KR100220606B1 - 신규의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

신규의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 살균력 또는 항진균력을 가지는 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 이를 포함하는 살균제 및 항진균제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
상기식에서 W는 CH 또는 질소 원자이고,
Q는
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이고,
여기서,
R1, R2, R3및 R4는 길거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C5알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C4알킬티오, 페닐, CN 또는 NO2이고,
X는 C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 알릴옥시, 프로파길옥시, 염소원자, CN, N3, NH2, 벤질옥시, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬기로 치환된 벤질옥시, 한 개 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시, C1-C3알킬카르보닐옥시, C1-C3할로알킬카르보닐옥시, C1-C3알킬설포닐옥시 또는 C1-C3할로알킬설포닐옥시이고, R5는 C1-C4알킬, 아릴 또는 프로파길이다.

Description

신규의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 이를 포함하는 조성물
본 발명은 신규의 아졸일 퀴놀린 유도체, 구체적으로 3-아릴-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린 또는 3-아릴-2-(1,3-이미다졸-1-일)-퀴놀린과, 3-아릴-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 또는 3-아릴-2-(1,3-이미다졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 아졸일 퀴놀린 유도체를 포함하는, 삭물 병원균에 대한 살균제 조성물 및 진균 등에 대한 항진균제 조성물에 관한 것이다.
종래, 살균 또는 항진균 작용을 갖는 여러 가지의 트리아졸 또는 이미다졸 유도체가 알려져 왔다. 또한, 유럽 특허 제 247,760, A2호에는 하기 화학식을 갖는 퀴놀린 유도체가 개시되어 있다;
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, A는 산소 또는 황 원자이고, R1은 아릴기이고, R2는 1-이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸-1-일기이고, R3, R4, R5및 R6는 각각 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시기이다.
그러나, 상기 화합물의 살균 또는 항진균 작용은 아직 충분하지 못하며, 보다 우수한 활성을 가진 화합물들이 여전히 필요하다.
따라서 본 발명은 각종 진균에 대해 예방 효과와 치료 효과를 나타내고, 특히 일부 병균에 대해 선택적으로 우수한 살균력 또는 항진균력을 나타내는 새로운 아졸일 퀴놀린 유도체 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 그의 산 부가염을 제공한다.
Figure kpo00006
상기식에서 W는 CH 또는 질소원자이고,
Q는
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
이고,
여기서, R1, R2, R3및 R4는 같거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C5알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C4알킬티오, 페닐, CN 또는 NO2이고,
X는 C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 알릴옥시, 프로파길옥시, 염소원자, CN, N3, NH2, 벤질옥시, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬기로 치환된 벤질옥시, 한 개 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시, C1-C3알킬카르보닐옥시, C1-C3할로알킬카르보닐옥시, C1-C3알킬설포닐옥시 또는 C1-C3할로알킬설포닐옥시이고, R5는 C1-C4알킬, 아릴 또는 프로파길이다.
또한 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체를 포함하는 농원예용 살균제 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 항진균제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 반응식중,
R1, R2, R3, R4, R5및 W는 상기 정의한 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸이고, n은 1 또는 2이고, X'는 C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 알릴옥시, 프로파길옥시, CN, N3, NH2, 벤질옥시, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬기로 치환된 벤질옥시, 한 개 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시, C1-C3알킬카르보닐옥시, C1-C3할로알킬카르보닐옥시, C1-C3알킬설포닐옥시 또는 C1-C3할로알킬설포닐옥시이다.
상기 반응식에 나타낸 화학식 1의 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
단계 (i)에서는 화학식 2의 페닐이소티오시아네이트와 화학식 3의 페닐아세테이트를 염기 존재하에서 반응시키며, 반응생성물을 분리 및 정제과정없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 염기는 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 아민 염기가 적당하며, 용매로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매, 디메틸 포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 용기 용매가 적당하다. 반응온도는 0-40
Figure kpo00010
가 적당하다.
단계 (ii)에서는 단계(i)의 생성물을 요오드메탄 또는 디메틸설페이트와 반응시켜 화학식 4의 E- 및 Z-키틴-S, N-아세탈의 혼합물을 90-98
Figure kpo00011
의 고수율로 쉽게 얻을 수 있다.
단계 (iii)에서는 화학식 4의 화합물을 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 얻는다. 고리화 반응은 케로센, 디클로로벤젠 또는 디페닐에테르와 같은 유기 용매 존재하 또는 부재하에 180-260
Figure kpo00012
의 반응온도에서 수행할 수 있다.
문헌(R. C. Anad, A. K. Sinha, Indian J. Chem., Sect. B, 30B(6), 560(1991))은 페닐이소시아네이트와 에틸 5-메틸-3-옥소-헥사노에이트의 카바니온과 반응시킨 후 요오드메탄에 의한 알킬화로 키틴-S,N-아세탈을 얻고, 이를 고리화시켜 화학식 5의 3-위치에 이소부티릴기가 치환된 3-이소부티릴-2-메틸티오-1H-퀴놀린-4-온의 제조 방법을 설명하고 있다.
이어서, 단계 (iv)에서는 화학식 5의 화합물을 산화시켜 화학식 6의 화합물을 얻으며, 산화반응은 과산화수소, 과산화아세트산, 과산화벤조산 또는 옥손과 같은 통상의 산화제를 이용하며, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐 용매, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매, 아세트산과 같은 유기용매 존재하에서 0-110
Figure kpo00013
의 반응온도에서 수행할 수 있다. 화학식 6의 n은 1 또는 2이며, 사용된 산화제의 양에 따라 선택적으로 얻을 수 있거나 혼합물의 상태로 얻어진다.
단계 (v)에서는, 화학식 6의 화합물을 이미다졸 또는 트리아졸과 반응시켜 G 화학식 7의 화합물을 얻는데, 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 존재하 또는 부재하에, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하 또는 부재하에, 60-240
Figure kpo00014
의 반응온도에서 수행할 수 있다. 화학식 6의 n이 1 또는 2이거나 1과 2의 혼합물일지라도 동일한 치환반응이 일어난다.
단계 (vi)에 따라, 화학식 7의 화합물을 알킬화 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물과 화학식 1c의 화합물과의 혼합물을 수득할 수 있다. 상기 알킬화 반응은 알킬할라이드, 알킬설포네이트, 벤질할라이드, 알릴할라이드, 프로파길할라이드, 아실할라이드 또는 설포닐할라이드와 같은 할라이드를 이용하여 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 무기염기, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기아민 염기 존재하에서 수행되며, 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기용매가 적당하다. 이 때 용매와 염기의 선택에 따라 화학식 1a의 N-알킬 생성물과 1c의 O-알킬 생성물을 선택적으로 또는 혼합물의 상태로 얻을 수 있다.
한편, 화학식 7의 화합물을 단계(vii)에서와 같이 염소화 반응시켜 본 발명의 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있으며, 이로부터 단계(viii)의 치환 반응을 거쳐 본 발명의 화학식 1a의 화합물을 수득할 수도 있다. 단계(vii)의 염소화 반응은 예를 들면 포스포러스옥시클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 40-100
Figure kpo00015
의 반응온도에서 수행할 수 있다.
단계(viii)의 치환반응은 통상의 친핵 치환반응을 일으키는 시약들을 사용하여 행할 수 있으며, 나트륨 또는 칼륨의 알콕사이드, 티오알콕사이드, 아자이드 또는 시아나이드가 적당하며, 특히 큐프러스 시아나이드가 바람직하다. 용매로는 C1-C4알콜류, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매가 바람직하다. 이 때 생성되는 화학식 1c의 화합물은 X1가 C1-C4알콕시, CN, N3또는 C1-C4알킬티오기인 경우를 포함한다. 알킬티오기는 과산화수소, 과산화아세트산, 과산화벤조산류, 옥손과 같은 통상의 산화제를 이용하여 C1-C4알킬설피닐 또는 C1-C4알킬설포닐기로 변환될 수 있으며, 아지도기는 수소화 첨가나 트리페닐포스핀-가수분해의 환원 반응으로 아미노기로 변환할 수 있다.
또한 화학식 1c의 화합물은 하기 반응식 2에 의거하여 다른 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure kpo00016
상기 반응식중 R1, R2, R3, R4, n, W 및 X'는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 (ix)는 화학식 6의 화합물을 가수화반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계로서, 가수화반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기염기의 수용액중에서 60-100
Figure kpo00017
의 반응온도에서 수행할 수 있다.
단계 (x)에서는 화학식 8의 화합물을 염소화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻으며, 염소화반응은 단계 (vii)에서와 마찬가지로 포스포러스옥시클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 40-105
Figure kpo00018
의 반응온도에서 수행할 수 있다.
단계 (xi)에서는, 화학식 9의 화합물을 치환반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻으며, 치환반응은 단계 (viii)에서와 마찬가지로 나트륨 또는 칼륨의 알콕사이드 또는 티오알콕사이드와 같은 친핵치환 반응을 일으키는 시약을 사용하여 수행하며, 용매로는 C1-C4알콜, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매가 바람직하다. 이 때 화학식 10의 화합물은 X'가 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오기인 경우를 포함한다.
단계 (xii)에 따라, 화학식 10의 화합물을 이미다졸 또는 트리아졸과 반응시켜 본 발명의 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있으며, 이 치환반응은 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기존재하에서 디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매를 사용하여 40-180
Figure kpo00019
의 반응온도에서 수행할 수 있다.
문헌[A. Khatab, I. Zeid, T. Kappe, ACH-Models in Chemistry, 131(3-4), 521(1994)]은, 2,4-디클로로-3-페닐 퀴놀린에 나트륨 티오알콕사이드로 선택적인 치환반응으로 2-클로로-4-알킬티오-3-페닐퀴놀린을 합성할 수 있으며, 또한 2 당량의 1,2,4-트리아졸륨염을 사용하여 2,4-디-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-페닐 퀴놀린을 제조하는 방법을 설명하고 있다.
또한, 문헌[F. Kordi, Hetercycl, Commun., 2(3), 219 (1996)]에는 트리아졸이나 트리아졸 염산염 또는 니트륨여을 반응시켜 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)3-페닐퀴놀린의 제조방법을 기술하고 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 통상의 방법에 따라 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산부가염의 예로는 약리상 내지 제제상 허용되는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 푸말산, 말레인산, 시트르산 등과 같은 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 식물 병균에 대하여 월등한 살균 작용을 가지며, 다양한 식물 병균에 기인하는 질병의 억제와 박멸에 사용된다. 특히 화학식 1의 화합물은 병에 심각한 병인, 균류로 야기되는 벼잎집무늬 마름병(Rhizoctoniasolani) 및 벼도열병(Pyricularia oryzae)등에 현저한 작용이 있으며, 다음의 농작물 질병, 즉 균핵고조병(Corticium centrifugum), 벼 흰빛잎 마름병(Xanthomonasoryzae), 중국 양배추 무름병(Erwinia aroideae), 궤양병(Xanthomonas citri), 벼호마엽고병(Cochliobolus miyabeanus), 바나나 반점(Mycosphaerella musicola), 오이 및 딸기의 회색곰팡이병(Botrytis cinerea), 포도노균병(Plasmopara viticola), 포도, 사과 및 배의 혹두병(Glomella cingulata), 채소의 흰비단병(Sclerotinia sclerotiorum), 참외의 탄저병(Colletotrichum lagenarium), 수지병(Diaporthe citri), 사과 백분병(Podosphaera leucotricha), 오이 백분병(Sphaerotheca fuliginea), 사과반점(Alternaria mali)과 같은 감자겹 둥근 무늬병(Alternaria solani) 및 배흑반(Alternaria kikuchiana)같은 감자겹 둥근 무늬병(Alternaria solani) 및 배흑반(Alternaria kikuchiana)같은 흑반, 그리고 사과 흑성병(Venturia inaequalis) 및 배흑성병 같은 흑성병에도 유효하다.
이러한 본 발명에 따른 활성 화합물은 용액, 유탁액, 수화제, 현탁액, 분말, 분제, 기포제, 파스타제, 용성분말, 입제, 에어로졸, 유제, 종자처리용 분말, 활성 화합물로 포화된 천연 및 합성물질, 중합한 물질 중의 매우 미세한 캅셀제, 종자용 피막 조성물, 그리고 훈증카아트리지(cartridge), 훈증캔, 훈증코일 및 ULV 냉무 및 온무제제같이 가열장치로 사용되는 제제로 전환시켜 사용할 수 있다. 이러한 제제는 활성화합물을 액체 또는 액화된 기체 또는 고체 희석제 또는 고체 희석제 또는 담체 등의 중량제와 혼합하는 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 이 때 임의로 유화제 및 분산제 또는 기포제 등의 계면활성제를 사용할 수 있다. 또한 중량제로 물을 사용할 경우 유기 용매를 보조 용매로 사용할 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들의 예는 다음 표 1 및 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
a) 메틸 3-메틸티오-2-(2,4-디클로로페닐)-3-페닐아미노-2-프로페노에이트의 제조
질소하의 무수 디메틸포름아미드 600㎖에 60
Figure kpo00031
소디움 하이드라이드 8.0g(0.2mol)을 넣고 0
Figure kpo00032
로 냉각, 교반하면서 메틸 2,4-디클로로페닐 아세테이트 43.8g(0.2mol)을 적가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 페닐 이소티오시아네이트 27.0g(0.2mol)을 0
Figure kpo00033
에서 적가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 다시 0
Figure kpo00034
에서 요오드메탄 28.4g(0.2mol)을 적가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음 1kg에 붓고 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물 70.7g(수율 96
Figure kpo00035
)를 얻었다. 생성물은 E와 Z의 1 : 1 혼합물이며 NMR 스펙트럼은 동일하다.1H NMR(CKCL3, 200MHz); δ10.7(br s, 1H), 7.45(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 4H), 7.25-7.21(m, 2H), 7.20-7.10(m. 1H), 3.62(s, 3H), 1.87(s, 3H)
b) 3-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오-1H-퀴놀린-4-온의 제조
상기 a)에서 얻은 E와 Z의 1 : 1의 혼합물인 메틸 3-메틸티오-2-(2,4-디클로로페닐-3-페닐아미노-2-프로페노에이트 70.7g(0.192 mol)을 디페닐에테르 500㎖에 넣고 260
Figure kpo00036
에서 40분간 교반하였다. 생성물을 감압증류하여 농축하고 n-헥산 500㎖를 가한 후 생성된 고체를 여과 건조하여 표제화합물 54.87g(수율 85
Figure kpo00037
)를 얻었다. mp. 291-2
Figure kpo00038
,1H NMR(DMSOd6, 200MHz) ; δ11.44(br s, 1H), 8.09-8.05(m, 1H), 7.78-7.64(m, 3H), 7.48-7.27(m, 3H), 2.57(s, 3H)
c) 3-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸설피닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
상기 b)에서 얻은 3-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오-1H-퀴놀린-4-온 33.6g(0.1mol)을 아세트산 500㎖, 30
Figure kpo00039
과산화수소 17g(0.15mol)에 넣고 80
Figure kpo00040
에서 7시간 교반하였다. 생성물을 감압증류하여 농축하고 얼음물 500㎖를 가한 후 생성된 고체를 여과 건조하여 34.5g(수율 98
Figure kpo00041
)를 얻었다.1H NMR(DMSOd6, 200MHz): δ9.75(br s, 1H), 8.40(dd, J=6,7, 1.5Hz, 1H), 7.66(dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.39(m, 3H), 7.32-7.21(m, 2H), 2.59(s, 3H)
이 때 과량의 과산화수소 28.3g(0.25mol)를 사용하고 반응온도를 110
Figure kpo00042
로하면 3-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸설포닐-1H-퀴놀린-4-온 33.5g(수율 91
Figure kpo00043
)을 얻었다.1H NMR(DMSOd6, 200MHz); δ9.40(br s, 1H), 8.35(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71(dd, J=6.9, 1.5Hz, 1H), 7.50-7.35(m, 5H), 2.91(s, 3H)
d) 3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
3-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸설피닐-1H-퀴놀린-4-온 32.5g(0.1mol)과 1,2,4-트리아졸 20.7g(0.3mol)의 혼합물을 230
Figure kpo00044
에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 얼음 500g을 가하고 생성된 백색 고체를 여과, 건조하여 불순물이 섞인 표제 화합물을 얻을 수 있으며, 이를 분리 및 정제과정없이 다음 반응에 이용할 수도 있다. mp. 272-3
Figure kpo00045
,1H NMR(DMSOd6, 200MHz); δ8.30(d, J=7.9Hz, 1H), 8.18-8.08(br s, 1H), 8.05-8.01(m, 1H),7.88-7.79(m, 1H), 7.76-7.63(m, 1H), 7.48-7.40(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.31-7.19(m, 2H), 7.21(s, 1H), MS(EI); 321(13), 322(60), 323(100), 324(35), 325(35), 326(21), 358(M+1,5), 359(8), 360(7), 361(6), 362(3)
[제조예 2]
3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
a) 메틸 3-메틸티오-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)아미노-2-프로페노에이트의 제조
제조예 1a와 같은 방법으로 메틸, 2,4-디클로로페닐 아세테이트와 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트, 요오드메탄을 반응시켜 표제 화합물을 수율 97
Figure kpo00046
로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 200MHz); δ10.65(br s, 1H), 7.46(d, J=2.3Hz 1H), 7.35-7.18(m, 4H), 7.08-6.99(m, 2H), 3.63(s, 3H), 1.86(s, 3H), MS(EI); 169(42), 170(37), 303(35), 304(47), 306(25), 307(45), 308(48), 338(63), 339(84), 340(100), 342(27), 343(32), 352(28), 353(30), 354(17), 386(M, 38), 388(96), 389(65), 390(53), 391(15)
b) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸티오-1H-퀴놀린-4-온의 제조
제조예 1b와 같은 방법으로 E와 Z의 1 : 혼합물인 메틸 3-메틸티오-2-(2,4-디클로로페닐-3-(4-플루오로페닐)아미노-2-프로페노에이트를 디페닐에테르 존재하에 260
Figure kpo00047
에서 40분간 고리화반응으로 표제화합물을 수율 87로 얻었다.1H NMR(DMSOd6, 200MHz); δ10.70(br s, 1H), 7.53(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.40(dd, J=9.1, 4.5Hz, 1H), 7.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07-6.88(m, 3H), 2.21(s, 3H), MS(EI); 272(15), 273(4), 274(7), 275(2), 303(22), 304(5), 305(7), 316(7), 317(20), 318(100), 319(23), 320(39), 321(7), 353(7), 354(M, 2), 355(4)
c) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸설피닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
제조예 1c와 같은 방법으로 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸티오-1H-퀴놀린-4-온을 아세트산 존재하에 30
Figure kpo00049
과산화수소의 산화반응으로 표제화합물을 수율 97
Figure kpo00050
로 얻었다.1H NMR(DMSOd6, 200MHz) ; δ9.93(br s, 1H), 8.08(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.65(dd, J=9.0, 4.3Hz, 1H), 7.57(d, J=2.1Hz, 1H), 7.47(ddd, J=9.0, 7.5, 2.8Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 2.63(s, 3H), MS(EI); 241(12), 242(93), 244(22), 270(16), 271(11), 272(44), 273(23), 274(8), 317(43), 318(100), 319(89), 320(7), 333(27), 335(39), 336(77), 337(18), 369(3), 370(M, 24), 371(8), 372(19), 373(4), 375(6)
d) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
제조예 1d와 같은 방법으로 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸설피닐-1H-퀴놀린-4-온과 1,2,4-트리아졸로부터 표제화합물을 수율 72
Figure kpo00051
로 얻었다. mp. 260-2
Figure kpo00052
,1H NMR(DMSOd6, 200MHz); δ8.50(br s, 1H), 7.97(dd, J=9.4, 4.9Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.89(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 7.62(ddd, J=9.4, 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.36(br s, 2H), 7.21(s, 1H), MS(EI); 287(9), 288(23), 290(16), 339(62), 340(80), 341(100), 342(24), 371(4), 373(2), 376(M+1, 1), 377(2), 378(0.7)
[실시예 1]
1-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온(1)과 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(19)의 제조
방법 1) 상기 제조예 1에서 얻은 3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 1.0g(2.8mol)과 탄산칼륨 0.77g(5.6mol), 요오드메탄 0.8g(5.6mol)을 테트라히드로푸란 20ml에 첨가하고 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 50ml를 가하고 유기층을 분리하였다. 수용액을 디클로로메탄 50ml로 다시 한번 추출하여 유기층을 테트라히드로푸란 용액과 혼합한 다음 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 생성물을 실리카켈 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 0.45g(1)(수율 43
Figure kpo00053
)[1H NMR(CDC3, 200 MHz); δ 8.47(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H),8.11(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.83-7.74(m, 1H), 7.61(d, J=7.7Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.36(d, J=2.0Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 3.44(s, 3H)]과, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(19) 0.57g(수율 55
Figure kpo00054
)[mp. 110-1
Figure kpo00055
,1H NMR(CDCI3, 200Hz); δ8.75(s, 1H), 8.18(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.84-7.75(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66-7.57(m, 1H), 7.39(d, J=0.9Hz, 1H), 7.32-7.30(m, 2H), 3.66(s, 3H)]를 얻었다.
방법 2) 상기 실시예 1에서 얻은 3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 1.0g(2.8mmol)과 탄산칼륨 0.77g(5.6mmol), 요오드메탄 0.8g(5.6mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 50ml를 가하고 디클로로메탄(50ml × 2회)를 넣어 유기층을 분리하였다. 혼합한 유기 용액을 물 100ml로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 0.063 g(1)(수율 6
Figure kpo00056
)과 3-(2,4-디클로페닐)-4-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(19) 0.93g(수율 90
Figure kpo00057
)을 얻었다.
[실시예 2]
1-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온(8)과 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(61)의 제조
3-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 대신에 상기 제조예 2에서 제조한 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 1g(2.7mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법 1)과 동일한 방법을 수행하여 1-메틸-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온(8) 0.44g(수율 42
Figure kpo00058
)[mp. 195-7
Figure kpo00059
,1H NMR(CDCl3, 200MHz); δ8.17(dd, J=8.6, 2.9Hz, 1H), 8.08(s, 2H), 7.64-7.54(m, 2H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 6.86(d, J=8.2Hz, 1H), 3.49(s, 3H),13C NMR(CDCl3); δ174.7, 158.8, 153.5, 153.4, 145.2, 141.6, 136.9, 135.6, 135.1, 132.0, 130.0, 129.4, 128.0, 127.9, 127.3, 122.3, 122.1, 118.7, 118.6, 112.3, 112.1, 35.4, IR(KBr, cm-1):3129, 1624, 1505, 1331, 1272, 1209, 1149, 991, 967, 879, 829, 799, MS(EI) : 352(6), 353(100), 354(21), 355(32), 356(8), 389(M,6), 391(4)]과, 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(61) 0.54g(수율 52
Figure kpo00060
)[mp. 150-2
Figure kpo00061
,1H NMR(CDCI3, 200MHz); δ 8.73(s, 1H), 8.12(dd, J=9.2, 4.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.81(dd, J=9.4, 2.8Hz, 1H), 7.60(ddd, J=9.2, 7.4, 2.8Hz, 1H), 7.43(d, J=1.1Hz, 1H), 7.36-7.33(m, 2H), 3.67(s, 3H),13C NMR(CDCl3); δ136.5, 163.4, 162.2, 160.2, 152.0, 144.4, 143.8, 135.4, 135.1, 133.1, 131.8, 131.7, 130.6, 129.2, 127.3, 124.2, 124.1, 121.8, 121.6, 117.0, 112.1, 106.7, 61.7, IR(KBr, cm-1) : 1586, 1502, 1448, 1376, 1207, 1106, 1013, 984, 956, 880, MS(EI) : 337(6), 338(35), 339(12), 340(15), 352(9), 353(100), 354(26), 355(38), 356(8), 389(M, 11), 391(8)]을 얻었다.
[실시예 3]
4-클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린(81)의 제조
상기 제조예 2에서 제조한 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 7.5g(0.02mol)을 포스포러스 옥시클로라이드 50ml에 넣고 70
Figure kpo00062
에서 30분간 교반하였다. 생성물을 감압증류하여 농축하고 반응 혼합물에 얼음물 50ml를 가하고 10
Figure kpo00063
탄산칼륨 수용액으로 pH=9되게 한 다음 디클로로메탄 50ml로 두 번 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(81) 6.5g(수율 83
Figure kpo00064
)를 얻었다. mp. 175-178
Figure kpo00065
,1H NMR(CDCl3, 200MHz); δ8.81(s, 1H), 8.17(dd, J=9.0, 5.1Hz, 1H), 7.95(dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(ddd, J=9.0, 8.0, 2.9Hz, 1H), 7.417(d, J=2.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=6.4, 2.0Hz, 1H), 7.17(d, J=6.4Hz, 1H), MS(EI) : 280(43), 282(15), 295(18), 295(18), 303(60), 305(34), 357(99), 358(100), 359(99), 360(63), 361(99), 362(27), 393(M, 4), 395(M+2, 2)
[실시예 4]
3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메틸티오-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(84)의 제조
상기 실시예 3에서 제조한 4-클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(84) 2.0g(5.1mol)과 소디움 티오메톡사이드 0.37g(5.3mol)을 테트라히드로메탄 20ml에 넣고 40
Figure kpo00066
에서 5시간 교반하였다.생성물을 감압증류하여 농축하고, 반응 혼합에 얼음물 50ml를 가하고 디클로로 메탄 50ml로 두 번 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메틸티오-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(84) 1.9g(수율 92
Figure kpo00067
)를 얻는다.1H NMR(CDCI3, 200MHz) ; δ8.67(s, 1H), 8.22(dd, J=9.9, 2.8Hz, 1H), 8.17(dd, J=9.1, 5.6Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.42(d, J=1.8Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.2Hz, 1H), 7.20(d, J=8.2Hz, 1H), 2.22(s, 3H)
[실시예 5]
3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메틸티오-2-(1,3-이미다졸-1-일)-퀴놀린(91)의 제조
a) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸설피닐-1H-퀴놀린-4-온 5.0g(0.014mol)과 탄산칼륨 2.0g(0.014mol)을 1-메틸-피롤리딘-2-온 30ml에 넣고 180
Figure kpo00068
에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 100g을 가하고 생성된 백색 고체를 여과 및 건조하여 표제화합물 2.94g(수율 64
Figure kpo00069
)를 얻었다.
b) 2,4-디클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-퀴놀린의 제조
상기 a)에서 얻은 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 2.94g(9.1mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 10ml에 넣고 100
Figure kpo00070
에서 30분간 교반하였다. 생성물을 감압증류하여 농축하고, 반응 혼합물에 얼음물 50ml를 가하고 10
Figure kpo00071
탄산칼륨 수용액으로 pH=9 되게 한 다음 디클로로메탄 50ml로 두번 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.1g(수율 95
Figure kpo00072
)를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 200MHz) ; δ 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(dd, J=9.1, 5.1Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.0, 2.8Hz, 1H), 7.71(d, J=1.8Hz, 1H), 7.59-7.39(m, 2H)
c) 2-클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메틸티오-퀴놀린의 제조
상기 b)에서 얻은 2,4-디클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-퀴놀린 3.1g(8.63mmol)과 소디움 티오메톡사이드 0.63g(9.0mmol)을 테트라히드로메탄 20ml에 넣고 40
Figure kpo00073
에서 5시간 교반하였다. 생성물을 감압증류하여 농축하고 반응 혼합물에 얼음물 50ml를 가하고 디클로로메탄 50ml로 두 번 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.6g(수율 81
Figure kpo00074
)를 얻었다. mp. 181-2
Figure kpo00075
,1H NMR(CDCl3, 200MHz); δ8.12(d, 1H, J=8.4Hz), 8.08(dd, 1H, J=9.2, 5.1Hz), 7.85(dd, 1H, J-8.5, 2.9Hz), 7.71(d, 1H, J=1.8Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 7.46(ddd, 1H, J=9.2, 8.5, 2.9Hz), 2.89(s, 3H)
d) 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메틸티오-2-(1,3-이미다졸-1-일)-퀴놀린(91)의 제조
상기 c)에서 얻은 2-클로로-3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메틸티오-퀴놀린 2.6g(7.0mmol)과 이미다졸 0.95g(14mmol), 탄산칼륨 1.93g(14mmol)을 디메틸포름아마이드 30ml에 넣고 120
Figure kpo00076
에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 100g을 가하고 생성된 백색 고체를 여과 및 건조하고 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.72g(수율 61
Figure kpo00077
)을 얻었다. mp. 89-90
Figure kpo00078
,1H NMR(CDCl3, 200MHz); δ 8.10(dd, 1H, J=9.2, 5.1Hz), 7.57-7.44(m, 3H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.10-6.94(m, 4H), 2.64(s, 3H)
[실시예 6]
3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메탄설포닐옥시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(100)의 제조
상기 제조예 2에서 제조한 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-퀴놀린-4-온 0.5g(1.33mmol)과 트리에틸아민 0.17g(1.73mol)을 디클로로메탄 10ml에 녹이고 교반하면서 0
Figure kpo00079
에서 메탄설포닐클로라이드 0.2g(1.73mol)을 가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 직접 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-4-메탄설포닐옥시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린(100) 0.59g(수율 98
Figure kpo00080
)를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 200MHz); δ 8.91(s, 1H), 8.15(dd, J=9.3, 5.1Hz, 1H), 7.97(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(ddd, J=9.3, 8.1, 2.9Hz, 1H), 7.50(d, J=1.8Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 2.65(s, 3H)
전술한 표 1및 표 2에 나타낸 화학식 1의 화합물들은 상기 실시예 1 내지 실시예 6에서와 마찬가지로 반응을 행하여 합성할 수 있다. 합성된 화합물들의1H NMR 스펙트럼은 표 3 및 표 4에 나타내었다.(실시예 1 내지 실시예 6에서 얻은 화합물도 함께 기재함).
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
Figure kpo00105
Figure kpo00106
Figure kpo00107
Figure kpo00108
Figure kpo00109
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
상기 실시예와 같이 제조된 본 발명의 화학식 1의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 선행 특허인 유럽 특허 제 247,760호에 개시한 화합물(본 발명의 화합물 I-3과 유사하나 R5가 수소임)에 대하여 하기 시험 방법에 의하여 살균 활성을 측정하였다. 이 때 식물 병원균에 대한 예방 효과(protective effect)를 조사하기 위하여, 시험 화합물 10ml을 10cl의 아세톤에 용해시키고, 이 용액에 트윈 20 250ppm 수용액 190ml를 첨가하여 그 농도가 50ppm이 되게 조정한 후, 이를 일정 크기의 기주 식물에 50ml이 되게 조정한 후, 이를 일정 크기의 기주 식물에 50ml씩 엽면 살포하였다. 약제가 살포된 식물을 실내온도에서 24시간 동안 방치하여 용매 및 물을 휘산시킨 뒤, 각기 아래와 같이 준비된 병원균을 접종하였다. 모든 실험은 2회 반복 실시하였다.
[시험예 1]
병원균(Pyricularia oryzae)의 균주를 쌀겨 한천배지(Rice Polish 20g, Dextrose 10g, Agar 15g, D. W. 11)에 접종하여 26
Figure kpo00113
배양기에서 2주간 배양하였다. 병원균이 자란 배지를 고무 쓸개로 배지 표면을 긁어 기중균사를 제거하고 형광등이 켜진 선반(25-28
Figure kpo00114
)에서 48시간동안 포자를 형성시켰다. 병균 접종은 형성시킨 분생 포자를 살균 증류수를 이용하여 일정 농도를 포자현탁액(106 포자/ml)를 만든 뒤 벼 도열병에 감수성이 낙동벼(3-4엽기)에 흘러내릴 정도로 충분히 분무하였다. 접종된 벼는 습실상에서 암상태로 24시간 놓아둔 뒤에, 상대습도 90
Figure kpo00115
이상이며 온도 26±2
Figure kpo00116
인 항온항습실에서 5일간 둔 뒤 발병 면적을 조사하였다. 병조사는 3-4엽기 벼의 최상위엽 바로 밑의 완전 전개된 잎에 형성된 병반면적을 표준 이병면적을 대비표에 준하여 조사하였다.
[시험예 2]
벼잎집무늬 마름병에 대한 살균효과
적당한 양의 밀기울을 11 배양병에 넣고 멸균한 후 감자 한천 배지에서 3일간 자란 병원균(Rhizoctonia solani)의 한천 조각을 접종한 후 배양된 균사덩어리를 적당히 잘게 마쇄하여 2-3엽기의 낙동벼가 자란 포트(5cm)에 고르게 접종하여 습실상(28±1
Figure kpo00117
)에서 배양 후 상대습도 80
Figure kpo00118
이상인 항온항습실에서 5일간 둔뒤 병 발생을 조사하였다. 발병 조사는 2-3 엽기 유묘의 잎집에 발병된 병반의 면적율을 잎집 면적에 대한 병반적이 차지하는 비율을 기준으로하여 작성한 이병면적을 대비표에 준하여 조사하였다.
[시험예 3]
오이 잿빛 곰팡이 병에 대한 살균 효과
토마토로부터 분리한 균주(Botrytis cinerea)를 감자한천배지(PDA)에 접종하고 25
Figure kpo00119
의 배양기에 플레이트를 놓아 광암상태하에서 15일간 배양하여 포자를 형성시켰다. 배지에 형성된 포자에 플레이트당 10ml의 증류수를 넣은 후 붓으로 포자를 긁어 이를 가제로 걸러서 포자를 수확한 다음 포자 농도가 106개/ml가 되게한 후 1엽의 병반 면적율을 조사하였다.
[시험예 4]
역병(Phytophthora infestans)균을 V-8 쥬스 한천(V-8 juice 200ml, CaCO34.5, agar 15g, distilled water 800ml) 배지에 올려놓고 20
Figure kpo00120
에서 16시간 광처리와 8시간 암처리하여 14일 배양한 후 포자를 수확하였다. 이 때 플레이트에 살균 증류수를 넣고 흔들어서 유주자낭을 균총으로부터 떼어낸 후 4겹 헝겊조각을 사용하여 유주자낭을 걸렀다. 수확한 유주자낭의 농도를 105개/ml로 조정하였고, 이 접종원을 토마토 유묘에 분무접종하여 20
Figure kpo00121
습실상에서 1일동안 습실 처리한 후 20
Figure kpo00122
, 상대습도 80
Figure kpo00123
이상의 항온항습실로 옮겨 4일동안 발병시킨 후 토마토 1엽고 2엽의 병반면적율(
Figure kpo00124
)을 조사하였다.
[시험예 5]
병원균(Puccinia recondita)은 실험실에서 식물체에 직접 계대 배양하여 사용하였다. 균주의 계대 배양 및 약효 조사를 위해 일회용 포트(직경 : 6.5cm)에 15립씩의 밀종사(은파)를 파종하여 온실에서 7일간 재배한 1엽기의 밀에 포자를 털어서 접종하였다. 접종한 1엽기의 밀은 20
Figure kpo00125
의 습실상에서 1일간 습실 처리한 후에 상대습도가 70
Figure kpo00126
인 20
Figure kpo00127
의 습실상에서 1일간 습실 처리한 후에 상대습도가 70
Figure kpo00128
인 20
Figure kpo00129
의 항온 항습실로 옮겨서 발병을 유도하고 접종 10일 후에 발병을 조사하였다. 발병조사는 녹병 포자를 접종한 지 10일 후에 병반 면적율을 조사하였다.
[시험예 6]
보리 흰가루 병에 대한 살균 효과
병원균(Erysiphe graminis f.sp.hordei)은 실험실에서 계대 배양하여 사용하였다. 균주의 계대 배양 및 약효 조사를 위해서 일회용 포트(직경: 6.5cm)에 15립씩의 보리종자(동보리 1호)를 파종하여, 온실(25±5
Figure kpo00130
)에서 7일간 재배한 1엽기의 보리에 흰가루병 포자를 털어 접종하여 발병시켰다. 위와 같은 방법으로 접종된 식물을 상대습도 50
Figure kpo00131
, 22-24
Figure kpo00132
정도의 항온 항습실에 옮겨 7일간 발병을 유도한 뒤 병반면적율을을 조사하였다.
상기 시험예 1 내지 6까지 시험결과에 대하여 하기 수학식 1에 따라 방제가를 산출하고, 하기 기준의 활성지수를 검사하여 표 5 및 표 6에 나타내었다.
Figure kpo00133
Figure kpo00134
Figure kpo00135
Figure kpo00136
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00139
Figure kpo00140
Figure kpo00141
Figure kpo00142
Figure kpo00143
또한 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 대표적인 화합물의 식물 병원균에 대한 치료 효과(curative effect)를 조사하여 그 결과를 표 7에 나타내었다. 치료효과 시험은, 밀붉은녹병균은 접종 24시간 후, 보리흰가루병균은 접종 48시간 후 각각 약제처리하여 방제가를 산출하고 활성 지수를 검사하였다.
Figure kpo00144
또한 상기 실시예에서 제조된 본 발명의 대표적인 화합물에 대하여 다음과 같은 시험방법에 의하여 항진균 활성을 측정하였다. 시험균 배양은 이스트 추출물 맥아 추출물 아가(Yeast extract Malt extract agar)(Difco)를 사용하였으며, MIC 측정은 RPMI-1640 브로스(Sigma Co., w/L-glutamine, wo/NaHCO3)에 MOPS 완충액을 0.165M이 되도록 가한 다음 pH를 7.0으로 조정하고 멸균된 1회용 0.22㎛막필터(Nalgene Co.)로 여과하여 사용하였다.
시험전 1일에 2차 계대 배양하여 순수하고 발육이 왕성한 각 시험균의 콜로노 2-3개를 면봉으로 긁어 멸균 생리 식염수가 들어있는 캡 튜브에 현탁하여 맥팔랜드 0.5 스탠다드(McFarland 0.5 standard)와 탁도가 일치하도록 조정하였다. 맥팔랜드 0.5(≒106CFU/ml)에 달하는 탁도로 조정된 균액을 멸균된 RPMI 1640 액체 배지로 500배 희석하여 2x103CFU/ml가 되게 하였다. 각각의 시험대상 항균 물질인 본 발명의 아졸일 퀴놀린 유도체를 DMSO에 녹여 1000㎍/ml의 원액을 제조하고, 이로부터 RPMI 1640 액체 배지를 이용하여 200㎍/ml의 용액을 제조한 다음 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39, 0.20, 0.10㎍/ml이 되도록 연속적으로 2배수 희석하였다. 각 농도별로 희석된 시료 용액을 UV광으로 멸균된 96웰 플레이트에 웰당 0.1ml씩 분주하고 여기에 준비된 시험균액을 0.1ml씩 추가로 분주하였다. 시험균의 접종이 끝난 플레이트에 덮개를 덮은 다음 각각의 30
Figure kpo00145
(mold)와 35
Figure kpo00146
(yeast) 항온 배양기에서 48시간(이스트) 또는 72시간(mold) 배양한 후 MIC를 육안으로 확인하였다. MIC는 성장 대조구 웰(growth control well)의 성장을 확인한 후, 항진균 물질이 함유된 웰중 균의 성장을 관찰할 수 없는 최소 농도를 MIC로 하였다. 상기 항진균 시험결과를 다음 표 8에 나타냈다.
Figure kpo00147
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 신규한 아졸일 퀴놀린 유도체는 선행 화합물에 비해 살균 활성이 뛰어날 뿐만 아니라 항진균 활성도 우수하다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 아졸일 퀴놀린 유도체 및 그의 산 부가염:
    Figure kpo00148
    상기식에서 W는 CH 또는 질소 원자이고,
    Q는
    Figure kpo00149
    또는
    Figure kpo00150
    이고, 여기서, R1, R2, R3및 R4는 길거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C5알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C4알킬티오, 페닐, CN 또는 NO2이고, X는 C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 알릴옥시, 프로파길옥시, 염소원자, CN, N3, NH2, 벤질옥시, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬기로 치환된 벤질옥시, 한 개 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시, C1-C3알킬카르보닐옥시, C1-C3할로알킬카르보닐옥시, C1-C3알킬설포닐옥시 또는 C1-C3할로킬카르보닐옥시, C1-C3할로알킬카르보닐옥시, C1-C3알킬설포닐옥시 C1-C3할로알킬설포닐옥시이고, R5는 C1-C4알킬, 아릴 또는 프로파길이다.
  2. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체를 포함하는 농원예용 살균제 조성물.
  3. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 항진균제 조성물.
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