JPH05201865A - ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体Info
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- JPH05201865A JPH05201865A JP4282874A JP28287492A JPH05201865A JP H05201865 A JPH05201865 A JP H05201865A JP 4282874 A JP4282874 A JP 4282874A JP 28287492 A JP28287492 A JP 28287492A JP H05201865 A JPH05201865 A JP H05201865A
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式:
【化1】
(式中、Xは>N-A-R1または>C(R1)R2;Aは単結
合、ポリメチレンまたは-CO-;R1およびR2はそれぞ
れ水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い5〜6員複素環基;Yは水素、ハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル;Zは水素またはアシル;nは2〜
6の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有
するカルシウム拮抗剤。 【効果】 本発明化合物は、冠血管梗塞や脳梗塞などの
一過性虚血性疾患あるいは本態性高血圧症の治療または
予防に有効である。
合、ポリメチレンまたは-CO-;R1およびR2はそれぞ
れ水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い5〜6員複素環基;Yは水素、ハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル;Zは水素またはアシル;nは2〜
6の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有
するカルシウム拮抗剤。 【効果】 本発明化合物は、冠血管梗塞や脳梗塞などの
一過性虚血性疾患あるいは本態性高血圧症の治療または
予防に有効である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾチアゼピン
誘導体に関し、更に詳しくは、Ca拮抗作用を有する5
-(ピペリジニルアルキルおよびピペラジニルアルキル)
ベンゾチアゼピン誘導体に関する。
誘導体に関し、更に詳しくは、Ca拮抗作用を有する5
-(ピペリジニルアルキルおよびピペラジニルアルキル)
ベンゾチアゼピン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】USP3,562,257には冠血管拡張
作用があるベンゾチアゼピン誘導体(ジルチアゼム)が開
示されている。然し乍ら、その後、ジルチアゼムの誘導
体が数多く合成されている(USP4,584,131、
特開平2−292271)が、本発明が提供するような
血管拡張作用と心筋保護作用とを同時に有する5-(ピペ
ラジニルアルキル)ベンゾチアゼピン誘導体に関する報
告は見当らない。
作用があるベンゾチアゼピン誘導体(ジルチアゼム)が開
示されている。然し乍ら、その後、ジルチアゼムの誘導
体が数多く合成されている(USP4,584,131、
特開平2−292271)が、本発明が提供するような
血管拡張作用と心筋保護作用とを同時に有する5-(ピペ
ラジニルアルキル)ベンゾチアゼピン誘導体に関する報
告は見当らない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】心筋や血管平滑筋の収
縮にカルシウムイオンの細胞内への流入が関与している
ことはよく知られており、この流入を阻止するカルシウ
ム拮抗薬の投与は心収縮の抑制、血管拡張作用等をもた
らし、狭心症、心筋梗塞、不整脈等の心疾患、高血圧、
脳血管攣縮等の治療薬として有用である。ジルチアゼム
は、狭心症の改善、本態性高血圧症の治療に広く使われ
ているが、心収縮の抑制作用が強いのが欠点とされてお
り、これらの改善が要望されている。
縮にカルシウムイオンの細胞内への流入が関与している
ことはよく知られており、この流入を阻止するカルシウ
ム拮抗薬の投与は心収縮の抑制、血管拡張作用等をもた
らし、狭心症、心筋梗塞、不整脈等の心疾患、高血圧、
脳血管攣縮等の治療薬として有用である。ジルチアゼム
は、狭心症の改善、本態性高血圧症の治療に広く使われ
ているが、心収縮の抑制作用が強いのが欠点とされてお
り、これらの改善が要望されている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に
鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式(I):
鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式(I):
【化2】 (式中、Xは>N-A-R1または>C(R1)R2;Aは単結
合、ポリメチレンまたは-CO-;R1およびR2はそれぞ
れ水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い5〜6員複素環基;Yは水素、ハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル;Zは水素またはアシル;nは2〜
6の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩が、摘出血管において
優れた血管拡張作用および培養心筋細胞において強い虚
血心筋保護作用を示し、また心機能抑制作用は軽度にな
り、これが種々の冠血管梗塞や脳梗塞などの一過性虚血
性疾患あるいは本態性高血圧症の治療または予防に効果
のあることを見出して本発明を完成した。尚、本発明化
合物はその全ての光学活性体およびラセミ体を包含す
る。
合、ポリメチレンまたは-CO-;R1およびR2はそれぞ
れ水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い5〜6員複素環基;Yは水素、ハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル;Zは水素またはアシル;nは2〜
6の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩が、摘出血管において
優れた血管拡張作用および培養心筋細胞において強い虚
血心筋保護作用を示し、また心機能抑制作用は軽度にな
り、これが種々の冠血管梗塞や脳梗塞などの一過性虚血
性疾患あるいは本態性高血圧症の治療または予防に効果
のあることを見出して本発明を完成した。尚、本発明化
合物はその全ての光学活性体およびラセミ体を包含す
る。
【0005】本明細書中、ポリメチレンとは、C1以上
のメチレン鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、
トリメチレンおよびテトラメチレンが挙げられる。
のメチレン鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、
トリメチレンおよびテトラメチレンが挙げられる。
【0006】C1〜C6アルキルとは、直鎖状または分岐
状の炭素原子1〜6のアルキルを意味し、例えば、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、2−メチルブチル、n−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルなどが挙げられる。
状の炭素原子1〜6のアルキルを意味し、例えば、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、2−メチルブチル、n−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルなどが挙げられる。
【0007】C3〜C7シクロアルキルとは、炭素原子3
〜7個で形成されるシクロアルキルを意味し、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび
シクロヘキシルが挙げられる。
〜7個で形成されるシクロアルキルを意味し、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび
シクロヘキシルが挙げられる。
【0008】5〜6員複素環基とは、窒素原子1個以上
含み、その他に1個以上の酸素原子および/または硫黄
原子を有していてもよい飽和もしくは不飽和の5〜6員
の環を意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,
2,3-トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,
2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,
5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-
チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジ
アゾリル、フリル、チエニル等が挙げられるが、特にピ
リジルが好ましい。
含み、その他に1個以上の酸素原子および/または硫黄
原子を有していてもよい飽和もしくは不飽和の5〜6員
の環を意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,
2,3-トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,
2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,
5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-
チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジ
アゾリル、フリル、チエニル等が挙げられるが、特にピ
リジルが好ましい。
【0009】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を意味するが、特にフッ素または塩素が好まし
い。
ヨウ素を意味するが、特にフッ素または塩素が好まし
い。
【0010】C1〜C6アルコキシとは、アルキル部分が
直鎖状であっても分枝状であってもよいアルキルオキシ
基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキ
シ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチ
ルオキシ、n-ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、i-
ヘキシルオキシ、s-ヘキシルオキシ、t-ヘキシルオキシ
等が挙げられる。
直鎖状であっても分枝状であってもよいアルキルオキシ
基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキ
シ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチ
ルオキシ、n-ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、i-
ヘキシルオキシ、s-ヘキシルオキシ、t-ヘキシルオキシ
等が挙げられる。
【0011】本発明において、フェニル、ベンズヒドリ
ル、5〜6員複素環基、フェノキシ、ベンジルオキシま
たはベンジルに置換しうる置換基としては、前記のC1
〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンおよび
アルキレンジオキシ等が例示され、これらは互いに独立
して、1個以上置換しうる。
ル、5〜6員複素環基、フェノキシ、ベンジルオキシま
たはベンジルに置換しうる置換基としては、前記のC1
〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンおよび
アルキレンジオキシ等が例示され、これらは互いに独立
して、1個以上置換しうる。
【0012】アシルとは、例えば、炭素数2乃至7個の
脂肪族アシル基(アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等)、炭素
数4乃至7個のシクロアルキルカルボニル基(シクロプ
ロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペ
ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等)かつ
または炭素数7乃至11個のアリ−ルカルボニル基(ベ
ンゾイル、p-トルオイル、ナフトイル等)をあげること
ができるが好適には、アセチル、プロピオニルのような
脂肪族アシル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタ
ンカルボニル、ベンゾイルであり、特に好適にはアセチ
ル、プロピオニルである。
脂肪族アシル基(アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等)、炭素
数4乃至7個のシクロアルキルカルボニル基(シクロプ
ロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペ
ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等)かつ
または炭素数7乃至11個のアリ−ルカルボニル基(ベ
ンゾイル、p-トルオイル、ナフトイル等)をあげること
ができるが好適には、アセチル、プロピオニルのような
脂肪族アシル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタ
ンカルボニル、ベンゾイルであり、特に好適にはアセチ
ル、プロピオニルである。
【0013】本発明化合物(I)は以下に示す反応工程式
に従って製造することができる。一般式(IV)で示され
る出発物質は、特公昭46−43785、Chem. Pharm.
Bull., 18 2028, (1970), ibid. 21 92 (1973)に記載の
方法で製造できる。
に従って製造することができる。一般式(IV)で示され
る出発物質は、特公昭46−43785、Chem. Pharm.
Bull., 18 2028, (1970), ibid. 21 92 (1973)に記載の
方法で製造できる。
【化3】 前記反応を以下に各工程毎に説明する。
【0014】第1工程 化合物(IV)を化合物(V)と反応させて、化合物(II
I)を得る。溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、
プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル
類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類;ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン類;N,N-ジメチル
ホルムアミド、N-メチル-2-ピリドンのようなアミド
類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等が
あげられるが、好適にはアルコ−ル類、エ−テル類、ア
ミド類またはニトリル類であるが、とりわけ、イソプロ
パノ−ル、アセトニトリルが好ましい。
I)を得る。溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、
プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル
類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類;ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン類;N,N-ジメチル
ホルムアミド、N-メチル-2-ピリドンのようなアミド
類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等が
あげられるが、好適にはアルコ−ル類、エ−テル類、ア
ミド類またはニトリル類であるが、とりわけ、イソプロ
パノ−ル、アセトニトリルが好ましい。
【0015】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような金属炭酸塩、重曹、重炭酸カ
リウムのような金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムのような水素化アルカリ金属、1,5-ジアザ
ビシクロ[4,3,0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基があげられ
るが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属である。反応温度および反応時間は、使用される塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常0〜120℃(好
適には0乃至80℃)、1時間乃至4日間である。本反
応は無機の塩基を使用する場合、4-ジメチルアミノピ
リジンのようなピリジン類、18-クラウン-6のような
クラウンエ−テルを触媒量反応系中に添加すると促進さ
れることがある。目的物は、酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等
でさらに精製できる。
ム、炭酸カリウムのような金属炭酸塩、重曹、重炭酸カ
リウムのような金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムのような水素化アルカリ金属、1,5-ジアザ
ビシクロ[4,3,0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基があげられ
るが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属である。反応温度および反応時間は、使用される塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常0〜120℃(好
適には0乃至80℃)、1時間乃至4日間である。本反
応は無機の塩基を使用する場合、4-ジメチルアミノピ
リジンのようなピリジン類、18-クラウン-6のような
クラウンエ−テルを触媒量反応系中に添加すると促進さ
れることがある。目的物は、酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等
でさらに精製できる。
【0016】第2工程 化合物(III)を化合物(VI)と反応させて、化合物
(II)を得る。溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−
ル類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニト
リル類;ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類;N,N-ジメ
チルホルムアミド、N-メチル-2-ピリドンのようなア
ミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
等があげられるが、好適にはメタノ−ル、エタノ−ル、
プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル
類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類である。とりわけ、エタノ−ル、イソプロパノ−
ル、アセトニトリル等が好ましく用いられる。
(II)を得る。溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−
ル類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニト
リル類;ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類;N,N-ジメ
チルホルムアミド、N-メチル-2-ピリドンのようなア
ミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
等があげられるが、好適にはメタノ−ル、エタノ−ル、
プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル
類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類である。とりわけ、エタノ−ル、イソプロパノ−
ル、アセトニトリル等が好ましく用いられる。
【0017】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような金属炭酸塩、重曹、重炭酸カ
リウムのような金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムのような水素化アルカリ金属、1,5-ジアザ
ビシクロ[4,3,0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基があげられ
るが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属である。反応温度および反応時間は、使用される塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常0〜120℃(好
適には0乃至80℃)、1時間乃至4日間である。本反
応は無機の塩基を使用する場合、4-ジメチルアミノピ
リジンのようなピリジン類、18-クラウン-6のような
クラウンエ−テルを触媒量反応系中に添加すると促進さ
れることがある。目的物は、酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等
でさらに精製できる。
ム、炭酸カリウムのような金属炭酸塩、重曹、重炭酸カ
リウムのような金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムのような水素化アルカリ金属、1,5-ジアザ
ビシクロ[4,3,0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基があげられ
るが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属である。反応温度および反応時間は、使用される塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常0〜120℃(好
適には0乃至80℃)、1時間乃至4日間である。本反
応は無機の塩基を使用する場合、4-ジメチルアミノピ
リジンのようなピリジン類、18-クラウン-6のような
クラウンエ−テルを触媒量反応系中に添加すると促進さ
れることがある。目的物は、酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等
でさらに精製できる。
【0018】第3工程 式(II)の化合物を(VII)と反応させて、式(I)の化
合物を得る。使用される溶剤としては、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えばヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素
類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類;エ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;酢酸エチ
ルのようなエステル類があげられるが、好適にはハロゲ
ン化炭化水素類であるが、とりわけ、ジクロロメタンが
好ましい。
合物を得る。使用される溶剤としては、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えばヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素
類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類;エ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;酢酸エチ
ルのようなエステル類があげられるが、好適にはハロゲ
ン化炭化水素類であるが、とりわけ、ジクロロメタンが
好ましい。
【0019】使用される塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチル
アミノピリジンのような有機塩基があげられる。またこ
れら有機塩基を溶媒として用いることも可能であり、こ
の場合には大過剰量を使用すれば良い。反応温度は0℃
乃至80℃(好適には0℃乃至50℃)であり、反応に要
する時間は反応温度等により異なるが通常、1時間乃至
24時間(好適には3時間乃至20時間)である。目的物
は酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、水洗し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することによ
り得ることができる。必要ならば常法、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフィ−等でさらに精製できる。
ルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチル
アミノピリジンのような有機塩基があげられる。またこ
れら有機塩基を溶媒として用いることも可能であり、こ
の場合には大過剰量を使用すれば良い。反応温度は0℃
乃至80℃(好適には0℃乃至50℃)であり、反応に要
する時間は反応温度等により異なるが通常、1時間乃至
24時間(好適には3時間乃至20時間)である。目的物
は酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、水洗し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することによ
り得ることができる。必要ならば常法、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフィ−等でさらに精製できる。
【0020】本発明化合物(I)およびその薬理上許容さ
れる塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、経口投与では通常1回量1〜1
000mg、とりわけ約1〜100mg程度が、静脈内投与
では1回量約0.1〜100mg、とりわけ約0.5〜30
mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じて1日1回
乃至2回投与するのが望ましい。
れる塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、経口投与では通常1回量1〜1
000mg、とりわけ約1〜100mg程度が、静脈内投与
では1回量約0.1〜100mg、とりわけ約0.5〜30
mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じて1日1回
乃至2回投与するのが望ましい。
【0021】一般式(I)で示される5-(ピペリジニルア
ルキルおよびピペラジニルアルキル)ベンゾチアゼピン
誘導体の代表例として次の化合物を挙げることができ
る。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明
するが、これらによって本発明の範囲は限定されるもの
ではない。
ルキルおよびピペラジニルアルキル)ベンゾチアゼピン
誘導体の代表例として次の化合物を挙げることができ
る。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明
するが、これらによって本発明の範囲は限定されるもの
ではない。
【0022】実施例1 3-アセトキシ-5-[3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)
プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-
8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(I-
1) (1) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-8-ク
ロロ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4-(5
H)-オン(IV-1)8.395g(25.0ミリモル)と1-
ブロモ-3-クロロプロパン(V-1)4.723g(30.0
ミリモル)およびK2CO34.146g(30.0ミリモ
ル)をアセトン168mlに溶解し、20時間還流す
る。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
に付し、ジクロロメタン流出部よりシス-2-(4-メトキ
シフェニル)-3-ヒドロキシ-5-(3-クロロプロピル)-
8-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4
(5H)-オン(III-1)を10.96g得る。酢酸エチ
ルより再結晶して、融点103-106℃を示す無色プ
リズム状晶9.146g(88.7%)を得る。 元素分析値(%)C19H19NO3SCl2として 計算値: C,55.35; H,4.64; N,3.40 実験値: C,55.31; H,4.70; N,3.38 IR νmax(Nujol): 3452, 1651cm-1 NMR (CDCl3) δ: 2.19(2H,m), 2.84(OH), 3.69(3H,
m), 4.63(1H,m), 3.82(3H,s), 4.31(1H,d,d), 4.93(1H,
d), 6.90-7.75(7H,m)。
プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-
8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(I-
1) (1) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-8-ク
ロロ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4-(5
H)-オン(IV-1)8.395g(25.0ミリモル)と1-
ブロモ-3-クロロプロパン(V-1)4.723g(30.0
ミリモル)およびK2CO34.146g(30.0ミリモ
ル)をアセトン168mlに溶解し、20時間還流す
る。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
に付し、ジクロロメタン流出部よりシス-2-(4-メトキ
シフェニル)-3-ヒドロキシ-5-(3-クロロプロピル)-
8-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4
(5H)-オン(III-1)を10.96g得る。酢酸エチ
ルより再結晶して、融点103-106℃を示す無色プ
リズム状晶9.146g(88.7%)を得る。 元素分析値(%)C19H19NO3SCl2として 計算値: C,55.35; H,4.64; N,3.40 実験値: C,55.31; H,4.70; N,3.38 IR νmax(Nujol): 3452, 1651cm-1 NMR (CDCl3) δ: 2.19(2H,m), 2.84(OH), 3.69(3H,
m), 4.63(1H,m), 3.82(3H,s), 4.31(1H,d,d), 4.93(1H,
d), 6.90-7.75(7H,m)。
【0023】(2) 化合物(III-1)412mg(1ミ
リモル)、4-フェニルピペラジン(VI-1)324mg
(2ミリモル)をアセトニトリル4mlに溶解し、触媒と
してヨウ化カリウム166mg(1ミリモル)を加え、1
6時間還流する。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−に付し、酢酸エチル流出部よりシス-2-
(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-[3-(4-フ
ェニルピペラジニル)プロピル]-8-クロロ-2,3-ジヒ
ドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(II-1)
440mgを得る。本品をn-ヘキサンから再結晶し
て、融点70−71℃を示す無色プリズム状晶400m
g(収率74.3%)を得る。 元素分析値(%)C29H32ClN3O3Sとして 計算値: C,64.74; H,6.00; N,
7.81 実験値: C,64.51; H,6.04; N,
7.77 IR νmax(Nujol): 3460, 1661, 1251, 1093cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.95(2H,m), 2.54(6H,m), 2.88(1
H,d), 3.16(4H,m), 3.64(1H,m), 3.82(3H,s), 4.31(1H,
d,d,), 4.52(1H,m), 4.93(1H,d), 6.88(4H,m), 7.35(7
H,m), 7.73(1H,d)。
リモル)、4-フェニルピペラジン(VI-1)324mg
(2ミリモル)をアセトニトリル4mlに溶解し、触媒と
してヨウ化カリウム166mg(1ミリモル)を加え、1
6時間還流する。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−に付し、酢酸エチル流出部よりシス-2-
(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-[3-(4-フ
ェニルピペラジニル)プロピル]-8-クロロ-2,3-ジヒ
ドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン(II-1)
440mgを得る。本品をn-ヘキサンから再結晶し
て、融点70−71℃を示す無色プリズム状晶400m
g(収率74.3%)を得る。 元素分析値(%)C29H32ClN3O3Sとして 計算値: C,64.74; H,6.00; N,
7.81 実験値: C,64.51; H,6.04; N,
7.77 IR νmax(Nujol): 3460, 1661, 1251, 1093cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.95(2H,m), 2.54(6H,m), 2.88(1
H,d), 3.16(4H,m), 3.64(1H,m), 3.82(3H,s), 4.31(1H,
d,d,), 4.52(1H,m), 4.93(1H,d), 6.88(4H,m), 7.35(7
H,m), 7.73(1H,d)。
【0024】(3) 化合物(II-1)800mg(1.5
ミリモル)を無水酢酸5mlに加え、100℃で3時間
加熱する。減圧濃縮後、ジクロロメタン10mlに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水で中和した後、ジクロロメタ
ン層を硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル流出部よ
り標記化合物(I-1)850mg得る。本品を塩酸塩と
して、アセトンから再結晶して、融点143−146℃
を示す無色顆粒状晶600mg(収率61.3%)を得
る。 元素分析値(%)C31H36Cl3N3O4Sとして 計算値: C,56.97; H,5.51; N,6.43 実験値: C,57.31; H,5.66; N,6.80 IR νmax(Nujol): 3420, 1750, 1684, 1250, 1180cm
-1 NMR (CDCl3) δ: 1.91(3H,s), 2.4(2H,m), 3.34(4
H,m), 3.5(6H,m), 3.83(3H,s), 4.13(2H,m), 5.05(1H,
d), 5.12(1H,d), 6.93(2H,d), 7.4(9H,m), 7.76(1H,
d)。
ミリモル)を無水酢酸5mlに加え、100℃で3時間
加熱する。減圧濃縮後、ジクロロメタン10mlに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水で中和した後、ジクロロメタ
ン層を硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル流出部よ
り標記化合物(I-1)850mg得る。本品を塩酸塩と
して、アセトンから再結晶して、融点143−146℃
を示す無色顆粒状晶600mg(収率61.3%)を得
る。 元素分析値(%)C31H36Cl3N3O4Sとして 計算値: C,56.97; H,5.51; N,6.43 実験値: C,57.31; H,5.66; N,6.80 IR νmax(Nujol): 3420, 1750, 1684, 1250, 1180cm
-1 NMR (CDCl3) δ: 1.91(3H,s), 2.4(2H,m), 3.34(4
H,m), 3.5(6H,m), 3.83(3H,s), 4.13(2H,m), 5.05(1H,
d), 5.12(1H,d), 6.93(2H,d), 7.4(9H,m), 7.76(1H,
d)。
【0025】実施例2〜16 実施例1と同様に下記化合物I−2〜I−16を合成す
る。 (2) 3-アセトキシ-5-[3-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフ
ェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-
オン (3) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-ピリジル)-1-
ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メト
キシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4
(5H)-オン (4) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-メトキシフェ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)-オン (5) 3-アセトキシ-5-[3-(4-ピペロニル)-1-ピ
ペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキ
シフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)-オン (6) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(3,4-メチレンジ
オキシフェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジ
ヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベ
ンゾチアゼピン-4(5H)-オン (7) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-フロイル)-1-
ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メト
キシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4
(5H)-オン (8) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-メトキシフェ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼ
ピン-4(5H)-オン (9) 3-アセトキシ-5-[2-(4-フェニル-1-ピペ
ラジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフ
ェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-
オン (10) 3-アセトキシ-5-[2-(4-(2-メトキシフ
ェニル)-1-ピペラジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼ
ピン-4(5H)-オン (11) 3-アセトキシ-5-[2-(4-フェニル-1-ピ
ペリジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシ
フェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)-オン (12) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-
2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチ
アゼピン-4(5H)-オン (13) 3-アセトキシ-5-[2-(4-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ピペラジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼ
ピン-4(5H)-オン (14) 3-アセトキシ-5-[3-(4,4-ジフェニル-
1-ピペリジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メ
トキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-
4(5H)-オン (15) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(4,4’-ジフル
オロベンズヒドリル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,
3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,
5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン (16) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(4-クロロベン
ズヒドリル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒド
ロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾ
チアゼピン-4(5H)-オン
る。 (2) 3-アセトキシ-5-[3-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフ
ェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-
オン (3) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-ピリジル)-1-
ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メト
キシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4
(5H)-オン (4) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-メトキシフェ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)-オン (5) 3-アセトキシ-5-[3-(4-ピペロニル)-1-ピ
ペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキ
シフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)-オン (6) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(3,4-メチレンジ
オキシフェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジ
ヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベ
ンゾチアゼピン-4(5H)-オン (7) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-フロイル)-1-
ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メト
キシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4
(5H)-オン (8) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-メトキシフェ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼ
ピン-4(5H)-オン (9) 3-アセトキシ-5-[2-(4-フェニル-1-ピペ
ラジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフ
ェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-
オン (10) 3-アセトキシ-5-[2-(4-(2-メトキシフ
ェニル)-1-ピペラジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼ
ピン-4(5H)-オン (11) 3-アセトキシ-5-[2-(4-フェニル-1-ピ
ペリジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシ
フェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)-オン (12) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-
2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチ
アゼピン-4(5H)-オン (13) 3-アセトキシ-5-[2-(4-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ピペラジニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼ
ピン-4(5H)-オン (14) 3-アセトキシ-5-[3-(4,4-ジフェニル-
1-ピペリジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メ
トキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチアゼピン-
4(5H)-オン (15) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(4,4’-ジフル
オロベンズヒドリル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,
3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,
5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン (16) 3-アセトキシ-5-[3-(4-(4-クロロベン
ズヒドリル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒド
ロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾ
チアゼピン-4(5H)-オン
【0026】実施例17 (2S-シス)-3-アセトキシ-5-[3-(4-(2-メトキシ
フェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ
-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチ
アゼピン-4(5H)-オン(I-17)
フェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-2,3-ジヒドロ
-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-1,5-ベンゾチ
アゼピン-4(5H)-オン(I-17)
【化4】 (1) 出発物質として(2S-シス)-2-(4-メトキシフ
ェニル)-3-ヒドロキシ-8-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,
5-ベンゾチアゼピン-4-(5H)-オンを用いた以外は実
施例1(1)と同様の方法で行なう。
ェニル)-3-ヒドロキシ-8-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,
5-ベンゾチアゼピン-4-(5H)-オンを用いた以外は実
施例1(1)と同様の方法で行なう。
【0027】(2) 4−(2−メトキシフェニル)ピペ
ラジンを用いて実施例1(2)(3)と同様の方法で以
下の反応を行い、標題化合物(I−17)を無色プリズ
ム晶として得る。融点109〜111℃(遊離塩基とし
て、酢酸エチルから再結晶)。収率97.0%。 元素分析値(%)C32H36ClN3O5S。 計算値:C,62.99;H,5.95;N,6.89 実験値:C,63.09;H,6.00;N,6.77 IR νmax(Nujol):1746,1678cm-1 NMR (CDCl3)δ:1.90(m,2H),1.9
1(3H,s),2.77(m,10H),3.63(1
H,m),4.47(1H,m),3.83(3H,s),
3.85(3H,s),5.03(1H,d),5.15
(1H,d),7.28(11H,m) 比施光度:[α]D+109.3±1.5(25℃,C=
1.007,MeOH)
ラジンを用いて実施例1(2)(3)と同様の方法で以
下の反応を行い、標題化合物(I−17)を無色プリズ
ム晶として得る。融点109〜111℃(遊離塩基とし
て、酢酸エチルから再結晶)。収率97.0%。 元素分析値(%)C32H36ClN3O5S。 計算値:C,62.99;H,5.95;N,6.89 実験値:C,63.09;H,6.00;N,6.77 IR νmax(Nujol):1746,1678cm-1 NMR (CDCl3)δ:1.90(m,2H),1.9
1(3H,s),2.77(m,10H),3.63(1
H,m),4.47(1H,m),3.83(3H,s),
3.85(3H,s),5.03(1H,d),5.15
(1H,d),7.28(11H,m) 比施光度:[α]D+109.3±1.5(25℃,C=
1.007,MeOH)
【0028】実施例18〜39 実施例17と同様に下記化合物I−18〜I−39を合
成する。 (18) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン塩酸塩 (19) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オンリン酸塩 (20) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オンクエン酸塩 (21) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オンフマル酸塩 (22) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−クロロベンズヒドリル)−1−ピペラジ
ニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メト
キシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン (23) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(ベンズヒドリル)−1−ピペラジニル)プロ
ピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニ
ル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン (24) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4,4’−ジクロロベンズヒドリル)−1−
ピペラジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−
(4−メトキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン (25) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル)
プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ
ェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン (26) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)
プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ
ェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン (27) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(シクロヘキシル)−1−ピペラジニル)プロ
ピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニ
ル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン (28) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)
プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ
ェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン (29) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (30) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−ピペラ
ジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メ
トキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン (31) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−ピペラ
ジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メ
トキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン (32) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−
ピペラジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−
(4−メトキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン (33) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[4
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)ブチル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシ
フェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン (34) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[5
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)ペンチル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (35) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−メトキシ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン (36) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−メチル−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (37) (2S−シス)−3−ヒドロキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (38) (2R−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (39) (2S−トランス)−3−アセトキシ−5−
[3−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジ
ニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メト
キシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン
成する。 (18) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン塩酸塩 (19) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オンリン酸塩 (20) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オンクエン酸塩 (21) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オンフマル酸塩 (22) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−クロロベンズヒドリル)−1−ピペラジ
ニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メト
キシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン (23) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(ベンズヒドリル)−1−ピペラジニル)プロ
ピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニ
ル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン (24) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4,4’−ジクロロベンズヒドリル)−1−
ピペラジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−
(4−メトキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン (25) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル)
プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ
ェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン (26) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)
プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ
ェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン (27) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(シクロヘキシル)−1−ピペラジニル)プロ
ピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニ
ル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン (28) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)
プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフ
ェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン (29) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (30) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−ピペラ
ジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メ
トキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン (31) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−ピペラ
ジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メ
トキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン (32) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−
ピペラジニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−
(4−メトキシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)−オン (33) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[4
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)ブチル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシ
フェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン (34) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[5
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)ペンチル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (35) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−メトキシ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン (36) (2S−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−メチル−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (37) (2S−シス)−3−ヒドロキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (38) (2R−シス)−3−アセトキシ−5−[3
−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−4(5H)−オン (39) (2S−トランス)−3−アセトキシ−5−
[3−(4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジ
ニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−2−(4−メト
キシフェニル)−8−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン
【0029】化合物I−1およびI−17を除く上記化
合物の構造式および収率を表1、表2に、反応条件の詳
細については表3、表4、表5、および表6に記載す
る。さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶溶
媒、外観(結晶形、色)、融点、比施光度およびIRスペ
クトルデータを表7にそれぞれ記載する。
合物の構造式および収率を表1、表2に、反応条件の詳
細については表3、表4、表5、および表6に記載す
る。さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶溶
媒、外観(結晶形、色)、融点、比施光度およびIRスペ
クトルデータを表7にそれぞれ記載する。
【0030】
【表1】
【表2】
【0031】
【表3】
【表4】
【0032】
【表5】
【表6】
【0033】
【表7】 実施例No. 外観 再結晶溶媒 融点(℃) 比施光度 IR(νcm-1 max) [α]25 DMeOH Nujol 2−I a CP メタノール 250-252(d) 1746,1656 2−II b CG アセトン 230-231 1724,1664 3−I b CP アセトン 142-145 1759,1684 3−II 油状 − − − 4−I a CP アセトン 138-140 1732,1687 4−II CG ヘキサン 75- 76 1662 5−I b YG メタノール 212-214(d) 1745,1685 5−II 油状 − − 1661 6−I a CP アセトン 160-162 1737,1677 6−II 油状 − − − 7−I b CP アセトン 196-197 1738,1688 7−II 油状 − − − 8−I b CG アセトン 183-185 1749,1686 8−II CP ヘキサン 75- 76 1662 9−I b CP アセトン 154-156 1742,1683 9−II − − − − 10−I a YP アセトン 153-157 1742,1655 10−II − − − − 11−I b CP アセトン 141-144 1748,1705 11−II − − − − 12−I a CN エタノール 144-145 1738,1675 ・エーテル 12−II CP ヘキサン 70- 71 1664 13−I a CP アセトン 153-155 1753,1679 13−II − − − − 14−I a CP アセトン 225-230 1746,1678 14−II 油状 − − − 15−I a CP アセトン 157-159 1748,1671 15−II 油状 − − − 16−I a CP アセトン 149-152 1750,1673 16−II CP ヘキサン 108-109 − 18−I a CP アセトン 147-150 + 67.9±1.1(c=1.012) 3374,2282, 1745,1677 18−II 油状 − − − − 19−I c CP メタノール 140-143 + 69.9±1.1(c=1.005) 2350,1742, 1680 20−I d CP メタノール 187-189 + 65.0±1.0(c=1.007) 3430,2620, 1737,1674 21−I e CP エタノール 115-117 + 69.6±1.1(c=1.003) 3276,2506, 1741,1672 22−I f CA エーテル − + 56.2±1.0(c=1.015) 3324,2394, 1744,1678 22−II 油状 − − − − 23−I a CA − − + 64.1±1.0(c=1.005) *3410,2392, 1676 23−II CA − − − − 24−I a CA − − + 54.5±0.9(c=1.003) *3488,1661 24−II 油状 − − − − 25−I f CA − − + 65.3±1.0(c=1.014) *3500,2394, 1744,1678 25−II 油状 − − − − 26−I e CA − − + 73.8±1.1(c=1.009) 3428,2606, 1743,1677 26−II 油状 − − − − 27−I f CP エタノール 195-202 + 73.9±1.1(c=1.013) 3260,2348, 1752,1685 27−II 油状 − − − − 28−I CP エタノール 187-188 +110.8±1.5(c=1.006) − 28−II 油状 − − − − 29−I d CP エタノール 197-198 + 58.8±1.0(c=1.004) − 29−II 油状 − − − − 30−I b CP エタノール 175-176 + 66.8±1.1(c=1.01) − 30−II 油状 − − − − 31−I CP エタノール 170-171 +101.8±1.4(c=1.011) − 31−II 油状 − − − − 32−I CP エタノール 162-163 + 93.9±1.3(c=1.016) − 32−II 油状 − − − − 33−I CP ヘキサン 139-140 + 90.9±1.3(c=1.013) 1743,1676 33−II 油状 − − − − 34−I a CA − − + 76.2±1.2(c=1.008) *3486,2390, 1739,1676 34−II CA − − − − 35−I a CA − − + 70.1±1.1(c=1.003) − 35−II 油状 − − − − 36−I a CA − − + 80.5±1.2(c=1.005) − 36−II 油状 − − − − 37−II a CP アセトン 135-137 + 83.8±1.2(c=1.007) 3380,2360, 1660 38−I CP ヘキサン 109-111 -110.1±1.5(c=1.018) 1746,1678 38−II CN ヘキサン 175-178 − − 39−Id CP メタノール 191-192 +275.8±3.1(c=1.018) 3446,2542, 1736,1640 39−II 油状 − − − − a)塩酸塩 b)シュウ酸塩 c)リン酸塩 d)クエン酸塩 e)フマル酸塩 f)マレイン酸塩 *:CHCl3中 CP:無色プリズム状晶 YG:黄色顆粒状晶 YP:黄色プ
リズム状晶 CN:無色針状晶 CA:無色無定形
リズム状晶 CN:無色針状晶 CA:無色無定形
【0034】以下に本発明化合物についての試験例を示
すが、被験化合物番号は実施例および表中で用いたもの
と対応する。試験例1 カルシウム・チャンネル拮抗作用およびα−遮断作用 (摘出血管弛緩作用の検討)体重2〜3kgの雄性ウサギ
(ラビトン、日本白色種)をペントバルビタ−ル50mg
/kg静脈内投与麻酔下、腋下動脈切開により瀉血致死
後大腿動脈を摘出し血管周囲の結合組織を除去後、螺旋
状標本を作成した。標本は95%O2+5%CO2混合ガ
スを通気した37℃のKrebs-Henseleite栄養液を満たし
た容量20ccのorgan bath中に懸垂させた。静止張力
は各々大腿動脈1.5gを負荷した。標本の等尺性張力
変化はF−D pickup 日本光電(TB−611T)および
プリアンプ(日本光電)を介して熱書記録器(日本光電W
T−685G)上に記録した。Ca拮抗作用は50mM
のKCl適用による、またα遮断作用は1μMのnorepi
nephrine(NE)適用による拘縮に対する被験薬物の累
積的適用による弛緩作用を検討した。各血管の有する最
大弛緩反応はパパベリン0.1mM適用により得られる
弛緩反応とし、各濃度の薬物の弛緩作用をその百分率で
表した。各薬物について最大弛緩反応の50%の弛緩作
用を与えるのに必要な濃度をIC50として求めた。結果
を表8に示す。
すが、被験化合物番号は実施例および表中で用いたもの
と対応する。試験例1 カルシウム・チャンネル拮抗作用およびα−遮断作用 (摘出血管弛緩作用の検討)体重2〜3kgの雄性ウサギ
(ラビトン、日本白色種)をペントバルビタ−ル50mg
/kg静脈内投与麻酔下、腋下動脈切開により瀉血致死
後大腿動脈を摘出し血管周囲の結合組織を除去後、螺旋
状標本を作成した。標本は95%O2+5%CO2混合ガ
スを通気した37℃のKrebs-Henseleite栄養液を満たし
た容量20ccのorgan bath中に懸垂させた。静止張力
は各々大腿動脈1.5gを負荷した。標本の等尺性張力
変化はF−D pickup 日本光電(TB−611T)および
プリアンプ(日本光電)を介して熱書記録器(日本光電W
T−685G)上に記録した。Ca拮抗作用は50mM
のKCl適用による、またα遮断作用は1μMのnorepi
nephrine(NE)適用による拘縮に対する被験薬物の累
積的適用による弛緩作用を検討した。各血管の有する最
大弛緩反応はパパベリン0.1mM適用により得られる
弛緩反応とし、各濃度の薬物の弛緩作用をその百分率で
表した。各薬物について最大弛緩反応の50%の弛緩作
用を与えるのに必要な濃度をIC50として求めた。結果
を表8に示す。
【表8】 *:被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致す
る。
る。
【0035】試験例2 培養心筋細胞による抗ハイポキシア作用 酸素欠乏状態における本発明化合物の心筋細胞保護効果
を以下の実験により確認した。 (実験材料ならびに実験方法)実験にはCrj-SD系ラットの
新生児(2−3日令)より調製した初代培養心筋細胞を用
いた。心筋細胞の調製はJonesらの方法に準じた。先
ず、心室筋から酵素法(Collagenase/Pancreatin)を用い
て細胞を単離し、その後、Percoll密度勾配遠心法を用
いて細胞破片・赤血球・繊維芽細胞から心筋細胞を分離
・精製した。細胞数2〜3×105個/3.5cm培養プ
レ−トの割合に調製し、10%Fetal Bovine Serum(FB
S)を含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)
を用いて、37℃,5%CO2/95%Airの培養器で、
2日間培養することにより十分に心筋細胞を成長させ
た。その後、培養液をFBSの含有しないDMEMに置換した
後更に1日培養を続け、実験に供した。低酸素負荷(ハ
イポキシア)はGas PakTM嫌気システム(H2/CO2発生
袋と触媒により残存O2をH2Oとして補足し嫌気状態を
造り出すBBL社製)を用いて作製し、FBS,Glucoseを除い
たDMEMに置換した心筋細胞プレ−トをこの嫌気チャンバ
−内にセットし、培養器内に入れた。抗ハイポキシア活
性は培養液中へのCPK(Creatine phosphokinase)活性の
漏出抑制率で求めた。本研究に用いた化合物はすべてDM
SOに溶解補助剤としてHCO-50を用いて溶解させ(DMSO:HC
O-50=9:1)、培養プレ−トに直接添加した。尚、培養液
中の最終DMSOおよびHCO−50濃度は、それぞれ
0.09%および0.01%に統一した。CPK活性はOlive
r法を改良した比色法(Wako Kit)により測定した。結果
を表9に示す。
を以下の実験により確認した。 (実験材料ならびに実験方法)実験にはCrj-SD系ラットの
新生児(2−3日令)より調製した初代培養心筋細胞を用
いた。心筋細胞の調製はJonesらの方法に準じた。先
ず、心室筋から酵素法(Collagenase/Pancreatin)を用い
て細胞を単離し、その後、Percoll密度勾配遠心法を用
いて細胞破片・赤血球・繊維芽細胞から心筋細胞を分離
・精製した。細胞数2〜3×105個/3.5cm培養プ
レ−トの割合に調製し、10%Fetal Bovine Serum(FB
S)を含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)
を用いて、37℃,5%CO2/95%Airの培養器で、
2日間培養することにより十分に心筋細胞を成長させ
た。その後、培養液をFBSの含有しないDMEMに置換した
後更に1日培養を続け、実験に供した。低酸素負荷(ハ
イポキシア)はGas PakTM嫌気システム(H2/CO2発生
袋と触媒により残存O2をH2Oとして補足し嫌気状態を
造り出すBBL社製)を用いて作製し、FBS,Glucoseを除い
たDMEMに置換した心筋細胞プレ−トをこの嫌気チャンバ
−内にセットし、培養器内に入れた。抗ハイポキシア活
性は培養液中へのCPK(Creatine phosphokinase)活性の
漏出抑制率で求めた。本研究に用いた化合物はすべてDM
SOに溶解補助剤としてHCO-50を用いて溶解させ(DMSO:HC
O-50=9:1)、培養プレ−トに直接添加した。尚、培養液
中の最終DMSOおよびHCO−50濃度は、それぞれ
0.09%および0.01%に統一した。CPK活性はOlive
r法を改良した比色法(Wako Kit)により測定した。結果
を表9に示す。
【表9】 *:被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致す
る。
る。
【0036】表中の値は、薬物非投与時のCPK漏出量を
100%(CPK漏出抑制率0%)としたときの被験薬物に
よる心筋保護効果をCPK漏出抑制率(%)で示している
が、本発明化合物は、対照化合物と比較して、明らかに
高い心筋細胞保護効果を示した。
100%(CPK漏出抑制率0%)としたときの被験薬物に
よる心筋保護効果をCPK漏出抑制率(%)で示している
が、本発明化合物は、対照化合物と比較して、明らかに
高い心筋細胞保護効果を示した。
【0037】試験例3 降圧作用 (無麻酔SHR(spontaneous hypertensive rat)の血
圧および心拍数に対する作用)実験には13〜17週令
の雄性SHR(日本チャールスリバー産)を用い、1)6
Ch(6チャンネル)型尾動脈圧測定装置を用いて非観
血的(間接法)に収縮期血圧(SBP:systolic blood
pressure)と心拍数を測定した。測定は、薬物投与
前、投与2時間後および4時間後に行った。作用の評価
は投与2および4時間後の収縮期血圧および心拍数を測
定し、投与前値に対する低下度を%表示した。薬物は1
00%DMSO(dimethylsulfoxide)溶液として経口
投与した。 1)S.Matsuda,J.Pharmacol.Methods,17,3
61(1987)
圧および心拍数に対する作用)実験には13〜17週令
の雄性SHR(日本チャールスリバー産)を用い、1)6
Ch(6チャンネル)型尾動脈圧測定装置を用いて非観
血的(間接法)に収縮期血圧(SBP:systolic blood
pressure)と心拍数を測定した。測定は、薬物投与
前、投与2時間後および4時間後に行った。作用の評価
は投与2および4時間後の収縮期血圧および心拍数を測
定し、投与前値に対する低下度を%表示した。薬物は1
00%DMSO(dimethylsulfoxide)溶液として経口
投与した。 1)S.Matsuda,J.Pharmacol.Methods,17,3
61(1987)
【表10】 被験化合物 降圧作用%(心拍数減少作用%) 番号* 無麻酔SHR30[60]mg/kgPO 本発明 I 8 15 (3.2) I 14 14 (9.8) I 15 17a (6.5) I 16 19 (15) I 18 18 (7.0) I 22 18 (9.4) I 23 16 (12) 対照 ジルチアゼム 11a (15) *:被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致する。 a:投与量60mg
【0038】試験例4 抗壊死作用 (実験材料並びに方法)体重200〜250gのSlc W
istar雄性ラットを用いurethane(1g/kg)麻酔後、H
ockら(Hock,C.E.,Ribeiro,L.G.,Tand Lefe
r,A.M.,Am.Heart J.,109,222(198
5))の方法に準じ左冠動脈下行肢を20分間結紮、次
いで再灌流した。薬物は生理食塩水に直接溶解するかま
たはDMSO/HCO50(9:1)混液に溶解後生理
食塩水あるいは0.25Mショ糖液で適当に希釈し結紮
前10分間0.15ml/kg/分の速度で右頸静脈より注
入した。再灌流後3時間ラットを温マット上で保温し、
120分以上生存し途中で死亡した個体も含め心臓を摘
出し左心室自由壁をCPK活性測定まで凍結保存した。
CPK活性はBernauer(Bernauer,W.,Arch.int.P
harmacodyn.,231,90(1978))の方法を若
干変えて行った。即ち、組織の10倍容の1mMメルカ
プトエタノールを含む0.1MTris/HCl(pH7.
5)でホモジナイズし20,000g×20分の遠心上清
を試料とした。CPK活性の測定は市販キット(CPK
−Test Wako)を用い血清中CPKを標準にU/mg pr
oteinで示した。判定方法は検体処置群と対照薬物処置
群の虚血心筋障害抑制の程度(左心室壁CPK活性の保
持)を投与量(mg/kg)で比較検討した。表には各投与
量における左心室壁CPK活性について保持率(%)を
次の式から計算し記載した。 保持率(%)=(薬物投与動物のCPK保持量−vehicl
e投与動物のCPK保持量)/(intact動物のCPK保
持量−vehicle投与動物のCPK保持量)
istar雄性ラットを用いurethane(1g/kg)麻酔後、H
ockら(Hock,C.E.,Ribeiro,L.G.,Tand Lefe
r,A.M.,Am.Heart J.,109,222(198
5))の方法に準じ左冠動脈下行肢を20分間結紮、次
いで再灌流した。薬物は生理食塩水に直接溶解するかま
たはDMSO/HCO50(9:1)混液に溶解後生理
食塩水あるいは0.25Mショ糖液で適当に希釈し結紮
前10分間0.15ml/kg/分の速度で右頸静脈より注
入した。再灌流後3時間ラットを温マット上で保温し、
120分以上生存し途中で死亡した個体も含め心臓を摘
出し左心室自由壁をCPK活性測定まで凍結保存した。
CPK活性はBernauer(Bernauer,W.,Arch.int.P
harmacodyn.,231,90(1978))の方法を若
干変えて行った。即ち、組織の10倍容の1mMメルカ
プトエタノールを含む0.1MTris/HCl(pH7.
5)でホモジナイズし20,000g×20分の遠心上清
を試料とした。CPK活性の測定は市販キット(CPK
−Test Wako)を用い血清中CPKを標準にU/mg pr
oteinで示した。判定方法は検体処置群と対照薬物処置
群の虚血心筋障害抑制の程度(左心室壁CPK活性の保
持)を投与量(mg/kg)で比較検討した。表には各投与
量における左心室壁CPK活性について保持率(%)を
次の式から計算し記載した。 保持率(%)=(薬物投与動物のCPK保持量−vehicl
e投与動物のCPK保持量)/(intact動物のCPK保
持量−vehicle投与動物のCPK保持量)
【表11】 被験化合物 抗壊死作用% 番号* 心筋梗塞ラット(mg/kg)iV 0.1 0.3 1 本発明 I 8 29 I 12 23 I 18 30 42 I 22 45 I 23 45 I 24 35 I 35 37 I 36 30 対照 ジルチアゼム 13 *:被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致する。
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 (式中、Xは>N-A-R1または>C(R1)R2;Aは単結
合、ポリメチレンまたは-CO-;R1およびR2はそれぞ
れ水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い5〜6員複素環基;Yは水素、ハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル;Zは水素またはアシル;nは2〜
6の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩。 - 【請求項2】 n=3である請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1が置換基を有していてもよいフェニ
ルである請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 (2S-シス)-3-アセトキシ-5-[3-(4
-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル)プロピル]-
2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-8-クロロ-
1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オンである請求項1
記載の化合物。 - 【請求項5】 請求項1記載の化合物を有効成分として
含有する降圧剤。 - 【請求項6】 請求項1記載の化合物を有効成分として
含有する心疾患治療剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3-302348 | 1991-10-21 | ||
JP30234891 | 1991-10-21 | ||
JP4282874A JP2818082B2 (ja) | 1991-10-21 | 1992-10-21 | ベンゾチアゼピン誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05201865A true JPH05201865A (ja) | 1993-08-10 |
JP2818082B2 JP2818082B2 (ja) | 1998-10-30 |
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EP (2) | EP0541263B1 (ja) |
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AT (2) | ATE116974T1 (ja) |
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DK (2) | DK0615971T3 (ja) |
ES (2) | ES2069967T3 (ja) |
GR (1) | GR3024453T3 (ja) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6897305B2 (en) * | 1998-06-08 | 2005-05-24 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
US7101909B2 (en) * | 1998-10-12 | 2006-09-05 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
CN1872846B (zh) * | 1999-07-09 | 2010-06-16 | 宇部兴产株式会社 | 二苯并硫氮*衍生物的制备方法 |
US20030175847A1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-09-18 | Haruhide Kimura | Method of preparing heart muscle cells and method of searching for remedy for heart diseases |
US7550459B2 (en) | 2001-12-28 | 2009-06-23 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists |
CA2470578C (en) | 2001-12-28 | 2010-10-12 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists |
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US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
US4594342A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivative |
US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
US5028610A (en) * | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
US4879289A (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-07 | Marion Laboratories, Inc. | Method of ameliorating epileptic seizures |
US4963545A (en) * | 1988-05-24 | 1990-10-16 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepine anti-seizure method |
FR2645744B1 (fr) * | 1989-04-13 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Derives de la benzothiazepine, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
US5001236A (en) * | 1989-11-22 | 1991-03-19 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepines |
CA2030159A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Anti-cancer drug potentiators |
-
1992
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- 1992-10-21 CN CN92113330A patent/CN1034075C/zh not_active Expired - Fee Related
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- 1997-08-14 GR GR970401977T patent/GR3024453T3/el unknown
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US6197953B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-03-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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