CZ282900B6 - Derivát thiomočoviny a farmaceutický prostředek který ho obsahuje - Google Patents

Derivát thiomočoviny a farmaceutický prostředek který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ282900B6
CZ282900B6 CS922288A CS228892A CZ282900B6 CZ 282900 B6 CZ282900 B6 CZ 282900B6 CS 922288 A CS922288 A CS 922288A CS 228892 A CS228892 A CS 228892A CZ 282900 B6 CZ282900 B6 CZ 282900B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiourea
ethyl
pyridyl
fluoro
chloro
Prior art date
Application number
CS922288A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Thomas Lind
John Michael Morin Jr.
Rolf Noreen
Robert John Ternansky
Original Assignee
Medivir Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Aktiebolag filed Critical Medivir Aktiebolag
Publication of CZ228892A3 publication Critical patent/CZ228892A3/cs
Publication of CZ282900B6 publication Critical patent/CZ282900B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Derivát thiomočoviny a jeho soli a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a je vhodný pro ošetřování AIDS, pro inhibici replikace HIV a příbuzných virů.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález navazuje na přihlášku vynálezu číslo 07/739927, podanou 2.8.1991.
Vynález se týká derivátů thiomočoviny a jejich farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování infekcí, způsobených HIV a příbuznými viry, a/nebo pro ošetřování následného získaného syndromu nedostatečnosti imunity (AIDS). Vynález se také týká farmaceuticky použitelných prostředků, obsahujících sloučeniny podle vynálezu, a používání sloučenin podle vynálezu samotných nebo ve směsi s jinými účinnými látkami k ošetřování a inhibici AIDS a virových infekcí, způsobených HIV.
Dosavadní stav techniky
Retrovir, označovaný jako vir lidského nedostatku imunity (HIV), je příčinou komplexního onemocnění, označovaného jakožto získaný syndrom deficience imunity (AIDS) (Acquired Immune Deficiency Syndrome), a je členem rodu lentiviru retrovirů (M. A. Gonda, F. WongStaal NR. C. Galo, Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III And Visna Virus, A Pathogenic Lentovirus, Science, 227, str. 173 1985, a P. Sonigo aN. Alizon a kol., Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus, Cell, 42, str. 369, 1985). Komplexní onemocnění AIDS zahrnuje postupnou destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Vir HIV byl znám již dříve a byl označován jakožto LAV, -HTLLV-III nebo ARV a nyní se označuje jako HIV-1. Těsně příbuznou variantou HIV-1 jsou HIV-2 a SIV (simian immunodeficiency virus) a jejich mutanty.
Komplexní onemocnění AIDS zahrnuje progresivní destrukci imunitního sy stému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Zdá se, že virus především napadá pomocníkové T-buňky (helper T-cells) (T-lymfocyty nebo OKT4 nesoucí T-buňky) a také jiné lidské buňky, například určité buňky v mozku. Pomocníkové T-buňky jsou virem napadány a začnou HIV produkovat. Pomocníkové T-buňky jsou ry chle rozrušovány a jejich množství v lidském těle klesá do takové míry, že B-buňky lidského těla, jakož i jiné T-buňky, normálně stimulované pomocníkovými T-buňkami, již více normálně nefungují nebo neprodukují dostatečné množství lymfokinů a protilátek k rozrušení napadajícího viru nebo jiných napadajících mikrobů.
Jakkoliv vir HIV sám jako takový' nemusí nutně způsobovat smrt, narušuje tak závažně lidský imunitní systém, že je organismus napadán jinými nemocemi, jako je například opar. Pneumocistis carinii, toxoplasmosis, cytomegalovirus, sarkom Kaposi a lymphomas, způsobovaný Epstein-Barrovým virem. Tyto sekundární infekce se odděleně ošetřují jinými léčivy, než je běžné. V období časné infekce lidským virem HIV život pokračuje s malými nebo se žádnými symptomy, infekce však setrvává. V pozdějším stadiu onemocnění trpí jedinci poklesem imunitního systému s různými symptomy, jako jsou ztráta hmotnosti, únava, horečka a zduření mízních uzlin. Tyto symptomy se označují jako syndrom setrvalé obecné lymfadenopatie (persistent generalized lymphadenopathy syndrome - PGL) a komplex souvisící s AIDS (AIDS related complex - ARC) a rozvíjejí se v onemocnění AIDS.
Ve všech případech takto infikovaní jedinci AIDS jsou trvalým zdrojem infekce pro ostatní jedince. Kromě toho je AIDS a komplex, související s AIDS, po určité době smrtelný.
Popis mechanismu infikování hostitele virem je v článku R. Yarchoana a S. Brodera, Development of Antiretroviral Therapy for the Aquired Immunodeficiency Syndrome and Related Disorders (Vývoj antiretrovirální terapie získaného nedostatku imunity a souvisejících
- 1 CZ 282900 B6 potíží), New England Joumal of Medicine, 316, str. 557 až 564 (únor 26, 1987).
Značné úsilí je zaměřeno na omezování HIV inhibici reverzní transkriptázy HIV. potřebné pro replikaci viru. (V. Merluzzi a kol., Inhibition of the HIV-1 Replication by a Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (Inhibice HIV-1 replikace nenukleosidickým reverzním transkriptázovým inhibitorem) Science, 25, str. 1411, 1990. Například současně používaná sloučenina, AZT, je inhibitorem virové reverzní transkriptázy (americký patentový spis číslo 4 724232). Naneštěstí mnohé známé sloučeniny jsou toxické, jsou biologicky těžko dostupné, nebo jsou v lidském těle účinné jen krátce, viry jsou k nim odolné, nebo vykazují kombinace těchto nedostatků.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout nové sloučeniny ajejich farmaceuticky vhodné soli k inhibici a/nebo k ošetřování AIDS.
Úkolem vynálezu je také vyvinout terapeutické prostředky, které by byly účinné při inhibici a/nebo při ošetřování infekcí HIV a nebo k ošetřování nebo inhibici syndromu získané nedostatečnosti imunity.
Úkolem vynálezu je také vyvinout způsob inhibice a/nebo ošetřování infekcí HIV a následného syndromu nedostatečnosti imunity.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je N'-arylethyl-N-heteroarylthiomočovina obecného vzorce IA
Ré H
S
R8 R9 Η H (IA), kde znamená
Ri skupinu benzothiazolylovou, benzimidazolovou, pyrazinylovou, pyrazolylovou. pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, chinolinylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, thiadiazolylovou a triazolylovou, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, bromu, chloru, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, bromfenylovou, fluorfenylovou, nitrofenylovou, difenylovou, pyridylovou, karboxyskupinu, skupinu -CH2COOH. -CH2COOCH3 a -CH2COOC2H5, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a skupinu obecného vzorce -C(=O)R, kde znamená R methylovou skupinu, skupinu COOH, COOCH2CH3 nebo OCH2CH3,
R5 skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, thienylovou, benzotriazolylovou, benzoxazolylovou, naftylovou, indanylovou, indolylovou, imidazolylovou nebo cyklohexenylovou, které jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu acetylovou, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu. hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru, skupinu methylovou, vinylovou, ethinylovou. trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, skupinu fenylovou. methylendioxyskupinu, acetamidomethylovou skupinu a karboxamidomethylovou skupinu, R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou, nebo
R8aR9spolu dohromady spolu s atomy uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu cyklopropylovou nebo cyklobutylovou,
Ró atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo propylovou, za podmínky, že sloučenina nespadá pod obecný vzorec
kde znamená
Rj atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo že R, znamená skupinu obecného vzorce
kde
R.aRf musí znamenat alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a její farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IB
S Ri2^n-%/R13
(IB), kde znamená n 0 až 4,
Z skupinu vzorce \ \
C = Y nebo CH?
/ /
Y
Rn atom kyslíku nebo síry', skupinu obecného vzorce
Kl6 I
-c-ri4
R15
Ru cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, isothiazolylovou skupinu, substituovanou isothiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, substituovanou tetrazolylovou skupinu, triazolvlovou skupinu, substituovanou triazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, substituovanou imiodazolylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, substituovanou naftylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, substituovanou benzoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, substituovanou benzimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, substituovanou thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, substituovanou oxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou benzothiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, substituovanou pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, substituovanou pyridazinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, substituovanou thiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, substituovanou benzotriazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, substituovanou pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, substituovanou indolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, substituovanou benzothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, substituovanou thienylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, substituovanou benzofurylovou skupinu, furylovou skupinu, substituovanou furylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, substituovanou chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, substituovanou isochinolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, substituovanou pyrazolylovou skupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce (Rio)y-X kde znamená
Y 1 nebo 2,
X atom dusíku, síry nebo kyslíku,
Rio cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, isothiazolylovou skupinu, substituovanou isothiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, substituovanou tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, substituovanou triazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, substituovanou imiodazolylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, substituovanou naftylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, substituovanou benzoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, substituovanou benzimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, substituovanou thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, substituovanou oxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou benzothiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, substituovanou pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, substituovanou pyridazinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, substituovanou thiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, substituovanou benzotriazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, substituovanou pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, substituovanou indolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, substituovanou benzothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, substituovanou thienylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, substituovanou benzofurylovou skupinu, furylovou skupinu, substituovanou furylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, substituovanou chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, substituovanou isochinolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu.
-4CZ 282900 B6 substituovanou pyrazolylovou skupinu, nebo znamená
Ri4 atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkenoxyskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
R12 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R13 cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, isothiazolylovou skupinu, substituovanou isothiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, substituovanou tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, substituovanou triazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, substituovanou imiodazolylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, substituovanou naftylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, substituovanou benzoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, substituovanou benzimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, substituovanou thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, substituovanou oxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou benzothiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, substituovanou pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, substituovanou pyridazinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, substituovanou thiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, substituovanou benzotriazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, substituovanou pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, substituovanou indolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, substituovanou benzothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, substituovanou thienylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, substituovanou benzofurylovou skupinu, furylovou skupinu, substituovanou furylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, substituovanou chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, substituovanou isochinolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, substituovanou pyrazolylovou skupinu, nebo má stejný význam jako Rlb
Rl5 a
Rió na sobě nezávisle cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich solí, za předpokladu, že Ri3 neznamená atom vodíku v případě, kdy Ru a R[6 znamenají oba atom vodíku, R)4 znamená fenylovou skupinu, R[3 znamená fenylovou skupinu a Z skupinu vzorce \
C = O /
a n nulu.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IA
-5CZ 282900 B6
S
II
R-,-N-C-N-R|(IA),
II
RiR3 kde znamená
Ri stabilní nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou organickou tříčlennou až osmičlennou monocyklickou skupinu, obsahující popřípadě až 4 heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku, nebo znamená stabilní, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou sedmičlennou až desetičlennou organickou bicyklickou skupinu, mající popřípadě až 5 heteroatomů ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku,
R2 skupinu obecného vzorce
Ró R?
I I r5 - c - c I I
Rg R9 kde R5 má stejný význam, jako je uvedeno pro Rt, nebo R5 znamená skupinu obecného vzorce (Rio)y - X kde znamená
Y 1 nebo 2,
X atom dusíku, síry nebo kyslíku, a
R10 má stejný význam jako Ri, nebo znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo R5 znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkenoxyskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
R(J, R? na sobě nezávisle cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rg a R9 spolu s atomy uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí stabilní, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou tříčlennou až sedmičlennou organickou monocyklickou skupinu, mající popřípadě až 4 heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku,
-6CZ 282900 B6
R.3 a Rj na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, nebo jejich solí.
Vynález se rovněž ty ká sloučenin obecného vzorce IA, kde znamená
Ri cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, isothiazolylovou skupinu, substituovanou isothiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, substituovanou tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, substituovanou triazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, substituovanou imiodazolylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, substituovanou naftylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, substituovanou benzoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, substituovanou benzimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, substituovanou thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, substituovanou oxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou benzothiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, substituovanou pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, substituovanou pyridazinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, substituovanou thiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, substituovanou benzotriazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, substituovanou pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, substituovanou indolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, substituovanou benzothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, substituovanou thienylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, substituovanou benzofurylovou skupinu, furylovou skupinu, substituovanou furylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, substituovanou chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, substituovanou isochinolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, substituovanou pyrazolylovou skupinu,
R2 skupinu obecného vzorce
R6 R;
I I r5 - c - c I I
Rs R9 kde znamená
R5 pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, substituovanou naftylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (R.0)y - X kde znamená
- 7 CZ 282900 B6
Y 1 nebo 2,
X atom dusíku, síry nebo kyslíku, a
Rio má stejný význam jako R, nebo znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo R5 znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, thioskupinu. hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkenoxyskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
Ró, R7,
R8 a R9 na sobě nezávisle cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ré a Rg, nebo R- a R9, spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí stabilní, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou tříčlennou až sedmičlennou organickou monocyklickou skupinu, mající popřípadě až 4 heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, nebo jejich solí za podmínky, že v případě, kdy znamená
Ri pyridylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 a R4 atom vodíku,
Ró, R7, R7, R9 vždy atom vodíku, neznamená
R5 nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB. Zde používaným výrazem HIV se vždy míní HIV-1, jeho složky, mutantové varianty, subtypy a serotypy a příbuzné viry a jejich složky mutantové variace, subtypy a serotypy. Výrazem inhibice se zde vždy míní vše. co viry nebo onemocnění potlačuje, přičemž se tedy tento výraz neomezuje na žádný zvláštní proces, proceduru nebo mechanismus působení.
Výrazem stabilní, nasycená nebo nenasycená, substituovaná nebo nesubstituovaná tříčlenná až osmičlenná nebo tříčlenná až sedmičlenná organická monocyklická skupina, obsahující popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku se zde vždy
-8CZ 282900 B6 míní, že atom dusíku a síry jakožto heteroatomy jsou popřípadě oxidovány, a atom dusíku je popřípadě kvartemizován. Substituované jádro může mít jeden až osm na sobě nezávislých substituentů ze souboru, zahrnujícího arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu. karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, skupinu obecného vzorce
-SO2RX kde znamená Rx alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo aminoskupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce
O
II
- c - Rx kde Rx má shora uvedený význam.
Výrazem stabilní, nasycená nebo nenasycená, substituovaná nebo nesubstituovaná sedmičlenná až desetičlenná organická bicyklická skupina, mající popřípadě až 5 heteroatomů ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku se zde vždy míní, že atom dusíku a síry, jakožto heteroatomy, jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován. Substituované bicyklické jádro může mít jeden až osm na sobě nezávislých substituentů ze souboru shora uvedeného pro monocyklickou skupinu.
Jakožto příklady takových monocyklických a bicyklických jader se uvádějí cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, isothiazolylová skupina, substituovaná isothiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, substituovaná tetrazolylová skupina, triazolylová skupina, substituovaná triazolylová skupina, pyridylová skupina, substituovaná pyridylová skupina, imidazolylová skupina, substituovaná imiodazolylová skupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, benzoxazolylová skupina, substituovaná benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, substituovaná benzimidazolylová skupina, thiazolylová skupina, substituovaná thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, substituovaná oxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, substituovaná benzothiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, substituovaná pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, substituovaná pyridazinvlová skupina, thiadiazolylová skupina, substituovaná thiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, substituovaná benzotriazolylová skupina, pyrrolylová skupina, substituovaná pyrrolylová skupina, indolylová skupina, substituovaná indolylová skupina, benzothienylová skupina, substituovaná benzothienylová skupina, thienylová skupina, substituovaná thienylová skupina, benzofurylová skupina nebo substituovaná benzofurylová skupina, furylová skupina nebo substituovaná furylová skupina, chinolinylová skupina, substituovaná chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, substituovaná isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, substituovaná pyrazolylová skupina. Další příklady takových kruhových systémů jsou uvedeny v publikaci J. Fletcher, O. Dermer, R. Fox, Nomenclature of Organic Compounds (Nomenklatura organických sloučenin) str. 20 až 63, 1974 a v dále uvedených příkladech.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová. n-butylová, s-butylová. t-butylová, npentylová, n-hexylová a 3-methylpentylová skupina.
-9CZ 282900 B6
Výrazem atom halogenu, nebo halogen se zde vždy míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je příkladné methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a t-butoxyskupina.
Výrazem alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je například skupina vinylová, l-propen-2-ylová, l-buten-4-ylová, l-penten-5-ylová a 1-buten-lylová skupina.
Výrazem alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je příkladně methylthioskupina, ethylthioskupina a butylthioskupina.
Výrazem alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je příkladně acetoxyskupina, propionoxyskupina, formyloxyskupina a butyryloxyskupina.
Výrazem alkenoxyskupina s 2 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je příkladně ethenyloxyskupina, propanyloxyskupina a iso-butoxyethenvlová skupina.
Výrazem alkinylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je příkladně skupina ethinylová, propinylová, pentinylová a butinylová skupina.
Výrazem atomem halogenu substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylové skupiny s jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, jako je příkladně skupina trifluormethylová, 2-dichlorethylová a 3,3-difluorpropylová skupina.
Výrazem arylová skupina se zde vždy míní tříčlenná až osmičlenná stabilní nasycená nebo nenasycená organická monocyklická skupina, mající popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku, a sedmičlenná až desetičlenná organická stabilní, nasycená nebo nenasycená bicyklická skupina, popřípadě mající až pět heteroatomů ze souboru, zahrnujícího atom síry, atom kyslíku a atom dusíku. Jak monocyklická tak bicyklická skupina jsou popřípadě substituovány skupinou ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu a atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Dále se uvádí soubor výhodných sloučenin podle vynálezu:
N-(2-fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
- 10CŽ 282900 B6
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina io N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[(3-(6-cyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyi)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfeny!)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dirnethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pvridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pvridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
-11CZ 282900 B6
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyi]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N,-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyi)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyi)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenvl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyi)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
- 12 CZ 282900 B6
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenvl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiourea
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinvl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyI)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylphenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methyIfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyi)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiornočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-brorno)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiornočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
- 13 CZ 282900 B6
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-cyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethvl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylphenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-rnethylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-rnethylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-methylfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fIuorofenyl)ethyl')-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluorophenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl')-N'-(2-pyridyl)thioinočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyT)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyr)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-brorno)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethvl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fkiorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiornočovina
- 14 CZ 282900 B6
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N’-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N’-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pvridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiornočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyI)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiornočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolvl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4?5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridy[)thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
- 15 CZ 282900 B6
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-fIuoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyi)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thíomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N’-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5,6'tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyI)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyndyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2.3.5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N’-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyi]thiomočovina
- 16CZ 282900 B6
N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N’-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethvl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4.5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorophenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyI)]thiomočovina
N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethvl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiornočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
- 17CZ 282900 B6
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-( 1 -cyklohexenyl)ethy l)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-( 1 -cyklohexenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-( 1 -cyklohexenyl)ethyl)-N'-(2-imidazoly l)thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiornočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomoČovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N’-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiornočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina 'N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazÍnyl]thiornočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
- 18CZ 282900 B6
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-naftyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dirnethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiornočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyI)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethy!)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
- 19CZ 282900 B6
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiornočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiornočovina N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2-azidofenyI)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-azidofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiornočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2.3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-ch!oro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2,3,4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3.4-trifluorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiornočovina N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ch!orofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
-20CZ 282900 B6
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-broino)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-.(2-(2-fIuoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dirnethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiornočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovÍna
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiornočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
-21 CZ 282900 B6
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiornočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorotenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiornočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-broino)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brorno)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomoěovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyi)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,6-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyI)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomoČovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiornočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiornočovina
N’-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina _ 77 _
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiourea
N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiornočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-(2-(2,3,5-trichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyI]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiornočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
-23 CZ 282900 B6
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyI)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiornočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyi)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(3,5-dichlorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiourea
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiornočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2.4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
-24CZ 282900 B6
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dirnethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pvridyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dirnethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyI)]thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N’-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridvl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N’-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
-25 CZ 282900 B6
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N’-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiornočovina N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N’-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[(4-methyl)-3-pentenyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiornočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-trifluorómethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomoČovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-benzirnidazolyl)thiornočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-imidazolyl)thiourea N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[(2-methy 1)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N’-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[(2-methy 1)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[(2-methy 1)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methy 1)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyi)ethyl]-N'-[2-(5-trifluorornethyl)pyridyl]thiornočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[(2-methy 1)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiourea N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N’-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
-26CZ 282900 B6
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N’-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[(2-methyl)-2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorophenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-cyano)thiazolyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chIorofenyl)ethyl]-N’-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chÍorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bronio)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyI)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[(2.2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[(2,2-dimethyi)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[(2,2-dimethyl)-2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiourea N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiornočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
-27CZ 282900 B6
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-brorno)pyridazinyl)]thiornočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[1.3,4-thiadiazoyl])thiornočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyi]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thioinočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-brorno)pyrazinyl]thiornočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyi])thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiornočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiourea N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
-28CZ 282900 B6
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’·
N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’N-[2-(2-(5-fluoro)pvridyl)ethyl]-N'N-[2-(2-(5-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'·
N-[2-(2-(4-fliioro)pyridyl)ethyl]-N'
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N' (2-thiazolyl)thiomočovina [2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina [2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina [2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina [2-(4-(3-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina (2-(4-(3-benzothiazolyl)thiomočovina [2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiourea [2-(6-chloro)pyrazinyI]thiomočovina [2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina -[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina [2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiourea •(2-pyridyl)thiomočovina -[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina -[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina [2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina [2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina [2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina [2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina [2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina [2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina [2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina [2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina [2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina [2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina [2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina [(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina [(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina [2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina [2-(5-kyano)pyridyl]thiornočovina [2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina [2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina [(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina (2-[ 1.3,4-thiadiazoyl])thiomočovina (2-benzimidazolyl)thiomočovina (2-imidazolyl)thiomočovina -(2-thiazolyl)thiomočovina -[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina -[2-(4.5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina -[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina -[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina -(2-benzothiazolyl)thiomočovina
-29CZ 282900 B6
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiornočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifIuoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomoéovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočcvina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(4-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyI)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomocovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyi)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomoěovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
-30CZ 282900 B6
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiornočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chIoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-rnethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolvl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyI]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyi]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethy!]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiorriočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyI)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyi]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thioniočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
-31 CZ 282900 B6
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thioinočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dirnethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brorno)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-rnethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridy!)ethyl]-N'-[2-(5-ethy|)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyI]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyI)]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thioiriočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(4-chloro)pyridyl)ethyl]-'N'-(2-imidazolyI)thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4.5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pvridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
-32 CZ 282900 B6
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-rnethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyI)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazoIyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyi]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyi]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazoIvl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiornočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-brorno)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thioinočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiourea
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
-33 CZ 282900 B6
N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-methoxy-6-nuoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethylJ-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(5-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(5-rnethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolylJthiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethylJ-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)Jthiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridy l)ethylJ-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-nuoro)pyridyl)ethylJ-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyi]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethylJ-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolylJthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethylJ-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fliioro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fliioro)pyridyl)ethylJ-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyi)]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyi)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)py ridyljthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethy IJ-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiornočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridylJthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-flLioro)py ridy l)ethy l]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)py ridvl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)py ridyljthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyiJ-N'-[2-(5-methyl)py ridyljthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-nuoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyIJthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethy'l]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)py ridyljthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyIJthiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethy l]-N'-[2-(5-ethyl)py ridyljthiomočovina
-34CZ 282900 B6
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N,-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiourea
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiourea
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxv-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethy!]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifkiorornethyl)pyridyl]thiomočovina
-35 CZ 282900 B6
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyI)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyi]thiornočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-f1uoro)pyridyl)ethyl]-N,-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridvl]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyI]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyI]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyI]-N'-(2-benzimidazolyl)thiornočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyI]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-pyridyI)thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyi)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyI]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[(3-(6-brorno)pyridazinyl)]thiornočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l ,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridvl)ethyl]-N'-(2-benzimidazoly l)thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy-3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl Jthiomočovina
N-[2-(5.6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(5.6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiornočovína
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-benzothiazolyl)thiomoČovina
-36CZ 282900 B6
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethýl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyi)thiazoly]]thiomočovina
N-[2-(5.6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pvridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiourea
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pvridyl)thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5.6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5.6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomoČovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomoČovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyi]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(5,6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethvl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyI]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyI]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-bromo)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difliioro)pyridyi)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pvridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-triťlLioromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5.6-difiuoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifliioromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5.6-difliioro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethvl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
-37CZ 282900 B6
N-.[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyI]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(5,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(5.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difkioro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazoIyl)thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyi]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiourea N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyraziny[]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyi)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)etliyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiornočovina N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
-38CZ 282900 B6
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyi)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kvano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[1.3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(5,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dich!oro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4.5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-brorno)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pvridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)p,vridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridy])ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-[ 1,3.4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro Jpyridyl)ethyl]-N’-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-dichloro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
-39CZ 282900 B6
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiornočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N’-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyI]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cykiopropyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazo!yl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiourea
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-(2-[1.3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridx l)cyklopropyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-('6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4.5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-trifluorornethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
-40CZ 282900 B6
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-(3-nitrophenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina io N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-chloro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2'(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-rnethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyi)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiourea
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyk!opropyl]-N'-(2-[l ,3,4-thiadiazoyl])thiourea
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-benziinidazolyl)thiomočovina
-41 CZ 282900 B6
N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-irnidazolyl)thiornočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-thiazolvl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyi)cyklopropy l]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropy l]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropy l]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyi]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridvl)cyklopropy l]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyi)cyklopropy l]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridy l)cyklopropyi]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyj]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropy l]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cvklopropy I]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropy l]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidyl])ethyl]-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidy l])ethyl]-N'-[2-(4-ky ano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidy l])ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazoIyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyi])ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidy l])ethy l]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l,3-pyrimidy]])ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[1.3-pyrimidyl])ethyi]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l.3-pyrimidyl])ethy|]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]tliiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidyl])ethy l]-N'-[2-(6-trifluoromethy l)pyridyi]thiomočovina
N-[2-(2-[ 1.3-pyriinidyl])ethy l]-N'-[2-(5-trifluorometliyl)py ridyljthiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidy l])ethyl]-N'-[2-(6-ethy l)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[ 1.3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(5-ethy l)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyriinidyl])ethyI]-N-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomocovina
N-[2-(2-[l ,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyraziny IJthiomočovina
N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyraziny l]thiomočovina
N-[2-(2-[ l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
-42 CZ 282900 B6
N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-[1.3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l ,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N’-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-[l ,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiornočovina N-[2-(2-[l,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-[ 1,3-pyrimidyl])ethyl]-N'-(2-[ 1,3.4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2-[l,3-pyrimidyi])ethyl]-N’-(2-benzimidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-[ 1.3-pyrimidyl])ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N’-[2-(4-rnethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N’-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyi]-N’-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiourea
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyi]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyi]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiornočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyrazinyl]ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-(2-thiazoly!)thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N’-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(4.5-dimethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyi)thiornočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N’-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyi]-N-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
-43 CZ 282900 B6
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thioinočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyi]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiornočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyi]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyi]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(3-pyridazinyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiornočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyi]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyi]-N’-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-dinuoro-3-methoxyfenyl)ethy!]-N,-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difliioro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyTazinyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxytényl)ethyl]-N’-[2-(3-[6-bromo]pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-chloro]pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2.6-dinuoro-3-metlioxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
-44 CZ 282900 B6
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-kyano]pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N’-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2.6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyphenyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2.6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-bromo]pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-chloro]pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-kyano]pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(2.6-dinuoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxxfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(2.6-diťluoro-4-methoxvfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-diflLioro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiourea N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiourea N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxytenyl)ethyl]-N’-(2-pyridyl)thiourea N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thioLirea N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiourea
-45 CZ 282900 B6
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-bromo]pyridazinyi)]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-chloro]pyridazinyl)]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-kyano]pyridazinyl)]thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[l,3,4-thiadiazoyl])thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiourea
N-[2-(2.6-dif1uoro-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiourea
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiourea
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxvfenyl)ethyl]-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluoro)benzothiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-(3-nitrofenyl)thiazolyl)]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl')ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethox>fenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(3-[6-bromo]pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyI)ethyl]-N'-[2-(3-[6-chloro]pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2.6-dinuoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difkioro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxytenyl)ethyl]-N'-[2-(6-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2.6-difliioro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(3-[6-kyano]pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2.6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[l,3.4-thiadiazoyl])thiomočovina
-46CZ 282900 B6
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
N-[2-(2,6-difluoro-4-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2- fenethyl)-N'-[2-(3-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2,6-difluorofenyl)ethyl]-N'-[3-(6-methoxy)pyridazinyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-N-methylkarboxamidefenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-nitro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(3-bromo-6-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina (±)N-[2-[(2,6-difluoro-fenyl)-2-(methyl)]ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(3-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(3-bromo-6-ethoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(cis-(2-fluoro)fenyl)cyklopropyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina N-[2-(3-(2-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina (±)N-[cis-2-(3-chlorofenyl)cyklopropyl]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina (±)N-[cis-2-(3-fluorofenyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-vinyl)fenethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(3-vinyl)fenethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(3-methoxykarbonyl)fenethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(5,6-dimethylbenzotriazolyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5,6-dichloro-4-azabenzimidazolyl)]thiomočovina N-[2-(2,3-difluoro-6-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina (±)N-[cis-2-(4-methylfenyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina (±)N-[cis-2-(2-fluorofenyl)cyklopropyl]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina (±)N-[cis-2-(3-kyanofenyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina (±)N-[cis-2-(2,6-difluoro-3-kyanofenyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina (±)-cis-N-(3,4-benzo-cis-bicyklo-[3.1.0]-hexen-6-yl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(3-ethynylfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,5-diethoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[4-(6-aminopyrimidinyl)]thiornočovina
N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(4-pyrimidinyl)thiomočovina (±)N-[2-(cis-2-pyridyl)]-N'-[2-(3-pyridazinyl)]thiomočovina (±)N-[2-(cis-2-pyridyl)]-N'-[2-(3-(6-methyl)pyridazinyl)]thiornočovina (±)N-[2-(cis-2-pyridyl)]-N'-(2-pyrazinyl)]thiomočovina (±)N-[2-(cis-2-pyridyl)]-N'-[2-(5-methyl)pyrazinyl)]thiomočovina (±)N-[2-(cis-2-(3-fluoro)pyridyl)]-N'-[2-(3-pyridazinyl)]thiornočovina (±)N-[2-(cis-2-(3-fluoro)pyridyl)]-N'-[2-(3-(6-methyl)pyridazinyl)]thiomočovina (±)N-[2-(cis-2-(3-fluoro)pyridyl)]-N'-(2-pyrazinyl)]thiomočovina (±)N-[2-(cis-2-(3-fluoro)pyridyl)]-N’-[2-(5-methyl)pyrazinyl)]thiomočovina N-(2-cis-phenylcyklopropyl)-N'-[2-(3-pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(3-(6-methyl)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-pyrazinyl)]thiornočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N’-[2-(5-methyl)pyrazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-fluorofenyl)cyklopropyl)]-N’-[2-(3-pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-fluorofenyl)cyklopropyl)]-N’-[2-(3-(6-methyl)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-nuorofenyl)cyklopropyl)]-Nl-(2-pyrazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-fluorofenyl)cyklopropyl)]-N'-[2-(5-methyl)pyrazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2,6-difluorofenyi)cyklopropyl)]-N'-[2-(3-pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2.6-difluorofenyl)cyklopropyl)]-N'-[2-(3-(6-methyl)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2.6-difluorofenyl)cyklopropyl)]-N'-(2-pyrazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2,6-difluorofenyl)cyklopropyl)]-N’-[2-(5-methyl)pyrazinyl)]thiomočovina
- 47 CZ 282900 B6
N-[2-(cis-3-methoxyfenyI)cyklopropyl)]-N'-[2-(3-pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-3-methoxyfenyI)cyklopropyl)]-N'-[2-(3-(6-methyl)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-3-methoxyfenyl)cyklopropyl)]-N’-(2-pyrazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-3-methoxyfenyl)cyklopropyl)]-N'-[2-(5-methyl)pyrazinyl)]thiomočovina
S
Η, X /(CH,),
N N
Jakožto výhodné se uvádějí následující sloučeniny:
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-fenethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-chIoro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
-48CZ 282900 B6
N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyI)]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-methylfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N’-[2-(5-ethyl)pyridyi]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-( I -cyklohexenyljethy l)-N’-(2-thiazolyi)thiomočovina N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-( 1-cyklohexenyl )ethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-( l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-( 1 -cyklohexenyi)ethyl)-N'-[2-(5-trifluoromethy!)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
-49 CZ 282900 B6
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyI)ethyl)-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(l-cyklohexenyi)ethyl)-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiornočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifIuoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2.5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina 'N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyI)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiourea
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2-fluoro-6-chlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chIoro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,6-dichlorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyr)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyI]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(3-fluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro')pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(4-trifkioromethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-methyl')pyridyl]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-'N’-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiornočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N’-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N’-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
- 50CZ 282900 B6
N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiourea
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-bromo)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiornočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N’-[(3-(6-bromo)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyi]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyi]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-kyano)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-rnethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-rnethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl')ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N’-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl')ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-f1uoro)pyridyl)ethyi]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-f1uoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyI)thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyDethyl]-N’-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-trilluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fliioro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiornočovÍna
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
-51 CZ 282900 B6
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chioro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyi]thiomočovina
N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyI]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluoroiTiethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-trifIuoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fkioro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
- 52 CZ 282900 B6
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thíomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina
Jakožto zvlášť výhodné se uvádějí následující sloučeniny:
N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomoČovina N-(2-(2,6-difluorofenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-fluoro-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-cyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(2-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridvl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-chloroťenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(3-chlorofenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-(2-(l-cyk!ohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trif!uoromethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N’-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
- 53 CZ 282900 B6
N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chloro)pyridazinyl)]thiomočovina N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chloro)pyrazinyl]thiomočovina
N-(2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-[2-(5-bromo)pyrazinyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluoromethyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(6-chloro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3.6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2-(3,6-difluoro)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina
N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-fluoro)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N’-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chloro)pyridyl]thiomočovina N-[2-(2,6-difluoro-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina.
Obzvláště výhodnou je N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-bromo)pyridyl]thiomočovina a její hydrochloridová sůl.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv jsou sloučeniny obecně neutrální, mohou určité sloučeniny podle vynálezu obsahovat dostatečně kyselé, dostatečné zásadité nebo obojí funkční skupiny a mohou proto reagovat s četnými netoxickými anorganickými zásadami anetoxickými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných solí. Jakožto obecně použitelné kyseliny pro přípravu adičních solí se uvádějí kyseliny anorganické, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, a organické kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, oxalová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady takových farmaceutických solí se uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát. kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát. sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát. butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát. benzoát,
-54CZ 282900 B6 chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, g-hydroxybutyrát, glykollát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1 -sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandelát. Jakožto výhodné farmaceuticky vhodné adiční soli se uvádějí soli, vytvořené s minerálními kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová a methansulfonová kyselina.
Adiční soli se zásadami se odvozují od anorganických zásad, jako jsou hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amoniaku nebo alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jakožto použitelné zásady pro přípravu solí podle vynálezu se tedy příkladně uvádějí hydroxid sodný, draselný nebo amonný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, a uhličitan vápenatý.
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu se zpravidla připravují reakcí sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) s ekvimolámím množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakční složky se zpravidla nechávají reagovat ve vzájemných rozpouštědlech, jako je například diethylether nebo benzen v případě adičních solí s kyselinami, nebo voda nebo alkoholy v případě adičních solí se zásadami, a soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu přibližně jedné hodiny až přibližně deseti dnů a mohou se izolovat odfiltrováním nebo jinými o sobě známými způsoby. Soli sloučenin podle vynálezu se převádějí na sloučeniny jako takové po podání a představují tedy prodrogy. Všechny prodrogy se podávají v množství dostatečném pro vytvoření účinného množství sloučeniny, uváděné do styku s virem a vzájemně s ním působící (například k inhibici jeho replikace).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) zahrnují také racemáty. racemické směsi a jednotlivé enantiomery nebo diastereomerv. Všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery ajejich směsi spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Jak shora uvedeno, opticky aktivní diastereomery sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu, přičemž se takové opticky aktivní isomery mohou připravovat ze svých příslušných opticky aktivních prekurzorů dále popsaným způsobem, nebo rozštěpením racemických směsí. Rozštěpení se může provádět v přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatograficky, opakovanou krystalizací nebo určitými kombinacemi těchto postupů, jak je pracovníkům v oboru známo. Podrobnosti takových štěpení uvádí Jaques a kol., Enantiomers. Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I), nebo jejich prekurzory se připravují postupy pracovníkům v oboru známými. Především se sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu mohou připravovat technikami podle schéma I, II a III dále popsanými.
Při způsobu podle schéma I se derivát isothiokyanátu (1) nechává reagovat s aminoskupinou (2) v přibližném molárním poměru 1:1, v inertním organickém rozpouštědle, jako je N.Ndimethylformamid. za míchání při teplotě přibližně 0 až přibližně 150 °C a po dobu přibližně 1 až přibližně 72 hodin. Použitá doba a teplota závisejí na reaktivitě jednotlivých reakčních složek. Produkt (3) se může izolovat o sobě známými způsoby.
- 55 CZ 282900 B6
Schéma I
(3)
Postup podle schéma II se provádí obecně za těchže reakčních podmínek, jako postup podle schéma I.
Schéma II
Postup podle schéma III se provádí podobně, jako je popsáno v J. Org. Chem.. svazek 49, str. 4123 (1984).
- 56CZ 282900 B6
Schéma III
Re R?
R5---C---C--N---C---NR,
Re R9 R4 R3
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu, jsou dobře známé a pokud nejsou obchodně dostupné, připravují se snadno osobě známými způsoby pracovníkům v oboru.
Pokyny pro přípravu takových sloučenin jsou uvedeny například v následujících publikacích: Organic Synthesis 45, str. 69 (1965), Synthesis 289 (1974), Joumal of the Američan Chem. Society, 79, str. 1236 (1957), Organic Synthesis 20, str. 69 (1940) a Synthesis, květen 1983, str. 391.
Testy shora uvedených sloučenin obecného vzorce (I) indikují jejich účinnost jakožto inhibitorů HIV. Jakkoliv není záměrem vázat vynález na jakoukoliv teorii, působí sloučeniny obecného vzorce (1) pravděpodobně jakožto inhibitory reverzní transkriptázy a tak inhibují replikaci viru.
Pro analýzu účinnosti proti HIV sloučenin podle vynálezu se používá následujících testů.
Testy A, B, C a D (XTT)
MT4 buňky v prostředí RPMI 1640, 5 % FCS, penicillin/streptomycin, se nastaví na 2 x 10’ buněk/ml a očkuje se do mikrodestiček (96 důlků/destička) 100 ml buněčné suspenze/důlek. čímž se získá 2 x 104 buněk/důlek. Zkoušená sloučenina se zpracuje na směs 10 mg/ml v dimethylsulfoxidu a uloží se při teplotě -20 °C. Sloučenina v dimethylsulfoxidu se ředí prostředím, obsahujícím 10 % dimethylsulfoxidu na řadu desetinásobného ředění, čímž se získá zředění 1 mg/ml. 10 mg/ml a 100 mg/ml. Další zředění 400, 40, 4 a 0.4 mg/ml se vytvářejí v médiu, obsaženém v mikrodestičkách. Převede se 50 ml 400, 40 a 4 mg/ml do buňky obsahujících mikrodestiček použitím několikakanálkové pipety (konečná koncentrace: 100, 10 a 1 mg/ml). Nakonec se 50 ml virové suspenze vnese do každého důlku (za použití repetitivní multipipety Eppendorf). Každá destička má alespoň šest důlků, jak dále uvedeno: [test A: HIV virus, test B: H1V(I1) virus, test C: S1V virus, test D: žádný virus], žádná droga (kontrolní virus) a šest důlků bez viru (kontrolní prostředí). Destička se vloží do plastikového váčku a inkubuje se po dobu šesti dnů v prostředí oxidu uhličitého. Do každého důlku v destičce se vnese 50 ml XTT ((2,3,bis[(2-methoxy-4-nitro-5-sulfofenyl]-5-[(fenylamino)karbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid), (1 mg/ml 0,01 - 0,02 mM N-methylfenazoliummetasulfát). Po šesti hodinách inkubace
-57CZ 282900 B6 v prostředí oxidu uhličitého se destičky pokryjí přilnavou destičkou a mírně se vířivě promíchají.
Stanoví se optická hustota při vlnové délce 450 nm a při referenční vlnové délce 650 nm.
Procentová redukce cytotoxicity, způsobená virovou infekcí, se vypočítá z následujícího vztahu:
OD45o sloučeniny - OD45o infikovaných buněk ---------------------------------------------------x 100 OD450 neinfikovaných buněk - OD450 infikovaných buněk
Testy E, F, G, H (HUV-IRT, HIV-2RT, SIVRT, žádný vir)
MT-4/H9-buňky se nastaví na 2 x 10’ buněk/ml prostředí (RPMI 1640, 5 % FCS. penicillin/streptomycin) a očkuje se do mikrodestiček (96 důlků/destička) 100 ml buněčné suspenze/důlek čímž se, získá 2 x 104 buněk/důlek. Ze zkoušené sloučeniny se připraví zásobní roztok, obsahující 10 mg/1 dimethylsulfoxidu (a uchovává se při teplotě -20 °C). Sloučenina, rozpuštěná v dimethylsulfoxidu, se zředí 25 krát v prostředí k získání 400 mg/ml. Další zředění 40 mg/ml a 4 mg/ml se provádí v mikrodestičce.
Převede se 50 ml zředění 400 mg/ml, 40 mg/ml a 4 mg/ml na mikrodestičky obsahující buňky za použití několikakanálkové pipety. (Konečná koncentrace: 100, 10 a 1 mg/ml.)
Nakonec se vnese 50 ml virové suspenze do každého důlku (za použití repetitivní multipipety Eppendorf'). [Test E-H1V-1, test F-HIV-2, test G-SIV, test H - žádný vir.]
Každá destička má alespoň čtyři důlky s virem, avšak bez drogy (kontrolní virus), a dva důlky bez viru (kontrolní prostředí). Přenese se 10 ml supematantu z každého důlku několikakanálkovou pipetou na novou mikrodestičku. přičemž se vnese 40 ml VDB, (50 mM Tris-HCl. hodnota pH 7,6, 35 mM chloridu draselného, 4 mM DTT, 1 mM ethylendiaminoctové kyseliny. 1,3 % triton X-100). Přidání 50 ml RT-reakční směsi (10 ml kultivačního supematantu, 40 ml VDB a 50 Ml reakční směsi poskytuje konečnou koncentraci: 100 mM Tris-HCl. pH 7,6. 100 mM KC1, 4 mM MgCl·. 4 mM DTT, 275 mg/ml BSA/ml, 5 mg (rA)n(dT)12.I8/ml a 0.3 mM Ή dTTP (specifická aktivita 18000 cpm/pmol) při konečném objemu 100 ml/důlek. Po 60 minutách inkubace se veškerý objem zkoušky převede za použití zařízení pro buňky na filtrační povlak, předem smočený 5% TCA. Filtr se promyje 5% TCA a propláchne se jednou ethanolem. Po vysušení filtračního povlaku při teplotě 60 °C v průběhu 30 minut se každý filtr (96/povlak) rozruší a vnese se do čítači fioly, 2 ml scintilační kapaliny se přidá a vzorky se hodnotí (1 min), nebo se celý filtrační povlak vnese do plastikového váčku, přidá se 10 ml scintilační kapaliny a filtrační povlak se hodnotí v Beckmanově betadestičkovém čítači. Procentová redukce RT aktivity se stanoví porovnáním RT aktivity pro kontrolu virů s RT aktivitou, měřenou pro každé zředění sloučeniny.
Test 1 (HIVRT (rAdt))
Sloučeniny se zkouší se zřetelem na přímou inhibiční účinnost HIV-RT v objemu 100 ml rekombinantního HIV-RT (zředěno ve vir rozrušujícím pufru na 200000 cpm). 100 mM Tris
HC1, pH 7,6, 100 m.M KC1, 4 mM MgCl·. 4 mM DTT, 275 mg/ml, BSA. 0,5 mg (rA)n (dT)12_(S a 0.3 mM Ή dTTP (specifická aktivita 18000 cpm/pmol). Po 60 minutách inkubace se 40 ml duplikátu nanese na papírový kotouč, promyje se 5% TCA, propláchne se ethanolem. vysuší se a hodnotí ve scintilační kapalině. Výsledky jsou v následujících tabulkách a čísla znamenají procento inhibice.
-58CZ 282900 B6
Tabulka AI
S
Test 100 pg/ml 10 pg 1 pg/ml 0,1 ftg/ml
A - 99 41 13
A - 100 100 2
A 48 100 80 4
A - 70 62 8
A 58 100 78 4
A 64 98 77 0
D 45 33 18 31
B 50 28 48 0
B 20 84 0 10
B 0 0 0 19
C 6 0 0 -
C 9 75 0 0
C 22 40 8 0
C 65 17 2 1
E 99 99 99 10
E 99 99 99 1
F 95 57 75 43
F 86 76 79 43
Tabulka A2
Η H
Ri Test 100 pg/ml 10 pg/ml 1 pg/ml 0,1 pg/ml
cf3 A 66 24 100 -
1» A 4 16 75 62
II A 31 31 84 84
II D 68 75 46 0
ti C 43 5 11 9
tl I - 73 73 63
♦ 1 I - 75 75 68
11 E 97 96 97 98
-59CZ 282900 B6
Tabulka A2 - pokračování
Ri Test 100 pg/ml 10 pg/ml 1 pg/ml 0,1 pg/ml
»» F 96 98 95 56
u B 19 38 100 21
-41 A N C(CH3)3 0 9 0 0
I - 15 8 8
X A Ν'χ ch3 99 85 71 -
m A 100 88 6 7
π D 0 0 - -
π I - 38 39 34
»t C 0 1 0 -
tt E 94 91 23 1
n F 93 61 92 1
B 85 100 100 13
—X A CN 0 0 63 -
1» A 0 0 51 84
Π D 93 70 53 0
f» C 0 2 5 11
f» I - 94 93 72
1! I - 95 95 73
tl E 98 98 98 99
tt F 96 94 91 67
Π B 0 0 90 74
a Y 0CH3 0 0 0 0 -
M I 13 1 i
-60CZ 282900 B6
Tabulka A2 - pokračování
Ri Test 100 μ g/ml 10 pg/ml 1 pg/ml 0,1 pg/ml
-A 'O * Cl 18 0 0 -
I - 1 1 1
—X N ιΓ^Ί A Br 30 0 0 -
1» I - 1 1 1
S-. —1 a u 30 51 32 -
II A 14 65 46 -
z S>rC14H29 —X' 1 · N A Cl 33 0 0 -
11 I - 1 1 1
-^Q-P A - 41 5 0
11 A 0 32 5 -
A Cl 0 52 0
11 I - 50 31 5
—θ-3Ο2ΝΗ2 A - 22 0
-61 CZ 282900 B6
Tabulka A2 - pokračování
Ri Test 100 pg/ml 10 pg/ml 1 pg/ml 0,1 μ^πιΙ
—C02nBu a - 0 0 0
-O - 6 2 0 -
-Ό - 22 23 0 -
ti I - 6 12 5
0 25 0 -
fl I - 16 16 1
-Q-Cl A 0 67 17 -
ti I - 35 29 4
A N=< ch3 100 64 42 -
11 I - 9 15 9
11 B 100 27 0 -
t! C 0 0 0 -
-O A 14=/ 100 100 4 -
tl I - 36 27 1
Π c 100 20 2 -
—< 1 A \rN 10 0 0 -
-62CZ 282900 B6
Tabulka A2 - pokračování
R. Test 100 pg/ml 10 μ^πιΐ 1 gg/ml 0,1 pg/ml
-A A N-N 45 27 11 -
M I - 14 14 12
n c 15 8 5 -
11 D 0 33 33 15
S ZCH3 -c Y a 20 38 -> -
H I - 18 21 1
ch2ch3 H.Y N-N 17 7 0 -
1! I - 11 53 12
M I - 17 9 12
-< 1 1 VN - 14 14 12
A 100 100 100 -
11 C 0 17 0 -
»» B 96 57 100 -
- Cl 100 100 94 -
II A 38 49 37 -
lt B 26 16 8 -
Π B 100 60 55 -
~C Jl A - 0 0 0
II A - 0 0 0
—a VN 0 0 0 -
11 I - 38 8 1
-63 CZ 282900 B6
Tabulka A2 - pokračování
Ri Test 100 pg/ml 10 pg/ml 1 pg/ml 0,1 pg/ml
__a 0 71 0 -
- 7 10
tl I - 10 12 7
100 100 63 -
It D 23 27 32 -
»» C 8 1 0 -
n I - 40 36 39
ti A 41 99 53 0
It E 95 96 77 1 .
ft F 96 84 87 1
»» B 50 100 99 17
a ch3 50 28 8 -
H I - 24 12 12
“Alp a Cl 100 19 4 -
ir E 97 8 11 -
M F 93 72 6 1
It B 36 100 22 18
11 I - 1 6 9
It C 17 2 0 -
It G 87 1 l -
ς ^/OCH2CH3 -νσ * n -> 5 0 -
tl l 8 5 1
-64CZ 282900 B6
Tabulka A2 - pokračování
Ri Test 100 pg/ml 10 pg/ml 1 pg/ml 0,1 Pg/ml
68 63 0 -
A 49 67 0 -
1» E 96 51 1 -
n F 98 79 1 -
η I - 18 18 12
11 B 27 67 9 24
H C 21 0 0 -
11 G 90 12 1 -
100 100 100 -
H A 100 100 100 -
1» A 100 100 100 -
H D 0 28 5 -
C 19 5 2 -
Π I - 39 38 o ->
11 E 95 16 51 1
11 F 97 62 77 4
11 B 93 12 40 4
A 72 21 3 -
Tabulka A3
S
Rx TEST 100 pg/ml 10 pg/ml l pg/ml 0,1 pg/ml
< 1 - 0 0 0
11 A - 0 0 25
-o * - 0 0 0
-65CZ 282900 B6
Tabulka A3 - pokračování
Rx TEST 100 gg/ml 10 gg/ml 1 gg/ml 0,1 gg/ml
—N NMe a 0 0 0 -
r~\ — N 0 a V-/ - 9 13 0
Tabulka A4
Η H
r5 TEST 100 gg/ml 10 gg/ml 1 gg/'ml 0,1 gg/ml
MeO-^^— a MeO 0 54 4 -
1« A 0 58 44 -
Cl-Q- A 73 79 5 -
»» A 71 93 22 -
* F 100 100 100 -
Π A 16 52 98 -
11 I - 92 77 43
Q- « OCnHj 100 100 96 -
1) B 100 91 100 -
fl C 0 5 0 -
n I - 33 30 12
-66CZ 282900 B6
Tabulka A5
R11 Rb TEST 100 10 1 0,1
Ph, Ph H A 0 0 0
Ph, Ph Ph A 0 0 0
Ph Ph A 0 0 0
Ph Ac A 0 0 0
CHiPh H A 28 5 8
CH2Ph ch3 A 100 24 0 -
»! H II 100 34 0 -
11 II E 94 7 13 -
»» II F 98 1 1 1
11 11 B 100 63 0 34
1! 11 C 100 26 0
CH;Ph nBu A 100 20 0
CH2Ph nBu A 100 31 5
11 11 11 100 52 0
II rt E 98 9 11
11 II F 98 1 1
11 11 B 100 82 20 1
11 II C 100 22 3 -
CH2Ph Ac A - 26 5 6
II 11 B 100 0 16
11 1! C 100 6 7
CH2PhCl Ac A 18 -> J 5
CH2Ph Ph A 100 16 2
Π 11 C 100 12 0
1» 11 D Ί 0 0
11 II A 99 12 0
II E 98 63 41
11 11 F 95 1 33 42
M 11 B 80 48 37 24
CH,Ph CH2Ph A 100 46 0 -
»1 1! 100 29 4 -
II E 98 9 1 -
1t F 98 59 1 1
II 11 B 58 100 35 0
II C 100 20 9 -
>1 11 G 93 1 1 -
CH;Ph-p-OH H A - 0 0 0
CH;Ph-p-OH Ph A - 34 4 1
CH2Ph-p-OH Ph A 99 19 44 -
II B 100 12 0 -
ti Π C 100 28 6 -
-67CZ 282900 B6
Vynález se rovněž týká způsobu podávání lidem, v případě potřeby, sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky vhodných solí k ošetřování nebo k inhibici
HIV/AIDS, k inhibici replikace HIV/AIDS při infikování lidských buněk a k inhibici AIDS u lidí, infikovaných HIV/AIDS virem nebo majících protilátky viru HIV/AIDS.
Vynález se tedy týká použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) ajejich solí k ošetřování shora uvedených stavů a použití takových sloučenin pro přípravu farmaceutických prostředků pro ošetřování shora uvedených stavů.
Obecně jsou pro ošetřování shora uvedených stavů vhodné účinné dávky sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) 0,5 až 250 mg na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince za den. Pro podání se může volit jakákoliv vhodná cesta, jako je podání orální, rektální, nasální, topické (včetně ústního nebo podjazykového), vaginální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního a intradermálního). Způsob podání závisí například na stavu, věku a hmotnosti ošetřovaného jedince.
Účinná látka se může podávat současně s jinými terapeutickými prostředky (jinými protivirově, antibakteriálně působícími sloučeninami, vhodnými pro prevenci sekundárních současných infekcí spolu s HIV/AIDS), jako jsou AZT, ddl, ddC, 9-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxyjmethyljguanin, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin (acyklovir), 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyljpurin, suramin, ribavarin, antimoniotungstat (HPA-23), interferon, jako například interferon, interleukin II a fosfonoformát (Foscarnet), nebo s jinými modulátory imunity včetně transplantátů kostních nebo lymfocytových a s léčivy, jako jsou levamisol nebo thymosin, která mohou zvyšovat počet lymfocytů a/nebo mít jiné žádoucí funkce.
Například při hodnocení kombinace AZT a sloučeniny vzorce se pozoruje synergické působení. Kombinace se hodnotí se zřetelem na HIV-1 v CEM buňkách za použití způsobu, který popsal Prichard a Shipman (Antiviral Research, 14, str. 181 - 206, 1990). Vrchol synergického působení se pozoruje při podání 0,5 pg/ml sloučeniny shora uvedeného vzorce a 0,005 pg/ml AZT.
Jakkoliv je možné podávat sloučeninu podle vynálezu samotnou, je výhodné podávat ji ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují alespoň jednu účinnou látku podle vynálezu, shora definovanou, spolu s jedním nebo s několika nosiči a popřípadě s jinými terapeuticky účinnými látkami. Nosiče musí být farmaceuticky vhodné a musí být kompatibilní s dalšími složkami farmaceutického prostředku a nesmí být škodlivé pro ošetřovaného jedince.
Farmaceutické prostředky jsou určeny pro orální, rektální, nasální, topické (včetně ústního a podjazykového), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního. intramuskulámího. intravenózního a intradermálního) podání. Farmaceutické prostředky mají s výhodou jednotkovou dávkovači formu, jako jsou například tablety, kapsle s prodlouženým uvolňováním, a mohou se připravovat o sobě známými způsoby z farmaceutické chemie.
Takové způsoby přípravy zahrnují uvádění do vzájemného styku účinné látky podle vynálezu a nosiče, kterým může být jedna nebo několik látek. Obecně se farmaceutické prostředky
-68 CZ 282900 B6 připravují důkladným promísením účinné látky podle vynálezu s kapalnými nosiči nebo s jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo s kapalnými i pevnými nosiči a případným tvarováním promíšené směsi.
Prostředky podle vynálezu, vhodné pro orální podání, mohou mít formu oddělených dávkovačích jednotek, jako jsou například kapsle nebo tablety, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky. Nebo mohou být ve formě prášků nebo granulí; také mohou mít formu roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo v nevodné kapalině. Nebo to mohou byt emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Také mohou mít formu bolusu.
V případě orálního podání (například ve formě tablet nebo kapslí) se vhodným nosičem míní běžné excipientv, jako jsou pojidla, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, polyvinylpyrrolidon (Povidon), methylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxvpropylcelulóza, sacharóza a škrob; plnidla a nosiče, jakou jsou například kukuřičný škrob, želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, mannitol, dikalciumfosfát, chlorid sodný a kyselina alginová; dezintegrační přísady, jako jsou například mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, natriumglykolát škrobu, kyselina alginová; a mazadla, jako jsou například stearát hořečnatý ajiné stearáty kovů, kyselina stearová, silikonová kapalina, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý. Může se také používat ochucovacích přísad, jako je peprmintový olej, šery aroma a podobné látky. Může být také žádoucí přidávat barvivo, aby byl farmaceutický prostředek lepší vzhledově nebo k lepší identifikaci farmaceutického prostředku. Tablety také mohou být povlečeny o sobě známými způsoby.
Tablety se mohou vyrábět slisováním nebo vytlačováním účinné látky popřípadě spolu s alespoň jednou jinou složkou. Slisovávané tablety se mohou připravovat slisováním ve vhodném tabletovacím stroji účinné látky ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojidlem, mazacím prostředkem, inertním ředidlem, konzervační přísadou, povrchově aktivní látkou nebo dispergační látkou. Vytlačované tablety se mohou připravovat vytlačováním, za použití vhodného stroje, práškovité látky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být popřípadě povlečeny nebo opatřeny ryskou a mohou se formulovat za účelem pomalého nebo řízeného uvolňování účinné látky.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro topické podání včetně kosočtverečků, obsahují účinnou látku v ochucené bázi, zpravidla v sacharóze a akácii nebo tragakantu. Pastilky obsahují účinnou látku v inertní bázi, jako je například želatina a glycerin, nebo sacharóza a akácie. Ústní vody obsahují podávanou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Prostředky vhodné pro topické podání na pokožku mohou mít formu mastí, krémů, gelů a past a mohou obsahovat účinnou látku a farmaceuticky vhodný nosič. Příkladně se jako topické podávači systémy uvádějí transdermální polštářky, obsahující podávanou účinnou látku.
Formulace pro rektální podání mohou mít formu čípků se vhodnou bází, jako je například kakaové máslo nebo salicylát.
Farmaceutické prostředky pro nasální podání, jejichž nosič je pevný, zahrnují hrubý prášek o velikosti částic například 20 až 500 mikrometrů, který se podává šňupáním. to znamená rychlou inhalací nosní cestou z obalu pro prášek, drženého těsně u nosu. Vhodné prostředky, které obsahují kapalný nosič, jsou například nosní spreje nebo nosní kapky, včetně vodných nebo olejových roztoků účinné látky podle vynálezu. Farmaceutické prostředky, vhodné pro vaginální podání, mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů, obsahujících vedle účinné látky podle vynálezu nosiče, které jsou pro takový účel známé.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné nebo nevodné sterilní vstřikovatelné roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky
-69CZ 282900 B6 a přísady, které dodávají prostředku isotonický charakter s krví ošetřovaného jedince. Vodné a nevodné sterilní suspenze mohou obsahovat suspenzační činidla a zahušťovací činidla. Formulace mohou mít jednotkovou dávkovači formu, nebo to mohou být několikadávkové formy, například uzavřené ampule a fioly a mohou se skladovat ve formě, získané vymražovacím sušením (lyofilizací), přičemž se pak do nich bezprostředně před podáním přidává toliko sterilní kapalný nosič, například voda, vhodná pro vstřikování. Vstřikovatelné roztoky nebo suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet, shora popsaných.
Výhodnými jsou farmaceutické prostředky ve formě denních dávek, denních rozdělených dávek nebo jejich vhodných frakcí.
Protivirové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) se mohou také používat jako povrchové dezinfekční prostředky. Roztoky, obsahující i jen hmotnostně 0,1 % protivirové sloučeniny podle vynálezu, mohou být účinné k dezinfekčním účelům. S výhodou mohou takové prostředky obsahovat detergent nebo jiné čisticí činidlo. Roztoky mohou být užitečné k dezinfekci předmětů, jako jsou sklenice, zubní nebo chirurgické nástroje, povrchy stěn, podlah a stolů v prostorách, kde je třeba dodržovat sterilní podmínky, například v nemocnicích a v přípravnách jídel.
Při ošetřování nebo inhibici HIV a/nebo AIDS se antivirálně účinná látka podle vynálezu může podávat v jedné denní dávce nebo v několika dávkách za den. Ošetřovací režim může vyžadovat podávání po delší dobu, například po několik dní nebo měsíců, nebo let. Podávané množství v jedné dávce nebo celkově podané množství závisí na takových faktorech, jako je závažnost infekce, věk a obecný stav ošetřovaného jedince, snášenlivosti ošetřovaného, druh potíraného mikroorganismu nebo mikroorganismů a podávaná sloučenina.
Následující příklady formulací farmaceutických prostředků jsou míněny jako objasnění prostředků podle vynálezu. Jakožto účinné látky se může použít kterékoliv sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli. Příklady vynález tedy toliko objasňují a nijak jej neomezují.
Formulace 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství(mg/kapsle) účinná látka sušený škrob stearát hořečnatý
1250
200
Uvedené složky se promísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy 1460 mg na jednu kapsli.
-70CZ 282900 B6
Formulace 2
Tablety se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/tableta) účinná látka250 mikrokystalická celulóza400 sublimovaný oxid křemičitý10 kyselina stearová5 stearát hořečnatý10
Uvedené složky se promísí a slisují se na formu tablet vždy o hmotnosti 675 mg.
Formulace 3
Aerosolový roztok se připravuje za použití následujících složek:
Hmotnost účinná látka ethanol hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)
0,25
29,75
70,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu -30 °C a vnese se do plnicího zařízení. Požadované množství se vnese do obalu z nerezavějící oceli a zředí se zbylým hnacím prostředkem. Obal se opatří ventilem.
Formulace 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg)
účinná látka 60,0
škrob 45,0
mikrokystalická celulóza 35.0
polyvinylpyrrolidon 4,0
(10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaný 4,5
škrob
stearát hořečnatý 0,5
mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem o průměru ok 355 mikrometrů (No. 45 mesh U.S.) a důkladně se promísí. Roztok polyvinypyrrolidonu se smísí se získaným práškem a směs se vede sítem o průměru ok 1400 mikrometrů (No. 14 mesh U.S.). Vytvořené granule se usuší při teplotě 40 až 60 °C a vedou se sítem o průměru ok 1000 mikrometrů (No. 18 mesh U.S.). Pak se přidají natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem vedené sítem o průměru ok 250 mikrometrů (No. 60 mesh U.S.) a přidají se ke granulím, promísí se aslisovávají se na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
- 71 CZ 282900 B6
Formulace 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg) účinná látka škrob mikrokrystalická celulóza kapalný silikon
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promísí, vedou se sítem o průměru ok 355 mikrometrů (No. 45 mesh U.S.) a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy 200 mg na jednu kapsli.
Formulace 6
Cípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
účinná látka 225 mg glyceridy nasycené mastné 2 mg kyseliny
Účinná látka se vede sítem o průměru ok 250 mikrometrů (No. 60 mesh U.S.) a suspenduje se v glyceridech nasycené mastné kyseliny, předem roztavených za využití minimálního nutného tepla. Směs se pak lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá se ochladit.
Formulace 7
Farmaceutický prostředek pro intravenózní podání se připravuje z následujících složek:
účinná látka 100 mg isotonický slaný roztok 1000 mg
Roztok shora uvedených složek se podává intravenózně rychlostí 1 mg/min ošetřovaným savcům.
Jak je ze shora uvedeného zřejmé, zpracovává se účinná látka podle vynálezu obecného vzorce (I) na farmaceutický prostředek za použití o sobě známých přísad a postupů.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
-72CZ 282900 B6
Příklad 1
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-l,3,4-thiadiazolu (2,02 g, 20 mmol) v N.N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 68 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN chlorovodíkovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se zfiltruje a získaná pevná látka (2,24 g) se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 1,9 g (36 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomočoviny:
T.t. 210-211,5 °C;
IR (KBr, cm'1) 3320, 2924, 2869, 2685, 1645, 1543, 1453, 1384, 1344, 1278, 762, 749, 700, 650;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 7,38-7,18 (m, 5H), 3,84-3,72 (m, 2H), 2,92 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 264 (M~);
UV (EtOH) 277nm, 253nm, 205nm.
Analýza vypočtena pro: CnH^N.jSi:
Teorie: C 49,98; H 4,57; N 21,19.
Nalezeno: C 50,07; H 4,66; N 21,48.
Příklad 2
N-(2-Fenethyl)-N'-[4,5-dimethyl-(2-thiazoIyl)]thiomočovina
2-Amino-4,5-dimethylthiazolhydrochlorid (3,3 g, 20 mmol) se suspenduje s methylenchloridem a vytřepe se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva
-73 CZ 282900 B6 se promyje methylenchloridem (dvakrát). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se. Do získané pevné látky se přidá 2-fenethylisothiokyanát (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) aN.N-dimethylformamid (50 ml). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 95.25 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N chlorovodíkovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou (dvakrát). Organická vrstva se zfiltruje a získaná pevná látka (2,24 g) se trituruje s ethylacetátem. čímž se získá 3,9 g produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 3,3 g (57 % teorie) N-(2-fenethvl)-N'-[4,5-dimethyl(2-thiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 186-7 °C;
IR (KBr, cm·1) 3166, 3022, 1523, 1502, 1289, 1215.737, 695;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (br s, 1H). 9,83 (br s, 1H), 7,36-7,16 (m, 5H), 3.86-3,73 (m, 2H), 2,91 (t, >7 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H);
MS (FD) m/e 291 (M);
UV (EtOH) 298nm (ε= 17987), 257nm (ε=9939), 204nm (ε=20802).
Analýza vypočtena pro: CpHnNjS?:
Teorie: C 57,70; H 5,80; N 14,42.
Nalezeno: C 57,41; H 5,85; N 14,39.
Příklad 3
N-[2-(4-Methyl)-l-fenethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(4-methylfenethyl)isothiokyanátu (820 mg. 4,6 mmol) a 2-aminothiazolu (565 mg, 5,65 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20.5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N chlorovodíkovou kyselinou (dvakrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zkoncentruje se. Získaná pevná látka (1.1 g) se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (l % ethylacetátu v methylenchloridu). čímž se získá 570 mg (45 % teorie) N-[2-(4-methyl)-l-fenethyl]-N'-(2thiazolyljjthiomočoviny. Vzorek se překrystaluje z ethylacetátu.
T.t. 132-3 °C;
IR (KBr. cm’1) 3 168, 2990. 1560, 1513, 1166, 808, 705;
- 74 CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 7,36 (d, J=4 Hz, 1H), 7,207,06 (m, 5H), 3,83-3,73 (m, 2H), 2,87 (t, J=7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H);
MS (FD) m/e 277 (M*);
UV (EtOH) 288nm (ε=18773), 257nm (ε=11948), 212nm (ε=14509).
Analýza vypočtena pro: C13H|5N3S2:
Teorie: C 56.29; H 5,45; N 15,15.
Nalezeno: C 56,55; H 5,52; N 15,04.
Příklad 4
N-(2-Fenethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokvanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-aminopyridinu (1,90 g, 20 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (třikrát). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná bílá pevná látka (1,1 g) se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,86 g (36 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočoviny.
T.t. 153-154 °C;
IR(KBr, cm'1) 3232, 1536. 1477, 1319,775:
lH NMR (300 MHz. CDCh) δ 11,72 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 7,97 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7,64 (dt, J=l,7, 8,2 Hz, 1H), 7,37-7.26 (m, 5H), 6,92 (dd, J=7.2, 5,1 Hz, 1H), 6,74 (d. J=8,2 Hz, 1H), 4,06 (m, J=6,8 Hz, 2H), 3,04 (t. J=6,9 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 257 (M');
UV (EtOH) 293nm (ε= 12040), 266nm (ε= 12961), 247nm (ε=11912), 202nm (ε= 12963).
Analýza vypočtena pro: CuH^NjS:
Teorie: C 65,35; H 5.87; N 16,33.
Nalezeno: C 65.46; H 5.82; N 16,24.
- 75 CZ 282900 B6
Příklad 5
N-(2-Fenethyl)-N’-(4-pyridyl)thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 4-aminopyridinu (1,92 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 4,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaný olej se čistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (5 % methanolu v ethylacetátu až 10 % methanolu v ethylacetátu). Získaný materiál se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,85 g (36 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(4-pyridyl)thiomočoviny.
T.t. 154,5 °C;
IR(KBr, cm'1) 3142, 1579, 1518, 1328, 1276, 750;
'H NMR.(300 MHz, CDC13) δ 8,42 (dd, J=l,5 Hz, 2H), 7,94 (br s, 1H) 7,39-7,23 (m, 5H), 6,81 (d, J=5 Hz, 2H), 6,38 (br s, 1H), 3,99 (m, J=6 Hz, 2H), 3,02 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e258 (M+l);
UV (EtOH) 281nm (ε=16486), 255nm (ε=21182), 208nm (ε=25744).
Analýza vypočtena pro: C14Hi5N3S:
Teorie: C 65,34; H 5,87; N 16,33.
Nalezeno: C 65,43; H 5,97; N 16,17.
Příklad 6
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(6-fluor)benzothiazolyl]thiomočovina
-76CZ 282900 B6
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) 2-amino-6-fluor-benzothiazolu (3,36 g, 20 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zfíltruje se. Filtrát se vlije do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (pětkrát) a solankou (dvakrát). Organická vrstva se zkoncentruje a překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 729,5 mg (11 % teorie) N-(2-fenethyl)N'-[2-(6-fluor)benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 212-213 °C;
IR(KBr, cm’1) 3175, 3025, 1561, 1534, 1461, 1249, 1215;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11,81 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H) 7,77 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,31-7,15 (m, 6H), 3,79 (m, 2H), 2,90 (t, J=6,6 Hz, 2H);
MS(FD)m/e331 (M‘);
UV (EtOH) 310nm, 289nm, 245nm, 208nm, 201nm.
Analýza vypočtena pro: C16H14N3S2F:
Teorie: C 57,98; H 4,26; N 12,68.
Nalezeno: C 57,74; H 4,39; N 12,53.
Příklad 7
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-fenyl-5-tetradecyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-fenyl-5-tetradecylthiazolu (7,45 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná látka se překrystaluje z ethylacetátu (jednou) a z hexanu (jednou), čímž se získá 4,93 g (46 % teorie) N-(2-fenethyl)-N’-[2-(4-fenyl-5-tetradecyl/thiazolyljthiomočoviny.
IR (KBr, cm’1) 3166, 3022, 2915. 1850, 1574, 1523, 1502, 1215,695;
- 77 CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 10,87 (br s, IH), 9,28 (br s, IH), 7,55-7.16 (m, 10H), 4,00-3,95 (m. 2H), 2.99 (t, J=7 Hz, 2H), 2,79 (t, J=9Hz, 2H), 1,65-1,00 (m, 24H), 0,86 (t, J=6 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 535 (M*); '
UV (EtOH) 299nm (ε= 19199), 261 nm (ε= 17809), 203nm (ε=31542).
Analýza vypočtena pro: C32H45N3S2:
Teorie: C 71,73; H 8,46; N 7,84.
Nalezeno: C 71,93; H 8,75; N 7,92.
Příklad 8
N-[2-(3,4-Dimethoxy)fenethyl]-N'-(2-thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(3,4-dimethoxyfenethyl)isothiokyanátu (0,52 g, 2.33 mmol) a 2-aminothiazolu (233 mg. 2,33 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Olej se překrystaluje z toluenu čímž se získá 120 mg (17 % teorie) N-[2-(3,4-dimethoxy)fenethyl]-N'-(2-thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 139 °C;
IR (KBr, cm-1) 3168, 31 12, 3013, 1572, 1550, 1516, 1461, 1263, 1237, 1183;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, IH), 9,80-9,62 (br s, IH). 7,35 (m, IH), 7,15 (br s. IH), 6,90-6,75 (m, 3H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,84 (t. J=6 Hz, 2H):
MS (FD) m/e 323 (M~);
UV (EtOH) 287nm (ε=21678), 258nm (ε=11828). 228nm (ε=11401), 205nm (ε=36669).
Analýza vypočtena pro: C14H17N3O2S2:
Teorie: C 51,99; H 5,30; N 12,99.
Nalezeno: C 51,96; H 5,5 1; N 13,02.
- 78 CZ 282900 B6
Příklad 9
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(4-bromfenyl))thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3 ml) a 2-amino-4-(4-bromfenyl)thiazolu (5,15 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 65 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva, obsažená jakožto pevná látka, se odfiltruje. Filtrát se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se a přidá se k odfiltrované pevné látce. Spojené materiály se překrystalují z ethylacetátu, čímž se získá 12,04 g (24 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(4-bromfenyl))thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 215,5-216,5 °C;
IR (KBr, cm’1) 3166, 3022, 1574, 1523, 1502, 737, 695;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (br s, IH), 9,40 (br s, IH), 7,74-7,54 (m, 5H), 7,36-7,18 (m, 5H), 3,90-3,81 (m, 2H), 2,96 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e419(M+l);
UV (EtOH) 287nm (ε=28740), 268nm (ε=24574), 246nm (ε=18009), 203nm (ε=35813).
Analýza pro CigHióNjSjBr:
Teorie: C 51,68; H 3,86; N 10,04.
Nalezeno: C 51,39; H 3,77; N 9,77.
-79CZ 282900 B6
Příklad 10
N-[2-(4-Chlor)fenethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiornočovina
Roztok 2-(4-chlor)fenethylisothiokyanátu (657 mg, 3,3 mmol) a 2-aminothiazolu (335 mg,
3,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou (třikrát). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná látka se překrystaluje z ethylacetátu (dvakrát), čímž se získá 136 mg (14 % teorie) N-[2-(4-chlor)fenethyl] N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 154-155 °C;
IR(KBr, cm'1) 3090, 2991, 1561, 1515, 1490. 1176;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (br s, 1H), 9,78-9,60 (br s, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 7,12 (br s, 1H), 3,81-3,72 (m, 2H), 2,92 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 297 (M‘);
UV (EtOH) 289nm (ε=19572), 257nm (ε=12071), 220nm (ε=15393), 202nm (ε=22079).
Analýza pro C12H12N3S2CI:
Teorie: C 48,40; H 4,06; N 14,11.
Nalezeno: C 48,17; H 4.02; N 13,83.
Příklad 11
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4.5-dihydro)thiazolyl]thiomočovina
-80CZ 282900 B6
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-4,5-dihydrothiazolu (1,02 g, 10 mmol) v N,N-dimethylsulfoxidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 2.5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,48 g (56 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4,5dihydro)thiazolyl]thiomočoviny. Vzorek se překrystaluje po druhé z ethy lacetátu.
T.t. 132-134 °C;
IR(KBr, cm’') 3161, 3027, 2945,2862, 1630, 1574, 1552, 1221, 1033;
'H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 11,11 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,32-7,14 (m, 5H), 4,05-3,97 (m.
2H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 2H) 2,94 (t, J=7,1 Hz, 2H);
MS (El) m/e 265 (M+);
UV (EtOH) 269nm (ε=18349), 206nm (ε=18745).
Analýza pro C12H15N3S2:
Teorie: C 54,31; H 5,70; N 15,83.
Nalezeno: C 54,36; H 5,66; N 15,78.
Příklad 12
N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methylthiazolyl)]thiomočovina
NCS
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml), 2-amino-4-methylthiazolhydrochloridu (1,51 g, 10 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (1,29 g, 10 mmol. 1,74 ml) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 21 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná látka se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a překrystaluje se z ethylacetátu, čímž se získá 1,05 g (38 % teorie) N-(2-fenethyl)-N’-[2-(4methylthiazolyl)]thiomočoviny ve formě velmi světle zelené kry stalické pevné látky.
T.t. 190-192 °C;
lR(KBr, cm’1) 3456, 3169, 3084,3024, 1565, 1533, 1506, 1214;
- 81 CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,92 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 6,31 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3.01 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H);
MS (El) m/e 277 (M*);
UV (EtOH) 293nm (e=18119), 258nm (ε=10137), 204nm (e=18979).
Analýza pro Ci3Hi5N3S2:
Teorie: C 56,29; H 5,45; N 15,15.
Nalezeno: C 56,53; H 5,53; N 15,18.
Příklad 13
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(ethylglyoxylát)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3.26 g, 20 mmol, 3.0 ml) a ethyl-2-amino-4-thiazolglyoxylátu (4,0 g, 20 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 68 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou (pětkrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a zpracuje se odbarvovacím uhlím, čímž se získá 1,05 g (33 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(ethylglyoxylát)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě lehce žluté pevné látky.
Produkt se překrystaluje z ethylacetátu.
T.t. 168-169 °C;
IR (KBr, cm’1) 3174. 3029, 1724. 1685. 1558, 1530, 1215, 1133, 1054;
’H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,67 (s, 1H), 8,21 (s. 1H). 7,34-7,17 (m, 5H), 4.39 (q. J=7,l Hz. 2H), 3,96-3.85 (m. 2H), 3.09-2.93 (m, 2H). 1.40 (t. J=7,1 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 363 (M~);
UV (EtOH) 284nm (ε= 18549), 255nm (ε= 17141), 204nm (ε=23447).
Analýza pro C|6H|7N3O3S<
Teorie: C 52,87; H 4,71; N 11,56.
Nalezeno: C 53,08; H 4,80; N 11,55.
- 82 CZ 282900 B6
Příklad 14
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(5,6-dimethylbenzothiazolyl)]thiomočovina
S
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-5,6-dimethylbenzothiazolu (3,57 g, 20 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se zfiltruje a pevná získaná látka (3,0 g) se trituruje s 20 % ethanolu v ethylacetátu, čímž se získá 2,91 g (43 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'[2-(5,6-dimethylbenzothiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 226-228 °C;
IR(KBr, cm'1) 3178, 3047, 1557, 1530, 1462, 1254, 1220;
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35-7,16 (m, 6H), 3,80-3,73 (m, 2H), 2,90 (t, J=7.0 Hz. 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H);
MS (El) m/e341 (MT);
UV (EtOH) 307nm, 253nm, 204nm.
Analýza pro CisHjqNjS?:
Teorie: C 63,31; H 5,61; N 12,31.
Nalezeno: C 63,15; H 5,63; N 12,14.
Příklad 15
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(6-methoxybenzothiazolyl)]thiomočovina
- 83 CZ 282900 B6
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-6-methoxybenzothiazoIu (3,60 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se zfíltruje, čímž se získá 550 mg N-(2fenethyl)-N'-[2-(6-methoxybenzothiazolyl)]thiomočoviny. Filtrát se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá dalších 830 mg produktu. Celkový výtěžek je 1,38 g (43 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-methoxybenzothiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé kypré pevné látky
T.t. 217-218 °C;
IR(KBr, cm'1) 3182, 3050, 1556, 1534, 1473, 1437, 1221, 1055;
'H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 10,99 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,46-6,99 (m, 8H), 4,12-4,06 (m, 2H),
3,86 (s, 3H), 3,08 (t, J=6.8 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 343 (Mj;
UV (EtOH) 312nm (ε=22725), 251nm (ε=11152), 204nm (ε=26183).
Analýza pro C^H^N^S?:
Teorie: C 59,45; H 4.99; N 12.23.
Nalezeno: C 59,21; H 4,97; N 12,19.
Příklad 16
2-Amino-4-kyanothiazol
EEPQ
Ethyl-l,2-dihydro-2-ethoxv-l-chinolinkarboxylát (6,68 g, 27,0 mmol) se přidá do roztoku ethyl[2-(tritylamoni)thiazol-4-yl]-(Z)-hydroxyiminoacetátu (11,46 g, 26,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) a míchá se po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ethylacetátu, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou, vysuší se síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná bílá pěna (9,9 g) se rozpustí v dichlormethanu (300 ml), zpracuje se triethylsilanem (12,44 g, 107 mmol, 17 ml) a kyselinou trifluoroctovou (25 ml) a míchá se po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, rozpustí se v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát a hexany), čímž se získá 2,75 g (82 % teorie) 2-amino-4-kyanothiazolu ve formě bílé pevné látky.
T.t. 154-156 °C;
IR (KBr. cm'1) 3416, 3291. 3 118, 2234. 1638. 1547. 1315, 1108;
'H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 7,23 (s. 1H), 5,19 (br s, 2H);
-84CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 125 (M*);
UV (EtOH) 278nm (ε=4359), 235nm (ε=4047), 210nm (ε= 16728)
Analýza pro C4H3N3S:
Teorie: C 38,39; H 2,42; N 33,57.
Nalezeno: C 38,65; H 2,46; N 33,24.
Příklad 17
N-(3-Fenylpropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Roztok 2-fenylpropylisothiokyanátu (500 mg, 2,82 mmol) a 2-aminothiazolu (300 mg, 3.0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 129 mg produktu. Druhý podíl se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá dalších 110 mg produktu. Celkový výtěžek N-(3-fenylpropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny je 239 mg (30 % teorie) ve formě bílé pevné látky. Vzorek se znova překrystaluje z ethylacetátu.
T.t. 126,5-127,5 °C;
IR(KBr, cm’1) 3166, 3022, 1574, 1523, 1502, 1215, 1166;
'H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,88 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,37-7,15 (m, 6H), 6,82 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,82-3,71 (m, 2H), 2,74 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,12-2,01 (m, 2H);
MS (FD) m/e 277 (M*);
UV (EtOH) 288nm (ε=19598), 256nm (ε=11329), 206nm (ε=19259).
Analýza pro C|3Hi5N3S2:
Teorie: C 56.29: H 5,45; N 15,15.
Nalezeno: C 56,29; H 5,38; N 15,00.
- 85 CZ 282900 B6
Příklad 18
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-6-ethoxybenzothiazolu (3,88 g, 20,0 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 649 mg (9 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-ethoxybenzothiazolyl)]thiomočoviny ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
T.t. 204-205 °C;
IR (KBr cm'1) 3166, 3022. 1574, 1523, 1502, 1435, 1215;
'H NMR.(300 MHZ, CDCf) δ 11,01 (s. 1H), 9,77 (s, 1H), 7,43-6,95 (m, 8H), 4,08-4,01 (m, 4H), 3,06 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,43 (t, J=6,8 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 357 (M*);
UV (EtOH) 312nm (ε=23035), 251nm (ε=11355), 204nm (ε=26891).
Analýza pro CigH^NsOSi:
Teorie: C 60,48; H 5,36; N 11,75.
Nalezeno: C 60,21; H 5,10; N 11,52.
-86CZ 282900 B6
Příklad 19
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-terc.-butylthiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-terc.-butylthiazolu (3,13 g, 20,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 64 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,98 g (47 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-terc.-butylthiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 173,5-175 °C;
IR (KBr, cm'1) 3173, 2960, 1576, 1514, 1465, 1348, 1204, 1098;
'H NMR (300 MHZ, CDCls) δ 11.14 (s, IH), 10,26 (s, IH), 7,31-7,18 (m, 5H), 6,33 (s, IH), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,04 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,14 (s, 9H);
MS (FD) m/e319(M~);
UV (EtOH) 292nm (ε=20804), 257nm (ε-10502), 203nm (ε= 19085).
Analýza pro C16H21N3S2:
Teorie: C 60,15; H 6,63; N 13,15.
Nalezeno: C 59,95; H 6,66; N 13,15.
- 87CZ 282900 B6
Příklad 20
N-(2-Fenethyl)-N’-[2-(4-trifluormethylthiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-trifluormethylthiazolu (3.84 g, 22,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vy suší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 846 mg (13 % teorie) N-(2-fenethyl)-N’-[2-(4trifluormethylthiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 162-163 °C;
IR(KBr, cm'1) 3166, 3033, 1562, 1516, 1469, 1242, 1126;
‘H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,49 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,02 (t, J=6,9 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 331 (M');
UV (EtOH) 286nm (ε=14352), 258nm (ε=14149), 205nm (ε=24571).
Analýza pro CoH^FjNjSi:
Teorie: C 47,12; H 3,65; N 12,68.
Nalezeno: C 47,34; H 3,85; N 12,72.
Příklad 21
N-(2-Fenethyl)-N',N'-dimethylthiomočovina
-88CZ 282900 B6
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-5-chlorthiazolu (2,69 g, 20,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, a solankou (třikrát). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 606 mg (14 % teorie) N-(2-fenethyl)-N',N'-dimethylthiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 104,5-105,5 °C;
IR (KBr, cm·') 3284, 1536, 1452, 1347, 901;
*H NMR (300 MHZ. CDC13) δ 7,33-7,19 (m, 5H), 5,37 (br s, 1H), 3,93-3,87 (m. 2H), 3,16 (s, 6H), 2,93 (t, J=6,8 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 208 (M*);
UV (EtOH) 242nm (ε=12899), 210nm (ε=21286).
Analýza pro CnH^NzS:
Teorie: C 63,42; H 7,74; N 13,45.
Nalezeno: C 63,39; H 7,80; N 13,67.
Příklad 22
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-kyanothiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-kyanothiazolu (2,50 g. 20,0 mmol) v N.N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 132 mg (2 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[2-(4-kyanothiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 169-170 °C;
IR (KBr, cm'1) 3 166, 3022, 1574, 1523, 1502, 1215, 1166;
-89CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHZ, CDClj) δ 10,88 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 5H),
4,00-3,93 (m, 2H), 3,02 (t, J=6,9 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 288 (M+);
UV (EtOH) 288nm (ε=11104), 258nm (e=17433), 208nm (ε=31355).
Analýza pro CbH|2N4S2:
Teorie: C 54,14; H 4,19; N 19,43.
Nalezeno: C 54,04; H 4,23; N 19,73.
Příklad 23
N-(2-Fenethyl)-N'-2-[4-(4-pyridyl)thiazolyl]thiomočovina
2-Amino-4-(4-pyridyl)thiazolhydrobromid (Nielsen A.T. a Platt E.N., Heterocyklic Chem., 1969, svazek 6, str. 896 a Brown, Covvden, Grigg, Kavulak, Aust. J. Chem. 1980, 33, str. 2291) se suspenduje v methylenchloridu a vytřepe se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje methylenchloridem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se zkoncentrují. do pevné látky (1,0 g, 5,6 mmol) se přidá 2-fenethylisothiokyanát (0,91 g, 5,6 mmol, 0,83 ml) v N,N-dimethylformamidu (12,5 ml). Získaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 133 mg (7 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-2-[4-(4pyridyl)thiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 196,5 °C;
IR(KBr, cm'1) 3250, 2939, 1723, 1604. 1506, 1223,670, 664;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H). 9,21 (br s, 1H). 8.54 (d, J=6 Hz, 2H), 7,82 (s.
1H), 7.63 (d. J=6 Hz, 2H), 7,30-7.15 (m. 5H). 3.84-3,77 (m, 2H). 2,89 (t, J=7 Hz. 2H);
MS (FD) m/e 340 (M );
HRMS (FAB) m/e (M) vypoč. 341,0895, zjiš. 341,0909;
UV (EtOH) 294nm (ε=23935), 23 lnm (ε= 16356). 203nm (ε=25793).
-90 CZ 282900 B6
Příklad 24
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(4-bifenyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (0,82 g, 5 mmol, 0,75 ml) a 2-amino-4-(4-bifenyl)thiazolu (1,26 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (12,5 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 19,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická směs se zfiltruje, filtrát se rozdělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu až 2 % ethylacetátu v dichlormethanu), čímž se získá 372 mg (18% teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(4-bifenyl)thiazolyl)]thiomočoviny. Žlutá pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu.
T.t. 208,5-209 °C;
IR (KBr, cm’1) 3437, 3172. 3029, 1570, 1553, 1511, 1211, 1060, 738;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7.52-7,44 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 2.98 (t, J=3 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 415 (M*);
UV(EtOH) 293nm, 212nm.
Analýza pro
Teorie: C 69,36; H 5,09: N 10,11.
Nalezeno: C 69,08; H 5,10; N 9,99.
-91 CZ 282900 B6
Příklad 25
N-(2-Fenethyl)-N'-2-[4-(l-(l-ethoxykarbonyl)-(3-terc.-butoxykarbonylmethoxy)imino)thiazolyl]thiomočovina
CO2-C{CH3)3
2-Amino-4-( 1 -(1 -ethoxykarbonyl)-(3-terc.-butoxykarbonylmethoxy)imino)thiazol (2,64 g, mmol) a 2-fenethylisothiokyanát (1,31 g, 8 mmol, 1,2 ml) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 80 mg (20 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-2-[4-(l-(l-ethoxykarbonyl)-(3-terc.-butoxykarbonylmethoxy)imino)thiazolyl]-thiomočoviny.
T.t. 188,5 °C.
IR (KBr, cm’1) 3293, 2975, 1749, 1594, 1543, 1453, 1382, 1231, 1154, 1054, 748, 698;
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, IH), 8,46 (br s, IH), 7,29-7,17 (m, 5H), 4,59 (s, 2H). 4,31-4,24 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,70-3,64 (m, 2H), 2,82 (t, J=7,l Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,23 (t, J=
7,1 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 492 (M*);
UV (EtOH) 292nm, 257nm (ε=16356), 203nm.
Analýza pro CiíHisNjOjS?:
Teorie: C 53.64; H 5,73; N 11,37.
Nalezeno: C 53,67; H 5,83; N 11,34.
-92CZ 282900 B6
Příklad 26
N-(2-Fenethyl)-N'-2-[4-terc.-butyl-5-methylthiazolyl]thiomočovina
2-Amino-terc.-butyl-5-methylthiazol (1,87 g, 11 mmol) a 2-fenethylisothiokyanát (1,80 g, 11 mmol, 1,64 ml) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 18,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se trituruje s etherem, čímž se získá 1,02 g (28 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-2-[4-terc.-butyl-5-methylthiadiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 153-153,5 °C;
ÍR(KBr, cm’1) 3171, 2966, 1474, 1534, 1510, 1455, 1346, 1221, 1186, 755, 704;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 11,28 (BR S, 1H), 9,90 (BR S, 1H), 7,28-7,14 (Μ, 5H), 3,78-
3,34 (Μ, 2H), 2,84 (T, J=7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (s, 9H);
MS (FD) m/e 333 (M*);
UV (EtOH) 297nm (ε=19835), 257nm (ε=9954), 202nm (ε=21059).
Analýza pro C17H23N3S?:
Teorie: C 61,22; H 6,95; N 12,60.
Nalezeno: C 61,42; H 6,92; N 12,55.
Příklad 27
N-(2-Fenethyl)-N'-[5-methyI-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)]]thiomočovina
Roztok 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu (2,30 g, 20 mmol) a fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20,0 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrvstaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,86 g (33 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[5-methyl-[2-(l,3,4-thiazolyl)]]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
lR(KBr, cm’1) 3323, 3031, 1640, 1540, 1444, 1385,781,697, 652;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (brs, 1H), 8,75 (br s, 1H). 7.4-7,2 (m, 5H), 3,85-3,75 (m. 2H), 2,9 (t, J=7 Hz. 2H), 2,54 (s, 3H);
MS (FD) m/e 278 (M*);
UV (EtOH) 280nm (ε=10188), 253nm (ε=11849), 205nm (ε=19724).
-93 CZ 282900 B6
Příklad 28
N-(2-Fenethyl)-N’-(2-pyrimidinyl)thiomočovina
Roztok 2-aminopyrimidinu (1,90 g, 20 mmol) a 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 40 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu. čímž se získá 0,90 g (17 % teorie) N(2-fenethyl)-N'-(2-pyrimidinyl)thiomočoviny ve formě bílých jehlic.
IR(KBr, cm'1) 3325, 1588, 1524, 1434, 1415, 1333, 1228.1554, 797;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (br s, 1H), 10,65 (br s, 1H), 8,6 (d, J=5 HZ, 2H) 7.4-7,2 (m, 6H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 258 (M*);
UV (EtOH) 286nm (ε=17644), 267nm (ε= 15834), 244nm (ε=12312), 205nm (ε=21839).
Analýza pro C13H14N4S:
Teorie: C 60,44; H 5,46; N 21,69.
Nalezeno: C 60,15; H 5,48; N 21,89.
Příklad 29
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(4-chlorfenyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (0.77 g, 4,75 mmol) a 2-amino-4-(4-chlorfenyl)thiazolu (1,0 g.
4,75 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 20 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. čímž se získá 0,30 g (17 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(4-chlorfenyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě žluté, pevné látky.
IR (KBr, cm1) 3176, 3029, 1579, 1515, 1231,737, 698;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 7,74-7,54 (m, 5H). 7,36-7,18 (m, 5H), 3,9-3,8 (m, 2H), 2,96 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 373 (M);
UV (EtOH) 273nm (ε=35089), 247nm (ε=21894), 202nm (ε=22213).
Analýza pro CigHieNjSiCl:
Teorie: C 57,82; H 4,31; N 1 1.24.
Nalezeno: C 57,55; H 4,24; N 11,26.
Příklad 30
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(6-chlor)benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3.26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-6-chlorbenzothiazolu (3,69 g, 20 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 24 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje
-94CZ 282900 B6 z ethylacetátu, čímž se získá 3,68 g (53 % teorie) N-(2-Fenethyl)-N’-[2-(6-chlor)benzothiazolyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
IR(KBr, cm'1) 3165, 3021, 1574, 1522, 1501, 1289, 1215;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12,0 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 8,1-7,2 (m, 8H), 3,85 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 347 (MQ;
UV (EtOH) 304nm, 292nm, 248nm, 220nm, 205nm.
Příklad 31
N-(2-Fenethyl)-N’-[5-ethyl-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)]]thiomočovina
Roztok 2-amino-5-ethyl-l,3,4-thiadiazolu (2,58 g, 20 mmol) afenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20,0 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 8 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,45 g (33 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[5-ethyl-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)]]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
IR(KBr, cm*1) 3317, 1645, 1536, 1448, 1384, 783,693, 651;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (br s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 4H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 292 (MQ;
UV (EtOH) 281nm (ε=13028), 253nm (ε=13615), 206nm (ε=23674).
Příklad 32
N-(2-Fenethyl)-N'-[4-chlorfenyl]thiomočovina
Roztok 4-chloranilinu (2,55 g, 20 mmol) a 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,50 g (26 % teorie) N-(2-fenethyl)- N'-[4chlorfenyljthiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
IR (KBr, cm’1) 3166, 3021, 1523, 1501, 1289, 1079, 802, 737, 695;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br s, 1H), 7,9 (br s, 1H), 7,5-7,2 (m, 9H), 3,8-3,65 (m, 2H), 3,0-2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 290 (M+);
UV (EtOH) 270nm (ε= 14107), 247nm (ε=18128), 206nm (ε=27795).
Analýza pro CijH^NiSCI:
Teorie: C 61,95; H 5,20; N 9,63.
Nalezeno: C 62,19; H 5,46; N 9,87.
-95CZ 282900 B6
Příklad 33
N-(2-Fenethyl)-N'-[3-chlorfenyI]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g 20 mmol, 3,0 ml) a 3-chloranilinu (2,55 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaný olej se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,95 g (16 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[3-chlorfenyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
IR(KBr, cm'1) 3010, 1591, 1542, 1495;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H), 7,9 (br s, 7,65-7,2 (m, 9H), 3,8-3,65 (m, 2H), 3,0-2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 290 (M+);
UV (EtOH) 250nm (ε=17296), 209nm (ε=29630).
Analýza pro C15H15N2SCI:
Teorie: C 61,95; H 5,20; N 9,63.
Nalezeno: C 61,65; H 5,44; N 9,84.
Příklad 34
N-(n-Propyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-aminothiazolu (2,0 g, 20 mmol) a n-propylisothiokyanátu (2,0 g, 20 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu, čímž se získá 0,42 g (10 % teorie) N-(n-propyl)-N'-[2thiazolyljthiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
IR(KBr, cm-1) 3179, 1556, 1514, 1471,680;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H), 9,7 (br s, 1H), 7,4 (d, J=5 Hz, 1H), 7,1 (d, J=5 Hz, 1H), 3,5 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 201 (M*);
UV (EtOH) 288nm (ε=19469), 256nm (ε= 10151), 202nm (ε=11550).
Analýza pro C7H11N3S7:
Teorie: C 41,77; H 5,51; N 20,87.
Nalezeno: C 42,02; H 5,61; N 20,93.
Příklad 35
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl)]thiomočovina
Roztok fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol) a 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu (1,54 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C.
Po 48 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se překrystaluje
-96CZ 282900 B6 z ethylacetátu, čímž se získá 0,32 g (11 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
IR (KBr, cm'1) 3165, 3021,2923, 1601, 1529, 1501, 1261, 1225;
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, IH), 10,0 (br s, IH), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,85 (m, 2H),
2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2.6-2,4 (m, 4H), 1,75 (m, 4H);
MS (FD) m/e 317 (M~);
UV (EtOH) 299nm (e=l 1440), 258nm (ε=6011), 207nm (ε=10579).
Příklad 36
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-aminobenzothiazolu (3,0 g, 20 mmol) v toluenu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. Po 5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,80 g (29 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 203-207 °C;
IR (KBr, cm’1) 3181, 3045, 1697, 1557, 1523, 1451, 1440, 1244, 749;
‘H NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 11,7 (br s, IH), 10,6 (br s, IH), 7,8-7,2 (m, 9H), 3,95 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e313 (M~);
UV (EtOH) 300nm (ε=24241), 207 nm (ε=28964).
Analýza pro C^HuNsSi:
Teorie: C 61,31; H 4,82; N 13,41.
Nalezeno: C 61,03; H 4,67; N 13,19.
Příklad 37
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-methylbenzothiazolu (3,3 g, 20 mmol) v toluenu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. Po 5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. čímž se získá 1,68 g (26 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 185-188 °C;
IR (KBr, cm’1) 3170, 3024, 1571, 1525, 1219, 767, 742, 698;
-97CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 11,4 (br s, 1H), 10,9 (br s, 1H), 7,6-7,1 (m, 8H), 4,05 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H);
MS (FD) m/e 327 (M~);
UV (EtOH) 303nm (ε=27416), 204 nm (ε=30294).
Analýza pro C17H17N3S2:
Teorie: C 62,35; H 5,23; N 12,83.
Nalezeno: C 62.56; H 5,37; N 12,77.
Příklad 38
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-methoxy)benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-methoxybenzothiazolu (3,20 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 115 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,97 g (14 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methoxy)benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 205-207 °C;
IR(KBr, cm’1) 3165, 3021, 1574, 1522, 1215.736, 695,655;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,6-7,0 (m, 8H), 3,9 (s, 3H),
3,85 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 343 (M~);
UV (EtOH) 293nm (ε=20046), 248 nm (ε=15731), 210 nm (ε=38172).
Příklad 39
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-chlor)benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-4-chlorbenzothiazolu (3,70 g, 20 mmol) v N.N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 115 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. čímž se získá 2,56 g (37 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-chlor)benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 216-217 °C;
IR(KBr, cm’1) 3166. 2940, 1568, 1527, 766. 733,673;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (br s. 1H), 9,3 (br s, 1H), 7,6-7,0 (m, 8H), 3.85 (m, 2H),
2,95 (t. J=7 Hz. 2H);
MS (FD) m/e 347 (M');
-98CZ 282900 B6
U V (EtOH) 301 nm (ε=20231), 249 nm (ε= 17615), 211 nm (ε=31440).
Příklad 40
N-(2-Fenethyl)-N'-[3-(l,2,4-triazolyl]thiomočovina
Roztok 3-amino-l,2,4-triazolu (1,70 g, 20 mmol) a 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 115 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,99 g (20 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[3-(l,2,4-triazolyl]thiomočoviny.
T.t. 160-162 °C;
IR(KBr, cm’1) 3160, 3061, 2872, 1581, 1535, 1467, 1167, 977, 743,681;
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,9 (br s, 1H), 10,85 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 6H), 3,85 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 247 (M~);
UV (EtOH) 261nm (ε=21785), 229 nm (ε=11918), 206 nm (ε=17437).
Analýza pro CnH13N5S:
Teorie: C 53,42 H 5,30; N 28,32.
Nalezeno: C 53,69; H 5,50; N 28,07.
Příklad 41
N-(2-Fenethyl)-N'-[3-chinolinyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 3-aminochinolinu (2,90 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C. Po 72 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 3,62 g (59 % teorie) N-(2-fenethyl)-N’-[3-chinolinyl]thiomočovinv.
T.t. 162-164 °C;
IR (KBr. cmj 3143, 1537, 1493, 1350. 1283, 1239, 749, 705;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,9 (br s. 1H), 8.87 (d, J=4 Hz), 1H), 8,35 (br s. 1H), 8,0 (d, J=8 Hz. 1H), 7,9 (d, J=8 Hz. 1H), 7,7-7,2 (m. 8H), 3.8 (m. 2H), 2.95 (t. J=7 Hz. 2H);
MS (FD) m/e 308 (M‘);
UV (EtOH) 331 nm (ε=5945), 257nm (ε=27215), 247nm (ε=28319), 212 nm (ε=37613).
-99CZ 282900 B6
Příklad 42
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)pyrimidin]thiomočovina
Roztok 2-aminopyrimidinu (1,90 g, 20 mmol) a 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 115 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,21 g (22 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)pyrimidin]thiomočoviny.
T.t. 174-176 °C;
IR (KBr, cm'1) 3184, 3034, 1561, 1409, 1344, 1291, 1165, 1030, 836, 792;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (br s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 8,4 (d, J=5 Hz, 2H) 7,4-7,2 (m, 5H), 7,0 (d, J=5 Hz, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H);
MS (FD) m/e 272 (M*);
UV (EtOH) 274nm (ε=25263), 248nm (ε=15528), 203nm (ε=17107).
Analýza pro C^H^N-iS:
Teorie: C 61,74; H 5,92; N 20,57.
Nalezeno: C 61,44; H 6,11; N 20,38.
Příklad 43
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(4-fluorfenyl))thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol), triethylaminu (1,01 g, 10 mmol) a 2-amino-
4-(4-fluorfenyl)thiazolhydrojodidu (3,2 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,06 g (30 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[2-(4-(4-fluorfenyl))thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 224 - 228 °C;
IR (KBr, cm'1) 3178, 3030, 1553, 840, 737, 670;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 7,8-7,2 (m, 10H), 3,90-3,81 (m, 2H), 2,95 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 357 (M');
UV (EtOH) 282nm (ε=15755), 264nm (ε=17277), 239nm (ε=13046), 209nm (ε= 18271).
Analýza pro CigH^NsSiF:
Teorie: C 60,42; H 4,48; N 11,74.
Nalezeno: C 60,79; H 4,48; N 11,63.
- 100CZ 282900 B6
Příklad 44
Methylester thiomočoviny N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny]
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (0,82 g, 5 mmol) a methylesteru 2-aminothiazoloctové kyseliny (0,85 g, 5 mmol) v N.N-dimethylformamidu (20 ml) se udržuje zahříváním na teplotě 100 °C po dobu 72 hodin, reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,52 g (31 % teorie) methylesteru N-(2-fenethyl)-N'-thiomočoviny N-(2-fenethyl)N’-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny].
T.t. 125-127 °C;
IR (KBr, cm’1) 3168, 3085, 1740, 1557, 1524;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,4 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,85 (s, 1H),
3,8 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 335 (M*);
UV (EtOH) 291nm (ε=19133), 258nm (e=I0917), 202nm (ε=21433).
Analýza pro C15H17N3S2O2:
Teorie: C 53.71; H 5,11; N 12,53.
Nalezeno: C 53,96; H 5,16; N 12,79.
Příklad 45
N-(2-Fenethyl)-N’-[2-thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (7,5 g, 49,9 mmol) a 2-aminothiazolu (4,6 g, 45,9 mmol) v N,Ndimethylformamidu (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 115 °C po dobu 12 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu, čímž se získá
5,7 g (47 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm1) 3187, 3033,2978, 1569, 1515, 1470, 1454, 1216, 1170, 1063;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,7 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 6H), 7,1 (d, J=3 Hz. 1H), 3,8 (m, 2H). 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 263 (M~);
UV (EtOH)288nm (ε=19656), 257 nm (ε=11658), 203 nm (ε=20054).
Analýza pro C|2H13N3S2:
Teorie: C 54,72; H 4,97; N 15,95.
Nalezeno: C 54,63; H 5,02; N 15,85.
- 101 CZ 282900 B6
Příklad 46
N-(2-[Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethyIisothiokyanátu (3,30 g, 20 mmol) a 2-aminothiazolu (2,0 g. 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překiystaluje z ethylacetátu. čímž se získá 2,66 g (50%) N-(2-[Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 147-148 °C;
IR (KBr, cm’1) 3170, 3118, 2989, 1566, 1513, 1180, 706;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (br s, 1H), 9,7 (br s, 1H), 7,38 (d, J=3 Hz, 1H), 7,1 (d, J=3 Hz, 1H), 5,45 (br s, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,25 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H);
MS (FD) m/e 267 (M+);
UV (EtOH) 288nm (ε=19663), 256 nm (ε=10534), 201 nm (ε=14819).
Analýza pro C^Hi^S?:
Teorie: C 53,89; H 6,41; N 15,71.
Nalezeno: C 54,15; H 6,52; N 15,84.
Příklad 47
Ethylester thiomočoviny N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny]
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol) a ethylesteru 2-aminothiazoloctové kyseliny (3,72 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá
1.7 g (24 % teorie) ethylesteru thiomočoviny N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny).
T.t. 80-83 °C;
IR (KBr, cm'1) 3184, 3109, 1730, 1580, 704;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (brs, 1H), 9,4 (brs, 1H) 7,4-7,2 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 4.1 (q, J=7 Hz. 2H), 3,8 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2.9 (t, J=7 Hz, 2H), 1,2 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 349 (M‘);
UV (EtOH) 291nm (ε=15025), 250nm (ε=10893), 203nm (ε=24071).
Analýza pro C16H19N3S2O2:
Teorie: C 54,99; H 5,48; N 12,02.
Nalezeno: C 55,24; H 5,62; N 11,96.
- 102CZ 282900 B6
Příklad 48
Thiomočovina N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny]
Roztok ethylesteru thiomočoviny N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny] (0,70 g, 2,0 mmol) a 1N roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml, 2,5 mmol) v 50 ml směsi 1 : 1 acetonitrilu a vody se míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs vlije do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 2 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou a zkoncentrují se. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,29 g (45 % teorie) thiomočoviny N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-thiazolyloctové kyseliny],
T.t. 188-190 °C;
IR (KBr, cm·') 3200-2800 (br), 1659, 1586, 1377,671;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 2H), 9,6 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,85 (s, 1H),
3,8 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 322 (M~);
UV (EtOH) 291nm (e=19464), 257nm (ε=10601), 202nm (ε=20396).
Analýza pro C14H15N3S2O2:
Teorie: C 52,32; H 4,70; N 13,07.
Nalezeno: C 52,58; H 4,88; N 13,34.
Příklad 49
N-(Benzyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočovina
Roztok benzylisothiokyanátu (1,5 g, 10 mmol) a 2-aminothiazolu (1,00 g, 10 mmol) v N,Ndimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 12 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu, čímž se získá 1,15 g (46 % teorie) N-(benzyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 165-167 °C;
IR (KBr, cm’1) 3171, 3038, 1560, 1509, 1451, 1183,972, 691;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 6H), 7.05 (d, J=3 Hz, 1H), 4,8 (m, 2H);
MS (FD) m/e 249 (M‘);
UV (EtOH) 289nm (ε=19103), 257 nm (ε=12196), 204 nm (ε=21328).
Analýza pro CnHnNjS?:
Teorie: C 52,99; H 4,47; N 16,85.
Nalezeno: C 53,09; H 4,50; N 16,77.
- 103 CZ 282900 B6
Příklad 50
N-(2-Fenethyl)-N'-(2-pyrazinyl)thiomočovina
Roztok 2-aminopyrazinu (1,90 g, 20 mmol) a 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 17 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,95 g (18 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(2-pyrazinyl)thiomočoviny.
T.t. 142-143 °C;
IR(KBr, cm’1) 3181, 3049, 1606, 1533, 1472, 1314, 1221,862, 725;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (brs, 1H), 10,95 (br s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,18 (d, J=2 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2 Hz, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 258 (M*);
UV (EtOH) 318nm (ε=10579), 263nm (ε=17922), 202nm (ε=15887).
Analýza pro C13H14N4S:
Teorie: C 60,44; H 5,46; N 21,69.
Nalezeno: C 60,45; H 5,63; N 22,02.
Příklad 51
N-(2-Fenethyl)-N'-(3-pyrazolyl)thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 3-aminopyrazolu (1,66 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 18,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu, čímž se získá 2,38 g (48 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(3-pyrazolyl)thiomočoviny.
T.t. 142-144 °C;
IR (KBr cm'1) 3397, 3207. 3078. 1576, 1537, 1255, 1182, 751;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 5,83 (s, 1H), 3.75 (m. 2H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 246 (M~);
UV (EtOH) 264nm (ε=21473). 204nm (ε= 17842).
Analýza pro C12H14N4S:
Teorie: C 58,51; H 5,73; N 22.74.
Nalezeno: C 58.80; H 5,83; N 23.00.
- 104CZ 282900 B6
Příklad 52
N-(2-Fenethyl)-N'-(fenyl)thiomočovina
Roztok anilinu (1,86 g, 20 mmol) a 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N,Ndimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 2,88 g (56 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(fenyl)thiomočoviny.
T.t. 102-104 °C;
IR (KBr, cm’1) 3375, 1592, 1542, 1493, 1250, 1000, 695;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,85 (br s, 1H), 7,5-7,0 (m, 10H), 6,0 (br s, 1H), 3,9 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 256 (M‘);
UV (EtOH) 248nm (ε=15081), 206nm (ε=25573).
Analýza pro C^H^NiS:
Teorie: C 70,28; H 6,29; N 10,93.
Nalezeno: C 70,14; H 6,37; N 10,97.
Příklad 53
N-(ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Roztok ethylisothiokyanátu (1,74 g, 20 mmol) a 2-aminothiazolu (2,00 g, 20 mmol) vN.Ndimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 23 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu, čímž se získá 0,48 g (13 % teorie) N-(ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 135-136 °C;
IR (KBr, cm’1) 3165, 3021, 1574, 1501, 1435, 1366, 1215, 1179, 695;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,4 (br s, 2H), 7,4 (d, J=3 Hz, 1H), 6,8 (d, J=3 Hz, 1H), 3.7 (m, 2H), 1,4 (t. J=7 Hz. 3H);
MS (FD) m/e 187 (M’);
UV (EtOH) 287nm (e=19544), 256 nm (ε=10213), 202 nm (ε=1 1588).
Analýza pro C6H9N3S2:
Teorie: C 38,48; H 4,84; N 22,44.
Nalezeno: C 38,71; H 4,92; N 22,66.
- 105 CZ 282900 B6
Příklad 54
N-(2-Fenethyl)-N'-(2-chlorfenyl)thiomočovina
Roztok 2-chloranilinu (2,55 g, 20 mmol) a 2-fenylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) v N.N-dimethylformamidu (50 ml) se udržuje zahříváním na teplotě 100 °C po dobu 17 hodin. Reakční smě se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá
1,18 g (20 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(2-chlorfenyl)thiomočoviny.
IR (KBr. cm'1) 3378, 3167, 1540, 1499, 1470, 1250, 1060, 758, 685;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (br s, IH), 7,5-7,2 (m, 9H), 5,9 (br s, IH), 3,9 (m, 2H),
2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 290 (M+);
UV (EtOH) 245nm (ε= 16042), 209nm (ε=29276).
Analýza pro Ci5H15N2SCl:
Teorie: C 61,95; H 5,20; N 9,63.
Nalezeno: C 61,69; H 5,28; N 9,84.
Příklad 55
N-(Benzyl)-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok benzyisothiokyanátu (3,0 g 20 mmol) a 2-amino-5-chlorthiazolu (2,69 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,86 g (15 % teorie) N-(benzyl)-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 162-164 °C;
IR (KBr, cm'1) 3154, 3003, 2958, 1588, 1515, 1421, 1231, 1192, 726;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.8 (br s, IH), 7,45 (s IH), 7,4-7,2 (m, 5H), 4,7 (m. 2H);
MS (El) m/e 283 (M+);
UV (EtOH) 295nm (ε=6457), 259 nm (e=5741), 208 nm (ε= 11042).
Příklad 56
N-(3-Fenylpropyl)-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 3-fenylpropylisothiokyanátu (3,54 g, 20 mmol) a 2-amino-5-chlorthiazolu (2,69 g. 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu
- 106CZ 282900 B6 sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,29 g (5 % teorie) N-(3-fenyl)-N'-propyl)-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 121-130 °C;
IR(KBr, cm’1) 3160, 3100, 2949, 1565, 1517, 1493,698;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,5 (br s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 3,5 (m, 2H), 2,6 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,8 (m, 2H);
MS (FD) m/e 311 (M‘);
UV (EtOH) 295nm (ε=14069), 259nm (ε=12092), 205nm (ε=27316).
Analýza pro CBH14N3S2CI:
Teorie: C 50.07; H 4,52; N 13,47.
Nalezeno: C 50,17; H 4,51; N 13,42.
Příklad 57
N-(2-Fenethyl)-N'-(5-tetrazolyl)thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 5-aminotetrazolmonohydrátu (2,06 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 21 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu. promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu, čímž se získá 0,59 g (12 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(5-tetrazolyl)thiomočoviny.
T.t. 161-177 °C;
IR(KBr, cm’1) 3451, 3235, 3148, 1547, 1511, 1169, 697;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 10,4 (m, 1H), 8,6 (br s, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 3,8 (m, 2H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 248 (M*);
UV (EtOH) 258nm (ε= 13630), 234nm (ε= 15631), 204nm (ε=15594).
Příklad 58
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-methyl-5-acety!)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,14 g. 7 mmol) a 2-amino-4-methyl-5-acetylthiazolu (1,09 g, 7 mmol) v N.N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 23 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu. promyje se vodou. IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethylacetátu. čímž se získá 0,21 g (9 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methyl-5-acetyl)thiazolyljthiomočoviny.
lR(KBr, cm1) 3314, 3060, 1694, 1610, 1555, 1507, 1372. 1233,980, 667;
- 107CZ 282900 B6 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,5 (br s, 1H) 8,8 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,8 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H) 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H);
MS (FD) m/e 319 (M');
UV (EtOH) 319nm (ε=16944), 230 nm (ε=13216), 201 nm (ε= 18476).
Příklad 59
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(6-chlor)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-6-chlorpyrazinu (2,59 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 35 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,23 g (4 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(6-chlor)pyrazinyl]thiomočoviny.
T.t. 194-195 °C;
IR(KBr, cm’1) 3171, 2932, 1575, 1517, 1465, 1359, 1270, 1169, 707;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 292 (M+);
UV (EtOH) 328nm (ε=12858), 265nm (ε=17945), 201nm (ε=17746).
Příklad 60
N-(2-Fenbutyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočovina
Roztok 3-aminothiazolu (2,00 g, 20 mmol) a 2-fenbutylisothiokyanátu (3,8 g, 20 mmol) vN,Ndimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 26 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá
2,3 g (39 % teorie) N-(2-fenbutyl)-N'-[2-thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 105-107 °C;
IR (KBr, cm'1) 3171, 2932, 1575, 1517, 1465, 1359, 1169, 1064, 707;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, 1H), 9.7 (br s, 1H). 7.4-7,1 (m. 7H), 3.6 (m, 2H),
2,6 (m. 2H), 1,6 (m, 4H);
MS (FD) m/e 291 (M*);
UV (EtOH) 288nm (ε=19013), 256 nm (e=10681), 203 nm (e=l8908).
Analýza pro C14H17N3S2:
Teorie: C 57,70; H 5.88; N 14,42.
Nalezeno: C 57,60; H 6,08; N 14,56.
- 108CZ 282900 B6
Příklad 61
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(3-nitro)fenyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (0,74 g, 4,5 mmol) a 2-amino-4-[(3-nitro)fenyl]thiazolu (1,00 g,
4,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C. Po 120 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,07 g (4 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(3-nitro)fenyl)thiazolyljthiomočoviny.
T.t. 192-196 °C;
IR(KBr, cm'1) 3165, 3023, 1571, 1517, 1352, 1217, 1 166;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br s, 1H), 9,0 (br s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (t, J=6 Hz, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,8 (m, 2H), 2,95 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 384 (M+);
UV (EtOH) 286nm (e=21349), 264nm (ε=22766), 237nm (e=l 8307), 202nm (ε=28514).
Analýza pro C18H16N4S2O2:
Teorie: C 56,23; H 4,19; N 14,57.
Nalezeno: C 56,12; H 4,24; N 14,47.
Příklad 62
N-(n-Propyl)-N'-[2-(5-chlorthiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-amino-5-chlorthiazolu (2,69 g, 20 mmol) a n-propylisothiokyanátu (2,0 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 19 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,17 g (4 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-chlorthiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 128-133 °C;
IR(KBr, cm1) 3170, 2958, 1560, 1487, 1187, 691;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,4 (s 1H), 3,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 235 (M*);
UV (EtOH) 294nm (ε=12928), 259nm (e= 10257), 204nm (ε=16979).
Analýza pro C7H10N3S2CI:
Teorie: C 35,66; H 4,28; N 19,82.
Nalezeno: C 35,85; H 4,19; N 19,78.
- 109CZ 282900 B6
Příklad 63
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(2',2'-difenyl-2'-kyano)ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (0,49 g, 3 mmol). a 2-amino-(4-(2',2'-difenyl-2'-kyano)ethyl)thiazolu (0,91 g, 3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 91 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC na silikagelu, čímž se získá 0,28 g (20 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(2',2'-difenyl-2’-kyano)ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR(KBr, cm'1) 3179, 3024, 2238, 1562, 1250, 698;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (s, 1H), 10,4 (br s, 1H), 7,5-7,2 (m, 15H), 6,6 (s, 1H),
3.85 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 468 (M‘);
UV (EtOH), 292nm (ε=12023), 259nm (ε=5862), 202 nm (ε=25516).
Analýza pro C27H24N4S2:
Teorie: C 69,20; H 5,16; N 11,95.
Nalezeno: C 69,05; H 5,33; N 11,76.
Příklad 64
N-(2-[ 1 -Cyklohexeny l]ethyl)-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (3,30 g, 20 mmol) a 2-aminobenzothiazolu (3,0 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se udržuje zahříváním na teplotě 100 °C po dobu
17.5 hodin, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,57 g (40 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 185-186 °C;
IR (KBr, cm'1) 3179, 3044, 2921,2830, 1556. 1523, 1441, 1196;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s. 1H), 10,2 (br s, 1H), 8,0-7,2 (m, 4H), 5.45 (s, 1H),
3.65 (m, 2H), 2,3 (t, J=7 Hz, 2H), 1.9 (m, 4H). 1,5 (m, 4H):
MS (FD) m/e 317 (M*);
UV (EtOH) 287nm (ε=20679), 201 nm (ε=25939).
Analýza pro C16H19N3S?:
Teorie: C 60.53; H 6,03; N 13,24.
Nalezeno: C 60,29; H 5,94; N 13,49.
-110CZ 282900 B6
Příklad 65
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol) a 2-amino-4-ethylthiazolu (1,28 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 23 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,84 g (29 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 145-146 °C;
IR (KBr, cm'1) 3199, 3049, 2962, 1591, 1275, 685;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, IH), 9,8 (br s, IH), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,6 (s, IH), 3,8 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H), 2,45 (q, J=7 Hz, 2H), 1,1 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 291 (M‘);
UV (EtOH) 292nm (ε=19382), 257 nm (ε= 10362), 202 nm (ε=20282).
Analýza pro C14H17N3S?:
Teorie: C 57,70; H 5,88; N 14,42.
Nalezeno: C 57,47; H 5,91; N 14,51.
Příklad 66
N-[(2-Benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (8,9 g, 50 mmol) a 2-aminobenzothiazolu (7,5 g, 50 mmol) v acetonitrilu (125 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 5,75 g (44 % teorie) N-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu.
IR (KBr, cm’1) 3199, 3049, 2962, 1628, 1461, 738;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,85 (s, IH), 8,1 (br s, IH), 7,9-7,0 (m, 6H);
MS (FD) m/e 261 (M~);
UV (EtOH) 366nm (ε=13072), 305 nm (ε=11556), 213 nm (ε=35893).
Analýza pro CnHgNjS?:
Teorie: C 50,75; H 3,10; N 21,52.
Nalezeno: C 50,50; H 3,02; N 21,49.
Příklad 67
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N’-[2-benzylthiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-benzylthiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,1 g, 8 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (1,25 g, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se zahříváním za míchání udržuje na teplotě 100 °C. Po 1,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-benzylthiazolyl]thiomočoviny.
IR(KBr, cm’1) 3181, 3050, 1587, 1527, 1231,753;
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 7,8-7,2 (m, 8H). 3,95 (m, 2H),
3,1 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 347 (Ml;
UV (EtOH) 301nm (ε=23050), 202 nm (ε=30924).
Příklad 68
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,04 g, 4 mmol) a 2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (0,63 g, 4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Pojedná hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,88 g (63 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
IR(KBr, cm'')3180, 2997, 1569, 1527, 1209, 755;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 7,8-7,2 (m, 8H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 347 (M*);
UV (EtOH) 301nm (ε=25367), 202 nm (ε=31735).
Analýza pro C16H14N3S2CI:
Teorie: C 55,24; H 4,06; N 12,08.
Nalezeno: C 55,05; H 4,05; N 12,03.
Příklad 69
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1.04 g, 4 mmol) a2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (0,63 g, 4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Pojedná hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0.89 g (64 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm’1) 3180, 2997. 1569, 1527, 1257, 755;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 12.0 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 7,9-7,2 (m, 8H), 3.85 (m, 2H).
2,95 (t. J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 347 (M*);
UV (EtOH) 301nm (ε=25731), 218nm (ε=29376), 202 nm (ε=28033).
-112CZ 282900 B6
Analýza pro C^HuNjSiCl:
Teorie: C 55,24; H 4,06; N 12,08.
Nalezeno: C 55,27; H 4,02; N 12,10.
Příklad 70
N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,04 g, 4 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (0,62 g, 4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Pojedná hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0.9 g (66 % teorie) N-[2-(2methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm ')3180, 1672, 1539, 1437, 1202, 1137, 783;
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 7,9-7,0 (m, 8H), 3,85 (m, 2H),
3,75 (s, 3H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 343 (M+);
UV (EtOH) 301nm (ε=25894), 218nm (ε=28357), 202 nm (ε=32552).
Analýza pro C17H17N3OS?:
Teorie: C 59,45; H 4,99; N 12,23.
Nalezeno: C 59,70; H 5,01; N 11,99.
Příklad 71
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,04 g, 4 mmol) a 2-(3-methoxyfenvl)ethylaminu (0,62 g, 4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Pojedná hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,77 g (56 % teorie) N-[2-(3methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm1) 3180, 1670, 1543, 1479, 1205, 1136, 718;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 7,9-6,8 (m, 8H), 3,87 (m. 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 343 (M~);
UV (EtOH) 301 nm (ε=24893), 216nm (ε=28250), 203 nm (ε=33504).
Analýza pro C|-H^N;,OS2:
Teorie: C 59,45; H 4,99; N 12,23.
Nalezeno: C 59,36; H 5,02; N 12,00.
- 113 CZ 282900 B6
Příklad 72
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,04 g, 4 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (0,62 g, 4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Pojedná hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,85 g (62 % teorie) N-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-benzothiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm’1) 3162, 1610, 1572, 1255, 1208, 1106, 761;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 7,9-6,8 (m, 8H), 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 343 (M*);
UV (EtOH) 301nm (ε=22113), 218nm (ε=23878), 201 nm (ε=28098).
Analýza pro Ci-H^NsOS?:
Teorie: C 59,45; H 4,99; N 12,23.
Nalezeno: C 59,33; H 5,06; N 12,04.
Příklad 73 l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (1,8 g, 10 mmol), 2-amino-4,5-dimethylthiazolhydrochloridu (1,65 g, 10 mmol) a triethylaminu (1,01 g, 10 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 7 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu, čímž se získá surový l-[(2-[4.5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol jakožto žlutá pevná látka, která se v dalším stupni používá bez čištění.
Příklad 74
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (10 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (1,55 g, 10 mmol) v N.N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,1 g (65 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyljthiomočoviny.
IR (KBr, cm’1) 3171, 3013, 1583, 1549, 1510, 1216, 759;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H), 3.85 (m, 2H). 3,05 (t, J=7 Hz. 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (FD) m/e 325 (M*);
UV (EtOH) 297nm (ε=9209), 257nm (ε=5133), 201 nm (ε= 14635).
-114CZ 282900 B6
Příklad 75
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (10 mmol) a2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (1,55 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,2 g (67 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyljthiomočoviny.
IR(KBr, cm'1) 3182, 3018, 1584, 1549, 1511, 1215,788;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 3,85 (m, 2H),
2,9 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (FD) m/e 325 (MQ;
UV (EtOH) 297nm (ε=6543), 257nm (ε=3650).
Analýza pro C14Hi6N3S2Cl:
Teorie: C 51,60; H 4,95; N 12,89.
Nalezeno: C 51,73; H 4,99; N 13,16.
Příklad 76
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (47) (10 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,9 g (65 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 178-180 °C;
IR(KBr, cm'1) 3175, 2998, 1598, 1495, 1213,760, 707;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 7,25-6,8 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,87 (t. J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (FD) m/e 321 (MQ;
UV (EtOH) 297nm (ε=18573), 258nm (ε=10587). 202 nm (ε=28862).
Analýza pro CisHigN^OSi:
Teorie: C 56,04; H 5,96; N 13,09.
Nalezeno: C 56,29; H 6,19; N 13,27.
- 115 CZ 282900 B6
Příklad 77
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (10 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,2 g (69 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5dimethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 146-148 °C;
IR (KBr, cm’1) 3179, 3035, 1587, 1551, 1214, 701,682;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,25-6,8 (m, 4H), 3,8 (m, 2H),
3,75 (s, 3H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (FD) m/e321 (MT);
UV (EtOH) 297nm (ε=16992), 258nm (ε=9639), 202 nm (ε=27993).
Analýza pro Ci5H19N3OS2:
Teorie: C 56,04; H 5,96; N 13,09.
Nalezeno: C 56,01; H 5,96; N 13,30.
Příklad 78
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (10 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,2 g (69 % teorie) N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(4.5dimethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 178-180 °C;
IR (KBr, cm'1) 3174, 3024, 1590, 1552, 1214, 688;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,2(d, J=8 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8 Hz. 2H), 3,78 (m, 2H). 3,75 (s, 3H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (FD) m/e321 (\f);
UV (EtOH) 297nm (ε=8102), 258nm (ε=4813), 223 nm (ε=6614).
-116CZ 282900 B6
Příklad 79
N-(2-Fenethyl)-N'-(5-[3-methyl]isothiazolyl)thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 5-amino-3-methylisothiazolu (3,0 g, 20 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (30 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 5,5 g (100 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-(5-[3-methyl]isothiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 213-216 °C;
IR (KBr, cm’1) 3188, 2744, 1593, 1525, 1495, 1423, 1313, 1248, 829, 777, 752, 705,670,522;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,3 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,85 (br s, 1H), 3,7 (m, 2H),
2,9 (t, J=7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H);
MS (FD) m/e 278 (M+);
UV (EtOH) 286nm (ε=12263), 247 nm (ε=14257), 206 nm (ε=27381).
Příklad 80
N-[(2-[6-Fluorfenyl]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (17,8 g 100 mmol) a 2-amino-6-fluorbenzothiazoIu (16,8 g, 100 mmol) v acetonitrilu (700 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a pak při teplotě 40 °C po dobu 6 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 19,5 g (70 % teorie) N-[(2-[6-fluorfenyl]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu.
IR (KBr, cm’1) 3200, 3050,2558, 1595, 1560, 1461, 1331, 1216, 1088, 1040, 948, 740, 648, 627;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,1 (br s, 1H), 7,9-7,0 (m, 4H);
MS (FD) m/e 279 (M+H);
UV (EtOH) 364nm (ε=7372), 306 nm (ε=13593), 213 nm (ε=31325).
Analýza pro C11H7N4S2F:
Teorie: C 47,47; H 2,54; N 20,13.
Nalezeno: C 47,72; H 2,66; N 20,09.
Příklad 81
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočovina
Roztok 1 -[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,1 g, 8 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (1,25 g, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočoviny.
-117CZ 282900 B6
T.t. 188- 189 °C;
IR (KBr, cm·') 3166, 3014, 1560, 1538, 1460, 1217, 1198, 853;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,9-7,2 (m, 7H), 3,9 (m, 2H),
3,1 (t, J=7 Hz. 2H);
MS (FD) m/e 365 (M*);
UV (EtOH) 301nm (ε=22535), 216nm (ε=27344), 201 nm (ε=28624).
Analýza pro C16H|3N3S2C1F:
Teorie: C 52,53; H 3,58; N 11,49.
Nalezeno: C 52,79; H 3,72; N 11,76.
Příklad 82
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,1 g, 8 mmol) a2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (1,25 g, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2-(3chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 193-194 °C;
IR (KBr, cm1) 3171, 3015, 1557, 1526, 1460, 1229, 1201,866;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,9-7,2 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 3,0 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 365 (M*);
UV (EtOH) 301nm (ε=24232), 217nm (ε=30020), 201 nm (ε=31875).
Analýza pro C16H13N3S2CIF:
Teorie: C 52,53; H 3,58; N 11,49.
Nalezeno: C 52,50; H 3,67; N 11,38.
Příklad 83
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,1 g, 8 mmol) a 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (1,25 g, 8 mmol) v N.N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2-(4chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 217-218 °C;
IR (KBr. cm’1) 3168, 3033, 1559, 1532, 1491, 1462, 1230, 1143,809;
-118CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,9-7,2 (m, 7H), 3,85 (m, 2H),
2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 365 (M’)j
UV (EtOH) 301nm (ε=24527), 220nm (ε=31031).
Analýza pro C^HijNjS^CIF:
Teorie: C 52.53; H 3,58; N 11,49.
Nalezeno: C 52,80; H 3,70; N 11,34.
Příklad 84
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyI]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,1 g, 8 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (1,25 g, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2-(2methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 208-209 °C;
IR (KBr, cm’1) 3168, 3034, 1561, 1536, 1462, 1242, 1198, 852;
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,9-7,0 (m, 7H), 3,85 (m, 2H),
3,8 (s, 3H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 361 (M*);
UV (EtOH) 300nm (ε=24273), 218nm (ε=28369), 201 nm (ε=34036).
Analýza pro CnH^NsOSiCF:
Teorie: C 56,49; H 4,46; N 11,63.
Nalezeno: C 56,56; H 4,59; N 11,66.
Příklad 85
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,1 g, 8 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (1,25 g. 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2-(3methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 190-192 °C;
IR (KBr, cm’1) 3050, 1536, 1460, 1302, 1221, 1060, 674;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,9-7,0 (m, 7H), 3,85 (m, 2H),
3,75 (s, 3H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
-119CZ 282900 B6
MS (FD) m/e361 (M*);
UV (EtOH) 301 nm (ε=24608), 218nm (ε=28535), 201 nm (ε=37337).
Analýza pro Ci7H|6N3OS2CF:
Teorie: C 56,49; H 4,46; N 11,63.
Nalezeno: C 56,21; H 4,54; N 11,40.
Příklad 86
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (54) (2,1 g, 8 mmol) a2-(4methoxyfenyl)ethylaminu (1,25 g, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (57 % teorie) N-[2(4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 203-204,5 °C;
IR (KBr, cm'1) 3001, 1561, 1539, 1458, 1251, 860, 818;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 7,9-6,9 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e361 (M*);
UV (EtOH) 301nm (ε=23562), 222 nm (ε=28328).
Analýza pro Ci7H16N3OS2CF:
Teorie: C 56,49; H 4,46; N 11,63.
Nalezeno: C 56,70; H 4,42; N 11,79.
Příklad 87
N-[(2-[5-Chlorfenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok l,l'-thiokarbonyldiimidazolu (25 g, 140 mmol) a2-amino-6-chlorthiazolu (18,8 g, 140 mmol) v acetonitrilu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 21,2 g (62 % teorie) N-[(2-[5-chlorfenyl]thiazolyl)thiokarbamoyljimidazolu.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7.5 (s, 1H):
MS (FD) m/e 176 (M*-C3H3N2).
Příklad 88
N-[2-(2-Chlorfenyi)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,68 g, 2,8 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (0,46 g, 2,8 mmol v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C.
- 120CZ 282900 B6
Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,68 g (73 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 172-174 °C;
IR (KBr, cm’1) 3318, 2873, 1606, 1526, 1513, 1436, 1351, 1237, 747;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (br s, 1H), 8,5 (br s, 1H) 7,4 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 331 (Mj;
UV (EtOH) 295nm (ε=11804), 259 nm (ε= 10397), 202 nm (ε=27067).
Analýza pro CJHnNjSiCb:
Teorie: C 43,38; H 3,34; N 12,65.
Nalezeno: C 43,61; H 3,57; N 12,57.
Příklad 89
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N’-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5 mmol) a 2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (0,78 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. čímž se získá 0,9 g (54 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 154-155 °C;
IR (KBr, cm’1) 3178, 3044, 1557, 1520, 1458, 1346, 1196, 784, 755;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (brs, 1H), 8,4 (brs, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 331 (MJ;
UV (EtOH) 296nm (ε=14281), 259 nm (ε=12090), 205 nm (ε=29809).
Příklad 90
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5 mmol) a 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (0,78 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 100 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu.
- 121 CZ 282900 B6 čímž se získá 1,1 g (66 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 178-180 °C;
IR(KBr, cm'1) 3180, 2927, 1610, 1536, 1492, 1325, 1256, 1 181, 1088, 1014,81 1,747, 643.508;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H) 7,4 (s, 1H), 7,32 (d, J=8 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8 Hz, 2H), 3,7 (m, 2H) 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 331 (MM;
UV (EtOH) 295nm (ε= 13675), 259 nm (ε= 12330), 202 nm (ε=27524).
Analýza pro C12H11N3S2CI2:
Teorie; C 43,38; H 3,34; N 12,65.
Nalezeno: C 43,61; H 3,46; N 12,85.
Příklad 91
N-(2-(l-Methyl)-2-pyrrolylethyl-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Isothiokyanát 2-(2-aminoethyl)-l-methylpyrrolu, připravený podle Ann 657, str. 104 až 107 (1962), o hodnotách ‘H-NMR (CDCIj) δ 2,95 (t, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 5,9 - 5,95 (m, 1H), 6,05 (t, 1H), 6,55 (t, 1H), se rozpustí v dimethylformamidu (4 ml). Do tohoto roztoku se přidá 200 mg (2 mmol) 2-aminothiazolu a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu přibližně 16 hodin. Přidá se ethylacetát a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a solankou. Vysuší se síranem sodným, produkt se čistí na sloupci silikagelu za použití systému 1 : 1 ethylacetát/hexan jakožto elučního činidla. Získá se celkem čistá N-(2(l-methyl)-2-pyrrolylethyl-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina. Překrystalováním ze systému toluen/hexany se získá 150 mg N-(2-(l-methyl)-2-pyrrolylethyl-N’-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 183-184 °C /za rozkladu/ ‘H-NMR (DMSO-ds) δ 2,86 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (q, 2H), 5,85-5,90 (m, 2H), 6.62 (s, 1H). 7,09 (d, 1H), 7,36 (d, 1H) 9,74 (broad s, 1 Η), 11,65 (br s, 1H).
“C-NMR (DMSO-d6) δ 25,03, 33,31, 43,92, 106,24, 106,31, 112,03, 121,55, 129,33, 136,71. 161,68, 178,25.
Příklad 92
N-(2-(l-Piperazinylethyl))-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Přidá se 1,78 g thiokarbonyldiimidazolu (10 mmol) do roztoku 1.29 g l-(2-aminoethyl)piperazinu (10 mmol) v 5 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Methylenchlorid se odpaří a přidá se 40 ml dimethylformamidu spolu s 10,01 g 2-aminothiazolu. Směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě 100 °C. Produkt se čistí chromatografíí na silikagelovém sloupci aeluuje se směsí methanolu a chloroformu. Překrystalování soli s kyselinou šťavelovou se dosáhne dalšího vyčištění.
‘H-NMR (oxalát v D2O): 2,8-3,7 ppm (m), 6,75 ppm (d), 7,1 ppm (d).
- 122 CZ 282900 B6
Příklad 93
N-(2-(2-Chlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Thiokarbonyldiimidazolid (980 mg, 5,5 mmol) se rozpustí v 20 ml methylenchloridu. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá 2-chlorfenethylamin (0,69 ml, 5 mmol) ve 20 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Reakce se nechá probíhat při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, nechá se ohřát na teplotu místnosti a zkoncentruje se na malý objem ve vakuu. Do zbytku se přidá 20 ml dimethylformamidu a 2-aminothiazol (700 mg, 7 mmol). Směs se udržuje na teplotě 100 °C po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije do IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická fáze se promyje solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a dělí se na silikagelovém sloupci chromatograficky. Výtěžek je 440 mg (30 % teorie) N-(2-(2-chlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
'H-NMR (CDC13) δ 7,38-7,17 (m, 5H, Clf, thiazol) 6,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H, thiazol), 4,02 (q, J = 7Hz, 2H, CH:NH), 3,17 (t, J = 7,1 Hz, CH2) 13C-NMR (CDC13) δ 177,5 (C=S), 161 (thiazol), 137,5 (thiazol), 136,0 (Clf), 134,1 (Clf), 131,1 (Clf), 129,5 (Clf), 128,0 (Clf) a 126,7 (Clf) 111,1 (thiazol), 44,8 (CH2) a 32,3 (CH2).
Příklad 94
N-(2-(2-Methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Do roztoku 1,8 g (10 mmol) Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidá do 1.46 ml (10 mmol) 2-methoxyfenethylaminu. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny. Po přidání hexanu se reakční směs zfiltruje a odpaří se. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (8 ml) a přidá se 1,0 g (10 mmol) 2-aminothiazolu (Měrek). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu přibližně 16 hodin. Přidá se ethylacetát a zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a promyje se zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou (dvakrát). Vysuší se síranem sodným a produkt se čistí na silikagelovém sloupci za použití systému hexany/ethylacetát (2 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,77 g surové N-(2-(2-methoxy)fenethyl)-N'(2-thiazolyl)thiomočoviny. Překrystalováním z toluenu se získá 0,54 g stále ještě surového produktu. Konečného vyčištění se dosahuje použitím sloupce oxidu hlinitého za eluování chloroformem (obsahujícím 0,5 % kyseliny octové) jakožto elučním činidlem. Tak se získá 85 mg N-(2-(2-methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 126,0-127,5 °C.
'H-NMR (CDC13) δ 3,03 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,96 (q, 2H), 6,79-6,93 (m, 3H), 7,20-7.26 (m, 3H), 10,35 (br s, 1H). 10,73 (brs, 1H).
I3C-NMR (CDC13) δ 29,59, 45,69, 55,19, 110.22, 110,97, 120,40, 126.75, 127,96, 130,78, 137.72. 157,62. 161.58, 177,34.
- 123 CZ 282900 B6
Příklad 95
N-(2-(4-Fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 94 se za použití 4-fluorfenethylaminu získá N-(2-(4fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Analýza vypočtena: C 51,22, H 4,30, N 14,93;
nalez: C51,0, H 4,35, N 14,8.
T.t. 124,5-126,0 °C.
'H-NMR (CDC13) δ 3,0 (t, 3H), 4,0 (q, 3H), 6,86 (d, IH), 7,0-7,3 (m, 5H).
13C-NMR (CDC13) δ 34,05, 46,82, 1 11,35, 115,38 (d, 2C), 130,39 (d, 2C), 134,20 (d, 1C), 137,46, 161,74 (d, 1C), 161,83, 177,52.
Příklad 96
N-(2-(4-Nitro)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 93 se za použití 4-nitrofenethylaminu získá N-(2-(4nitro)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj) δ 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H, O2Nf), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H, O2NPh), 7,21 (d, J =
3,7 Hz, IH, thiazol), 6,84 (d, J = 3,7 Hz, IH, thiazol), 4,01 (q, J = 5,7 Hz, 2H, CH2NH), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2).
C-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 179 (C=S), 161 (thiazol), 146,4 (O2NPh), 136,9 (thiazol), 129 (O2NPh), 123,4 (O2NPh), 111,1 (thiazol), 45,3 (CH2), 34,3 (CH2).
Příklad 97
N-(2-(4-Amino)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Tato sloučenina se získá redukcí N-(2-(4-nitro)fenethyl)-N'(2-thiazolyl)thiomočoviny, připravené způsobem podle příkladu 96, železem a kyselinou chlorovodíkovou, jak je popsáno v literatuře (Vogel. Texbook of Practical Organic Chemistry, 4. vydání, str. 657, Longman, 1978).
'H-NMR (CDClj) δ 7,23 (d, J = 3,8 Hz, IH, thiazol), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H2Nf), 6,79 (d, J =
3,7 Hz. IH, thiazol), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H2Nf), 3,91 (q, 2H, CH2NH), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2).
,3C-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 177 (OS), 161 (thiazol), 144 (H2Nf), 137,3 (thiazol), 129,5 (H2NPh), 128,6 (H2N f). 115,4 (H2Nf), 110,9 (thiazol), 46.7 (CH2), 33,6 (CH2).
- 124CZ 282900 B6
Příklad 98
N-(2-(4-Methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 93 se za použití 4-methoxyfenethylaminu získá N-(2(4-methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13) (7.22-7,18 (t, 3H, MeOf a thiazol), 6,85 (d, J = 8,5 Hz. 2H, MeOf), 6,81 (d, J =
3.7 Hz, IH, thiazol), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH:NH), 3,79 (s, 3 H, MeO), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2).
I3C-NMR (CDCIj) δ 177,3 (C=s), 161,6 (thiazol) 158,2 (MeOPh), 137,4 (thiazol), 130,4 (MeOf),
129.7 (MeOf), 113,8 (MeOf), 111,0 (thiazol). 55,1 (MeO), 47,0 (CH2), 33,8 (CH2).
Příklad 99
N-(2-(4-Hydroxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
N-(2-(4-hydroxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se připravuje zpracováním N-(2-(4-methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny, získané podle příkladu 98, jodtrimethylsilanem v dichlormethanu způsobem, popsaným v literatuře (H. Sakurai, Synthesis, str. 740, 1979, příklad 97).
'H-NMR (CDCIj) δ 7,22 (d, J = 3,6 Hz, IH, thiazol). 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, HOf), 6,81-6,77 (t, 2H, thiazol, HOf), 3.94 (q, 2H, CH2NH2), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2).
,3C-NMR (CDC13) δ 177,4 (C=S), 161,4 (thiazol), 154,1 (HOf), 137,6 (thiazol), 130.5 (HOf),
129,9 (HOf), 115,3 (HOf), 110,9 (thiazol), 47,1 (CH2), 33,7 (CH2).
Příklad 100
N-(2-(4-Brom)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 93 se za použití 4-bromfenethylaminu získá N-(2-(4brom)fenethyl)-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj + CDjOD) δ 7,43 (d, J = 6,4 Hz, 2 H, Br f), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1 H. thiazol).
7,15 (d, J = 6,3 Hz, 2 H, Br f), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H, thiazol), 3,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H. CH2NH),
2,94 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2).
13C-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 177,5 (C=S), 161,5 (thiazol), 137,4 (thiazol), 131,5 (Br f), 130.5 (Br f), 120,3 (Br f), 111,1 (thiazol), 46,2 (CH2), 34,0 (CH2).
Příklad 101
N-(2-(l-Piperidinyl)ethyl)-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 93 se za použití 1-piperidinylethylaminu získá N-(2(l-piperidinyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
- 125 CZ 282900 B6 'H-NMR (CDClj) δ 7,32 (d, J = 3,7 Hz, 1 H, thiazol), 6,84 (d, J = 3,7 Hz, IH, thiazol), 3,80 (t, 2H, CH2NH), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 2,48 (m, 2H, pip), 1,62 (m, 2H, pip), 1,46 (m, IH, pip).
I3C-NMR (CDC13 + CD3OD): 177,3 (C=S), 161 (thiazol), 137,3 (thiazol), 111,1 (thiazol), 56,1 (CH2), 54,1 (pip), 42,2 (CH2), 25,6 (pip), 24,0 (pip).
Příklad 102
N-(2-Morfolinoethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 91 se za použití morfolinoethylaminu získá N-(2morfolinoethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, IH, CH=CH), 6,86 (d, IH, CH=CH), 3,82 (q, 2H, CH2NH), 3,86-3,71 (m, 4H, CH2-O-CH2), 2,67 (t, 2H, CH2-N (ring)), 2,62-2,52 (m, 4H, CH2-N-CH2).
13C-NMR (250 MHz, CDC13) δ 178, 163, 138, 112, 67,57,53,42.
T.t.: 150.5- 151,5 °C.
Příklad 103 l-(2-Aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl
Do 50 ml acetonitrilu se vnese 8.90 g thiokarbonyldiimidazolu (50 mmol) a 5,0 g 2-aminothiazolu (50 mmol). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C a míchá se po dobu dvou hodin při této teplotě. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, pevná látka se odfiltruje, promyje se 300 ml chladného acetonitrilu. Výtěžek čistého l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonylu po vysušení je 9.7 g (46 mmol).
Elementární analýza:
nález: C = 39,3, H = 2,8, N = 26,2;
vypoč: C = 40,0, H = 2,87. N = 26,6.
'H-NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, IH, N=CH-N), 7,97 (s, IH, N-CH=CH-N), 7,76 (d, IH,
S-CH=CH-N), 7,33 (d, IH, S-CH=CH-N), 7,08 (s, IH,N-CH=CH-N).
Příklad 104
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(6-hydroxy)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok fenethylisothiokyanátu (1,63 g. 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-6-hydroxypyridinu (1,10 g. 10 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po 87,25 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (čty řikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (10 % ethylacetátu v dichlormethanu až do 15 % ethylacetátu), načež se trituruje ethylacetátem, čímž se získá 1,15 g (42 % teorie) ve formě bílé pevné látky N-(2-fenethyl)-N'-[2(6-hydroxy)pyridyl]thiomočoviny.
- 126CZ 282900 B6
T.t. 196-197 °C;
IR(KBr, cm·’) 2937, 1668, 1595, 1475, 1428, 1365, 1219, 1158, 1023;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,49 (br s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7.25-7,14 (m, 5H), 6,53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 2,92 (t, J=7,7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 273 (M~);
UV (EtOH) 305nm (ε= 20692), 262nm (ε= 13737), 247nm (ε=18743), 203nm (ε=19201).
Analýza vypočtena pro CuHisNjOS: C 61,52; H 5,53; N 15,37.
Nalezeno: C 61,73; H 5.72; N 15,57.
Příklad 105
N-(2-(2-Naftyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
2-Naftalenethylamin (256 mg, 1,5 mmol) a l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) (400 mg, 1,9 mmol) se suspendují v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě 110 °C a roztok se v několika minutách vyčeří. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 ml methylenchloridu. Organický roztok se promyje postupně 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (70 ml), solankou (50 ml) a vodou (50 ml). Organický roztok se vysuší síranem horečnatým a pak se vysuší ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za eluování systémem chloroform/cyklohexan (1:1 objemově). Výtěžek je 324 mg (69 % teorie).
'H-NMR (CDC13) δ 7,82-7,39 (m, 7H, na f), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H, thiazol), 6,73 (d, J = 3,1 Hz, 1H, thiazol), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2NH), 3,28 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2).
13C-NMR (CDCI3+CD3OD) δ 177 (C=S). 161 (thiazol). 137 (thiazol), 134,5 (naph), 133.6 (naph), 131,7 (naph), 128,5 (naph), 127,2 (naph), 126,8 (naph), 125,9 (naph), 125,5 (naph),
125,2 (naph), 123,6 (naph), 110,9 (thiazol), 45,8 (CH2), 31,7 (CH).
Příklad 106
N-( 1 -(4-Pentenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Směs 4-pentenolu (3,04 g, 35,3 mmol), pyridinu (2,79 g. 35,3 mmol) a 25 ml diethyletheru se ochladí na teplotu -60 °C. Po kapkách se přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (10 g.
35,4 mmol) při teplotě -60 °C (v průběhu 5 minut). Reakční směs se pomalu zahřívá (30 minut) na teplotu místnosti a vytvořená sůl se odfiltruje. Filtrát se přidá po kapkách do směsi diethyletheru a 30 ml kapalného amoniaku, udržované na teplotě přibližně -30 °C. Amoniak se odpaří, přičemž se zbylý roztok nechává ohřát na teplotu místnosti. Etherový roztok se extrahuje 10 ml 10 M vodným roztokem hydroxidu sodného. Destilací za tlaku okolí se získá 4-pentenylamin (2,35 g, 27.6 mmol).
Kondenzuje se 0,85 g (10 mmol) tohoto aminu s 2,1 g l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonylu (produktu podle příkladu 103) způsobem, popsaným v příkladu 105. Krystalizací ze směsi n-hexanu a toluenu se získá čistá N-(l-(4-pentenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
- 127 CZ 282900 B6 'H-NMR (CDC13) δ 1,85 ppm (m), 2,20 ppm (m), 3,7 ppm (m), 5,0-5,15 ppm (m), 5,75-5,95 ppm (m), 6,85 ppm (d), 7,30 ppm (d).
13C-NMR (CDC13) δ 177, 162, 137, 137, 116, 111,45,31,28 ppm.
Příklad 107
N-(2-(3-Trifluormethyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 106, se za použití l-trifluormethyl-3ethanolbenzenu získá N-(2-(3-trifluormethyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13) δ 3,0 (t, PhCH2, 2H), 4,0 (q, CH2N, 2H), 6,8 (d, thiazol, 1H), 7,2 (d, thiazol, 1H), 7,4-7,6 (mult. o, m a p, 4H).
Příklad 108
N-(cis-3-Hexenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 106, se za použití 3-cis-hexanolu získá N-(cis-
3-hexenyl-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13) δ 7,30 (d, J = 3,9 Hz, 1 H, thiazol), 6,83 (d, J = 3,8 Hz, 1H, thiazol), 5,56 a 5,40 (m, 2H, H-C=C-H), 3,75 (q, 2H, CH2NH), 2,47 (q, 2H, CH2), 2,09 (p, 2H, CH2), 0,95 (t, J = 5,4 Hz, 3H, CH3).
'3C-NMR (CDC13) δ 177 (C=S), 161 (thiazol), 137,5 (thiazol), 134,8 (C=C), 124,6 (C=C), 111,0 (thiazol), 45,4 (CH2NH), 26,3 (CH2), 20,6 (CH,), 14,1 (CH3).
Příklad 109
N-(2-( 1 -Nafty l)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 106, se za použití (l-naftyl)-2-ethanolu získá N-(2-( 1 -nafty l)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 8,24-7,40 (m, 7H, naph), 7,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H, thiazol), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H, thiazol), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2NH), 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2).
Příklad 110
N-(2-(2-Fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 106, se za použití l-fluor-2-ethanolbenzenu získá N-(2-(2-fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13) δ 7,28-7,03 (m, 5H, thiazol, FPh), 6,81 (d, J = 3,8 Hz, 1H, thiazol), 3,99 (q, J =
7,1 Hz, 2H, CH2NH), 3,08 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2).
- 128CZ 282900 B6 ,3C-NMR (CDC13) δ 178 (C=S), 161 (thiazol), 137,4 (thiazol), 131 (d, C-F coupling, FPh), 128 (d, C-F coupling, FPh), 124 (FPh), 115,4 (FPh), 115 (FPh), 111 (thiazol), 45,3 (CH2), 28,1 (CH2).
Příklad 111
N-(2-(2-trifluormethyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 106, se za použití l-trifluormethyl-2-ethanolbenzenu získá N-(2-(2-trifluormethyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR(CDC13) δ 7,66 (d, 1H, TFMPh), 7,51 (m, 2H, TFMPh), 7,34 (m, 1H, TFMPh), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H, thiazol), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H. thiazol), 3,99 (q, J = 6,3 Hz, 2H, CH2NH), 3,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2).
13C-NMR (CDCIj) δ 177,7 (C=S), 161,5 (thiazol), 137,6 (thiazol), 136,9 (TFMPh), 131,8 (TFMPh), 131,6 (TFMPh), 129 (q, C-F coupling, CF3), 126,6 (TFMPh), 125,9 (d, TFMPh),
111,1 (thiazol), 46,3 (CH2), 31,4 (CH2).
Příklad 112
N-N-(3-pentynyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Výchozí látka, 3-pentynylamin, se připravuje z 3-pentyn-l-olu.
3-Pentylamin
Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (4,0 ml, 23,8 mmol) se vnese do roztoku 3-pentyl-lolu (2,0 g, 23,8 mmol) a pyridinu (1,92 ml, 23,8 mmol) v diethyletheru (50 ml) při teplotě -45 °C. Směs se míchá po dobu 15 minut při téže teplotě a zfiltruje se za studená do diethyletheru (přibližně 10 ml), nasyceného amoniakem, při teplotě -45 °C za míchání. Sraženina se promyje studeným diethyletherem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin a odpaří se, čímž se získají žluté krystaly (2,0 g, 36 % teorie) jakožto sůl 3-pentynylaminu a trifluormethansulfonové kyseliny.
N-N-(3-pentynyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se pak připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 106.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 1H, CH=CH), 6,87 (d, 1H, CH=CH), 3,86 (q, 2H, CH2NH), 2,56 (tt, 2H, CH2-C=C), 1,81 (t, 3H, CH3-C=C).
13C-NMR (250 MHz, CDCI3) δ 178, 162, 138, 111,45, 19, 4.
T.t.: 118,5-119,5 °C.
Příklad 113
3-(2-Fenethyl)-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin
2-Nitrobenzaldehyd (10,0 g, 66 mmol) a 2-fenylethylamin (8,3 ml, 66 mmol) se rozpustí
- 129CZ 282900 B6 v acetonitrilu (200 ml). Hodnota pH se nastaví na 6,0 kyselinou octovou. Kyanoborhydrid sodný (4,15 g, 66 mol) se přidá po malých částech. Roztok se míchá po dobu 40 minut, zředí se vodou (400 ml) a extrahuje se etherem.
Rozdělením mezi kyselinu a zásadu (vodná kyselina chlorovodíková, vodný hydroxid amonný) a odpařením se získá olej. Olej se suspenduje ve vodě (200 ml) a přidá se železný prášek (10 g, 180 mmol). Směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a pomalu se přidá kyselina chlorovodíková (koncentrovaná vodná)) (10 ml). V udržování na teplotě zpětného zahříváním se pokračuje po dobu 40 minut. Roztok se ochladí, alkalizuje se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 14. Roztok se míchá s toluenem (700 ml) a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu.
Rozdělením mezi kyselinu a zásadu (vodná kyselina chlorovodíková, vodný hydroxid amonný) a odpařením se získá olej. Olej se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a přidá se N.N-thiokarbonyldiimidazol (0,7 g, 6,6 mmol). Roztok se míchá po dobu 78 hodin při teplotě okolí, zahříváním se udržuje na teplotě 75 °C po dobu 40 minut a odpaří se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování systémem ethylacetát/cyklohexan (1 : 3). 3-(2-Fenethyl)-2-thioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin spontánně krystaluje z čistých frakcí ve formě dlouhých jehlic.
'H-NMR (CDClj) δ 3,0 (t, PhCH2, 2H), 4,1 (t, PhCH2CH2N, 2H), 4,4 (s, PhCH2N, 2H), 6.7-7,5 (mult., C6H5, C6H4, 9H), 8,7 (Br s NH, 1H).
Příklad 114
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3-methyl)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-3-methylpyridinu (1,08 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 16,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu), čímž se získá 1,77 g (65 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(3methyl)pyridyl]thiomočoviny. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získá 878 mgN-(2-fenethvl)-N'-[2-(3-methyl)-pyridyl]thiomočoviny ve formě bledě žluté krystalické látky.
T.t. 82-84 °C;
IR(KBr, cm’1) 3430, 2945, 1594, 1555, 1454, 1268, 1243, 1161;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,62 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,28-7,15 (m, 5H), 6,96 (dd, >7,4, 5,0 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 2,89 (t. >7,0 Hz, 2H), 2,23 (s,3H);
MS (FD) m/e 271 (M*);
UV (EtOH) 293nm (ε=17290), 265nm (ε=14634), 244nm (ε=16338), 202nm (ε=19784).
Analýza vypočtena pro C15H17N3S: C, 66,39; H, 6,31; N, 15,48. Nalezeno: C, 66,66; H, 6,32; N, 15,73.
- 130CZ 282900 B6
Příklad 115
N-(2-(2-Thienyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Rozpustí se 6,4 g 2-(2-thienyl)ethanolu (50 mmol) v 50 ml diethyletheru spolu s 3,95 g pyridinu (50 mmol). Směs se ochladí na teplotu -30 °C a po kapkách a za míchání se přidá 5,7 g methansulfonylchloridu (50 mmol). Reakční směs se pak zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se převede do autoklávu spolu se 100 ml roztoku amoniaku v methanolu (nasyceném při teplotě 0 °C). Autokláv se utěsní a zahříváním se udržuje na teplotě 150 °C po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a přidá se 100 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, čímž se získá roztok 2-(2-thienyl)ethylaminu spolu s trochou sekundárního aminu.
Čistý primární amin se získá frakční krystalizací z methanolu solí s kyselinou šťavelovou a následným přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a extrakcí methylenchloridem.
Přidá se 500 mg čistého 2-(2-thienyl)ethylaminu (3,93 mmol) do roztoku 800 mg thiokarbonyldiimidazolu (4,5 mmol) v 5 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a pak jednu hodinu při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 5 ml dimethylformamidu a 500 mg 2-aminothiazolu. Směs se nechá reagovat po dobu 17 hodin za udržování teploty 110 °C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Teplá směs se promyje dvakrát 20 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a jednou 20 ml vody. Odpařením rozpouštědla na malý objem se získají krystaly N-(2-(2-thienyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny. Dvojím překrystalováním z ethylacetátu se získá 340 mg velmi čistého produktu.
13C-NMR (CDC13 + DMSO-d6) δ 178, 162, 141, 137, 127, 125, 124, 111,46, 29 PPM.
'H-NMR (CDCI3 + DMSO-dó) δ 3,3 ppm (t), 3,9 ppm (m), 6,85 ppm (d), 6,90 ppm (m), 7,20 ppm (d). 7,25 ppm (d).
Příklad 116
N-(2-(2-Fluor-6-chlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
2-Chlor-6-fluorfenylacetonitril (2,5 g, 14,7 mmol) se rozpustí v 30 ml diethyletheru. Přidá se lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) po malých částech v průběhu 10 minut. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se pomalu přidá 1.5 ml vody, 1,5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a 4 ml vody. Etherový roztok, obsahující produkovaný 2-chlor-6-fluorfenethylamin, se odlije a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Amin se vytvoří kondenzací l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbony!u (produktu podle příkladu 103) způsobem podle příkladu 104 a 105, čímž se po překrystalování z ethanolu získá 270 mg N-(2-(2-fluor-6-chlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 3,1 ppm (t), 3,85 ppm (m). 7,1 ppm (d), 7,15-7.30 ppm (m), 7,40 ppm (d).
- 131 CZ 282900 B6
Příklad 117
N-(2-(3-Methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 3-methoxyfenethylaminem, čímž se získá N-(2-(3methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2,9 (t, Ph, CH2, 2H), 3,75 (s, OCH3, 3H), 3,9 (q, CH2N, 2H), 6,8 (mult. o a p, 4H), 7,1 (d, thiazol 1H), 7,2 (t, m, 1H), 7,4 (d. thiazol, 1H).
Příklad 118
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-3-methylpyridinu (1,08 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 125 °C po dobu 16,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu), čímž se získá 2,01 g (74 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 153-154 °C;
IR (KBr. cm’1) 3235, 2939, 1613, 1559, 1534, 1493, 1300, 1188;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,56 (br s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,84 (d, J=l,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8.5, 2,1 Hz, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,82-3,75 (m, 2H), 2,87 (t, J=7,0 Hz. 2H), 2,16 (s,3H);
MS (FD) m/e 271 (M~);
UV (EtOH) 298nm (ε=14080), 268nm (ε=21638), 248nm (ε= 15905), 201nm (e=l 8504).
Analýza vypočtena pro C15Hi7N3S: C, 66,39; H, 6,31; N, 15,48.
Nalezeno: C, 66,33; H, 6,26; N, 15,33.
Příklad 119
N-Methyl-N-(2-fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s N-methylfenethylaminem, čímž se získá N-methyl-N-(2fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2.9 (t, f CH2, 2H), 3.2 (s, NCH3. 3H) 4,0 (t. CH2N. 2H), 6,8 (d. thiazol. 1H), 7,2 (m, thiazol, 1H), 7,3 (mult., C6H5, 5H).
- 132 CZ 282900 B6
Příklad 120
N-(2-Indanyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-indanylaminem, čímž se získá N-(2-indanyl)-N'-(2thiazolyl)thiomočovina.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ 2,4 (q, CH2, 2H), 3,3 (q, CH2, 2H), 4,8 (q, CHN, 1H) 7,0 (d, thiazol, 1H),
7,1-7,3 (mult., C6H4, 4H), 7,4 (d, thiazol, 1H).
Příklad 121
N-(2-(2-Azido)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
2-Aminofenethylalkohol (Aldrich) (0,8 g, 5,8 mmol) se rozpustí v 15 ml vody při teplotě 0 °C. Přidá se kyselina trifluoroctová (1,2 ml). Přidá se dusitan sodný (0,41 g, 0,6 mmol), rozpuštěný v chladné vodě (2,0 ml). Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. Pomalu se přidává lithiumazid (0,59 g, 12 mmol) ve vodě (2,0 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml), organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (vodnou) (2 x 20 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) v prostředí dusíku. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se ethyldiisopropylamin (1,1 ml, 6,4 mmol). Po kapkách se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,87 ml, 5,17 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a pak se vnese do roztoku amoniaku v methanolu (50 ml, nasycený při teplotě 0 °C) za intenzivního míchání. Roztok se míchá po dobu 40 minut při teplotě okolí. Roztok se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 50 ml). Rozdělením mezi kyselinu a zásadu (vodná kyselina chlorovodíková, vodný hydroxid amonný) a odpařením se získá 2-azidofenethylamin.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 104 a 105 se kondenzuje (2-aminothiazol)-l'imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-azidofenethylaminem, čímž se získá N-(2(2-azido)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2,9 (t, PhCH2, 2H), 3,8 (q, CH2N, 2H), 7,0-7,4 (m, Ph-o, m, p, thiazol, 6H).
Příklad 122
N-(2-(3-Fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 3-fluorfenethylaminem, čímž se získá N-(2-(3fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2,9 (t, PhCH2, 2H), 3,8 (q, CH2N. 2H), 7,0-7,4 (m, Ph-o, m, p. thiazol, 6H).
- 133 CZ 282900 B6
Příklad 123
N-(2-(Benzensulfonamid-4-ethyl))-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 4-(2-aminoethyl)benzensulfonamidem, čímž se získá N(2-(benzensulfonamid-4-ethyl))-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-dé) δ 3,0(t), 3,8(m), 7,1 (d), 7,35(m), 7,45(d), 7,80(d).
13C-NMR (DMSO-d6) δ 178, 162, 143, 142, 137, 129, 126, 112, 45,34.
Příklad 124
N-(2-(3,4-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 3,4-dimethoxyfenethylaminem, čímž se získá N-(2-(3,4dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6-CDCl3) δ 2,95 (t), 3,70 (t), 3,85 (s), 3,90 (s), 6,80 (s), 6,90 (d), 7,40 (d).
Příklad 125
N-(Fenylpropan-l-ol-2-yl))-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazothiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s norfedrinem, čímž se získá N-(fenylpropan-l-ol-2-yl))N’-(2-thiazolyl)thiomočovina.
‘H-NMR (DMSO-dé) δ 0,95 (d), 4,25 (m), 4,95 (d), 7,1-7,5 (m).
Příklad 126
N-(2-(2-Pyridyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-(2-aminoethyl)pyridinem, čímž se získá N-(2-(2pyridyl)-ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina 'H-NMR (DMSO-de) δ 3,1 (t), 4,0 (m), 7,1 (d), 7,2-7,4 (m), 7,7 (m), 8,5 (d), 9,8 (s), 11,7 (s).
Příklad 127
N-(2-(2,5-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2.6-dimethoxyfenethylaminem, čímž se získá N-(2-(2,5dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
- 134CZ 282900 B6 'H-NMR (CDClj) δ 3,00 (t), 3,73 (s), 3,77 (s), 3,97 (m), 6,70-6,85 (m), 7,24 (d), 10,80 (s).
13C-NMR (CDClj) δ 177, 162, 153, 152, 138, 128, 117, 112, 111, 111, 56, 56, 46,30.
Příklad 128
N-(l-(2-Fenyl)propanyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s l-amino-2-fenylpropanem, čímž se získá N-(-(2fenyl)propanyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (d), 3,13 (g), 3,70 (t), 7,09 (d), 7,20-7,50 (m).
široké píky δ 8,14, 9,33, 9,75 a 10,57.
Příklad 129
N-(2-(3-Indol)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s tryptaminem, čímž se získá N-(2-(3-indol)ethyl)-N'-(2thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj + CD3OD) δ 7,68-7,06 (m, 6H, indol, thiazol), 6,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H, thiazol), 4,02 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2NH), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H. CH2).
13C-NMR (CDCh + CD3OD) δ 177 (thiazol), 161 (thiazol), 137 (thiazol), 136 (indol), 127 (indol), 123 (indol), 121 (indol), 118 (indol), 117 (indol), 111 (thiazol), 110 (indol), 109 (indol), 46 (CH2), 26 (CH2).
Příklad 130
N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-(2-aminoethoxy)ethanolem, čímž se získá N-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDCI3) δ 7,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H, thiazol), 6,84 (d, J = 3,4 Hz, 1H, thiazol), 3,96 (t, J =
4,9 Hz, 2H, CH2NH), 3,76 (m, 4H, CH2), 3,66 (t, J = 4,3 Hz, 2H, CH2).
13C-NMR (CDCI3) δ 177,4 (C=S), 161,8 (thiazol), 137,5 (thiazol), 111,2 (thiazol), 72,1, 68,4, 61,5,44,9.
Příklad 131
N-(2-(5-Nitropyrid-2-yl)aminoethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthio
- 135 CZ 282900 B6 karbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridinem, čímž se získá N-(2-(5-nitropyrid-2-yl)aminoethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 8,95 (d, 1H, pyr), 8,12 (dd, 1H, pyr), 7,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H, thiazol), 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1H, thiazol), 6,52 (d, 1H, pyr), 3,99 (t, 2H, CH?NH), 3,78 (t, 2H, CH2).
Příklad 132
N-(2-(l-Methylpyrrolid-2-yl(ethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-(2-aminoethyl)-l-methylpyrrolidinem, čímž se získá N-(2-(l-methylpyrrolid-2-yl(ethyl)-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDCI3) δ 7,32 (d, J = 4 Hz, 1H, thiazol), 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H, thiazol), 3,78 (q, 2H, CH2NH), 3,08 (m, 1H, NCH(CH2)2), 2,34 (s, 3H, N-CH3), 2,16 (m, 2H, NCH2), 2,01 (m, 2H, CH2), 1,7 (m, 4H, pyr).
13C-NMR (CDCI3) δ 177 (C=S), 161 (thiazol), 137,5 (thiazol), 111,1 (thiazol), 64,1 (pyr), 57,1 (pyr), 43,1 (CH2), 40,6 (CH2), 32,1 (pyr), 30,3 (pyr), 22,2 (pyr).
Příklad 133
N-(2-(2,4-Dichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,4-dichlorfenethylaminem, čímž se získá N-(2-(2,4dichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj + CD3OD) δ 7,40 (d, 1H, thiazol), 7,41 (s, 1H, DC1 f), 7,24 (m, 2H, DC1 f),
6,87 (d, 1H, thiazol), 3,95 (t, 2H, CH2NH), 3,14 (t, 2H, CH2).
Příklad 134
N-(l,l-(2-p-Hydroxyfenyl)methoxykarbonylethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s tyrosinem, čímž se získá N-(l.l-(2-p-hydroxyfenyl)methoxykarbonylethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDCI3) δ 7,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H, thiazol), 7,02 (d, J = 8,2 Hz. 2H, Tyr), 6.82 (d, J =
3,4 Hz. 1H, thiazol), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Tyr), 5,29 (t, 1H, CH), 3,73 (s, 3H, CH,). 3,19 (d, 2H, CH;).
I3C-NMR (CDCb) δ 177,4 (C=S), 171,5 (CO2Me), 161,2 (thiazol), 155,4 (Tyr), 136,9 (thiazol), 130,0 (Tyr), 126.2 (Tyr), 115,0 (Tyr), 111,1 (thiazol), 59,0 (CH), 51,9 (CH,), 36,4 (CH2).
- 136CZ 282900 B6
Příklad 135
N-(2-Thiazolyl)-4-(p-hydroxybenzyl)-2-thiohydantoin
N-(2-Thiazolyl)-4-(p-hydroxybenzyl)-2-thiohydantoin se získá jakožto vedlejší produkt při přípravě N-( 1,1 -(2-p-hydroxyfenyl)methoxykarbonylethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny produktu podle příkladu 134.
'H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 7,78 (d, 1H, thiazol), 7,50 (d, 1H, thiazol), 7,07 (d, 2H, Tyr), 6,78 (d, 2H, Tyr), 4,50 (t, 1H, CH), 3,15 (m, 2H, CH2).
Příklad 136
N-(2-trans-Fenylcyklopropyl)-N'-2-(thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje (2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s trans-2-fenylcyklopropylaminem, čímž se získá N-(2transfenylcyklopropyl)-N'-(2-thiazolyI)thiomočovina.
’Η-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H, thiazol), 7,23 (m, 5H, Ph), 3,38 (m, 1H, CHNH), 2,27 (m, 1H, CH), 1,91 (m, 2H, CH2).
13C-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 179,2 (C=S), 161,7 (thiazol), 139,8 (Ph), 137,3 (thiazol), 128.2 (Ph), 126,5 (Ph), 126,0 (Ph), 111,2 (thiazol), 36,1 (CH), 35,1 (CH), 16,1 (CH2).
Příklad 137
N-(4-Methyl-3-pentenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Výchozí látka, 4-methyl-3-pentenylamin, se připravuje z 5-brom-2-pentenu.
4-Methyl-3-pentylamin
Lithiumazid (1 g, 20 mmol) se přidává pomalu do roztoku 5-brom-2-methyl-2-pentenu (1,63 g. 10 mmol) v 5 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Reakční směs se vlije do směsi hexanů a nasyceného roztoku chloridu amonného.
Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, solankou a vodou. Po vysušení se rozpouštědlo odstraní a surový azid se nechává reagovat s lithiumaluminiumhydridem (380 mg, 10 mmol) v etheru při teplotě 0 °C. Po dvou hodinách se reakční směs ochladí přidáním 380 μΐ vody, 380 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 1,14 ml vody. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se destiluje ve vakuu, čímž se získá 0,42 g 4-methyl-3pentylaminu.
T.v. 50 °C/5,33 kPa;
'H-NMR(CDC13)ó 1,5 (brs, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,70 (d, 3H), 2,68 (q, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H).
13C-NMR(CDC13)ó 17,70, 18,39, 25,66,32.22, 42,03, 121,64, 133,50.
- 137CZ 282900 B6
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 4-methyl-3-pentylaminem, čímž se získá N-(4-methyl-3pentenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 87,5 - 88,5 °C;
Analýza:
vypočteno: C 49,76, H 6,26, N 17,41, nalezeno: C 49,35, H 6,20, N 17,15.
‘H-NMR (CDC13) δ 1,65 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 3,73 (q, 2H), 5,1-5,25 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
13C-NMR(CDC13) δ 17,93,25,88,27,31,45,54, 111,22, 120,40, 135,10, 137,51, 161,94, 177,21.
Příklad 138
N-(Trans-3-hexenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Výchozí látka, trans-3-hexenylamin, se připravuje z trans-3-hexen-l-olu.
Trans-3-hexylamin.
Do míchaného roztoku trans-3-hexen-l-olu (5,0 g, 0,050 mol), Et3N (7,65 ml, 0,055 mol) a methylenchloridu (70 ml) se přidá při teplotě -30 °C 4,33 ml (0,055 mol) methansulfonylchloridu. Roztok se míchá při teplotě přibližně -20 °C po dobu dvou hodin. Po přidání methylenchloridu se organická fáze promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu. Tím se získá surový mesylát, který se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml) a přidá se lithiumazid (5 g, 100 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a vlije se do směsi etheru a solanky. Etherová fáze se promyje solankou (dvakrát) a vysuší se (síranem sodným). Etherový roztok se zkoncentruje na přibližně 100 ml a ochladí se na teplotu 0 °C, načež se přidá 1,9 g (50 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Po jedné hodině se reakční směs ochladí 1,9 ml vody,
1,9 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 5,7 ml vody. Zfíltruje se, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se destiluje ve vakuu, čímž se získá 2,35 g trans-3-hexylaminu.
T.v. 34 °C/2,7 kPa;
'H-NMR (CDC13) δ 0,92-1,05 (m, 3H), 1,75 (broad s, 2H), 1,95-2,20 (m, 4H), 2,68-2,75 (m, 2H), 5,27-5,63 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13) δ 13,80,25,55,36,62,41,56, 126,10, 134,48.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s trans-3-hexylaminem. čímž se získá N-(trans-3hexenyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 116,0- 117,0°C.
Analýza: vypočteno: C 49,76, H 6,26, N 17,41, nalezeno: C 49,6, H 6,3, N 17,4.
- 138 CZ 282900 B6 ‘Η-NMR (CDCIj) δ 0,98 (t, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,41 (q, 2H), 3,76 (q, 2H), 5,4-5,7 (m, 2H),
6,83 (d, 1H), 7,29 (d, 1 Η) 10,8 (br s, 1 Η), 11,35 (br s, 1H).
13C-NMR (CDCIj) δ 13,72. 25,65, 45,42, 1 11,25, 124,97, 135,56, 137,50, 161,95, 177,14.
Příklad 139
N-[2-(Cyklo-2-penten-1 -y l)ethy l]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Výchozí látka, 2-(cyklo-2-penten-l-yl)ethylamin, se připravuje z 2-cyklopenten-l-yl-octové kyseliny.
2-(Cyklo-2-penten-1 -yljethylamin
2-Cyklopenten-l-yl-octová kyselina (5 ml, 0,042 mol) se rozpustí v etheru (100 ml). Po částech se přidá lithiumaluminiumhydrid (2,4 g, 0,063 mol). Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí 2,4 ml vody, 2,4 g 15% roztoku hydroxidu sodného a 7,2 ml vody. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá 4,45 g surového 2-(cyklo-2-penten-l-yl)ethanolu. Tento alkohol se převede na 2-(cyklo-2-penten-lyl)ethylamin obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 138.
'H-NMR (CDCIj) δ 1,4-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 3H), 5,6-5,8 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl·,) δ 29,68, 31,78, 40,00, 40,64, 42,97, 130,29, 134,61.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s trans-3-hexylaminem, čímž se získá N-[2-(cyklo-2penten-l-yl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 139,0-140,0.
Analýza: vypočteno: C 52,14, H 5,97, N 16.58, nalezeno: C 52,20, H 6,05, N 16.35.
'H-NMR (CDC13) δ 1,42-1,58 (m, 1H), 1.62-1,92 (m, 2H), 2,06-2,45 (m, 3H), 2,72-2,86 (m, 1H), 3,71-3,84 (m, 2H), 5,70-5,80 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 10,9 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H).
I3C-NMR(CDC13) δ 29,71, 32,01, 34,77, 43,23,44,31, 111,15, 131,19, 134,13, 137,66, 161,99,
177,28.
Příklad 140
N-(2-(Trans-3-pentenyl))-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný trans-3-penten-l-ol se připraví redukcí 3-pentyn-l-olu lithiumaluminiumhydridem varem pod zpětným chladičem s tetrahydrofuranem aN-(2-(trans-3pentenyl))-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se pak připraví obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 106 a 112.
- 139CZ 282900 B6 'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,28 (d, 1H, CH=CH), 6,83 (d, 1H, CH=CH), 5,66-5,38 (m, 2H.
trans-CH=CH), 3,67 (q, 2H, CH2-NH), 2,37 (q, 2H, CH2-CH=CH), 1,72 (dd. 3H, CH=CH-CH3).
I3C-NMR (250 MHz, CDC13) δ 177, 162, 138, 129, 127, 111,46, 32, 18.
T.t.: 129-129,5 °C.
Analýza pro: C9H13N3S2
Vypočteno: C, 47,5; H, 5,7; N, 18,5.
Nalezeno: C, 47,9; H, 5,8; N, 17,8.
Příklad 141
N-(2-(cis-3-pentenyl))-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný trans-3-penten-l-ol se připraví redukcí 3-pentyn-l-olu vodíkem v acetonu za tlaku přibližně 34,5 kPa po dobu 20 minut za použití palladia na uhličitanu vápenatém jakožto katalyzátoru (Lindlarův katalyzátor), přičemž se N-(2-(cis-3-pentenyl))-N'-(2thiazolyl)thiomočovina pak připraví obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 106 a 112.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 1H, CH=CH), 6,83 (d, 1H, CH=CH), 5,73-5,34 (m, 2H. cis-CH=CH), 3,76 (q, 2H, CH2-NH), 2,48 (q, 2H, CH=CH-CH2), 1,66 (d. 3H, CH=CH-CH3).
C-NMR (250 MHz, CDC13) δ 177, 162, 138, 127, 126, 111,45,26.
T.t. 76,5 °C.
Příklad 142
N-(2-(2-Methyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 1-methylfenethanol se připraví redukcí o-tolyloctové kyseliny lithiumaluminiumhydridem varem pod zpětným chladičem s tetrahydrofuranem a N-(2-(2methyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se pak připraví obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 106 a 112.
T.t. 143-144 °C.
Příklad 143
N-(2-(3,4.5-Trimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 2-(3,4.5-trimethoxyfenethylamin se připraví redukcí 3,4.5trimethoxyfenylacetonitrilu chloridem kobaltu a borohydridem sodným obecným způsobem, který popsal L.S. Heinzman v J. Am. Chem. Soc. 104, str. 6801 (1982).
3,4,5-Trimetho.xybenzonitril (965 mg, 5 mmol) a chlorid kobaltu (2,37 g.10 mmol) se rozpustí v methanolu (70 ml). Do roztoku se přidá borohydrid sodný (1,89 g. 50 mmol). Po třech hodinách se reakční směs zfiltruje přes celit a zkoncentruje se na malý objem. Pak se vyjme do chloroformu a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Organická fáze se vyhodí. Vodný roztok se alkalizuje vodným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se
- 140CZ 282900 B6 vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2-(3,4,5-trimethoxy)fenethylamin (427 mg).
'H-NMR (CDC13) δ 6,58 (s, 2H, TMPh), 3,85 (m, 8H, 2 x MeO, CH2), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,80 (m, 2H, CH2).
N-(2-(3,4,5-trimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se pak připraví obdobně jako podle příkladu 105.
'H-NMR (CDClj) δ 7,26 (d, 1H, thiazol), 6,85 (d, 1H, thiazol), 6,64 (s, 2H, TMPh), 4,84 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2NH), 3,86 (m, 11H, CH2, MeO).
13C-NMR (CDC13) δ 177 (C=S), 161 (thiazol), 153 (TMPh), 138 (TMPh), 137 (thiazol), 132 (TMPh), 111 (thiazol), 104,8 (TMPh), 61 (MeO), 56,1 (MeO), 53 (CH2), 50 (CH2).
Příklad 144
N-(2-(2,4-Difluor)fenethyi)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 143 se připraví za použití 2,4-difluorfenylacetonitrilu N-(2-(2,4-difluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
‘H-NMR (CDC13) δ 7,26 (m, 1H, DFPh), 7,20 (d, 1H, thiazol), 6,80 (d, 1H, thiazol), 6,75 (m, 2H, DFPh), 3,85 (q, 2H, CH2NH), 3,04 (t, 2H, CH2).
Příklad 145
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 143 se připraví za použití 2,6-difluorfenylacetonitrilu N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
‘H-NMR (CDCI3) δ 7,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H, thiazol), 7,26-7,12 (m, 1H, DFPh), 6,86 (m, 2H, DFPh), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H, thiazol), 3,96 (q, 2H, CH2NH), 3,11 (t, J = 7 Hz, CH2).
13C-NMR (CDC13) δ 177 (C=S), 164 a 159 (dd, C-F coupling, DFPh), 162 (thiazol), 137 (thiazol), 128 (m, C-F coupling, DFPh), 111 (thiazol), 110,8 (d, C-F coupling, DFPh), 44,5 (CH2), 21.6 (CH2).
Příklad 146
N-(2-(3,4-Methylendioxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 143 se připraví za použití 3,4-methylendioxyfenylacetonitrilu N-(2-(3,4-methylendioxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13) δ 7,24 (d, 1H, thiazol), 6,80 (m, 3H, Ph, thiazol), 6,74 (s, 1H, Ph), 5.93 (s, 2H. OCH2O), 3,94 (q. 2H, CH2NH), 2,93 (t, 2H, CH2).
- 141 CZ 282900 B6 13C-NMR (CDCI3) δ 177,3 (C=S), 161,6 (thiazol), 148 (Ph), 146 (Ph), 137,4 (thiazol), 132,1 (Ph), 111,1 (thiazol), 109,2 (Ph), 108,2 (Ph), 100,7 (OCH2O), 47,0 (CH2), 34,4 (CH2).
Příklad 147
N-(2-(4-Trifluormethyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 143 se připraví za použití 4-trifluormethylfenylacetonitrilu N-(2-(4-trifluormethyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
‘H-NMR (CDClj + CD3OD) δ 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H, TFMPh) 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H, TFMPh), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, IH, thiazol), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, IH, thiazol), 3,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2NH), 3,08 (t, 2H, CH2).
Příklad 148 (RS)-N-(2-(2-Methyl-2-(2,6(di-fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Nechává se reagovat 2,6-difluorbenzylkyanid (1,24 ml, 10 mmol) s hydridem sodným (360 mg, 12 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) po dobu dvou hodin. Pak se do reakční směsi přidá jodmethan. Po 30 minutách se reakční směs zpracuje a produkt se izoluje na silikagelu sloupcovou chromatografií. Výtěžek je 986 mg (59 % teorie).
‘H-NMR (CDCI3) δ (směs dvou stereoisomerů) 7,28 (m, IH, DFPh), 6,98 (m, 2H, DFPh), 4,26 (m, IH, CH), 1,69 a 1,66 (2 x s, 3H, CH3).
Obdobným způsobem jako podle příkladu 143 se připraví za použití 2-methyl-2-(2,6-difluor)fenylethylaminu (RS)-N-(2-(2-methyl-2-(2,6(di-fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj) δ R a S stereosměs), 7,12 (m, 2H, DFPh. thiazol), 6,85 (t, 2H, DFPh), 6,77, 6,76, 6,75, 6,74 (2d, J = 3,6 Hz, IH, thiazol), 4,11 (m, IH, CH), 4,05-3,65 (m, 2H, CH2), 1,45, 1,42, (2s, 3H, CH3).
Příklad 149
N-(2-(2-Brom)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 143 se připraví za použití 2-bromfenylacetonitrilu N(2-(2-brom)metfenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2.9 (t. PhCH2, 2H). 3,05 (t, PhCH2, 2H), 3,8 (q. CH2N, 2H), 7,1 (d, thiazol, IH), 7,15-7,6 (mult. o, m, p, thiazol, 5H).
Příklad 150
N-(2-( 1 -Fenyl-1 -cyklopropan)ethyl)-N'-(2-thiazoly l)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 116 se připraví za použití 1-fenyl-1-cyklopropankarbonitrilu N-(2-( 1 -fenyl-1 -cyklopropanethyl)-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina.
- 142CZ 282900 B6 ‘H-NMR (CDC13) δ 1,0 (d), 3,8 (d), 6,9 (d), 7,2 - 7,4 (m), 7,9, 9,5 (NH).
Příklad 151
N-(2-(2,6-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 2,6-dimethoxyfenethylamin se připravuje z 2,6-dimethoxybenzaldehydu. Reakcí nitromethanu způsobem, popsaným v publikaci Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, str. 176 (Longman, 1978, 4. vydání), se získá 2,6-dimethoxy-[3-nitrostyren.
2,6-Dimethoxy-[3-nitrostyren (1,1 g, 5,3 mmol) se rozpustí v systému diethylether/tetrahydrofuran (2:1, 200 ml) a po malých částech se přidá lithiumaluminiumhydrid (0,5 g, 13 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 120 minut a pak se zpracovává 0,6 ml vody, 0,6 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 1,8 ml vody. Směs se zfiltruje a čistí se rozdělením mezi kyselinu a zásadu (vodný hydroxid amonný, zředěná vodná kyselina chlorovodíková) a odpaří se. Surový 2,6-dimethoxyfenethylamin je dostatečně čistý, takže se ho může přímo použít v následující reakci kondenzace s l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyIem (produkt podle příkladu 103) způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-(2,6-dimethoxy)fenethyl)N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2,9 (t, PhCH2, 2H), 3,7 (q, CH2N, 2H), 3,8 (s, OCH3, 6H), 6,7 (d, o, 2H),
7,1 (d, thiazol, 1H), 7,2 (t, p, 1H), 7,3 (d, thiazol, 1H)).
Příklad 152
N-(2-(3,5-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 3,5-dimethoxyfenethylaminem, připraveným z 3,5dimethoxybenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(3,5-dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-dů) δ 2,8 (t, PhCH2, 2H), 3,65 (s, OCH3, 6H), 3,7 (q, CH2N, 2H), 6,3 (t, p, 1H),
6,4 (t, o, 2H), 7,1 (d, thiazol, 1H), 7,3 (d, thiazol, 1H).
Příklad 153
N-(2-(3,5-Dichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 3,5-dichlorfenethylaminem, připraveným z 3,5dichlorbenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(3,5-dichlor)fenethyl)-N-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 2.9 (t, PhCH2, 2H). 3,8 (g, CH2N, 2H), 7,1 (d, thiazol, 1H), 7,3 (mult. o a p, 3H), 7,4 (d. thiazol. 1H).
- 143 CZ 282900 B6
Příklad 154
N-(2-(2,5-Dichlor-6-hydroxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,5-dichlor-6-hydroxyfenethylaminem, připraveným z 2,5-dichlor-6-hydroxybenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2,5-dichlor-6-hydro.xy)fenethyl)-N'(2-thiazolyl)thiomočovina.
io 'H-NMR (CDC13) δ 3,0 (t, PhCH2, 2H), 3,9 (q, CH2N, 2H), 6,9 (d, o, 1H), 7,1 (d, thiazol, 1H),
7,2 (d, p, 1H), 7,3 (d, thiazol, 1H).
Příklad 155
N-(2,3,6-Trichlorfenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,3,6-trichlorfenethylaminem, připraveným z 2,3,620 trichlorbenzaldehydu, čímž se získá N-(2,3,6-trichlorfenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 3,3 (t, PhCH2, 2H), 3,4 (q, CH2N, 2H), 7,1 (d, thiazol, 1H), 7,4 (d, thiazol, 1H), 7,5-7,5 (mult., map, 2H).
Příklad 156
N-(2-(2,3,4-Trifluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
3o Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,3,4-trifluorfenethylaminem, připraveným z 2,3,4trifluorbenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2,3,4-trifluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
’Η-NMR (CDCIj) δ 3,0 (t, PhCH2, 2H), 4,0 (q, CH2N, 2H), 6,8 (d, thiazol, 2H), 6,85-7,0 (mult., m a o, 2H), 7,2 (d, thiazol, 1H).
Příklad 157
N-(2-(2,3,5-Trichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,3,5-trichlorfenylethylaminem, připraveným z 2,3,5trichlorbenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2.3,5-trichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazol\i)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO d6) δ 3,05 (t. PhCH2, 2H), 3,9 (g, CH2N, 2H), 7,1 (d, thiazol, 1H), 7.4 (d, thiazol, IH), 7,5 (d, o, 1H), 7,7 (d, p, 1H).
- 144CZ 282900 B6
Příklad 158
N-(2-(2,4-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-r-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,4-dimethoxyfenethylaminem, připraveným z 2,4dimethoxybenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2,4-dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj + CDjOD) δ 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H, thiazol), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H, DMPh), 6,81 (d, 3,6 Hz, 1H, thiazol), 6,44 (s, 1H, DMPh), 6,42 (d, 1H, DMPh), 3,87 (t, 2H, CH2NH),
3,80 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe), 2,94 (t, 2H, CH2).
I3C-NMR (CDC13 + CD3OD) δ 177,3 (C=S), 161,6 (thiazol), 159,7 (DMPh), 158,4 (DMPh),
137,5 (thiazol), 130.9 (DMPh), 119,1 (DMPh), 110,9 (thiazol), 103,8 (DMPh), 99,3 (DMPh), 55,3 (OMe), 55,1 (OMe), 45,5 (CH2), 28,7 (CH2).
Příklad 159
N-(2-(2,5-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,5-dimethoxyfenethylaminem, připraveným z 2,5dimethoxybenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2,5-dichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDCI3) δ 7,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H, thiazol), 7,02-6,83 (m, 3H, DMPh), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H, thiazol), 3,99 (q, J = 8,9 Hz, 2H, CH2NH), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,05 (t, 2H, CH2).
13C-NMR (CDCI3) δ 177,3 (C=S), 161,6 (thiazol), 152,6 (DMPh), 147,3 (DMPh), 137,3 (thiazol), 132 (DMPh), 123,7 (DMPh), 122,2 (DMPh), 110,9 (thiazol), 110,8 (DMPh), 60,6 (OMe), 55,5 (OMe), 45,8 (CH2), 28,9 (CH2).
Příklad 160
N-(2-(2,3,5,6-Tetrafluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyi)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,3,5,6-tetrafluorfenethylaminem, připraveným z 2,3,5,-
6-tetrafluorbenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2,3,5,6-tetrafluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDCI3 + CD3OD) δ 7,24 (d, J = 3 Hz, 1H. thiazol), 6,98 (m, H-F coupling, IH, TFPh), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H, thiazol), 3,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2NH), 3,18 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2).
i3C-NMR (CDCI3) δ 178,2 (C=S), 161,5 (thiazol), 147,6 (m, TFPh), 143.6 (m, TFPh), 137,3 (thiazol), 117,6 (t, TFPh), 111,1 (thiazol), 104,3 (t, TFPh), 53,3 (CH2), 43,7 (CH2).
- 145 CZ 282900 B6
Příklad 161
N-(2-(2-Methoxy-5-brom)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-methoxy-5-bromfenethylaminem, připraveným z 2methoxy-5-brombenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2-methoxy-5-brom)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDC13) δ 7,34 (m, 3H, MBPh athiazol), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, IH, thiazol), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, IH, MBPh), 3,95 (q, 2H, CH2NH), 3,79 (s, 3H, OMe), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2).
Příklad 162
N-(2-(2-Ethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2-ethoxyfenethylaminem, připraveným z 2-ethoxybenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2'-ethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,37-7,16 (m, 2H, arom.), 7,22 (d, IH, CH=CH), 6,91-6,78 (m, 2H, arom.), 6,78 (d, IH, CH=CH), 4,07-3,93 (2xq, 2x2H, CH2-NH, CH2-O), 3,04 (t, 2H, PhCH2), 1,42 (t,3H, OCH2CH3).
13C-NMR(250 MHz, CDC13)6 178, 162, 157, 138, 131, 128, 127, 120, 111, 111,63,46,30, 15.
T.t.: 140 °C.
Analýza vypočtena pro CuH17N3OS2: C 54,6; H 5,5; N 13,7.
Nalezeno: C 54,4; H 5,6; N 13,3.
Příklad 163
N-(2-(2,3-Dichlor)fenethvl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se kondenzuje l-(2-aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (produkt podle příkladu 103) s 2,3-dichlorfenylethylaminem, připraveným z 2,3dichlorbenzaldehydu, čímž se získá N-(2-(2,3-dichlor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz. DMSO) δ 7,55 (d. IH, CH=CH), 7,42-7,32 (m, 3H, arom.), 7,12 (d, IH, CH=CH), 3,86 (q. 2H, CH2-NH), 3,12 (t, 2H, Ph-CH2).
13C-NMR (250 MHz, DMSO) δ 178, 162. 138, 130, 129. 128, 1 12, 44, 33.
Příklad 164
N-[(2-(4-Chlorfenyl)ethyl])-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl)]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (10 ml) a 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (1,5 g, 10 mmol) v N.N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu
- 146CZ 282900 B6 jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,44 g (75 % teorie) N-[(2-(4-chlorfenyl)ethyl])-N'-[2-(4,5-dimethyl)thiazolyl]u.
IR (KBr, cm’1) 3170, 3024, 1550, 1510, 1260, 1212, 708;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (br s, IH), 9,8 (br s, IH), 7,35 (d, >8 Hz, 2H), 7,3 (d, J=8 Hz, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (FD) m/e 326 (M*);
UV (EtOH) 297nm (ε= 17467), 257nm (ε=10021), 219nm (ε=16075, 201nm (ε=22380)).
Analýza vypočtena pro C14H16N3S2CI:
Teorie: C 51,60; H 4,95; N 12,89.
Nalezeno: C 51,70; H 5,07; N 13,08.
Příklad 165
N-[(2-nafto[l,2]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (1,8 g, 20 mmol) a 2-aminonafto[l,2]thiazolu (2,0 g, 20 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se míchá při teplotě 65 °C po dobu 24 hodin. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá, 1,69 g (46 % teorie) N-[(2-nafto[l,2]-thiazolyl)thiokarbamoylJimidazolu.
IR (KBr, cm’1) 3148, 2670, 1465, 736;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,2 (s, IH) 8,85 (s, IH), 8,65 (d, J=8 Hz, IH), 8,2 (br s, IH), 8,0-7,3 (m, 5H);
MS (FD) m/e 309 (M*-H);
UV (EtOH) 383nm (ε=8297), 244 nm (ε=15160), 226 nm (ε=17126).
Analýza vypočtena pro Ci5H10N4S2:
teorie: C 58,04; H 3,25; N 18,05;
nalezeno: C 58,13; H 3,21; N 18,03.
Příklad 166
N-[2-Fenylethyl]-N'-[2-nafto[ 1,2]thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-nafto[l,2]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1.6 g, 5 mmol) a 2-fenylethylaminu (0,62 g, 5,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,5 g (82 % teorie) N-[2-fenylethyl]-N'-[2nafto[ 1,2]thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm’1) 3171, 3027, 1581, 1521, 1213,695;
- 147CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,25 (d, J=8 Hz, 1H), 8,0 (d, J=8 Hz, 2H), 7,8 (d, J=8 Hz, 1H), 7,6-7,2 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 364 (M’);
UV (EtOH) 340nm (ε=23922), 325nm (ε=19262), 313nm (ε=20808), 245nm (ε=39665), 209 nm (ε=36141).
Analýza pro: C20H17N3S2:
Teorie: C 66,09; H 4,71; N 11,56.
Nalezeno: C 65,86; H 4,84; N 11,48.
Příklad 167 l-[(2-[4-Methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (13,37 g, 75 mmol) a 2-amino-4-methylthiazolu (8,55 g, 75 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá, 14,22 g (85 % teorie) l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu.
IR(KBr, cm'1) 3179, 2558, 1455, 1217, 737;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H) 7,9 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,3 (s, 3H);
MS (FD) m/e 224 (M*-H);
UV (EtOH) 359nm (ε=10749), 291 nm (ε=8720), 202 nm (ε=20498).
Analýza pro: CgHgN^:
Teorie: C 42,84; H 3,59; N 24,98.
Nalezeno: C 42,90; H 3,54; N 24,89.
Příklad 168
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a2-(l-cyklohexenyl)ethylaminu (1,25 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,4 g (86 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR(KBr, cm‘')3177, 2918, 1565, 1505, 1202,717;
*H NMR (300 MHz, DMSO-dá) δ 11.55 (br s. 1H), 9,85 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,45 (s, 1H),
3,65 (m. 2H), 2.25 (m, 5H), 1,9 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
MS (FD) m/e 281 (M‘);
UV (EtOH) 291nm (ε=19178), 257nm (ε=9837), 201 nm (ε=16247).
- 148CZ 282900 B6
Analýza pro: C13H19N3S2:
Teorie: C 55,48; H 6,80; N 14,93.
Nalezeno: C 55,40; H 6,82; N 14,77.
Příklad 169
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (1,56 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,4 g (77 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR(KBr, cm’1) 3163, 3012, 1584, 1214, 754, 706;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H), 6,65 (s, 1H),
3,85 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H);
MS (FD) m/e 311 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε= 18641), 257nm (ε= 10471), 202 nm (ε=24729).
Analýza pro: C13H14N3S2CI:
Teorie: C 50,07; H 4,52; N 13,47.
Nalezeno: C 49,99; H 4,56; N 13,45.
Příklad 170
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a 2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (1,56 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,67 g (86 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR(KBr, cm’1) 3171, 3016, 1581, 1214, 761,713;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 6,65 (s, 1H),
3,85 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H);
MS (FD) m/e 3 11 (M*);
UV (EtOH) 293nm (ε=18976), 257nm (ε= 10523), 202 nm (ε=27048).
Analýza pro: C13H14N3S2CI:
Teorie: C, 50,07; H, 4,52; N. 13.47.
Nalezeno: C, 49,94; H, 4,48; N, 13.37.
- 149CZ 282900 B6
Příklad 171
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (1,56 g. 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,52 g (81 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm'1) 3170, 3022, 1562, 1215,744, 709;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 7,38 (d, J=8 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8 Hz, 2H), 6,65 (s. 1H), 3,8 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H);
MS (FD) m/e 311 (MQ;
UV (EtOH) 292nm (ε=16470), 257nm (ε=9506), 219nm (ε=13695), 201 nm (ε=20563).
Analýza pro: C13H14N3S2CI:
Teorie: C 50.07; H 4,52; N 13,47.
Nalezeno: C 49,94; H 4,55; N 13,58.
Příklad 172
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v N.N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,2 g (73 % teorie) N-[2-(2methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm'1) 3173, 3024, 1568, 1246, 1206, 750, 694;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H), 9;85 (br s, 1H), 7,2-6,8 (m, 4H), 6,65 (s, 1H),
3,75 (m, 5H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H);
MS (FD) m/e 307 (MQ;
UV (EtOH) 291nm (ε= 18637), 259nm (ε= 10786), 202 nm (ε=25565).
Analýza pro: CuHnNýOSa:
Teorie: C 54.70; H 5,57; N 13,67.
Nalezeno: C 54.68; H 5,50; N 13,46.
Příklad 173
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v N.N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě °C po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří
- 150CZ 282900 B6 ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,73 g (89 % teorie) N-[2-(3methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm'1) 3170, 3029, 1586, 1213,749, 691;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,2-6,8 (m, 4H), 6,65 (s, 1H),
3,8 (m, 2H), 3,72 (s. 3H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H);
MS (FD) m/e 307 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε=16935), 258nm (ε=9604), 202 nm (ε=27197).
Analýza pro CuHnNjOS?:
Teorie: C 54,70; H 5,57; N 13,67.
Nalezeno: C 54,97; H 5,58; N 13,60.
Příklad 174
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,24 g, 10 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,35 g (76 % teorie) N-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm'1) 3171, 3009, 1565, 1511, 1218, 720, 514;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,2 (d, J=8 Hz, 2H), 6,9 (d, J=8 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H);
MS (FD) m/e 307 (NT);
UV (EtOH) 292nm (ε=18700), 258nm (ε=11165), 223nm (ε=14043), 201 nm (ε=25520).
Analýza pro: C14H17N3OS2:
Teorie: C 54,70; H 5,57; N 13,67.
Nalezeno: C 54,62; H 5,55; N 13,69.
Příklad 175
N-[2-(4-Methylfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(4-methylfenyl)ethylisokyanátu (1,0 g, 5,65 mmol) a 2-amino-4-methylthiazolu (0,644 g, 5,64 mmol) v N.N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,67 g (41 % teorie) N-[2-(4-methylfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm'1) 3170, 3020, 1562, 1507, 1203,986;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 7,18 (d, J=8 Hz, 2H), 7,18 (d.
J=8 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,85 (t, >7 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H);
- 151 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 291 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε=18863), 257nm (ε=10889), 202 nm (ε=21164).
Analýza pro: C14H)7N3S2:
Teorie: C 57.70; H 5,88; N 14,42.
Nalezeno: C 57,83; H 5,90; N 14,36.
Příklad 176
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazoIyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (0,77 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,86 g (53 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 152-156 °C;
IR (KBr, cm'1) 3313, 2835, 1608, 1527, 1514, 1441, 1352, 1244, 1040;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2-6,8 (m, 4H),
3,74 (s, 3H), 3.68 (m, 2H). 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 327 (M~);
UV (EtOH) 295nm (ε=14366), 261 nm (ε=12558), 203 nm (ε=31267).
Příklad 177
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (0,77 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,86 g (53 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 106-107 °C;
IR (KBr, cm'1) 3334, 2826, 1611, 1517, 1332, 1259, 1156, 1051,777;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8;4 (br s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,77 (m, 3H), 3,7 (m, 5H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 327 (M~);
UV (EtOH) 295nm (ε=13695), 260 nm (ε=11987), 203 nm (ε=32295).
- 152CZ 282900 B6
Analýza pro: CuH^NjOS^Cl:
Teorie: C 47,63; H 4,30; N 12,81.
Nalezeno: C 47,75; H 4,41; N 12,65.
Příklad 178
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (0,77 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,2 g (74 % teorie) N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 156-158 °C;
IR (KBr, cm'1) 3315, 2934, 1601, 1511, 1320, 1243, 1180, 1034, 745;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,1 (d, J=8 Hz, 2H).
6,8 (d, J=8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,7 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 327 (MJ;
UV (EtOH) 295nm (ε=13569), 260 nm (ε=12490), 223 nm (ε=18432), 202 nm (ε=28264).
Analýza pro: CuHuNjOSjCl:
Teorie: C 47,63; H 4,30; N 12,81.
Nalezeno: C 47,59; H 4,34; N 12,53.
Příklad 179
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(5-chlor)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylaminu (0,645 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z methylenchloridu, čímž se získá 0,86 g (53 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5chlor)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 145-147 °C;
IR (KBr, cm'1) 3 167, 2929, 1564, 1488, 1230, 1183, 1098, 1030, 685;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,4 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 3,5 (m. 2H), 2,15 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H);
MS (FD) m/e 301 (MJ;
UV (EtOH) 295nm (ε=14231), 259 nm (ε=11275), 204 nm (ε=20953).
- 153 CZ 282900 B6
Analýza pro: C12H16N3S7CI:
Teorie: C 47,75; H 5,34; N 13,92.
Nalezeno: C 47,90; H 5,47; N 14,21.
Příklad 180
5-Benzyl-3-fenyl-2-thiohydantoin
Roztok DL-fenylalaninu (1,65 g, 10 mmol), methyl-N-fenyldithiokarbamátu (1,86 g, 10 mmol) a triethylaminu (1,4 ml, 10 mmol) v ethanolu (30 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá
2,48 g (88 % teorie) 5-benzyl-3-fenyl-2-thiohydantoinu.
T.t. 187-189 °C;
MS (FD) m/e 282 (M*).
Příklad 181 l-[(2-[5-Brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (9,9 g, 50 mmol) a 2-amino-5-bromthiazolu (8,95 g, 50 mmol) v acetonitrilu (200 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá, 5,38 g (37 % teorie) l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyi]imidazolu.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,3 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (s, 1H);
MS (FD) m/e 288, 290 (M*).
Příklad 182
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2,5 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (0,40 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou. IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatograflí na silikagelu, čímž se získá 0,06 g (5 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)Jthiomočoviny.
IR (KBr, cm'1) 33 18, 2926, 1562, 1512, 1257, 1177, 1052, 749, 687;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,4-7,0 (m, 5H), 3.8 (m, 2H).
2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
- 154CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 375, 377 (Nf);
UV (EtOH) 291nm (ε=15522), 258 nm (e=l 1594), 202 nm (ε=28572).
Příklad 183
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2,5 mmol) a 2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (0,40 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,36 g (38 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 141-145 °C;
IR (KBr, cm'1) 3168, 3019, 1568, 1514, 1331, 1251, 1189, 787, 686;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H) 7,44 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 377, 379 (M+);
UV (EtOH) 296nm (ε=10140), 259 nm (ε=8392), 201 nm (ε=23984).
Příklad 184
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2,5 mmol) a 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (0,40 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethyIformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,32 g (34 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 147-150 °C;
IR (KBr, cm'1) 3170, 3020, 1608, 1507, 1348, 1180, 745, 642;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,3 (d, J=8 Hz. 2H), 7,2 (d, J=8 Hz, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 377, 379 (M*);
UV (EtOH) 296nm (ε=14604), 259 nm (e=l2656), 201 nm (ε=28845).
- 155 CZ 282900 B6
Příklad 185
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2,5 mmol) a 2-(2-methoxyfenvl)ethylaminu (0,41 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu, čímž se získá 0,38 g (41 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N’[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočoviny.
IR(KBr, cm'1) 3164, 2960, 1563, 1513, 1241, 1182, 1030, 757, 682;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H) 7,43 (s, 1H), 7,4-7,0 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 371,373 (M*);
UV (EtOH) 291nm (ε=16746), 261 nm (ε=13112), 202 nm (ε=31492).
Příklad 186
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N’-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2,5 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (0,41 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,53 g (57 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N’[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočoviny.
IR(KBr, cm’1) 3174, 1558, 1510, 1339, 1238, 1175, 1041,785,688;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,3-6,8 (m, 4H).
3,7 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 371, 373 (M*);
UV (EtOH) 294nm (e=l5068), 260 nm (ε=12248), 202 nm (ε=35594).
Příklad 187
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2.5 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (0,41 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu. promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu, čímž se získá 0,42 g (45 % teorie) N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N'[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočoviny.
- 156CZ 282900 B6
IR (KBr, cm'*)3I70, 1558, 1512, 1343, 1246, 1163, 1082, 824;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,1 (d, J=8 Hz, 2H), 6,8 (d, J=8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 371, 373 (M^);
UV (EtOH) 295nm (ε=15314), 260 nm (ε=13349), 222 nm (ε=19619), 202 nm (ε=30379).
Příklad 188
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,72 g, 2,5 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylaminu (0,32 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,157 g (18 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N’[2-(5-brom)thiazolyl)]thiomočoviny.
IR (KBr, cnf')3170, 2928, 1559, 1510, 1478, 1344, 1228, 1182, 1096, 834;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 8,3 (br s, 1H), 7,4 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,15 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H);
MS (FD) m/e 345. 347 (MT);
UV (EtOH) 295nm (ε=15533), 259 nm (ε=11792), 201nm (ε=21261).
Analýza pro: C^H^NjSiBr:
Teorie: Č 41,62; H 4,66; N 12,13.
Nalezeno: C 41,87; H 4,91; N 12,21.
Příklad 189
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl)]thiomočovina
Míchaný roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol, a 2-amino-5brompyridinu (1,73 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 17 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí krystalizací z ethylacetátu, čímž se získá 1,08 g (32 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(5-brom)pyridyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 166-167 °C;
IR (KBr, cm'1) 3159, 2927. 1595, 1561, 1531, 1475, 1310, 1228, 1092;
*H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,09 (br s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,20 (d, J=2,4 Hz. 1H), 7,93 (dd, J=8.9, 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,62-3.58 (m, 2H), 2,19 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,00-1,90 (m, 4H), 1,55-1,44 (m, 4H);
- 157CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 339 (M+), 341 (M+2);
UV (EtOH) 305nm (ε=14037), 274nm (ε=25281).
Analýza pro: C|4Hl8BrN3S: C 49,42; H 5,33; N 12,35. Nalezeno: C 49,22; H 5,28; N 12,32.
Příklad 190
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-4-methylpyridinu (1.08 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 16,75 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,69 g (62 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[2-(4-methyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 151-153 °C;
IR(KBr, cm’1) 3225, 1616, 1534, 1486, 1313, 1192, 1037;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,72 (br s, IH), 10,42 (s, IH), 7,87 (d, J=5,3 Hz, IH), 7,31-
7,15 (m, 5H), 6,88 (s, IH), 6,80 (d, J=5,2 Hz, IH), 3,81-3,76 (m, 2H), 2,88 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H);
MS (FD) m/e 271 (M*);
UV (EtOH) 290nm (ε=15080), 266nm (ε= 15528), 247nm (ε=13132), 202nm (ε=21819).
Analýza pro C15H17N3S: C 66,38; H 6,31; N 15,48. Nalezeno: C 66,09; H 6,34; N 15,71.
Příklad 191
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4,6-dimethyl)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-4,6-dimethylpyridinu (1,22 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1.81 g (63 % teorie) N-2-fenethyl)-N'-[2-(4,6-diethyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 165-167 °C;
IR (KBr. cm’1) 3219, 1618, 1543, 1342, 1215;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,83 (br s, IH), 10,35 (s, IH), 7,25-7,16 (m, 5H), 6,69 (s, IH), 6,63 (s, IH), 3,88-3.82 (m, 2H), 2,89 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H);
- 158 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 285 (M+);
UV (EtOH) 294nm (ε=17405), 266nm (ε=15904), 247nm (e=14348), 203nm (ε=23896).
Analýza pro: C16H19N3S: C 67,33; H 6,71; N 14,72.
Nalezeno: C 67,11; H 6,63; N 14,71.
Příklad 192
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3-hydroxy)pyridyl]močovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-3-hydroxypyridinu (1,10 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 65,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu (systém 5 % ethylacetátu/dichlormethan až 10 % ethylacetátu), čímž se získá 1,51 g (55 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(3-hydroxy)pyridyl]thiomočoviny, která se překrystaluje zethylacetátu atak se získá 1,05 g N-(2-fenethyl)-N'-[2-(3hydroxy)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 168-169 °C;
IR(KBr, cm1) 3377, 1613, 1561, 1534, 1347, 1288, 1152;
*H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,43 (br s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,28-7,14 (m, 6H), 6,90-6,86 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 2H), 2,90 (t, J=7,0 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 273 (M+);
UV (EtOH) 309nm (ε=17349), 261nm (ε=11851), 245nm (ε=17252), 204nm (ε=23596).
Analýza pro: C14H15N3OS: C, 61,51; H, 5,53; N, 15,37. Nalezeno: C, 61,46; H, 5,52; N, 15,35.
Příklad 193
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok N-(thioimidazoyl)-2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (2,61 g, 10 mmol) a 2-amino5-brompyridinu (1,73 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 65 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním z ethylacetátu, čímž se získá 1,78 g (49 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 147-148 °C;
IR(KBr, cm'1) 3224, 1596, 1530, 1492, 1459, 1229, 1191, 1038;
- 159-
CZ 282900 B6
lH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,10 (br s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,94-6,83 (m, 2H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,86 (t, J=6,8 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 365 (M*), 367 (M+2);
UV (EtOH) 3O5nm (ε=13279). 274nm (ε=26971), 202nm (ε=28527).
Analýza pro: CijH^BrN-OS: C 49,19; H 4,40; N 11,47.
Nalezeno: C 48,97; H 4,36; N 11,66.
Příklad 194
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok N-(thioimidazoyl)-2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (2,65 g, 10 mmol) a 2-amino-5brompyridinu (1,73 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 64.75 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,52 g (41 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2(5-brom)pyridyl]thiomočoviny ve formě tříslově zbarvené krystalické pevné látky.
T.t. 160-161 °C;
IR(KBr, cm’1) 3220, 1594, 1562, 1534, 1474, 1338, 1222. 1 165, 1088;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,16 (br s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,04 (t, J=6,9 Hz. 2H);
MS (FD) m/e 369 (M*), 371 (M+2);
UV (EtOH) 306nm (ε=14321), 275nm (ε=24813), 257nm (ε=16728), 201nm (ε=27700).
Analýza pro: Ci4Hi3BrClN3S: C 45,36; H 3,53; N 11,33.
Nalezeno: C 45,13; H 3,60; N 11,17.
Příklad 195
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-n-propyl)thiazolyl]thiomočovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,38 g, 8,44 mmol, 1,26 ml) a 2-amino-4-n-propylthiazolu (1,2 g, 8,44 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 17 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,39 g (54 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[2-(4-n-propyl)thiazolyl]thiomočoviny ve formě žluté krystalické pevné látky.
T.t. 135-137 °C;
IR(KBr, cm'1) 3175, 3027, 1562, 1529. 1507, 1216;
- 160 CZ 282900 B6 ‘H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,50 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 7,29-7,15 (m, 5H), 6,60 (s,
1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 2,85 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,53-1,41 (m, 2H), 0,82 (t,
J=7,3 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 305 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε=19216), 257nm (ε=10283), 202nm (ε=20314).
Analýza pro: C15H19N3S2: C 58,98; H 6,27; N 13,76.
Nalezeno: C 59,17; H 6,08; N 13,55.
Příklad 196
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3,5-dichlor)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-3,5-dichlorpyridinu (3,26 g, 20 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 125 °C po dobu 16,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (pětkrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (20 % hexanů/dichlormethan) a překrystaluje se ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 581 mg (18 % teorie N-(2-fenethyl)-N’-[2-(3,5-dichlor)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 102-104 °C;
IR (KBr, cm'1) 3409, 3040, 1560, 1508, 1429, 1147, 1057;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 3,82-3,76 (m, 2H), 2,90 (t, >7,1 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 325 (NT), 327 (M+2);
UV (EtOH) 31 lnm (ε=8820), 276nm (ε= 16571), 257nm (ε= 13676), 203nm (ε=19245).
Analýza pro: Ci4H13C12N3S: C 51,54; H 4,02; N 12,88.
Nalezeno: C 51,32; H 4,12; N 12,69.
Příklad 197
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-n-butyl)thiazolyl]močovina
Míchaný roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-4-n-butylthiazolu (1,56 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 65,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,63 g (51 % teorie) N-(2fenethyl)-N'-[2-(4-n-butyl)thiazolyl]močoviny ve formě žluté krystalické pevné látky.
T.t. 100-102 °C;
- 161 CZ 282900 B6
IR (KBr, cm'1) 3027, 1560, 1529, 1262, 1212;
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,52 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 7,29-7,15 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 2.86 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,3 Hz. 3H);
MS (FD) m/e319(M*);
UV (EtOH) 292nm (ε= 19193), 258nm (ε=10262), 203nm (ε=20024).
Analýza pro: C^H^iNaS,: C 60,15; H 6,62; N 13,15.
Nalezeno: C 59,86; H 6,62; N 12,99.
Příklad 198
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(4-n-propyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-amino-4-n-propylthiazolu (1,42 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 40,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,26 g (41 % teorie) N-[2(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-n-propyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě žluté krystalické pevné látky.
T.t. 152-153 °C;
IR (KBr, cm'1) 3175, 2930, 1561, 1529, 1507, 1203;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,49 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,42 (s, 1H). 3,60-3,54 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 2H), 2,16 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,95-1,88 (m, 4H), 1,60-1,43 (m. 6H), 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 309 (M);
UV (EtOH) 292nm, 257nm, 201nm.
Analýza pro: C^HzjNjS.: C 58,21; H 7,49; N 13,58.
Nalezeno: C 58,29; H 7,58; N 13,37.
Příklad 199
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-n-butyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-amino-4-n-butylthiazolu (1,56 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,02 g (32 % teorie) N-[2(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-n-butyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě žluté krystalické pevné látky.
- 162CZ 282900 B6
T.t. 92-94 °C;
IR (KBr, cm’1) 3174, 2927, 1583, 1532, 1507, 1466, 1203;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,73 (br s, IH), 10,14 (br s, IH), 6,86 (s, IH), 5,65 (s, IH), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,81-1,65 (m, 6H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 323 (M‘);
UV (EtOH) 292nm (ε=19266), 257nm (ε=9555), 201nm (ε=15788).
Analýza pro C]6H25N3S2: C 59,40; H 7,79; N 12,99.
Nalezeno: C 59,56; H 7,94; N 13,00.
Příklad 200
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-i-propyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a2-amino-4-i-propylthiazolu (1,42 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 15,75 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,01 g (33 % teorie) N-[2(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-i-propyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bledě žluté krystalické pevné látky.
T.t. 110-112 °C;
IR (KBr, cm’1) 3164, 2936, 1562, 1525, 1463, 1321, 1214;
*H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,50 (br s, IH), 9,84 (br s, IH), 6,61 (s, IH), 5,41 (s, IH), 3,61-3,55 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, IH), 2,17 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,94-1,88 (m, 4H), 1,56-1,41 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 6H);
MS (FD) m/e 309 (M+);
UV (EtOH) 291nm (ε=20249), 256nm (ε=9969), 201nm (ε=15880).
Analýza pro: Ci5H23N3S2: C, 58,21; H, 7,49; N, 13,58.
Nalezeno: C, 58,50; H, 7,63; N, 13,38.
Příklad 201
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-i-propyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amÍno-4-i-propylthiazolu (1,42 g, mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N/10 kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,42 g (46 % teorie) N-(2- 163 CZ 282900 B6 fenethyl)-N'-[2-(4-i-propyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě žluté krystalické pevné látky.
T.t. 155-156 °C;
IR(KBr, cm’1) 3172, 2962, 1581, 1525, 1467, 1350, 1290, 1210;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,52 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 7,29-7,14 (m, 5H), 6,58 (s, 1H). 3,80-3,74 (m, 2H), 2,87 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,8 Hz, 6H);
MS (FD) m/e 305 (M);
UV (EtOH) 292nm (ε=19882), 257nm (ε=10580) 203nm (ε=20047).
Analýza pro: CisH^^S?: C 58,98; H 6,27; N 13,76.
Naleženo: C 58,95; H 6,39; N 13,72.
Příklad 202
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-((4-glyoxylová kyselina)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok N-(2-fenethyl)-N'-[2-((4-glyoxylát)thiazolyl)]thiomočoviny (1,30 g, 3,58 mmol) v ethanolu (30 ml) se zpracovává 1N roztokem hydroxidu sodného a vaří se pod zpětným chladičem. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a promyje se ethylacetátem (dvakrát). Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 1 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem (dvakrát). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Získaná pevná látka se čistí triturováním s ethylacetátem, čímž se získá 390 mg (32 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-((4-glyoxylová kyselina)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě světle hnědé pevné látky.
T.t. > 170 °C (d);
IR (KBr, cm'1) 3024, 1705, 1669, 1565, 1323, 1146;
*H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 12,2 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 5H), 3,71-3,64 (m, 2H), 2,84 (t. J=7,3 Hz, 2H);
MS (FD) m/e336 (M+l);
HRMS (FAB) m/e (M+l), vypoč. 336,0477, zjiš. 336,0474;
UV (EtOH) 284nm (ε= 17301), 203nm (ε=18110).
Příklad 203
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-methoxybenzothiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3.0 ml) a 2-amino-4-methoxybenzothiazolu (3,6 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 64 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se přímo zfiltruje, čímž se získá 3,87 mg (56 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-methoxybenzothiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
- 164CZ 282900 B6
T.t. 209-211 °C;
IR (KBr, cm'*) 3171, 2938, 1570, 1527, 1331, 1191, 1044;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,49-6,93 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,77-3,70 (m, 2H). 2.89 (t, J=7.1 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 343 (M*);
HRMS (FAB) m/e (M+l) calcd 344,0891, obs 344,0884;
UV (EtOH) 290nm, 248nm, 210nm.
Příklad 204
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(5-trifluormethyl)-l,3,4-thiadiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (3,26 g, 20 mmol, 3,0 ml) a 2-amino-5-trifluormethyl-l,3,4thiadiazolu (3,38 g, 20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 40 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (třikrát) a solankou (dvakrát). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (5 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 171 mg (3 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5-trifluormethyl)-l,3,4-thiadiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 212-213 °C.
Analýza pro C12HHF3N4S2:
Teorie: C 43,36; H 3,34; N 16,86.
Nalezeno: C 43,20; H 3,44; N 16,86.
IR (KBr, cm’1) 3336, 2788. 1629, 1534, 1494, 1398, 1327, 1148, 1038;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 3,73-3,66 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,3 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 332 (M*);
UV (EtOH) 322nm (ε=5240), 261 nm (ε=11025), 204nm (ε=28776).
Příklad 205
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-((4-karboxylová kyselina)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(fenethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny (250 mg, 0,867 mmol) v ledové kyselině octové (10 ml) a 5N kyseliny chlorovodíkové (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se acetonitrilem a zkoncentruje se k suchu (2 x). Pevná získaná látka se čistí bleskovou chromatograflí na silikagelu (2 % kyseliny octové v ethylacetátu) a pak se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát, čímž se získá 13 mg N-(2-fenethyl)-N'-[2-((4-karboxylová kyselina)thiadiazolyl)]thiomočoviny. Matečný louh se zkoncentruje a trituruje se s ethylacetátem. čímž se získá dalších 34 mg N-(2-fenethyl)-N'-[2-((4-karboxylová kyselina)thiazolyl)]-thiomočoviny za celkového výtěžku 47 mg (18 % teorie) ve formě bílé pevné látky.
- 165 CZ 282900 B6
T.t. vyšší než 230 °C.
IR (KBr, cm’1) 3275, 1603, 1531, 1394, 1268;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7,26-7,14 (m, 6H), 3,71-3,65 (m, 2H), 2,87 (t, J=7,2 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 307 (M*);
HRMS (FAB) m/e (M+l), vypočt. 309,0527, poz. 309,0528;
UV (EtOH) 288nm, 260nm, 206nm.
Příklad 206
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(6-fluorbenzothiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,66 g, 9,93 mmol) a 2-amino-6-fluorbenzothiazolu (1,67 g, 9,93 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 125 °C po dobu 20 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak překrystalováním z ethylacetátu, čímž se získá 1,04 g (31 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]N'-[2-(6-fluorbenzothiazolyl)]thiomočoviny ve formě žluté krystalické pevné látky.
T.t. 200-201 °C.
Analýza pro CiéHisFNjSj:
Teorie: C 57,29; H 5,41; N 12,53.
Nalezeno: C 57,58; H 5,44; N 12,42.
IR (KBr, cm’1) 3451, 3177, 3044, 2924, 2832, 1560, 1533, 1462, 1215, 1198;
'H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,83 (s, 1H), 10,33 (br s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,87-3,81 (m, 2H), 2,38 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,03-2,00 (m, 4H), 1.67-1,52 (m, 4H);
MS (FD) m/e 335 (M+);
UV (EtOH) 301nm, 218nm, 201nm.
Příklad 207
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(5-chlorthiazolyl)]thiomočovina
2-Amino-5-chlorthiazolhydrochlorid (1,71 g, 10 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vytřepe se s mírným nadbytkem roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Do získané pevné látky se přidá 2-fenethylisothiokyanát (1,63 g, 10 mmol, 3,0 ml, 1,5 ml) a N-methylpyrrolidinon (20 ml). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 20 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se
- 166CZ 282900 B6 překrystaluje dvakrát ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 187 mg (6 % teorie) N(2-fe-ethyl)-N'-[2-(5-chlorthiazolyl)]thiomočoviny ve formě světle hnědé krystalické látky.
T.t. 163 - 164 °C.
Analýza pro C^H^ClNjSi:
Teorie: C 48,40; H 4,06; N 14,11.
Nalezeno: C 48,40; H 4,16; N 13,85.
IR(KBr, cm'1) 3312, 3028, 2925, 1607, 1527, 1513, 1438, 1377, 1348, 1314, 1026;
'HNMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,60 (brs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 3,70-3,63 (m. 2H), 2,82 (t, J=7,2 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 297 (M), 299 (M+2);
UV (EtOH) 296nm (ε= 14487), 260nm (ε= 12442), 206nm (ε=27427).
Příklad 208
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-((4-trifluormethyl)thiazolyl)]thio]močovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-amino-4-trifluormethylthiazolu (1,68 g, 10 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 125 °C po dobu 20 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vy suší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak překrystalováním ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 139 mg (4 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethylthiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 153 - 154 °C.
IR(KBr, cm'')3168, 2932, 1562, 1513, 1472, 1438, 1219, 1175, 1081;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,55-
3,49 (m, 2H), 2.14 (t, J=6,7 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 4H), 1,56-1,41 (m, 4H);
MS (FD) m/e 335 (M*);
HRMS (FAB) m/e (M+l), vypočt. 336.0816, poz. 336,0842;
UV (EtOH) 285nm (ε=15215), 258nm (ε= 12868), 203nm (ε=20271).
Příklad 209
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (1.56 g, 10 mmol, 1,41 ml) a N-(thioimidazoyl)-2-amino-4trifluormethylthiazolu (3,0 g, 10,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se
- 167CZ 282900 B6 a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 870 mg (24 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)ťhiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 187- 188 °C.
Analýza pro C13HHF3CIN3S2:
Teorie: C 42,68; H 3,03; N 11,49.
Nalezeno: C 42,82; H 3,14; N 11,68.
IR (KBr, cm')3169, 3018, 1569, 1512, 1245, 1220, 1154, 1133, 1080;
‘HNMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H). 8,32 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41-7,22 (m, 4H), 3,76-3,69 (m, 2H), 2,97 (t, J=7,l Hz, 2H);
MS (FD) m/e 365 (M+);
UV (EtOH) 285nm (e=l3758), 257nm (ε=14164), 202nm (ε=30204).
Příklad 210
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (1,56 g, 10 mmol, 1,40 ml) a N-(thioimidazoyl)-2-amino-4trifluormethylthiazolu (3,0 g, 10,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 570 mg (16 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 196- 197 °C.
Analýza pro C13H11F3CIN3S2:
Teorie: C 42,68; H 3,03; N 11,49.
Nalezeno: C 42,87; H 3,05; N 11,46.
IR (KBr, cm’1) 3167, 3021, 1562, 1516, 1469, 1445, 1184, 1173, 1126, 1083;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,71 (s. 1H), 7,32 (d. J=8,4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 2,83 (t, J=7,0 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 365 (M);
UV (EtOH) 286nm (ε=11309), 257nm (ε=11445), 202nm (ε=21815).
- 168 CZ 282900 B6
Příklad 211
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (1,56 g, 10 mmol, 1,40 ml) a N-(thioimidazoyl)-2-amino-4trifluormethylthiazolu (3,0 g, 10,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 407 mg (11 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 159- 160 °C.
Analýza pro C^HnF^ClNiSx:
Teorie: C 42,68; H 3,03; N 11,49.
Nalezeno: C 42,72; H 3,09; N 11,79.
IR(KBr, cm'1) 3176, 3017, 1567, 1517, 1224, 1133, 1080;
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 3,73-3,67 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,0 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 365 (M*), 367 (M+2);
UV (EtOH) 285nm (ε=14175), 257nm (ε=14293), 202nm (ε=31514).
Příklad 212
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol, 1,46 ml) a N-(thioimidazoyl)-2-amino-
4-trifluormethylthiazolu (3,0 g, 10,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 872 mg (24 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)-ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyí)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 184 - 184,5 °C.
Analýza pro CuHuF-.NOSi:
Teorie: C 46,53; H 3,90; N 11,63.
Nalezeno: C 46,52; H 3,94; N 11,52.
IR(KBr, cm’1) 3168, 2973, 1571, 1514, 1244, 1221, 1168, 1127, 1077;
‘HNMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H),
6,94-6,82 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,80 (t, J=7,0 Hz, 2H);
- 169CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 361 (M‘);
UV (EtOH) 280nm (ε=16781), 259nm (ε=15202), 203nm (ε=32863).
Příklad 213
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol, 1,45 ml) a N-(thioimidazoyl)-2-amino-
4-trifluormethylthiazolu (3,0 g, 10,8 mmol) v N.N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,32 g (36 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 139- 140 °C.
Analýza pro C14H14F3N3OS2:
Teorie: C 46,53; H 3,90; N 11,63.
Nalezeno: C 46,76; H 3,91; N 11,52.
IR (KBr, cm'1) 3215, 3018, 1598, 1582, 1544, 1490, 1299, 1242, 1180, 1081;
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,93 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,18 (t, J=8,0 Hz, IH), 6,79-6,74 (m, 3H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,0 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 361 (M~);
UV (EtOH) 281nm (ε=15384), 258nm (ε= 14389), 202nm (ε=35020).
Příklad 214
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g, 10 mmol, 1,46 ml aN-(thioimidazoyl)-2-amino4-trifluormethylthiazolu (3,0 g, 10,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 893 g (25 % teorie) N-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)Jthiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 169-170 °C.
Analýza pro C14H14F3N3OS2:
Teorie: C 46,53; H 3,90; N 11,63.
Nalezeno: C 46,70; H 3,89; N 11,50.
- 170CZ 282900 B6
IR (KBr, cm'1) 3173, 3025, 1565, 1515, 1240, 1181, 1127, 1083;
‘H NMR (300 MHZ, DMSO-d5) δ 11,90 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,5 Hz, 2H). 3,67 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 2H), 2,76 (t, J=7,1 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 361 (MJ;
UV (EtOH) 284nm (ε=15865), 258nm (ε=Ι4872), 224nm (ε= 16821), 201nm (ε=29323).
Příklad 215
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-((4,5-dimethyl)thiazolyl)]thiomočovina
2-Amino-4,5-dimethylthiazolhydrochlorid (1,65 g, 10 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vytřepe se směsí roztoku hydroxidu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, a vysuší se síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Do získané pevné látky se přidá 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a N-methylpyrrolidinon (20 ml) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 105 °C po dobu 20 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému 2 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,57 g (53 % teorie N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl)-thiazolyl)]thiomočoviny ve formě světle žluté krystalické pevné látky.
T.t. 162- 164 °C.
Analýza pro C14H21N3S2:
Teorie: C 56,91; H 7,16; N 14,22.
Nalezeno: C 57,10; H 7,28; N 14,36.
IR (KBr, cm'1) 3170, 2917, 1583, 1554, 1514, 1433, 1325, 1255, 1215;
'HNMR (300 MHZ, DMSO-dé) δ 11,35 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 5H), 2,07 (s, 3H), 1,94-1,89 (m, 4H), 1,57-1,44 (m, 4H);
MS (FD) m/e 295 (MJ;
UV (EtOH) 297nm (ε=18557), 256nm (ε=9443), 201nm (ε=16880).
Příklad 216
N-[2-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)ethylaminu (1,0 g, 5.12 mmol) a N-(thioimidazoyl)-2amino-4-trifluormethylthiazolu (1.8 g, 5,12 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu 16 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému dichlormethan/ethylacetát, čímž se získá 1,32 g (36 % teorie) N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočovina ve formě bílé pevné látky.
- 171 CZ 282900 B6
T.t. 150 - 152 °C.
Analýza pro C15H19N3O2S2:
Teorie: C 53,39; H 5,67; N 12,45.
Nalezeno: C 53,10; H 5,64; N 12,22.
IR(KBr, cm'1) 3176, 3112, 3040, 1575, 1514, 1469, 1261, 1235, 1140, 1042;
‘HNMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 9,73 (br s, 1H), 7,28 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1H), 6,90-6.78 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 5H), 2,76 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,25 (t, J=6,9 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 337 (M+);
UV (EtOH) 287nm (ε=21828), 259nm (ε=11770), 205nm (ε=35881).
Příklad 217
N-[2-(3-Metoxy-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Roztok 2-(3-methoxy-4-isopropoxyfenyl)ethylaminu (1,0 g, 4,78 mmol) a N-(thioimidazoyl)-2aminothiazolu (1,0 g, 4,78 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním z ethylacetátu, čímž se získá 891 g (53 % teorie) žlutavých jehlic. Produkt se překrystaluje po druhé z ethylacetátu, čímž se získá N-[2-(3methoxy-4-isopropoxyfenyl)-ethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 140-141 °C.
Analýza pro C16H21N3O2S2:
Teorie: C 54,68; H 6,02; N 11,96.
Nalezeno: C 54,79; H 6,11; N 12,21.
IR (KBr, cm'1) 3165, 2971, 1560, 1516, 1466, 1266, 1182, 1144;
1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 7,28 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 2H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,45-4,37 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 5H), 2,77 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,17 (d, J=6,0 Hz, 6H);
MS (FD) m/e 351 (M+);
UV (EtOH) 286nm, 258nm, 204nm.
Příklad 218
N-[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočovina
2-(3,4-Dichlorfenyl)ethylaminhydrochlorid (1,00 g, 4,41 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vytřepe se s mírným nadbytkem roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Do získaného oleje se přidá N(thioimidazoyl)-2-aminothiazol (928 mg, 4,41 mmol) a N,N-dimethylformamid (20 ml). Získaný
- 172CZ 282900 B6 roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu 18 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu), čímž se získá 1,0 g (68 % teorie) N-[2-(3,4dichlorfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky. Pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 700 mg N-[2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-N'-(2thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 159,5- 160 °C.
Analýza pro C^HuCUNjS?:
Teorie: C 43,38; H 3,34; N 12,65.
Nalezeno: C 43,14; H 3,36; N 12,63.
IR (KBr, cm’1) 3175, 1577, 1515, 1472, 1328, 1190, 1029;
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 2,87 (t, J=6,9 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 331 (M‘);
UV (EtOH) 289nm (ε=19623), 265nm (ε=11818), 204nm (ε=36059).
Příklad 219
N-[2-(2-Methyl-3-trifluormethylfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočovina
2-(2-Methyl-3-trifluormethylfenyl)ethylaminhydrochlorid (1,00 g, 4,17 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vytřepe se s mírným nadbytkem roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Do získaného oleje se přidá N-(thioimidazoyl)-2-aminothiazol (877 mg, 4,17 mmol) aN,N-dimethylformamid (20 ml). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu 65 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak se překrystaluje z ethylacetátu (1. výtěžek) nebo ze systému 1 : 1 ethylacetát/hexany (2. výtěžek), čímž se získá 581 mg (40 % teorie) N-[2-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 158 - 159 °C.
Analýza pro C14H14F3N3S2:
Teorie: C 48,68; H 4,08; N 12,16.
Nalezeno: C 48.89; H 4,06; N 12,14.
IR (KBr, cm1) 3178, 3130, 2994. 1566, 1514, 1473, 1321, 1161, 1120;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-dó) δ 11,60 (s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,07 (s, lH), 3,75-3,68 (m, 2H), 2,98 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H);
- 173 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 345 (MQ;
UV (EtOH) 289nm (ε=19176), 258nm (ε=11507), 203nm (ε=21953).
Příklad 220
N-[2-(3-(3,3,3-Trifluor)propylfenyl)ethyl]-N'-(2-thiazolyl)]thiomočovina
2-(3-(3,3,3-Trifluor)propylfenyl)ethylamintosylát (1,00 g, 2,57 mmol) se suspenduje v dichlormethanu avytřepe se mírným nadbytkem roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se. Do získaného oleje se přidá N-(thioimidazoyl)-2-aminothiazol (540 mg, 2,57 mmol) a N,N-dimethylformamid (20 ml). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu jedné hodiny. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému 40 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 508 mg (55 % teorie) N-[2-(3-(3,3,3-trifluor)propylfenyl)ethyl]-N'-(2thiazolyl)]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 138 - 139 °C.
Analýza pro Ci5H16F3N3S2:
Teorie: C 50,13; H 4,49; N 11,69.
Nalezeno: C 50,36; H 4,45; N 11,46.
IR(CHCI3, cm'1) 3192, 3058, 2979, 1567, 1514, 1259, 1139;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 9,73 (br s, 1H), 7,29-7,06 (m, 6H), 3,75-3,69 (m, 2H), 2,83 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 2H);
MS (FD) m/e 359 (MQ;
UV (EtOH) 288nm (ε= 19255), 257nm (ε=11152), 203nm (ε=21782).
Příklad 221
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-pyridyl]-thio]močovina
Roztok 2-(l-cykIohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-aminopyridinu (941 g. 10 mmol) v N-methylprrolidinonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu
16,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vy suší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystalovává z ethylacetátu, čímž se získá 1.31 g (50 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 153 - 155 °C.
Analýza pro C14H19N3S2:
Teorie: C 64,33; H 7,33; N 16,08.
Nalezeno: C 64,12; H 7,33; N 15,89.
- 174CZ 282900 B6
IR (KBr, cm'1) 3219, 2921, 1605, 1569, 1537, 1481, 1319, 1235, 1181, 1092;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,55 (s, IH), 10,47 (s, IH), 8,09 (d, J=3,9 Hz, IH), 7,74-7,68 (m, IH), 7,09 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,00-6,96 (m, IH), 5,47 (s, IH), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,19 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,94-1,90 (m, 4H), 1,55-1,43 (m, 4H);
MS (FD) m/e 261 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε=15926), 265nm (ε=17724), 247nm (ε=15198).
Příklad 222
N-2-Fenethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]-thio]močovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,63 g, 10 mmol, 1,5 ml) a 2-amino-5-brompyridinu (1,73 g, 10 mmol) v N-methylprrolidinonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 22 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,20 g (36 % teorie) N-[2fenethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thio]močoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 160- 162 °C.
Analýza pro CuHnBrNjS:
Teorie: C 50,01; H 4,20; N 12,50.
Nalezeno: C 49,93; H 4,19; N 12,52.
IR (KBr, cm’1) 3028, 1595, 1559, 1531, 1475, 1311, 1228, 1092;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,16 (s, IH), 10,65 (s, IH), 8,11 (d, J=2,l Hz, IH), 7,93-7,90 (m, IH), 7,29-7,18 (m, 5H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, IH), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,88 (t, J=7,0 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 335 (M*), 337 (M+2);
UV (EtOH) 305nm (ε=14171), 275nm (ε=24881), 201nm (ε=21601)
Příklad 223
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,36 g, 8,14 mmol) a 2-amino-5-kyanopyridinu (0,97 g, 8,14 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu pěti dnů. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (2 % ethylacetátu v dichlormethanu). čímž se získá 78 mg (3 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-kyano)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 195-197 °C.
- 175 CZ 282900 B6
Analýza pro CuHisN-iS:
Teorie: C 62.91; H 6,34; N 19,56.
Nalezeno: C 62.70; H 6,42; N 19,42.
IR (KBr, cm’1) 2927. 2224, 1605, 1570, 1533, 1487, 1369, 1228, 1165;
’H NMR (300 MHZ. DMSO-d6) δ 11,17 (br s, 1H). 10,96 (s, 1H), 8,57 (d, J=l,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2,20 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,94-1,89 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 4H);
MS (FD) m/e 286 (M');
UV (EtOH) 308nm, 202nm.
Příklad 224
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(4-bifenyl)thiazolyl)]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (0,82 g, 5,0 mmol, 0,75 ml) a 2-amino-4-(bifenyl)thiazolu (1,26 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (12,5 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 19,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zfíltruje a filtrát se rozdělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1 % ethylacetátu v dichlormethanu až 2 % ethylacetátu v dichlormethanu)), čímž se získá 372 mg (18 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'[2-(4-(4-bifenyl)thiazolyl)]thiomočoviny. Žlutá látka se překrystaluje z ethylacetátu.
T.t. 208,50-209 °C.
Analýza pro C24H21N3S?:
Teorie: C 69.36; H 5,09; N 10,11.
Nalezeno: C 69,08; H 5,10; N 9,99.
IR (KBr, cm'1) 3437, 3172, 3029, 1570, 1553, 1511, 1211, 1060, 738;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 2,98 (t, J=3 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 415 (Nf);
UV (EtOH) 293nm, 2l2nm.
Příklad 225
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(4-(4-pyridyl)thiazolyl)]thiomočovina
2-Amino-4-(4-pyridvl)thiazolhydrobromid se suspenduje v methylenchloridu a vytřepe se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje methylenchloridem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se zkoncentrují. Do pevné látky (1,0 g, 5,6 mmol) se přidá 2-fenethylisothiokyanát (0.91 g, 5,6 mmol, 0,83 ml) v N.Ndimethylformamidu (12,5 ml) a získaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po
- 176CZ 282900 B6 dobu 20,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu.
Organická fáze se promyje vodou (čtyřikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu (třikrát), čímž se získá 133 mg (7 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(4-(4-pyridyl)thiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 196,5 °C.
IR (KBr, cm’1) 3250, 2939, 1723, 1604, 1506, 1223, 670, 664;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 8,54 (d, J=6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, >6 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 3,84-3,77 (m, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 340 (M*);
HRMS (FAB) m/e (M*), vypočt. 341,0895, poz. 341,0909;
UV (EtOH) 294nm (ε=23935), 23 lnm (ε= 16356), 203nm (ε=25793).
Příklad 226
N-(2-Fenethyl)-N'-2-[4-(l-(l-ethoxykarbonyl)-(3-terc.-butoxykarbonylmethoxy)imino)thiazolyl]thiomočovina
2-Amino-4-(l-(l-ethoxykarbonyl)-(3-terc.-butoxykarbonylmethoxy)imino)thiazol (2,64 g, mmol) a 2-fenethylisothiokyanát (1,31 g, 8 mmol, 1,2 ml) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 801 mg (20 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-2-[4-(l-(lethoxykarbonyl)-(3-terc.-butoxykarbonylmethoxy)imino)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 188,5 °C.
Analýza pro C22H28N4O5S2:
Teorie: C 53,64; H 5,73; N 11,37.
Nalezeno: C 53,67; H 5,83; N 11,34.
IR (KBr, cm’1) 3293, 2975, 1749, 1594, 1543, 1453, 1382, 1231, 1154, 1054, 748, 698;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,29-7,17 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,31-4,24 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,70-3,64 (m, 2H), 2,82 (t, J=7,l Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,23 (t, J=
7,1 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 492 (M~);
UV (EtOH) 292nm, 257nm (ε= 16356), 203nm.
- 177CZ 282900 B6
Příklad 227
N-(2-Fenethyl)-N'-2-[4-terc.-butyl-5-methylthiazolyl]thiomočovina
2-Amino-4-terc.-butyl-5-rnethylthiazol (1,87 g, 11 mmol) a 2-fenethylisothiokyanát (1,80 g, 11 mmol, 1,64 ml) v N,N-dimethylfbrmamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se trituruje s etherem, čímž se získá 1,02 g (28 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-2-[4-terc.-butyl-5-methylthiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 153 - 153,5 °C.
Analýza pro C17H23N3S2:
Teorie: C 61,22; H 6,95; N 12,60.
Nalezeno: C 61,42; H 6,92; N 12,55.
IR (KBr, cm'1) 3171, 2966, 1474, 1534, 1510, 1455, 1346, 1221, 1186, 755, 704;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (BR S, 1H), 9,90 (BR S, 1H), 7,28-7,14 (Μ, 5H), 3,78-
3,34 (Μ, 2H), 2,84 (T, J=7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (s, 9H);
MS (FD) m/e 333 (M+);
UV (EtOH) 297nm (ε=19835), 257nm (ε=9954), 202nm (ε=21059).
Příklad 228
N-(2-Fenethyl)-N'-2-[4-(4-bromfenyl)-5-ethylthiazolyl]thiomočovina
2-Amino-4-(4-bromfenyl)-5-ethylthiazol (848 mg, 3 mmol) a 2-fenethylisothiokyanát (490 mg, 3 mmol, 0,45 ml) v N,N-dimethylformamidu (7,5 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 22,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu a toluenu, čímž se získá 146 mg (11 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-2-[4-(4-bromfenyl)-5-ethylthiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 169-170 °C.
Analýza pro C20H20N3S2:
Teorie: C 53,81; H 4,52; N 9,41.
Nalezeno: C 53,71; H 4,61; N 9.39.
IR (KBr, cm'1) 3169, 3025, 2969, 2930, 1581, 1558, 1520, 1234, 1168, 1009;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,36 (d.
J=8,3 Hz, 2H), 7,21-7,14 (m, 5H). 3.75-3,73 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,80 (q, J=7.8 Hz, 2H).
1.17 (t, J=7,8 Hz, 3H);
- 178CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 445 (M+), 447 (M+2);
UV (EtOH) 291nm, 263nm, 237nm, 203nm.
Příklad 229
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-pyridino-[2,3-d]thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-fenethylisothiokyanátu (1,33 g, 8,13 mmol, 1,21 ml) a 2-minopyridion[2,3-d]thiazolu (1,23 g, 8,13 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 105 °C po dobu 46,5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (šestkrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (5 % ethylacetátu v dichlormethanu až 10 % ethylacetátu v dichlormethanu), čímž se získá 146 mg (11 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-pyridino-[2,3-d]thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 202 - 202,5 °C.
Analýza pro C15H14N4S?:
Teorie: C 57,30; H 4,49; N 17,82.
Nalezeno: C 57,20; H 4,49; N 17,66.
IR(KBr, cm’1) 3445, 3171,3025, 1565, 1551, 1510, 1382, 1201, 1150;
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,43 (dd, J= 3 a 6 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 3,82-3,79 (m, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FAB) m/e315(M+l);
UV (EtOH) 312nm (ε=22468), 21 lnm (ε= 19194).
Příklad 230
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3-ethyl)pyridyl]thiomočovina
A) 2-terc.-Butoxykarbonylamino-3-ethylpyridin
2-terc.-Butoxykarbonylaminopyridin (10 g, 51,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. V průběhu jedné hodiny se po kapkách přidá N-butyllithium (80 ml, 1,49 M roztok v hexanech, 120 mmol). Míchá se po dobu dalších 15 minut při teplotě -78 °C a pak podobu 2,5 hodin při teplotě -10 °C, načež se roztok znova ochladí na teplotu -78 °C a přidá se po kapkách v průběhu 15 minut injekční stříkačkou jodethan (77,2 mmol,
6,18 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy se shromáždí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (25 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 4,9 g (43 % teorie) 2-terc.-butoxykarbonylamino-3-ethylpyridinu ve formě světle hnědé pevné látky.
T.t. 101 - 102 °C.
Analýza pro C^HisNjOj:
Teorie: C 64,84; H 8,16; N 12,60.
Nalezeno; C 64,91; H 8,34; N 12,42.
- 179CZ 282900 B6
IR(KBr, cm'1) 3174, 2968, 1725, 1594, 1519, 1442, 1278, 1249, 1156;
‘H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1 H), 8,17 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,52 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,08 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 222 (M*);
UV (EtOH) 270nm (ε=4398), 223nm (ε=6745).
B) Příprava 3-ethyl-2-aminopyridinu
2-terc.-Butoxykarbonylamino-3-ethylpyridin (4,9 g, 19,8 mmol) se rozpustí v 90 ml systému 3N kyselina chlorovodíková/kyselina octová a míchá se po dobu dvou hodin. Roztok se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 7 a pak se extrahuje ethylacetátem (dvakrát 400 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se, čímž se získá 2,3 g (95 % teorie) žlutavé pevné látky. Pevné látky se v dalším stupni používá bez dalšího čištění.
C) N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3-ethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok fenethylisothiokyanátu (3,61 g, 18,8 mmol, 3,3 ml) a 2-amino-3-ethylpyridinu (2,3 g,
18,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu (150 ml). Organická fáze se promyje O,1N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (1,5 % ethylacetátu v dichlormethanu až 10 % ethylacetátu v dichlormethanu) a pak překrystalováním ze systému 30 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 1,1 g (21 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(3-ethyl)pyridyl]thiomočovinv ve formě bílé pevné látky.
T.t. 57 - 58 °C.
Analýza pro C|6H|9N3S:
Vypočteno: C 67,33; H 6,71; N 14,72. Nalezeno: C 67,17; H 6,88; N 14,51.
IR (KBr. cm’1) 3433, 2932, 1561, 1516, 1452, 1433, 1328, 1237, 760;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,58 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,6-7,58 (m. 1H), 7.30-7,15 (m, 5H), 7,02-6,98 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 2H), 2,89 (t, J=6 Hz, 2H), 2,64 (q. J=7,5 Hz. 2H), 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 285 (M‘);
UV (EtOH) 293nm (e=l6632), 265nm (ε=14930), 244nm (ε=16594), 202nm (ε=21127).
Příklad 231
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3-brom)pyridyl]thiomočovina
A) 2-terc.-Butoxykarbonylamino-3-brompyridin
2-terc.-Butoxykarbonylaminopyridin (10 g, 51,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. V průběhu jedné hodiny se po kapkách přidá N-butyllithium (80 ml 1.49 M roztok v hexanech, 120 mmol). Míchá se po dobu dalších 15 minut při teplotě
- 180CZ 282900 B6
-78 °C a pak po dobu 2,5 hodin při teplotě -10 °C, načež se roztok znova ochladí na teplotu -78 °C a přidá se po kapkách v průběhu 15 minut injekční stříkačkou 1,2-dibromethan (77,2 mmol, 6,65 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy se shromáždí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (25 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 4.5 g (32 % teorie) 2-terc.-butoxykarbonylamino-3-brompyridinu ve formě světle hnědé pevné látky.
T.t. 120-121 °C.
IR (KBr, cm’1) 3191, 2980, 1729, 1521, 1442, 1365, 1272, 1166, 1032;
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 1,39 (s, 9H);
MS (FD) m/e 272 (M+), 274 (M+2);
UV (EtOH) 280nm (ε=4047), 230nm (ε=9067), 204nm (ε= 16385).
B) Příprava 3-brom-2-aminopyridinu
3-Brom-2-terc.-butoxykarbonylaminopyridin (3,8 g, 13,9 mmol) se rozpustí v 70 ml systému 3N kyselina chlorovodíková/kyselina octová a míchá se po dobu dvou hodin. Roztok se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 7 a pak se extrahuje ethylacetátem (třikrát 300 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se, čímž se získá 2,4 g (100 % teorie) pevné krystalické látky. Pevné látky se v dalším stupni používá bez dalšího čištění.
T.t. 57 - 59 °C.
’H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7,9 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,5-6,4 (m, 1H), 6,2-6,1 (s, 2H).
C) N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(3-brom)pyridyl]thiomočovina
Roztok fenethylisothiokyanátu (1,89 g, 11,6 mmol, 1,73 ml) a 2-amino-3-brompyridinu (2,0 g,
11,6 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu (150 ml). Organická fáze se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (30 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 0,5 g (13 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(3-brom)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 95-96 °C;
Analýza pro C^HuNaS^Br:
Vypočteno: C 50,01; H 4,20; N 12,50.
Nalezeno: C 49,77; H 4,21; N 12,37.
IR (KBr, cm'1) 3403, 3021, 1591, 1564, 1548, 1514, 1435, 1150. 750. 700;
‘H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13-8,06 (m, 2H), 7,29-7,18 (m.
5H), 7,04-7,0 (m, 1H), 3,86-3,8 (m, 2H), 2,91 (t, J=6 Hz, 2H);
- 181 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 335 (M*), 337 (M+2);
UV (EtOH) 298nm (ε= 13404), 272nm (ε= 16029), 250nm (ε= 17186), 203nm (ε=22974).
Příklad 232
N-(4-Bromfenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
4-Bromfenethylaminhydrochlorid (1 g, 4,22 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vodě. Rozpustí se hydroxid sodný (0,17 g, 4,22 mmol) ve vodě, přidá se do směsi a míchá se. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se přidá do N-(thioimidazoyl)-2-amino-4-ethylthiazolu (1,0 g, 4,22 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému 50 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,7 g (45 % teorie) N-(4-bromfenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl)]thiomočoviny.
T.t. 156- 157 °C.
Analýza pro Ci4HI6N3SBr:
Teorie: C 45,41; H 4,35; N 11,35.
Nalezeno: C 45,53; H 4,42; N 11,49.
IR (KBr, cm'1) 2963, 1560, 1527, 1259, 1212, 1011,802, 743;
'H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,94 (br s, IH), 9,77 (br s, IH), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6.33 (s, IH), 4,03-3,97 (m, 2H), 2,97 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,49 (g, J=7,5 Hz, 2H), 1,13 (t, J=7,5 Hz. 3H);
MS (FD) m/e 369 (M~), 371 (M+2);
UV (EtOH) 292nm (ε=10803), 257nm (ε=6300).
Příklad 233
N-(3-Fenoxyfenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
3-Fenoxyfenethylaminhydrochlorid (1 g, 4 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vodě. Rozpustí se hydroxid sodný (0,16 g, 4 mmol) ve vodě, přidá se do směsi a míchá se. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se přidá do N-(thioimidazoyl)-2-amino-4-ethylthiazolu (1,0 g, 4,22 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaný olej se ponechá přes noc ve vakuu a překrystaluje se ze systému 50 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,6 g (42 % teorie) N-(3-fenoxyfenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyljthiomočovinv.
T.t. 124 °C.
- 182CZ 282900 B6
Analýza pro C20H21N3OS2:
Teorie: C 62,63; H 5,52; N 10,96.
Nalezeno: C 62,69; H 5,61; N 11,06.
IR (KBr, cm·’) 3177, 2966, 1563, 1534, 1509, 1491, 1446, 1349, 1287, 1260, 1218. 1158, 773;
'H NMR(300 MHZ, CDCI3) δ 10,99 (br s, 1H),9,87 (br s, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,09-6,84 (m, 6H), 6,32 (s, 1H), 4,03-3,97 (m, 2H), 2,99 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,53 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,14 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 383 (M*);
UV (EtOH) 293nm (ε=19262), 258nm (ε=11356), 205nm (ε=37212).
Příklad 234
N-(2-Nitrofenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
2-Nitrofenethylamintosylát (0,97 g, 3,0 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vodě. Rozpustí se hydroxid sodný (0,12 g, 3,0 mmol) ve vodě, přidá se do směsi a míchá se. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se přidá do N-(thioimidazoyl)-2-amino-4-ethylthiazolu [BK8-6TT-074] (0,71 g, 3,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému 50 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,5 g (54 % teorie) N-(2-nitrofenethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 132 - 133 °C.
Analýza pro CI4H16N4O2S2:
Teorie: C 49,98; H 4,79; N 16,65.
Nalezeno: C 49,95; H 4,86; N 16,59.
IR (KBr, cm’1) 3171, 2966. 1586, 1531, 1509, 1341, 1215;
*H NMR (300 MHZ, CDCI3) δ 11,06 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 7,98 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,56-
7,35 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,33 (t, J=7 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,16 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 336 (M~);
UV (EtOH) 292nm (ε=20546), 258nm (ε= 14748), 203nm (ε=24932).
Příklad 235
N-[6-(2-Fenylbenzoxazol)ethyl]-N'-[2-ethylthiazolyl]thiomočovina
N-[6-(2-Fenylbenzoxazol)]ethylaminhydrochlorid (0,88 g, 3,2 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vodě. Rozpustí se hydroxid sodný (0,13 g, 3,2 mmol) ve vodě, přidá se do směsi a míchá se. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje
- 183 CZ 282900 B6 se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se přidá do N-(thioimidazoyl)-2-amino-4-ethylthiazolu (0,71 g, 3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se překry staluje ze systému 50 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,64 g (49 % teorie) N-[6-(2-fenylbenzoxazol)ethyl]-N'-[2-ethylthiazolyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 183 °C.
Analýza pro C21H20N4OS2:
Teorie: C 61,74; H 4,93; N 13,71.
Nalezeno: C 61.99; H 5,18; N 13,85.
IR (KBr, cm’1) 3178, 3035, 1578, 1533, 1506, 1253, 1214, 701;
*H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 10,96 (br s, 1H), 9,7 (br s, 1H), 8,25-8,21 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,17 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,39 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,0 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 408 (M*);
UV (EtOH) 294nm (ε= 12603), 201nm (ε=14517).
Příklad 236
N-(2-Fenoxyfenethyl)-N’-[2-(ethyl)thiazolyl]thiomočovina
2-Fenoxyfenethylaminhydrochlorid (0,97 g, 3,9 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a vodě. Rozpustí se hydroxid sodný (0,13 g, 3,9 mmol) ve vodě, přidá se do směsi a míchá se. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se přidá do N-(thioimidazoyl)-2-amino-4-ethylthiazolu (0,929 g, 3,9 mmol) v N.N-dimethylformamidu (20 ml) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu tří hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (třikrát) a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému 50 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,73 g (49 % teorie) N-(2-fenoxyfenethyl)-N'-[2-(ethyl)thiazolyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 168 °C.
Analýza pro C20H21N3OS2:
Teorie: C 62.63; H 5,52; N 10,96.
Nalezeno: C 62.91; H 5,67; N 11,22.
IR (KBr, cm'1) 3168, 3013. 1581, 1532, 1487, 1237, 1209, 753;
'H NMR (300 MHZ, CDC1.0 δ 10,93 (br s. 1H), 9,67 (br s. i H), 7,35-7.24 (m, 3H), 7,21 -7,16 (m.
1H). 7,08-7,02 (m, 2H), 6.94-6,86 (m, 3H). 6,31 (s, 1H), 4.05-4,0 (m, 2H), 3,05 (t, J=6,9 Hz, 2H).
2,5 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,5 Hz, 3H);
- 184CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 383 (M‘);
UV (EtOH) 292nm (ε=19052), 258nm (ε=11450), 204nm (ε=38534).
Příklad 237
N-[[(4-Methyl-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,45 g, 5,0 mmol) a DL-fenylalaninmethylesterhydrochloridu (0,43 g, 2,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 110 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 118 mg (18 % teorie) N-[[(4-methyl-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DLfenylalaninmethylesteru.
T.t. 131 - 132 °C.
Analýza pro C15H17N3O2S2:
Teorie: C 53,71; H 5,11; N 12,53.
Nalezeno: C 53,47; H 5,11; N 12,75.
IR (KBr, cm’1) 3179, 3027, 1578, 1579, 1533, 1224;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (br s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 5,10 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,03-3,22 (m, 2H), 2,12 (s, 3H);
MS (FD) m/e 335 (M‘);
UV (EtOH) 294nm (ε= 18428), 257nm (ε=9852), 202nm (ε=21796).
Příklad 238 (+ -)-3-(4-Methyl-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[[(4-methyl-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru (0,94 g,
2,80 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (80 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 216,1 mg (25 % teorie) (+ -)-3-(4-methyl-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazoidinonu.
T.t. 169- 171 °C.
Analýza pro C14H13N3OS2:
Teorie: C 55,42; H 4,32; N 13,85.
Nalezeno: C 55,63; H 4,45; N 13,91.
IR (KBr, cm’1) 3153, 1776, 1539, 1280, 1195,744,303;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 4,83 (t, 1H), 3,50 (d, 2H), 2,35 (s, 3H);
- 185 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 303 (M*);
UV (EtOH) 265nm (ε=16902), 203nm (ε=17971).
Příklad 239
N-[(2-Thiazolylamino)]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (4,21 g, 20,0 mmol) a DL-fenylalaninmethylesterhydrochloridu (4,31 g, 20,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ether/hexany, čímž se získá 3,26 g (51 % teorie) N-[(2-thiazolylamino)]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru.
Analýza pro C14H15N3O2S2:
Teorie: C 52,31; H 4,70; N 13,07.
Nalezeno: C 52,24; H 4,61; N 13,18.
IR (KBr, cm·') 3184, 3029, 1735, 1569, 1510, 1223, 1189;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 5,30 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,02-3,22 (m, 2H);
MS (FD) m/e 321 (M’);
UV (EtOH) 291nm (ε=18235), 255 nm (ε=10773), 202nm (ε=20575).
Příklad 240
DL-5-(Fenylmethyl)-3-(2-thiazolyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[(2-thiazolyiamino)thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru (0,47 g, 2,23 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 0,243 g (58 % teorie) DL-5-(fenylmethyl)-3-(2-thiazolyl)-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
T.t. 164- 165 °C.
Analýza pro C13H11N3OS2:
Teorie: C 53.96; H 3,83; N 14.52.
Nalezeno: C 54.22; H 3,96; N 14,30.
IR (KBr, cm'1) 3099, 2985,2873, 1775,1532, 1440, 1398, 1329, 1251, 1208, 737;
‘HNMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 10,90 (s. 1H), 7,83 (d, 1H 7,80 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,20 (m.
2H), 4,90 (t, 1H) 3,17 (d, 2H);
-186CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 289 (M’);
UV (EtOH) 264nm (ε=16108), 202nm (e=l7275).
Příklad 241
N-[(2-Benzothiazolylamino)thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,30 g, 5,0 mmol) a DL-fenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,08 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,31 g (70 % teorie) N-[(2-benzothiazolylamino)thioxomethyl DL-fenylalaninmethylesteru.
T.t. 168- 169 °C.
Analýza pro CigHpNjC^Si:
Teorie: C 58,20; H 4,61; N 11,31.
Nalezeno: C 58,19; H 4,70; N 11,30.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (brs, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,20-
7,29 (m, 6H), 5,18 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,22 (m, 2H);
MS (FD) m/e 371 (M~);
UV (EtOH) 303nm (ε=25329), 247 nm (ε=12095), 203nm (ε=28990).
IR(KBr, cm’1) 3168, 3030, 1732, 1548, 1525, 1206, 1193;
Příklad 242
DL-3-(2-Benzothiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[(2-benzothiazolylamino)thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru (1,0 g, 2,69 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (80 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 36 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 74,9 mg (8 % teorie) DL-3-(2-benzothiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
T.t. 187 - 189 °C.
Analýza pro C17H13N3OS2:
Teorie: C 60,16; H 3,86; N 12,38.
Nalezeno: C 60.33; H 4,14; N 12,25.
IR(KBr, cm1) 3250, 1766, 1522, 1489;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,08-8,00 (m, 2H),
7,37 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 4,97 (t, 1H), 3,18 (d, 2H);
- 187CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 339 (M);
UV (EtOH) 300nm (ε=7355), 265nm (ε=19454), 217nm (ε=26558), 203nm (ε=31150).
Příklad 243
N-[[(6-Fluor-2-benzothiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-[6-fluor]benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,40 g, 5,0 mmol) a DL-fenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,08 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (175 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 900 mg (46 % teorie) N-[[(6-fluor-2-benzothiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (br s, IH), 7,82 (q, IH), 7,60 (m, IH), 7,20-7,32 (m, 6H), 5,10 (q, IH), 3,63 (s, 3H), 3,20 (t, 2H);
MS (FD) m/e 389 (M j.
Příklad 244
DL-3-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[[(6-fluor-2-benzothiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru (0,90 g, 2,31 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (80 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vy baveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 251 mg (31 % teorie) DL-3-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
T.t. 223 - 224 °C.
Analýza pro CivH^FN^OSi:
Teorie: C 57,13; H 3,38; N 11,76.
Nalezeno: C 57,89; H 3,43; N 11,60.
IR (KBr, cm’') 3173, 1767, 1538, 1453, 1388, 1267;
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, IH), 8,00-8,12 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, IH), 7,20-7,39 (m, 5H), 4,97 (t, IH), 3,20 (d, 2H);
MS (FD) m/e 357 (M*);
UV (EtOH) 265nm (ε=15680), 223nm (ε=19505), 201nm (ε=23665).
- 188CZ 282900 B6
Příklad 245
N-[[(4,5-DimethyI-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-[4,5-dimethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,80 g, 7,5 mmol) a DL-fenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,60 g, 7,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ether/hexany, čímž se získá 1,91 g (72 % teorie) N-[[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru.
Analýza pro C16H19N3O2S2:
Teorie: C 55,99; H 5,48; N 12,02.
Nalezeno: C 55,16; H 5,57; N 12,01.
IR (KBr, cm'1) 3178, 3029, 1756, 1552, 1505, 1219;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 5,10 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05-3,21 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H);
MS (FD) m/e 349 (M+);
UV (EtOH) 300nm (e=l 7248), 257 nm (ε=9202), 203nm (ε=22444).
Příklad 246
DL-3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninu (1,0 g, 2,86 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 0,545 g (60 % teorie) DL-3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
T.t. 205 - 207 °C.
Analýza pro CijH^^OS?:
Teorie: C 56,76; H 4,76; N 13,24.
Nalezeno: C 56,53; H 4,94; N 13,49.
IR (KBr, cm’1) 3161, 1783, 1527, 1287, 1164;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 4,83 (t. 1H). 3,10 (d,2H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s,3H);
MS (FD) m/e 317 (M*);
UV (EtOH) 266nm (ε= 16921), 201 nm (ε= 17995).
-189CZ 282900 B6
Příklad 247
N-[[(4-Kyano-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,76 g, 7,5 mmol) a DL-fenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,62 g, 7,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 1,42 g (55 % teorie) N-[[(4-kyano-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DLfenylalaninmethylesteru.
IR (KBr, cm'1) 3011,2220, 1742, 1672, 1586, 1455, 1372;
'H NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 7,12-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 5,05 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,03-3,22 (m, 2H);
MS (FD) m/e 346 (MJ;
UV (EtOH) 287nm (ε=7404), 257nm (ε=12260), 206nm (ε=30014).
Příklad 248
DL-3-(4-Kyano-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[[(4-kyano-2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru (1,42 g,
4,10 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (80 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 170,1 mg (10 % teorie) DL-3-(4-kyano-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4 imidazolidinonu.
T.t. 214-216 °C.
Analýza pro C14H10N4OS2:
Teorie: C 53,49; H 3,21; N 17,82.
Nalezeno: C 53,75; H 3,43; N 17,62.
MS (FD) m/e 314 (MJ;
IR (KBr, cm'1) 3294, 3092, 2246, 1781, 1505, 1381, 1325, 1244;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7.22-7,80 (m, 3H), 7,20-7,22 (m, 2H), 4,83 (t, 1H). 3,17 d,2H);
UV (EtOH) 259nm (ε=15097), 205nm (ε=26419).
Příklad 249
N-[[(4-Trifluormethyl-2-thiazolyl)amino])thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-[4-trifluormethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,60 g, 5,8 mmol) a DL
- 190CZ 282900 B6 fenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,24 g, 5,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethyetherhexany, čímž se získá 2,22 g (99 % teorie) N-[[(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)amino])thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru.
Analýza pro C15H14N3O2S2:
Teorie: C 46,27; H 3,62; N 10,79.
Nalezeno: C 46,55; H 3,57; N 11,06.
IR(CHC13, cm’1) 3000, 1744, 1672, 1554, 1523, 1226;
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,21-7,38 (m, 3H), 7,19-7,21 (d, 2H), 5,05 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,02-3,22 (m, 2H);
MS (FD) m/e 389 (M);
UV (EtOH) 287nm (ε=11327), 256nm (ε=11674), 203nm (ε=24532).
Příklad 250
DL-3-(4-Trifluormethyl-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[[(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)amino])thioxomethyl]-DL-fenylalaninmethylesteru (2,09 g, 5,38 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (80 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 1,01 g (53 % teorie) DE-3-(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)-5-(fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
T.t. 187- 189 °C.
Analýza pro C14H13F3N3OS2:
Teorie: C 47,05; H 2,82; N 11,76.
Nalezeno: C 47,33; H 2,86; N 11,67.
IR(CHC13, cm’1) 3431, 3008, 1782, 1495, 1369, 1328, 1242, 1178, 1149, 1085;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,22-7,80 (m, 3H), 7,20-7,22 (m, 2H), 4.83 (t, 1H), 3,17 (d, 2H);
MS (FD) m/e 357 (M*);
UV (EtOH) 263nm (ε=13898), 202nm (ε=19355).
Příklad 251
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(6-brom)pyridinyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,73 g, 10,0 mmol) a 2-amino-6-brompyridinu
- 191 CZ 282900 B6 (1,73 g, 10,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 96 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se vyjme do ethylacetátu, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC (za použití systému hexany/ethylacetát jakožto elučního činidla), čímž se získá 70,1 mg (2,1 % teorie) N-(2-[lcyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(6-brom)pyridinyl]thiomočoviny.
T.t. 174- 175 °C.
Analýza pro Ci4H18BrN3S:
Teorie: C 49,42; H 5,33; N 12,35.
Nalezeno: C 49,69; H 5,36; N 12,09.
IR(CHC13, cm'1) 2936, 1592, 1512, 1448, 1203;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 10,65 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,70 (q, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,95 (s, 4H), 1,62-1,42 (m, 4H);
MS (FD) m/e 341 (NT);
UV (EtOH) 3O3nm (ε= 19786), 269nm (ε= 18279), 252nm (ε= 18006), 201nm (ε= 17992).
Příklad 252
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[(4-isopropyl)pyridinyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (0,36 g, 2,2 mmol) a 2-amino-4-isopropylpyridinu (0,36 g, 2,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 96 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se vyjme do ethylacetátu a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC (za použití systému hexany/ethylacetát jakožto elučního činidla), čímž se získá 169 mg (5,6 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-[(4-isopropyl)pyridinyl]thiomočoviny.
T.t. 105 - 106 °C.
Analýza pro C17H25N3S:
Teorie: C 67,28; H 8,30; N 13,85.
Nalezeno: C 67,55; H 8,48; N 13,94.
IR (KBr, cm’1) 3215, 2931. 1614, 1556, 1534, 1487, 1199;
'H NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 11,65 (t. 1H), 10,40 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (d. 1H), 5,52 (s, 1H). 3,63 (q. 2H), 2,80 (m. 1H), 2.22 (t, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,62-1,42 (m, 4H), 1,18 (d, 6H);
MS (FD) m/e 303 (M*);
UV (EtOH) 290nm (ε= 17565). 266nm (ε=18863). 247nm (ε=15125), 203nm (ε=23091).
- 192CZ 282900 B6
Příklad 253
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-(2-[methylthio]benzothiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-amino-6-methylthiobenzothiazolu (1,96 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 96 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se oddělí a promyje se ethylacetátem, čímž se získá 1,22 g (54 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-(2 [methylthio]benzothiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 186 - 187 °C.
Analýza pro C17H21N3S3:
Teorie: C 56,16; H 5,82; N 11,56.
Nalezeno: C 56,40; H 5,94; N 11,76.
IR (KBr, cm’1) 3171, 3036, 2918, 1548, 1522, 1251, 1214;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (br s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,4-7,3 (q, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,67 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,95 (s, 4H), 1,62-1,42 (m, 4H);
MS (FD) m/e 363 (MQ;
UV (EtOH) 318nm (ε=14538), 256 nm (ε=6742), 224nm (ε=13749), 201 nm (ε=11940).
Příklad 254
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(4-[brom]fenyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-amino-[4-(4-bromfenyl)Jthiazolu (2,55 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 455 mg (11 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(4-[brom]fenyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 219-220 °C.
Analýza pro Ci8H2oBrN3S2:
Teorie: C 51,18; H 4,77; N 9,95.
Nalezeno: C 51,08; H 4,47; N 9,91.
IR (KBr, cm'1) 3171, 2927, 1566, 1516, 1301, 1211, 1071, 1110;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (m. 3H), 5,43 (s, 1H), 3,67 (q, 2H), 2,25 (t, 2H), 1.95 (s, 4H), 1,62-1,42 (m, 4H);
MS (FD) m/e 421 (MQ;
UV (EtOH) 285nm (ε=27781), 245 nm (ε=17426), 202nm (ε=31192).
- 193 CZ 282900 B6
Příklad 255
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(4-[2-(hexadecyloxy)fenyl)thiazolyl]thiornočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (840 mg, 5 mmol) a 2-amino-4-(2-[hexadecyloxy]fenyl))thiazolu (2.1 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 900 mg (31 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(4-[2-(hexadecyloxy)fenyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 98 - 99 °C.
Analýza pro C34H53N3OS2:
Teorie: C 69,93; H 9,15; N 7,19.
Nalezeno: C 69,70; H 8,99; N 7,28.
IR (KBr, cm'1) 2919, 1567, 1473, 1222, 1062,681;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,95 (br s, 2H), 1,83 (t, 3H), 1,94-1,73 (m, 4H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 28H);
MS (FD) m/e 583 (M‘);
UV (EtOH) 299nm (ε=21244), 263 nm (ε=21549), 202nm (ε=30773).
Příklad 256
N-[(2-Thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-2-fluorfenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (3,15 g, 15,0 mmol) a DL-2-fluorfenylalaninmethylesterhydrochloridu (3,51 g, 15,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ether/hexany, čímž se získá 1,89 g (37 % teorie) N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-2fluorfenylalaninmethylesteru.
Analýza pro C14H14FN3O2S2:
Teorie: C 49,67; H 3,87; N 12,42.
Nalezeno: C 49,45; H 4,07; N 12,40.
IR (KBr, cm'1) 3187, 3122. 3090, 3037, 2950, 1739, 1566, 1495, 1209, 1182;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 3H),
5,16 (q, 1H), 3.64 (s, 3H). 3.28 (m, 2H);
MS (FD) m/e 339 (M’);
UV (EtOH) 290nm (ε= 18548), 256 nm (ε= 10899), 203nm (ε= 19927).
- 194CZ 282900 B6
Příklad 257
DL-3-(2-Thiazolyl)-5-[2-fluor)fenylmethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-2-fluorfenylalaninmethylesteru (1,0 g,
2,95 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 305 mg (23 % teorie) DL-3-(2-thiazolyl)-5-[2-fluor)fenylmethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
Analýza pro CbHioNiFOSi:
Teorie: C 50,80; H 3,28; N 13,67.
Nalezeno: C 50,84; H 3,33; N 13,38.
IR (KBr, cm’1) 3104, 2870, 1781, 1531, 1438, 1330, 1255, 1204;
MS (FD) m/e 307 (M*);
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (br s, 1H) 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,83 (t, 1H), 3,18 (d, 2H);
UV (EtOH) 397 (ε=586) 263nm (ε= 16615) 201nm (ε=15980)
Příklad 258
N-[(2-Thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-3,5-bis(trifluormethyl)fenylalaninmethylester
Roztok I-[(2-benzothiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,46 g, 2,19 mmol) a DL-3,5-ditrifluormethylfenylalaninmethylesterhydrochloridu (0,77 g, 2,19 mmol) v N,N-dimethylformamidu (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 203 mg (20 % teorie) N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-3,5-bis(trifluormethyl)fenylalaninmethylesteru.
Analýza pro C16H13F6N3O2S2:
Teorie: C 42,01; H 2,86; N 9,19.
Nalezeno: C 41,90; H 2,74; N 9,36.
IR (KBr, cm’1) 3179, 3022, 1745, 1568, 1379, 1291, 1212;
'HNMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11,82 (br s, 1H), 7,98 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3,08 (m. 2H);
MS (FD) m/e 457 (M*);
UV (EtOH) 291 (ε=18895), 255nm (ε= 10490), 202nm (e=l9571).
- 195 CZ 282900 B6
Příklad 259
DL-3-(2-Thiazolyl)-5-[(3,4-bis[trifluormethyl])fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-3,5-bis(trifluormethyl)fenylalaninmethylesteru (0,15 g, 0,32 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,10 g, 0,53 mmol) v toluenu (65 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 39 mg (29 % teorie) DL-3-(2-thiazolyl)-5-[(3,4-bis[trifluormethyl])fenylmethyl)-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
Analýza pro C15H9F6N3OS2:
Teorie: C 42,35; H 2,13; N 9,88.
Nalezeno: C 42,60; H 2,33; N 9,63.
IR (KBr, cm1) 3105, 1771, 1535, 1500, 1444, 1380, 1278, 1217;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 5,01 (t,lH), 3,37 (d, 2H);
UV (EtOH) 440nm (e=l 169), 264nm (e=l 4109).
MS (FD) m/e 425 (M+);
Příklad 260
N-[(2-Thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-2-chlorfenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,5 g, 7,1 mmol) a DL-2-chlorfenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,78 g, 7,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (65 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/'hexany, čímž se získá 280 mg (12 % teorie) N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-2-chlorfenylalaninmethylesteru.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,08 (br s, 1H), 5,17 (q, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,21 (m, 2H);
MS (FD) m/e 355 (M+).
Příklad 261
N-[(2-Thiazolyl)amino]thioxomethyi-DL-4-chlorfenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,5 g, 7,1 mmol) a DL-2-chlorfenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,78 g, 7,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (65 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 840 mg (20 % teorie) N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-4-chlorfenylalaninmethylesteru.
- 196CZ 282900 B6
Analýza pro Ci2H|4ClN3O2S2:
Teorie: C 47,25; H 3,96; Ν 11,81.
Nalezeno: C 47,28; H 3,94; Ν 11,88.
IR (KBr, cm'1) 3176, 3025, 1735, 1562, 1510, 1493, 1467, 1452, 1387, 1353, 1306, 1202, 1191;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (br s, IH), 7,39 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,18 (br s, IH), 5,09 (q, IH), 3,64 (s, 3H), 3,18 (m, 2H);
MS (FD) m/e 355 (M*);
UV (EtOH) 291nm (ε=18545), 255 nm (e=l 1222), 220nm (ε=16171), 201 (ε=18545).
Příklad 262
DL-3-(2-Thiazolyl)-5-[(4-chlor)fenylmethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl-DL-4-chlorfenylalaninmethylesteru (0,84 g,
2,36 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,05 mmol) v toluenu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 176 mg (23 % teorie) DL-3-(2-thiazolyl)-5-[2-fluor)fenylmethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,38 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,85 (t, IH), 3,11 (d, 2H);
MS (FD) m/e 323 (M').
Příklad 263
N-[(2-Thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-4-trifluormethylfenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,03 g, 4,1 mmol) a DL-4-trifluormethylfenylalaninmethylesterhydrochloridu (1,15 g, 4,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 389 mg (24 % teorie) N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-
4-trifluormethylfenylalaninmethy testeru.
Analýza pro C|5H14F3N3O2S2:
Teorie: C 46,26; H 3,62; N 10,79.
Nalezeno: C 46,21; H 3,69; Ν 11,00.
IR (KBr, cm’1) 3178, 3020, 1747, 1577, 1509. 1325, 1278, 1185;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (br s, IH), 9,82 (br s, IH), 7,63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H).
7,35 (d, IH), 7,13 (s, IH), 5,18 (q, IH), 3,62 (s, 3H), 3,31 (m, 2H);
- 197CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 389 (M+);
UV (EtOH) 291nm (ε=18127), 255 nm (ε=10867), 201nm (ε=20712).
Příklad 264
DL-3-(2-Thiazolyl)-5-[(4-trifluormethyl)fenylmethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinon
Roztok N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-4-trifluormethylfenylalaninmethylesteru (0,34 g, 0,87 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,20 g, 1,06 mmol) v toluenu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem, vybaveným Dean-Stárkovým odlučovačem, po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 145 mg (46 % teorie) DL-3-(2-thiazolyl)-5-[(4-trifluormethyl)fenylmethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinonu.
Analýza pro C14H10F3N3OS2:
Teorie: C 47,05; H 2,82; N 11,76.
Nalezeno: C 47,17; H 2,82; N 11,53.
IR (KBr, cm'1) 3176, 1779, 1619, 1532, 1508, 1432, 1327, 1270, 1194, 1129;
MS (FD) m/e 357 (M+);
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (br s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,88 (t, 1H), 3,22 (d, 2H);
UV (EtOH) 264nm (ε= 15626), 201nm (ε= 16341).
Příklad 265
N-[(2-Thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-2,6-difluorfenylalaninmethylester
Roztok l-[(2-thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,65 g, 3,08 mmol) a DL-2,6-difluorfenylalaninmethylesterhydrochloridu (0,78 g, 3,08 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se překrystaluje ze systému ethylether/hexany, čímž se získá 413 mg (38 % teorie) N-[(2-thiazolyl)amino]thioxomethyl]-DL-
2,6-difluorfenylalaninmethylesteru.
Analýza pro C14H13N3F2O2S2:
Teorie: C 47,05; H 3,67; N 11,76.
Nalezeno: C 47,08; H 3,76; N 11,93.
IR (KBr. cm'1) 3205, 3036, 1737, 1625, 1554, 1511, 1468, 1442, 1388, 1265;
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (brs, 1H), 7,37 (q, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,21 (q, 1H), 3,62 (s, 3H),3,31 (m,2H);
MS (FD) m/e 357 (M*);
UV (EtOH) 291nm (ε=18495), 256 nm (ε=10699), 202nm (ε=20082).
- 198CZ 282900 B6
Příklad 266
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyI]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10 mmol) a 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu (1,54 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 120 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 426 mg (13 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyljthiomočoviny.
Analýza pro Q6H23N3S2:
Teorie: C 59,97; H 7,21; N 13,07.
Nalezeno: C 60,06; H 6,95; N 12,82.
IR (KBr, cm'1) 3169, 3031, 2931, 1580, 1258, 1198;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,58 (m, 2H),
2,6-1,9 (m, 1 OH), 1,7 (m, 4H), 1,5 (m, 4H);
MS (FD) m/e 321 (M*);
UV (EtOH) 298nm (ε=12157), 257nm (ε=6569), 201nm (ε= 12172).
Příklad 267
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (2,30 g, 13,7 mmol) a2-amino-5-chlorpyrazinu (1,75 g, 13,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 192 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se vyjme do ethylacetátu a promyje se 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 64 mg (1,6 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyrazinyl]thiomočoviny.
Analýza pro C13H17N4SCI:
Teorie: C 67,28; H 8,30; N 13,85.
Nalezeno: C 67,55; H 8,48; N 13,94.
IR (KBr, cm-1) 3192, 2931, 1588, 1515, 1457, 1320, 1251, 1153;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (brs, 1H), 10,45 (t, 1H), 8,38 (d, 1H). 8,29 (d, 1H), 5,50 (br s, 1H), 3,63 (q, 2H), 2.21 (t, 2H), 1,95 (m. 4H), 1.52 (m, 4H);
MS (FD) m/e 296 (M*);
UV (EtOH) 330nm (ε=9176) 273nm (ε=21432), 201nm (ε=10972).
- 199CZ 282900 B6
Příklad 268
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl)-N'-(2-[4-(3,4-dichlorfenyl)]thiazolyl)thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 4-(3,4-dichlorfenyl)-2thiazolaminu (2,45 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 120 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevná látka se vyjme do ethylacetátu a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 933 mg (2,3 % teorie) N-(2-[l-cyklohexenyl]ethyl)-N’-(2-[4-(3,4dichlorfenyl)]thiazolyl)thiomočoviny.
Analýza pro C18H19N3S2CI2:
Teorie: C 52,42; H 4,64; N 10,19.
Nalezeno: C 52,63; H 4,48; N 10,21.
IR(KBr, cm’1) 3169, 2927, 1573, 1558, 1523, 1460, 1393, 1295, 1214;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (br s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,43 (m, 4H);
MS (FD) m/e 411 (M*);
UV (MeOH) 287nm (ε=25040) 241nm (ε=16142), 205nm (ε=29362).
Příklad 269 l-(2-[2-Methoxyfenyl]ethyl)thiokarbamoylimidazol
Roztok l,T-thiokarbonyldiimidazolu (1,78 g, 10 mmol) a2-methoxyfenethylaminu (1,51 g, 10 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 1,40 g (53 % teorie) l-(2-[2-methoxyfenyl]ethyl)thiokarbamoylimidazolu.
IR (KBr, cm'1) 2944, 1563, 1493, 1409, 1282, 1246, 1031,755;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,05-6,9 (m, 4H),
3,8 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 261 (M*);
UV (EtOH) 278nm (ε=7083), 216 nm (ε=12683), 203 nm (ε=22221).
Příklad 270
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N’-(2-pyridyl)thiomočovina
Roztok l-(2-[methoxyfenyl]ethyl)thiokarbamoylimidazolu (0,52 g. 2 mmol) a 2-aminopyridinu (0,19 g, 2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se zahříváním za míchání udržuje na teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,25 mg (44 % teorie) N-[2-(2methoxyfenyl)ethyl]-N’-(2-pyridyl)thiomočoviny
-200CZ 282900 B6
IR (KBr, cm'') 3219, 3048, 1607, 1557, 1236, 1036, 756;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (m, IH), 10,55 (br s, IH), 8,1 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,3-6,9 (m, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,9 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 287 (M*);
UV (EtOH) 290nm (e=10141), 267nm (ε=13121), 247 nm (ε=10959), 202 nm (ε=24078).
Příklad 271
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10,0 mmol) a 2-amino-6-methylpyridinu (1,08 g, 10,0 mmol) v N.N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,04 g (38 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro C15H21N3S:
Teorie: C 65,42; H 7,69; N 15,26.
Nalezeno: C 65,42; H 7,75; N 15,20.
IR (KBr, cm'1) 3230, 2920, 1608, 1572, 1540, 1457, 1378, 1317, 1235, 1164;
MS (FD) m/e 275 (M*);
'H NMR (30(TMHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br t, IH), 10,45 (s, IH), 7,62 (t, IH), 6,95 (d, IH), 6,90 (d, IH), 5,50 (br s, IH), 3,7 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
η (ε= 17669), 265nm (ε=16667), 247nm (ε= 15266).
Příklad 272
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 2-amino-5-methylpyridinu (1,08 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 1,06 g (39 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro C15H21N3S:
Teorie: C 65,42; H 7,69; N 15,26.
Nalezeno: C 65,15; H 7,75; N 15,33.
IR (KBr, cm'1) 3225, 2933, 1596. 1569, 1532, 1494, 1344, 1311, 1232, 827;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br t, IH), 10,45 (s, IH), 7,95 (br s, IH), 7,6 (dd, IH), 7,05 (d, IH), 5,5 (br s, IH), 3,7 (q, 2H), 2,3 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
MS (FD) m/e 275 (M‘);
UV (EtOH) 298nm (ε=13663), 268nm (ε=21631), 249nm (ε=14893).
-201 CZ 282900 B6
Příklad 273
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 2-amino-4-methylpyridinu (1,08 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí HPLC, čímž se získá 1,67 g (61 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(4-methyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro C15H21N3S:
Teorie: C 65,42; H 7,69; N 15,26.
Nalezeno: C 65,16; H 7,55; N 15,30.
IR (KBr, cm’1) 3220, 2935, 1617, 1535, 1487, 1322, 1188, 866;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (br t, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,5 (br s, 1H), 3,65 (q, 2H), 2,3 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
MS (FD) m/e 275 (M*);
UV (EtOH) 289nm (e=l6865), 266nm (ε=17870), 247nm (ε=14179), 202nm (ε=20105).
Příklad 274
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(3-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 2-amino-3-methylpyridinu (1,08 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí HPLC, čímž se získá 1,80 g (65 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(3-methyl)pyridyl]thiomočoviny.
IR (KBr, cm’1) 3220, 2931, 1589, 1513, 1462, 1325, 1164;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 br t, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H) 5,5 (br s, 1H), 3,65 (q, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
MS (FD) m/e 275 (M*);
UV (EtOH) 293nm (ε=16693), 264nm (ε=14464), 244nm (ε= 14762), 201nm (ε=16723).
Příklad 275
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 2-amino-6-ethylpyridinu (1,22 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí HPLC, čímž se získá 1,55 g (54 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočoviny.
-202 CZ 282900 B6
Analýza pro C16H23N3S:
Teorie: C 66.40; H 8,01; N 14,52.
Nalezeno: C 66,40; H 8,00; N 14,75.
IR (KBr, cm·1) 3230, 2930, 1604, 1533, 1450, 1211, 1157;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br t, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,45 (br s, 1H), 3,7 (q, 2H), 2,7 (q, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,2 (t,3H);
MS (FD) m/e 289 (M');
UV (EtOH) 296nm (e=l 7903), 265nm (ε=16556), 247nm (ε=14932), 201nm (ε=14174).
Příklad 276
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 2-amino-4-ethylpyridinu (1,22 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí HPLC, čímž se získá 1,20 g (42 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro C16H73N3S:
Teorie: C 66,40; H 8,01; N 14,52.
Nalezeno: C 66,45; H 7,99; N 14,26.
IR (KBr, cm'1) 3215, 2931, 1615, 1535, 1407, 1334, 1198, 843;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (br t, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,5 (br s, 1H), 3,65 (q, 2H), 2,6 (q, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,15 (t, 3H);
MS (FAB) m/e 290 (MH);
UV (EtOH) 289nm (ε=17378), 266nm (ε=18654), 247nm (ε=14847), 202nm (ε=23101).
Příklad 277
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluormethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 mg, 10 mmol) a 2-amino-5-trifluormethylpyridinu (1,62 g. 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí HPLC, čímž se získá 0,33 g (10 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluormethyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro C^H^NjSFj:
Teorie: C 54,70; H 5,51; N 12,76.
Nalezeno: C 54,98; H 5,67; N 12,59.
IR (KBr, cm'1) 3220, 2929, 1618, 1551, 1500, 1324, 1238, 1132, 1078, 828;
-203 CZ 282900 B6 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (brt, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,5 (br s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,7 (q, 2H), 2,3 (t, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
MS (FD) m/e 329 (M*);
UV (EtOH) 296nm (ε=17058), 255nm (ε=14250).
Příklad 278
N-[2-(l-Cyklohexenvl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-methyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,0 g, 4,46 mmol) a 2-cyklohexenylethylaminu (0,567 g, 4,46 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,72 g (57 % teorie) N[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)thiazoloyl]thiomočoviny.
Analýza pro CBH21N3S2:
Teorie: C 55,09; H 7,47; N 14,82.
Nalezeno: C 55,29; H 7,60; N 14,64.
IR (KBr, cm'1) 3220, 2922, 1565, 1505, 1227, 1168;
'HNMR (300 MHz, DMSO-dĚ) δ 11,5 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,25 (s,3H), 1,8-0,8 (m, 13H);
MS (FD) m/e 283 (Ml;
UV (EtOH) 291nm (ε=5315), 257nm (ε=2711).
Příklad 279
N-[2-(l-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-(2-[2-methoxyfenyl]ethyl)thiokarbamoylimidazolu (0,7 g, 2,68 mmol) a2-amino-5methylpyridinu (0,29 g, 2,68 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,62 g (77 % teorie) N[2-(l-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro C^H^^OS:
Teorie: C 63,76; H 6,35; N 13,94.
Nalezeno: C 63,71; H 6,34; N 13,79.
IR (KBr. cm'1) 3227, 2932, 1612, 1534, 1493, 1273, 1037;
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (brt. 1H), 10,45 (s. 1H), 7,9 (br s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7.2-
6,9 (m, 5H), 3,8 (m, 5H), 2.9 (t. J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H);
MS (FAB) m/e 302 (M*H);
UV (EtOH) 298nm (ε=13316), 268nm (ε=23132), 249 nm (e=l 5574), 202 nm (ε=25460).
-204CZ 282900 B6
Příklad 280 l-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]thiokarbamoylimidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (1,8 g, 10 mmol) a2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (1,56 g, 10 mmol) v acetonitrilu (100 ml se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Roztok se zkoncentruje na přibližně 50 ml a vnese se do mrazáku na 4 dny. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, čímž se získá 2,37 g (89 % teorie) l-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]thiokarbamoylimidazolu.
T.t. 74 - 78 °C.
IR (KBr, cm'1) 3134, 2924, 1564, 1529, 1474, 1448, 1411, 1353, 1287, 1215;
MS (FD) m/e 266 (M*);
UV (EtOH) 278nm (ε=5421), 247 nm (ε=5655), 202 nm (ε=22240).
Příklad 281
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-(2-[2-chlorfenyl]ethyl)thiokarbamoylimidazolu (1,0 g, 3,76 mmol) a 2-amino-5methylpyridinu (0,41 g, 3,76 mmol) v N,N-dimethylfbrmamidu (10 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,92 g (80 % teorie) N-[2-(2chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočoviny.
Analýza pro Ci5Hl6N3ClS:
Teorie: C 58,91; H 5,27; N 13,74.
Nalezeno: C 58,65; H 5,39; N 13,77.
IR (KBr, cm'1) 3226, 1597, 1532, 1491, 1273, 1050;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br t, 1H), 10,5 (s, 1H), 7,9 (br s, 1H), 7,6-7,0 (m, 6H).
3,9 (q, 2H), 3,1 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H);
MS (FD) m/e 305 (M);
UV (EtOH) 298nm (ε=14145), 268nm (ε=21034), 249 nm (ε=15757), 202 nm (ε=23053).
Příklad 282 l-[(2-(4-Ethyl)thiazolyl]thiokarbamoylimidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (11,9 g, 60 mmol) a 2-amino(4-ethyl)thiazolu (8,0 g. 60 mmol) v acetonitrilu (250 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Získaná sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 12,0 g (85 % teorie) l-[(2-(4-ethyl)thiazolyl]thiokarbamoylimidazolu.
T.t. 198 -200 °C.
-205 CZ 282900 B6
Analýza pro C9H10N4S2:
Teorie: C 45,36; H 4,23; N 23,51.
Nalezeno: C 45,51; H 4,20; N 23,53.
IR(KBr, cm'1) 2970, 2637, 1609, 1529, 1461, 1398, 1357, 1226, 1262;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,6 (q, J=7 Hz, 2H), 1,2 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 238 (M*);
UV (EtOH) 361 nm (ε=11223), 290 nm (ε=8828), 203 nm (ε=20303).
Příklad 283
N-(2-[2-Pyridyl]ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-ethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,0 g, 4,2 mmol) a 2-(2-aminoethyl)pyridinu (0,51 g, 4,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,75 g (61 % teorie) N-(2-[2-pyridyl]ethyl]N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
Analýza pro C^H^NiS?:
Teorie: C 53,40; H 5,51; N 19,16.
Nalezeno: C 53,64; H 5,51; N 19,02.
IR(KBr, cm'1) 3163, 1557, 1524, 1222, 757;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,45 (q, J=7 Hz, 2H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H); MS (FD) m/e 292 (M);
UV (EtOH) 292nm (ε=17803), 261nm (ε=12919), 201 nm (ε=17809).
Příklad 284
N-(2-[l-Cyklohexenyl]ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-ethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu 0,75 g, 3,15 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylaminu (0,39 g, 3,15 mmol v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,77 g (83 % teorie) N(2-[l-cyk!ohexenyl]ethyl]-N’-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
Analýza pro C14H21N3S2:
Teorie: C 56,91; H 7,16; N 14,22.
Nalezeno: C 57,20; H 7,22; N 14,16.
T.t. 155-156 °C;
IR(KBr, cm'1) 3172, 2914, 1560, 1507, 1202,710;
-206CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,56 (q, J=7 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,12 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 295 (M~);
UV (EtOH) 291nm (ε= 19227), 257nm (ε=9628), 201 nm (ε= 15736).
Příklad 285
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-ethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu 0,75 g, 3,15 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (0,49 g, 3,15 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,85 g (83 % teorie) N[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 153 - 155 °C.
Analýza pro Ci4H16N3S2Cl:
Teorie: C 51,60; H 4,95; N 12,87.
Nalezeno: C 51,75; H 4,98; N 12,79.
IR(KBr, cm'1) 3167, 3018, 1570, 1505, 1215,749, 699;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H), 6,65 (s, 1H),
3,85 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7 Hz, 2H), 1,1 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 325 (M‘);
UV (EtOH) 292nm (ε=19154), 257nm (ε=10451), 202 nm (ε=24308).
Příklad 286
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-ethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu 0,70 g, 2,94 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (0,44 g, 2,94 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,67 g (71 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 166- 167,5 °C.
Analýza pro Ci5H|qN3OS2:
Teorie: C 56,04; H 5,96; N 13,07.
Nalezeno: C 55,83; H 6,00; N 13,08.
IR(KBr, cm’1) 3173, 3025, 1528, 1248, 1209,755,677;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 7,2-6,8 (m, 4H), 6,57 (s, 1H),
3,7 (m, 5H), 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 2,4 (q, J=7 Hz, 2H), 1,06 (t, J=7 Hz, 3H);
-207CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 321 (M‘);
UV (EtOH) 291nm (ε=12114), 259nm (ε=6792), 201 nm (ε=18914).
Příklad 287
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-ethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu 0,70 g, 2,94 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (0,44 g, 2,94 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,76 g (80 % teorie) N-[2-(3methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 123 - 125 °C.
Analýza pro CisH^NjOSi:
Teorie: C 56,04; H 5,96; N 13,07.
Nalezeno: C 56,08; H 5,96; N 13,16.
IR (KBr, cm'1) 3167, 3027, 1587, 1207, 699;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,5 (br s, IH), 9,9 (br s, IH), 7,2-6,8 (m, 4H), 6,58 (s, IH),
3,75 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,84 (t, J=7 Hz, 2H), 2,45 (q, J=7 Hz, 2H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 321 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε=19113), 258nm (ε=10607), 202 nm (ε=29289).
Příklad 288 l-[(2-[4-Kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (3,2 g, 16 mmol) a 2-amino-4-kyanothiazolu (2,0 g, 16 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin a pak se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Získaná sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 2,74 g (73 % teorie) l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu.
IR (KBr, cm’1) 3097, 2230;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (br s, IH), 8,76 (s, IH), 8,67 (s, IH), 8,07 (s, IH), 7,92 (s, IH);
MS (FAB) m/e 236 (M+H).
Příklad 289
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,66 g, 2,8 mmol) a 2-(2chlorfenyl)ethylaminu (0,45 g, 2,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě
100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu.
-208CZ 282900 B6 promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,24 g (26 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 165 - 168 °C.
IR(KBr, cm'1) 3119, 2955,2232, 1577, 1505, 1461, 1328, 1299, 1221, 1053,826;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s, 1H), 8,5 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H),
3,74 (m, 2H), 2,98 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 322 (M*);
UV (EtOH) 287nm (ε=10082), 258 nm (ε=15462), 205 nm (ε=31601).
Příklad 290
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,66 g, 2,8 mmol) a 2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (0,44 g, 2,8 mmol) v N.N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z methylenchloridu, čímž se získá 0,21 g (23 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny ve formě tříslově zbarvené látky.
T.t. 180 - 185 °C.
IR(KBr, cm'1) 2955, 2239, 1559, 1522, 1331, 1251, 1206, 1168, 823;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 3,71 (m, 2H), 2,86 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 322 (M*), 324;
UV (EtOH) 287nm (ε=10684), 258 nm (ε=16406), 207 nm (ε=33113).
Příklad 291
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamovl]imidazolu (0,66 g, 2,8 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (0,46 g, 2.8 mmol) v N.N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,21 g (23 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
T.t. 159- 161 °C.
-209CZ 282900 B6
IR (KBr, cm'1) 2937, 2235, 1566, 1454, 1301, 1243, 1208, 1173, 754;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 2,81 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 318 (MQ;
UV (EtOH) 279nm (e=l2102), 259 nm (ε=16281), 203 nm (ε=33347).
Příklad 292
N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,66 g, 2,8 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (0,46 g, 2,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a pevná látka se čistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 0,21 g (23 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N'[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
T.t. 151- 153 °C.
IR (KBr, cm’1) 3065, 2235, 1564, 1515, 1295, 1250, 1209, 1155, 1058, 874, 768, 748, 684;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,77 (m, 3H), 3,68 (m, 5H), 2,80 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 318 (MQ;
UV (EtOH) 280nm (ε=11770), 258 nm (ε=16613), 204 nm (ε=34785).
Příklad 293
N-[2-(-l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,82 g, 3,5 mmol) a2-(l-cyklohexenyl)ethylaminu (0,45 g, 3,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a pevná látka se čistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 0,27 g (26 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny ve formě bledě žluté pevné látky.
T.t. 176- 178 °C.
Analýza pro CbH^NjS::
Teorie: C 53,40; H 5,52; N 19,16.
Nalezeno: C 53,10; H 5,55; N 18,96.
IR (KBr, cm’1) 3169, 3075, 2924, 2233, 1556, 1513, 1330, 1298, 1260, 1217, 1200, 1167, 1145, 983, 922;
-210CZ 282900 B6 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,42 (br s, 1H),
3,52 (m, 2H), 2,14 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,49 (m, 4H);
MS (FD) m/e 292 (M*);
UV (EtOH) 288nm (ε=11250), 258 nm (ε=16113), 206 nm (ε=25473).
Příklad 294 l-[(2-[4-(3-Chlor)fenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok l,l'-thiokarbonyldiimidazolu (2,52 g, 12 mmol) a4-(3-chlorfenyl)-2-thiazolaminu (2,14 g, 12 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 hodin. Získaná sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 2,77 g (72 % teorie) l-[(2-[3-chlor]thiazolyl)thiokarbamoyljimidazolu.
MS (FAB)m/e321 (Μ + H).
Příklad 295
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-chlorfenyl)]]thiazolylthiomočovina
Roztok l-[(2-[4-(3-chlor)fenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,92 g, 2,86 mmol) a 2-(2chlorfenyl)ethylaminu (0,46 g, 2,86 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,0 g (86 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]N'-[2-[4-(3-chlorfenyl)]]thiazolylthiomočoviny ve formě bledě žluté pevné látky.
T.t. 193 - 195 °C.
Analýza pro C^H^N^SiCh:
Teorie: C 52,94; H 3,70; N 10,29.
Nalezeno: C 52,96; H 3,74; N 10,49.
IR (KBr, cm’1) 3018, 1560, 1515, 1470, 1291, 1210, 1065,935,785,757,716;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,02 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 407 (M*), 409 (M+2);
UV (EtOH) 285nm (ε=22709), 266 nm (ε=20608), 202 nm (ε=37861).
Příklad 296
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-chlorfenyl)]]thiazolylthiomočovina
Roztok l-[(2-[4-(3-chlor)fenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,92 g, 2,86 mmol) a2-(3methoxyfenyl)ethylaminu (0,45 g, 2,86 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do
-211 CZ 282900 B6 ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,85 g (74 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-chlorfenyl)thiazolyl]]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 183 - 185 °C.
Analýza pro C^HuNsOSiCl:
Teorie: C 56,49; H 4,49; N 10,40.
Nalezeno: C 56,62; H 4,50; N 10,58.
IR (KBr, cm’1) 3172, 3024, 1569, 1515, 1466, 1319, 1287, 1260, 1220, 1067, 996, 775, 728, 604;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,73 (m, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,86 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 403 (M*), 405 (M+2);
UV (EtOH) 280nm (ε=23880), 202 nm (ε=42912).
Příklad 297
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-chlorfenyl)thiazolyl]]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-(3-chlor)fenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,92 g, 2,86 mmol) a2-(lcyklohexenyl)ethylaminu (0,37 g, 2,86 mmol) v N.N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 0,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,7 g (65 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-chlorfenyl)thiazolyl]]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 196- 197 °C.
Analýza pro Ci8H2oN3S2C1:
Teorie: C 57,20; H 5,33; N 11,12.
Nalezeno: C 57,04; H 5,32; N 11,09.
IR (KBr, cm'1) 2939, 1557, 1514, 1469, 1287, 1202, 1062, 881,784,719, 661;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 9,17 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (m, 1H). 7,61 (s, 1H), 7,37 (m, 2H). 5,41 (br s, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,20 (t, J=7 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H). 1,46 (m, 4H);
MS (FD) m/e 377 (M~), 379 (M+2);
UV (EtOH) 285nm (ε=23385), 232 nm (ε=18756), 202 nm (ε=31779)
Příklad 298 l-[(2-[4-(3-Nitro)fenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (0,41 g, 2,3 mmol) a 4-(3-nitrofenyl)-2-thiazolaminu (0,5 g.
-212CZ 282900 B6
2,3 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Získaná sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 0,51 g (68 % teorie) l-[(2-[4-(3-nitrofenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu.
MS (FAB) m/e 332 (Μ + H).
Analýza pro C^HqNjOtSi:
Teorie: C 47,21; H 2,73; N 21,13.
Nalezeno: C 47,35; H 2,69; N 21,03.
Příklad 299
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-nitrofenyl)]]thiazolylthiomočovina
Roztok l-[(2-[4-(3-nitro)fenyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,5 g, 1,5 mmol) a2-(lcyklohexenyl)ethylaminu (0,19 g, 1,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 0,75 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hvdrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,37 g (63 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-[4-(3-nitrofenyl)thiazolyl]]thiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
T.t. 218-221 °C.
Analýza pro C18H20N4O2S2:
Teorie: C 55,65; H 5,19; N 14,42.
Nalezeno: C 55,45; H 5,14; N 14,51.
IR (KBr, cm'1) 3165, 3017, 2922, 1569, 1513, 1465, 1352, 1265, 1216, 1167, 1065, 877, 788, 713,676;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, IH), 8,85 (br s, IH), 8,61 (s, IH), 8,25 (d, J=8 Hz, IH), 8,11 (d, J=8 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 7,67 (m, IH), 5,42 (br s, IH), 3,58 (m, 2H), 2,20 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,46 (m, 4H);
MS (FD) m/e 388 (M*);
UV (EtOH) 286nm (ε=22903), 265nm (ε=23582), 237 nm (ε=17806), 202 nm (ε=24107).
Příklad 300
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,71 g, 3,0 mmol) a 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu (0,48 g, 3,0 mmol v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,4 g (41 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4kyano)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 188- 190 °C.
-213 CZ 282900 B6
IR (KBr, cm’1) 3396, 3110, 2226, 1586, 1518, 1490, 1353, 1248, 1087, 808, 766, 649,517;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,33 (d, J= 8Hz, 2H), 7,24 (d, J= 8Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,84 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 322 (M');
UV (EtOH) 287nm (ε=10775), 257 nm (ε=17025), 206 nm (ε=31350).
Příklad 301
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,9 g, 3,8 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (0,59 g, 3,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,66 g (55 % teorie) N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
T.t. 185 - 190 °C.
IR (KBr, cm’1) 3208, 3064, 2236, 1547, 1514, 1259, 1201, 1164, 1033,886, 775,748, 680;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s, 1H), 8,4 (br s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,13 (d, J= 9Hz, 2H), 6,83 (d, J= 9Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 2,77 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 318 (M~);
UV (EtOH) 284nm (ε=12158), 258 nm (ε=17248), 204 nm (ε=30994).
Příklad 302
-[(2-Benzimidazoly l)thiokarbamoyl] imidazol
Roztok l,l'-thiokarbonyldiimidazolu (8,91 g, 50 mmol) a2-aminobenzimidazolu (6,66 g, 50 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Získaná sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 8,92 g (73 % teorie) l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyljimidazolu.
IR (KBr, cm-') 3058, 2621, 1623, 1580, 1509, 1469, 1445, 1355, 1290, 1252, 1212, 1 153, 1099. 1081, 1048, 925,898, 746. 659;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (br s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,33 (m,2H), 6,96 (s, 1H);
MS (FAB) m/e 244 (M+l);
UV (EtOH) 351nm (e=l8204), 283nm (ε=13099), 227 nm (ε=17339), 204 nm (ε=31915).
-214CZ 282900 B6
Příklad 303
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (0,81 g, 5,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,67 g (40 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-(2benzimidazolyl)thiomočoviny.
T.t. 166- 169 °C.
IR (KBr, cm'1) 3235, 1656, 1554, 1459, 1248, 1224, 1192, 754, 737, 629;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 10,82 (br s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 330 (MJ;
UV (EtOH) 301nm (ε=18044), 293 nm (ε=18559), 266 nm (ε=11113), 260nm (ε=10441), 239 nm (ε=8428), 206 nm (ε=27620).
Příklad 304
N-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a2-(3-chlorfenyl)ethylaminu (0,79 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,24 g (14 % teorie) N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 171 - 177 °C.
IR (KBr, cm’1) 3387, 1574, 1539, 1461, 1426, 1175, 734, 699, 477;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (m, 2H), 7,28 (m, 8H), 7,06 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 330 (MJ;
UV (EtOH) 293 nm (ε=17219), 266 nm (ε=9969), 260nm (ε=9196), 240 nm (ε=8196), 203 nm (ε=27483).
Příklad 305
N-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a2-(4-chlor
-215 CZ 282900 B6 fenyl)ethylaminu (0,79 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,31 g (79 % teorie) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N'-(2benzimidazolyl)thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 173 - 182 °C.
IR (KBr, cm·') 3168, 3031, 1668, 1562, 1494, 1470, 1327, 1221, 1174, 1090,817, 777, 742, 657, 526,457;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 7H), 3,76 (m, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 330 (M‘), 332 (M+2);
UV (EtOH) 301 nm (ε=21672), 293 nm (ε=22296), 266 nm (ε= 13408), 260nm (ε= 12591), 206 nm (ε=29310).
Příklad 306
N-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a 2-(2-methoxyfenyl)ethylaminu (0,82 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,62 g (38 % teorie) N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-N'(2-benzimidazolyl)thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 176- 184 °C.
IR (KBr, cm'1) 3035, 1644, 1539, 1495, 1463, 1331, 1246, 1203, 1025,750,454;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H), 7,52 (m. 2H), 7,20 (m, 5H),
6,88 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) 3,70 (m, 2H), 2,88 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 326 (M’);
UV (EtOH) 301nm (ε=20950), 293 nm (ε=21508), 265 nm (e= 14212), 239 nm (ε=9552), 204 nm (ε=30277).
Příklad 307
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (0,78 g. 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí
-216CZ 282900 B6 chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1,2 g (73 % teorie) N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N'(2-benzimidazolyl)thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 161 - 167 °C.
IR (KBr, cm'1) 2932, 1574, 1541, 1460, 1230, 1152, 1016, 737, 694,577,461;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 326 (M’);
UV (EtOH) 301nm (ε=23757), 293 nm (ε=24495), 265 nm (ε=16068), 260 nm (ε-14682), 239 nm (ε=11477), 204 nm (ε=36963).
Příklad 308
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (0,77 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1,1 g (67 % teorie) N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 166- 172 °C.
IR (KBr, cm1) 3416, 3195, 3065, 1575, 1543, 1511, 1464, 1243, 1176, 1037, 747, 442;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, J=8 Hz, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (d, J=8 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H) 3,67 (s, 3H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 326 (M~);
UV (EtOH) 301nm (ε=24618), 293 nm (ε=25247), 265 nm (ε=16716), 260 nm (ε=15557), 203 nm (ε=35060).
Příklad 309
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-benzimidazolyI)thiokarbamoyl]imidazolu (1,22 g, 5,0 mmol) a2-(l-cyklohexenyl)ethylaminu (0,64 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,82 g (55 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]N'-(2-benzimidazolyl)thiomočoviny ve formě žlutých jehlic.
T.t. 178 - 180 °C.
-217 CZ 282900 B6
Analýza pro Ci6H2oN4S:
Teorie: C 63,97; H 6,71; N 18,65.
Nalezeno: C 64,25; H 6,99; N 18,63.
IR (KBr, cm'1) 3182, 2922, 1576, 1540, 1421, 1271, 1232, 1033,740, 450;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (br s, 1H), 11,07 (br s, 1H), 11,02 (br s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,21 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,51 (m, 4H);
MS (FD) m/e 300 (M+);
UV (EtOH) 301nm (ε=25279), 292 nm (ε=26214), 265 nm (ε=15965), 259 nm (ε=14734), 239 nm (ε=11012), 206 nm (ε=30007).
Příklad 310
-[(2-Pyridy 1 )th iokarbamoy 1] imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (9,9 g, 50 mmol) a 2-aminopyridinu (4,75 g, 50 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Získaný roztok se odpaří na černý olej, který se trituruje s hexanem. Získaný olejovitý zbytek ve vakuu vytvoří 13,6 g surového l-[(2-pyridyl)thiokarbamoyl]imidazolu ve formě černé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (br s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 1H);
MS (FAB) m/e 204 (M\ slabý).
Příklad 311
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-pyridyl(thiokarbamoyl]imidazolu (1,02 g, 5,0 mmol) a 2-(2-chlorfenyl)ethylaminu (0,81 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaný olej se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,21 g (14 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
T.t. 116- 122 °C.
IR (KBr, cm'1) 3235, 1606, 1592, 1558, 1537, 1477, 1439, 1332, 1259, 1234, 1212, 1185, 1150, 1088, 1057, 861;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (m, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,07 (m, 1H). 6,96 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,04 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 291 (M');
UV (EtOH) 293 nm (ε=14959), 266 nm (ε=15723), 246nm (e=l5174), 201 nm (ε=23340).
-218 CZ 282900 B6
Příklad 312
2-(2,6-Difluorfenyl)ethylamin
Rozpustí se 2,6-difluorfenylacetonitril (15,8 g, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě místnosti. Roztok se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá komplex boranu a tetrahydrofuranu (100 ml, 100 mmol) v průběhu 15 minut v prostředí dusíku. Když je přidávání boranu ukončeno, odstraní se ledová lázeň a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin v prostředí dusíku. Po kapkách se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml) za míchání v průběhu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu, zkoncentruje se za získání oleje, znovu se rozpustí v systému ethylacetát/voda, hodnota pH se nastaví na 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se zfiltruje přes křemelinu a ethylacetátová vrstva se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (4x10 ml). Spojené kyselé vodné extrakty se promyjí ethylacetátem (2 x 50 ml). Přidá se pevný chlorid sodný do kyselých vodných extraktů, hodnota pH se nastaví na 9,0 pevným hydrogenuhličitanem sodným a 5N roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem (7 x 50 ml). Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se, čímž se získá 10,6 g (68 % teorie) 2-(2,6-difluorfenyl)ethylaminu ve formě téměř bezbarvého oleje.
Analýza pro C8H9F2N:
Teorie: C 61,14; H 5,77; N 8,91.
Nalezeno: C 60,88; H 5,88; N 8,63.
IR (KBr, cm’1) 2967, 2876, 1626, 1590, 1469, 1265, 1236, 1213, 1157, 1128, 1085, 1051, 1016, 956, 843;
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,13 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,80 (t, J=7 Hz, 2H).
1,19 (s,2H);
MS (FD) m/e 157 (\f, weak);
UV (EtOH) 265nm (ε=650), 260nm (ε=674), 204nm (ε=7922);
titrace (66% DMF/H2O) pKa 9,06.
Příklad 313
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok 2-(2,6-difluorfenyl)ethylaminu (0,16 g, 1 mmol) a l-[(2-[4-ethyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,24 g, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,29 g (89 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethy!]-N'[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočoviny ve formě bledě žluté pevné látky.
T.t. 157 - 158 °C.
Analýza pro C|4H|5F2N3S2:
Teorie: C 51,36; H 4,62; N 12,83.
Nalezeno: C 51,60; H 4,78; N 12,08.
-219CZ 282900 B6
IR (KBr, cm’1) 3178, 2972, 1584, 1502, 1469, 1340, 1351, 1293, 1267, 1212, 1075, 1014, 953, 787, 726, 672;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (br s, IH), 9,75 (br s, IH), 7,29 (m, IH), 7,01 (m, 2H), 6,58 (s, IH), 3,77 (m, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,45 (q, J=8 Hz, 2H), 1,05 (t, J=8 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 327 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε= 18786), 257nm (ε=10109), 202nm (ε=19042).
Příklad 314
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
Roztok l-[(2-pyridyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,55 g, 2,7 mmol) a 2-(2,6-difluorfenyl)ethylaminu (0,43 g, 2,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 27 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaný olej se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,08 g (10 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-(2-pyridyl)thiomočoviny ve formě bledě žluté pevné látky.
T.t. 157 - 160 °C.
IR (KBr, cm'1) 3226, 1605, 1539, 1466, 1332, 1260, 1236, 1188, 1100, 974, 899, 861, 774, 725, 635, 516;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (br s, IH), 10,53 (br s, IH), 7,99 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,28 (m, IH), 7,04 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 2,97 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 293 (M*);
UV (EtOH) 292nm (ε=15506) 266nm (ε=16020), 245nm (ε=14709).
Příklad 315 l-[(2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (9,5 g, 48 mmol) a2-(2,6-difluorfenyl)ethylaminu (7,54 g. 48 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Získaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a získaná sraženina se odfiltruje a trituruje se s hexanem, čímž se získá 16 g surového l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazoIu ve formě hnědé pevné látky.
IR (KBr, cm'1) 3129, 1565. 1468, 1355, 1259. 1203, 1120. 1065, 1031,937, 900, 827, 787, 751. 664. 621, 499;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (br s, IH), 8,29 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,35 (m, IH), 7.04 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,0 (m, 2H);
MS (FAB) m/e 268 (M+H);
UV (EtOH) 280nm (ε=4068), 250nm (ε=4341), 201nm (ε= 15062).
-220CZ 282900 B6
Příklad 316
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chlor)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok 2-amino-6-chlorpyrazinu (2,59 g, 20,0 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (3,34 g, 20 mmol) vN,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 27 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografii na silikagelu a překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,44 g (7 % teorie) N[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-(2-(6-chlor)pyrazinyl]thiomočoviny ve formě bílých jehlic.
T.t. 170-171 °C.
Analýza pro C13H17N4SCI:
Teorie: C 52,60; H 5,77; N 18,87.
Nalezeno: C 52,89; H 5,89; N 19,11.
IR (KBr, cm·') 3207, 2926, 1584, 1514, 1414, 1295, 1161, 1005,866,714, 459;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 5,48 (br s, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,21 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,49 (m, 4H);
MS (FD) m/e 296 (M+), 298 (M+2);
UV (EtOH) 327nm (e= 12429), 266 nm (ε= 17577).
Příklad 317
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (0,53 g, 2 mmol) a2-amino-6methylpyridinu (0,22 g, 2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,14 g (23 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'[2-(6-methyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě téměř bezbarvých prizmat.
T.t. 187- 189 °C.
Analýza pro C15H15F7N3S:
Teorie: C 58,62; H 4,92; N 13,67.
Nalezeno: C 58,35; H 4,98; N 13,39.
IR (KBr. cm'1) 3195, 1612. 1544, 1468, 1451, 1380, 1293, 1269, 1230, 1192, 1160, 1072, 950, 788, 722, 635, 501;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 7,56 (t, J=8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,87 (d, J=8 Hz, 1H). 6,79 (d, J=8 Hz, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz,
2H), 2,11 (s, 3H);
-221 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 307 (M*);
UV (EtOH) 296nm (ε=12052), 265nm (ε=10578), 246nm (ε=10257).
Příklad 318
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(3,5-dimethyl)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok 2-amino-3,5-dimethylpyrazinu (0,62 g, 5 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (0,84 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaný olej se čistí chromatograflí na silikagelu čímž se získá 0,27 g (19 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(3,5-dimethyl)pyrazinyljthiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 100- 103 °C.
Analýza pro C15H22N4S:
Teorie: C 62,03; H 7,63; N 18,29.
Nalezeno: C 62,06; H 7,65; N 18,58.
IR (KBr, cm’1) 3387, 2929, 1515, 1329, 1214, 1164, 1014, 966, 907;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,48 (m, 4H);
MS (FD) m/e 290 (M’);
UV (EtOH) 320nm (ε=11659), 265 nm (ε=16153), 201 nm (ε=11795).
Příklad 319
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluormethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,07 g, 4 mmol) a2-amino-5trifluormethylpyridinu (0,65 g, 4 mmol v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 25 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatograflí na silikagelu, čímž se získá 0,14 g (23 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-trifluormethyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 148 - 152 °C.
Analýza pro C15H12FN3S:
Teorie: C 49,86; H 3,35; N 11,63.
Nalezeno: C 49,59; H 3,28; N 11,35.
IR (KBr, cm'') 3165, 3033, 1619, 1600, 1548, 1470, 1332, 1248, 1189, 1160, 1138, 1106, 1079, 964, 886, 776, 669, 603,435;
-222CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (br s, 1H), 10,94 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (m, 1H),
7,28 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,98 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 361 (M*);
UV (EtOH) 297nm (ε=18455), 253nm (ε=14782), 201nm (ε=15765).
Příklad 320
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,07 g, 4 mmol) a 2-amino-5chlorpyridinu (0,53 g, 4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 22 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou ky selinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,65 g (50 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyljthiomočoviny ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
T.t. 172 - 175 °C.
IR (KBr, cm'1) 3233, 1597, 1557, 1529, 1468, 1340, 1308, 1265, 1231, 1190, 1112, 1072, 950, 857,834;
'HNMR (300 MHz, DMSO-dé) δ ll,19(m. 1H), 10,67 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,96 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 327 (M_), 329 (M+2);
UV (EtOH) 304nm (ε=13180), 274nm (ε=23154), 253 nm (ε= 15998), 201 nm (ε= 19019).
Příklad 321
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,33 g, 5 mmol) a2-amino-5methylpyridinu (0,54 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,83 g (86 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě žlutých krystalů.
T.t. 195 - 196 °C.
Analýza pro C^Hi-TAJS:
Teorie: C 58.62; H 4,92; N 13,67.
Nalezeno: C 58.36; H 4,98; N 13,73.
IR (KBr, cm'1) 3230. 1611, 1535, 1492, 1468, 1334, 1274, 1236, 1190, 1111, 1065, 957, 821,
777, 716, 657, 608, 513;
- 223 CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,53 (d, J=8
Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,02 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,96 (t, J=7 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H);
MS (FD) m/e 307 (M*);
UV (EtOH) 297nm (ε=5129), 268nm (ε=7508), 247nm (ε=5383).
Příklad 322
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok 1-((2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,33 g, 5 mmol) a2-amino-5brompyrazinu (0,87 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 26 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografíí na silikagelu, čímž se získá 0,31 g (17 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'[2-(5-brom)pyrazinyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 175 - 178 °C.
Analýza pro CuHnBrFx^S:
Teorie: C 41,84; H 2.97; N 15,01.
Nalezeno: C 41,10; H 3,12; N 14,73.
IR (KBr, cm’1) 3200, 1596, 1560, 1526, 1469, 1441, 1324, 1259, 1179, 1161, 1114, 1012, 962, 899, 874,788, 780, 667, 601;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (br s, 1H), 10,51 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 2,97 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 372 (M), 374 (M+2);
UV (EtOH) 333nm (ε= 10125). 275nm (ε=22570), 201 nm (ε=16801).
Příklad 323
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok 1-((2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,33 g, 5 mmol) a 2-amino-6ethylpyridinu (0,87 g, 5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 21 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,63 g (39 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-ethyl)pyridyljthiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 147 - 148 °C.
Analýza pro C16H17F2N3S:
Teorie: C 59,80, H 5,33, N 13,07.
Nalezeno: C 60,04, H 5,38; N 13,22.
-224CZ 282900 B6
IR (KBr, cm’1) 2972, 1609, 1541, 1468, 1344, 1292, 1265, 1225, 1155, 1073,951,804, 786, 727,
692, 635,501;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (m, 1H), 10,48 (br s, 1H), 7,59 (t, J=8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2,44 (q, J=8 Hz. 2H), 0,93 (t, J= 8 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 321 (NT);
UV (EtOH) 296nm (ε=17512), 266nm (ε=15047), 246nm (ε=14627), 201nm (ε=16211).
Příklad 324
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chlor)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (4,0 g, 15 mmol) a2-amino-6chlorpyrazinu (1,96 g, 15 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,7 g (14 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(6-chlor)pyrazinyl]thiomočoviny ve formě světle žluté pevné látky.
T.t. 175 - 180 °C.
IR (KBr, cm'1) 3232, 1588, 1512, 1468, 1414, 1296, 1240, 1163, 1097, 1004,981, 869, 777,714, 659, 459;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H),
7,28 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 328 (M~), 330 (M+2);
UV (EtOH) 327nm (ε= 10851), 265nm (ε=14817), 201 nm (ε=16442).
Příklad 325
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[4-kyano]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,35 g, 10 mmol) a 2-(2-pyridyl)ethylaminu (1,29 g, 10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,4 g (14 % teorie) N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(4kyano)thiazolyl]thiomočoviny ve formě žluté pevné látky.
T.t. 160 °C.
IR (KBr, cm1) 3165, 3100, 2996, 2234, 1540, 1489, 1433, 1305, 1266, 1219, 1159, 1132, 999,
904, 817, 758,574, 435;
-225 CZ 282900 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (br s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 8,49 (d, J=4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) 7,69 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,01 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 289 (M*);
UV (EtOH) 288nm (ε=10826), 257 nm (ε=19925) 205 nm (ε=28658).
Příklad 326
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-methyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,33 g, 5 mmol) a2-amino-4methylpyridinu (0,54 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,49 g (32 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N’[2-(4-methyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě žlutých jehlic.
T.t. 168- 170 °C.
IR(KBr, cm'1) 3233, 1616, 1536, 1465, 1335, 1262, 1191, 1104, 959,815,783,719, 653,442;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 7,85 (d, J=5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, J=5 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,96 (t, J=7 Hz, 2H),
2,20 (s, 3H);
MS (FD) m/e 307 (M*);
UV (EtOH) 290nm (ε=16210), 266nm (ε= 15920), 246nm (ε=13211), 202nm (ε=13211).
Příklad 327
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4-ethyl)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,33 g, 5 mmol) a2-amino-4ethylpyridinu (0,61 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,32 g (20 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(4ethyl)pyridyl]thiomočoviny ve formě světle hnědé pevné látky.
T.t. 140- 142 °C.
Analýza pro CióHnF^NjS:
Teorie: C 59,79; H 5,33; Ν 13,07.
Nalezeno: C 59,50; H 5,31; N 12,87.
IR(KBr, cm'1) 2939, 1616, 1590, 1536, 1469, 1341, 1267, 1189, 1104, 1064,960, 868, 826,781, 759, 721,668, 652;
-226CZ 282900 B6 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (br s, 1H), 10,42 (br s, 1H), 7,87 (d, J=5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (d, J=5 Hz, 1H), 3,81 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H),
2,49 (q, J=8 Hz, 2H), 1,09 (t, J=8 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 321 (NT);
UV (EtOH) 290nm (ε=18247), 266nm (ε=18045), 246nm (ε=15212). 202nm (ε=27817).
Příklad 328 l-[(2-(2-Pyridyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (9,9 g, 50 mmol) a2-(2-pyridyl)ethylaminu (6,43 g, 50 mmol) v acetonitrilu (120 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se trituruje s ethylacetátem. Získaný olejovitý zbytek ve vakuu vytvoří 10,7 g surového l-[(2-(2-pyridyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu ve formě černé pevné látky.
IR (KBr, cm'1) δ 3125, 2930, 2098, 1548, 1477, 1437, 1363, 1329, 1284, 1221, 1098, 1063, 1030, 925,828, 750, 661,620;
’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (br s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,1 (m, 2H);
MS (FAB) m/e 233 (M+H);
UV (EtOH) 267nm (ε=5516), 261nm (ε=6306), 256nm (ε=6220), 203nm (ε=14929).
Příklad 329 l-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2-pyridyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,16 g, 5 mmol) a 2-amino-5-brompyrazinu (0,87 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 27 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu a překrystaluje se z ethylacetátu, čímž se získá 0,13 g (7 % teorie) l-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-brom)pyrazinyljthiomočoviny ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
T.t. 185 - 190 °C.
Analýza pro CnH^BrNiS:
Teorie: C 42.61; H 3,58; N 20,71.
Nalezeno: C 42.41; H 3,83; N 20,54.
IR (KBr, cm’1) 3186. 1588, 1558, 1517, 1479. 1439. 1356, 1325, 1289, 1268, 1220, 1185, 1156. 1 100, 1083, 1013, 996, 900, 876,800,760,716,569.511. 431;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H). 8,54 (d, J=5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8,28 (s. 1H), 7,69 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H);
-227CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 337 (M), 339 (M+2);
UV (EtOH) 333nm (ε= 10984), 270 nm (ε=25064).
Příklad 330
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyrazinyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,33 g, 5 mmol) a 2-amino-5chlorpyrazinu (0,65 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu a překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,1 g (6 % teorie) N-[2(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N’-[2-(5-chlor)pyrazinyl]thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 170-171 °C.
Analýza pro Cj3H| 1CIF2N4S:
Teorie: C 47,49; H 3,37; N 17,04.
Nalezeno: C 47,54; H 3,45; N 17,19.
IR (KBr, cm’1) 3199, 3070, 1593, 1563, 1529, 1468, 1443, 1418, 1327, 1263, 1184, 1166, 1128, 1016,779;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (br s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H),
7,30 (m, 1H), 7,04 (m, 2H). 3,1 (m, 2H), 2,96 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 328 (NT), 330 (M+2);
UV (EtOH) 332nm (ε=10097), 274nm (ε=22879).
Příklad 331 l-[(2-(5-Ethoxykarbonyl)thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok l,T-thiokarbonyldiimidazolu (9,9 g, 50 mmol) a2-amino-(5-ethoxykarbonyl)thiazolu (8,9 g, 50 mmol) v acetonitrilu (600 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 6,5 g (40 % teorie) l-[(2-(5-ethoxykarbonyl)thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu.
T.t. 208 -210 °C.
Analýza pro C|oH10N402S2:
Teorie: C 42,54; H 3,57; N 19,84.
Nalezeno: C 42,37; H 3,55; N 19,59.
IR (KBr, cm'1) 3205, 3176. 3146, 3115, 1708, 1557, 1470, 1352, 1298, 1244, 1225;
’HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (brs, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H),
4,2 (q,2H), 1,3 (t, 3H);
-228CZ 282900 B6
MS (FD) m/e (žádný správný pk) (M+);
UV (EtOH) 349 nm (ε=4746), 269 nm (ε=8713), 209 nm (ε=21033).
Příklad 332
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethvl]-N'-[2-(5-ethoxykarbonyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-ethoxykarbonyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,12 g, 4,0 mmol) a2-(lcyklohexenyl)ethylaminu (0,5 g, 4,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,790 g (56 % teorie) N-[2-(lcyklohexenyl)ethyl]-N’-[2-(5-ethoxykarbonyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 197- 198 °C.
Analýza pro CbHjiNjOjS?:
Teorie: C 53,07; H 6,23; N 12,38.
Nalezeno: C 53,31; H 6,44; N 12,42.
IR (KBr, cm’1) 3243, 3121. 3044, 2991, 2925, 1707, 1582, 1543, 1458, 1190;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 8,5 (br s, 1H), 7,9 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,2 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,3 (t, J=7 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 339 (MQ;
UV (EtOH) 262nm (e=l 7510), 205 nm (e=19237).
Příklad 333
N-(2-Fenethyl)-N'-[2-(5-ethoxykarbonyl)thiazolyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-ethoxykarbonyl]thiazolyl)thiokarbamoyl]imidazolu (1,1 g, 4,0 mmol) a2-(lfenyl)ethylaminu (0,6 g, 4,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,07 g (80 % teorie) N-(2-fenethyl)-N'-[2-(5ethoxykarbonyl)thiazolyl]thiomočoviny.
T.t. 174- 175 °C.
Analýza pro (Q5H17N3O2S2:
Teorie: C 53,71; H 5,11; N 12,53.
Nalezeno: C 53,48; H 5,10; N 12,68.
IR (KBr, cm'1) 3340, 3253,3124,3056, 1707, 1682, 1579, 1537, 1454, 1252, 1222;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 8,7 (br s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 4,3 (q, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,9 (t. J=7 Hz, 2H), 1,3 (t, J=7 Hz, 3H);
-229CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 335 (M+);
UV (EtOH) 262nm (ε= 19184), 206 nm (ε=26117).
Příklad 334
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-amino-5-chlorpyridinu (1,28 g, 10,0 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí HPLC, čímž se získá 0,560 g (19 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočoviny.
T.t. 166- 167 °C.
Analýza pro Ci4H18N3SC1:
Teorie: C 56,84, H 6,13; N 14,20.
Nalezeno: C 56,59; H 6,00; N 14,09.
IR (KBr, cm’1) 3455, 3159, 1599, 1555, 1534, 1476;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (br s, IH), 10,7 (s, IH), 8,2 (d, IH), 7,9 (m, IH), 7,2 (d, IH), 5,5 (s, IH), 3,6 (m, 2H), 2,2 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H);
MS (FD) m/e 295 (MT);
UV (EtOH) 305nm (ε=12139), 273nm (ε=15905), 244 nm (ε=25052).
Příklad 335
N-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina
Roztok N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-thiokarbamoylimidazolu (1,3 g, 5,0 mmol) a 2-amino-5chlorpyridinu (0,65 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 0,83 g (55 % teorie) N-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočoviny.
T.t. 178 - 179 °C.
Analýza pro C|4Hi8N3SC1:
Teorie: C 51,54; H 4,02; N 12,88.
Nalezeno: C 51,26; H 4,99; N 12,79.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (m, IH), 10,7 (s, IH), 8,1 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,1 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 325 (M*);
UV (EtOH) 305nm (ε= 12931), 273 nm (ε=22583), 253 nm (ε=16558), 201 nm (ε=25277).
-230CZ 282900 B6
Příklad 336
N-[2-(l-Cyklohexenyl)ethyl]-N'-[3-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočovina
Roztok 2-amino-6-chlorpyridazinu (1,3 g, 10,0 mmol) a 2-(l-cyklohexenyl)ethylisothiokyanátu (1,67 g, 10,0 mmol) vN,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu
1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí HPLC, čímž se získá 0,220 g (7,5 % teorie) N-[2-(l-cyklohexenyl)ethyl]-N’-[3-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočoviny.
T.t. 149- 153 °C.
Analýza pro C13H17N4SCI:
Teorie: C 52,60; H 5,77; N 18,87.
Nalezeno: C 52,85; H 5,84; N 19,15.
pKa in (66% DMF) 12,8;
IR (KBr, cm’1) 3203, 3072, 2935, 1599, 1565, 1520, 1424, 1351, 1308, 1280, 1184, 1147, 1073;
'HNMR(300 MHz, DMSO-d6)5 11,1 (m, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,5 (s, 1H),
3,7 (m, 2H), 2,2 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H);
MS (FD) m/e 296 (M*);
UV (EtOH) 275nm (ε=23066).
Příklad 337
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[3-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočovina
Roztok N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-thiokarbamoylimidazolu (1,33 g, 5 mmol) a 3-amino-6chlorpyridazinu (0,65 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 19 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se čistí HPLC, čímž se získá 0,12 g (7,5 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[3-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočoviny.
T.t. 187 - 189 °C.
IR (KBr, cmj 3199, 3055, 1626, 1593, 1555, 1522, 1469, 1425, 1348, 1313, 1263;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (m, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 328 (M~);
pKa in (66% DMF) 12,73;
UV (EtOH) 277nm (ε=20141), 252 nm (ε=12935), 201 nm (ε= 17891).
-231 CZ 282900 B6
Příklad 338
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[3-(6-methoxy)pyridazinyl]thiomočovina
Roztok N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-thiokarbamoylimidazolu (0,8 g, 3 mmol) a 3-amino-6methoxypyridazinu (0,4 g, 3 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 19 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu, promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se vysráží diethyletherem, čímž se získá 0,235 g (24 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[3-(6-methoxy)pyridazinyljthiomočoviny.
T.t. 193 - 196 °C.
IR (KBr, cm’1) 3222, 3084, 1628, 1586, 1560, 1531, 1468, 1423, 1356, 1310, 1266;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (m, 1H), 10,7 (s, 1H), 7,42 (d, J=10 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J=10 Hz, 1H), 7,0 (t, J=8 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,0 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 324 (M j;
UV (EtOH) 269nm (e=l8845), 235 nm (ε=10636), 201 nm (ε=16622).
Příklad 339 l-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočovina
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (1,83 g, 10 mmol) a 3-amino-6-chlorpyridazinu (1,3 g, 10 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 288 hodin. Do tohoto roztoku se vnese 2-(2-aminoethyl)pyridin (1,22 g, 10 mmol) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí HPLC, čímž se získá 0,3 g (10 % teorie) l-[2-(2-pyridyl)ethyl]-N'-[2-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočoviny.
T.t. 197- 199 °C.
Analýza pro CJH^NsSCU:
Teorie: C 49,06; H 4,12; N 23,84.
Nalezeno: C 48,91; H 4,14; N 23,76.
IR (KBr, cm’1) 3172, 3045, 1583, 1562, 1511, 1478, 1428, 1345, 1313, 1280;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (m, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,6 (d, J=5 Hz, 1H), 7,8 (d, J=10 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (d, J=10 Hz, 1H), 7,3 (d, J=8 Hz, 1H), 7,2 (m. 1H), 4,0 (m,2H), 3,1 (t, J=7 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 293 (M~);
pka(66%DMF) is 4,17, 12,32;
UV (EtOH) 275nm (ε=21715), 270 nm (ε=21836), 221 nm (ε=9867).
-232 CZ 282900 B6
Příklad 340
N-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina
Míchaný roztok N-(thioimidazoyl-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-aminu (2,67 g, 10 mmol) a 2amino-5-brompyridinu (1,73 g, 10 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 16,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (dvakrát), IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany (1 : 1), čímž se získá 1,6 g (40 % teorie) N-[2-(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny, která se překrystaluje opět ze systému 70 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 1,16 g N-[2(2,6-difluorfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny ve formě světle hnědé krystalické pevné látky.
T.t. 174 - 175 °C.
Analýza pro CuH^B^NjS:
Teorie: C 45,17; H 3,25; N 11,29.
Nalezeno: C 44,96; H 3,29; N 11,21.
IR (KBr, cm'1) 3229, 1593, 1558, 1529, 1468, 1265, 1188, 1071,832;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 3H), 3,83-3,77 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H);
MS (FD) m/e 371 (M*), 373 (M+2);
UV (EtOH) 306nm (ε=12790), 275nm (ε=22096), 257nm (ε=14120), 201nm (ε=17270).
Příklad 341
2-Kyanomethyl-3-ethoxypyridin
Roztok thionylchloridu (3,26 g, 27,4 mmol, 2,0 ml) v dichlormethanu (10 ml) se přidá za míchání a po kapkách do roztoku 2-ethoxy-3-hydroxymethylpyridinu (3,0 g, 19,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a znova se rozpustí v methanolu (30 ml). Kyanid draselný (3,82 g, 58,7 mmol) se rozpustí ve vodě (10 ml) a najednou se vnese do reakční směsi. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za míchání po dobu 66 hodin. Pak se do reakční směsi přidá nasycený roztok uhličitanu sodného. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethyletherem (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se, čímž se získá 2,84 g (89 % teorie) 2-kyanomethyl-3-ethoxypyridinu ve formě hnědavého oleje. Malý vzorek se dále čistí bleskovou chromatografií (systém 40 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá čirý, bezbarvý olej.
IR (KBr, cm'1) 3020, 2988, 2936, 1579, 1450, 1397, 1282, 1122, 1041;
1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 8,17-8,15 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 4,09 (q, J=7 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,47 (t, J=7 Hz, 3H);
-233 CZ 282900 B6
MS (FD) m/e 162 (M*);
UV (EtOH) 278nm (ε= 5241), 220nm (ε= 7490).
Příklad 342
N-[2-(3-Ethoxypyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina
Roztok 2-kyanomethyl-3-ethoxypyridinu (22,03 g, 136 mmol) v ethanolu (475 ml) a 5N kyselina chlorovodíková (3 ml) se zpracovávají v přítomnosti oxidu platičitého (4,5 g) jakožto katalyzátoru za tlaku vodíku 414 kPa. Surová reakční směs se zkoncentruje a znova se rozpustí ve vodě a v ethylacetátu. Vodná vrstva se alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. čímž se získá 16,89 g žlutého oleje. Tento surový produkt se rozpustí v l-methyl-2-pyrrolidonu (175 ml) a přidá se N-(thiazolyl)-2-amino-5-brompyridin (36 g, 127 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100 °C a míchá se po dobu 68 hodin. Surová reakční směs se ochladí a vlije se do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou (čtyřikrát), solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se opět rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (třikrát). Kyselé extrakty se míchají s dichlormethanem, alkalizují se 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahují se dichlormethanem (dvakrát). Dichlormethanové extrakty se spojí, promyjí se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (systém 10 % ethylacetátu v dichlormethanu), načež se trituruje se systémem 1 : 1 ethylacetát/hexany, čímž se získá 3,76 g (7 % teorie) N-[2-(3-ethoxypyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny ve formě bílé krystalické pevné látky.
T.t. 170- 172 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 2H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 4H), 3,00 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 380 (M'), 382 (M+2);
UV (EtOH) 305nm (ε= 16291), 276nm (ε= 36829).
Příklad 343
N-[2-(3-Ethoxypyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina hydrochlorid
N-[2-(3-Ethoxypyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina (5,17 g, 13,5 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku methanolické kyseliny chlorovodíkové (100 ml) za míchání. Po dokonalém rozpuštění se začne vytvářet sraženina. Roztok se vlije do ethyletheru (400 ml) za míchání a bílá pevná látka se odfiltruje. Surový produkt se trituruje se systémem 10 % methanolu v ethylacetátu, čímž se získá 5,47 g (97 % teorie) N-[2-(3-ethoxypyridyl)ethyl]-N’-[2-(5-brom)pyridyljthiomočovina hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.
T.t. 203 - 205 °C (za rozkladu).
Analýza pro CisH^BrClNjOS:
Teorie: C 43,13; H 4,34; N 13,41.
Nalezeno: C 42,90; H 4,36; N 13,11.
-234CZ 282900 B6
IR (KBr, cm ') 3226, 3007, 2306, 1593, 1565, 1530, 1472, 1290, 1197, 1172;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,24-11,20 (m, IH), 10,65 (s, IH), 8,29 (d, J=5,3 Hz, IH),
8,17 (d, J=2,3 Hz, IH), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, IH), 4,10-4,03 (m, 4H), 3,24 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J=6,9 Hz, 3H);
MS (FD) m/e 380 (M‘), 382 (M+2);
UV (EtOH) 304nm (ε=13635), 276nm (ε=28876).
Příklad 344 l-[(2-Amino-5-brompyridyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonylimidazolu (17,8 g, 0,1 mol) a 2-amino-5-brompyridinu (17,3 g, 0,1 mol) v acetonitrilu (150 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do této suspenze se přidá dále popsaný produkt.
Příklad 345
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl)]-N'-(2-amino-5-brompyridyI)thiomočovina
Do shora připraveného roztoku l-[(2-amino-5-brompyridyl)thiokarbamoyl]imidazolu se přidá 2(2-aminoethyl)pyridin (14,7 g, 0,12 mol), míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a pak při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a promyje se acetonitrilem. Získaná pevná látka se rozpustí v methanolu, zfiltruje se a roztokem se za chlazení probublává plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethylether, čímž se získá 24,8 g (76 % teorie) N-[2-(2-pyridyl)ethyl)]-N'-(2-amino-5-brompyridyl)thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.
T.t. 215-216 °C.
Analýza pro CuHu^BrClS:
Teorie: C 41,78; H 3,78; N 14,99.
Nalezeno: C 42,02; H 3,86; Ν 15,16.
IR (KBr, cm’1) 3015, 2576, 1634, násobné píky mezi (1633-400);
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, IH), 10,75 (s, IH), 10,78 (s, IH), 8,80 (d, IH), 8,40 (t, IH), 8,22 (s, IH), 7.97-8,00 (q, IH), 7,82-7,90 (d, IH), 7,80 (t, IH), 7,10 (d, IH), 4,10 (q, 2H), 3,35 (t. 2H);
MS (FD) m/e 338 (M');
UV (EtOH) 305nm (ε=13565), 274nm (ε=24201), 201 nm (ε= 17628).
-235 CZ 282900 B6
Příklad 346
Hydrochloridová sůl N-[2-((3-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny
A) Příprava 2-hydroxymethyl-3-methoxypyridinu
Hydroxid draselný (41,66 g, 0,744 mol) se rozetře v prostředí dusíku a míchá se v dimethylsulfoxidu (130 ml, bezvodém) po dobu 20 minut. Přidá se 3-hydroxy-2-hydroxymethylpyridinhydrochlorid (Aldrich) (47 g, 0,248 mol) a míchá se po dobu 30 minut v ledové lázni. Do roztoku se po kapkách přidá methyljodid (35,2 g, 0,248 mol, 15,43 ml) v dimethylsulfoxidu (20 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 5N kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 1 a roztok se extrahuje dichlormethanem (5 x 500 ml). Vodná fáze se alkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 14 a extrahuje se dichlormethanem (3 x 500 ml). Organické fáze (zásaditý promývací roztok) se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za získání tříslově zabarvených krystalů. Pevná látka se překrystaluje ze systému 50 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 10,8 g (32 % teorie) 2-hydroxymethyl-3-methoxypyridinu ve formě světle tříslově zabarvených krystalů.
T.t. 72 °C.
Analýza pro C7H9NO7:
Teorie: C 60,42; H 6,52; N 10,07.
Nalezeno: C 60,32; H 6,54; N 10,23.
IR (KBr, cm’1) 3080, 1575, 1459, 1424, 1278, 1218, 1066, 809;
‘H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8,5 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,3 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,2,
4,6 Hz, 1H), 4,77 (t, J=5,74Hz, 1H), 4,48 (d, J=5,6Hz, 2H), 3,77 (s, 3H);
MS (FD) m/e 139 (M+);
UV (EtOH) 278nm (ε=4909), 220nm (ε=6984).
B) Příprava 2-[(3-methoxy)pyridyl]acetonitrilu
Thionylchlorid (100 ml) se přidává po kapkách do 2-hydroxymethyl-3-methoxypyridinu (13,9 g, 0,1 mol) za míchání v ledové lázni. Když ustane počáteční vývoj dýmů, přidává se thionylchlorid rychleji. Roztok se pak zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Po ochlazení se thionylchlorid odstraní za sníženého tlaku, čímž se získají hnědé krystaly. Pevná látka se vyjme do 280 ml methanolu a do methanolického roztoku se přidá kyanid draselný (19,4 g, 0,298 mol), rozpuštěný v 80 ml vody. Tento roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku přes noc. Roztok se ochladí a přidá se 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs se vlije do diethyletheru (500 ml). Roztok se extrahuje třikrát 500 ml diethyletheru. Oddělený organický podíl se promyje solankou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá 12,1 g (81,7 % teorie) hnědé krystalické látky. Této látky se používá pro redukci bez dalšího čištění.
T.t. 71 °C.
Analýza pro CgHgNjO:
Teorie: C 64,85; H 5,44; N 18,91.
Nalezeno: C 64,62; H 5,50; N 19,00.
-236CZ 282900 B6
IR (KBr, cm’1) 3074, 2949, 2253, 1578, 1459, 1286, 1017, 821;
'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8,07 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H);
MS (FD) m/e 148 (M1);
UV (EtOH) 278nm (ε=5407), 219nm (ε=7435).
C) Příprava 2-ethylamin-3-methoxypyridinu
2-[(3-Methoxy)pyridyl]acetonitril (2,0 g, 13 mmol) ve 25 ml ethanolu se redukuje při teplotě místnosti za tlaku 414 kPa po dobu 24 hodin za použití oxidu platiny (0,5 g) a 5N kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml) jakožto katalyzátoru. Organické podíly se zkoncentrují a vyjmou se do ethylacetátu a vody. Přidá se IN roztok hydroxidu sodného až do dosažení hodnoty pH 12 a amin se extrahuje (2 x 300 ml ethylacetátu). Organické podíly se promyjí solankou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje se, čímž se získá 1,5 g olejovitého 2-ethylamin-3-methoxypyridinu, kterého se používá bez dalšího čištění.
D) Příprava N-[2-((3-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny
Thiokarbonyldiimidazol (5 g, 28 mmol) se vyjme do acetonitrilu (50 ml, bezvodý) a míchá se. Do tohoto roztoku se přidá l-amino-5-bromppyridin (Aldrich) (4,85 g, 28 mmol) a 30 ml acetonitrilu. Roztok se míchá přes noc za vytvoření sraženiny. Krémově zbarvená pevná látka (6,89 g, 87 % teorie) se odfiltruje a používá sejí v dalším stupni bez čištění.
Krémově zbarvená pevná látka (2,88 g, 10,3 mmol) se vyjme do l-methyl-2-pyrrolidinonu (Aldrich). Přidá se 2-ethylamin-3-methoxypyridin a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C přes noc. Roztok se vlije do ethylacetátu a promyje se vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml). Organické fáze se pak vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému 40 % ethylacetátu v hexanech jakožto elučního činidla, čímž se získá 100 mg (3 % teorie) jehlicových krystalů.
T.t. 178 °C.
Analýza pro C|4H|5N4OSBrO:
Teorie: C 45,78; H 4,12; N 15,25.
Nalezeno: C 45,85; H 4,12; N 15,12.
IR (KBr, cm’1) 3157, 3037, 1595, 1562, 1534, 1314, 1275, 1178, 1023,825;
lH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,68-7,65 (dd, J=8,75, 8,73Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,2-3,17 (t, J=6,63Hz, 2H);
MS (FD) m/e 366 (M+), 368 (M+l), 369 (M+2);
UV (EtOH) 305nm (ε=13005), 275nm (ε=28998).
E) Příprava hydrochloridové soli N-[2-((3-methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny
N-[2-((3-Methoxy)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina (70 mg, 0,02 mmol) se vyjme do roztoku methanolu, nasyceného chlorovodíkem. Pevná látka bezprostředně přejde do
- 237 CZ 282900 B6 roztoku a hned se vyloučí ve formě bílé pevné látky. Většina pevné látky se rozpustí diethyletherem. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 65 mg (84 % teorie) hydrochloridové soli N-[2-((3-methoxy)pyridyl)-ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočoviny.
Příklad 347
N-(2-(2-Fluor-6-methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
3-Fluoranisol (10 ml, 88 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a pomalu se přidá n-butyllithium (52 ml, 105 mmol). Bledě žlutý roztok se míchá při teplotě -70 °C po dobu 10 minut. Přidá se dimethylformamid (20 ml) a roztok se zahřeje na teplotu okolí. Přidá se toluen (200 ml) a roztok se promyje vodou a odpaří se k suchu. Produkt vytvoří krystaly. Získaný aldehyd se převede na odpovídající N-(2-(2-fluor-6methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovinu způsobem podle příkladu 151.
'H NMR, CDC13 δ 2,9 - 3,0 (2H, t), 3,7 - 3,9 (2H, t), 6,7 - 6,9 (2H, g, m), 7 - 7,1 (IH, d), 7,15 -
7,30 (IH, q), 7,4 (IH, d).
Příklad 348
Cis-(D,L)-2-Fenylcyklopropylamin
Styren (100 ml, 873 mmol), jodid měďný (10 mg, 0,05 mmol) aacetát palladnatý (20 mg, 0,045 mmol) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. V průběhu 30 minut se přidá ethyldiazoacetát (50 ml, 475 mmol) ve styrenu (100 ml, 873 mmol). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 5 minut. Roztok se ochladí a zfiltruje se přes krátký sloupec oxidu hlinitého a eluuje se systémem ethylacetát/hexan (1 : 9). Rozpouštědlo, včetně styrenu, se odpaří. Zbylý olej obsahuje cis-trans směs (3 : 7). Olej se rozpustí v methanolu (200 ml) a přidá se hydroxid draselný (30 g, 535 mmol) ve vodě (50 ml). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Roztok se ochladí a zředí se toluenem (100 ml) a vodou (100 ml).
Vodná fáze se oddělí a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá bledě hnědá pevná látka. Pevná látka (70 g, 430 mmol) se rozpustí v acetonu (400 ml) za mechanického míchání v prostředí plynného dusíku. Přidá se triethylamin (70 ml, 502 mmol). Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a v průběhu 20 minut se přidá ethylchlorformát (41 ml, 430 mmol). Roztok se míchá po dobu dalších 5 minut. Přidá se azid sodný (30 g, 460 mmol) ve vodě (100 ml) a roztok se míchá po dobu 30 minut. Přidá se toluen (400 ml) a vytvoří se hutná bílá sraženina. Roztok se slije k odstranění sraženiny a vysuší se síranem sodným (50 g). Roztok se odpaří na čtvrtinu původního objemu, zředí se 1,2-dichlorethanem (400 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin za vývoje plynného dusíku.
Do roztoku se přidá směs kyseliny chlorovodíkové (koncentrovaná, vodná) (100 ml), vody (100 ml) a dioxanu (200 ml). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin za vývoje plynného oxidu uhličitého. Roztok se zředí vodou (200 ml), vodná fáze se oddělí a promyje se 1.2-dichlorethanem, alkalizuje se amoniakem (vodným, koncentrovaným) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
-238 CZ 282900 B6
Rozdělí se 50 g zbylého oleje na 1000 ml silikagelovém sloupci za eluování ethylacetátem, přičemž produkt (cis) je rychleji se eluující složkou. Čisté cis frakce se odpaří, čímž se získá (14 g) cis-(D,L)-2-fenylcyklopropylaminu ve formě oleje.
'H NMR, CDC13 δ ppm 0,8 - 0,9 (1H, CH,, m), 1,1 - 1,2 (1H, CH,, m), 2 - 2,1 (1H, PhCH, q),
2,6 - 2,7 (1H, CHNH,, m), 7,1 - 7,4 (5H, Ph).
Příklad 349
N-(cis-(D,L)-2-Fenylcyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Způsobem podle příkladu 151 se převádí cis-(D,L)-2-fenylcyklopropylamin podle příkladu 348 naN-(cis-(D,L)-2-fenylcyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovinu.
‘H-NMR CDCI3 δ ppm 1,2-1,3 (1H, CH2, m) 1,5-1,6 (1H, m) 2,4-2,5 (1H, q, PhCH) 3,6-3,7 (1H, m) 6,6-6,7 (1H, d) 6,8-6,9 (1H, d) 7,2-7,4 (5H, m).
Příklad 350
N-(cis-(D,L)-2-Fenylcyklobutyl)-N’-(2-thiazolyl)thiomočovina
Směs cis/trans 2-fenylcyklobutylamidu (C. Beard, A. Burger, JOC, 27, str. 1647, 1962) (0,150 g, 1 mmol) se kondenzuje se 165 ml produktu podle příkladu 103 způsobem podle příkladu 105. Roztok se vnese do mrazáku (-10 °C) přes noc a krystaly se odfiltrují apromyjí se CH3CN. Stereochemie se stanoví podle NOE diference NMR. Krystaly představují čistou cis formu.
'H-NMR CDClj δ ppm 2,2-2,4 (3H, m) 2,6-2,7 (1H, m) 3,9-4,0 (1H, q) 5,1-5,2 (1H, q) 6,6-6,7 (1H, d, thiazol) 6,8-6,9 (1H, d, thiazol) 7,3-7,5 (5H, m, Ph).
Příklad 351
N-(cis-(D,L)-2-Methyl-2-fenylcyklopropyl)-N'-(4-chlorfenyl)thiomočovina a-Methylstyren (Aldrich) se převede na odpovídající amin ve formě cis-trans směsi způsobem podle příkladu 348. Amin (300 mg, 2,04 mmol) a 4-chlorfenylisothiokyanát se zahříváním udržují na teplotě zpětného toku v methylkyanidu (5 ml) po dobu 60 minut. Roztok se odpaří a produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování systémem ethylacetát/nhexan (1 : 4). Shromážděná frakce je čistou cis formou, jak je stanovené NOE diferencí NMR.
'H-NMR CDCI3 δ 1,1-1,2 (2H, m, CH,) 1,4-1,5 (3H, s, CH3), 3,2-3,4 (1H, m, CHN), 6,4-6,5 (1H, b.s., NH), 7,0-7,1 (2H, Ph), 7,3-7,5 (7H, s, +m, Ph), 7,9-8,1 (1H, b.s., NH).
Příklad 352
N-(2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl)-N'-(2-pyrazinyl)thiomočovina
2,6-Difluorfenethylamin (1,0 g, 6,4 mmol), 2-aminopyrazinu (0,61 g, 6,4 mmol) aN.Nthiokarbonyldiimidazolu (1,13 g, 6,4 mmol) se kondenzuje způsobem podle příkladu 93, čímž se získá N-(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)-N'-(2-pyrazinyl)thiomočovina ve formě krystalů.
-239 CZ 282900 B6 'H-NMR CDC13 δ ppm 3,1-3,2 (2H, t, PhCH,), 3,9-4,0 (2H, t, CHjN), 6,8-6,9 (2H, t, Ph), 7.1-7,3 (1H, m, Ph), 7,9-8,0 (1H, s, pyr), 8,1-8,2 (1H, d, pyr), 8,3-8,4 (1H, s, pyr), 9,3-9,4 (1H, b.s., NH),
11,0-11,2 (1H, b.s.,NH).
Příklad 353
N-(2-(2,6-Difluor-3-karboxamidomethylfenyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočovina
Zahříváním se udržuje na teplotě 80 °C po dobu dvou hodin 2,6-difluorbenzaldehyd (10 g,
70,4 mmol), ethylenglykol (20 ml), triethylortoformát (10 ml) a kyselina para-toluensulfonová v 1,2-dichlorethanu. Roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Zbylý olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (700 ml) v prostředí dusíku. Roztok se míchá a ochladí se na teplotu -70 °C a pomalu se přidá n-butyllithium (48 ml, 1,6 M). Jak rychle je možné se přidá suchý led (20 g, 455 mmol) (pěnění). Roztok se pomalu nechá ohřát na teplotu okolí. Přidá se voda a roztok se promyje ethylacetátem, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Získaných 1 g (4,35 mmol) pevné látky aN,N-diisopropylamin (2,0 ml) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C.
Přidá se thionylchlorid (0,50 ml, 6,9 mmol) a roztok s pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se methylamin (3 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
Zbytek se rozpustí ve směsi vody a dioxanu (1 : 2, 20 ml) a přidá se kyselina para-toluensulfonová (0,5 g, 2,63 mmol). Roztok se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 60 °C po dobu dvou hodin. Roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se ethylacetátem. vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
Zbytek se rozpustí v toluenu a přidá se benzyloxykarbonylmethyltrifenylfosforan (1,5 g, 3,7 g). Roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C. Roztok se vnese na silikagelový sloupec. Sloupec se eluuje systémem ethylacetát/hexan (1 : 2) a shromážděné frakce se odpaří. Zbytek (0,15 g) se hydrogenuje v methanolu (50 ml) a kyselině octové (5 ml) v přítomnosti palladia na uhlí (10%, 100 mg) plynným vodíkem za použití Parrovy aparatury za tlaku 0,15 MPa po dobu jedné hodiny.
Roztok se zfiltruje přes Celit a odpaří se. Část zbytku (50 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v acetonu při teplotě 0 °C.
Přidá se triethylamin (50 ml, 0,36 mmol) a pak ethylchlorformát (30 ml, 0,32 mmol). Roztok se míchá po dobu 15 minut a přidá se azid sodný (30 mg, 0,46 mmol) ve vodě (2 ml). Roztok se míchá po dobu 15 minut, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml) a míchá se a zahřívání se udržuje na teplotě 90 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se odpaří a rozpustí se v systému dioxan/voda/kyselina chlorovodíková (koncentrovaná vodná) (1 : 3 : 1). Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 20 minut. Roztok se odpaří a získaný 2-(2.6-difluor-3-karboxamidomethylfenyl)ethylaminhydrochlorid se kondenzuje s l-(2-amino-5-brompyridyl)-r-(imidazolyl)thiokarbonylem způsobem podle příkladu 94.
Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu za eluování systémem ethylacetát/hexan (1 : 1). Odpařením a shromážděním frakcí se získá N-(2-(2,6difluor-3-karboxamidomethylfenyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočovina
-240CZ 282900 B6 'H-NMR CDClj δ ppm 2,9-3,0 (3H, s, CH3), 3,1-3,2 (2H, t, PhCH2), 4,0-4,1 (2H, t, CH2N),
6,8-6,9 (1H, d), 6,9-7,0 (2H, t), 7,7-7,8 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, s).
Příklad 354
N-(2-(3-Acetamidomethyl-2,6-difluorfenyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočovina
V prostředí dusíku se rozpustí 2,4-difluorbenzonitril (Aldrich) (4,6 g, 33 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) za míchání v prostředí dusíku. Roztok se ochladí na teplotu -75 °C a přidá se lithiumdiisopropylamid (25 ml, 1,5M roztok). Roztok se míchá po dobu 15 minut a přidá se dimethylformamid (10 ml). Chlazení se odstraní a roztok se zředí toluenem (200 ml), promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek (4,76 g, 28,5 mmol) se rozpustí ve 250 ml toluenu a přidá se benzyloxykarbonylmethyltrifenylfosforan (14 g, 34 mmol).
Roztok se míchá po dobu 40 minut při teplotě 35 °C (mírně exotermní reakce) a vnese se na sloupec silikagelu. Sloupec se eluuje systémem ethylacetát/hexan 1:4a shromážděné frakce se odpaří. Malá část zbytku (0,5 g) se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se kyselina octová (6 ml) a 5% palladium na uhlí (300 mg). Směs se hydrogenuje v aparatuře Parr za tlaku 0,15 MPa po dobu jedné hodiny. Roztok se zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří se. Zbytek se rozpustí v acetanhydridu a roztok se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 20 minut. Nadbytek reakčního činidla se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C po dobu 20 minut. Zbytek (0,29 g, 1,14 mmol) se rozpustí v acetonu při teplotě 0 °C.
Přidá se triethylamin (0,315 ml, 2,3 mmol) a pak ethylchlorformát (0,16 ml, 1,7 mmol). Roztok se míchá po dobu 15 minut a přidá se azid sodný (220 mg, 3,3 mmol) ve vodě (2 ml). Roztok se míchá po dobu 15 minut, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml) a míchá se a zahříváním se udržuje na teplotě 90 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se odpaří a rozpustí se v systému dioxan/voda/kyselina chlorovodíková (koncentrovaná vodná) (50 : 10 : 1, 50 ml). Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 20 minut. Roztok se odpaří a zbylý aminhydrochlorid se kondenzuje s l-(2-amino-5-brompyridyl)-r-(imidazolyl)thionylkarbonylem způsobem podle příkladu 94.
Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí bleskovou chromatografíí na silikagelu za eluování systémem ethylacetát/hexan (1 : 1). Spojené frakce se odpaří, čímž se získá ve formě krystalů N-(2-(3-acetamidomethyl-2,6-difluorfenyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočovina.
'H-NMR CDC13 δ ppm 1,9-2,0 (3H, s, CliCON), 3,0-3,1 (2H, b.s., PhCHxCHxN), 3,9-4,1 (2H, b.s., PhCH,CH2N), 4,3-4,4 (2H, s, PhCHxN), 6,8-6,9 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, d),
8,1-8,2 (1H, s).
Příklad 355
N-(4-Methyl-3-pentenyl)-N’-(4-methyl-2-thiazolyl)thiomočovina
Kondenzují se 4-methyl-3-pentenylamin a aktivovaný ester 2-amino-4-methylthiazolu. například l-(2-amino-4-methylthiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl, způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(4-methyl-3-pentenyl)-N'-(4-methyl-2-thiazolyl)thiomočovina.
-241 CZ 282900 B6
T.t. 164,5- 165,5 °C.
Analýza
Teorie: C 51,73; H 6,71; N 16,45.
Nalezeno: C 52,00; H 6,90; N 16,70.
'H-NMR (CDCIj d): 1,65 (s, 3H), 1,73 (d, 3H), 2,29 (d, 3H), 2,40 (q, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 5,16-5,22 (m, 1H), 6,36 (q, 1H), 10,14 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H).
13CNMR(CDC13 d): 17,16, 17,93,25,83, 27,28,45.69, 105,04, 120,53, 134,84, 147,99, 160,79,
177,28.
Příklad 356
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina
2,6-Difluorfenethylamin a 2-aminobenzimidazol se nechávají reagovat způsobem podle příkladu 93 a 94 za použití 2-aminobenzimidazolu místo 2-aminothiazolu, čímž se získá N-(2-(2,6difIuor)-fenethyl)-N'-(2-benzimidazolyl)thiomočovina.
T.t. 195 - 197 °C (za rozkladu).
'H-NMR (DMSO-d6 d): 3,16 (t, 2H), 4,02 (q, 2H), 7,14-7,24 (m, 4H), 7,43-7,49 (m, 3H), 11,13 (brs, 1H), 11,40 (brs, 1H).
Příklad 357
N-(2-(3-Hydroxy)fenethyl)-N'-(5-brom-2-pyridinyl)thiomočovina
3-Hydroxyfenethylamin a 5-brom-2-aminopyridin se nechávají reagovat způsobem podle příkladu 93 a 94 za použití 4-brom-2-aminopyridinu místo 2-aminothiazolu, čímž se získá N-(2(3-hydroxy)fenethyl)-N'-(5-brom-2-pyridinyl)thiomočovina.
Výtěžek je 35 % teorie.
T.t. 176,5 - 178 °C.
'H-NMR (DMSO-d6 d): 2,95 (t, 2H), 3,90 (q, 2H), 6,73-6,85 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,84 (s, Η), 11,33 (t, 1H).
13C-NMR (DMSO-dé d): 34,01,46,30, 111,70, 113,26, 114,41, 115,70, 119,32, 129,35, 140,41,
141,29, 145,79, 152,29, 157,34, 179,07.
Příklad 358
N-(2-(l-Methyl)-2-pyrrolylethyl)-N'-(5-chlor-2-pyridinyl)thiomočovina
2-(Aminoethyl)-l-methylpyrrol a isokyanát 5-chlor-2-aminopyridinu se kondenzují způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-(l-methyl)-2-pyrrolylethyl)-N'-(5-chlor-2-pyridinyl)thiomočovina.
-242CZ 282900 B6
Výtěžek je 78 % teorie.
T.t. 169,5 - 170 °C.
'H-NMR (DMSO-d6 d): 3,01 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,93 (q, 2H), 6,00 - 6,02 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,76 (s, 1H), 11,36 (broad s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6 d): 24,97, 33,19, 44,37, 106.22, 106,39, 114,02, 121,58, 123,70, 129,32, 138,70, 143,61, 152,05, 179,31.
Příklad 359
N-(2-(3-Methyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
3-(Methylfenyl)octová kyselina se redukuje lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu za podmínek zpětného toku na 2-(3-methyIfenyl)ethanol, který se dále převádí na 2-(3-methylfenyl)ethylamin způsobem podle příkladu 106. Kondenzací tohoto aminu s produktem podle příkladu 103 a postupem podle příkladu 105 se získá N-(2-(3-methyl)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 145 - 146 °C.
13C-NMR (250 MHz, CDC13): δ 178, 162, 138, 137, 137, 130, 128, 127, 126, 102,47,35,22.
Příklad 360
N-(2-(2-Ethyl)fenethyl)-N'-(2-(4-methyl)thiazolyl)thiomočovina
Podobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2-(2-epoxyfenyl)ethylamin s l-(2amino-4-methylthiazolyl)-r-imidazolthiokarbonylem, připraveným podobně, jako je popsáno v příkladu 103, čímž se získá N-(2-(2-ethyl)fenethyl)-N'-(2-(4-methyl)thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 188 - 189 °C.
'H-NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,32 - 6,73 (m, 5H, fenyl, thiazol), 4,09 (q, 2H, OCH2CH3), 3,86 (q, 2H, CH2NH), 2,97 (t, 2H, Ph-Ch2), 2,25 (s, 3H, thiazol -CH3), 1,43 (t, 3H, OCH2CH3).
13C-NMR(250 MHz, DMSO): δ 176, 162, 157, 130, 128, 127, 120, 112, 107, 106, 63,44, 29, 17, 15.
Příklad 361
N-(2-(3-Ethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
3-Hydroxybenzaldehyd (3,0 g, 24,6 mmol), ethyljodid (5,9 ml, 73,8 mmol) a uhličitan draselný (3,4 g, 24,6 mmol) v 50 ml acetonu se míchá při teplotě +40 °C po dobu 6 hodin a při teplotě místnosti přes noc. Produkt se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití systému ethylacetát/petroleumether (15 : 100), čímž se získá 3-ethoxybenzaldehyd.
Výtěžek je 2,91 g (79 % teorie).
-243 CZ 282900 B6 'H-NMR (250 MHz, CDC13): 9,97 (s, 1H, CHO) 7,45 - 7,14 (m, 4H, phenyl), 4,10 (q, 2H, CH2CH3), 1,44 (t, 3H, CH2CH3).
Způsobem podle příkladu 151 se převádí 3-ethoxybenzaldehyd na 2-(3-ethoxyfenyl)ethylamin, který se nechává reagovat s produktem podle příkladu 103 způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-(3-ethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
T.t. 169-170 °C.
'H-NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,60 (d, 1H, thiazol), 7,30 - 6,93 (m, 4H, fenyl), 4,08 (q, 2H, OCH2CH3), 3,87 (q, 2H, CH2-NH), 2,96 (t, 2H, phenyI-CH2), 1,42 (t, 3H, OCH3CH3).
Příklad 362
N-(2-(3-Ethoxy-6-fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
1) 3-Fluorfenol (20,0 g, 178,4 mmol), ethyljodid (83,5 g, 535,2 mmol) a uhličitan draselný (49,3 g, 356,8 mmol) ve 250 ml acetonu se míchá při teplotě 50 °C přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá l-ethoxy-3-fluorbenzen.
Výtěžek je 19,84 g (79 % teorie).
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,20 (q, 1H, fenyl) 6,69 - 6,57 (m, 3H, fenyl), 4,00 (q, 2H, CH2CH3), 1,40 (t, 3H, CH2CH3).
2) Pomalu (v průběhu půl hodiny) se přidá 1,6M roztok butyllithia v hexanu (24 ml,
38,4 mmol) do roztoku l-ethoxy-3-fluorbenzenu (5,0 g, 35,7 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -65 °C v prostředí dusíku. Roztok se míchá při teplotě -65 °C po dobu 25 minut. Do roztoku se po kapkách přidá dimethylformamid (5,22 g, 71,4 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Do směsi se přidá 300 ml ledu a směs se extrahuje diethyletherem. Diethylether se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatografií (systém ethylacetát/petroleumether 10 : 100), čímž se získá 2-ethoxy-6-fluorbenzaldehyd.
Výtěžek je 3,69 g (61 % teorie).
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,52 - 7,40, 6,80 - 6,64 (m, 3H, fenyl), 4,18 (q, 2H, CH2CH3),
1,50 (t,3H, CH2CH3).
13C-NMR (250 MHz, CDC13): δ 188, 165, 161, 136, 109, 108, 65, 14.
3) Způsobem podle příkladu 151 se převádí tento aldehyd na 2-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)ethylamin, který se kondenzuje s produktem podle příkladu 103 způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-(3-ethoxy-6-fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, DMSO): δ 7.32 - 6,72 (m, 5H, fenyl, thiazol), 4,00 (q, 2H, CH2CH3), 3,78 (q, 2H. CH2-NH), 2,92 (t, fenyl-CH2). 1,33 (t, 3H, CH2CH3).
-244CZ 282900 B6
Příklad 363
N-(2-(3-Isopropoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Připraví se 3-isopropoxybenzaldehyd ze 3-hydroxybenzaldehydu a isopropyljodidu podobně jako podle příkladu 361. Způsobem podle příkladu 151 se tento aldehyd převede na 2-(3-isopropoxyfenyl)ethylamin, který se nechává reagovat s produktem podle příkladu 103 způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-(3-isopropoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,44 - 6,84 (m, 6H, fenyl, thiazol), 4,69 - 4,64 (m, 1H, isopropoxy-CH), 3,87 (q, 2H, CH2NH), 2,96 (t, 2H, fenyl-CH2), 1,36 - 1,32 (m, 6H, 2CH3).
Příklad 364
N-(2-(5-Brom-2-ethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
1) 5-Brom-2-hydroxybenzylalkohol (5,0 g, 24,6 mmol), ethyljodid (11,5 g, 73,8 mmol) a uhličitan draselný (3,4 g, 24,6 mmol) v 50 ml acetonu se míchá při teplotě 50 °C přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří se. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatografií (systém ethylacetát/petroleumether 30 : 100), Čímž se získá 5-brom-2-ethoxybenzylalkohoI.
Výtěžek je 5,24 g (92 % teorie).
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,42 - 7,31 (m, 2H, fenyl), 6,73 (d, 1H, fenyl), 4,67 (d, 2H, (HLOH), 4,07 (q, 2H, CH7CH3). 1,60 (s, 1H, OH), 1,43 (t, 3H, CH,CH3).
2) 5-Brom-2-ethoxybenzylalkohol (2,78 g, 12,0 mmol) a pyridiniumdichromát (4,51 g, 12,0 mmol) ve 120 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Směs se zfiltruje, promyje se vodou, 5N kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem sodným. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatograficky (za použití systému ethylacetát/petroleumether 10 : 100), čímž se získá 5-brom-2-ethoxybenzaldehyd.
Výtěžek je 2,33 g (85 % teorie).
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 10,4 (s, 1H, CHO), 7,91 (d, 1H, fenyl), 7,60 (dd, 1H, fenyl), 6,88 (d, 1H, fenyl), 4,14 (q, 2H, CH2CH3), 1,51 (t, 3H, CH2CH3).
3) Způsobem podle příkladu 151 se převádí aldehyd na 2-(5-brom-2-ethoxyfenyl)ethylamin, který se kondenzuje s produktem podle příkladu 103 způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-(5-brom-2-ethoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,10 - 6,62 (m, 5H, fenyl, thiazol), 3,73 (q, 2H, CH2CH3), 3,52 (q, 2H, CH2NH), 2,62 (t, 2H, fenyl-CH2), 1,07 (t, 3H, CH2CH3).
Příklad 365
N-(2-(2,5-Dimethoxy)fenethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
2,5-Dimethoxyfenethylamin (0,36 g, 2,0 mmol) v 7 ml dimethylformamidu se vnese do roztoku
1,1-thiokarbonyldiimidazoIu (0,36 g, 2,0 mmol) v 7 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Po 5 minutách se přidá 2-aminopyridin (0,19 g, 2,0 mmol) v 7 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C.
-245 CZ 282900 B6
Směs se vaří pod zpětným chladičem při teplotě 150 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do ledové vody a extrahuje se diethyletherem, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatografií za použití systému ethylacetát-petroleumether (15 : 100).
Výtěžek je 0,24 g (39 % teorie).
'H-NMR (250 MHz, CDClj): δ 8,41 (br s, 1H, NH), 8,04 (d, 1H, pyridin), 7,61 (t, 1H, pyridin),
6,94 - 6,67 (m, 5H, fenyl, pyridin), 4,03 (q, 2H, CH2NH), 3,78 (s, 3H, CH3O), 3,73 (s, 3H, CHjO), 3,00 (t, 2H, fenyl-CH2).
Příklad 366
N-(2-(2-Ethoxy)fenethyl)-N'-(2-(5-brom)pyridyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 151 se získá 2-ethoxyfenethylamin z 2-ethoxybenzaldehydu.
2-Ethoxyfenethylamin (1,1 g, 6,7 mmol) ve 20 ml acetonitrilu se přidává pomalu do směsi 1,1thiokarbonyldiimidazolu (1,32 g, 7,4 mmol) ve 20 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a odpaří se. 2-Amino-5-brompyridin (1,63 g, 9,4 mmol) a tato surová reakční směs ve 30 ml dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin při teplotě 140 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do ledové vody a extrahuje se diethyletherem, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatograficky za použití systému ethylacetát-petroleumether (15 : 100).
'H-NMR (250 MHz, CDCfi) δ 8,73 (br s, 1H, NH), 8,00 (d, 1H, pyridin), 7,68 (dd, 1H, pyridin), 7,26 - 7,16 (m, 2H, fenyl), 6,96 - 6,82 (m, 2H, fenyl), 6,68 (d, 1H, pyridin), 4,03 (q, 2H, CH2CH3), 4,03 (q, 2H, CH2NH), 3,02, (t, 2H, fenyl-CH2) 1,42 (t, 3H, CH2CH3).
I3C-NMR (250 MHz, CDC13) δ 179, 157, 152, 146, 141, 131, 128, 127, 120, 113, 112, 111,63, 46,30, 15.
Příklad 367
N-(2-(2-Ethoxy-6-fluor)fenethyI)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
Výchozí 2-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)ethylamin se připraví způsobem podle příkladu 362. Kondenzačním procesem podle příkladu 366 a za použití 2-aminopyridinu místo 2-amino-5brompyridinu se získá N-(2-(2-ethoxy-6-fluor)fenethyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,00 (d, 1H, pyridin), 7,58 (t, 1H, pyridin), 7,14 (q, IH, pyridin), 6,91 - 6,59 (m, 4H, fenyl. pyridin), 3,95 (q, 2H, CH2CH3), 3,95 (q, 2H, CH2-NH), 3.09 (t, 2H, fenyl-CH2), 1,39 (t, 3H, CH2CH3).
I3C-NMR (250 MHz, CDCI3) δ 179, 164, 153, 145, 138, 128, 128, 117, 112, 108, 107. 107, 64, 45,22, 15.
-246CZ 282900 B6
Příklad 368
N-(2-(2-Methoxy)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)methylthioether
Methyljodid (0,425 g, 3,0 mmol) se přidá do roztoku N-(2-(2-methoxy)fenethyl)-N'-(2thiazolyl)thiomočoviny (podle příkladu 94) (0,3 g, 1,0 mmol) v 15 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Methyljodid se odpaří a směs se vlije do ledu, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatografií za použití systému ethylacetát/petroleumether (10 : 100).
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,25 (d, 1H, thiazol), 7,24 - 7,16 (m, 2H, fenyl), 6,92 - 6,81 (m, 2H, fenyl), 6,70 (d, 1H, thiazol), 3,79 (s, 3H, CH3O), 3,57 (q, 2H, CH2NH), 2,95 (t, 2H, fenylCH2), 2,46, (s, 3H, SCH3).
13C-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 173, 162, 157, 137, 130, 127, 126, 120, 111, 110,55,43,30, 13.
Příklad 369
N-(2-(2-Ethoxy-6-fluor)fenethyl)-N'-(2-(5-methyI)pyridyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 2-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)ethylamin se připravuje způsobem podle příkladu 362. Následná kondenzace se provádí jako podle příkladu 366 a za použití 2amino-5-methylpyridinu místo 2-amino-5-brompyridinu, čímž se získá N-(2-(2-Ethoxy-6-fluor)fenethyl)-N'-(2-(5-methyl)pyridyl)thiomočovina.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,65 (br s, 1H, NH), 7,83 (s, 1H, pyridin), 7,41 (d, 1H, pyridin), 7,22 - 7,05 (q, 1H, fenyl), 6,73 - 6,58 (m, 3H, fenyl, pyridin), 3,98 (q, 2H, CH,CH3). 3,98 (q, 2H, CH,NH). 3,07 (t, 2H, fenvl-CH,). 2,25 (s, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH^CHÚ.
13C-NMR (250 MHz, CDC13): δ 179, 168, 152, 145, 139, 127, 127, 126, 111, 108, 108, 107, 63, 44, 22, 17, 14.
Příklad 370
N-Fenethyl-N'-(2-(5-chlor)pyridyl)thiomočovina
Produkt podle příkladu 374 (0,3 g, 1,76 mmol) a fenethylamin (0,22 ml, 1,76 mmol) v 8 ml acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodin. Směs se zfiltruje. Sraženina se vysuší a překrystaluje se z acetonitrilu.
T.t. 152 - 153 °C.
'H-NMR (250 MHz, DMSO): δ 8,20 (d. 1H, pyridin), 7,98 (dd, 1H, pyridin), 7,45 - 7,40 (m, 5H, fenyl), 7,27 (d, 1H, pyridin), 3.94 (q, 2H. CH2NH), 3,04 (t. 2H, fenyl-CH2).
I3C-NMR (250 MHz, DMSO): δ 179, 152. 143, 139, 139, 129, 128, 126, 124, 114,46,34.
-247CZ 282900 B6
Příklad 371
N-(cis-(D,L)-2-Fenylcyklopropyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina cis-(D,L)-2-Fenylcyklopropylamin (podle příkladu 348) a 2-aminopyridin se nechává reagovat způsobem podle příkladu 93 a 94 za použití 2-aminopyridinu místo 2-aminothiazolu, čímž se získá N-(cis-(D,L)-2-fenylcyklopropyl)-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
T.t. 184,5 - 186,0 °C.
'H-NMR: 1,19 - 1,27 (m, 1H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 2,50 (q, 1H), 3,67 - 3,78 (m, 1H), 6,73 - 6,78 (m, 2H), 7,27 - 7,34 (m, 5H), 7,41 - 7,53 (m, 2H), 1,08 (br s, 1H).
I3C-NMR: 12,4,21,9, 34,6, 111,8, 117,3, 126,5, 128,2, 129,1, 136,5, 138,2, 145,1, 153,0, 180,3.
Příklad 372
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-N'-(cis-(D,L)-2-fenylcyklopropyl)thiomočovina
N-(cis-(D,L)-2-Fenylcyklopropylamin (podle příkladu 348) a aktivovaný derivát 2-amino-5chlorpyridinu, jako l-(2-amino-5-chlorpyridin)-l'-imidazolthiokarbonyl, se kondenzují způsobem podle příkladu 105, čímž se získá N-(5-chlor-2-pyridyl)-N'-(cis-(D,L)-2-fenylcyklopropyI)thiomočovina.
T.t. 194- 195,5 °C.
‘H-NMR (CDC13): 1,19 - 1,26 (m, 1H), 1,46 - 1,55 (m, 1H), 2,51 (q, 1H), 3,64 - 3,74 (m, 1H),
6,74 (dd, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 6H), 7,47 (dd, 1H), 9,2 (br s, 1H), 10,9 (broad s, 1H).
13C-NMR (CDCIj): 12,4, 22,0, 34,7, 112,7, 124,7, 126,8, 128,4, 129,2, 136,5, 138,3, 143,9, 151,1, 180,2.
Příklad 373
N-(5-Brom-2-pyridyl)-N'-(cis-(D,L)-2-fenylcyklopropyl)thiomočovina
N-(cis-(D,L)-2-Fenylcyklopropylamin (podle příkladu 348) a 2-amino-5-brompyridin se nechávají reagovat způsobem podle příkladu 93 a 94 za použití 2-amino-5-brompyridinu místo 2aminothiazolu, čímž se získá N-(5-brom-2-pyridyl)-N'-(cis-(D,L)-2-fenylcyklopropyl)thiomočovina.
T.t. 204 - 205 °C.
Analýza pro C15H|4N3BrS:
Teorie: C 51,70; H 4,05; N 12,07.
Nalezeno: C 51,50; H 4,00; N 12,00.
'H-NMR (CDC13): 1,19-1.26 (m, 1H), 1,47 - 1,55 (m, 1H), 2,52 (q, 1H), 3,66 - 3,75 (m. 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,98 (br s, 1H), 10,88 (br s, 1H).
13C-NMR (CDC13): 12,4, 22,0, 34,7, 1 12,3, 113,1, 126,8, 128,4, 129,2, 136,5, 140,9, 146,2,
151.3, 180,2.
-248CZ 282900 B6
Příklad 374
2-Chlorpyrid-2-ylisothiokyanát
2-Amino-5-chlorpyridin (10,28 g) se přidá po částech za míchání v průběhu 25 minut do roztoku thiokarbonyldiimidazolu (14,26 g) v acetonitrilu (100 ml) při teplotě okolí. Vmíchání se pokračuje a roztok/suspenze se ponechá při teplotě místnosti po dobu několika hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje se acetonitrilem (3 x 25 ml). Pevný zbytek se rozpustí v horkém acetonu a zfíltruje se. Acetonový roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu a zfíltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého (průměr 7 cm x 3 cm). Oxid křemičitý se promyje dalším podílem ethylacetátu. Spojené roztoky se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový 2-chlorpyrid-2-ylisothiokyanát (5 g).
'H-NMR (DMSO): 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
13C-NMR (DMSO): 121,4, 130,1, 139,4, 140,7, 143,9, 148,6.
Příklad 375
N-(cis-(D,L)-(2-(3-Methoxy)fenylcyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 3-methoxystyren se připraví následujícím způsobem:
Do směsi 26,2 g (73,4 mmol) methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 0 °C, se přidá 42 ml (2M v tetrahydrofuranu, 82 mmol) lithiumdiisopropylamidového roztoku v průběhu 30 minut. Směs se míchá po dobu dalších dvou hodin a pak se přidá 10 g (73,4 mmol) 3-methoxybenzaldehydu po kapkách v průběhu 25 minut. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se zředí 200 ml diethyletheru a sraženina se odstraní filtrací. Etherový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Produkt se čistí na silikagelovém sloupci chromatografií za použití systému diethylether/cyklohexan.
Výtěžek je 2,83 g (29 % teorie).
‘H-NMR (CDCIj) d: 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ph), 7,21-6,98 (m, 1H, Ph), 6,95 (t, J = 2,3 Hz, 1H, Ph), 6,81 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,3Hz, 0,9 Hz, 1H, Ph), 6,69 (dd, J = 17,6 Hz, 1,8 Hz, 1H, CH), 5,74 (dd, J = 17,6 Hz, 0,9 Hz, 1H, CH2), 5,25 (dd, J = 10,8 Hz, 0,9 Hz, 1H, CH2), 3,81 (s, 3H, CH3).
I3C-NMR (CDCIj) d: 159,81 (C-3), 139,04 (C-l), 136,79 (C-a), 129,51 (C-5), 118,92 (C-6), 114,15 (C-4), 113,46 (C-2), 111,53 (C-b), 55,22 (O-CH3).
Žádaná N-(cis-(D,L)-(2-(3-methoxy)fenylcyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se připraví obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 348 a 349, za použití 3-methoxystyrenu místo styrenu.
'H-NMR (CDCh) d: 7,26-7,19 (t and d, 2H, o a thiazol), 6,90-6,69 (m, 4H, o, m, p, thiazol), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,65 (br s, 1H, NH-CH-), 2,50 (q, 1H, Ph-CH-), 1,22 (m, 2H, Cyklopropyl).
I3C-NMR (CDCIj) d: 178,6 (C=S), 161,3 (thiazol), 159,8 (C-OMe), 137,8 (Ph), 137,7 (thiazol),
129,5 (Ph), 121,6 (Ph), 114,5 (Ph), 112,8 (Ph), 111,0 (thiazol), 55,2 (O-CH3), 44,0 (CH-NH),
22,0 (CH-Ph), 12,1 (CH2).
-249CZ 282900 B6
Příklad 376
N-(cis-(D,L)-(2-(2-Fluorfenyl)cyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 348 a 349 za použití 2-fluorstyrenu místo styrenu se připraví N-(cis-(D,L)-(2-(2-fluorfenyl)cyklopropyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj) d: 7,32-7,05 (m, 4H), 6,91-6,64 (m, 2H), 3,68 (br s, IH, CH-NH), 2,57 (q, IH, CH-Ph), 1,70-1,40 (m, 3H), 1,31-1,18 (m, IH).
C-NMR (CDC13) d: 178,8 (C=S), 162,5 a 160,5 (C-F, Ph), 161.2 (thiazol), 137,4 (thiazol),
129,9 (Ph), 128,5 a 128,4 (m to F, Ph), 124,0 (p to F, Ph) 115,4 a 115,1 (o to F, Ph), 111,8 (thiazol), 33,8 (CH-NH), 16,4 (CH-Ph), 12,2 (CH,).
Příklad 377
N-(2-[3-(6-Chlor-2-methoxy)pyridyl]ethyl)-N'-(2-(5-brom)pyridyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 3-(2-aminoethyl)-6-chlor-2-methoxypyridin se připravuje následujícím způsobem.
Do roztoku 1,0 g (7,0 mmol) 2-chlor-6-methoxypyridinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 °C, se přidá 10,9 ml (1,6 M v hexanech, 17,4 mmol) n-butyllithium v prostředí dusíku. Teplota směsi se nechá stoupnout na teplotu -40 °C před přidáním 4 ml ethylenoxidu v 6 ml etheru. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody a vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se jednou vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí za použití suchého sloupce bleskovou chromatografií (systém hexan/ethylacetát), čímž se získá 0,22 g 3-(2-hydroxyethyl)-6-chlor-2-methoxypyridin ve formě žlutavého oleje.
Do roztoku 0,20 g (0,8 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-6-chlor-2-methoxypyridinu v 10 ml suchého dichlormethanu, ochlazeného na teplotu -50 °C, se přidá 0,18 ml (0,8 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v prostředí dusíku. Směs se míchá po dobu 30 minut při této teplotě a dalších 10 minut při teplotě -78 °C, načež se rychle přidá 30 ml studeného amoniaku (o teplotě -78 °C) (1). Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1,0 g surového 3-(2-aminoethyl)-6-chlor-2-methoxypyridinu ve formě soli trifluormethansulfonové kyseliny.
‘H-NMR (CD3OD) d: 7,66 (d, IH, Py), 7,03 (d, IH, Py), 4,04 (s, 3H, CH3-O), 3,24 (t, 2H, CH,N), 3,03 (t, 2H, CH,-Py).
Surový 3-(2-aminoethyl)-6-chlor-2-methoxypyridin se kondenzuje s N-(2-(5-brom)pyridyl-N'-(limidazolyl)thiomočovinou obdobným způsobem jako podle příkladu 103, čímž se získá N-(2-[3(6-chlor-2-methoxy)pyridyl]ethyl)-N'-(2-(5-brom)pyridyl)thiomočovina.
'H-NMR (CD3OD) d: 11.25 (broad s, IH, N-H), 10.82 (broad s, IH, N-H), 8,31 (s, IH, Br-Py). 8,08 (d. IH. Br-Py), 7.89 (d, IH, Cl-Py), 7.21 (m. 2H, Cl- a Br-Py), 3,96 (m, 5H, CH2-N, and CHj-O), 3,03 (t, 2H, CH,-Py).
nC-NMR (CD3OD) d: 179.45 (C=S), 161,43 (Cl-C in Py). 152,41 (Br-C in Py), 145,92 (Cl-Py).
145,14 (MeO-C-Py), 141,89 (Br-Py), 141,51 (Br-Py), 120.32 (Cl-Py), 116,48 (Cl-Py), 114,60 (Br-Py), 111.95 (Br-Py), 55,10 (CH3-O), 43,76 (CH,-NH), 27,89 (CH,-Ph).
-250CZ 282900 B6
Příklad 378
N-(2-[3-(2-Fluor)pyridyl]ethyl)-N'-(2-(5-brom)pyridyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 3-(2-aminoethyl)-2-fluorpyridin se připravuje následujícím způsobem.
Do roztoku 2,0 g (20,0 mmol) 2-fluorpyridinu ve 25 suchého ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 °C, se přidá 25 ml (1,6 M v hexanech, 41,6 mmol) n-butyllithium v prostředí dusíku. Směs se míchá při této teplotě po dobu dvou hodin a pak se přidá 4 ml ethylenoxidu v 7 ml etheru. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se 150 ml etheru a 25 ml acetonu. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se zkoncentruje na třetinu svého objemu ve vakuu. Zbytek se promyje jednou solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Surový materiál se čistí za použití suchého sloupce bleskovou chromatografií (systém hexan(/ethylacetát), čímž se získá 0,42 g 3-(2-hydroxyethyl)-2-fluorpyridin ve formě hnědého oleje.
Do roztoku 0,20 g (1,42 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-2-fluorpyridinu v 8 ml suchého dichlormethanu, ochlazeného na teplotu -40 °C, se přidá 0,18 ml (0,8 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v prostředí dusíku. Směs se míchá po dobu 30 minut při této teplotě a přidá se 30 ml studeného (o teplotě -78 °C) amoniaku (1). Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 40 °C a pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1,03 g surové soli, která se promyje dvakrát diethyletherem, čímž se získá 0,82 g 3-(2-aminoethyl)-2-fluorpyridinu ve formě soli trifluormethansulfonové kyseliny.
Surový 3-(2-aminoethyl)-2-fluorpyridin se kondenzuje sN-(2-(5-brom)pyridyl-N'-(l-imidazolyl)thiomočovinou obdobným způsobem jako podle příkladu 103, čímž se získá N-(2-[3-(2fluorpyridyl]ethyl)-N'-(2-(5-brom)pyridyl)thiomočovina.
'H-NMR (CD3OD) d: 8,31 (d, IH, Br-Py), 8,23 (m, IH, F-Py), 8,06 (m, 2H, Br-a F-Py), 7,45 (m, IH, F-Py), 7,23 (d, IH, Br-Py), 4,00 (q, 2H, CH2-N), 3,14 (m, 2H, CH2-Py).
I3C-NMR (CD3OD) d: 179,59 (C=S), 163,53 a 159,78 (F-C in Py), 152,39 (Br-Py), 145,87 (F-Py),145,63 and 142,38 (F-Py), 142,28 (Br-Py), 141,54 (Br-Py), 122,31 and 122,26 (F-Py),
120,94 and 120,45 (F-Py), 114,59 (Br-Py), 111,97 (Br-Py), 44,29 (CH2-NH), 27,32 (CH2-Ph).
Příklad 379
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2,6-difluorfenethylamin s l-(2aminobenzothiazol)-l'-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
'H-NMR (CDCl·, + CD3OD) d: 7,64 (m. 2H, benzo), 7,38 (m. 3H, DFPh, benzo), 7.24 (t, 2H, DFPh), 4,04 (t, 2H, CH2). 3,15 (t, 2H, CH2).
Příklad 380
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-(4,5-dimethyl)thiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2,6-difluorfenethylamin s l-(2-251 CZ 282900 B6 amino-4,5-dimethylthiazol)-r-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-(4,5-dimethyl)thiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
'H-NMR (CDClj) d: 7,21 (m, 1H, DFPh), 7,15 (t, 2H, DFPh), 4,00 (q, 2H, CH2), 3,09 (t, 2H, CH2), 2,22 (d, J=0,5Hz, 3H, Me), 2,08 (d, J=0,6Hz, 3H, Me).
Příklad 381
N-(2-(2-Fluor)fenethyl)-N'-(2-(6-fluorbenzothiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2-fluorfenethylamin s l-(2-amino-
6-fluorbenzothiazol)-r-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2-fluor)fenethyl)-N'-(2-(6-fluorbenzothiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
'H-NMR (CDC13 + CD3OD) d: 7,53-7,06 (m, 7H, benzo, FPh), 4,04 (t, 2H, CH2), 3.10 (t, 2H, CH2).
Příklad 382
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-(6-fluorbenzothiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2,6-difluorfenethylamin s l-(2amino-6-fluorbenzothiazol)-r-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-(6-fluorbenzothiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
'H-NMR (CDCI3 + CD3OD) d: 7,52 (m, 1H, benzo), 7,40 (m, 1H, benzo), 7,14 (m, 2H, DFPh, benzo), 6,88 (m, 2H, DFPh), 4,02 (t, 2H, CH2), 3,14 (t, 2H, CH2).
Příklad 383
N-(2-(2-Fluor)fenethyl)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2-fluorfenethylamin s l-(2aminobenzothiazol)-r-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2-fluor)fenethyl)-N'-(2-(2-benzothiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
'H-NMR (CDCh + CD3OD) d: 7,63 (q, 2H, benzo), 7,32 (m, 4H, benzo, FPh), 7,10 (q. 2H, FPh), 4,06 (t, 2H, CH2), 3,11 (t, 2H, CH2).
Příklad 384
N-(2-(2-Fluor)fenethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2-fluorfenethylamin s l-(2-amino4-methylthiazol)-r-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu
103. Získaná N-(2-(2-fluor)fenethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolylthiomočovina se překrystaluje
-252 CZ 282900 B6 z methylenchloridu.
'H-NMR (CDC13 + CDjOD) d: 7,23 (m, 2H, FPh), 7,06 (m, 2H, FPh), 6,34 (d, J=lHz, 1H, thiazol), 3,99 (t, 2H, CH2), 3,05 (m, 2H, CH2), 2,20 (d, J=0,9Hz, 3H, Me).
Příklad 385
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2,6-difluorfenethylamin s l-(2amino-4-methylthiazol)-l'-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
'H-NMR (CDCh + CD3OD) d: 7,19 (m, 1H, DFPh), 6,87 (t, 2H, DFPh), 6,35 (s, 1H, thiazol), 3,98 (t, 2H, CH2), 3,09 (t, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, Me).
Příklad 386
N-(2-(2,2-DimethyI-2-(2-chlor-6-fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
Roztok 2-chlor-6-fluorfenylacetonitrilu (1,69 g, 10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) se ochladí na teplotu -60 °C a přidá se lithiumdiisopropylamid (5,25 ml, 10,5 mmol). Po 30 minutách se přidá methyljodid (0,68 ml, 11 mmol) do reakční směsi a reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 0 °C a udržuje se na této teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Pak se opět ochladí na teplotu -60 °C a přidá se další diisopropylamid (6 ml, 12 mmol). Po 30 minutách se přidá methyljodid (1,87 ml, 30 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se na této teplotě po dobu dvou hodin a pak se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Jakožto produkt získaný 2,2-dimethyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetonitril (1,07 g) se izoluje chromatograficky na silikagelovém sloupci.
'H-NMR (CDCh) d: 7,25 (m, 2H, Ph), 7,03 (m, 1H, Ph), 1,98 (s, 3H, Me), 1,96 (s, 3H, Me).
2,2-Dimethyl-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)ethylamin se získá redukcí 2,2-dimethyl-2-(2-chlor-6fluorfenyl)acetonitrilu chloridem kobaltu a borohydridem sodným způsobem, který popsal L.S. Heizman v J. Am. Chem. Soc., 104, str. 6801 (1980). Kondenzuje se s l-(2-aminothiazol)-l'imidazolthiokarbonylem obdobně jako podle příkladu 105. N-(2-(2,2-Dimethyl-2-(2-chlor-6fluor)fenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina se izoluje chromatografií na silikagelovém sloupci.
'H-NMR (CDCh) d: 7,35-7,09 (m, 3H, Ph), 6,95 (d, 1H, thiazol), 6,73 (d, 1H, thiazol), 4,09 (d, 2H, CH2), 1,50 (s, 6H, Me).
Příklad 387
N-(2-(5-Brom-2-methoxy)fenethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 5-brom-2-methoxyfenethylamin s l-(2-amino-4-methylthiazol)-l'-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(-brom-2-methoxy)fenethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
-253 CZ 282900 B6 ‘H-NMR (CDClj + CD3OD) d: 7,31 (d, 1H, Ph) 7,29 (s, 1H, Ph), 6,72 (d, 1H, Ph), 6,34 (s, 1H, thiazol), 3,95 (t, 2H, CH2), 3,79 (s, 3H, MeO), 2,96 (t, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, Me).
Příklad 388
N-(2-(5-Brom-2-methoxy)fenethyl)-N'-(2-(4-kyanothiazolyl)thiomočovina.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 5-brom-2-methoxyfenethylamin s l-(2-amino-4-kyanothiazol)-l'-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103, získaná N-(2-(5-brom-2-methoxy)fenethyl)-N'-(2-(4-kyanothiazolyl)thiomočovina se čistí chromatografii na silikagelovém sloupci.
'H-NMR (CDClj + CD3OD) d: 7,51 (thiazol), 7,32 (d, 1H, Ph), 7,27 (s, 1H, Ph), 6,76 (d, 1H, Ph), 3,90 (t, 2H, CH2), 3,83 (s, 3H, MeO), 2,97 (t, 2H, CH2).
Příklad 389
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-(4-kyanothiazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 105 se kondenzuje 2,6-difluorfenethylamin s l-(2amino-4-kyanothiazol)-l'-imidazolthiokarbonylem, připravitelným podobně, jako je popsáno v příkladu 103. Získaná N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-(4-kyanothiazolylthiomočovina se překrystaluje z methylenchloridu.
(CDCh + CD3OD) d: 7,51 (s, 1H, thiazol), 7,22 (m, 1H, DFPh), 6,90 (t, 2H, DFPh), 3,93 (t, 2H, CH2), 3,08 (s, 2H, CH2).
Příklad 390
N-(2-(2,6-Difluor)fenethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina
Obdobným způsobem jako podle příkladu 93 se za použití 2,6-difluorfenethylaminu a 2aminoimidazolu získá N-(2-(2,6-difluor)fenethyl)-N'-(2-imidazolyl)thiomočovina.
‘H-NMR (DMSO + D2O) d: 7,28 (m, 1H, DFPh), 7,02 (t, 2H, DFPh), 6,78 (br, 1H, imidazol), 6,62 (br 1H, imidazol), 3,79 (t, 2H, CH2), 2,97 (t, 2H, CH2).
Příklad 391
N-(l-Amino-2-(5-imidazolyl)ethyl)-N'-(2-(5-methylthiazolyl)thiomočovina l-(2-(5-Methyl)aminothiazol)-l'-imidazolthiokarbonyl (připravený způsobem podle příkladu 103 za použití 2-amino-5-methylthiazolu místo 2-aminothiazolu) (4,06 mmol, 910 mg) a histamin (4.05 mmol, 450 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu tří hodin. Směs se zkoncentruje a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá N-(l-amino-2-(5-imidazolyl)ethyl)-N'-(2-(5-methylthiazolyl)thiomočovina ve 43% výtěžku (463 mg).
-254CZ 282900 B6 'Η NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3 H), 2,80 (m, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
Příklad 392 l-(2-Amino-5-brompyridyl)-r-(imidazolyl)thiokarbonyl
Směs 2-amino-5-brompyridinu 97% (25,0 g, 140 mmol) a Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu 90% (27,72 g, 140 mmol) ve 300 ml acetonitrilu se míchá při teplotě okolí přes noc a pak se zfiltruje. Sraženina se vysuší ve vakuu, čímž se získá 37,5 g (95 % teorie) l-(2-amino-5-brompyridyl)-r(imidazolyl)thiokarbonylu v surové formě a uloží se pro další kondenzace s různými fenethylaminy.
Příklad 393 l-(5-Chlorpyrid-2-yl-thiokarbonyl)imidazol
V reakční baňce o obsahu 500 ml se rozpustí N,N-thiokarbonyldiimidazol (60,0 g, 337 mmol) v acetonitrilu (400 ml) při teplotě 50 °C za míchání. Roztok se pak ochladí na teplotu 20 °C. Přidá se 2-amino-5-chlorpyridin (43 g, 337 mmol).
Roztok se míchá po dobu 35 minut a udržuje se na teplotě okolí přes noc. Roztok se zfiltruje a krystalická hmota sestává ze směsi jehlic a pelet. Pelety se mechanicky oddělí a čistí se fluidizací sušákem na vlasy, čímž se získá l-(5-chlorpyrid-2-yl-thiokarbonyl)imidazol.
‘H-NMR DMSO-d6 δ ppm 7,1-7,2 (2H, s, imid) 7,5-7,6 (IH, d, orto-coupling, pyr.) 7,9-8,0 (IH. s, imid.) 8,1-8,2 (IH, d, d, pyr.) 8,6-8,7 (IH, d, meta-coupling, pyr.).
Příklad 394
N-2-(2,5-Dimethoxyfenylethyl)-N'-(2-(6-fluorbenzothiazolyl)thiomočovina
450 mg (2,5 mmol) 2,5-dimethoxyfenylethylaminu a 740 mg l-((2-(6-fluor)benzothiazol)thiokarbamoylimidazolu (2,5 mmol) (příklad 80) v 5 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí a krystaly se odfiltrují. Překrystalováním ze směsi ethanolu a dimethylformamidu se získá 640 mg čisté N-2-(2,5-dimethoxyfenylethyl)-N'-(2(6-fluorbenzothiazolyl)thiomočoviny ve formě velmi jemných jehlic.
T.t. 196 °C.
Analýza pro CigHigFNíCLSi:
Teorie: C 55,22; H 4,63; N 10,73.
Nalezeno: C 55,30; H 4,70; N 10,75.
'H-NMR: 3,00 2H (t), 3,77 3H (s), 3,84 3H (s), 3,91 2H (m), 6,91-7,03 3H (m), 7,38 IH (m). 7,70 1H (m), 7,94 1H (m), 9,9 1H broad singlet, 12,0 1H broad singlet.
-255 CZ 282900 B6
Příklad 395
N-2-(2,5-DimethoxyfenyIethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolyl)thiomočovina
1000 mg (4,46 mmol) l-(2-(4-methylthiazolyl)thiokarbamoylimidazolu (připraveného obdobně jako l-(2-thiazolyl)thiokarbamoylimidazol podle příkladu 103) a 800 mg (4,42 mmol) 2,5dimethoxyfenylethylaminu v 7 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a krystaly se odfiltrují, propláchnou se v acetonitrilu a usuší se. Překrystalováním ze směsi ethanolu a dimethylformamidu se získá 1,42 g čisté N-2-(2,5-dimethoxyfenylethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolyl)thiomočoviny.
T.t. 210 °C.
Analýza pro CisH^^C^Si:
Teorie: C 53,39; H 5,67; N 12,45.
Nalezeno: C 53,45; H 5,65; N 12,35.
'H-NMR (DMSO-d6): 2,27 3H (s), 2,96 2H (t), 3,78 3H (s), 3,83 3H (s), 3,84 2H (m), 6,73 1H (s), 6,85-7,04 3H (m).
Příklad 396
N-2-(2,5-Dimethoxyfenylethyl)-N'-(2-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
556 mg (2,5 mmol) l-(2-benzothiazolyl)thiokarbamoylimidazolu (2 mmol) (příklad 66) a 362 mg
2,5-dimethoxyfenethylaminu (2 mmol) v 5 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Překrystalováním ze směsi ethanolu a dimethylformamidu se získá 565 mg čisté N-2-(2,5-dimethoxyfenylethyl)N'-(2-(2-benzothiazolyl)thiomočoviny.
Analýza pro CigH^NjOjSi:
Teorie: C 57,88; H 5,13; N 11,25.
Nalezeno: C 57,95; H 5,15; N 11,25.
‘H-NMR (DMSO-dé): 3,02 2H (t), 3,77 3H (s), 3,85 3H (s), 3,93 2H (m), 6,92-7,04 3H (m), 7,38 1H (m), 7,53 1H (m), 7,70 1H (m), 8,01 1H (m).
Příklad 397
N-2-(2,6-Dichlorfenylethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočovina
9,3 g (50 mmol) 2,6-dichlorfenylacetonitrilu v 50 ml diethyletheru se přidá po kapkách do směsi 5 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml ethyletheru. Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku a reakční směs se ponechá v klidu po dobu dvou hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 5 ml vody, načež se přidá 5 ml 25% roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Přidá se 10 ml vodu a směs se zfiltruje. Rychle se přidá 10 ml kyseliny octové do míchaného filtrátu. 2,6-Dichlorfenethylamoniumacetát se vysráží, odfiltruje a vysuší.
Smísí se 500 mg 2,6-dichlorfenethylamoniumacetátu (2 mmol), 0,4 g l-(2-aminothiazol)-l'imidazolthiokarbonylu (příklad 103) a 0,5 g diisopropylethylaminu v 5 ml acetonitrilu a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C na dobu 17 hodin a krystaly se odfiltrují. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 265 mg čisté N-2-(2,6-dichlorfenylethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiomočoviny.
-256CZ 282900 B6 'H-NMR (DMSO-d6): 3,3 2H (t), 3,9 2H (m), 7,2 1H (d), 7,35 - 7,6 4H (m).
Příklad 398
N-2-(2,6-Dichlorfenylethyl)-N'-(2-(4-methylthiazolyl)thiomočovina
Smísí se 500 mg 2,6-dichlorfenethylamoniumacetátu (2 mmol) (příklad 397), 0,48 g 1-(2-(4methylthiazol)thiokarbamoyl)imidazolu (připraveného podobně jako l-(2-thiazolyl)thiokarbamoyl)imidazol podle příkladu 103) (2 mmol) a 0,5 g diisopropylethylaminu v 5 ml acetonitrilu a zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí a krystaly se odfiltrují. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 598 mg N-2-(2,6-dichlorfenylethyl)-N'-(2-(4methylthiazolyl)thiomočoviny.
Analýza pro C^H^NjCUS?:
Teorie: C 45,09; H 3,78; N 12,13.
Nalezeno: C 45,45; H 3,90; N 12,55.
'H-NMR (DMSO-d6): 2,2 3H (s), 3,3 2H (t), 4,0 2H (m), 6,7 1H (s), 7,4 1H (m), 7,5 2H (m), 9,8 1H široký singlet, 11,7 1H široký singlet.
Příklad 399
N-2-(2,6-DichlorfenylethyI)-N'-(2-benzothiazolyl)thiomočovina
Smísí se 500 mg 2,6-dichlorfenethylamoniumacetátu (2 mmol) (příklad 397), 0,55 g l-(2benzothiazolyl)thiokarbamoyl)imidazolu (příklad 66) (2 mmol) a 0,5 g diisopropylethylaminu v 5 ml acetonitrilu a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí a krystaly se odfiltrují. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 497 mg N-2-(2,6dichlorfenylethyl)-N'-(2-benzotriazolyl)thiomočoviny.
Analýza pro C^H^NjCfSi:
Teorie: C 50,26; H 3,43; N 10,99.
Nalezeno: C 50,30; H 3,45; N 11,10.
'H-NMR (DMSO-dň): 3,3 2H (t), 4,0 2H (m), 7,3 - 7,7 6H (m), 8,0 1H (d), 10,0 1H široký pík,
12,1 1H široký pík.
Příklad 400
N-2-(2,6-Dichlorfenylethyl)-N'-(2-(6-(fluorbenzothiazolyl))thiomočovina
Smísí se 500 mg 2,6-dichlorfenethylamoniumacetátu (2 mmol) (příklad 397), 0,5 g 1-((2-(6fluor)benzothiazolyl)thiokarbamoyl)imidazolu (příklad 80) (2 mmol) a 0,5 g diisopropylethylaminu v 5 ml acetonitrilu a zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny. Směs se ochladí a krystaly se odfiltrují. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 548 mg N-2(2,6-dichlorfenylethyl)-N'-(2-fluorbenzothiazolyl)thiomočoviny.
Analýza pro C^HiiFNjCUS?:
Teorie: C 48,00; H 3,02; N 10,50.
Nalezeno: C 48,25; H 3,10; N 10,60.
-257 CZ 282900 B6 'H-NMR (DMSO-d6): 3,4 2H (t), 4,0 2H (m), 7,3 - 7,4 2H (m), 7,5 - 7,7 2H (m), 8,0 1H (m), 9,8 1H široký pík, 12,0 1H široký pík.
Příklad 401
N-2-(2,6-Difluor-3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl))thiomočovina
Po kapkách se přidá 6,25 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu do roztoku 10 mmol 2,4-difluoranisolu ve 30 ml diethyletheru. Směs se při přidávání udržuje na teplotě -65 °C. Pak se přidá 3 ml dimethylformamidu a směs se pomalu (v průběhu jedné hodiny) nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do dělicí nálevky, obsahující 50 ml ledové vody. Etherová vrstva se oddělí, promyje se 50 ml vody a vysuší se (síranem sodným). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znova rozpustí v 50 ml ethanolu. Přidají se 2 g amoniumacetátu a 3 ml nitromethanu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Krystalizací ze studeného ethanolu se získá 480 mg hnědých krystalů l-nitro-3-(2,6difluor-3-methoxyfenyl)etheru.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,9 3H (s), 6,9 - 7,1 2H (m), 7,8 1H (d), 8,1 1H (d).
480 mg l-nitro-2-(2,6-difluor-3-methoxyfenyl)etheru se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách a za míchání do roztoku 2 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Amin, jakožto získaný produkt, se zpracovává přidáním po kapkách 2 ml vody a pak 2 ml 25% roztoku hydroxidu sodného ve vodě a 4 ml vody.
Směs se pak zfiltruje. Filtrát se extrahuje 2 x 20 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním 50 ml 45% roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu. 2-(2,6-difluor-3-methoxyfenyl)ethylamin, získaný odpařením rozpouštědla je dostatečně čistý pro použití v dalším stupni.
'H-NMR (DMSO-d6): 1,2 2H široký singlet, 2,6 2H (m), 2,7 2H (m), 3,65 3H (s), 6,4 - 6,6 2H (m).
172 mg 2-(2,6-difluor-3-methoxyfenyl)ethylaminu (1,0 mmol) a 210 mg l-(2-aminothiazol)-l'imidazolthiokarbonylu (1,0 mmol) v 5 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí a nechá se krystalovat přes noc. Krystaly se odfiltrují. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 135 mg N-2-(2,6-difluor-3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl))thiomočoviny.
Analýza pro C15H13F2N3OS?:
Teorie: C 47,40; H 3,98; N 12,76.
Nalezeno: C 47,60; H 4,10; N 12,75.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,1 2H (t), 3,8 - 4,0 5H (m), 6,9 - 7,2 3H (m), 7,4 1H široký pík, 11,7 1H široký pík.
-258 CZ 282900 B6
Příklad 402
N-(2-(2-Benzotriazolyl)ethyl)-N'-(2-thiazolyl))thiomočovina
Rozpustí se 59,5 g benzotriazolu (0,50 mmol) v 700 ml dimethylformamidu. Přidá se 160 g uhličitanu sodného (1,5 mmol) a pak po kapkách 73,5 g ethylchloracetátu (0,60 mmol). Míchaná směs se pomalu zahřeje na teplotu 40 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. GC vykazuje větší a menší produkt. Jakožto menší produkt se izoluje ethyl-2-(2-benzotriazolyl)acetát frakční krystalizaci ze studené směsi ethanolu a ethylacetátu.
Rozpustí se 7,1 g tohoto menšího produktu (400 mmol) v 50 ml systému diethylether/tetrahydrofuran 1:1a přidá se 1,5 g lithiumborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a nahradí se 50 ml butanolu. Přidá se 5 ml vody a teplota se pomalu zvýší na přibližně 50 °C a ponechá se 4 hodiny při této teplotě. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se vysuší a získaný 2-(2-benzotriazolyl)ethanol se izoluje krystalizaci ze studeného ethanolu.
Rozpustí se 4,70 g 2-(2-benzotriazolyl)ethanolu (28,8 mmol) ve 200 ml diethyletheru a přidá se
2,28 g pyridinu (28,8 mmol). Směs se ochladí na teplotu -50 °C a přidá se 8,18 g triflikanhydridu (29 mmol). Směs se odstraní z chladicí lázně a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje ze suchých podmínek a přidá se do roztoku o teplotě -40 °C roztok přibližně 150 ml amoniaku v 50 ml diethyletheru. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ether se odstraní. Přidá se 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se promyje methylenchloridem. Vodná vrstva se alkalizuje 50 ml 25% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 3 x 25 ml methylenchloridu. Odpařením rozpouštědla se získá 2,10 g 2-(2-benzotriazolyl)ethylaminu (12,9 mmol). Tohoto aminu se používá v dalším stupni bez jakéhokoliv čištění.
Míchá se 324 mg 2-(2-benzotriazolyl)ethylaminu (2 mmol) a 420 mg l-(2-aminothiazol)-Timidazolthiokarbonylu (2,0 mmol) v 3 ml acetonitrilu a směs se pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a pak se ochladí a nechá se krystalovat. Opakovanou krystalizaci z acetonitrilu se získá 234 mg čisté N-(2-(2-benzotriazolyl)ethyl)-N’-(2-thiazolyl))thiomočoviny.
Analýza pro Ci2Hi2N6S2:
Teorie: C 47,35; H 3,97; N 27,61.
Nalezeno: C 47,30; H 3,95; N 27,20.
‘H-NMR (DMSO-d6): 4,5 2H (m), 5,1 2H (m), 6,75 1H (d), 7,05 1H (d), 7,4 2H (m), 7,9 2H (m).
Příklad 403 cis/trans N-(2-(2-Ethoxyfenylcyklopropanyl))-N'-(2-pyridyl)thiomočovina
Ochladí se 28,56 g methyltrifenylfosfoniumbromidu (80 mmol) v 500 ml tetrahydrofuranu na teplotu -50 °C. Po kapkách a za míchání se přidá 50 ml n-buty llithia v hexanu (přibližně 1.6 M. 80 mmol). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a udržuje se na této teplotě po dobu dvou hodin. Směs se pak ochladí na teplotu -30 °C a přidá se 12 g 2-ethoxybenzaldehydu (80 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, většina rozpouštědla se odstraní a zbytek se smísí se 400 ml etheru a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří a do zbytku se přidá ethylacetát. Roztok se vede vrstvou silikagelu. Tento surový 2-ethoxystyren se rozpustí v 50 ml dichlorethanu a použije se ho jako takového pro další stupeň reakce.
-259CZ 282900 B6
Přidá se 0,1 g jodidu měďného a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po kapkách v průběhu jedné hodiny se přidá 8,80 g ethyldiazoacetátu ve 30 ml dichlorethanu. GC analýza vykazuje vytvoření dvou produktů v přibližném poměru 1 : 2. Oba isomemí produkty se oddělí od ostatního materiálu sloupcovou chromatografií (silikagel, systém hexan/ethylacetát jakožto eluční činidlo). Tak se získá 3,1 g cis/trans směsi 2-(2-ethoxyfenyl)-l-karboxyethylcyklopropanů. Produkovaná směs se hydrolyzuje v refluxní směsi 50 ml ethanolu + 10 ml vody + 4 g hydroxidu sodného (2 hodiny). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se okyselí 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 2 x 50 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 50 ml toluenu a pak 6 g thionylchloridu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny a pak se rozpouštědlo odstraní. Přidá se 100 ml acetonu, roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se 4 g azidu sodného ve 20 ml vody a 100 ml toluenu, načež se směs promyje 3 x 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml dioxanu. Dioxanový roztok se pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Přidá se 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním 50 ml 25% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 3 x 50 ml dichlormethanu. Dichlormethanové rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, směs ethanolu a ethylacetátu), čímž se získá 1 : 1 směs cis/trans 2-(2-ethoxyfenyl)cyklopropylaminů.
Míchá se 0,24 g 2-aminopyridinu (2,6 mmol) a 0,46 g thiokarbonyldiimidazolu (2,6 mmol) v 5 ml acetonitrilu po dobu dvou hodin. Přidá se 0,41 g (2,6 mmol) směsi cyklopropylaminů a reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 70 °C a míchá se při této teplotě po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a cis/trans N-(2-(2-ethoxyfenylcyklopropanyl))-N'-(2-pyridyl)thiomočovina se izoluje sloupcovou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu).
'H-NMR (DMSO-d6): 1,15 - 1,25 5H (m), 2,50 1H (m), 3,42 0,55 H (m), 3,73 0,45% (m), 4,0 -
4,1 2H(q), 6,7-8,15 8H (m).
Příklad 404
N-(2-(2-Pyridylethyl)-N'-(2-(5-chlorpyridyl)thiomočovina
Míchá se 1,73 g 2-amino-5-chlorpyridinu (10 mmol) a 1,78 g thionylkarbonyldiimidazolu (10 mmol) po dobu dvou hodin v 15 ml acetonitrilu. Přidá se 1,47 g 2-(2-aminoethyl)pyridinu (12 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak zahřeje na teplotu 50 °C a míchá se při této teplotě po dobu 17 hodin. Krystaly se oddělí filtrací po ochlazení směsi. Překrystalováním z acetonitrilu se získá N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5chlorpyridyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,2 2H (t), 4,1 2H (m), 7,2 - 7,5 3H (m), 7,8 - 8,0 2H (m), 8,2 1H (d), 8,7 lH(m), 18,0 lH(s), 11,5 lH(s).
Příklad 405
N-(2-(2-Pyridylethyl)-N’-(2-(5-brompyridyl)thiomočovina
Míchá se 1,28 g 2-amino-5-brompyridinu (10 mmol) a 1,78 g thionylkarbonyldiimidazolu (10 mmol) po dobu dvou hodin v 15 ml acetonitrilu. Přidá se 1,47 g 2-(2-aminoethyl)pyridinu (12 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak ohřeje na teplotu 50 °C a míchá se při této teplotě po dobu 17 hodin. Krystaly se oddělí filtrací
-260CZ 282900 B6 po ochlazení směsi. Překrystalováním z acetonitrilu se získá N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5brompyridyl)thiomočovina.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,5 2H (t), 4,2 2H (m), 7,2 2H (d), 7,9 - 8,1 3H (m), 8,3 1H (d), 8,6 1H (m), 8,9 1H (d), 10,9 1H (s), 11,4 1H (t).
Příklad 406
N-(2-(2-Pyridylethyl)-N'-(2-(5-nitropyridyl)thiomočovina
Rozpustí se 1,39 g 2-amino-5-nitropyridinu (10 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,68 g (10 mmol) ethoxidu sodného. Směs se zahřeje na teplotu 50 °C a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut. Směs se ochladí, většina kapaliny se odlije od vytvořené červené sraženiny. Sraženina se vyjme do 20 ml acetonitrilu a vnese se do 1,78 g thiokarbonyldiimidazolu v 10 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1,22 g 2-(2-aminoethyl)pyridinu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se 1 ml kyseliny octové a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou. Opakovanou krystalizaci z acetonitrilu se získá 1,28 g N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-nitropyridyl)thiomočoviny ve formě žlutých krystalů.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,1 2H (t), 3,2 2H (t), 7,2 1H (m), 7,3 3H (m), Ί,Ί 1H (m), 8,4 1H (m), 8,5 lH(m), 8,9 lH(d).
Příklad 407
N-(2-(2-Pyridylethyl)-N'-(2-(5-methylpyridyl)thiomočovina
Míchá se 1,78 g thiokarbonyldiimidazolu (10 mmol) a 1,58 g 2-amino-5-methylpyridinu (10 mmol) v 15 ml acetonitrilu po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 1,22 g 2-(2amino-ethyl)pyridinu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak 17 hodin při teplotě 50 °C. Směs se ochladí a krystaly se oddělí filtrací. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 1,30 g čisté N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-methylpyridyl)-thiomočoviny.
'H-NMR (DMSO-d6): 2,2 3H (s), 3,1 2H (t), 4,0 2H (m), 7,0 1H (d), 7,2 1H (m), 7,3 1H (d), 7,6 lH(m), Ί,Ί lH(m), 7,8 lH(m), l3C-NMR: 17,3,36,3,44,0, 112,1, 121,7, 123,5, 126,7, 136,6, 139,7, 144,6, 149,2, 151,8, 159,0,
179,2.
Příklad 408
Hydrochloridová sůl N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)-thiomočoviny
Vnese se 100 mg N-(2-(2-pyridvlethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)-thiomočoviny (příklad 405) do přibližně 10 ml vody. Suspenze se zahřeje na teplotu přibližně 90 °C a hodnota pH se nastaví na přibližně 3 přidáním chlorovodíkové kyseliny. Vymražovacím sušením se izoluje hydrochloridová sůl N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočoviny.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,6 2H (t), 4,2 2H (m), 7,2 2H (d), 7,9 - 8,1 3H (m), 8,3 1H (d), 8,6 1H (m), 8,9 1H (d), 10,9 1H (s), 11,4 1H (t).
-261 CZ 282900 B6
Příklad 409
Hydrochloridová sůl N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-chlorpyridyl)thiomočoviny
Vnese se 100 mg N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-chlorpyridyl)thiomočoviny (příklad 404) do přibližně 10 ml vody. Suspenze se zahřeje na teplotu přibližně 90 °C a hodnota pH se nastaví na přibližně 3 přidáním chlorovodíkové kyseliny. Vymražovacím sušením se izoluje hydrochloridová sůl N-(2-(2-pyridylethyl)-N'-(2-(5-chlorpyridyl)thiomočoviny.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,6 2H (t), 4,2 2H (m), 7,3 1H (d), 8,0 - 8,2 3H (m), 8,3 1H (m), 8,6 1H (m), 9,0 1H (m), 10,9 1H (s), 11,4 1H (t).
Příklad 410
N-(2-(2-Benzotriazolyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočovina
Míchá se 356 mg thionylkarbonyldiimidazolu (2 mmol) a 346 mg 2-amino-5-brompyridinu (2 mmol) ve 2 ml acetonitrilu po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 324 mg 2-(2benzotriazolyl)ethylaminu (příklad 402) (2 mmol) a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Po 20 minutách se přidá dalších 5 ml acetonitrilu a 3 ml dimethylformamidu, čímž se získá čirý roztok. Roztok se ochladí a vzniklá sraženina se oddělí odstředěním. Překrystalováním této sraženiny ze systému acetonitril/dimethylformamid se získá 310 mg čisté N-(2-(2-benzotriazolyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočoviny.
'H-NMR (DMSO-de): 4,44 2H (m), 5,15 2H (m), 7,18 1H (d), 7,56 2H (m), 7,9 1H (d), 8,04 3H (m), 10,93 lH(s), 11,41 lH(s) 13C-NMR: 44,55, 114, 118, 118, 127, 142, 146, 152, 180 PPM.
Příklad 411
N-(2-(2,6-Difluor-3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)-thiomočovina
Míchá se 334 mg 2-(2,6-difluor-3-methoxyfenyl)ethylaminu (příklad 401) (mh 167) (2 mmol) a 566 mg l-(2-(5-brompyridyl)thiokarbamoyl)imidazolu (příklad 392) (mh 283,15) (2 mmol) v 3 ml acetonitrilu. Směs se pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a pak se ochladí za účelem krystalizace. Opakovanou krystalizací z acetonitrilu se získá 238 mg N-(2-(2,6-difluor-3methoxyfenyl)-ethyl)-N'-(2-(5-brompyridyl)thiomočoviny v čisté formě.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,12 2H (t), 3,86 3H (s), 4,00 2H (m), 6,62 3H (m), 7,68 - 7,72 1H (m), 8,12 lH(d), 9,16 lH(s), 11,35 lH(s).
Příklad 412
N-(2-(3,4,5-Trimethoxy)-benzyl)-N'-(2-(5-thiazolyl)thiomočovina
Jakožto výchozí látka používaný 3,4,5-trimethoxybenzylamin se připravuje redukcí 3,4,5trimethoxybenzonitrilu chloridem kobaltu a borohydridem sodným způsobem, který obecně popsal L.S. Heinzman J. Am. Chem. Soc. 104, str. 6801 (1980).
-262CZ 282900 B6
Rozpustí se 3,4,5-trimethylbenzonitril (965 mg, 5 mmol) a chlorid kobaltu (2,37 g, 10 mmol) v methanolu (70 ml). Do roztoku se přidá borohydrid sodný (1,89 g, 50 mmol).
Po třech hodinách se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje se na malý objem.
Pak se vyjme do chloroformu a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Organická fáze se vyhodí. Vodná fáze se alkalizuje vodným amoniakem a extrahuje se chloroformem.
Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 3,4,5trimethoxybenzylamin (427 mg).
'H-NMR (CDCl3)d: 6,58 (s, 2H TMPh), 3,85 (m, 6H, 2 x MeO), 3,82 (s, 3H MeO), 3,80 (m, 2H, io CH2).
N-(2-(3,4,5-Trimethoxy)-benzyl)-N'-(2-(5-thiazolyl)thiomočovina se pak připraví způsobem jako podle příkladu 105.
'H-NMR (CDC13) d: 7,26 (d, 1H thiazol), 6,85 (d, 1H, thiazol), 6,64 (s, 2H, MeO), 3,85 (s, 3H, MeO).
13C-NMR (CDC13) d: 177 (C = S), 161 (thiazol), 153 (TMPh), 138 (TMPh), 137 (thiazol), 132 (TMPh), 111 (thiazol), 104 (TMPh), 61 (MeO), 56 (MeO), 50 (CH2).
Příklad 413
2-Formyl-3-fluorpyridin
Suchý ethyether (500 ml), n-butyllithium (1,6M v hexanu, 62,5 ml, 0,1 mol) a suchý 1,4diazobicyklo[2.2.2.]oktan (DABCO) (11,56 g, 0,1 mol) se vnesou do baňky o obsahu jeden litr v proudu suchého dusíku při teplotě -60 °C a získaný zakalený roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 °C. Směs se ochladí na teplotu -75 °C a po kapkách se přidá ethyletherový 30 (50 ml) roztok 3-fluorpyridinu (9,81 g, 0,1 mol) a v míchání se pokračuje po dobu 90 minut při teplotě -60 °C. Směs se znova ochladí na teplotu -75 °C a po kapkách se přidá suchý N,Ndimethylformamid (8,52 ml, 0,11 mol), rozpuštěný v diethyletheru (50 ml) a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě -75 °C. Pomalu se zavede voda (175 ml) při teplotě -10 °C. Pomalu se zavede voda (175 ml) při teplotě -10 °C, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (5 x 200 ml) 35 a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a tmavohnědý olej se vakuově destiluje a čistí se chromatografíí na silikagelu, čímž se získá 4,4 g (35 % teorie) 2-formyl-3-fluorpyridinu ve formě bílé krystalické látky.
T.t. 48-49 °C.
IR(CHC13, cm’1) 3071, 3020, 2873, 2842, 1720, 1588,1461, 1441 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 10,21 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,57 (m, 2H).
MS (FD) m/e 125 (M*).
UV (EtOH) 263 nm (ε= 1551),201 nm (ε = 2188).
Příklad 414
2-Hydroxymethyl-3-fluorpyridin
Roztok 2-formyl-3-fluorpyridinu (4,0 g, 32 mmol) a borhydridu sodného (309 mg, 8 mmol))
-263 CZ 282900 B6 v absolutním ethanolu (40 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a pak při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se vnese nasycený vodný roztok chloridu amonného (5 ml) a směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny k odstranění pevných podílů. Filtrát se odpaří a získaná pevná bílá látka se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (5 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3,78 g (93 % teorie) 2-hydroxymethyl-3-fluorpyridinu ve formě bledě žlutého oleje.
IR (CHC13, cm'1) 3607, 3439, 3019, 1607, 1576, 1451, 1416, 1312, 1257, 1218, 1209, 1167, 1105, 1053, 857, 803;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,38 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,73 (br s, 1H);
MS (FD) m/e 127 (MM;
UV (EtOH) 263nm (ε=2796), 201nm (ε=3651).
Analýza pro C6H6FNO: C, 56,69; H, 4,76; N, 11,02.
Nalezeno: C, 56,45; H, 4,97; N, 10,89.
Příklad 415
2-Chlormethyl-3-fluorpyridinhydrochlorid
Do roztoku 2-hydroxymethyl-3-fluorpyridinu (3,43 g, 27 mmol) v dichlormethanu (30 ml), ochlazeného na teplotu -10 °C, se přidá čistý thionylchlorid (4,4 ml, 60 mmol) po kapkách v průběhu 5 minut. Získaný bledě zelený roztok se míchá při teplotě -10 °C po dobu tří hodin a odpaří se k suchu, čímž se získá 4,66 g (95 % teorie) 2-chlormethyl-3-fluorpyridinhydrochloridu ve formě bílé krystalické pevné látky.
IR (CHC13, cm’1) 2984, 1732, 1551, 1470, 1452, 1333, 1286, 1273, 1237, 1219, 1208, 1193, 1094, 905, 863,806;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,69 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 5,09 (s, 2H);
MS (FD) m/e 145 (M~ free base), 147 (M+2 free base).
Příklad 416
2-K.yanomethyl-3-fluorpyridin
Roztok 2-chlormethyl-3-fluorpyridinhydrochloridu (4,85 g, 26,7 mmol) a kyanidu draselného (3,47 g, 53,4 mmol) v methanolu (50 ml) a vodě (20 ml) se míchá při teplotě přibližně 55 °C po dobu 17 hodin. Získaný černý roztok se zkoncentruje na olej za sníženého tlaku, rozpustí se v ethylacetátu ave vodě a hodnota pH se nastaví na 11,5 pevným uhličitanem sodným. Vodná vrstva se vysolí chloridem sodným, extrahuje se ethylacetátem (7 x 40 ml) a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3,6 g (99 % teorie) (4) 2-kyanomethyl-3-fluorpyridinu ve formě černé pevné látky.
IR (CHC13, cm’1) 3019, 3011, 2977, 1708, 1603, 1578, 1454, 1412, 1259, 1222, 1219, 1215,
1161, 1097, 1047, 804;
-264CZ 282900 B6 ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,43 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,96 (s,
1H);
MS (FD) m/e 136 (NT);
UV (EtOH) 263nm (ε=3719), 203nm (ε=3707).
Příklad 417
2-Aminoethyl-3-fluorpyridin
Do roztoku 2-kyanomethyl-3-fluorpyridinu v absolutním ethanolu (75 ml) a 5N kyselině chlorovodíkové (0,3 ml) se přidá oxid platiny (0,64 g) jakožto katalyzátor a směs se hydrogenuje za přetlaku 414 kPa v hydrogenační aparatuře Parr. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej, který se rozpustí ve vodě (40 ml) a ethylacetátu (10 ml) a hodnota pH roztoku se nastaví na 0,9 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (1 x 10 ml), vodné kyselé extrakty se spojí a promyjí se ethylacetátem (4 x 30 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 10,8 a roztok se extrahuje dichlormethanem (6 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1,58 g (70 % teorie) 2-aminoethyl-3-fluorpyridinu ve formě hnědého oleje
IR (CHC13, cm'1) 2969, 2873, 1632, 1602, 1575, 1550, 1450, 1414, 1359, 1246, 1219, 1212, 1203, 1169, 1093;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,31 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,03 (m, 4H). 1,80 (br s, 2H);
MS (FD) m/e 140 (M~);
Titration (66% DMF/H2O) pKa 9,56.
Příklad 418 l-[(2-[5-Chlor]pyridyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok l,l'-thiokarbonyldiimidazolu (4,95 g, 25 mmol) a2-amino-5-chlorpyridinu (3,28 g, 25 mmol) v acetonitrilu (75 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 3,42 g (57 % teorie) l-[(2-[5-chlor]pyridyl)thiokarbamoyljimidazolu.
IR (KBr, cm’1) 3218,3090, 1599, 1572, 1551, 1529, 1471, 1455, 1390, 1375, 1340, 1310, 1228, 1183, 1109, 1053,939, 831;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,05 (brs, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (d. J=8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H);
MS(FAB) m/e 239 (M+l);
UV (EtOH) 305nm (e=l 5141), 273nm (ε=14730), 226 nm (ε=11407), 203 nm (ε=16456).
-265 CZ 282900 B6
Příklad 419 l-[(2-[5-Brom]pyridyl)thiokarbamoyl]imidazol
Roztok Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu (4,95 g, 25 mmol) a2-amino-5-brompyridinu (4,46 g, 25 mmol) v acetonitrilu (75 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 5,42 g (76 % teorie) l-[(2-[5-brom]pyridyl)thiokarbamoyljimidazolu.
IR (KBr, cm’1) 3218, 3088, 1594, 1565, 1550, 1465, 1387, 1370, 1340, 1309, 1251, 1196, 1182, 1096, 1053, 938, 828;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H);
MS (FAB) m/e 284 (M+l);
UV (EtOH) 304nm (e=13932), 274nm (e=13051), 230 nm (ε=11098), 204 nm (e=l 7821).
Příklad 420 l-[2-(2-[3-Fluor]pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-brom]pyridyl)thiokarbamoyl]imidazolu (7) (1,42 g, 5 mmol) a 2-aminoethyl-3fluorpyridinu (5) (0,7 g, 5 mmol v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu a promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zkoncentruje se a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,33 g (19 % teorie) l-[2-(2-[3-fluor]pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyljthiomočoviny.
T.t. 184- 187 °C.
IR (KBr, cm’1) 3161, 3023, 1597, 1579, 1555, 1524, 1488, 1473, 1447, 1364, 1342, 1315, 1236, 1221,1172,1142, 1087, 833;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (m, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,14 (d, J=2 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (d, J=9 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,10 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 355 (Mr), 357 (M+2);
UV (EtOH) 305nm (e=13169), 273nm (ε=25811), 201 nm (ε=17493).
Příklad 421 l-[2-(2-[3-Fluor]pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina
Roztok l-[(2-[5-chlor]pyridyl)thiokarbamoyl]imidazolu (2,39 g, 10 mmol) a 2-aminoethyl-3fluorpyridinu (1,4 g, 10 mmol) a N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě 95 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ethylacetátu a promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zkoncentruje se a získaná pevná látka se čistí chromatografií na
-266CZ 282900 B6 silikagelu, čímž se získá 0,96 g (31 % teorie) l-[2-(2-[3-fluor]pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyljthiomočoviny.
T.t. 170- 173 °C.
IR (KBr, cm'1) 3167, 3022, 1603, 1583, 1554, 1524, 1492, 1474, 1449, 1367, 1342, 1317, 1238, 1222, 1173, 1142, 1087, 835, 803;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (m, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,07 (d, J=2 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,63 (m, 1H) 7,33 (m, 1H) 7,11 (d, J=9 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,10 (t, J=6 Hz, 2H);
MS (FD) m/e 310 (NT), 312 (M+2);
UV (EtOH) 305nm (ε= 11338), 272nm (ε=23394).
Příklad 422 (+) a (-) N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-S-a-methoxyfenylacetamid
S-a-Methoxyfenyloctová kyselina (2,0 g, 12 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a přidá se oxalylchlorid (1,36 g, 16 mmol) spolu se dvěma kapkami N,N-dimethylfbrmamidu. Roztok se míchá v prostředí dusíku pří teplotě okolí po dobu 120 minut. Rozpouštědlo a nadbytek reakčního činidla se odstraní na rotační odparce. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a přidá se D,L-cis-fenylcyklopropylamin (příklad 202) (2,0 g, 15 mmol) v pyridinu (5,0 ml). Roztok se míchá po dobu 15 minut a přidá se diethylether (200 ml). Sraženina se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbylá krystalická diastereoisomemí směs se čistí bleskovou chromatografií za eluování systémem ethylacetát/toluen/dichlorethan (1 : 2 : 2). Frakce, obsahující rychleji se eluující produkt, se odpaří, čímž se získá produkt A. Pomalu eluující frakce se odpaří, čímž se získá produkt B.
A] 'H-NMR (35 mg in 0,6 ml CDC13, 294 K) 0,99-1,06 (1H, m), 1,29-1,38 (1H, m), 2,29-2,38 (1H, q), 3,00 (3H, s), 3,07-3,17 (m), 4,41 (1H, s), 6,3 (1H), 7,16-7,32 (10H, m).
,3C-NMR: 11,18, 21,83, 27,82, 57,11, 83,68, 126,34, 126,43, 128,08, 128,18, 128,26, 128,78, 136,15, 136,85, 171,75, 171,75.
Analýza pro C18H19N: C 76,84 %, H 6,80 %, N 4,99 %.
T.t. 136,7-137,1 °C.
B] *H-NMR (stejné podmínky jako pro A): 1,09-1,16 (1H, q), 1,32-1,41 (1H, q), 2,24-2,38 (1H, q), 3,10-3,20 (4H, m), 4,45, (1H, s), 6,4 (1H), 6,95-6,99 (2H, m), 7,15-7,27 (7H, m).
13C-NMR: 10,69. 21,82, 27,85, 56,87, 83,63, 126,35, 126,87, 128,00, 128,13, 128,19, 128,83. 135,88, 136,54, 171,55.
Analýza pro CISH19N: C 76,84 %, H 6,80 %, N 4,99 %.
T.t. 143,6-144,7 °C.
-267CZ 282900 B6
Příklad 423 (-) cis-2-fenylcyklopropylamin
Sloučenina (A) (1,2 g) se vaří pod zpětným chladičem ve směsi voda - dioxan - koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (1 : 1 : i) po dobu 4 hodin. Roztok se zředí vodou, promyje se dichlormethanem, alkalizuje se roztokem hydroxidu amonného (vodným, koncentrovaným), extrahuje se dichlormethanem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá (-) cis-2-fenylcyklopropylamin ve formě oleje.
'H-NMR CDClj δ ppm 0,8-0,9 (IH, CH2, m), 1,1-1,2 (IH, CH2, m), 2,-2,1 (IH, PhCH, q), 2,6-
2,7 (IH, CHNH2, m), 7,1-7,4 (5H, Ph).
Příklad 424 (+) cis-2-fenylcyklopropylamin
Sloučenina (B) (1,2 g) se vaří pod zpětným chladičem ve směsi voda - dioxan - koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (1 : 1 : 1) po dobu 4 hodin. Roztok se zředí vodou, promyje se dichlormethanem, alkalizuje se roztokem hydroxidu amonného (vodným, koncentrovaným), extrahuje se dichlormethanem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá (+) cis-2-fenylcyklopropylamin ve formě oleje.
'H-NMR CDCl3 δ ppm 0,8-0,9 (IH, CH2, m), 1,1-1,2 (IH, CH2, m), 2,0-2,1 (IH, PhCH, q), 2,6-
2.7 (IH, CHNH?, m), 7,1-7,4 (5H, Ph).
[a] d 20 = + 62,7° (C 1,CHC13).
Příklad 425 (-)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-chlorpyrid-2-yl)thiomočovina
Kondenzuje se (+)-N-cis-2-fenylcyklopropylamin (0,23 g, 1,7 mmol) podle příkladu 424 s l-(5chlorpyrid-2-yl-thiokarbamoyl)imidazolem (0,4 g, 1,7 mmol) způsobem podle příkladu 372, čímž se získá ve formě krystalů (-)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-chlorpyrid-2-yl)thiomočovina.
‘H-NMR CDC13 δ ppm 1,2-1,3 (IH, m, CH2), 1,5-1,6 (IH, m, CH?), 2,5-2,6 (IH, q, PhCH), 3,7-
3.8 (CHN), 6,6-6,7 (IH, d, pyr), 7,2-7,5 (7H, Ph, pyr), 8,9-9,0 (ΙΗ,ΝΗ), 10,8-10,9 (ΙΗ,ΝΗ).
T.t. 189,6-191,3 °C.
[a]D?0= - 62,7° (C 1,CHC13).
Příklad 426 (+)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-chlorpyrid-2-yl)thiomočovina
Kondenzuje se (-)-N-cis-2-fenylcyklopropylamin (0,23 g, 1,7 mmol) podle příkladu 423 s l-(5chlorpyrid-2-yl-thiokarbamoyl)imidazolem (0,4 g, 1,7 mmol) způsobem podle příkladu 372, čímž se získá ve formě krystalů (+)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-chlorpyrid-2-yl)thiomočovina.
-268CZ 282900 B6 ‘H-NMR CDClj δ ppm 1,2-1,3 (1H, m, Cli), 1,5-1,6 (1H, m, CH,), 2,5-2,6 (1H, q, PhCH), 3,73,8 (CHN), 6,6-6,7 (1H, d, pyr), 7,2-7,5 (7H, Ph, pyr), 8,9-9,0 (1H, NH), 10,8-10,9 (1H, NH).
T.t. 189,2-191,8 °C.
[a]D 20 = + 59,3° (C l,CHClj).
Příklad 427 (-)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina
Nechává se reagovat (+)-N-cis-2-fenylcyklopropylamin podle příkladu 424 a2-amino-5brompyridin způsobem podle příkladu 93 a 94 za použití 2-amino-5-brompyridinu místo 2-aminothiazolu, čímž se ve formě krystalů získá (-)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj): 1,19 - 1,26 (m, 1H), 1,47 - 1,55 (m, 1H), 2,52 (q, 1H), 3,66 - 3,75 (m, 1H),
6,66 (dd, 1H), 7,27 - 7,41 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,98 (br s, 1H), 10,88 (br s., 1H).
T.t. = 192,0- 193,0 °C.
[a]D 20 = - 52,8° (C 1,CHC13).
Příklad 428 (+)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N’-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina
Nechává se reagovat (-)-N-cis-2-fenylcyklopropylamin podle příkladu 423 a2-amino-5brompyridin způsobem podle příkladu 93 a 94 za použití 2-amino-5-brompyridinu místo 2-aminothiazolu, čímž se ve formě krystalů získá (+)-N-(cis-2-fenylcyklopropyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina.
'H-NMR (CDClj): 1,19 - 1,26 (m, 1H), 1,47 - 1,55 (m, 1H), 2,52 (q, 1H), 3,66 - 3,75 (m, 1H),
6,66 (dd, 1H), 7,27 - 7,41 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,98 (br s, 1H), 10,88 (br s., 1H).
T.t. 295,5- 196,5 °C.
[a]D2o = + 5O° (C= l,CHClj).
Příklad 429
N-(3-Acetylfenethyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina
Skupinou Cbz chráněný 3-triflyloxyfenethylamid, získaný z 3-methoxyfenethylaminu (Janssen), se nechává reagovat s oxidem uhelnatým v přítomnosti dvoumocného palladia, l,3-bis(difenylfosfino)propanu, triethylaminu a methanolu způsobem popsaným v J. Chem. Soc. Chem.
Commun., str. 904 až 905. Získaný Cbz chráněný 3-methoxykarbonylfenethylamin se hydrolyzuje ve vodném roztoku hydroxidu lithného a převádí se na chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem. Získaný Cbz chráněný 3-chloroformylfenethylamin se nechává reagovat s dimethylkuprátem(I) lithným způsobem popsaným v J. Am. Chem., str. 5106 až 5108.
-269CZ 282900 B6
Po odstranění chránící skupiny (TMS-I) se získaný 3-acetylfenethylamin převádí na N-(3acetylfenethyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovinu způsobem popsaným v příkladu 345.
Teplota tání je 133 až 135 °C.
'H NMR (250 MHz, CDClj) δ 2,59 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 6,72 (d, IH) 7,39-7,51 (m, 2H), 7,70 (dd, IH), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,02 (d IH), 8,90 (široké s, IH), 11,28 (široké s, IH).
Příklad 430
N-(2-Fenyl-l-methylethyl)-N'-(thiazol-2-yl)thiomočovina
Převede se 2-fenyl-l-methylethanol na odpovídající amin jako podle příkladu 106. Amin se kondenzuje s produktem podle příkladu 103 za reakčních podmínek jako podle příkladu 105, čímž se získá N-(2-fenyl-l-methylethyl)-N'-(thiazol-2-yl)thiomočovina.
Teplota tání je 118,5 °C.
'H NMR (CDC13): 1,27 (δ, 3H), 2,80 (dd, IH), 3,18 (dd, IH) 4,75 (m, IH), 6,79 (d, IH), 7,23-
7,29 (m, 6H).
Analýza pro: Ci3H]5N3S2:
Vypočteno: H 5,45; C 56,29; N 15,15. Nalezeno: H 5,45; C 56,02; N 15,30.
Příklad 431
N-(2-Vinylfenethyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina
Roztok 2-methoxyfenethylaminu (10 g, 66 mmol, produkt společnosti Janssen) v 50 ml 47% bromovodíku ve vodě se udržuje zahříváním na teplotě +120 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a promyje se etherem. Hodnota pH se nastaví na 8, extrahuje se etherem atak se získá 2,1 g 2-hydroxyfenethylaminu. Tento amin se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 2,8 ml triethylaminu. Do roztoku se přidá při teplotě +5 °C
2,85 ml benzylchlorformátu. Reakce se nechává probíhat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a vlije se do systému dichlormethan/solanka. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným a odpaří se za získání surového produktu, který se čistí na silikagelovém sloupci za eluování ethylacetátem (3) a hexany (7), čímž se získá 2,0 g Cbz chráněného 2-hydroxyfenethylaminu. Tato sloučenina (271 mg) se rozpustí v dichlormethanu a nechává se reagovat s triflikanhydridem (185 μΐ) při teplotě -70 °C v přítomnosti DMAP (610 mg), čímž se získá po čištění na oxidu hlinitém (za eluování dichlormethanem) 251 mg Cbz chráněného 2-triflyloxyfenethylaminu. Nechává se reagovat Cbz chráněný 2-triflyloxyfenethylamin s tri-n-butylvinylstananem v přítomnosti dvoumocného palladia a chloridu litného způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., str. 5478 až 5486. Po odstranění chránící skupiny (TMS-I) se získaný 2-vinylfenethylamin převádí na N-(2-vinylfenethyl)-N’-(5-brompyrid-2-yl) thiomočovinu způsobem popsaným v příkladu 345.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,21 (t, 2H). 3,97 (q, 2H), 5,32 (dd, IH), 5,65 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 7,10 (dd, IH), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,51-7,55 (m, IH), 7,70 (dd, IH), 8,04 (d, IH), 8.86 (široké s, IH), 11,21 (široké s, IH).
-270CZ 282900 B6
Příklad 432
N-(3-Ethinylfenethyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina
Nechává se reagovat Cbz chráněný 3-triflyloxyfenethylamin, získaný z 3-methoxyfenethylaminu (produkt společnosti Janssen) shora popsaným způsobem, s TMS-acetylenem v přítomnosti dvoumocného palladia způsobem popsaným v Tetrahedron Letters, str. 6403 až 6406 (1993) za získání Cbz chráněného 3-ethinylfenethyIaminu. Po odstranění chránící skupiny (hydroxidem sodným) se získaný 3-ethinylfenethylamin převádí na N-(3-ethinylfenethyl)-N'-(5-brompyrid-2yl)thiomočovinu způsobem popsaným v příkladu 345.
Teplota tání je 162,5 až 163,5 °C.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,98 (t, 2H), 3,09 (s, 1H), 4,00 (q, 2H), 6,77 (d, 1H) 7,26-7,42 (m, 4H), 7,67 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,20 (široké s, 1H), 11,26 (široké s, 1H).
Příklad 433
N-(3-Kyanofenethyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovina
Nechává se reagovat Cbz chráněný 3-triflyloxyfenethylamin, získaný z 3-methoxyfenethylaminu (produkt společnosti Janssen) shora popsaným způsobem, s kyanidem draselným v přítomnosti dvoumocného niklu a zinku způsobem popsaným v J. Chem. Soc. Perkin Trans I, str. 1365 až 1366 (1989). Po odstranění chránící skupiny TMS-I se získaný 3-kyanofenethylamin převádí na N-(3-kyanofenethyl)-N'-(5-brompyrid-2-yl)thiomočovinu způsobem popsaným v příkladu 345.
Teplota tání je 173,5 až 174,5 °C.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 3,08 (t, 2H), 4,01 (q, 2H), 6,79 (d, 1H) 7,41-7,59 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,14 (široké s, 1H), 11,32 (široké s, 1H).
Průmyslová využitelnost
Derivát thiomočoviny a jeho soli a farmaceutický prostředek na jejich bázi pro ošetřování Aids a pro inhibici replikace HIV a příbuzných virů.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina obecného vzorce IA
    Ró HS
    I III
    Rs-C-C-N-C-N-Ri(IA),
    IIII r8r9 hh kde znamená
    Ri skupinu benzothiazolylovou, benzimidazolovou, pyrazinylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, chinolinylovou, tetrazolylovou, thiazolylovou, thiadiazolylovou a triazolylovou, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, bromu, chloru, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, bromfenylovou, fluorfenylovou, nitrofenylovou, difenylovou, pyridylovou, karboxyskupinu, skupinu -CH2COOH, -CH2COOCH3 a -CH2COOC2H5, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a skupinu obecného vzorce -C(=O)R, kde znamená R methylovou skupinu, skupinu COOH, COOCH2CH3 nebo OCH2CH3,
    R5 skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, thienylovou, benzotriazolylovou, benzoxazolylovou, naftylovou, indanylovou, indolylovou, imidazolylovou nebo cyklohexenylovou, které jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu acetylovou, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru, skupinu methylovou, vinylovou, ethinylovou, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, skupinu fenylovou, methylendioxyskupinu, acetamidomethylovou skupinu a karboxamidomethylovou skupinu,
    Rg a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou, nebo Rg a R9 spolu dohromady spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu cyklopropylovou nebo cyklobutylovou,
    Ré atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo propylovou, za podmínky, že sloučenina nespadá pod obecný vzorec kde znamená
    Rd atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo že R, znamená skupinu obecného vzorce
    -272CZ 282900 B6 kde
    R« a Rf musí znamenat alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a její farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kde znamená R^, Rs a R9 vždy atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a její farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kde znamená R5 skupinu fenylovou, pyridylovou, naftylovou nebo cyklohexenylovou, které jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty, volenými ze souboru, zahrnujícího skupinu acetylovou, aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru, skupinu methylovou, vinylovou, ethinylovou, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, skupinu fenylovou, methylendioxyskupinu, acetamidomethylovou skupinu a karboxamidomethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a její farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. bT-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kde znamená R, skupinu thiazolylovou, benzothiazolylovou, pyrazinylovou, pyridylovou, pyridazinylovou. thiadiazolylovou, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu. methylthioskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, bromu, chloru, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, bromfenylovou, fluorfenylovou, nitrofenylovou, difenylovou, pyridylovou, karboxyskupinu, zbytek kyseliny octové a jejího methylesteru a ethylesteru, methoxyskupinu, ethoxy skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -C(=O)R, kde znamená R methylovou skupinu, skupinu COOH, COOCH2CH3 nebo OCH2CH3 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a její farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kde znamená Ri skupinu thiazolylovou, pyridylovou, pyridazinylovou nebo pyrazinylovou, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, bromu, chloru, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, bromfenylovou, fluorfenylovou. nitrofenylovou, difenylovou, pyridylovou, karboxyskupinu, zbytek kyseliny octové a jejího methylesteru a ethylesteru, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, nebo skupinu obecného vzorce -C(=O)R, kde znamená R methylovou skupinu, skupinu COOH, COOCH2CH3 nebo OCH2CH?. R3 skupinu fenylovou nebo pyridylovou, které jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty ze souboru, zahrnujícího skupinu acetylovou. aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru, skupinu methylovou, vinylovou. ethinylovou, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, skupinu fenylovou, methylendioxyskupinu, acetamidomethylovou skupinu a karboxamidomethylovou skupinu, R8 a R9 spolu dohromady spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu cyklopropylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a její farmaceuticky vhodné soli.
    -273 CZ 282900 B6
  6. 6. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kde znamená
    Ri skupinu pyridylovou, fluorpyridylovou, chlorpyridylovou, brompyridylovou, kyanopyridylovou, methylpyridylovou, ethylpyridylovou, trifluormethylpyridylovou, dimethylpyridylovou, thiazolylovou, fluorthiazolylovou, chlorthiazolylovou, bromthiazolylovou, methylthiazolylovou, ethylthiazolylovou, nitrofenylthiazolylovou, trifluormethylthiazolylovou, dimethylthiazolylovou, kyanothiazolylovou, pyrídylthiazolylovou, benzothiazolylovou, (fluorbenzo)thiazolylovou, fluorpyrazinylovou, chlorpyrazinylovou, brompyrazinylovou, kyanopyrazinylovou, methylpyrazinylovou, ethylpyrazinylovou, pyrazinylovou, trifluormethylpyrazinylovou, dimethylpyrazinylovou, pyridazinylovou, fluorpyridazinylovou, chlorpyridazinylovou, brompyridazinylovou, kyanopyridazinylovou, methylpyridazinylovou, ethylpyridazinylovou, trifluormethylpyridazinylovou, dimethylpyridazinylovou,
    R5 skupinu pyridylovou, cyklohexenylovou, naftylovou, fenylovou, které jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty ze souboru, zahrnujícího methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom bromu, skupinu methylovou, atom fluoru, atom chloru,
    Ré a Rg na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a její soli.
  7. 7. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kterou je
    N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl]thiomočovina, N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina, N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina, N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl]thiomočovina, N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina, N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-N’-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-ethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2,6-difluorfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina, N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyrazinyl]thiomočovina, N-(2-(2-pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-trifluormethyl)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-ethyl)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-methyl)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-methoxy)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-etho.xy)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-ethoxy)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-fluor)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-fluor)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(3-fluor)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(3-fluor)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-(2-(2-(6-chlor)pyridyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina, N-[2-(2-(6-chlor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    -274CZ 282900 B6
    N-[2-(2-(3-methoxy-6-fluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(2-(5-ethoxy-6-fluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(2-(3-ethoxy-6-fluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(2-(3,6-difluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(2-(3,6-difluor)pyridyl)ethyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl)thiomočovina,
    N-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina,
    N-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-[2-(5-brom)pyrazinyl]thiomočovina,
    N-2-(2,6-difluorfenyl)ethyl-N'-[3-(6-chlor)pyridazinyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(2-ch[orfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(3-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(3-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(3-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(3-chlorfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyI]thiomočovina,
    N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-kyano)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-trifluormethyl)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(4-ethyl)thiazolyl]thiomočovina,
    N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-(l-cyklohexenyl)ethyl)-N'-[(3-(6-chlor)pyridazinyl)]thiomočovina,
    N-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)-N'-[2-(5-chlor)pyrazinyl)]thiomočovina,
    N-[2-(2,6-difluor-3-methoxyfenyl)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl)]thiomočovina, ajejich soli.
  8. 8. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kterou jsou
    N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-(2-cis-fenylcyklopropyl)-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-(6-fluor)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-(6-fluor)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-(6-methoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina,
    N-[2-(cis-2-(6-ethoxy)pyridyl)cyklopropyl]-N'-[2-(5-chlor)pyridyl]thiomočovina, ajejich soli.
  9. 9. N'-Arylethyl-N-heteroarylthiomočovina podle nároku 1 obecného vzorce IA, kterou je N[2-(2-pyrid)ethyl]-N'-[2-(5-brom)pyridyl]thiomočovina a její hydrochloridová sůl.
    -275 CZ 282900 B6
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro inhibici replikace HIV nebo pro ošetřování HIV nebo AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje N'-arylethyl-N-heteroarylthiomočovinu podle nároků 1 až 6 obecného vzorce IA, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam, a alespoň jednu látku ze souboru, zahrnujícího nosič, excipient a ředidlo.
CS922288A 1991-08-02 1992-07-22 Derivát thiomočoviny a farmaceutický prostředek který ho obsahuje CZ282900B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73992791A 1991-08-02 1991-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ228892A3 CZ228892A3 (en) 1993-05-12
CZ282900B6 true CZ282900B6 (cs) 1997-11-12

Family

ID=24974352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922288A CZ282900B6 (cs) 1991-08-02 1992-07-22 Derivát thiomočoviny a farmaceutický prostředek který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0540143B1 (cs)
JP (1) JP3383328B2 (cs)
KR (1) KR100252453B1 (cs)
CN (1) CN1069882A (cs)
AP (2) AP384A (cs)
AT (1) ATE232095T1 (cs)
AU (2) AU657978B2 (cs)
BG (1) BG98623A (cs)
CA (1) CA2075173C (cs)
CZ (1) CZ282900B6 (cs)
DE (1) DE69232919T2 (cs)
ES (1) ES2051641B1 (cs)
FI (1) FI923443A (cs)
HU (2) HU9202477D0 (cs)
IL (1) IL102548A (cs)
MX (1) MX9204454A (cs)
NO (1) NO922949L (cs)
OA (1) OA09914A (cs)
RU (1) RU2106341C1 (cs)
TW (1) TW252110B (cs)
WO (1) WO1993003022A1 (cs)
YU (1) YU74292A (cs)
ZA (1) ZA925663B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593993A (en) * 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
DK0706514T3 (da) * 1993-08-24 1999-08-02 Medivir Ab Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af HIV og relaterede vira
WO1997041846A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
DE69704180T2 (de) 1996-05-06 2001-08-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antivirusverbindungen
AU2752297A (en) * 1996-05-06 1997-11-26 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6103923A (en) * 1996-05-06 2000-08-15 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
AU2752597A (en) * 1996-05-06 1997-11-26 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6156924A (en) * 1996-05-06 2000-12-05 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6127422A (en) * 1996-05-06 2000-10-03 Eli Lilly And Company Anti-viral method
US6096917A (en) * 1997-05-02 2000-08-01 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5998411A (en) 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
US6136335A (en) 1998-12-31 2000-10-24 Hughes Institute Phenethyl-5-bromopyridylthiourea (PBT) and dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine (DABO) derivatives exhibiting spermicidal activity
US7186736B1 (en) * 1999-03-20 2007-03-06 Parker Hughes Institute NNI for treatment of multi-drug resistant HIV
US6245788B1 (en) 1999-03-31 2001-06-12 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6340696B1 (en) 1999-03-31 2002-01-22 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6124324A (en) * 1999-06-23 2000-09-26 Hughes Institute Thiophene-ethyl thiourea compounds and use
US6207688B1 (en) * 1999-06-23 2001-03-27 Parker Hughes Institute Phenethyl-thiourea compounds and use
US6469034B1 (en) 1999-06-23 2002-10-22 Parker Hughes Institute Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds for inhibiting HIV reverse transcriptase
GB2361473C (en) * 2000-03-08 2005-06-28 Microgenics Corp Ecstasy-class analogs and use of same in detection of ecstasy-class compounds
US6175034B1 (en) 2000-04-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6774139B1 (en) 2000-06-30 2004-08-10 Parker Hughes Institute Dual function microbicides
US6545152B1 (en) 2000-07-18 2003-04-08 Parker Hughes Institute R-isomers of nonnucleoside inhibitors
AU2001221154A1 (en) * 2000-10-19 2002-04-29 Parker Hughes Institute Aromatic and heterocyclic thiazolyl thiourea compounds and use
US6689793B2 (en) 2000-12-06 2004-02-10 Parker Hughes Institute Piperidinylethyl-, phenoxyethyl-, and β-fluorophenethyl-substituted thiourea compounds with potent anti-HIV activity
SE0100733D0 (sv) 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0102867D0 (sv) 2001-08-28 2001-08-28 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
SI2287155T1 (sl) * 2008-04-10 2013-10-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Aciltiosečninska spojina ali njena sol in njena uporaba
KR101064258B1 (ko) * 2008-12-29 2011-09-14 한국과학기술연구원 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물
RS57025B1 (sr) * 2013-07-08 2018-05-31 Syngenta Participations Ag 4-očlani prstenovi karboksamida koji se koriste kao nematicidi

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA689412A (en) * 1964-06-23 Berger Arthur Preparation of 3-allyl-5-isobutyl-2-thiohydantoin
US3061640A (en) * 1959-03-30 1962-10-30 Monsanto Chemicals 3, 4-dichlorophenyl dialkylaminoalkyl ureas and thioureas
CH472835A (de) * 1964-12-17 1969-05-31 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1143802A (cs) * 1965-03-25
GB1310224A (en) * 1969-07-22 1973-03-14 Lilly Industries Ltd Oxazole thioureas
CH543535A (de) * 1970-07-24 1973-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten
NL7108189A (cs) * 1970-07-24 1972-01-26
DE2132431A1 (de) * 1971-06-30 1973-01-11 Riedel De Haen Ag 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2136233A1 (de) * 1971-07-20 1973-02-01 Riedel De Haen Ag Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
SU517587A1 (ru) * 1971-08-23 1976-06-15 Медицинска Академие (Инопредприятие) Способ получени производных 2оксфенилмочевины
US4048333A (en) * 1971-08-23 1977-09-13 Medizinska Akademia Method for treating a picorna virus infection
GB1354830A (en) * 1972-08-31 1974-06-05 Dainippon Pharmaceutical Co 1,3-disubstituted thiourea compounds their preparation and use
US3950537A (en) 1973-06-29 1976-04-13 Rohm And Haas Company Gastrointestinally active thioureas
HU168393B (cs) * 1973-11-09 1976-04-28
US3891769A (en) 1974-02-01 1975-06-24 Dow Chemical Co Psychotherapeutic methods employing thioureas
US3950538A (en) * 1974-03-18 1976-04-13 The Dow Chemical Company Anti-inflammatory methods utilizing certain thioureas
BE819436A (fr) * 1974-08-30 1975-02-28 Composition pharmaceutique renfermant des pyridylthiourees.
GB1489879A (en) * 1974-12-20 1977-10-26 Leo Pharm Prod Ltd N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines
DD123466A1 (cs) * 1975-12-01 1976-12-20
US4066695A (en) * 1976-04-15 1978-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Thiourea derivatives
DK543178A (da) * 1977-12-01 1979-06-02 Wellcome Found Thiodydantoinderivater
JPS604830B2 (ja) * 1979-04-24 1985-02-06 株式会社 大塚製薬工場 フエニル酢酸誘導体
PL137012B1 (en) * 1982-05-27 1986-04-30 Politechnika Gdanska Process for preparing 3,5-substituted derivatives of 2-thiohydantoin
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
PT82199B (pt) * 1985-03-16 1990-11-07 Wellcome Found Processo para a preparacao de nucleosidos antivirais e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE3607381A1 (de) * 1986-03-06 1987-09-10 Pascal Zimmer Verwendung von diphenylhydantoin und seinen derivaten zur behandlung von immunerkrankungen
US4880836A (en) * 1988-03-11 1989-11-14 Danek Elbaum Antiviral amphiphilics
DE3815046A1 (de) * 1988-05-04 1989-11-16 Basf Ag 3-chlor-2-methylphenethylaminoderivate
IL93136A (en) * 1989-02-23 1995-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB8908063D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU74292A (sh) 1996-01-08
AU2407492A (en) 1993-03-02
AP388A (en) 1995-05-15
FI923443A0 (fi) 1992-07-30
ES2051641B1 (es) 1995-10-01
BG98623A (bg) 1995-05-31
CN1069882A (zh) 1993-03-17
OA09914A (en) 1994-08-15
MX9204454A (es) 1994-06-30
NO922949D0 (no) 1992-07-24
FI923443A (fi) 1993-02-03
TW252110B (cs) 1995-07-21
ZA925663B (en) 1994-01-28
EP0540143B1 (en) 2003-02-05
CZ228892A3 (en) 1993-05-12
AP9500723A0 (en) 1995-04-30
DE69232919T2 (de) 2003-12-04
CA2075173C (en) 2007-04-24
DE69232919D1 (de) 2003-03-13
ES2051641A1 (es) 1994-06-16
NO922949L (no) 1993-02-03
AP384A (en) 1995-05-15
CA2075173A1 (en) 1993-02-03
IL102548A0 (en) 1993-01-14
KR100252453B1 (ko) 2000-07-01
KR930003914A (ko) 1993-03-22
RU2106341C1 (ru) 1998-03-10
JP3383328B2 (ja) 2003-03-04
HU9202477D0 (en) 1992-10-28
ATE232095T1 (de) 2003-02-15
IL102548A (en) 1998-08-16
EP0540143A2 (en) 1993-05-05
EP0540143A3 (cs) 1995-01-04
JPH05320138A (ja) 1993-12-03
AP9200412A0 (en) 1992-07-31
AU2045192A (en) 1993-03-11
HU211164A9 (en) 1995-11-28
WO1993003022A1 (en) 1993-02-18
AU657978B2 (en) 1995-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0540143B1 (en) Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US5658907A (en) Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
JP4658073B2 (ja) グアニジン化合物および５−ｈｔ５受容体への結合相手としてのそれの使用
JP4966866B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのチアゾール−４−カルボキサミド誘導体
RU2491286C1 (ru) Полиморфная форма соединения 2-аминотиазола в качестве ингибитора киназы и способ ее получения
AU2007230911A1 (en) Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
JP3869462B2 (ja) Ｈｉｖおよび関連ウイルスを阻害するための化合物および方法
SK286666B6 (sk) 5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitia
WO2007126043A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
JP2021519263A (ja) 化合物及びその使用
US5849769A (en) N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
NZ260293A (en) Substituted thiourea derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof