KR100189144B1 - 신규 생리 활성 물질 - Google Patents

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진우에몬 코니시
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Abstract

혈장칼리크레인 생성저해작용 및 말초혈류개선작용, 진통, 항염증, 항알레르기 작용을 보유하는 신규생리활성물질을 제공한다.
본 발명의 생리활성물질은 각종 동물 또는 동물조직에 스트레서로서의 비루스나 종양세포를 접종하고 활성화시킨 후, 이들 활성화조직에서 유효인자를 추출한 것으로 혈장칼리크레인 생성저해활동 등의 약리작용을 보유하고, 병태시에 발생하는 기능이상을 수복하여 정상화하는 생체기능의 조절 및 유지물질에 관한 것이다.
우수한 생체기능 조정작용을 보유하는 본 발명의 생리활성물질은, 각종 병태상태에 빠진 생체의 기능이상을 수복하여, 정상화하는 작용을 보유하고, 말초혈류개선제, 진통제, 항염증제, 항알레르기제 등의 의약으로서 대단히 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
신규생리활성물질
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 내적 및 외적스트레서에 의하여 활성화된 조직에서 추출한 신규생리활성물질에 관한 것이다.
생체은 내적 및 외적환경의 변화에 대응하면서, 생체의 물리 및 화학적 상태를 어떤 일정한 안정된 생리적 조건 내로 조절·유지하여 개체로서의 생명을 유지하고 있다.
생체는 이러한 항상성을 유지하며 조절하기 위하여, 여러 가지 물질을 항상 체내 산생함과 아울러, 비루스나 세균 등의 침입 및 종양세포의 발생시에는 그들의 외적, 내적 침습에 대한 저항물질을 아울러 체내 산생하고 있다.
그런데 어떠한 원인에서 이 생체기능의 밸런스가 무너지고, 그것이 만성화하면 소위 병태로서 여러 가지 질병이 발현하게 된다.
질병의 이상적인 치료법은, 생체의 항상성 유지기능을 부활·조절하여 흐트러진 생체기능의 병적인 밸런스를 정상상태로 수복시키는 것이다. 생체기능의 유지·정상화는 특히 세포표면의 각종 리세프터나 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 이온채널을 통하여 이루어지는 것은 잘 알려져 있다.
나이가 들어감에 따라서 포유동물의 세포에서는 DNA의 손상수복력이 저하되는 것이나 프리라디칼의 체내산생이 노화나 교원병, 발암을 촉진하는 일이 알려져 있고, 또 콜라겐은 피부나 혈관, 연골이나 안구, 신장 등에 널리 존재하는 비세포물질이지만, 나이가 들어감과 아울러 콜라겐질의 가교화가 진촉탄력을 잃어버리고 딱딱해져 간다. 당료병 환자에게는 지속되는 고혈당의 결과, 콜라겐질의 과도한 가교화가 진척되고, 특히 백내장이나 아테로움성 동맥경화, 신장질환, 말초성신경 장해 등이 발생되는 것은 잘 알려져 있다.
본 발명자 등은 이러한 병적 상태시나 나이가 들어감에 따라서 발생하는 생체의 세포기능불완전에 따르는 신경계나 면역계, 내분비계의 변형을 조절하고, 이것을 수복하는 생체의 항상성유지기구에 착안하여 생체내, 특히 생체의 내적 및 외적스트레서에 대한 저항기 즉 생체조직의 활성화시에 생산되는 물질, 생체의 자연치유력을 높이고, 생체의 기능정상화에 작용하는 물질을 예의 연구중인 바, 본 발명을 완성하였다.
생체 내의 복잡한 기능조절기구의 하나로서 칼리크레인·키닌계로 이루어지는 효소계가 알려져 있다. 이 혈장칼리크레인·키닌계에 관해서는 생체내에서는 조직에 대한 상해나 침해자극에 의하여 혈액응고 제ⅩⅡ인자가 활성화되므로써 일련의 효소 반응계가 야기된다고 생각되고 있다. 즉 활성화된 활성형혈액응고 제ⅩⅡ인자는 마찬가지로 혈장 중에 존재하는 혈장프레칼리클인에 작용하여 이것을 활성형효소의 혈장칼리크레인으로 변환하고 계속하여 이 혈장칼리크레인 이 혈장 중의 고분자 키니노겐에 작용하여 브래디키닌을 유리시킨다.
혈장칼리크레인·키닌계의 생성산물인 브래디키닌은 말초혈관확장, 혈관투과성 항진, 발통, 기염(起炎), 백혈구의 유주작용 등 여러 가지 생리활성을 보유하고, 발통, 기염, 알레르기 반응유발의 메디에이터로서 알려져 있다. 따라서 과도한 브래지키닌의 유리산생을 억제하므로서, 진통, 염증, 알레르기 증상 등을 완화할 수 있고 이러한 병태상태를 정상화 할 수 있게 되었다.
전술한 바와 같이 브래디키닌은 혈장칼리크레인 이 고분자키니노겐에 작용하므로서 유리산생되므로, 혈장칼리크레인·키닌계에 있어서의 칼리크레인생성을 저해하여 과도한 브래디키닌의 생성을 억제하여 정상화하는 작용물질은 진통, 함염증제, 항알레르기제로서 사용할 수 있는 가능성이 있으며, 의약 등으로서 대단히 유용성이 높다.
본 발명은 각종 동물 및 동물조직에 스트레서로서의 비루스나 종양세포를 접종하여 조직을 활성화시킨 후, 이들 활성화조직에서 신규생리활성물질을 추출한 것으로 혈장칼리크레인 생성저해활성 및 말초혈류개선작용을 보유하고, 병태시에 발생하는 기능 이상을 수복하여 정상화하는 생체기능의 조절 및 유지물질에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 동물의 활성화조직에서 추출한 생리활성물질에 관하여, 말초 혈류개선작용, 진통, 항염증, 항알레르기 작용 등을 보유하는 물질을 제공하는데 있다.
본 발명 물질은, 동물의 활성화조직을 마쇄하여 추출용매를 가하고 조직편을 제거한 후, 단백제거처리를 실시하여, 이것을 흡착제에 흡착시키고, 계속하여 흡착성분을 용출하므로서 얻어지는 생리활성물질이다.
아래에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서 동물조직이란 인간 및 각종동물의 비루스감염배양조직, 배양세포 및 비루스감염염증조직 또는 부화계란의 장뇨막(漿尿膜)등이고, 동물조직의 활성화에 사용하는 스트레서로서의 비루스에는 왁찌니아 비루스, 우두비루스, 두창비루스, 엑트로멜리어비루스, 살폭스비루스 등의 올소폭스비루스, 오우프비루스, 파라왁찌니아비루스, 소유두(所乳頭)형상 구내염비루스등의 파라폭스비루스, 양폭스비루스, 염소폭스비루스, 괴피병비루스 등의 염소폭스비루스, 닭폭스비루스, 산토끼선유종비루스등의 새폭스비루스, 토끼점액종비루스, 토끼선유종비루스등의 토기폭스비루스, 그외에 돈두(豚痘)비루스, Yava원숭이종양비루스, Tara폭스비루스등 폭스비루스과에 속하는 비루스류가 있다. 또 스트레서로서의 종양세포에는 인간 또는 각종 동물세포유래의 종양배양세포주를 사용할 수 있고 전기한 동물, 동물조직에 접종할 수 있는 것이라면 좋다.
활성화조직을 얻기 위한 동물로서는, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 죄지, 닭등의 가축, 가금류(家禽類) 흑은 원숭이, 쥐, 새앙쥐, 모르모트, 햄스터등의 포유동물을 사용할 수 있고, 사용하는 스트레서의 종류나 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 또 배양세포로서는 사용하는 스트레서가 증식가능한 배양세포이면 좋고, 예컨대 인간혈구나 태반등의 각종 조직 및 상기한 동물 및 그들 태아의 신장, 피부, 폐장, 고환, 간장, 근육, 부신, 갑상선, 뇌, 신경세포, 혈구등 각 조직의 배양세포를 열거할 수 있다.
이들 활성화조직을 무균으로 채취하여 마쇄하고, 그 1 내지 5배량의 추출용매를 가하여 유화현탁액으로 한다 추출용매로서는 증류수, 생리식염수, 약산성 내지 약염기성의 완충액등을 사용할 수 있고, 글리세린등의 안정화제, 페놀등의 살균·방부제, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘등의 무기염류 등을 적당히 첨가해도 좋다. 이때, 동결융해, 초음파, 세포막용해효소 또는 계면활성제등의 처리에 의해 세포조직을 파괴하여 추출을 쉽게 할 수 있다.
얻어진 유상추출액을 여과 또는 원심분리하여 조직편을 제거한 후 단백제거처리를 실시한다. 단백제거는 공지된 방법에 의하여 실시할 수 있고, 가열, 초음파, 단백질, 변성제, 예컨데, 산, 염기, 요소, 구아니딘, 용기용매, 계면활성제등에 의한 처리, 등전점(等電点)침전, 염석등의 방법을 적용할 수 있다. 계속하여 여과지(셀롤로오스, 니트로셀룰로오스등) 글라스필터, 셀라이트, 자이쯔여과판등을 사용한 여과, 한외여과, 겔여과, 이온교환수지, 원심분리등에 의하여 석출된 불용 단백질을 제거한다.
이와 같이하여 얻어진 추출분획을 염산, 황산, 불화수소산등의 산을 사용하여 산성, 바람직하게는 pH3.5 내지 5.5로 조정하고, 흡착제로의 흡착조작을 실시한다. 사용가능한 흡착제로서는, 활성탄, 카올린, 이온교환수지등을 열거할 수 있고 추출액중으로 흡착제를 첨가하여 교반하든지, 흡착제를 충전한 컬럼을 통과시키므로서 유효성분을 흡착시킬 수 있다.
흡착제로부터 본 발명 물질을 용출하는데는, 전기한 흡착제에 추출용매, 예컨대 염기성 수용액 또는 알코올 등의 수훈화성 용매 흑은 이들의 혼합용액을 가하며, 바람직하게는 pH9 내지 12로, 실온 또는 적당히 가열하여 흑은 교반하여 용출되고, 여과 등의 보통의 방법으로 흡착제를 제거하여 달성할 수 있다. 계속하여 필요에 따라서 크로마토그래피, 한외여과법, 역침투여과법등을 사용한 투석법통 관용의 방법을 이용 또는 탈엽처리하므로서, 보다 정제된 본 발명 생리활성물질을 얻을 수 있다.
본 발명 생리활성물질속에 함유되는 규소류는, 수용성 규산 흑은 규산염 또는 그들이 중합된 규산폴리머체로서 이들은 오르토규산, 메타규산, 메더2규산, 메더3규산, 메더4규산등의 규산이나 그들의 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속과의 염 등이 단체 또는 폴리머화 된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명 물질중 규소환산량으로서 1 내지 20㎍/㎎, 바람직하게는 1.5 내지 15㎍/㎎을 함유한다.
이하는 본 발명 물질의 제조방법의 실시예이다. 단 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
건강하고 성숙된 집토끼의 피부에 왁찌니아비루스를 접종하여 활성화시킨후, 활성화된 피부를 무균적으로 박출하며, 이것을 미세하게 절개하여 물을 가하고, 호모게나이저로 마쇄하여 유상물로 하였다. 계속하여 이것을 가압여과시켜서 얻어진 여과액을 염산으로 pH5.0으로 조정한 후, 유통중기하에서 100℃로 가열처리 하였다. 여과하여 단백제거한 후, 수산화나트륨으로 pH9.1로 하고, 다시 100℃로 가열처리 한 후 여과하였다. 여과액을 염산으로 pH4.1로 조정하며, 활성탄2%를 가하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 여과액은 다시 활성탄 5.5%를 가하여 2시간 교반한 후 여과하였다. 최초에 여과추출된 활성탄에 물을 가하고, 수산화나트륨으로 pH9.9로 하고, 60℃에서 1.5시간 교반한 후 여과하였다. 최초의 활성탄 및 다음의 활성탄에 물을 가하고 수산화나트륨으로 pH10.9로 하고, 60℃에서 1.5시간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 합쳐서 염산으로 중화한 후, 분자량100의 역침투여과막을 사용하여 탈염처리를 실시하고, 감압하여서 건조고화 하였다. 활성화 피부 1kg으로부터의 수량(收量)은 3g였다. 이와 같은 방법에 의하여 제조된 본 발명 생리활성물질은 아래의 성질을 보유하는 것이다.
(1) 성상: 담팡갈색무정형의 흡습성 분말로 1mg중 규소류를 규소환산량으로서 2-10㎍을 함유한다.
(2) 용해성: 물, 메탄올, 에탄올에 가용
벤젠, 에테르에 불용
(3) pH: 7.5
(4) 자외부흡수: λmax=270㎚
(5) 정색반응: 아미노산(닌히드린반응:양성)
당(오르시놀-염화철Ⅲ-염산법 : 양성 )
린(몰리브덴블루우법 : 양성 )
단백질 (트리클로로초산법 : 음성)
페놀(염화철시험법 : 음성)
[실시예 2]
C3H마우스에 L세포(마우스육종세포)를 피하에 이식하고 10일후에 왁찌니아 비루스를 동일부위에 접종한 후, 그 5일후에 종양 염증부위를 적출하였다. 적출조직 100g을 미세절개한 후, pH7.0에서 완충화된 70%글리세린용액을 가하여 워링브렌더로 마쇄하고, 동결융해조작을 3회 실시하였다. 유상(乳狀)의 마쇄액을 200×g에서 1시간 원심하여 침전을 제거한 후, 상청의 pH를 5.0로 조정하고, 100℃로 가열하여 여과하였다. 여과액을 pH9.0로 조정하여, 재차 100℃로 가열·여과해서 불용물을 제거하였다 냉각후 여과액을 pH4.5로 조정하고, 활성탄을 충전한 컬럼에 통과시켜 중류수로 세정한 후, N/25압모니아수로 용출하였다. 실시예 1과 마찬가지로 중화, 탈염처리등을 실시한 후, 감압하에서 건조고화하므로서 분말형상의 목적물을 얻었다. 이와 같은 방법에 의하여 제조된 본 발명 생리활성물질은 규산류를 다소 많이 함유하며, 흡습성분말 1㎎중에 규소류를 규소환산량으로서 5∼14㎍을 함유한다.
다음에, 본 발명 생리활성물질의 약리작용에 대하여 설명한다.
(1) 혈장칼리크레인 생성저해작용
혈장칼리크레인생성에 대한 본 발명 생리활성물질의 저해작용을 문헌기재의 방법에 따라서 측정하였다. [「 기초와 임상」 제20권, 제17호, 399-405페이지(1986)] 즉 생리식염수로 희석된 정상인간혈장에 카올린현탁액을 가하여 일정시간후에 리마두트립신인히비터를 첨가하여 칼리클인의 생성반응을 정지시킨 후, 생성된 칼리크레인을 합성기질 D-Pro-Phe-Arg-p-nitroaniline를 사용하여 정량하는 계에 피검물질을 공존시켜 두므로서, 그 피검물질의 칼리크레인 생성저해활성을 구하였다.
결과의 일례를 표 1에 표시한다. 활성의 강도를 혈장칼리크레인 생성을 50%저해하는 농도(IC50)사용하여 표시하였다.
(2) 말초순환장해 개선작용
본 발명 물질의 이상지각개선작용의 지표로서, 키노포름에 의한 말초혈액순환장해의 개선작용을 측정하였다. 즉, 랫트에 키노포름을 잠중적으로 27일간 복강내 투여하여 말초순환장해를 야기시킨 후, 뒷다리를 5℃의 물에 2분간 담가서 저온 부하를 주고, 그 뒷다리온도회복과정을 더머그래피로 화상해석하므로서 말초순환장해개선작용을 평가하였다. 본 발명 물질은 키노포름투여 21일째에서 7일간 연속정맥내로 투여 하였다
결과의 일례를 표 2에 표시한다.
[효과]
표 1의 결과에서 명확하듯이, 본 발명의 생리활성물질은 대단히 우수한 혈장칼리클인 생성저해작용을 보유한다. 전술한 바와 같이 혈장칼리크레인은 고분자키니노겐에 작용하여 브래디키닌을 유리산생시키고, 이 브래디키닌은 말초혈관확장, 발통, 기염, 알레르기 반응유발의 메리에이터로서 알려져 있다. 즉 혈장칼리크레인의 생성을 저해하므로서 브래디키닌의 유리를 억제할 수 있으므로, 우수한 혈장칼리클인 생성저해활성을 보유하는 본발명물질은 예컨대 진통제, 항염증제, 항알레르기제등의 약제로서 대단히 유용성이 높다.
또 본 발명의 생리활성물질의 약리활성에 대하여 in vitro 및 vivo의 여러 가지 시험계를 사용하여 시험한 결과, 본 발명 물질은 우수한 말초혈류개선, 진통, 항염증, 항알레르기등의 약리작용을 보유하는 것이 나타났다.
본 발명의 생리활성물질은 의약용 각종담체 혹은 희석제와 적당히 조합시켜서 통상의 방법에 의하여 각종 제제화가능하여 경구 또는 비 경구투여 하기 위한 고체, 반고체, 액체 또는 에어졸 등의 제형으로 처방할 수 있다. 처방에 있어서는 본 발명 물질을 단독으로 사용하든지 흑은 다른 의약활성성분과 적당히 조합하여 처방해도 좋다.
주사제로서는 수성용제 또는 비수성용제, 예컨데 주사용증류수, 생리식염수, 링겔액 식물유, 합성지방산글리세리드, 고급지방산에스테르, 프로필렌글리콜등의 용액 흑은 현탁액으로 하며 pH를 조정하여 등장화할 수 있다.
경구투여제제로서는 그대로 흑은 적당한 첨가제, 예컨대 유당, 만니트, 옥수수전분, 결정셀룰로오스 등의 관용의 부형제와 아울러, 셀룰로오스유도체, 아라비아 고무, 옥수수전분, 젤라틴등의 결합제, 옥수수전분, 감자전분, 카르메로우스, 카르메로우스칼슘 등의 활택제, 그외에 중량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료등을 적당히 조합시켜 정제, 산제, 과립제 흑은 캅셀제로 할 수 있다. 또 환자의 상태나 질환의 종류에 따라서, 그 치료에 최적한 상기한 것이외의 제형, 예컨대 좌제, 흡입제, 에어졸제, 연고, 파프제, 점안제 등으로 적당히 제제화 할 수 있다.

Claims (11)

  1. 활성화조직에서 추출된 하기성질을 보유하는 것을 특징으로 하는 신규생리활성물질. ① 성상: 담황갈색무정형의 흡습성분말로 1㎎중의 규소류를 규소환산량으로서 1∼20㎍을 함유한다. ② 용해성:물, 메탄올, 에탄올에 가용 벤젠, 에테르에 불용 ③ PH:6.0∼8.3 ④ 자외부흡수: Amax=265∼275㎚ ⑤ 정색반응: 아미노산(닌히드린반응 : 양성) 당(오르시놀-염화철Ⅲ-염산법:양성) 린(몰리브덴블루우법 : 양성) 단백질(트리클로로초산법 : 음성) 페놀(염화철시험법 : 음성).
  2. 제1항에 있어서, 규소환산량으로서 2∼10㎍/㎎의 규소류를 함유하는 것을 특징으로 하는 생리활성물질.
  3. 제1항에 있어서, 규소환산량으로서 5∼14㎍/㎎의 규소류를 함유하는 것을 특징으로 하는 생리활성물질.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 활성화조직이 비루스감염 또는 종양세포접종조직 중 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 생리활성물질.
  5. 제1항 내지 제3항에 있어서, 활성화조직이 왁찌니아비루스감엽조직인 것을 특징으로 하는 생리활성물질.
  6. 제1항 내지 제3항에 있어서, 활성화조직이 토끼의 피부조직인 것을 특징으로 하는 생리활성물질.
  7. 청구항 1∼6의 생리활성물질을 유효성분으로서 함유하는 생체기능조정제.
  8. 제7항에 있어서, 말초혈류개선제인 생체기능조정제.
  9. 제7항에 있어서, 진통제인 생체기능조정제.
  10. 제7항에 있어서, 항염증제인 생리기능조정제.
  11. 제7항에 있어서, 항알레르기제인 생체기능조정제.
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