)을 질소하에 분쇄하여 DMSO(130㎖, 무수상태)중에서 20분간 교반시킨다. 3-하이드록시-2-하이드록시메틸피리딘 염산염(Aldrich: 47g, 0.248mmol)을 가하고 빙욕중에서 30분간 교반시킨다. DMSO(20㎖)중의 요드화 메틸(35.2g, 0.248㎖1, 15.43㎖)을 상기 용액에 적가한다음 실온에서 밤새 교반시킨다. 5N HCl을 가하여 pH1이 되도록하고 용액을 디클로로메탄 500㎖ 씩으로 5 회 추출한다. 수층을 5N NaOH 로 염기성화하여 pH14가 되도록하고 디클로로메탄 500㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층(염기 세액)을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 담갈색 결정을 얻는다. 이 고체를 재결정(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 생성물 10.8g(32%)을 연갈색 결정으로 수득한다.
융점 72℃
[B) 2-[(3-메톡시)피리딜]아세토니트릴의 제조]
빙욕중에서 교반하면서, 염화 티오닐(100㎖)을 2-하이드록시메틸-3-메톡시피리딘(13.9g, 0.1mol)에 적가 한다. 초기 발연이 소강된후, 염화 티오닐을 더 신속히 첨가한다. 다음에는, 용액을 2시간동안 환류온도로 가열한다. 냉각후 염화 티오닐을 감압하에 제거하면 갈색 결정이 남는다. 이 고체를 메탄올 190㎖에 녹이고, 이 메탄올성 용액에 물 80㎖중의 시안화 칼륨(19.9g, 0.298mol)의 용액을 가한다. 이 용액을 환류 온도로 가열하고 밤새 환류시킨다. 이 용액을 냉각시키고 포화 탄산 나트륨 150㎖를 가한다음 디에틸 에테르(500㎖)에 붓는다. 용액을 디에틸 에테르 500㎖로 3회 추출한다. 유기층을 모아 염수 및 포화 중탄산 나트륨으로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색의 결정성고체 12.1g(81.7%)을 수득 한다. 이 고체를 더 정제하지 않고 환원 반응에 사용한다.
융점 71℃
[C) 2-에틸아민-3-메톡시피리딘의 제조]
에탄을 25㎖ 중의 2-[(3-메톡시)피리딜]아세토니트릴(2.0g, 13mmol)을, 촉매로서 산화백금(0.5g) 및 5N HCl(0.2㎖)를 사용하여 60p.s.i하에 실온에서 24시간동안 환원시킨다. 유기물질을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물에 녹인다. 1N NaOH를 가하여 pH12로 만들고 아민을 추출해낸다(에틸 아세테이트 2×300㎖). 유기상을 염수 및 포화 중탄산 나트륨으로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 농축시켜 오일상 물질 1.5g을 수득한다. 이를 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용한다.
[D) N-[2-((3-메톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
티오카보닐디이미다졸(5g, 28mmol)을 아세토니트릴(50㎖, 무수상태)중에 녹이고 교반시킨다. 이 용액에 2-아미노-5-브로모피리딘[Aldrich, 4.85g, 28mmol] 및 아세토니트릴 30㎖를 가한다. 용액을 밤새 교반시키면 침전물이 형성된다. 크림색 고체를 여과해내어 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다(6.89g, 87%).
상기에서 수득된 크림색 고체(2.88g, 10.3mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논[Aldrich]에 녹인다. 2-에틸아민-3-메톡시피리딘을 가하고 용액을 밤새 100℃로 가열한다. 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 물 및 포화 중탄산 나트륨(3×200㎖)으로 세척한다. 다음에는, 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 침상 결정 100mg(3%)을 수득한다.
융점 : 178℃ ;
[E) N-[2-((3-메톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 염산염]
N-[2-((3-메톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아(70mg, 0.02mmol)를 HCl로 포화시킨 메탄올의 용액에 녹인다. 고체가 즉시 용액으로 변했다가 백색고체로서 얻어진다. 디에틸 에테르로 더 많은 양의 고체를 얻어낸다. 이 고체를 여과하여 염산염 65mg(84%)을 수득한다.
[실시예 347]
[N-(2-(2-플로오로-6-메톡시)-펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
3-플루오로아니솔(10㎖, 88mmo1)을 무수 THF(200㎖)중에 용해시킨다. 용액을 -75℃ 로 냉각시키고 n-BuLi(52㎖, 105mmol)을 서서히 가한다. 담황색 용액을 -70℃에서 10분간 교반한다. DMF(20㎖)를 가하고 용액을 주위온도로 가열한다. 톨루엔(200㎖)을 가하고 용액을 물로 세척하여 증발건조시킨다. 생성물이 결정화된다. 알데하이드틀 실시예 151의 절차에 따라 상응하는 티아졸릴-티오우레아 표제 생성물로 전환시킨다.
[실시예 348]
[시스-(d,l)-2-페닐사이클로프로필아민]
1,2-디클로로에탄(100㎖)중에서 스티렌(100㎖, 873mmo1), CuI(10mg, 0.05mmol) 및 Pd(OAc)2(10mg, 0.045nmo1)를 가열하여 환류시킨다. 스티렌(100㎖, 873mmol)중의 에틸 디아조아세테이트(50mg, 475mmol)를 30분에 걸쳐 가한다. 용액을 5분동안 더 환류시킨다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세텔이트/헥산(1 : 9)으로 용출시키면서 알루미나의 단 컬럼을 통해 여과한다. 스티렌을 포함하는 용매를 증발시킨다. 잔류 오일에는 시스-트란스 혼합물 (3 : 7)이 함유되 어 있다. 이 오일을 메탄올(200㎖)에 용해시키고 물(50㎖)중의 수산화 칼륨(30g, 535mmol)을 가한다. 용액을 2시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시켜 톨루엔(100㎖)과 물(100㎖)로 희석한다.
수상을 분리하고 염산으로 산성화한다. 이 용액을 톨루엔으로 추출한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시켜, 여과하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득한다. 이 고체(70g, 430mmo1)를 N2 가스의 대기하에 기계적으로 교반시키면서 아세톤(400㎖)중에서 용해시킨다. 트리에틸아민(70㎖, 502mnol)을 가한다. 용액을 5℃로 냉각시키고 20분간 에틸 클로로포르메이트(41㎖, 430mmol)을 가한다. 용액을 5분 더 교반한다. 물(100㎖)중의 나트륨아지드(30g, 460nmo1)를 가하고 용액을 30분동안 교반한다. 톨루엔(400㎖)를 가하면 두꺼운 백색 침전물이 형성된다. 용액을 따라내어 침전물을 제거하고 황산나트륨(50g)으로 건조시킨다. 용액을 원래부피의 1/4로 증발시키고 1,2-디클로로에탄(400㎖)으로 희석한 다음 질소가스를 용출시키면서 3시간동안 환류시킨다.
상기 용액에 염산(진한 수용액 100㎖), 물(100㎖) 및 디옥산(200㎖)의 혼합울을 가한다. 이 용액을 3시간동안 CO2가스틀 방출시키면서 환류시킨다. 용액을 물(200㎖)로 희석하고, 수상을 분리하여 1,2-디클로로에탄으로 세척하고 암모니아(진한수용액)로 염기성화하여 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출한다. 유기상을 물 100㎖로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다음 여과하고 증발시킨다.
잔류 오일 50g을 실리카겔 100㎖상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 분리하는데, 생성물물(시스)가 더 빨리 용출되는 성분이다. 순수한 시스-분획을 증발시켜 오일(14g)을 수득한다.
[실시예 349]
N-(시스-(d,l)-2-페닐사이클로프로필)-N′-(2-타이졸릴)티오우레아
실시예 348로부터 얻은 생성을 시스-(d,1)-2-페닐사이클로프로필아민을 실시예 151에 기술된 절차에 따라 표제 생성물로 전환시킨다.
[실시예 350]
[N-(시스-(d,l)-2-페닐사이클로부틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
2-페닐사이클로부틸아민의 시스/트란스 혼합물(C. Beard, A. Burger, JOC, 27, 1467(1962))(0.150g, 1mmol)을 실시예 105의 절차에 따라, 실시예 103의 생성물 165mg와 농축시킨다. 이 용액을 밤새 냉장고(-10℃)에 넣어두었다가 필터상에서 결정을 모아 CH3CN으로 세척한다. NOE-시차 NMR로 입체화학구조를 측정한다. 결정은 순수한 시스형이다.
[실시예 351]
[N-(시스-(d,l)-2-메틸-2-페닐-사이클로프로필)-N′-(4-클로로페닐)티오우레아]
실시예 348의 질자를 밟아 a-메틸 스티렌(Aldrich)을 시스-트란스 혼합물로서의 상응하는 아민으로 전환시킨다. 이 아민(300mg, 2.04mmol) 및 4-클로로-페닐이소티오시아네이트를 CH3CN(5㎖) 중에서 60분간 환류시킨다. 용액을 증발시키고 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 4)으로 용출시켜 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피 에 의해 최종적으로 정제한다. 수거된 분획물은 NOE-시차 NMR로 측정한 바에 따르면 순수한 시스형 물질이었다.
[실시예 352]
[N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-(2-피라지닐)티오우레아]
2,6-디플루오로펜에틸아민(1.0g, 6.4 밀리몰), 2-아미노피라진(0.61g, 6.4 밀리몰) 및 N,N-티오카보닐-디이미다졸(1.13g 16.4 밀리몰)을 실시예 93의 방법에 따라 축합하여 표제 화합물을 결정으로 수득한다.
[실시예 353]
[N-(2-(2,6-디플루오로-3-카복사미도메틸 페닐)에틸)-N′-(2-(5-브로모피리딜)-티오우레아]
1,2-디클로로에탄 중의 2,6-디글플루오로벤즈알데하이드(10g, 70.4 밀리몰), 에틸렌 글리콜(20㎖), 트리에틸오르토포메이트(10㎖) 및 파라-톨루엔 설폰산을 2시간동안 80℃로 가열 한다. 용액을 탄산 수소 나트륨으로 중화시키고,물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔류 오일을 질소-대기하에서 테트라하이드로푸란(700㎖)중에 용해시킨다. 용액을 교반시키고 -70℃로 냉각시키고 n-BuLi(48㎖, 1,6M)를 서서히 가한다. 용액을 20분간 교반한다. 드라이 아이스(20g, 455 밀리몰)를 가능한한 급히 첨가한다(기포형성).
용액을 서서히 주위온도로 가온시킨다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 아세트산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 잔류 고형물(4.35 밀리몰) 1g 및 N,N-디이소프로필아민(2.0㎖)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 용액을 0℃ 로 냉각시킨다.
티오닐클로라이드(0.50㎖, 6.9 밀리몰)을 가하고 용액을 서서히 주위온도로 가열한다. 메틸아민(3㎖)을 가한다. 용액을 30분간 교반하고 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다.
잔사를 물 및 디옥산(1 : 2, 20㎖)의 혼합물에 용해시키고 파라 톨루엔 설폰산(0.5g, 2.63 밀리몰)을 가한다. 용액을 교반시키고 2시간동안 60℃로 가열한다. 용액을 탄산 수소 나트륨 으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다.
잔사를 톨루엔에 용해시키고, 벤질록시카보닐메틸 트리페닐 -포스포란(1.5g, 3.7g)을 첨가한다. 용액을 50℃에서 30분간 교반한다. 용액을 실리카겔 컬럼상에 놓는다. 컬럼을 에틸아세테이트-헥산(1 : 2)로 용출하고 수집한 분획물을 증발시킨다. 잔사 0.15g을 1.5바에서 1시간동안 파르 장치를 사용하여 메탄올(50㎖) 및 아세트산(5㎖) 중에서 Pd/c(10%, 100mg) 및 수소 가스로 수소화시킨다.
용액을 셀라이트를 롱해 여과시키고 증발시킨다. 잔사의 일부(50mg, 0.26 밀리몰)을 0℃에서 아세톤중에서 용해시킨다.
트리에틸아민(50㎖, 0.36 밀리몰)을 가한 후 에틸 클로로포메이트(30㎖, 0.32 밀리몰)을 가한다. 용액을 15분간 교반하고 수(2㎖)중의 나트륨 아지드(30mg, 0.46 밀리몰)를 첨가한다. 용액을 15분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시킨다.
잔사를 톨루엔(20㎖)중에 용해시키고 교반시키고 90℃에서 1시간동안 가열한다. 용액을 증발시키고 디옥산-물-염산(농축 수성액) 혼합물(1 : 3 : 1)중에 용해시 킨다. 용액을 주위온도에서 20분동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔류 2-(2,6-디플루오로-3-카복사미도메틸 페닐)에틸아민 하이드로클로라이드를 1-(2-아미노-5-브로모피리딜)-1′-(이미다졸릴)티오카보닐과 실시예 94의 공정을 사용하여 축합시킨다.
반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1)으로 용출시 키므로써 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하므로써 정제한다. 수집된 분획물을 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 354]
[N-(2-(3-아세트아미도메틸-2,6-디플루오로페닐)-에틸)-N′-(2-(5-브로모피리딜))-티오우레아]
질소가스 대기하에서, 2,4-디플루오로벤조니트릴(알드리취)(4.6g, 33 밀리몰)을 질소가스 대기하에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(200㎖)중에 용해시킨다. 용액을 -75℃로 냉각시키고 리튬-디이소프로필아미드(25㎖, 1.5M 용액)를 첨가한다. 용액을 15분동안 교반시키고 디메틸포름아미드(10㎖)를 가한다. 냉각을 중지하고, 용액을 톨루엔(200㎖)으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔사(4.76g, 28.5 밀리몰)을 250㎖의 톨루엔중에서 용해시키고 벤질록시카보닐메틸 트리페닐포스포란(14g, 34 밀리몰)을 가한다.
용액을 35℃에서 40분간 교반시킨다(약간의 발열반응). 이어서 실리카겔 컬럼에 넣는다. 컬럼을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 4)으로 용출시키고 수집한 분획물을 증발시킨다, 소량의 분획물(0.5g)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 아세트산(6㎖) 및 5%-Pd/C(300mg)를 가한다. 혼합물을 파르 장치내에서 1.5 바에서 1시간동안 수소화시킨다.
용액을 셀라이트틀 통해 여과시키고 증발시킨다. 잔사를 아세트산 무수물중에 용해시키고 용액을 교반시키고 20분 동안 50℃로 가열한다. 과량의 시약을 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨다. 교반하먼서 용액을 60℃로 20분동안 가열한다. 잔사(0.29g, 1.14 밀리몰)를 0℃에서 아세톤중에 용해시킨다.
트리에틸아민(0.315㎖, 2.3 밀리몰)을 가한 후 에틸 클로로포메이트(0.16㎖, 1.7 밀리몰)을 가한다. 용액을 15분간 수(2㎖)중의 나트륨 아지드(220mg, 3.3 밀리몰)를 첨가한다. 용액을 15분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시킨다.
잔사를 톨루엔(20㎖)중에 용해시키고 교반시키고 90℃에서 1시간동안 가열한다. 용액을 증발시키고 디옥산-물-염산 (농축 수성액) 혼합물(50 : 10 : 1, 50㎖)중에 용해시킨다. 용액을 주위온도에서 20분동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔류 하이드로클로라이드를 1-(2-아미노-5-브로모피리딜) -1′-(이미다졸릴)티오카보닐과 실시예 94의 공정을 사용하여 축합시킨다.
반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1)으로 용출시키므로써 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피 하므로써 정제한다. 수집된 분획물을 증발시켜 표제 생성물을 결정으로 수득한다.
[실시예 355]
[N-(4-메틸-3-펜테닐)-N′-(4-메틸-2-티아졸릴)티오우레아]
4-메틸-3-펜테닐아민과 2-아미노-4-메틸티아졸의 활성 유도체(즉, 1-(2-아미노-4-메틸티아졸)-1′-이미다졸티오카보닐)을 실시예 105의 공정에 따라 축합하여 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 164.5-165.5℃.
[실시예 356 ]
[N-(2-(2,6-디플루오로)-펜에틸)-N′-(2-벤즈이미다졸릴)티오우레아]
2-아미노티아졸 대신에 2-아미노벤즈이미다졸을 사용하여 2,6-디플루오로펜틸에틸아민 및 2-아미노벤즈이미다졸을 실시예 93 및 94의 공정에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 195-7℃(분해)
[실시예 357]
[N-(2-(3-하이드록시)-펜에틸)-N′-(5-브로모-2-피리디닐)티오우레아]
2-아미노티아졸 대신에 4-브로모-2-아미노피리딘을 사용하여 3-하이드록시펜에틸아민과 5-브로모-2-아미노피리딘을 실시예 93 및 94의 공정에 따라 반응시켜 수득한다.
수율 : 35%.
융점 : 176.5-178.0℃.
[실시예 358]
[N-(2-(1-메틸)-2-피롤릴에틸)-N′-(5-클로로-2-피리디닐)티오우레아]
2-(아미노에틸)-1-메틸피롤과 5-클로로-2-아미노피리딘의 이소티오시아네이트를 실시예 105에 기술된 공정과 유사하게 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
수율: 78%
융점 : 169.5-170.0℃.
[실시예 359]
[N-(2-(3-메틸)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
(3-메틸-페닐)아세트산을 테트라하이드로푸란중의 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환류하에 2-(3-메틸-페닐)에탄올로 환원시키고, 실시예 106에 기재된 공정에 따라 2-(3-메틸-페닐)에틸아민으로 변형시킨다. 이 아민과 실시예 103의 생성물을 실시예 105에 기재된 공정을 사용하여 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 360]
[N-(2-(2-에톡시)펜에틸)-N′-(2-(4-메틸)티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2-(2-에톡시페닐)에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4-메틸티아졸릴)-1′이미다졸 티오카보닐과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 361]
[N-(2-(3-에톡시)펜에틸)-N′-[2-티아조릴)티오우레아]
아세톤 50㎖ 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드(3.0g, 24.6 밀리몰), 요오드화 에틸(5.9㎖, 73.8 밀리몰) 및 K2CO3(3.4g, 24.6 밀리몰)을 +40℃에서 6시간동안 및 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬 럼 크로마토그라피(EtOAc/석유 에테르 15 : 100)에 의해 정제하여 3-에톡시벤즈알데하이드를 수득한다.
수율 2.91 g(79%)
실시예 151의 공정을 사용하므로써, 3-에톡시벤즈알데하이드를 2-(3-에톡시페닐)에틸아민으로 변형시키고 이를 실시예 105의 과정에 따라 실시예 103의 생성물과 반응시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 362]
[N-(2-(2-에톡시-6-플루오로)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
1) 아세톤 250㎖ 중의 3-플루오로페놀(20.0g, 178.4 밀리몰), 요오드화에틸(83.5g, 535.2 밀리몰) 및 K2CO3(49.3g, 356.8 밀리몰)을 50℃에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 여과시키고 증발시켜 1-에톡시-3-플루오로벤젠을 수득한다.
수율 : 19.84g(79%)
2) 헥산(24㎖, 38.4 밀리몰)중의 부틸 리튬 1,6M을 -65℃에서 질소하에 무수 THF 100㎖ 중의 1-에톡시-3-플루오로벤젠(5.0g, 35.7 밀리몰) 용액에 서서히 가한다(0.5시간). 용액을 -65℃에서 25분간 교반한다. DMF(5.22g, 71.4 밀리몰)을 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 얼음 300㎖을 상기 혼합물에 부어 디에틸 에테르로 추출한다. 디에틸 에테르를 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키 고 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(EtOAc/석유 에테르 10 : 100)로 정제하여 2-에톡시 -6-플루오로벤즈 알데하이드를 수득한다.
수율 : 3.69g(61%)
3) 실시예 151의 과정에 따라 상기 알데하이드를 2-(2-에톡시 6-플루오로페닐)에틸아민으로 변형시키고, 실시예 105의 과정을 사용하여, 실시예 103의 생성물과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 363]
[N-(2-(3-이소프로폭시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 361에 기재된 방법과 유사하게 3-하이드록시벤즈알데하이드 및 요오드화 이소프로필로부터 3-이소프로폭시벤즈알데하이드를 제조한다. 실시예 151의 과정을 사용하므로써, 상기 알데하이드를 2-(3-이소프로폭시페닐)에틸아민으로 변형시키고, 이를 실시예 105의 방법에 따라 실시예 103의 생성물과 반응시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 364]
[N-(2-(5-브로모-2-에톡시)펜에틸-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
1) 아세톤 50㎖ 중에서 5-브로모-2-하이드록시벤질 알콜(5.0g, 24.6 밀리몰), 요오드화 에틸(11.5g, 73.8 밀리몰) 및 K2CO3 (3.4g, 24.6 밀리몰)을 50℃에서 하룻밤 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(EtOAc/석유 에테르 37 : 100)로 정제하여 5-브로모-2-에톡시벤질 알콜을 수득한다.
수율 : 5.24g(92%).
2) CH2C12 120㎖ 중에서 5-브로모-2-에톡시벤질 알콜(2,78g, 12.0 밀리몰) 및 피리디늄 디크로메이트(4.51g, 12.0 밀리몰)를 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, H2O, 0.5N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서, 건조시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(EtOAc/석유에테르 10 : 100)에 의해 정제하여 5-브로모-2-에톡시 벤즈알데하이드를 수득한다.
수율 : 2.33g(85%)
3) 실시예 151의 방법에 따라, 상기 알데하이드를 2-(5-브로모-2-에톡시 페닐)에틸아민으로 변형시키고, 실시예 105의 방법을 사용하여 실시예 103의 생성물과 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 365]
[N-(2-(2,5-디메톡시)펜에틸)-N′-(2-피리딜)티오우레아]
0℃에서 DMF 7㎖중의 2,5-디메톡시펜에틸아민(0.36g, 2.0 밀리몰)을 DMF 7㎖ 중의 1,1-티오카보닐디이미다졸(0.36g, 2.0 밀리몰) 용액에 첨가한다. 5분후 DMF 7㎖ 중의 2-아미노피리딘(0.19g, 2.0 밀리몰)을 0℃에서 첨가한다.
상기 혼합물을 150℃에서 4시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 차가를 물에 부어 디에틸 에테르로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(EtOAc/석유 에테르 15:100)으로 정제한다.
수율 : 0.24g(39%).
[실시예 366]
[N-(2-(2-에톡시)펜에틸)-N′-(2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
실시예 151과 유사한 방식으로, 2-에톡시벤즈알데하이드로부터 2-에톡시 펜에틸아민을 수득한다.
0℃에서 아세토니트릴 20㎖ 중의 2-에톡시펜에틸아민(1.1g, 6.7 밀리몰)을 아세토니트릴 20㎖ 중의 1,1-티오카보닐디 이미다졸(1.32g, 7.4 밀리몰) 혼합물에 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 증발시킨다. DMF 30㎖중의 2-아미노-5-브로모-피리딘(1.63g, 9.4 밀리몰) 및 상기 조 반응 혼합물을 140℃에서 6시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 차가운 물에 부어 디에틸 에테르로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(EtOAc/석유 에테르 15 : 100)로 정제한다.
[실시예 367]
N-(2-(2-에톡시-6-플루오로)펜에틸)-N′-(2-피리딜)티오우레아
출발물질 2-(2-에톡시-6-플루오로페닐]에틸아민을 실시예 362에 기재된 바와 같이 제조한다. 실시예 366에 기재된 축합 공정에 따라, 2-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 368]
[N-(2-(2-메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)메틸티오에테르]
DMF 15㎖ 중의 N-(2-(2-메톡시)펜에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아(실시예 94)(0.3g, 1,0 밀리몰) 용액에 요오드화 메틸(0.425g, 3.0 밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 요오드화 메틸을-증발시키고 혼합물을 얼음에 부어, 염화 메틸렌으로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(EtOAc/석유 에테르 10:100)로 정제한다.
[실시예 369]
[N-(2-(2-에톡시-6-플루오로)펜에틸)-N′-(2-(5-메틸)피리딜)티오우레아]
출발물질 2-(2-에톡시-6-풀루오로페닐)에틸아민을 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조한다. 실시예 366에 개시 된 축합 방법 및 2-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-아미노-5-메틸 피리딘을 사용하여 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 370]
[N-펜에틸-N′-(2-(5-클로로)피리딜)티오우레아]
아세토니트릴 8㎖ 중의 실시예 374(0.3g, 1.75 밀리몰]로부터의 생성물 및 펜에틸아민(0.22㎖, 1.76 밀리몰)을 실온에서 0.5시간동안 교반한다. 혼합물을 여과시키고, 침전물을 건조시키고 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
[실시예 371]
[N-(시스-(D,L)-2-페닐사이클로프로필)-N′-(2-피리딜)티오우레아]
2-아미노티아졸 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여 시스-(D,L)-2-페닐사이클로프로필아민(실시예 348) 및 2-아미노 피리딘을 실시예 93 및 94의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 372]
[N-(5-클로로-2-피리딜)-N′-(시스-(D,L)-2-페닐사이클로프로필)티오우레아]
시스 -(D,L)-2-페닐사이클로프로필아민(실시예 348) 및 2-아미노-5-클로로피리딘의 활성 유도체(즉 1-(2-아미노-5-클로로피리딘)-1′-이미다졸-티 오카보닐)를 실시예 105의 방법을 사용하여 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 373]
[N-(5-브로모-2-피리딜)-N′-(시스-(D,L)-2-페닐사이클로프로필)티오우레아]
시스-(D,L)-2-페닐사이클로프로필아민(실시예 348) 및 2-아미노-5-브로모피리딘을 2-아미노티아졸 대신에 2-아미노-5-브로모피리딘을 사용하여 실시예 93 및 94의 방법 에 따라 반응 시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 374]
[5-클로로피리드-2-일이소티오시아네이트]
2-아미노-5-클로로피리딘(10.28g)을 주위온도에서 아세토니트릴(100㎖)중의 티오카보닐 디이미다졸(14.26g) 용액에 25분간 교반하면서 일부분씩 첨가한다. 교반을 계속하고, 용액/현탁액을 주위온도에서 서너시간 동안 방치한다. 침전물을 여과시키고 아세토니트릴(3×25㎖)로 세척한다. 고형물 잔사를 고온 아세톤중에 용해시키고 여과시킨다. 아세톤 용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 고온 에틸 아세테이트중에 용해시키고 실리카겔 패드(직경 7cm x3cm)를 통해 여과시킨다. 실리카를 다른 고온 에틸 아세테이트 분량으로 세척한다. 용액을 합하여 진공중에서 증발시켜 표제 생성물의 조 생성물(5g)을 수득한다.
[실시예 375]
[N-시스-(D,L)-(2-(3-메톡시)-페닐사이클로프로필)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
출발물질인 3-메록시스티렌을 다음과 같은 방법으로 제조한다 : 0℃ 로 냉각시킨 THF 200㎖ 중의 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 26.2g(73.4 밀리몰)의 혼합물에 리튬 디이소프로필 아미드 용액 42㎖(THF 중의 2M, 82 밀리몰)을 30분간 가한다. 혼합물을 2시간 더 교반시킨후 3-메톡시벤즈알데하이드 10g(73.4 밀리몰)를 25분간 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 14시간동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르 200㎖로 희석시키고 침전물을 여과시켜 제거한다. 에테르 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 중에서 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(디에틸 에테르/사이클로헥산)로 정제한다.
수율 : 2.83g(29%).
스티렌대신 3-메톡시스티렌을 사용하고, 실시예 348 및 349에 개시된 방법과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 376]
[N-시스-(D,L)-(2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
실시예 348및 349에 개시된 방법과 유사하게 및 스티렌 대신에 2-플루오로스티렌을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 377]
[N-(2-[3-(6-클로로-2-메톡시)피리딜)에틸)-N′-(2-(5-브로모)피리딜)티오우레아]
출발물질인 3-(2-아미노에틸)-6-클로로-2-메톡시피리딘을 다음과 같은 방식으로 제조한다 :
-78℃ 로 냉각시킨 무수 THF 20㎖ 중의 2-클로로-6-메톡시피리딘 1.0g(7.0 밀리몰) 용액에 n-BuLi 10.9㎖(헥산중의 1.6M, 17.4 밀리몰)을 질소 대기하에 첨가한다. 혼합물의 온도를 -40℃로 상승시킨 후 에테르 6㎖중의 에틸렌 옥사이드 4㎖ 를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 50㎖를 첨가하고, 수성층을 분리시키고 2×100㎖ EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 물로 1회 세척하고, 진공중에서 농축시킨다. 불순한 물질을 건조 컬럼 플래쉬 크로마토그라피(헥산/EtOAc)로 정제하여 황색 오일로 3-(2-하이드록시에틸)-6-클로로-2-메록시피리딘 0.22g을 수득한다.
-50℃ 로 냉각시킨, 무수 CH2C12 10㎖ 중의 3-(2-하이드록시에틸)-6-클로로-2-메톡시피리딘 0.20g(0.8 밀리몰) 용액에 질소 대기하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.18㎖(0.8 밀리몰)을 가한다. 혼합물 -50℃에서 30분간 교반시키고 -78℃에서 10분간 더 교반시킨 후 차가운(-78℃) NH3(1) 30㎖를 급속히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 후 진공 중에서 농축시켜 조 3-(2-아미노에틸)-6-클로로-2-메톡시피리딘 1.0g을 트리플루오로메탄설폰산 염으로 수득한다.
실시예 103과 유사한 방식으로, 조 3-(2-아미노에틸)-6-클로로-2-메톡시피리딘을 N-(2-(5-브로모)피리딜-N′-(1-이미다졸릴)티오우레아와 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 378]
[N-(2-[3-(2-플루오로)피리딜)에틸)-N′-(2-(5-브로모)피리딜)티오우레아]
출발물질인 3-(2-아미노에틸)-2-플루오로피리딘을 다음과 같은 방식으로 제조한다 :
-78℃로 냉각시킨 무수 THF 25㎖중의 2-클로로-6-플루오로피리딘 2.0g(20.5 밀리몰) 용액에 n-BuLi 25㎖(헥산중의 1.6M, 41.6 밀리몰)을 질소 대기 하에서 첨가한다. -78℃에서 혼합물을 2시간동안 교반시킨 후 에테르 7㎖ 중의 에틸렌 옥사이드 4㎖ 를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에테르 150㎖ 및 아세톤 25㎖를 첨가한다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 여액을 진공중에서 부피의 1/3 로 농축시킨다. 남은 물질을 염수로 1회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 불순할 물질을 건조 컬럼 플래쉬 크로마토그라피(헥산 EtOAc)로 정제하여 갈색 오일로 3-(2-하이드록시에틸)-2-플루오로피리딘 0.42g을 수득한다.
-40℃ 로 냉각시킨, 무수 CH2C12 8㎖ 중의 3-(2-하이드록시에틸)-2-플루오로피리딘 0.20g(1.42 밀리몰) 용액에 질소 대기하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.18㎖(0.8 밀리몰)을 가한다. -40℃에서 30분간 교반시킨후 차가운 (-78℃) NH3(1)30㎖를 첨가한다. 흔합물을 -47℃에서 30분간 교반시킨 후 진공중에서 농축시켜 불순한 염 1.03g을 수득하고 이를 디에틸 에테르 20㎖로 2회 세척하여 3-(2-아미노에틸)-2-플루오로피리딘 0.82g을 트리플루오로메탄설폰산 염으로 수득한다.
실시예 103과 유사한 방식으로, 조 3-(2-아미노에틸)-2-플루오로피리딘을 N-(2-(5-브로모)피리딜 -N′-(1-이미다졸릴)티오우레아와 축합시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 379]
[N-(2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-벤조티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2,6-플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-벤조티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 380]
[N-(2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-4,5-디메틸)티아졸릴 티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2,6-디 플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4,5-디메틸벤조티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 381]
[N-(2-(2-플루오로)펜에틸)-N′-(2-(6-플루오로벤조티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2-플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노벤조티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 382]
[N-(2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-(6-플루오로벤조티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2,6-디플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-6-플루오로티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 383]
[N-(2-(2-플루오로)펜에틸)-N′-(2-벤조티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2-플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-벤조티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 384]
[N-(2-(2-플루오로)펜에틸)-N′-(2-4-메틸티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2-플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4-메틸벤조티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 385]
[N-(2-(2,6-디플루로오)펜에틸)-N′-(2-(4-메틸티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2,6-디플루오로펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4-메틸티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다.
[실시예 386]
[N-(2,2-디메틸-2-(2-클로로-6-플로오로)펜에틸-N′-(2-티아졸릴)티아우레아]
무수 TFH(70㎖)중의 2-클로로-6-플루오로페닐아세토 니트릴(1.69g, 10 밀리몰) 용액을 -60℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(5.25㎖, 10.5 밀리몰)을 첨가한다. 30분후, 요오드화 메틸(0.68㎖, 11 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응물을 0℃ 로 서서히 가온시키고 0℃에서 1시간동안 유지 시킨다. 이어서, 반응물을 -60℃ 로 다시 냉각시키고, 더 많은 양의 리튬 디이소프로필아미드(6㎖, 12 밀리몰)를 첨가한다. 30분후, 요오드화 메틸(1.87㎖, 30 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 2시간동안 방치시킨후 탄산 수소 나트륨 용액에 부어 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공중에서 증발 시킨다. 생성물 2,2-디메틸-2-(2-클로로-6-플루오로페닐) 아세토니트릴(1.07g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 단리시킨다.
2,2-디메틸-2-[2-클로로-6-플루오로페닐)아세토니트릴을 문헌[L.S. Heizman in J. Am. Chem. Sec., 104, p. 6801(1980)]에 기재된 방법에 따라 염화 코발트 및 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 2,2-디메틸-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸아민을 수득한다. 이어서 이를 실시예 105와 유사한 방식으로 1-(2-아미노 티아졸)-1′-이미다졸티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 단리시킨다.
[실시예 387]
[N-(2-(5-브로모-2-메톡시)펜에틸)-N′-(2-(4-메틸아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 5-브로모-2-메톡시펜에틸아민을, 실시예 103 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4-메틸티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 388]
[N-(2-(5-브로모-2-메톡시)펜에틸)-N′-(2-(4-시아노티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 5-브로모-2-메톡시펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4-시아노티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 정제한다.
[실시예 389]
[N-(2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2,4-시아노티아졸릴)티오우레아]
실시예 105와 유사한 방식으로, 2,6-디플루오로 펜에틸아민을, 실시예 103에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 1-(2-아미노-4-시아노티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐과 축합시킨다. 표제 화합물을 염화 메틸렌으로부터 결정화시킨다.
[실시예 390]
[N-(2-(2,6-디플루오로)펜에틸)-N′-(2-이미다졸릴)티오우레아]
실시예 93 과 유사한 방식으로, 2,6-디플루오로펜에틸 아민 및 2-아미노이미다졸을 사용하여 표제 화합물을 수득한다
[실시예 391]
[N-(1-아미노-2-(5-이미다졸릴)-에틸)-N′-(2-(5-메틸)-티아졸릴)티오우레아]
디메틸포름아미드(10㎖)중의 1-(2-(5-메틸)-아미노티아졸-1′-이미다졸티오카보닐(2-아미노티아졸 대신에 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여, 실시예103에 기재된 바와같이 제조)(4.76 밀리몰, 910mg) 및 히스타민(4.05 밀리몰, 450mg)을 50℃로 3시간동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산 나트륨사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 43% 수율(463mg)로 수득한다.
[실시예 392]
[1-(2-아미노-5-브로모피리딜)-1′-(이미다졸릴)티오카보닐]
아세토니트릴 300몰 중의 2-아미노-5-브로모피리딘, 97%(25.0g, 140 밀리몰) 및 1,1′-티오카보닐디이미다졸, 90%(27.72g, 140 밀리몰)의 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반시킨 후 여과시킨다. 침전물을 진공중에서 건조시켜 표제 화합물을 조 생성물로 수득하고 이를 저장하여 여러 페닐에틸아민과 더 축합시키기 위해 사용한다.
수율 : 37.5g(95%).
[실시예 393]
[1-(5-클로로피리드-2-일-티오카바모일)이미다졸]
500㎖의 반응 플라스크에서, 50℃에서 교반하면서 N,N-티오카보닐 -디이미다졸(60.0g, 337 밀리몰]을 아세토니트릴(400㎖)중에 용해시킨다. 이어서, 용액을 20℃로 냉각시킨다. 이어서, 2-아미노-5-클로로피리딘(43g, 337 밀리몰)을 가한다. 용액을 35분간 교반하고 주위온도에서 하룻밤 방치 시킨다. 용액을 여과시키는 데, 결정성 덩어리는 침상형과 펠릿형의 혼합물로 이루어진다. 펠릿은 기개적으로 분리하고 머리건조기로 유동화시켜 정제하여 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 394]
[N-2-(2,5-디메톡시페닐에틸)-N′-(2-(6-플루오로벤조티아졸릴))티오우레아]
아세토니트릴 5㎖ 중의 -2,5-디메톡시펜에틸아민(2.5 밀리몰) 450mg 및 1-((2-(6-플루오로]벤조티아졸릴)티오카바모일)이미다졸(2.5 밀리몰)(실시예 80) 740mg을 0.5시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 결정을 여과시킨다. 에탄올 및 디메틸포름아미드의 혼합물로부터 재결정화하여 순수한 생성물 640mg을 매우 미세한 침상형으로 수득한다.
[실시예 395]
[N-2-(2,5-디메톡시페닐에틸)-N′-(2-(4-메틸티아졸릴))티오우레아]
아세토니트릴 7㎖ 중의 2,5-디메톡시펜에틸아민(4.42 밀리몰) 800mg 및 1-((2-(4-메틸티아졸릴)티오카바모일))이미다졸(4.46 밀리몰) 1000mg(실시예 103에 개시된 1-((2-티아졸릴)티오카바모일)이미다졸과 유사하게 제조)을 0.5시간동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 결정을 여과시키고, 아세토니트릴로 헹구어 건조시킨다. 에탄올 및 디메틸포름 아미드로부터 재결정화하여 순수한 성성물 1.42g을 수득한다.
[실시예 396]
[N-2-(2,5-디메톡시펜에틸)-N′-(2-(2-벤조티아졸릴))티오우레아]
아세토니트릴 5㎖중의 2,5-디메톡시펜에틸아민(2 밀리몰) 362mg 및 1-(2-벤조티아졸릴)티오카바모일)이미다졸(2 밀리몰)(실시예 66) 556mg을 0.5시간동안 환류시킨다. 에탄올 및 디메틸포름아미드의 혼합물로부터 재결정화하여 순수한 생성물 565mg을 수득한다.
[실시예 397]
N-2-(2,6-디클로로페닐에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아
디에틸 에테르 50㎖ 중의 2,6-디클로로페닐아세토니트릴(50 밀리몰) 9.3g을 에테르 200㎖ 중의 수소화 알루미늄 리튬 5g의 혼합물에 적가한다. 이 혼합물을 가열하여 환류시키고 2시간동안 반응이 이루어지도록 한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5㎖를 적가한 다음 물중의 25% 수산화나트륨 5㎖, 이어서 물 10㎖를 가하고 혼합물을 여과한다. 교반된 여액에 아세트산 10㎖을 신속히 가한다. 침전된 2,6-디클로로페닐에틸 암모늄아세테이트를 여과해내고 건조시킨다. 2,6-디클로로펜에틸암모늄 아세테이트(2 밀리몰) 500mg, 1-(2-아미노티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐(실시예 103) 0.42g 및 디이소프로필에틸아민 0.5g을 아세토니트릴 5㎖ 중에서 교반하고 30분간 환류시킨다. 다음에는, 혼합물을 0℃에서 17시간 방치한 다음 결정을 여과시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제 생성물 265mg을 수득한다.
[실시예 398]
[N-(2-(2,6-디클로로페닐에틸)-N′-(2-(4-메틸티아졸리))티오우레아]
2,6-디클로로페닐에틸암모늄 아세이트 500mg(2 밀리몰, 실시예 307), 1-(2-(4-메틸티아졸릴)티오카바모일)이미다졸(실시예 103에 기술된 1-(2-티아졸릴)티오카바모일)이미다졸)과 마찬가지로 제조) 0.48g(2 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 0.5g을 아세토 니트릴 5㎖중에서 혼합하여 30분간 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 결정을 여과한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 생성물 598mg을 수득한다.
[실시예 399]
[N-(2-(2,6-디클로로페닐)에틸)-N′-(2-벤조티아졸릴)티오우레아]
2,5-디클로로페닐에틸암모늄 아세테이트(실시예 397) 500mg(2 밀리몰), 1-(2-벤조티아졸릴)티오카바모일)이미다졸(실시예 66) 0.55g(2 밀리몰) 및 디이소프로필-에틸아민 0.5g을 아세토니트릴 5㎖ 중에서 혼합하고 30분간 환류시킨다. 다음 에는, 혼합물을 냉각시키고 결정을 여과해 낸다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 생성물 497mg을 수득한다.
[실시예 400]
[N-(2-(2,6-디클로로페닐)에틸)-N′-(2-(6-(플루오로벤조티아졸릴))티오우레아]
2,6-디클로로페닐에틸암모늄 아세테이트(실시예 397)500mg(2 밀리몰), 1-((2-(6-플루오로)벤조티아졸릴)티오카바모일)이미다졸(실시예 80) 0.59g(2 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 0.5g을 아세토니트릴 5㎖ 중에서 혼합하고 30분간 환류시 킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 절정을 여과시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 생성물 548mg을 수득한다.
[실시예 401]
[N-(2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 6.25㎖를 디에틸 에태르 30㎖ 중의 2,4-디플루오로아니졸 10 밀리몰의 용액에 적가한다. 첨가하는 동안 혼합9물을 -65℃로 유지시 킨다. 다음에는, 디메틸포름아미드 3㎖를 가하고 혼합물을 서서히(1시간) 가온하여 실온이 되도톡 한다. 혼합물을 50㎖ 빙수가 들어 있는 분리 깔때기에 붓는다. 에테르 층을 분리하고 물 50㎖로 세척하여 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔사를 에탄올 50㎖ 에 재용해시킨다. 아세트산 암모늄 28 및 니트로메탄 3㎖를 가하고 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 50㎖ 과 물 50㎖ 사이에 분배한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 냉 에탄올로부터 결정화하여 1-니트로-2-(2,6-디플루오로 -3-메톡시페닐)에텐의 갈색 결정 480mg을 수득한다.
1-니트로-2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)에텐 420mg을 테트라하이 드로푸란 50㎖에 용해시키고 교반하에 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 수소화 알루미늄 리튬 2g의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 아민 생성물에 물 2㎖, 이어서 25% 수산화 나트륨의 수용액 2㎖, 물 4㎖를 적가하여 아민 생성뭍을 후처리한다.
다음에는 그 혼합물을 여과한다. 여액을 1M HCl 20㎖씩으로 2회 추출한다. 수층을 45% 수산화 나트륨 용액의 첨가에 의해 염기성이 되도록 한 다음, 디클로로메탄 50㎖씩 으로 3회 추출한다. 용매를 증발시켜 2-(2)6-디플루오로-3-메록시페닐)에틸아민을 수득하는데, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 갖는다.
아세토니트릴 5㎖ 중의 2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)에틸아민 172mg(1.0 밀리몰) 및 1-(2-아미노티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐 210mg(1.0 밀리몰)을 1시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각하고 밤새 결정화시킨다. 고체 물질을 여과해내고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 생성물 138mg 을 수득한다.
[실시예 402]
[N-(2-(2-벤조트리아졸릴)에틸)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
벤조트리아졸 59.5g(0.50 밀리몰)을 디메틸포름아미드 700㎖ 중에 용해시킨다. 탄산나트륨 160g(1.5 밀리몰)을 가한 다음 에틸 클로로아세테이트 73.5g(0.60mmol)을 적가한다. 교반된 혼합물을 서서히 40℃로 가열하고 그 온도에서 17시간동안 유지시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. GC 는 하나의 주 생성물과 하나의 부 생성물을 나타내고 있다. 에탄올과 에틸 아세테이트의 냉 혼합물로부터 분별 결정에 의해 부 생성물인 에틸-2-(2-벤조트리아졸릴)아세테이트를 분리한다.
상기 부 생성물 7.1g(40 밀리몰)을 1 : 1 디에틸 에테르-테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시키고 수소화붕소리륨 1,5g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 부탄을 50㎖로 대체시킨다. 물 5㎖를 가하고 온도를 서서히 약 50℃까지 상승시킨다. 이 온도에서 4시간후에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고, 생성물 2-(2-벤조트리아졸릴)에탄올을 냉 에탄올로부터 결정화시켜 분리한다.
상기에서 수득한 2-(2-벤조트리아졸릴)에탄올 4.70g(28.8 밀리몰)을 디에틸에테르 200㎖에 용해시키고 피리딘 2.28g(28.8 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 트리플산 무수물 0.18g(29 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 냉욕으로부터 회수하여 실온이 되도록 한다. 이 혼합물을 무수 조건하에 여과하여 디에틸 에테르 50㎖ 중의 암모니아 약 150㎖의 -40℃용액에 가한다. 이 혼합물을 실온이 되도록 한후 에테르를 제거한다. 2M HCl 50㎖를 가하고, 이 혼합물을 염화 매틸렌으로 세척한다. 수상에 25% 수산화나트륨 50㎖를 가하여 염기성으로 만들고 염화 메틸렌 25㎖씩으로 3회 추출한다. 용매를 증발시켜, 2-(2-벤조트리아졸릴)에틸아민 2.10g(12.9mol)을 수득한다. 이 아민을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 그대로 사용한다.
2-(2-벤조트리아졸릴)에틸아민 324mg(2 밀리몰) 및 1-(2-아미노티아졸)-1′-이미다졸 티오카보닐 420mg(2 밀리몰)을 아세토니트릴 3㎖ 중에서 혼합한다. 이 혼합물을 서서히 환류 온도까지 가열시키고 냉각시켜 생성물이 결정화되도록 한다.
아세토니트릴로부터 결정화시키는 과장을 반복하여 순수한 N-(2-(2-벤조트리아졸릴)에틸-N′-(2-티아졸릴)티오우레아 234mg을 수득한다.
[실시예 403]
[시스/트랜스 N-(2-(2-에톡시페닐사이클로프로파닐))-N′-(2-피리딜)티오우레아]
테트라하이드로푸란 500㎖ 중의 브롬화 메틸 트리페닐 포스포늄 28.56g(80 밀리몰)을 -50℃ 로 냉각시킨다. 헥산(약 1.6M, 80 밀리몰)중의 n-부틸리튬 50㎖를 교반하면서 적가한다.
혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 그 온도에서 2시간동안 방치시킨다. 이어서 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 2-에톡시벤즈알데하이드(80 밀리몰) 12g을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 대부분의 용매를 제거하고 잔사를 에테르 400㎖와 혼합하여 증발시킨다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테트를 잔사에 가한다. 용액을 실리카겔 패드에 통과시킨다. 상기 조 2-에톡시스티렌을 디클로에탄 50㎖에 용해시키고 다음 반응 단계에서 다음과 같이 사용한다 :
0.1g 의 CuI를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열한다, 이어서 디클로로에탄 30㎖ 중의 에틸 디아조아세테이트 8.80g을 1시간동안 적가한다. GC-분석은 약 1 : 2 비율의 2개의 생성물이 형성됨을 나타낸다. 다른 물질로부터 2개의 이성체성 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 헥산-에틸 아새테이트의 혼합물)에 의해 분리시킨다. 상기로부터 2-(2-에톡시페닐)-1-카복시에틸 사이클로프로판의 시스/트랜스 혼합물 3.1g을 수득한다. 생성물 혼합물을 에탄물 50㎖ + 물 10㎖ + 수산화 나트륨 4g의 환류 혼합물에서 가수분해시킨다(2시간). 용매를 증발시키고 잔사를 2M 염산 100㎖로 산성으로 만들어 50㎖ 의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 톨루엔 50㎖를 가한후 염화 티오닐 6g을 가한다. 혼합물을 1시간동안 80℃ 로 가열하고 이어서 용매를 제거한다. 아세톤 100㎖를 가하고, 용액을 빙욕에서 냉각시키고 물 20㎖ 및 톨루엔 100㎖ 중의 나트륨 아지드 4g을 첨가하고 그후 혼합물을 3×50㎖의 물로 세척한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 디옥산 100㎖에 용해시킨다. 디옥산 용액을 서서히 환류온도로 가열하여 환류 온도에서 30분간 유지시킨다. 농염산 25㎖ 를 가하고 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 50㎖과 2M 염산 50㎖ 사이에 분배시킨다. 수성층을 25% 수산화나트륨 용액 50㎖를 첨가하여 염기성으로 만들고 50㎖ 디클로로메탄으로 3회 추출한다, 디클로로메탄 용매를 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합물)에 의해 정제하여 시스/트랜스 2-(2-에톡시페닐)사이클로프로필아민의 약 1 : 1 혼합물을 수득한다.
2-아미노피리딘(2.6밀리몰) 0.24g 및 티오카보닐 디이미다졸(2.6밀리몰) 0.40g을 5㎖의 아세토니트릴중에서 2시간동안 교반한다. 사이클로프로필아민의 혼합물 0.41g(2.6밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 서서히 가열하고 70℃에서 17시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 컬럼크로마토그라피(실리카겔, 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물)에 의해 표제 화합물을 단리시킨다.
[실시예 404]
[N-(2-(2-피리디에틸))-N′-(2-(5-클로로피리딜))티오우레아]
2-아미노-5-클로로피리딘(10밀리몰) 1.73g 및 티오카보닐 디이미다졸(10밀리몰) 1.78g 을 15㎖의 아세토니트릴 중에서 2시간동안 교반시킨다. 2-(2-아미노에틸)피리딘(12밀리몰) 1.47g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 17시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후 여과에 의해 결정을 수집한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 순수한 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 405]
[N-(2-(2-피리디에틸)-N′-(2-(5-브로모피리딜))티오우레아]
2-아미노-5-브로모피리딘(10밀리몰) 1.28g 및 티오카보닐 디이미다졸(10밀리몰) 1.78g을 15㎖의 아세토니트릴중에서 2시간동안 교반시킨다. 2-(2-아미노에틸)피리딘(12밀리몰) 1.47g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 17시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후 여과에 의해 결정을 수집한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 순수한 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 406]
[N-(2-(2-피리디에틸))-N′-(2-(5-니트로피리딘))티오우레아]
2-아미노-5-니트로피리딘(10밀리몰)1.39g을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시킨다. 에톡시화 나트륨 0.68g(10밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 50℃로 가열하고 30분간 교반 시킨다. 혼합물을 냉각시키고 액체의 대부분을 형성된 적색 침전물로부터 경사분리시킨다. 침전물을 아세토니트릴 20㎖에 용해시키고 아세토니트릴 10㎖ 중의 티오카보닐 디이미다졸 1.78g에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 2-(2-아미노에틸)피리딘 1.22g을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반한다. 아세트산 1㎖를 첨가하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 물로 세척한다. 아세토니트릴로부터 결정화시키는 과정을 반복하여 표제 생성물의 황색 결정 1.28g을 수득한다.
[실시예 407]
[N-(2-(2-피리딜에틸)-N′-(2-(5-메틸피리딜))티오우레아]
아세토니트릴 15㎖ 중에서 티오카보닐 디이미다졸(10밀리몰) 1.78g 및 2-아미노-5-메틸피리딘(10밀리몰) 1.58g을 1시간동안 실온에서 교반한다. 2-(2-아미노에틸)피리딘 1.22g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한후 50℃에서 17시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 결정을 여과에 의해 수집한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 순수한 표제 생성물 1.30g을 수득한다.
[실시예 408]
[(N-(2-(2-피리딜에틸))-N′-(2-(5-브로모피리딘))티오우레아 HCl 염]
N-(2-(2-피리딜에틸)) -N′-(2-(5-브로모피리딜))티오우레아(실시예 405) 100mg을 약 10㎖의 물에 첨가한다. 현탁액을 약 90℃로 가열하고 염산을 첨가하므로써 pH를 약 3으로 조절한다. 동결건조시켜 표제 생성물을 단리시킨다.
[실시예 409]
[(N-(2-(2-피리딜에틸))-N′-(2-(5-클로로피리딜))티오우레아 HCl 염]
N-(2-(2-피리딜에틸))-N′-(2-(5-클로로피리딜))티오우레아(실시예 404) 100mg을 약 10㎖의 물에 첨가한다. 현탁액을 약 90℃로 가열하고 염산을 첨가하므로써 pH를 약 3으로 조절한다. 동결건조시켜 표제 생성물을 단리시킨다.
[실시예 410]
[N-(2-(2-벤조트리아졸릴)에틸)-N′-(2-(5-브로모피리딜))티오우레아]
아세토니트릴 2㎖ 중에서 티오카보닐 디이미다졸(2밀리몰) 356mg 및 2-아미노-7-브로모피리딘(2밀리몰) 346mg을 1시간동안 실온에서 교반한다. 2-(2-벤조트리아졸릴)에틸아민 324mg(실시예 402)(2밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 교반한후 환류온도로 가열한다. 20분후 아세토니트릴 5㎖ 및 디메틸포름아미드 3㎖를 첨가하여 등명한 용맥을 수득한다. 용액을 냉각시키고 원심분리한 후 생성된 침전물을 수집한다. 아세토니트릴-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 순수한 표제 생성물 310mg을 수득한다.
[실시예 411]
[N-(2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-N′-(2-(5-브로모피리딜)티오우레아]
2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)에틸아민(실시예 401) 334mg(mw 167, 2밀리몰) 및 1-(2-(5-브로모피리딜)티오카바모일)이미다졸(실시예 392) 566mg(mw 283.15, 2밀리몰)을 아세토니트릴 3㎖에서 혼합한다. 혼합물을 서서히 환류온도로 가열하고 냉각시켜 결정화한다. 아세토니트릴로부터 결정화시키는 과정을 반복하여 순수한 표제 생성물 238mg을 수득한다.
[실시예 412]
[N-(2-(3,4,5-트리메톡시)-벤질)-N′-(2-티아졸릴)티오우레아]
3,4,5-트리메톡시벤조니트릴을 염화 코발트 및 수소화 붕소 나트륨으로 환원시켜 출발물질인 3,4,5-트리메톡시벤질아민을 제조한다[문헌(L.S. Heinzman in J. Am. Chem. Soc., 104, p. 6801 (1980)에 기재된 일반적인 방법에 따라 수행함].
3,4,5-트리메틸벤조니트릴(965mg, 5밀리몰) 및 염화 코발트(2.37g, 10밀리몰)을 메탄올(70㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 수소화붕소 나트륨(1.89g, 50밀리몰)을 첨가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 작은 부피로 농축시킨다. 이어서 클로로포름에 용해시키고 1N HCl(100㎖)로 추출한다, 유기상을 버린다. 수성상을 수성 암모니아로 염기화 시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜 3,4,5-트리메톡시벤질아민(427mg)을 수득한다.
표제 화합물을 실시예 105와 유사하게 제조한다.
[실시예 413]
[2-포르밀-3-플루오로피리딘]
무수 에틸 에테르(50㎖), n-BuLi(헥산중의 1.6M, 62.5㎖, 0.1밀리몰) 및 무수 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)(11.56g, 0.1밀리몰)을 1ℓ 플라스크에 무수 N2 스트림하에 -60℃에서 도입하고 생성된 흐린 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 -75℃로 냉각시키고 3-플루오로피리딘(9.81g, 0.1mol)의 에틸 에테르(50㎖) 용액을 적가하고 -60℃에서 1시간 30분동안 계속 교반한다. 혼합물을 -75℃로 재냉각시키고, 에틸 에테르(50㎖)중애 용해시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드(8.52㎖, 0.l1mol)을 적가하고 혼합물을 -75℃에서 2시간동안 교반한다. 물(175㎖)을 -10℃에서 서서히 도입하고, 수성층을 에틸아세테이트(5×200㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨위애서 건조시킨다. 용매를 제거하여 진한 갈색 오일을 수득하고, 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 진공 증류 및 정제시킨후 표제 생성물 4.4g(35%)을 회색 결정성 고형물로 수득한다 :
융점 : 48-49℃ ;
[실시예 414 ]
[2-하이드록시메틸-3-플루오로피리딘]
순수한 에탄올(40㎖)중의 2-포르밀-3-플루오로피리딘(4.0g, 32밀리몰) 및 수소화붕소 나트륨(309mg, 8밀리몰)의 용액을 0℃에서 15분간 및 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응물을 포화된 수성 염화 암모늄(5㎖)으로 급냉시키고, 규조토를 통해 여과시켜 고형물을 제거한다 여액을 증발시키고 생성된 흰색 고형물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(5x30㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨위에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 표제 생성물 3.78g(93%)을 연황색 오일로 수득한다 :
[실시예 415]
[2-클로로메틸-3-플루오로피리딘 염산염]
-10℃로 냉각시킨, 디클로로메탄(30㎖)중의 2-하이드록시메틸-3-플루오로피리딘(3.43g, 27밀리몰) 용액에 순수한 염화 티오닐(4.4㎖, 60밀리몰)을 5분간 적가한다. 생성된 연녹색 용액을 -10℃에서 3시간동안 교반시킨후 증발건조시켜 표제 생성물 4.66g(95%)을 회색 결정성 고형물로 수득한다 :
[실시예 416 ]
[2-시아노메틸-3-플루오로피리딘]
메탄올(50㎖) 및 물(20㎖)중의 2-클로로메틸-3-플루오로 피리딘 염산염(4.85g, 26.7밀리몰) 및 시안화 칼륨(3.47g, 53.4밀리몰)의 용액을 약 55℃에서 17시간동안 교반한다. 생성된 검은색 용액을 감압하에서 오일로 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물에 재용해시키고, 탄산 나트륨 고형물을 사용하여 pH11.5로 조절한다. 수성층을 염화 나트륨으로 염색시키고 에틸 아세테이트(7×40㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨위에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 검은색 고형물로 표제 화합물을 3.6g(99%) 수득한다.
[실시예 417]
[2-아미노에틸-3-플루오로피리딘]
순수한 에탄올(75㎖) 및 5N 염산(0.3㎖)중의 2-시아노메틸-3-플루오로피리딘 용액에 산화 백금 촉매(0.64g)을 첨가하고 혼합물을 파르 수소화 장치에서 1시간동안 60psig하에 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 여액을 감압하에서 갈색 오일로 농축시키고 오일을 물(40㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고 농염산을 사용하여 pH 0.9로 조절한다. 층을 분리시키고, 1N HCI(1×10㎖)로 에틸 아세테이트 층을 추출하고, 산성 수성 추출물을 합하고 에틸 아세테이트(4×30㎖)로 세척한다. 수성층을 pH 10.8로 조절하고, 디클로로메탄(6×30㎖)으로 추출하고, 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨위에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 표제 생성물 1.58g(70%)을 갈색 오일로 수득한다 :
[실시예 418]
[1-[(2-[5-클로로]피리딜]티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(75㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(4.95g, 25밀리몰) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(3.28g, 25밀리몰)의 용액을 실온에서 23시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 3.42g(57%)을 수득한다.
[실시예 419]
[1-[(2-[5-브로모]피리딜]티오카바모일]이미다졸]
아세토니트릴(75㎖)중의 1,1′-티오카보닐디이미다졸(4.95g, 25밀리몰) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(4.46g, 25밀리몰)의 용액을 실온에서 23시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 5.42g(76%)을 수득한다.
[실시예 420]
[N-[2-(2-[3-플루오로]피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-[(2-(5-브로모)피리딜)티오카바모일]이미다졸(7)(1.42g, 5밀리몰) 및 2-아미노 에틸-3-플루오로피리딘(5)(0.7g, 5밀리몰)의 용액을 95℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부어, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨위에서 건조시키고, 농축하고 생성된 고형물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하므로써 흰색 고형물로 표제 생성물 0.33g(19%)을 수득한다.
[실시예 421]
[N-[2-(2-[3-플루오로]피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아]
N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중 의 1-[(2-[5-클로로]피리딜)티오카바모일]이미다졸(2.39g, 19밀리몰) 및 2-아미노에틸-3-플루오로피리딘(1.4g, 10밀리몰)의 용액을 95℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부어, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 농축하고 생성된 고형물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하므로써 회색 고형물로 표제 생성물 0.96g(31%)을 수득한다.
[실시예 422]
[(+) 및 (-) N-(시스-2-페닐사이클로프로필)-S-α-메톡시페닐 아세트아미드]
디클로로-매탄(100㎖) 및 옥살릴클로라이드(1.36㎖, 16밀리몰)에 용해시킨 S-α-메록시페닐아세트산(2.0g, 12밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 2 방울과 함께 첨가한다. 주위온도에서 질소 가스 대기하에 120분동안 용액을 교반한다. 용매 및 과량의 시약을 회전증발기상에서 제거한다. 유성 잔사를 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 피리딘(5.0㎖)중의 D,L-시스-페닐사이클로프로필아민(실시예 202)(2.0g, 15밀리몰)을 가한다. 용액을 15분동안 교반시키고 디에틸 에테르(200㎖)를 가한다. 침전물을 여과시키고, 용액을 증발시킨다. 잔류하는 결정성 디아스테레오이성체 혼합물을 에틸 아세테이트-톨루엔-디클로로 에탄(1 : 2 : 2)으로 용출시키므로써 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제한다. 더 빨리 용출하는 생성물 함유 분획물을 증발시켜 생성물 A를 수득한다. 더 늦게 용출하는 분획물을 증발시켜 생성물 B를 수득한다.
[실시예 423]
[(-) 시스-2-페닐사이클로프로필아민]
화합을 A(1.2g)를 물-디옥산-염산 농축 수용액의 혼합물(1 : 1 : 1)에서 4시간동안 환류시킨다. 용액을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 수산화암모늄(농축 수용액)을 사용하여 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켜 표제 생성물을 오일로 수득한다.
[실시예 424]
[(+) 시스-2-페닐사이클로프로필아민]
화합물 B(1.2g)를 물-디옥산-염산 농축 수용액의 혼합물(1 : 1 : 1)에서 4시간동안 환류시킨다. 용액을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 수산화 암모늄(농축 수용액)을 사용하여 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켜 표제 생성물을 오일로 수득한다.
[실시예 425]
[(-)-N-(시스-2-페닐사이클로프로필)-N′-(5-클로로피리드-2-일)티오우레아]
실시예 424로부터의(+)-N-시스-2-페닐사이클로프로필아민(0.23g, 1.7밀리몰)을 실시예 372의 방법에 따라 1-(5-클로로피리드-2-일-티오카바모일)-이미다졸(0.4g, 1.7밀리몰)과 축합시켜 표제 생성물을 결정으로 수득한다.
[실시예 426]
[(+)-N-(시스-2-페닐사이클로프로필)-N′-(5-클로로피리드-2-일)-티오우레아]
실시예 423으로부터의 (-)N-시스-2-페닐사이클로프로필아민(0.23g, 1.7밀리몰)을 실시예 372의 방법에 따라 1-(5-클로로피리드-2-일-티오카바모일)-이미다졸(0.4g, 1.7밀리몰)과 축합시켜 표제 생성물을 결정으로 수득한다.
[실시예 427]
[(-)-N-(시스-2-페닐사이클로프로필)-N′-(5-브로모피리드-2-일)-티오우레아]
실시예 424로부터의(+)-N-시스-2-페닐사이클로 프로필아민과 2-아미노-5-브로모피리딘을 2-아미노티아졸대신에 2-아미노-5-브로모피리딘을 사용하고 실시예 93 및 94의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 결정으로 수득한다.
[실시예 428]
[(+)-N-(시스-2-페닐사이클로프로필)-N′-(5-브로모피리드-2-일)-티오우레아]
실시예 423으로부터의(-)-N-시스-2-페닐사이클로 프로필아민과 2-아미노-5-브로모피리딘을 2-아미노티아졸 대신에 2-아미노-5-브로모피리딘을 사용하고 실시예 93 및 94의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 결정으로 수득한다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 염과 그에 대한 담체, 부형제 또는 희석제 중 하나 이상을 포함하는 HIV 복제의 억제, 사람의 HIV의 치료 및 억제, 또는 사람의 후천성 면역 결핍 증후군의 치료 및 억제에 유용한 제약적 제제.
    상기 식에서, R1은 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 티아디아졸릴 또는 치환된 티아디아졸릴이고, R2는 일반식의 기이며, R5는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 피리딜, 치환된 피리딜, 또는 사이클로헥세닐이고, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이거나, 이들 중 2개의 기는 이들의 결합된 탄소와 함께, S, 0 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 7원 유기 모노사이클릭환을 형성하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복실메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 또는 카바모일이며 상기 R1, R5, 및 R6-9의 기중 치환된 환은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알켄옥시, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시 C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 일반식 -SO2RX 또는 일반식 -CORX [여기서, RX는 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아미노이다]의 기 중에서 선택된 1 내지 8개의 치환체를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R3, R4, R6 R7, R8 및 R9는 모두 수소인 제약적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 및 그의 염산염인 제약적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 다른 HIV 억제제를 추가하는 포함하는 제약적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 억제제가 ddI, ddC 및 AZT 중에서 선택된 제약적 제제.
  6. 하기 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 염.
    상기 식에서 R1은 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 피라지닐 또는 치환된 피라지닐이고, R2는 일반식의 기이며, R5는 피리딜, 치환된 피리딜, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알킬닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이며, R8와 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 또는 카바모일이며, 상기 R1 및 R5의 기중 치환된 환은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알켄옥시, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시 C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 일반식 -SO2RX 또는 일반식 -CORX [여기서, RX는 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아미노이다]의 기 중에서 선택된 1 내지 8개의 치환체를 갖는다.
  7. 제6항에 있어서, N-(2-시스-페닐사이클로프로필)-N′-2-(티아졸릴)티오우레아인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, N-(2-시스-페닐사이클로프로필)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-시스-페닐사이클로프로필)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-피리딜)사이클로프로필)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-(6-플루오로)피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-(6-플루오로)피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-(6-메톡시)피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-(6-메톡시)피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-(6-에톡시)피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(시스-2-(6-에톡시)피리딜)사이클로프로필]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아 및 이들의 염 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 제24항의 화합물과 그에 대한 담체, 부형제 또는 희석제 중 하나 이상을 포함하는 제약적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료제가 ddI, ddC 또는 AZT인 제제.
  12. 하기 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 염.
    상기 식에서, R1은 피리딜, 치환된 2-피리딜, 벤조티아졸, 치환된 벤조티아졸릴, 타아디아졸릴, 치환된 티아디아졸릴, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐 또는 치환된 피리다지닐로서, 아릴, 치환된 아릴, 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알켄옥시, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시 C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 일반식 -SO2RX 또는 일반식 -CORX [여기서, RX는 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아미노이다]의 기 중에서 선택된 1 내지 8개의 치환체를 갖거나, 또는 R1은 티아졸릴 또는 치환된 티아졸릴로서, 아릴(여기서, 아릴은 S, O 및 N 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 8원 유기 모노사이클릭 환; 및 S, 0 및 N 중에서 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 상태의 안정한 7 내지 10원의 유기 비사이클릭 환을 포함하며, 둘다 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복실메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시 C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있음). 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알켄옥시, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시 C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 일반식 -SO2RX 또는 일반식 -CORX [여기서, RX는 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아미노이다]의 기 중에서 선택된 1 내지 8개의 치환체를 가지며, R2는 일반식의 기이며, R5은 피리딜, 치환된 피리딜, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치횐된 나프틸, 사이클로헥세닐, 벤질, 또는 일반식(R10)y-X-[이때, y는 1 또는 2이고; X는 N, S 또는 O이며; R10은 R1에 대해 정의한 바와 같거나, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다]의 기이거나, 또는 R5는 할로, 시아노, 티오, C1-C4 알콕시, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알켄옥시이고, R6, R7, R8, 및 R9와 각각 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이거나, R6와 R8, 또는 R7과 R9가 이들이 결합된 탄소와 함께, S, O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 0 내지 4개를 갖는, 치환되거나 치환되지 않는 포화 또는 불포화 상태의 안정한 3 내지 7원 유기 모노사이클릭 환을 형성하고, 상기 R5 및 R6-9의 기중 치환된 환은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 할로, C1-C6 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알켄옥시, 아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, 하이드록시, C1-C4 알카노일옥시, 카바모일, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 일반식 -SO2RX 또는 일반식 -CORX [여기서, RX는 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아미노이다]의 기 중에서 선택된 1 내지 8개의 치환체를 가지며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C5 알콕시, 카복시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알카노일옥시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 또는 카바모일이다.
  13. 제12항에 있어서, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9가 모두 수소인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R5가 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치호나된 피리딜, 또는 사이클로헥세닐인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, Rl이 피리딜, 플루오로피리딜 클로로피리딜, 브로모피리딜, 시아노피리딜, 메틸피리딜, 에틸피리딜, 트리플루오로메틸피리딜, 디메틸피리딜, 티아졸릴, 플루오로티아졸릴, 클로로티아졸릴, 브로모티아졸릴, 메틸티아졸릴, 에틸티아졸릴, (니트로페닐)티아졸릴, 트리플루오로메틸티아졸릴, 디메틸티아졸릴, 시아노티아졸릴, 피리딜티아졸릴, 벤조티아졸릴, (플루오로벤조)티아졸릴, 플루오로피라지닐, 클로로피라지닐, 브로모피라지닐, 시아노피라지닐, 메틸피라지닐, 에틸피라지닐, 트리플루오로메틸피라지닐, 디메틸피라지닐, 피리다지닐, 플루오로피리다지닐, 클로로피리다지닐, 브로모피리다지닐, 시아노피리다지닐, 메틸피리다지닐, 에틸피리다지닐, 트리플루오로메틸피리다지닐 또는 디메틸피리다지닐이며, R5가 피리딜, 치환된 피리딜, 사이클로헥세닐, 나프틸, 페닐이거나, 메톡시, 에톡시, 브로모, 메틸, 플루오로, 클로로, 아지도 또는 이들의 조합에 의해 1 내지 4회 치환된 페닐이고, R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 Cl-C6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제12항에 있어서, N-(2-(2-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(4-시아노)티 아졸릴]티오우레아, N-(2-(2-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(4-트리플루오로메틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(2-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(3-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(3-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(4-트리플루오로메틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(3-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(3-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(3-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(2-에톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레 아, N-(2-(2-에톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[2-(4-트리플루오로메틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피라지닐]티오우레아, N-(2-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-N′-[(3-(6-클로로)피리다지닐]티오우레아, N-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(2-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(2-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(2-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(3-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(3-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(3-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(3-클로로페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(4-시아노)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(4-트리플루오로메틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(4-에틸)티아졸릴]티오우레아, N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-(2-(1-사이클로헥세닐)에틸)-N′-[3-(6-클로로)피리다지닐]티오우레아, N-(2-(2,6-디메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-클로로)피라지닐]티오우레아, N-(2-(2,5-디메톡시페닐)에틸)-N′-[2-(5-브로모)피라지닐]티오우레아, N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-트리플루오로메틸)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-피리딜)에틸 1-N′-[2-(5-에틸)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-피리딜)에틸] -N′-[2-(5-메틸)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-메톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-메톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-에톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-에톡시)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-플루오로)피리딜)에틸] -N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(6-클로로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레 아, N-[2-(2-(2-클로로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3-메톡시-6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3-메톡시-6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(5-에톡시-6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(5-에톡시-6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3-에톡시-6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3-에톡시-6-플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3,6-디플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아, N-[2-(2-(3,6-디플루오로)피리딜)에틸]-N′-[2-(5-클로로)피리딜]티오우레아, N-[2-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 및 이들의 염 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 제12항의 화합물과 그에 대한 담체, 부형제 또는 희석제 중 하나 이상을 포함하는 제약적 제제.
  18. 제17항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치료제가 ddI, ddC 및 AZT인 제제.
  20. N-[2-(2-피리딜)에틸]-N′-[2-(5-브로모)피리딜]티오우레아 또는 그의 염산염.
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