JP3549880B2 - 生物学的染料組成物、調製方法および上皮癌描写への使用方法 - Google Patents
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Description
より詳細には、この発明は、改良された生物学的染料組成物、調製方法および上皮癌の原位置(in situ)描写への使用方法に関する。
さらに詳細な点において、この発明は、非癌性組織の付随的な染色を減少させることによって上皮癌の生物学的染色試験の特異性を改良し、それにより偽陽性の数を減少させる組成物および調製および使用方法に関する。
別の点において、この発明は、改良された化学的安定性を有し、かつそれ故、臨床学的一貫性および保存寿命が改良された生物学的染料組成物に関する。
さらに別のより詳細な点においては、この発明は、口腔上皮癌の検出に使用される生物学的染料組成物であって、風味が改良され、かつそれ故に、より患者の口にあう組成物に関する。
塩化トロニウムとしても知られるトルイジンブルーOは、チアジン系の基本的な染料である。トルイジンブルーOの使用は、子宮頸部にカルシノーマの存在が疑われる患者のパンチバイオプシー位置の選択を助ける、形成異常およびカルシノーマの原位置描写のための臨床用染料として1963年に報告された(Richart、Am.J.Obstet.Gyn.86:706 1963)。その後、トルイジンブルーOは、口腔上皮内腫瘍性変化の描写のためのイン・ビボ染料として報告された(Niebelら、J.Am.Dent.Assoc.68:801 1964)。続いて、2ダースをこえる刊行物が、口腔カルシノーマの診断における検出および助力のための原位置染料としてのトルイジンブルーOの用途を示している。1989年にRosenbergらは、トルイジンブルーOを用いる口腔癌の診断についての16の主要な臨床研究のメタ解析(meta−analysis)を報告しており、そこでは73.3%の特異性を備えた、93.5%の感度を報告している(Rosenbergら、Oral Surg、Oral Med、Oral Path、67:621 1989)。
特定の病変によって取込まれる染料の目測によるトルイジンブルーO試験の特異性は、粘膜組織の非特異的染色によって減少する。そのような非特異的染色は、染料塗布の後の、1%酢酸溶液を用いる適切な脱色によりいくらかは制限することができる。
1982年3月23日発行のMashbergの特許U.S.4,321,251は、口腔の悪性病変に対するトルイジンブルーO試験の偽陰性および偽陽性を減少させる方法を開示している。Mashberg法は、10−14日後に繰り返される6工程の手順を用いていた。この手順の各々の繰り返しは、酢酸を用いるプレリンス(pre−ringse)、水を用いる2回のプレリンス、トルイジンブルーO溶液を用いるリンス、酢酸を用いるポストリンス(post−rinse)および水を用いるポストリンスを含む。最初の繰り返しにおいて病変が見出された場合には、その特定領域を、10−14日後に再染色し、第2の陽性が陽性の診断をもたらす。
Mashbergによって用いられる比較的扱い難い手順およびトルイジンブルーO試験の試験の比較的低い特異性は、そのような繁雑な手順が用いられない場合には、口腔癌へのトルイジンブルーO試験の利用を非常に制限する。試験手順の繁雑さを同時に減少させながら試験の特異性を増すことが可能であれば、非常に有益である。
トルイジンブルーOを生物学的染料組成物として用いるための扱い難い従来技術の手順に加えて、口腔癌の検出におけるその使用は、制限された保存寿命および調製された染料組成物の悪味によって妨げられている。
我々は今や、それによりトルイジンブルーO試験の上皮癌に対する特異性における改善が改良され、にもかかわらず染料組成物の調製および使用に簡略化された手順を用いる、組成物、調製方法および使用方法を見出した。我々の発見は、2つの原理、すなわち、トルイジンブルーO染料溶液が新たに調製され、および/または、クロモ形態で導入されたか、あるいはクロモ形態の還元によりその場で形成されたかのいずれかで染料組成物中に存在するロイコトルイジンブルーOがクロモ形態に酸化され、かつ疑われる癌性部位に染料を塗布するときにクロモ形態に維持されることに基づく。
我々はまた、トルイジンブルーO組成物の臨床的な一貫性、保存寿命および風味が、調製された溶液のpHを適切な緩衝剤で約3.5ないし約5.0の範囲のpHに調節することにより実質的に改善されることをも発見した。そのような緩衝組成物は、染料の染色特性がpH依存性であり、かつ緩衝染料組成物が唾液pHの患者間での小さい変動によって影響を受けることがほとんどないため、口腔癌の検出において臨床的により高い一貫性を有する。さらに、そのような緩衝により、通常pH効果に感受性である染料の分解およびフレーバーの分解を最小限に止める。
新鮮な染料組成物の調製は、好ましくは、予め選択された有効量の染料を含有する発泡錠を予め選択された量の水性溶媒に溶解することによって行なう。ロイコ形態の染料のクロモ形態への変換は、染料組成物中に薬剤学的に許容し得るロイコトルイジンブルーOの酸化剤を含めることにより行なう。
トルイジンブルーO癌描写試験の特異性は、染料組成物の新たな調製、もしくは組成物中に存在するロイコ染料の塗布前酸化のいずれかにより改善される。試験の特異性の最大限の改良は、これらの手順の両者を用いることにより達成される。
したがって、この発明の一態様において、上皮癌の原位置描写のための生物学的染料組成物は、トルイジンブルーOおよび薬剤学的に許容し得るロイコトルイジンブルーOの酸化剤を含有する。この発明の他の態様において、上皮癌の原位置描写のための生物学的染料を調製するための乾燥組成物は、トルイジンブルーO、薬剤学的に許容し得るロイコトルイジンブルーOの酸化剤および発泡剤を含有する。
この発明のさらに別の態様においては、上皮癌の原位置描写のための生物学的染料の調製方法は、トルイジンブルーOを薬剤学的に許容し得る溶媒に溶解する工程およびその溶液を薬剤学的に許容し得るロイコトルイジンブルーOの酸化剤に接触させる工程を具備する。
この発明のさらに別の態様によると、上皮癌の原位置描写のための生物学的染料の調製方法は、乾燥組成物を調製する工程と、その後に乾燥組成物を水性溶媒に溶解する工程とを具備する。乾燥組成物は、トルイジンブルーOと、水溶性の、薬剤学的に許容し得るロイコトルイジンブルーOの酸化剤とを含有する。
この発明のさらに別の態様において、上皮組織における癌の描写方法は、トルイジンブルーOを治療上許容し得る溶媒に溶解する工程、その溶液を治療上許容し得るロイコトルイジンブルーOの酸化剤と接触させる工程および接触させた溶液を疑われる癌部位の上皮組織に塗布する工程を具備する。
この発明の、口腔癌の描写に有用なさらに別の態様において、染料組成物はフレーバーを含有し、このフレーバーの分解を防ぐために緩衝されている。
さらに別の態様において、この発明は、疑われる癌性部位の組織を前述の香味付した緩衝組成物に接触させることを含む、口腔上皮組織における癌の描写方法を提供する。
市販のトルイジンブルーOは限定された純度のものであり、市販の染料ストックから調製された溶液は不溶性物質で汚染されていることがある。したがって、過去において、新たに調製した溶液を、使用前に不溶性物質が沈殿することが可能であり、かつ溶液中に存在するであろうロイコトルイジンブルーOの自動酸化が可能な期間静置した。
この染料組成物は典型的な従事者では希にしか用いないので、古い染料溶液の安定性および染色能力が危ぶまれていた。さらに、新たな染料組成物の調製には時間がかかり、このため、従事者が古い溶液を用いる傾向が増加している。さらに、従来の溶液のpHは溶液の保存期間にわたって変化する傾向にあり、口腔内pHに多少の変動があるヒトの口腔内に用いた場合に、一貫しない臨床上の結果を招いた。最後に、保存時pHの不安定性のため、通常pHの変動に敏感なフレーバーが分解した。
新鮮な組成物を直接液体の形態に調製することはできるが、新鮮な染料組成物の調製は、予め選択された量のトルイジンブルーO粉末を発泡錠に組み込むことにより容易になる。この発泡錠は、薬剤学的に許容し得る溶媒に易溶であり、錠剤の崩壊および溶解の際に反応して、染料の溶解および全体を通して均一な染料濃度を有する溶液の形成を助ける大量の気泡を形成する成分からなる。特定の量のトルイジンブルーO粉末が、予め選択された量の溶媒に溶解した際に溶液中に所望の最終染料濃度を生じる発泡錠に組み込まれる。
発泡作用を引き起こす錠剤成分は、従来の薬剤学的に許容し得る発泡錠組成物、例えば、いわゆる薬剤学的「溶解顆粒(fusion granulatino)」混合物において公知のものの中から選択される。例えば、反応して二酸化炭素を形成し、かつ放出する、比較的弱い有機酸と比較的弱い有機塩基との混合物が、水中でもしくは水と反応して組成物の他の成分の混合および溶解を促進し、かつ容易にするに十分な量の気体を放出する他の非毒性固体水溶性化合物の他に適切に使用される。ロイコ形態のトルイジンブルーOの酸化を容易にするために、発泡剤およびそれらの反応性生物は化学還元剤として作用すべきではないことは明らかである。適切な発泡性組成物の典型的な例には、クエン酸/重炭酸ナトリウム、酒石酸/炭酸カリウムが含まれる。他の適切な酸には、マレイン酸またはリンゴ酸が含まれる。当該分野で公知の適切な結合剤および発泡剤もまた発泡性処方に含めることができる。適切な結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドンが含まれる。適切な消泡剤は、ジメチルポリシロキサンである。所望であるならば、フレーバーは通常含まれる。
溶液中での二酸化炭素泡の形成は、他の成分、特に水に対する溶解度が制限され、それ故に溶解速度が小さいトルイジンブルーOの溶解を助けるであろう。固体形態の過酸化水素、すなわち、過酸化カルシウムまたはユリアカルバミド(尿素過酸化物(urea peroxide))のように水に溶解した際に過酸化水素を形成する形態を組み込むと、過酸化水素は重炭酸ナトリウムと反応して分子状酸素の放出を伴う酸化還元反応を行なう。溶液中でのトルイジンブルーOの起こり得る還元を避けるために、反応により重炭酸塩が排除された後に得られた溶液中に過剰の過酸化水素が残り、還元されたロイコ形態の染料が利用能な残留過酸化物濃度で再酸化されてトルイジンブルーOが主として酸化された形態で残るように、有機酸、アルカリ塩基(例えば重炭酸ナトリウム)および過酸化水素の化学量論的に調整された量を決定しなければならない。
組成物中のロイコ染料のクロモ形態への変換に用いられる酸化剤は、薬剤学的に許容し得るもの、すなわち、非毒性で、染料を分解するような望ましくない副反応を起こさないものが選択される。当業者には、公知の非毒性緩酸化剤のルーチンテストにより、この発明に従う使用に適する酸化剤を選択し、かつ同定することが可能であろう。例えば、この発明の好ましい態様によると、直接調製される液体組成物には、過酸化水素水溶液を用いることが好ましい。例えば、発泡錠に処方されるような乾燥混合物には、水溶液中で過酸化水素を形成する尿素過酸化物、過ホウ素酸ナトリウム四水塩、過炭酸ナトリウムのような水性溶媒に溶解した際に過酸化物基を生じる種々の固体水溶性「ペル(per)」化合物を用いることができる。染料の酸化状態を所望のクロモ形態に維持するために、最終水性染料組成物において約0.25−1%の過酸化物濃度を生じるに十分な過酸化物が用いられる。他の適切な酸化剤には、過ホウ素酸ナトリウム、過酸化ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化カルシウム等が含まれる。
この発明の染料組成物は、好ましくは、実質的に等張であり、約2.5ないし7.0、好ましくは4.0ないし5.0の範囲のpHを有する最終染料溶液を生成するように処方される。これは、液体製剤に適切な液体緩衝系を添加するか、または乾燥組成物に固体乾燥系を添加することにより達成することができる。発泡性組成物の場合には、発泡性成分が溶解し、反応した後に、最終水性染料組成物の適当かつ所望のpHを維持するために、化学量論的に過剰の緩衝剤が用いられる。
例えば、この発明の好ましい態様において、1%トルイジンブルーO溶液が、1.0M酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液でpH4.0に緩衝される。他の適切な緩衝剤は、この開示に関心を持つ当業者とルーチンテストにより選択されるであろう。例えば、他の適切な緩衝剤には、クエン酸−クエン酸ナトリウム、またはクエン酸−リン酸ナトリウムのような混合酸−塩系が含まれる。緩衝剤成分およびそれらの濃度の選択は、所望の緩衝能力の他に、緩衝液の所望のpHによって決定される。
液体組成物中の溶媒は、染料の上皮組織への浸透性を改善するために水性溶媒であり、この発明の好ましい態様によると、溶媒には薬剤学的に許容し得る(すなわち、非毒性、非反応性)アルコール、例えばエタノールが含まれる。そのような溶媒は、組織染色機構を目に見えて妨害することはなく、それら自身がクロモトルイジンブルーOのロイコ形態の染料への還元に寄与することはない。
1つの好ましい剤形においては、トルイジンブルーO粉末が、クロモ形態のトルイジンブルーOの酸化状態を維持するに十分な量の過酸化水素が添加された、酢酸、エタノールおよび水の溶液に溶解されている。染料リンス溶液の好ましい味を強めるために、この製剤に過酸化水素に対して安定なフレーバーが添加されている。口腔染料リンス溶液として以外の使用には、製剤からフレーバーを省くことができる。
トルイジンブルーOを簡便で便利な単一使用形態で利用することを望む場合には、染料リンス溶液の重要な成分全てを、直接もしくは他の成分と組み合わせて用いられる乾燥粉末混合物として調製して急速に溶解する錠剤を得ることができる。この粉末混合物および錠剤は、次いで、水および/または水とエタノールのような他の溶媒との混合および溶解に都合のよい容器に包装してもよい。
この発明はまた、溶液に溶解した際の染料のロイコ形態へのいかなる潜在的な還元をも相殺するための酸化剤を有する発泡性粉末または錠剤混合物の処方をも包含する。これは、当業者には明らかな多くの方法により達成することができる。例えば、組成物成分の全てを単一錠剤に処方することができる。その代わりに、酸化剤および染料を、いずれも水性溶媒に添加されて最終染色組成物を形成する別の錠剤に処方することもできる。
乾燥および液体製剤中の染料の量は、より高い濃度でも使用可能ではあるし、より低い濃度でも少なくとも部分的に有効ではあるが(例えば約0.5ないし約3.5重量%)、好ましくは、最終染色組成物において約1重量%のトルイジンブルー濃度を生じるように調製される。
実 施 例
以下の例は、この発明の実施を説明するためのものであり、それらの実施のうち現在知られている最良の態様である。これらの例は説明をするための例のみであり、発明の範囲に対する限定を示唆しようとするものではない。
例 I
この例は、別々の液体および固体成分からの新鮮な染料溶液の調製を説明する。以下の成分を混合する。
20g トルイジンブルーO(精製)
200ml 酢酸、U.S.P.
168ml エタノール、U.S.P.
14.28ml 過酸化水素、35% U.S.P.
3ml フレーバー(例えば、グレープ)
1614ml 精製H2O、U.S.P.、最終容積2000mlとするに適量
例 II
この例は、後に水に溶解される予備混合された固体成分からの新鮮な染料溶液の調製を説明する。
以下の乾燥成分を緊密に混合する。
トルイジンブルーO 24部
クエン酸 48部
クエン酸ナトリウム 30部
ユリアカルバミド 6部
この乾燥混合物はさらなる期間保存することが可能であり、最終トルイジンブルーO濃度1重量%を生じるに十分な量のこの混合物を水に溶解することにより、使用直前に新鮮な染料溶液を調製することができる。
例 III
この例は、最終染料組成物の成分を組み合わせて2つの別々の錠剤にする手順を説明する。錠剤の一方は酸化剤を含有し、他方は残りの成分を含有する。
錠剤 A
wt.%
過ホウ酸ナトリウム 20.0
ソルビトール 77.8
ポリエチレングリコール 2.0
シロキサンポリマー 0.2
錠剤 B
wt.%
クエン酸 35.0
NaHCO2 25.0
トルイジンブルーO 20.0
陽イオン性界面活性剤 3.0
フレーバー 3.0
甘味料 2.0
ソルビール 8.0
ポリエチレングリコール 2.0
安息香酸ナトリウム 1.8
シロキサンポリマー 0.2
錠剤Aおよび錠剤Bは、密封された使い捨て容器内に一緒に包装される。最終染料製剤は、水または水−エタノールを添加して約1重量%の最終染料含量を生じせしめることにより容器内に作製する。
例 IV
この例は、単一の錠剤製剤の調製を説明する。
wt.%
クエン酸 35.0
NaHCO2 25.0
トルイジンブルーO 20.0
陽イオン性界面活性剤 3.0
フレーバー 3.0
甘味料 2.0
尿素過酸化物 8.0
ポリエチレングリコール 2.0
安息香酸ナトリウム 1.8
シロキサンポリマー 0.2
例IIIおよびIVにおいて、ソルビトール、グリコールおよびシロキサンポリマーは、成形助剤(tableting aids)として含められる。安息香酸ナトリウムのような保存料および抗菌剤を添加することもできる。口内洗浄の分野において公知の甘味料およびフレーバーを任意の添加剤として使用することもできる。
例 V
この例は、この発明の原理を具現する現時点で好ましい製剤を記述する。
トルイジンブルーO 10.00g
氷酢酸 43.75ml
酢酸ナトリウム三水塩 24.50g
SDアルコール(95%エチルアルコール) 42.00ml
過酸化水素(30%) 3.70ml
ドラゴコ(Dragoco)グレープフレーバー 2.00ml
精製水 908.60ml
この製剤の成分を混合して、1.0M酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液でpH4.0に緩衝された1%トルイジンブルーO溶液1000mlを生成する。
例 VI
この例は、この発明の癌検出方法の好ましい実施態様を、説明の目的で例Vの製剤を用いて、説明する:
患者は、最初に、ルースデブリ(loose debris)を除去するために約10mlの水で約30秒間口腔をすすいで吐き出すことを指導される。
次いで、患者は、約10mlの1%酢酸で約30秒間口をすすいで余分な唾液を除く。
例Vの組成物を染み込ませたコットンアプリケーターを用いて、染料組成物を病変部位および周辺組織に直接塗布する。約30−60秒間、染料組成物を塗布部位に留まらせる。
その後、患者は、余分な染料を除くために約10mlの1%酢酸で約30秒間口をすすぎ、最後に、約10mlの水で口をすすぐ。
染色パターンの観察により、癌性組織の存在が明らかにされる。
口全体にわたって癌の可能性のある組織を検出するために、患者は、コットンアプリケーターで特定の部位に染料組成物を塗布する代わりに、例Vの組成物約10mlを用いて約30秒間口腔全体をすすいでもよい。他の点では、そのような一般的なすすぎの手順は上述の通りである。
我々の発明は、当業者が理解し、それを実施することが可能な表現で記述され、現時点で好ましいそれらの態様が開示されている。
Claims (8)
- 上皮癌の原位置描写のための生物学的染料組成物であって、
(a)トルイジンブルーO、および
(b)薬剤学的に許容し得る、ロイコトルイジンブルーOに対する酸化剤、
を含有する組成物。 - 上皮癌の原位置描写のための生物学的染料組成物を調製するための乾燥組成物であって、
(a)トルイジンブルーO、
(b)薬剤学的に許容し得る、ロイコトルイジンブルーOに対する酸化剤、および
(c)発泡剤、
を含有する組成物。 - 上皮癌の原位置描写のための生物学的染料組成物の調製方法であって、
(a)トルイジンブルーOを薬剤学的に許容し得る溶媒に溶解し、かつ
(b)該溶液を、薬剤学的に許容し得る、ロイコトルイジンブルーOに対する酸化剤と接触させる、
ことを具備する方法。 - 上皮癌の原位置描写のための水性生物学的染料組成物の調製方法であって、
(a)(i)トルイジンブルーO、
(ii)水溶性の、薬剤学的に許容し得る、ロイコトルイジンブルーOに対する酸化剤、および
(iii)発泡剤、
を含有する乾燥組成物を調製し、かつ
(b)該乾燥組成物を水性溶媒中に溶解する、
ことを具備する方法。 - pHを2.5ないし7.0の範囲に維持するための緩衝剤をさらに含有する請求の範囲第1項記載の組成物。
- pHが3.5ないし5.0の範囲に維持される請求の範囲第5項記載の組成物。
- フレーバーをさらに含有する請求の範囲第5項記載の組成物。
- 上皮癌の原位置検出のための生物学的染料組成物であって、
(a)トルイジンブルーO、
(b)該トルイジンブルーOをクロモ形態に維持するに有効な、少量の過酸化水素、
(c)水性エタノール溶媒担体、
(d)該担体に溶解し得るフレーバー、および
(e)該組成物のpHを3.5ないし5.0の範囲に維持するための緩衝剤系、
を含有する組成物。
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