KR100214902B1 - 벤조티아제핀 유도체 - Google Patents

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가즈미 이와끼
가즈끼 마쯔나가
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요시또시 가즈오
시오노기 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I) 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
[일반식 I]
상기식에서, X는 =N-A-R1또는 =C(R1)R2이고; A는 단일결합, 폴리메틸렌 또는 -CO-이고; R1및 R2는 각각 수소, C1∼C6알킬, C3∼C7사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤즈 히드릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹이고; Y는 수소, 할로겐, C1∼C6알킬, C3∼C7사이클로알킬, C1∼C6알콕시, 임의로 치환된 페녹시, 임의로 치환된 벤질옥시, 또는 임의로 치환된 벤질이고; Z는 수소 또는 아실이고; n은 2 내지 6의 정수이다.

Description

벤조티아제핀 유도체
본 발명은 신규 벤조티아제핀 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 Ca-길항물질뿐만 아니라 혈관확장제로 유용한 5-(피페리디닐알킬 또는 피페라지닐알킬)벤조티아제핀 유도에체 관한 것이다.
미합중국 특허 제3,562,257호에는 혈관 확장제로 유용한 벤조티아제핀 유도체가 언급되어 있다. 다른 벤조티아제핀 유도체, 예를들어 딜티아젬 유도체는 미합중국 특허 제4,584,131호 및 일본국 특허 공개(미심사) 제292271/1989호에 언급되어 있지만, 벤조티아제핀 유도체의 특정그룹, 즉 혈관 확장제 및 Ca-길항물질, 즉 심근 보호제로 유용한 본 발명의 5-(피페리디닐알킬 또는 피페라지닐알킬) 벤조티아제핀은 보고되어 있지 않다.
심근 또는 혈관 평활근의 수축은 Ca 이 세포로 침투되는 것과 관련이 있다고 공지되어 있다. 따라서, Ca-길항물질을 환자에게 투여하면 심장 수축 및 혈관 확장이 억제되고, 따라서 Ca-길항물질은 협심증, 심근경색증 및 부정맥과 같은 심장질환, 고혈압 및 대뇌혈관 구축(contracture)의 치료제로 유용하다.
딜티아젬은 협심증 및 본태성 고혈압의 치료에 광범위하게 사용되지만, 딜티아젬에 의한 심장 수축의 억제가 너무 격렬하다는 단점을 갖는다. 따라서, 이러한 단점이 없는 신규 약제가 오랫동안 필요하였다.
본 발명에 이르러, 하기 일반식(I)의 벤조티아제핀 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이, 배양된 심장 세포를 사용하는 경우, 추출된 혈관에 대해 탁월한 혈관 확장 작용을 하고 심근 허혈에 대해 강한 보호작용을 한다고 밝혀졌다 :
[일반식 I]
상기식에서, X는 =N-A-R1또는 =C(R1)R2이고; A는 단일결합, 폴리메틸렌 또는 -CO-이고; R1및 R2는 각각 수소, C1∼C6알킬, C3∼C7사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤즈히드릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹이고; Y는 수소, 할로겐, C1∼C6알킬, C3∼C7사이클로알킬, C1∼C6알콕시, 임의로 치환된 페녹시, 임의로 치환된 벤질옥시, 또는 임의로 치환된 벤질이고; Z는 수소 또는 아실이고; n은 2 내지 6의 정수이다.
또한 본 발명자에 의해 일반식(I)의 화합물이 심장 기능에 약간 억압 작용을 하고, 본 발명의 화합물이 관상동맥혈전증, 뇌경색증 등과 같은 일시적인 허혈질환, 및 본질적인 고혈압의 치료 또는 예방에 유용하다고 밝혀졌다. 본 발명의 상기 언급한 화합물(I)은 광학 활성 이성체 및 라세미체를 포함한다.
본 원에 사용된 용어 폴리메틸렌은 하나이상의 탄소원자를 갖는 알킬렌을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌을 포함한다.
용어 C1∼C6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미하고, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 3급-펜틸, 2-메틸부틸, n-헥실 및 이소-헥실이다.
용어 C3∼C7사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
용어 5 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹은 환내에 하나이상의 질소원자를 함유하고, 임의로 하나이상의 산소원자 및/또는 황 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로 사이클릭 그룹을 의미한다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 구체적인 예는 피톨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1, 3, 5-트리아지닐, 1, 2 4-트리아지닐, 1, 2, 3-트리아지닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이다. 이중에서 피리딜이 바람직하다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 이중에서 플루오로 및 클로로가 바람직하다.
용어 C1∼C6알콕시는 알킬 잔기가 직쇄 또는 분지된 쇄인 알칼옥시를 의미하고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부록시, 2급-부록시, 3급-부톡시, n-펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, 네오-펜틸옥시, 2급-펜틸옥시, 3급-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오-헥실옥시, 이소-헥실옥시, 2급-헥실옥시, 3급-헥실옥시등이 포함된다.
페닐, 벤즈히드릴, 5 내지 6원 헤테로사이클릭, 페녹시 또는 벤질옥시환상의 치환체는 C1∼C6알킬, C1∼C6알콕시, 할로겐 및 상기 정의한 알킬렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 하나 이상 선택될 수 있다.
용어 아실은 2 내지 7개의 탄소원자를 갖는 지방족아실(예를들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소-부티릴, 펜타노닐 및 헥사노닐), 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬카보닐(예를들어 사이클로프로판카보닐, 사이클로부탄카보닐, 사이클로펜탄카보닐 및 사이클로헥산카보닐), 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 아릴카보닐(예를들어 벤조일, p-톨루오일 및 나프토일)을 의미한다. 바람직한 아실 그룹은 지방족 아실(예를들어 아세틸 및 프로피오닐), 사이클로프로판카보닐, 사이클로부탄카보닐 및 벤조일이고, 이중에서 아세틸 및 프로피오닐이 가장 바람직하다.
일반식(I)로 나타낸 본 발명의 화합물은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
출발 화합물(IV)는 일본국 특허 공고(심사됨) 제43785/1971호, 문헌[Chem. Pharm. Bull., 18 2028, 1970, 및 동일한 문헌의 21 92, 1973] 등에 언급된 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 반응도식은 하기에 상세히 서술되어 있다.
[단계 1]
출발 화합물(IV)를 화합물(V)와 반응시켜 화합물(III)를 수득한다. 반응에 사용한 용매는 알콜(예:메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올), 니트릴(예:아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 탄화수소(예:벤젠 및 톨루엔), 에테르(예:테트라하이드로푸란 및 디옥산), 케톤(예:아세톤 및 메틸에틸케론), 아미드(예:N, N-메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피리돈), 설폭사이드(예:디메틸설폭사이드)이다. 바람직한 용매는 알콜, 에테르, 아미드 및 니트릴이고, 이중에서 이소프로판올 및 아세토니트릴이 가장 바람직하다.
반응에 사용한 염기는 금속 탄산염(예:탄산 나트륨 및 탄산칼륨), 금속 중탄산염(예:중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨), 알칼리 금속 수소화물(예:수소화나트륨 및 수소화리튬), 유기염기(예:1, 5-디아자비사이클로[4, 3, 0]논-5-엔 및 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]운데크-7-엔) 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 염기는 금속 탄산염(예:탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 금속 수소화물(예:수소화나트륨)이다. 반응 온도 및 반응 시간은 사용한 특정 염기 및 용매에 따라 변할 것이다. 그러나, 반응은 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 1시간 내지 4일동안 수행한다. 무기 염기를 반응에 사용하는 경우, 촉매량의 피리딘(예:4-디메틸아미노피리딘) 또는 크라운 에테르(예:18-크라운-6)를 가하면 반응이 촉진될 수 있다. 목적하는 생성물은 생성물을 유기 용매로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척하며, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킴으로써 수득할 수 있다. 생성물은, 경우에 따라, 재결정화, 칼럼 크로마토그라피 등과 같은 통상의 절차에 의해 더 정제할 수도 있다.
[단계 2]
화합물(III)을 화합물(VI)와 반응시켜 화합물(II)를 수득한다. 반응에 사용한 용매는 알콜(예:메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올), 니트릴(예:아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 탄화수소(예:벤젠 및 톨루엔), 에테르(예:테트라하이드로푸란 및 디옥산), 케톤(예:아세톤 및 메틸에틸케톤), 아미드(예:N, N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피리돈), 설폭사이드(예:디메틸설폭사이드)이다. 바람직한 용매는 알콜(예:메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올) 및 니트릴(예:아세토니트릴 및 프로피오니트릴)이고, 이중에서 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴이 가장 바람직하다.
반응에 사용한 염기는 금속 탄산염(예:탄산 나트륨 및 탄산칼륨), 금속 중탄산염(예:중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨), 알칼리 금속 수소화물(예:수소화나트륨 및 수소화리튬), 유기염기(예:1, 5-디아자비사이클로[4, 3, 0]논-5-엔 및 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]운데크-7-엔)중에서 선택될 수 있다. 바람직한 염기는 금속 탄산염(예:탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 금속 수소화물(예:수소화나트륨)이다. 반응 온도 및 반응 시간은 사용한 특정 염기 및 용매에 따라 변할 것이다. 그러나, 반응은 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 1시간 내지 4일동안 수행한다. 무기 염기를 반응에 사용하는 경우, 촉매량의 피리딘(예:4-디메틸아미노피리딘) 또는 크라운 에테르(예:18-크라운-6)를 가하면 반응이 촉진될 수 있다. 목적하는 생성물은 생성물을 유기 용매로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척하며, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킴으로써 수득할 수 있다. 생성물은, 경우에 따라, 재결정화, 칼럼 크로마토그라피 등과 같은 통상의 절차에 의해 더 정제할 수도 있다.
[단계 3]
화합물(II)를 화합물(VII)와 반응시켜 화합물(I)를 수득한다. 반응을 간섭하지 않는한 임의의 용매를 반응에 사용할 수 있다. 예를들어, 탄화수소(예:헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 사이클로헥산), 할로겐화 탄화수소(예:디클로로메탄, 클로로포름 및 1, 2-디클로로에탄), 에테르(예:에테르 및 테트라하이드로푸란), 에스테르(예:에틸 아세테이트)를 사용할 수도 있다.
바람직한 용매는 할로겐화 탄화수소이고, 이중에서 디클로로메탄이 가장 바람직하다.
반응에 사용한 염기는 유기 염기, 예를들어 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 N-메틸모르폴린을 포함한다. 용매로서 과량의 염기를 사용할 수 있다.
반응 온도는 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 범위일 수 있다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 변하지만, 반응은 1 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 20시간내에 종결될 것이다. 목적하는 생성물은 생성물을 유기 용매, 예를들어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척 하며, 세척된 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조된 추출물로 부터 용매를 증발시킴으로써 수득할 수 있다. 생성물은, 재결정화, 칼럼 크로마토그라피 등과 같은 통상의 절차에 의해 더 정제할 수도 있다.
본 발명의 화합물(I) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 순환계 질환을 치료하기 위한 치료제로서 사용할 수 있다. 상기 화합물 및 그의 염은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제의 도움으로 분제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사액으로 제형화 할 수도 있고, 환자에게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 투여량은 특정 환자의 상태 및 투여경로에 따라 변한다. 그러나, 일반적으로 1일 투여량은, 경구 투여하는 경우, 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 100mg이고, 정맥내 투여하는 경우, 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 30mg이다. 이 투여량은 환자의 상태에 따라 1회에 또는 2회로 나누어 투여할 수도 있다.
하기 상세히 기재된 실시예는 본 발명의 특정한 구체적인 태양을 예시함으로써 제시되어 있다.
[실시예 1]
3-아세톡시-5-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-1)
(1) 8.395g(25.0mmol)의 2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(IV-1), 4.723g(30.0mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판(V-1) 및 4.146g(30.0mmol)의 K2CO3를 168ml의 아세톤에 용해시켰고, 혼합물을 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여, 디클로로메탄 유출액 부분으로부터 10.96g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-(3-클로로프로필)-8-클로로-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(III-1)을 수득하였다.
수득한 화합물을 에틸 아세태이트로부터 재결정화하여 무색 프리즘 9.146g을 88.7%의 수율로 수득하였다.
융점 : 103-106℃
C19H19NO3SCl2에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 55.35; H, 4.64; N, 3.40
실측치 : C, 55.31; H, 4.70; N, 3.38
IRvmax(Nujol) : 3452, 1651cm-1
NMR(CDCl3)δ : 2.19(2H, m), 2.84(OH), 3.69(3H, m), 4.63(1H, m), 3.82(3H, s), 4.31(1H, d, d), 4.93(1H, d), 6.90-7.75(7H, m).
(2) 412mg(1mmol)의 상기 수득한 화합물(III-1) 및 324mg(2mmol)의 4-페닐피페라진(VI-1)을 4ml의 아세토니트릴중에 용해시켰다. 이 혼합물에 촉매로서 166mg(1mmol)의 요오드화 칼륨을 가하였고, 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 에틸 아세테이트 유출액 부분으로부터 440mg의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[3-(4-페닐피페라지닐)프로필]-8-클로로-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(III-1)을 수득하였다. 수득한 화합물(III-1)을 n-헥산으로 부터 재결정하여 무색 프리즘 400mg을 74.3%의 수율로 수득하였다.
융점 : 70-71℃
C29H32ClN3O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 64.74; H, 6.00; N, 7.81
실측치 : C, 6451; H, 6.04; N, 7.77
IRvmax(Nujol) : 3460, 1661, 1251, 1093cm-1
NMR(CDCl3)δ : 1.95(2H, m), 2.54(6H, m), 2.88(1H, d), 3.16(4H, m), 3.64(1H, m), 3.82(3H, s), 4.31(1H, d, d), 4.52(1H, m), 4.93(1H, d), 6.88(4H, m), 7.35(7H, m), 7.73(1H, d).
(3) 5ml의 아세트산 무수물에 800mg(1.5mmol)의 상기 수득한 화합물(II-1)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이 잔사를 10ml의 디클로로메탄에 용해시키며, 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여, 에틸아세테이트 유출액 부분으로부터 850mg의 목적하는 화합물(I-1)을 수득하였다. 수득한 화합물(I-1)의 염산염을 아세톤으로부터 재결정화하여, 무색 과립 결정체 600mg 61.3%의 수율로 수득하였다.
융점 : 143-146℃
C31H36Cl3N3O4S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 56.97; H, 5.51; N, 6.43
실측치 : C, 57.31; H, 5.66; N, 6.80
IRvmax(Nujol) : 3420, 1750, 1684, 1250, 1180cm-1
NMR(CDCl3)δ : 1.91(3H, s), 2.4(2H, m), 3.34(4H, m), 3.5(6H, m), 3.83(3H, s), 4.13(2H, m), 5.05(1H, d), 5.12(1H, d), 6.93(2H, d), 7.4(9H, m), 7.76(1H, d).
[실시예 2 내지 16]
실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화합물(I-2) 내지 (I-16)을 제조하였다.
(2) 3-아세톡시-5-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온-(I-2)
(3) 3-아세톡시-5-[3-(4-(2-피리딜)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온-(I-3)
(4) 3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온-(I-4)
(5) 3-아세톡시-5-[3-(4-피페로닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-5)
(6) 3-아세톡시-5-[3-(4-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-6)
(7) 3-아세톡시-5-[3-(4-(2-푸로일)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-7)
(8) 3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-8)
(9) 3-아세톡시-5-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-9)
(10) 3-아세톡시-5-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-10)
(11) 3-아세톡시-5-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-11)
(12) 3-아세톡시-5-[3-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-12)
(13) 3-아세톡시-5-[2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)에틸]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-13)
(14) 3-아세톡시-5-[3-(4, 4-디페닐-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-14)
(15) 3-아세톡시-5-[3-(4, 4'-디플루오로벤즈히드릴)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-15)
(16) 3-아세톡시-5-[3-(4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온(I-16)
[실시예 17]
(2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-17)
(1) 실시예 1(1)과 실질적으로 동일한 방법으로, 출발 물질로서 (2S-시스)-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 처리하였다.
(2) 실시예 1의 단계 2 및 단계 3과 실질적으로 동일한 방법으로 4-(2-메톡시페닐)피페라진을 처리하여, 목적하는 화합물(I-17)을 무색프리즘으로서 97.0%의 수율로 수득하였다.
융점 : 109-111℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화)
C32H36ClN3O5S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 62.99; H, 5.95; N, 6.89
실측치 : C, 63.09; H, 6.00; N, 6.77
IRvmax(Nujol):1746, 1678cm-1
NMR(CDCl3)δ : 1.90(2H, m), 1.91(3H, s), 2.77(10H, m), 3.63(1H, m), 4.47(1H, m), 3.83(3H, s), 3.85(3H, s), 5.03(1H, d), 5.15(1H, d), 7.28(11H, m)
비선광도 : [α]D＋109.3±1.5(25℃, c=1.007, MeOH)
[실시예 18 내지 39]
실시예 17과 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화합물(I-18) 내지 (I-39)를 제조하였다.
(18) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드 (I-18)
(19) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 포스페이트 (I-19)
(20) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 시트레이트 (I-20)
(21) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트 (I-21)
(22) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-22)
(23) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-벤즈히드릴)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-23)
(24) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(4, 4'-디클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-24)
(25) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-25)
(26) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-26)
(27) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-사이클로헥실)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-27)
(28) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-28)
(29) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-29)
(30) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2, 4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-30)
(31) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(3, 4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-31)
(32) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-32)
(33) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-33)
(34) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[5-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)펜틸]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-34)
(35) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-메톡시-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-35)
(36) (2S-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-메틸-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-36)
(37) (2S-시스)-3-하이드록-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-37)
(38) (2R-시스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-38)
(39) (2S-트랜스)-3-아세톡시-5-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]-2, 3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 (I-39)
화합물(I-1) 및 (I-17)을 제외한 상기 화합물의 화학구조식 및 수율은 표 1에 목록화되어 있고, 상세한 반응 조건은 표 2에 요약되어 있다. 또한, 표 3은 목적하는 생성물의 물리화학적 성질 및 그의 재결정화에 사용된 용매를 나타낸다.
하기 약리학 실험은 본 발명의 화합물(I)에 대해 수행하였다.
[실험 1]
칼슘 통로 길항작용 및 α-차단작용(추출된 혈관에 대한 이완작용)
2 내지 3kg 체중의 수컷 래비트(래비톤(Rabiton), 일본국의 백색 종)에 펜토바비탈(50mg/kg)을 정맥내 투여하여 마취시키고, 겨드랑이 동맥을 절단하여 방혈시킴으로써 희생시켰다. 대퇴 동맥을 추출하고, 동맥 주위의 결합조직을 제거하여, 나선형 표본을 제조하였다. 이 표본을 37℃ 크랩스헨젤라이트 영양액(Krebs-Henseleit nutritious solution)으로 채워진 기관욕(20cc)에 현탁시키고, 95% O＋5% CO혼합기체를 폭기시켰다. 1.5g의 휴지상태의 장력을 대퇴동맥에 가하였다. 표본의 장력의 등장성 변화를 F-D 픽업 닛폰 코덴(F-D pickup Nippon Koden(TB-611T)) 및 프리암프(Preamp (Nippon Koden))를 거쳐 열형 기록계(Nippon Koden WT-685G)에 기록한다. 시험 화합물의 Ca-길항작용은 50mM KCℓ를 가함으로써 초래된 구축에 대한 시험 화합물의 누적 첨가에 의한 이완 작용을 관찰함으로써 평가하였다. α-차단 작용은 1μM 노레피네프린(NE)을 가함으로써 초래된 구축에 대한 이러한 이완 작용을 관찰하여 유사하게 평가하였다. 혈관이 갖는 최대이완 능력은 0.1mM의 파파베린을 가할 때 관찰된 혈관의 이완반응과 동일하다고 정의되었다. 최대 이완의 50%를 제공하는데 필요한 특정 화합물의 농도(IC)는 상기 시스템을 사용하여 측정하였다. 결과는 표 4에 제시되어 있다.
[실험 2]
배양된 심장 세포에 대한 저산소증 치료작용
본 발명의 화합물의 저산소증 치료 작용은 심근 세포의 보호와 관련한 그의 작용을 연구하여 조사하였다.
심장 세포의 제1배양액을 갓난 Crj-SD래트(태어난지 2 내지 3일됨)로부터 제조하고, 실험에 사용하였다. 제1배양액을 죤스(Jones R.L.) 등의 문헌[Am. J. Pathol., 135, 541-556, 1989]에 언급된 방법에 따라 제조하였다. 이어서, 심장세포를 콜라게나제 및 판크레아틴을 사용하여 심실 세포로부터 단리시키고, 이어서 심장 세포를 퍼콜 밀도-구배 원심분리에 의해 세포조작, 적혈구 및 섬유아세포로부터 분리하고 정제하였다.
세포를 2 내지 3×10 세포/3.5cm 평판의 비로 배양판상에 분포시키고, 세포를 37℃로 유지시킨 항온기(5% CO/95% 공기)에서 10% 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum, FBS)을 함유한 둘베코즈 모디파이드 이글스 베지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)에서 2일동안 배양하였다. 심장세포가 충분히 성장한 후, 배양 배지를 FBS가 없는 DMEM으로 바꾸고, 배양액을 1일동안 더 배양하였다. 수득한 세포를 실험에 사용하였다.
저산소증은 잔류하는 O를 포획하고, 이를 H/CO발생주머니 및 촉매의 작용에 의해 HO로 바꿈으로써 저산소증을 발생시키는 기체 파크 혐기성 챔버(Gas Pak Anaerobic Chamber, BBL)를 사용하여 발생시켰다. 배양 배지를 FBS와 글루코즈가 없는 DMEM으로 바꾼 심장 세포 배양판을 상기 챔버에 장치시키고, 이 챔버를 항온기에 놓았다. 시험 화합물의 저산소증 치료 활성은 크레아틴 포스포키나제 활성이 배양배지로 누출되는 것을 억제하는 비율을 측정함으로써 결정하였다.
시험 화합물을 가용화제로서 HCO-50을 사용하여 DMSO에 모두 용해시키고(DMSO:HCO-50=9:1), 배양판에 직접 적하시켰다. 배양 배지중의 DMSO 및 HCO-50의 최종 농도를 각각 0.09% 및 0.01%로 맞추었다. CPK활성을 올리버(Oliver) 방법으로 부터 변형된 비색법(Wako Kit)에 의해 측정하였다. 시험결과는 표 5에 요약되어 있다.
표의 숫자들은 음의 대조물(시험 화합물이 첨가되지 않았음)의 경우 CPK누출 양을 100%로 정의하는 경우 시험 화합물과 관련하여 측정된 CPK누출의 억제율(%)에 의해 시험 화합물의 심장세포-보호 활성을 나타낸 것이다. 표 5는 본 발명의 화합물이 양의 대조물(딜티아젬)보다 큰 보호활성을 나타낸다고 명백히 보여준다.
[실험 3]
마취되지 않은 자발성 고혈압 래트(spontaneous hypertensive rat, SHR)의 혈압 및 심박수에 대한 본 발명의 화합물의 작용
수컷 일본 챨스-리버(Japanese Charles-River) SHR(태어난지 13 내지 17주됨)을 실험에 사용하였다.(S. Matsuda, J. Pharmacol. Method, 17 361, 1987). 동물의 최고 혈압(Systolic blood pressure, SBP) 및 심박수는 시험 화합물의 투여전에, 투여한지 2시간 후 및 4시간후에 꼬리 정맥압용 혈압측정기를 사용하여 침입적이지 않게(간접적으로)측정하였다.
시험 화합물을 DMSO(100%)에 용해시키고, 경구 투여하였다.
투여한지 2시간 후 및 4시간후에 측정한 SBP 및 심박수의 감소된 값은 투여전에 측정한 값과 비교하여 하기표에 백분율(%)로 나타낸다.
[실험 4]
괴사 치료 활성
200 내지 250g 체중의 수컷 SIc 위스타(Wistar) 래트를 우레탄(1g/kg)으로 마취시키고, 좌측 관상동맥의 하행지를 20분 동안 결찰시키고, 이어서 혹크(Hock) 등에 의해 기술된 방법(Hock, C. E., Ribeiro, L.G., Tand Lefer, A.M., AM. Heart J., 109 222, 1985)에 따라 재관류시켰다. 시험하려는 화합물을 생리 식염수에 용해시키거나, 또는 먼저 DMSO/HCO-50(9:1) 혼합물에 용해시키고, 이어서 생리 식염수 또는 0.25M 슈크로즈 수용액으로 희석시키고, 결찰전에 10분동안 0.15ml/kg/분의 속도로 우측 경정맥내로 주입시켰다. 재관류후 3시간동안 래트를 따뜻한 매트상에서 열을 차단시켰다. 120분후에, 심장을 추출하고, 좌심실의 자유벽을 냉동시키고, CPK활성이 측정될 때까지 저장하였다.
CPK활성은 보다 적게 변형시킨후 베르나우어(Bernauer, W.)의 방법에 따라 측정하였다(Arch. int. Pharmacodyn., 231 90, 1978). 이어서, 추출된 조직을 1mM 머캅토에탄올을 함유한 10 부피의 0.1M Tris/HCl(pH 7.5)에 균질화시키고, 20,000g으로 20분동안 원리분리하였다. 시판용 키트(CPK-Test, 와코)를 사용하여 상등액의 CPK 활성을 측정하였다. 표준물로서 혈청 CPK를 사용하여 CPK를 측정하고, μ/mg 단백질로 표현하였다.
허혈로 인한 심근 손상의 억제율(시험 화합물을 투여하는 경우 얻어지는)은 활성 대조물 딜티아젬을 투여한 경우 수득된 억제율과 비교하였다. 억제 정도는 좌심실에 보유된 CPK 활성에 의해 측정하였다. 시험 결과는 표 7에 제시되어 있으며, 각각의 투여량에서 보유율(%)은 하기 식을 근거로 계산하였다.
보유율(%)=[(시험 화합물을 투여할 때 보유된 CPK 활성)-(배지만을 투여할 때 보유된 CPK 활성)]/[(처리되지 않은 동물이 소유한 CPK 활성)-(배지만을 투여할 때 보유된 CPK 활성)]

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염:
    [일반식 I]
    상기식에서, X는 =N-R1이고; R1은 메톡시페닐이고; Y는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고; Z는 수소 또는 아세틸이고; n은 3 내지 6의 정수이다.
  2. 필수 성분으로 제1항의 화합물을 포함하는 Ca-길항물질로 사용되는 약학 조성물.
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