KR100242727B1 - 상피암의 현장윤곽묘사를위한생물학적염색조성물,이들의제조방법및사용방법 - Google Patents
상피암의 현장윤곽묘사를위한생물학적염색조성물,이들의제조방법및사용방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 톨루이딘 블루O와 제약학적으로 허용되는 산화제를 함유하여 모든 류코 톨루이딘 블루O 형태를 크로모형태로 변환시키는 생물학적 염색조성물애 관한 것이다. 염색제를 제조하기 위한 건조 조성물은 톨루이딘 블루O, 산화제 및 발포제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 저장안정성 및 임상적 일관성을 개선시킬 수 있도록 완충화시키는 것이 바람직하다. 구강내에 적용시키기 위한 조성물에는 향미제가 포함되어있다.
Description
[발명의 명칭]
상피암의 현장 윤곽 묘사를 위한 생물학적 염색 조성물, 이들의 제조방법 및 사용방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 생물학적 염색 조성물, 이들 조성물을 제조하는 방법 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 상피암을 현장 윤곽 묘사하기 위한 개선된 생물학적 염색 조성물, 이들 조성물을 제조하는 방법 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 암이 없는 조직에 부수적으로 일어나는 염색을 감소시켜서 가성 양성반응의 수를 감소시켜 상피암에 대한 생물학적 염색 시험의 특이성을 개선시키는 조성물, 이들 조성물을 제조하는 방법 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다르게는, 본 발명은 화학적인 안정성이 개선되어 임상적 경도 및 저장 기간이 개선되는 생물학적 염색 조성물에 관한 것이다.
더욱 또 다르게는, 본 발명은 향이 개선되어 환자에게 보다 큰 유쾌감을 줄 수 있는 구강 상피암 검출용 생물학적 염색 조성물에 관한 것이다.
염화 톨로늄으로도 공지되어 있는 톨루이딘 블루 O는 티아진 그룹의 염기성 염료이다. 톨루이딘 블루 O의 용도는 자궁경부암종을 가지고 있는 것으로 추정되는 환자의 천공생검 부위의 선택을 돕는, 이형성증과 암의 현장 윤곽 묘사를 위한 임상 염색제로서 1963년에 보고되었다[참고문헌 : Richart, Am.J.Obstet.Gyn. 86 : 703, 1963]. 이후에, 톨루이딘 블루 O는 구강의 구강 상피내 종양 변화를 윤곽 묘사하기 위한 체내 염색제로서 보고되었다[참고문헌 : Niebel et al., J.Am.Dent.Assoc. 68 : 801, 1964]. 그 이후에, 톨루이딘 블루 O의 용도는 구강 암종의 검출 및 진단을 보조하기 위한 보조제로서 수십 가지 문헌에 기술되었다. 1989년에, 로젠베르그(Rosenberg) 등은 톨루이딘 블루 O를 사용하여 구강암을 진단하는 16가지 중요한 임상적 연구의 메타 분석을 보고하였는데, 특이성은 73.3%이고, 민감도는 93.5%라고 보고하였다[참고문헌 : Rosenberg et al., Oralsurg, Oral Med, Oral Path, 67 : 621, 1989].
특정 병변에 의한 염료 흡수의 육안 측정에 의한 톨루이딘 블루 O 시험의 특이성은 점막 조직의 비특이적 염색에 의해 감소된다. 이러한 비특이적 염색법은 염색후에 1% 아세트산 용액을 사용하여 적당히 탈색시킴으로써 다소 제한될 수 있다.
1982년 3월 23일자 마쉬베르그(Mashberg)의 미국특허 제 4,321,251호에는 구강의 악성 병변에 대한 톨루이딘 블루 O 시험의 가성 음성반응 및 가성 양성반응을 감소시키는 과정이 개시되어 있다. 마쉬베르그 방법은 10 내지 14일 후에 반복되는 6단계 과정을 이용하였다. 각각의 반복 과정은 아세트산으로의 1회 사전 세척, 물로의 2회 사전 세척, 톨루이딘 블루 O 용액으로의 1회 세척, 아세트산으로의 1회 사후 세척, 및 물로의 1회 사후 세척 단계를 포함한다. 병변이 제 1 반복시에 발견되는 경우, 그로부터 10 내지 14일 후에 특정 영역을 재염색하여 제 2 양성반응을 보이면 양성으로 진단한다.
이러한 복잡한 과정이 사용되지 않으면, 마쉬베르그에 의해 사용된 비교적 용이하지 않은 방법 및 톨루이딘 블루 O 시험의 비교적 낮은 시험 특이성은 구강암에 대한 톨루이딘 블루 O 시험의 사용을 매우 제한하였다. 시험의 특이성을 증가시키고 시험 과정의 복잡성을 감소시킬 수만 있으면 이러한 방법은 매우 유리할 것이다.
또한, 생물학적 염색 조성물로서 톨루이딘 블루 O를 사용하는 다루기 힘든 종래 기술의 방법 이외에도, 구강암의 검출시에 이의 사용은 제한된 저장 기간 및 제조된 염색 조성물의 나쁜 맛에 의해 저지되었다. 안정성이 개선된 조성물을 제공하여 저장 기간을 늘리고 제조된 조성물에서 향미제의 분해가 최소화된다면 유리할 것이다.
본 발명자들은 상피암에 대한 톨루이딘 블루 O 염색 시험의 특이성에 있어서 이러한 개선이 개선되고, 활용되지만 염색 조성물을 제조하고 사용하는 단순화된 과정만을 사용해서 개선되는 제조방법 및 사용방법을 발견하였다. 본 발명자들의 발견은 2가지 원리에 입각한 것으로서, 즉 톨루이딘 블루 O 염색액이 새로 제조되어야 하고/거나 염색 조성물 내에 크로모 형태로 도입되거나, 크로모 형태의 환원에 의해 현장에서 형성되는 염색 조성물 내에 존재하는 모든 류코(leuco) 톨루이딘 블루 O는 크로모(chromo) 형태로 산화되어 의심가는 암성 부위에 동시에 염색되는 경우에 크로모 형태로 유지되어야 한다.
본 발명자들은 또한, 톨루이딘 블루 O 조성물의 임상적 일관성, 저장 수명 및 향이 제조된 용액의 pH를 적합한 완충제로 약 3.5 내지 약 5.0의 범위로 조절함으로써 실질적으로 개선된다는 것을 발견하였다. 이러한 완충된 조성물은 구강암을 검출하는데 임상적으로 더욱 일관성을 가지는데, 그 이유는 염료의 염색 특성이 pH에 좌우되고 완충된 염색 조성물이 환자마다 타액의 pH 차가 적어 영향을 덜 받기 때문이다. 또한, pH 효과에 보통은 민감한 염료의 분해 및 향미제의 분해는 이러한 완충화에 의해서 최소화된다.
새로운 염색 조성물의 제조는 소정량의 수성 용매에 소정 유효량의 염료를 함유하는 발포정을 용해시킴으로써 바람직하게 달성된다. 염료를 류코 형태에서 크로모 형태로 전환시키는 것은 염색 조성물 중에 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 산화제를 포함시킴으로써 달성된다.
톨루이딘 블루 O의 암 윤곽 묘사 시험의 특이성은 염색 조성물을 새로 제조하거나 조성물 중에 존재하는 모든 류코 염료를 사전 적용하여 산화 시킴으로써 개선된다. 시험의 특이성의 최대 개선은 이들 두 가지 방법을 모두 이용함으로써 달성된다.
따라서, 본 발명의 하나의 구체예에 있어서, 상피암의 현장 윤곽 묘사를 위한 생물학적 염색 조성물은 톨루이딘 블루 O, 및 류코 톨루이딘 블루 O에 대한 약제학적으로 허용되는 산화제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상피암의 현장 윤곽 묘사를 위한 생물학적 염색제를 제조하기 위한 건조 조성물은 톨루이딘 블루 O, 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 산화제, 및 발포제를 포함한다.
본 발명의 더욱 또 다른 구체예에 있어서, 상피암의 현장 윤곽 묘사를 위한 생물학적 염색제를 제조하는 방법은 톨루이딘 블루 O를 약제학적으로 허용되는 용매중에 용해시키는 단계 및 이 용액을 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 산화제와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 더욱 또 다른 구체예에 따르면, 상피암의 현장 윤곽 묘사를 위한 생물학적 염색제를 제조하는 방법은 건조 조성물을 제조하는 단계 및, 이어서, 건조 조성물을 수성 용액중에 용해시키는 단계를 포함한다. 건조 조성물은 톨루이딘 블루 O, 및 류코 톨루이딘 블루 O용의 수용성의 약제학적으로 허용되는 산화제를 포함한다.
본 발명의 더욱 또 다른 구체예에 있어서, 상피 조직의 암을 윤곽 묘사하기 위한 방법은 톨루이딘 블루 O를 치료적으로 허용되는 용매중에 용해시키는 단계, 이 용액을 류코 톨루이딘 블루 O의 치료적으로 허용가능한 산화제와 접촉시키는 단계, 및 이러한 접촉된 용액을 의심가는 암 부위의 병소에 있는 상피 조직에 적용시키는 단계를 포함한다.
구강암의 윤곽 묘사에 유용한 본 발명의 더욱 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 염색 조성물은 향미제를 함유하고, 향미작용의 민감성을 방지하도록 완충된다.
더욱 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 의심가는 암 부위의 병소에 있는 조직을 앞에서 설명한 향미있는 완충된 조성물과 접속시키는 것을 포함하여, 구강 상피 조직의 암을 윤곽 묘사하는 방법을 제공한다.
구입 가능한 톨루이딘 블루 O는 순도가 제한되어 있고, 시판중인 염료모액으로 제조된 용액은 불용성 물질로 오염되어 있을 수 있다. 결과적으로, 종래에는, 새로 제조한 용액은 불용성 물질이 사용전에 침전되고 용액중에 존재할 수 있는 모든 류코 톨루이딘 블루 O가 자동 산화되도록 일정 기간 동안 정치되었다.
염색 용액은 당업계의 실시자에 의해서 간헐적으로 사용되었기 때문에, 노후된 염료 용액의 안정성과 염색 특성을 확신할 수 없었다. 더욱이, 새로운 염색 조성물을 제조하는 데에 시간이 소요되어 실시자들이 노후된 용액을 사용하고자 하는 경향이 증가하였다. 또한, 이러한 종래 용액의 pH는 용액을 저장하는 동안 변화하는 경향이 있었고, 피검자의 구강내에서 사용될 때 구강내 pH가 조금씩 달라 일관되지 않은 임상 결과를 내었다. 마지막으로, 저장 기간 동안 pH의 불안정성으로 인해, pH 변화에 민감한 향미제가 약화되었다.
새로운 조성물이 액체 형태로 직접 제조될 수 있지만, 새로운 염색 조성물의 제조는 소정량의 톨루이딘 블루 O 분말을 약제학적으로 허용되는 용매중에 용해도가 매우 높고, 정제의 분해 및 용해시에 반응하여 염료의 용해를 보조하는 대량의 기포를 형성하고 전체적으로 염료의 농도가 균일한 용액을 형성시키는 성분들로 형성된 발포정내로 혼입시킴으로써 용이하게 수행된다. 다량의 톨루이딘 블루 O 분말은 발포정내로 혼입되어, 소정량의 용매중에 용해될 때 용액중에서 원하는 최종 염료 농도를 달성하게 된다.
발포작용을 일으키는 정제 성분은 예를 들어 약제학적 "융합과립" 혼합물로 불리우는 종래기술에서의 약제학적으로 허용되는 발포정 조성물로서 널리 공지된 성분들 중에서 선택된다. 예를 들어, 반응하여 이산화탄소를 형성하고 방출하는, 비교적 약한 유기산과 비교적 약한 유기염기의 혼합물은 사용하기에 적합할 뿐만 아니라, 충분한 양의 기체를 방출하면서 수중에서 또는 물과 함께 반응하여 조성물의 다른 성분들의 혼합 및 용해를 촉진시키고 증진시키는 그 밖의 어떠한 비독성의 고형 수용성 화합물도 적합하다. 명백하게는, 류코 형태의 톨루이딘 블루 O의 산화를 촉진시키기 위해서는, 발포제 또는 이것의 반응 생성물이 화학적 환원제로서 작용해서는 안된다. 적합한 발포조성물의 전형적인 예로는 시트르산/중탄산나트륨, 타르타르산/탄산칼슘이 있다. 그 밖의 적합한 산으로는 말레산 또는 사과산이 있다. 당해기술분야에 널리 공지되어 있는 적합한 결합제와 발포방지제도 또한 발포제형에 포함된다. 적합한 결합제로서는 예를 들어 폴리비닐 피롤리딘이 있다. 적합한 발포방지제는 디메틸 폴리실록산이다. 필요에 따라, 감미제가 포함되기도 한다.
용액중에서 이산화탄소 기포 형성은 그 밖의 성분, 구체적으로는 제한된 수용성만을 가지므로 용해도가 그리 크지 않은 톨루이딘 블루 O를 용해시키는 것을 보조할 것이다. 수중에 용해시 과산화칼슘 또는 우레아 카르바미드(우레아 과산화물)와 같은 과산화수소를 형성하는 고형 과산화수소의 혼입에 의해서, 과산화수소는 또한 분자산소를 방출하는 산화환원 반응에서 중탄산나트륨과 반응한다. 용액중에서 톨루이딘 블루 O의 가능한 환원을 피하기 위해서는, 톨루이딘 블루 O가 산화된 형태로 현저하게 남아있으며 어떠한 환원된 류코형의 염료도 잔류하는 과산화물 농도로 재산화되게 하는 반응에 의해 배기된 후에, 화학량론적 조절량의 유기산, 알칼리염기(예를 들어, 중탄산나트륨) 및 과산화물은 생성된 용액중에 과량의 과산화수소가 잔류하도록 결정되어야 한다.
조성물중의 모든 류코 염료를 크로모 형태로 전환시키는데 사용되는 산화제는 약제학적으로 허용되는, 즉, 비독성이며 염료 분해와 같은 원하지 않는 부반응을 일으키지 않도록 선택된다. 당업자라면 공지된 비독성의 무난한 산화제의 통상적인 방법으로, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 적합한 산화제를 선택하고 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 직접적으로 제조된 액체 조성물로서는 수성 과산화수소를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어 발포정 내에 제형화된 건도 혼합물로는 수성 용매중에 용해될 때 과산화물 라디칼을 생성시키는, 예컨대 수용액중에서 과산화수소를 형성하는 요소과산화물, 과붕산나트륨 4 수화물, 과탄산나트륨 등과 같은 다양한 고형의 수용성 "과(per)" 화합물이 사용될 수 있다. 충분한 과산화물을 이용하여 수성의 최종 염색 조성물중에 과산화물 농도가 약 0.25 내지 1 %가 되게 하여, 염료의 산화상태를 원하는 크로모 형태로 유지시킨다. 그 밖의 적합한 산화제로서는 과붕산나트륨, 과산화나트륨, 과요오드화 나트륨, 과산화칼슘 등이 있다.
본 발명의 염색 조성물은, 실질적으로 등장상태이고 pH범위가 약 2.5 내지 7.0, 바람직하게는 4.0 내지 5.0 인 최종 염료용액을 생성시키도록 제형화되는 것이 바람직하다. 이러한 제형화는, 적합한 액체 완충 시스템을 액체 제형에 가하거나 고형 완충 시스템을 건조 조성물에 가함으로써 달성될 수 있다. 발포성 조성물의 경우에는, 화학량론적 초과량의 완충액을 사용하여, 발포성 조성물의 용해 및 반응 후에 최종적 수성 염료 조성물의 원하는 적합한 pH가 유지될 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 1.0M의 아세트산-아세트산나트륨 완충액으로 1%의 톨루이딘 블루 O 용액의 pH가 4.0으로 완충된다. 그 밖의 적합한 완충액은 당업자에 의해서 및 통상의 시험에 의해 선택하게 된다. 예를 들어, 그 밖의 적합한 완충액으로는 시트르산-시트르산나트륨, 또는 시트르산-인산나트륨과 같은 혼합된 산-염 시스템이 있다. 완충액 성분 또는 이의 농도의 선택은, 완충 용액의 원하는 pH 뿐만 아니라 원하는 완충 용량으로도 결정된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 액체 조성물중의 용매는 수성용매이며, 이러한 용매는 약제학적으로 허용되는 (즉, 비독성, 무반응성) 알코올, 예를 들어 에탄올을 포함하므로 상피 조직내로의 염료의 침투를 개선시킨다. 이러한 용매는 감지할 수 있을 정도로 조직 염색 기작을 방해하지 않으며, 자체로는 크로모 톨로이딘 블루 O로부터 류코 형태의 염료로 환원 시키지 못한다.
하나의 바람직한 제형에 있어서, 톨루이딘 블루 O 분말은 톨루이딘 블루 O의 산화 상태를 크로모 형태로 유지시키는데 충분한 양으로 과산화수소를 첨가하면서 아세트산, 에탄올 및 물의 용액 중에서 용해된다. 과산화수소에 대하여 안정한 향미제를 제형에 첨가하면, 염료 세척 용액의 향을 개선시킬 수 있다. 구강 염료 세척 용액 이외의 용도로 사용하기 위해, 향미제가 제형으로부터 배제될 수 있다.
톨루이딘 블루 O를 단순하고 용이한 단일 용량형으로 사용하는 것이 바람직한 경우, 염료 세척 용액의 모든 결정적인 성분은 직접 사용하거나 다른 성분들과 조합시키려는 건조 분말형 혼합물로서 제조되어 용해되는 정제를 신속하게 제공할 수 있다. 그 다음으로는, 분말 혼합물 또는 정제가 물, 및/또는 물과 에탄올과 같은 혼합시키고 용해시키기 위한 용이한 컨테이너에 패키징될 수 있다.
본 발명은 또한, 발포성 분말 또는 정제 혼합물을 제형화시켜, 산화제가 함유되도록 제형화하여, 용액중에 용해시에 염료의 류코 형태의 어떠한 잠재된 환원을 상쇄기킬 수 있는 환원제를 함유하는 것을 포함한다. 이는 당업자에게는 명백한 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 모든 조성물의 성분이 단일의 정제내에 제형화 될 수 있다. 대안적으로, 산화제와 염료는 별도의 정제내에 제형화될 수 있는데, 이 둘 모두 수성 용매에 첨가되어 최종의 염색 조성물을 생성시킨다.
건조 제형 또는 액체 제형의 염료의 양은 약 0.5 내지 3.5 중량%의 보다 높은 농도를 사용할 수도 있고, 보다 낮은 농도가 적어도 부분적으로 효과적이지만, 최종 염료조성물 내에서 약 1중량%의 톨루이딘 블루 농도를 산출하도록 형성시키는 것이 바람직하다.
[작업실시예]
하기의 실시예는 본 발명의 실시, 현재로서는 본 발명의 최선의 실시 형태를 설명하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 단지 설명만을 위한 것일 뿐이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 Ⅰ]
본 실시예는 별도의 액체 및 고형 성분으로부터 새로운 염료 용액을 제조하는 것을 설명한다. 하기 성분들을 혼합하였다 :
[실시예 Ⅱ]
본 실시예는 예비혼합된 고형 성분으로부터 새로운 염색 용액을 제조한 후 수중에 용해시키는 제조 방법을 설명한다.
하기의 건조 성분들을 치밀하게 혼합하였다 :
이 건조 혼합물을 연장된 기간 동안에 보관하고, 사용 직전에, 충분한 양의 상기 혼합물을 최종 톨루이딘 블루 O 농도가 1 중량%로 되도록 물에 용해시켜서, 새로 제조된 염료 용액을 제조하였다.
[실시예 Ⅲ]
본 실시예는 최종 염료 조성물의 성분을 두 개의 별도의 정제, 즉, 산화제를 함유하는 정제 및 잔류 성분을 함유하는 정제에 조합하는 과정을 설명한다.
정제 A 와 B를 밀봉시킨 일호용 용기에 함께 패키징하였다. 물 또는 물-에탄올을 첨가하여 최종 염료 농도가 약 1중량%가 되게 하여 용기내에서 최종 염료 제형을 제조하였다.
[실시예 Ⅳ]
본 실시예는 단일 정제 제형의 제조를 설명한다.
실시예 Ⅲ 및 Ⅳ에서, 소르비톨, 글리콜 및 실록산 중합체는 정제 보조제로서 포함되었다. 벤조산 나트륨과 같은 방부제 및 항균제를 또한 첨가 할 수 있다. 구강 세척 분야에 널리 공지된 감미제와 향미제를 선택적 첨가제로서 또한 사용할 수 있다.
[실시예 Ⅴ]
본 실시예는 본 발명의 원리를 구체화하는 바람직한 제형을 나타낸다:
이러한 제형의 성분들을 혼합시켜서 1.0M 아세트산-아세테이트 완충액으로 완충시킨 pH 4.0의 1% 톨루이딘 블루 O 용액 1000㎖를 수득하였다.
[실시예 Ⅵ]
본 실시예는 다음과 같은 목적으로 실시예 Ⅴ의 제형을 이용하여 본 발명의 암 검출 방법의 바람직한 실시를 설명한다 :
환자에게 우선 물 약 10㎖로 구강을 30초 동안 세척하여 찌꺼기와 가래를 제거하게 한다.
그런 다음, 환자에게 1% 아세트산 10㎖로 구강을 약 30초 동안 세척하여 과다한 타액을 제거하게 한다.
실시예 V의 조성물로 충전된 솜주걱을 사용하여 염색 조성물을 병변 부위와 주위 조직에 직접 도포한다. 건조 조성물을 약 30 내지 60초 동안 도포 부위에 유지시킨다.
그런 다음, 환자로 하여금 1% 아세트산 약 10㎖로 30초 동안 구강을 세척하게 하여 과다한 염료를 제거하고, 마지막으로 구강을 약 10㎖의 물로 세척한다.
염색 패턴을 관찰하게 되면 어떠한 암성 조직의 존재도 드러난다.
구강 전체에 걸쳐서 가능한 암성 조직을 검출하기 위해, 환자는 솜주걱으로 특정 부위에 조성물을 도포하는 대신에, 실시예 V 의 조성물 약 10㎖를 사용하여 약 30초 동안 구강 전체를 세척할 수 있다. 이러한 일반적인 세척 과정은 상기된 바와 같다.
지금까지 본 발명을, 본 발명을 이해하고 실시할 수 있는 당업자적 측면에서 설명하였으나, 이는 단지 바람직한 구체적 경우를 설명한 것일 뿐 본 발명이 이것에 국한되는 것은 아니다.
Claims (8)
- (a) 톨루이딘 블루 O, 및(b) 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 산화제를 포함하는, 상피암을 현장 윤곽 묘사하는 생물학적 염색 조성물.
- (a) 톨루이딘 블루 O ;(b) 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 산화제, 및(c) 발포제를 포함하는, 상피암을 현장 윤곽 묘사하는 생물학적 염색제를 제조하기 위한 건조 조성물.
- (a) 톨루이딘 블루 O를 약제학적으로 허용되는 용매 중에 용해시키는 단계, 및(b) 생성된 용액을 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 산화제와 접촉시키는 단계를 포함하여, 상피암을 현장 윤곽 묘사하는 생물학적 염색 조성물을 제조하는 방법.
- (a) (i)톨루이딘 블루 O,(ii) 류코 톨루이딘 블루 O용의 약제학적으로 허용되는 수용성 산화제, 및(iii) 발포제를 포함하는 건조 조성물을 제조하는 단계, 및(b) 생성된 건조 조성물을 수성 용매 중에 용해시키는 단계를 포함하여, 상피암을 현장 묘사하는 수성 생물학적 염색 조성물을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, pH를 2.5 내지 7.0으로 유지시키기 위해 완충제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 5항에 있어서, pH가 3.5 내지 5.0으로 유지되는 조성물.
- 제 5항에 있어서, 향미제를 추가로 포함하는 조성물.
- (a) 톨루이딘 블루 O,(b) 상기 톨루이딘 블루 O를 크로모 형태로 유지시키기에 효과적인 소량의 과산화수소,(c) 수성 에탄올 용매 담체,(d) 상기 담체 중에 가용성인 향미제, 및(e) 조성물의 pH를 3.5내지 5.0의 범위로 유지시키기 위한 완충제를 포함하는, 상피암을 현장에서 검출하기 위한 생물학적 염색 조성물.
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